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Fabry’s disease

La maladie de Fabry[1] est une maladie héréditaire du métabolisme, de transmission liée au chromosome X, est due à un déficit total ou partiel d’une enzyme lysosomale, l’alpha-galactosidase-A. Elle aboutit dès le plus jeune âge à une accumulation progressive ubiquitaire de glycosphingolipides (principalement le globotriaosylcéramide encore appelé GL-3, ou Gb3) non dégradés par cette enzyme.

Maladie de Fabry

M.A. Boubchir, Service de néphrologie, CHU Nédir-Mohamed, Tizi Ouzou

Date de soumission : 28 Novembre 2020

Abstract: Fabry’s disease is an inherited metabolic disease, of transmission linked to the X chromosome, is due to a total or partial deficiency of a lysosomal enzyme, alpha-galactosidase-A. From an early age, it leads to a progressive ubiquitous accumulation of glycosphingolipids (mainly globotriaosylceramide also called GL-3, or Gb3) not degraded by this enzyme. Cutaneous, neurological, nephrological, cardiac, gastrointestinal, ophthalmological, respiratory and cochleovestibular disorders are responsible for increased mortality and a significant deterioration in the quality of life of patients. The questioning also directs towards the diagnosis of Fabry disease if there are deaths in the family in people under 50 years of age, mainly males, cerebrovascular accidents, arrhythmias or conduction disorders heart or kidney failure. Earlier diagnosis can lead to the initiation of treatment with enzyme replacement therapy, which can prevent the occurrence of irreversible lesions. Diagnosis in male patients is based on measurement of alpha-galactosidase-A enzyme activity in leukocytes or plasma; a collapsed value confirms the diagnosis of Fabry disease. Heterozygous women show signs of the disease later and generally of less intensity. In women, only genotyping (search for the GLA gene mutation) can confirm the diagnosis. In all cases, a family investigation should be carried out after diagnosis of an index case. Regular specialist follow-up is essential for men, women and children.

Keywords: Fabry disease, Alpha-galactosidase A, Angiokeratomas, Renal failure.

Résumé : La maladie de Fabry[1] est une maladie héréditaire du métabolisme, de transmission liée au chromosome X, est due à un déficit total ou partiel d’une enzyme lysosomale, l’alpha-galactosidase-A. Elle aboutit dès le plus jeune âge à une accumulation progressive ubiquitaire de glycosphingolipides (principalement le globotriaosylcéramide encore appelé GL-3, ou Gb3) non dégradés par cette enzyme. Les atteintes cutanées, neurologiques, néphrologiques, cardiaques, gastro-intestinales, ophtalmologiques, respiratoires et cochléo-vestibulaires sont responsables d’une mortalité accrue et d’une altération significative de la qualité de vie des patients. L’interrogatoire oriente aussi vers le diagnostic d’une maladie de Fabry s’il existe dans la famille des décès chez des personnes de moins de 50 ans, principalement de sexe masculin, des accidents vasculaires cérébraux, des troubles du rythme ou de la conduction cardiaque ou des cas d’insuffisance rénale.

Un diagnostic plus précoce peut conduire à l’instauration d’un traitement par enzymothérapie substitutive à même d’éviter la survenue de lésions irréversibles. Le diagnostic repose chez le patient de sexe masculin sur la mesure de l’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase A dans les leucocytes ou le plasma; une valeur effondrée confirme le diagnostic de maladie de Fabry. Les femmes hétérozygotes présentent des signes de la maladie plus tardivement et généralement d’intensité moindre. Chez les femmes, seul un génotypage (recherche de la mutation du gène GLA), permet d’affirmer le diagnostic. Dans tous les cas, une enquête familiale devra être réalisée après diagnostic d’un cas index. Un suivi spécialisé régulier est indispensable, chez les hommes, les femmes et les enfants.

Mots-clés : Maladie de Fabry, Alpha-galactosidase A, Angiokératomes, Insuffisance rénale.

  • Introduction

La maladie de Fabry (MF) est une maladie de surcharge lysosomale progressive, liée à une anomalie du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission liée au chromosome X, avec une atteinte plus précoce et plus sévère chez les hommes, due à un déficit en alpha-galactosidase A, enzyme nécessaire à la dégradation du globotriaosylcéramide (Gb3).

Ce déficit enzymatique entraine une augmentation de la concentration plasmatique de Gb3 (globotriaosylcéramide) et une accumulation dans les lysosomes des organes tels que le rein, le cœur, les cellules nerveuses et les cellules endothéliales capillaires. Cette accumulation tissulaire provoque une atteinte multisystémique avec des manifestations algiques dans l’enfance, ainsi qu’une atteinte cutanée et ophtalmologique, puis des atteintes : rénale, neurologique et cardiaque qui grèvent le pronostic du patient.

  • Historique

1898 :    Première description par deux dermatologues Johannes Fabry et William Anderson
1947 :    Découverte de dépôts lipidiques dans les vaisseaux sanguins par Pompen.
1963 :    Identification du globotriaosylcéramide (Gb3), principal sphingolipide accumulé dans les                           tissus par Sweeley et Klionsky.

1967 :    Identification de l’enzyme déficiente, l’α-galactosidase A par Brady, puis confirmation par                       Kint en 1970. 

1986 :    Séquençage du gène codant pour l’α-galactosidase A.

2001 :    Le traitement de référence par Fabrazyme® (enzyme humaine recombinante) est approuvé                  par la commission Européenne en août 2001 et par la FDA en avril 2003.

2016 :    Molécules chaperons.

  • Rappels
  • Génétique

Individu homozygote : Si ces deux allèles sont identiques, l’individu est dit homozygote pour le gène considéré.

Individu hétérozygote : Si les deux allèles sont différents, l’individu est dit hétérozygote pour ce gène.

Individu hémizygote : Un individu n’ayant qu’un seul allèle pour un gène donné (l’allèle du daltonisme chez un mâle par exemple).

Le gène Fabry défectueux est situé sur le chromosome X, qui est l’un des deux chromosomes qui déterminent le sexe d’un individu[2]. Chaque cellule de l’être humain contient 46 chromosomes, regroupés en 23 paires. La 23ème paire est constituée des chromosomes dits sexuels (gonosomes) : les hommes présentent un chromosome X et un chromosome Y (XY), les femmes, deux chromosomes X (XX).

Les maladies dont le gène est localisé sur le chromosome X se transmettent le plus souvent sur un mode dit “récessif lié à l’X”. Dans ce cas, la maladie se manifeste chez les sujets de sexe masculin (XY), qui possèdent une seule copie mutée du gène, alors que les femmes (XX) porteuses du gène muté sur un des deux chromosomes X sont cliniquement saines, mais conductrices de la maladie.

Seuls les garçons sont donc atteints dans la lignée maternelle. Il n’y a jamais de transmission père-fils.

  

Figure 1 : Affection liée au chromosome X

Figure 2 : Emplacement du gène Fabry annoté en rouge – Loci Xq 22.1 sur le chromosome X

  • Lipidologie

Globotriaosylcéramide : ganglioside également appelé trihexosylcéramide, CD77, Gb3 ou GL-3 dont la structure peut être représentée par αGal–βGal–βGlc–Cer, composé :

  • D’une unité céramide constituée d’un résidu de sphingosine lié à un acide gras ;
  • D’un résidu de glucose lié au céramide par une liaison β-osidique ;
  • D’un résidu de galactose lié au glucose par une liaison β-osidique ;
  • D’un résidu de galactose terminal lié au galactose par une liaison α-osidique.

Ces composés diffèrent les uns des autres uniquement par l’acide gras combiné à la sphingosine de l’unité céramide.

Figure 3: Action de l’alpha-galactosidase

Les Gb3 sont produits dans les cellules à partir de galactose et de lactosylcéramide sous l’action de l’α-1,4-galactosyltransférase.

  • Lysosome : organite cellulaire de 0,2 à 0,5 micron présent dans le cytosol de toutes les cellules eucaryotes, animales, à l’exception des érythrocytes. Il a pour fonction la digestion intracellulaire grâce à une quarantaine d’enzymes, dont des lipases, des protéases, des nucléases, des glycosidases, des phosphatases et des sulfatases.

Figure 4 : Surcharge lysosomale par déficit enzymatique [1].

 

  • Épidémiologie : La maladie de Fabry, bien que rare, fait partie des maladies de surcharge lysosomale les plus fréquentes, touchant 1/40.000 naissances masculines [2]. La maladie de Fabry est pan-ethnique. L’incidence annuelle, mal connue, est estimée à 1 pour 80.000 naissances vivantes, mais ce chiffre pourrait être sous-estimé [3]. La prévalence, à la naissance, pour cette maladie s’élève à hauteur de 1/80.000 (nombre de cas dans une population donnée à un moment donné). Lorsque la maladie se développe plus tardivement, cette prévalence augmente à 1/3 000 [3].
  • Tableau clinique : La surcharge tissulaire augmente avec l’âge et le tableau clinique recouvre tout un spectre de sévérités allant des formes légères (femmes hétérozygotes), aux formes graves (hommes hémizygotes) présentant toutes les manifestations caractéristiques.

Cette affection est multisystémique avec, dans sa forme classique, des manifestations algiques (débutant le plus souvent dans l’enfance ou l’adolescence).

  • L’interrogatoire : Il recherchera :
  • Des antécédents familiaux de MF (arbre généalogique),
  • Des symptômes évocateurs, en particulier acroparesthésies, anhidrose, symptomatologie digestive, etc., des signes généraux : asthénie, altération de l’état général,
  • Des palpitations, douleurs thoraciques, dyspnée,
  • Des facteurs de risque cardio-vasculaire : HTA, tabagisme, dyslipidémie, diabète, obésité,
  • Chez l’enfant : des manifestations douloureuses (acroparesthésies et crises douloureuses paroxystiques articulaires ou abdominales)[4].
  • L’examen physique : il recherchera des signes d’atteinte spécifique
  • Rénale : (quasi constantes) : l’atteinte rénale est longtemps cliniquement asymptomatique, nécessitant un dépistage systématique d’une microalbuminurie, d’un trouble de la concentration des urines, d’une hyperfiltration, d’une protéinurie, hématurie et plus rarement d’une HTA généralement modérée. Si elle n’est pas traitée précocement, la MF peut conduire à une insuffisance rénale terminale (plus tardive) [5]. Le diagnostic histologique est évident.
  • MO: le cytoplasme des cellules glomérulaires (en particulier des podocytes) et tubulaires distales est intensément vacuolisé par les dépôts lipidiques.

IF: négative,

MO: n’est pas utile [6].

  • Dermatologique : (très fréquentes) : apparaissent généralement entre 3 et 20 ans (angiokératomes) ; une hypohidrose, une anhidrose, résultant en une intolérance à la chaleur, sont fréquentes ;
  • Acroparesthésies :
  • Brûlures des extrémités,
  • Régression spontanée des acroparesthésies au cours du temps,
  • EMG normal,
  • Possible intérêt des potentiels évoqués laser, du sudoscan,

Facteurs déclenchant : exercice, fatigue, émotions, variations de température (chaleur ou froid). Signes associés : fièvre, syndrome inflammatoire biologique.

Les angiokératomes représentent la manifestation cutanée la plus fréquente mais ne sont pas spécifiques de cette maladie, et doivent être distingués des angiokératomes isolés ou associés à des maladies de système. Autres signes cutanés: des lésions buccales, des œdèmes des membres inférieurs, etc.

  • Cardiaques : L’accumulation progressive de Gb3 est à l’origine d’une vasculopathie systémique et de processus pro-fibrosants.

Les hommes hémizygotes, mais également les femmes hétérozygotes, peuvent être touchés : 48,6% des hommes et 36,4% des femmes avaient au moment du diagnostic de la MF, une HVG [7].

Dans la forme classique : hypertrophie ventriculaire, cardiomyopathie hypertrophique typiquement concentrique (mais pouvant aussi être asymétrique) survient habituellement à partir de 40 ans, souvent asymptomatique dans ses débuts, troubles de la conduction (PR court à la phase précoce puis possibilité de BAV ou dysfonction sinusale à la phase tardive) et/ou du rythme (ACFA, arythmie maligne), insuffisance cardiaque, angor, valvulopathies.

Des variants cardiaques, correspondant à des mutations particulières et une activité enzymatique résiduelle avec pour conséquence une symptomatologie principalement cardiaque d’apparition plus tardive, ont été décrits. Leur fréquence est mal connue [8].

  

Figure 1 : Cornée verticillée

Figure 2 : Angiokératome

  

Figure 3 : AVC ischémique

Figure 4 : Cardiomyopathie hypertrophique

  • Ophtalmiques : polymorphes sans traduction clinique. Les dépôts cornéens (signe quasi-pathognomonique) sont visibles uniquement par examen à la lampe à fente.

Des tortuosités des micro-vaisseaux rétiniens et conjonctivaux sont par ailleurs classiques, thrombose de la veine centrale de la rétine.

o   Dystrophie cornéenne (cornée verticillée) : Signe précoce pouvant être présent dès l’âge de 2 ans, n’altérant peu ou pas la vision.

o   Manifestation la plus fréquente : jusqu’à 90% des patients

o   Diagnostic différentiel :

o   Fucosidose (retard mental ++)

o   Traitements chroniques : antipaludéens de synthèse, amiodarone, phénothiazines… (liste non exhaustive).

  • Cochléo-vestibulaire, (très fréquente) : uni- ou bilatérale.

L’hypoacousie le plus souvent progressive pouvant aller jusqu’à la cophose et vertiges sont fréquemment observés,

  • Pulmonaire : pseudo-asthme, dyspnée,
  • Gastro-intestinales (non spécifiques) : douleurs abdominales, diarrhée, constipation, alternance diarrhée-constipation, inappétence,
  • Rhumatologique : Ostéopénie/ostéoporose.
  • Neurologique : Atteinte périphérique. Les signes de souffrance neurologique périphérique sont dominés par les crises douloureuses et les acroparesthésies chroniques touchant 84% des hommes et 79% des femmes. Apparaissant plus tôt chez les garçons (avant 10 ans), que chez les filles hétérozygotes [9].

Atteinte centrale (entre 20 et 40% des patients) : les accidents vasculaires cérébraux dans la majorité des cas ischémiques sont surtout vertébrobasilaires : 67% chez les hémizygotes, 60% chez les hétérozygotes [10].

La maladie est généralement reconnue après la deuxième décennie devant des complications : un ou plusieurs AIT ou AVC sans facteur de risque particulier.

La maladie de Fabry est responsable de :

o  Environ 1% des mises en dialyse inexpliquées ;

o  Environ 1% des cardiomyopathies hypertrophiques (CMH) inexpliquées ;

o  Environ 1% des accidents vasculaires cérébraux ischémiques inexpliqués [11].

L’examen physique, évalue l’impact sur la qualité de vie : syndrome douloureux, retentissement psychologique, scolaire ou socioprofessionnel, dépression, etc.

 

  • Méthodes diagnostiques

La maladie de Fabry est un trouble du métabolisme des glycosphingolipides due à une activité déficiente (ou absente) d’une hydrolase, l’alpha-galactosidase-A lysosomale liée à des mutations dans le gène GLA (Xq21.3-q22).

Le diagnostic est surtout clinique et doit être évoqué devant une histoire personnelle et/ou familiale évocatrice; il est confirmé par le dosage de l’activité enzymatique au sein des leucocytes ou bien par étude moléculaire.

Le diagnostic de laboratoire définitif implique la démonstration d’un déficit enzymatique accentué chez les hommes hémizygotes. L’analyse enzymatique peut aider à détecter les hétérozygotes (souvent peu concluant dû à l’inactivation X-chromosomique aléatoire), ce qui rend les tests moléculaires (génotypage) obligatoires pour les femmes.

Actuellement, la mesure est réalisée avec un substrat synthétique, la spécificité de la réaction étant assurée par l’addition d’un inhibiteur de l’alpha-galactosidase B : la N-acétyl D-galactosamine. L’activité est non détectable ou très fortement diminuée dans les formes sévères classiques ; une activité résiduelle de 1 à 12% peut être retrouvée dans les formes plus modérées et en particulier dans le variant « cardiaque » porteur de la mutation p.Asn215Ser [4].

Le déficit étant ubiquitaire, tous les milieux biologiques permettent le diagnostic : plasma, taches de sang séchées sur papier buvard, leucocytes, lymphoblastes, fibroblastes, biopsies tissulaires. Tout déficit dans le plasma doit être vérifié dans les leucocytes en raison d’exceptionnels faux positifs et faux négatifs. L’analyse du gène codant pour l’alpha-galactosidase A (gène GLA), qui n’est pas indispensable au diagnostic chez l’hémizygote, est nécessaire à la réalisation de l’enquête familiale [4].

Chez les femmes, le diagnostic est plus délicat : S’il existe un cas masculin dans la famille, le diagnostic d’hétérozygotie repose sur la mise en évidence de la mutation précédemment identifiée chez le malade. Dans le cas où aucun cas familial n’est connu ou étudié, le diagnostic de certitude est plus difficile à établir :

o   L’activité enzymatique de l’alpha-galactosidase-A peut être normale chez une femme hétérozygote du fait d’une inactivation préférentielle de l’X muté.

o   L’excrétion du Gb3 urinaire (en dehors du cas de la mutation p.Asn215Ser et des malades ayant eu une greffe rénale), est généralement augmentée modérément mais peut être normale chez les hétérozygotes.

o   Le séquençage complet du gène GLA est donc souvent nécessaire pour confirmer le diagnostic [4].

 

Annonce du diagnostic : Il s’agit d’une double annonce : celle de la maladie chronique grave et celle de l’origine génétique. Les circonstances de l’annonce vont avoir une incidence directe sur le processus d’adaptation personnelle et familiale à la maladie à long terme. Il convient donc de prendre le temps de l’annonce et de revoir le patient dans un deuxième temps pour répondre de nouveau à ses questions. Pour un enfant, il est souhaitable que les deux parents soient présents.

L’explication de l’origine génétique doit être fournie avec tact et prudence. Il faut faire comprendre le mode de transmission par les mères lorsqu’elles sont reconnues comme conductrices (hétérozygotes) : probabilité qu’un garçon soit atteint : 50%, qu’une fille soit transmettrice : 50%, en évitant toute notion de culpabilité maternelle, et souligner le fait que les garçons d’un père atteint seront toujours sains, ses filles toujours conductrices, mais non forcément malades.

 

Diagnostic(s) différentiel(s) : Chez l’enfant, éliminer les autres causes de douleur, telle que la polyarthrite rhumatoïde et des douleurs de croissance doivent être exclues. Chez l’adulte, la sclérose en plaque est à éliminer.

Il est rappelé que le diagnostic doit être confirmé avant toute initiation d’une enzymothérapie substitutive :

  • Chez l’homme, par la mise en évidence d’un déficit en alpha-galactosidase-A (activité enzymatique absente ou fortement diminuée) dans les leucocytes. L’activité enzymatique dans le plasma a néanmoins une bonne valeur indicative (faux positifs);
  • Chez la femme : par un génotypage (recherche de la mutation du gène GLA), après consentement éclairé écrit pour étude des caractéristiques génétiques, permettant seul d’affirmer si elle est ou non hétérozygote. En effet, une activité enzymatique normale ne permet pas d’exclure un statut d’hétérozygote. Le dosage du Gb3 urinaire peut également aider au diagnostic.

Diagnostic anténatal. Le diagnostic prénatal est basé sur la détermination de l’activité enzymatique ou par des tests ADN des villosités choriales ou des cellules amniotiques cultivées uniquement pour les fœtus mâles. Un diagnostic préimplantatoire est possible. Deux approches possibles:

Première approche: grossesse spontanée. Prise de sang maternel : Diagnostic du sexe fœtal à 10 SA

Garçon : Biopsie de placenta à 12 SA : Dosage enzymatique +/- recherche de la mutation. Demande de diagnostic prénatal quel que soit le sexe fœtal => biopsie de placenta directement sans diagnostic de sexe fœtal préalable.

Deuxième approche : Diagnostic préimplantatoire.

Conseil génétique : La maladie de Fabry est transmise par le chromosome X. L’existence de variantes atypiques et les nouvelles options thérapeutiques compliquent le conseil génétique.

Le dépistage familial s’impose chez tous les apparentés à risque en tenant compte du mode de transmission lié à l’X : par exemple il n’existe pas de transmission père-fils et toutes les filles des hommes atteints de la maladie de Fabry sont porteuses obligatoires.

  • Plus de 800 mutations pathogènes ont été décrites dans le gène GLA (Xq22.1, 7 exons).
  • Un conseil génétique et un test génétique doivent être proposés à tout patient à risque, par un clinicien possédant une expertise spécifique, au sein d’une équipe pluridisciplinaire comportant au moins un généticien et un psychologue.
  • Le dépistage génétique pré-symptomatique des apparentés dans la maladie de Fabry peut être proposé, en l’absence de symptômes, à partir de l’âge de 16 ou 18 ans chez les garçons (en lien avec les recommandations européennes ou françaises pour l’initiation du TES).
  • Certaines mutations de GLA, appelées “variants cardiaques” peuvent donner des formes cliniques avec atteinte cardiaque isolée.
  • Il peut être intéressant de rechercher une maladie de Fabry devant les cas d’HVG non expliqués par des conditions de charge ou une autre étiologie (HTA, sténose aortique, cœur d’athlète, obésité, CMH sarcomérique, autres maladies infiltratives et métaboliques), a minima par dosage enzymatique chez les hommes de 30 ans et plus.
  • Suivi des patients atteints de la maladie de Fabry

La maladie de Fabry nécessite un suivi régulier clinique, biologique et morphologique, par un médecin expert dans les maladies métaboliques, qui coordonne le suivi par les différents spécialistes d’organe (rein, cœur, SNC, yeux). Le suivi cardiologique régulier doit être conseillé et répété tous les ans en cas d’atteinte cardiaque ou de symptômes cardiovasculaires.

  • Surveillance cardiologique :
  • Évaluation clinique, ECG et ETT : à réaliser tous les ans, ou en cas d’apparition/aggravation de symptômes,
  • Holter ECG de 24h et épreuve d’effort : à considérer tous les 2 à 3 ans chez les patients stables, ou en cas d’apparition/aggravation des symptômes,
  • IRM cardiaque pour suivi de la fibrose, en fonction de l’atteinte myocardique
  • Scintigraphie d’effort, coronarographie, en fonction de l’orientation clinique et paraclinique
  • Suivi biologique par dosage urinaire annuel des Gb3 ou lysoGb3 pour évaluer l’observance et l’efficacité de la TES
  • Surveillance de la fonction rénale par mesure isotopique du DFG, ionogramme sanguin, créatininémie, protéinurie, créatininurie,
  • Surveillance neurologique clinique +/- IRM cérébrale si apparition de nouveaux signes neurologiques ou suspicion d’AIT,
  • Évaluation de la douleur et de la qualité de vie,
  • Surveillance ORL avec audiogramme +/- PEA,
  • Suivi ophtalmologique.

 

  • Pronostic

Avec l’âge, la détérioration progressive peut mener à la défaillance organique. L’insuffisance rénale terminale et des complications cardio- et cérébro-vasculaires, mettant en danger le pronostic vital, réduisent l’espérance de vie des hommes et des femmes de 20 et 15 ans respectivement par rapport à la population générale [2].

Les femmes sont pour la plupart symptomatiques à des degrés divers, mais les manifestations cliniques sont généralement plus atténuées que chez l’homme, et de survenue plus tardive. L’atteinte rénale est moins fréquente et moins sévère. Ceci s’explique probablement par l’inactivation au hasard d’un chromosome X dans chaque cellule. Il n’existe pas d’étude contrôlée, randomisée versus placebo, apportant un niveau de preuve quant à l’intérêt des enzymes de substitution administrées chez la femme hétérozygote asymptomatique ou pauci-symptomatique.

En cas d’hémodialyse ou de dialyse péritonéale :

  • La survie des patients dialysés atteints de maladie de Fabry est moins bonne que celle des autres dialysés, diabétiques exclus, possiblement du fait des complications cardiaques ou cérébro-vasculaires inhérentes à la maladie ;
  • La mise sous traitement par enzymothérapie substitutive est recommandée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

En cas de greffe rénale :

  • La survie des transplantés rénaux est identique dans la maladie de Fabry et dans les autres maladies rénales hors diabète ;
  • Le greffon n’est pas recolonisé par le processus pathologique, il possède une activité enzymatique normale,
  • Le greffon ne suffit pas pour substituer l’ensemble de la fonction enzymatique et les morbidités cérébro- et cardio-vasculaires persistent ;
  • La mise sous traitement peut se justifier.
  • Traitement

La prise en charge est multidisciplinaire; elle implique un traitement symptomatique et un traitement spécifique, responsables d’une amélioration à la fois de la survie et de la qualité de vie des sujets atteints. L’enzymothérapie substitutive (ETS) par l’alpha-galactosidase-A recombinante constitue la pierre angulaire du traitement spécifique et peut être associée à d’autres types de traitements comme le galactose et les molécules chaperonnes. La thérapie génique représente elle aussi une approche en plein essor.

Fabrazyme, stabilise la fonction rénale chez 90% des patients sur une période médiane de suivi de 52,2 mois [12].

La dose de 1mg/kg permet une meilleure clairance du GL-3 au niveau des podocytes comparée aux doses plus faibles [13].

Chez la femme hétérozygote, il est recommandé d’initier un traitement par enzymothérapie substitutive en cas de survenue de symptômes cliniques, en particulier en présence de cardiomyopathie, de maladie rénale débutante évolutive, de maladie rénale avérée (protéinurie > 1 g/24 h, existence de lésions vasculaires étendues à la ponction-biopsie rénale, insuffisance rénale modérée à sévère), d’AIT, d’AVC, ou d’atteinte cochléaire sévère.

Chez l’enfant de moins de 18 ans : Il n’existe pas d’étude contrôlée, randomisée versus placebo publiée apportant un niveau de preuve quant à l’intérêt des enzymes de substitution administrées chez l’enfant de moins de 18 ans. Il n’y a pas de preuve scientifique permettant de conclure que le traitement enzymatique substitutif ralentisse l’évolution de la maladie chez l’enfant. En l’absence de données, il n’y a pas lieu de traiter l’enfant de moins de 6 ans. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé actuellement dans cette sous-population. Chez l’enfant, en l’état actuel des connaissances [14] :

  • Il n’est pas justifié de traiter les enfants asymptomatiques ;
  • Il est recommandé d’instaurer un suivi médical annuel en particulier rénal, cardiaque et auditif ;
  • Il est justifié d’envisager un traitement par enzymothérapie substitutive dans certaines situations cliniques en rapport avec la maladie :
  • Grandes crises douloureuses réfractaires à un traitement antalgique bien conduit (carbamazépine, diphénylhydantoïne, gabapentine, amitryptiline),
  • Atteinte rénale organique débutante,
  • Atteinte cardiaque,
  • Atteinte cochléo-vestibulaire (hypoacousie objectivée par l’audiogramme, crises vertigineuses d’origine vestibulaire),
  • Accident vasculaire cérébral ischémique.

Posologies :

  • Fabrazyme® : 1 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/mn (15 mg/h) afin de minimiser l’éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion ;
  • Replagal® : 0,2 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse de 40 minutes [4].

Traitement symptomatique: il améliore la qualité de vie des patients.

  • Le traitement de la douleur par l’éviction des facteurs déclenchant et les antalgiques,
  • La néphroprotecteur par inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine puis prise en charge de l’insuffisance rénale terminale,
  • La neuroprotection par aspirine et la cardioprotection par ß-bloquants +/- anti-arythmiques, les pacemakers ou un défibrillateur implantable, et contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires.

Molécules chaperonnes : Traitement oral par des molécules pharmacologiques chaperonnes (Migalastat, Amicus Therapeutics). Ces molécules de bas poids moléculaire se lient spécifiquement à certaines formes mutantes de l’α-galactosidase-A pour les stabiliser et ainsi restaurer leur activité lysosomale.

Conclusion

Affection génétique rare et grave de manifestation multisystémique causée par un gène défectueux (le gène GLA). La maladie de Fabry est, en effet, encore souvent diagnostiquée avec retard. La maladie de Fabry est une maladie progressive, destructrice et potentiellement mortelle.

Le défaut du gène provoque une quantité insuffisante de l’hydrolase alpha-galactosidase-A qui est nécessaire à la dégradation quotidienne du globotriaosylcéramide (Gb-3). Lorsque le métabolisme correct de ce lipide ne se produit pas, le Gb-3 s’accumule dans la majorité des cellules de l’organisme. 

L’accumulation progressive de lipides qui en résulte entraîne des dommages cellulaires qui provoquent un large éventail de symptômes légers à graves, y compris des conséquences potentiellement mortelles telles que l’insuffisance rénale, l’arrêt cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux, souvent à un âge relativement précoce. 

La maladie de Fabry doit être envisagée dès l’enfance, chez les garçons, devant un ou plusieurs des signes cliniques.

Un diagnostic et un traitement précoces peuvent éviter la survenue de nombreuses complications.

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Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

Références

  • Lidove O, Sené T. Diagnostic illustré de la maladie de Fabry. Service de Médecine interne – Rhumatologie Centre de Référence Maladies Lysosomales Site Diaconesses – Croix Saint Simon, Paris. ÉDITÉ PAR PHASE 5 – NOVEMBRE 2017
  • Mac Dermot KD, et al. Anderson Fabry disease: clinical and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. Journal of Medical Genetics 2001; 38: 750 – 760
  • Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30.
  • Protocole national de diagnostic et de soins PNDS Maladie de Fabry. Novembre 2010 undefined application/pdf/2010-12/ald_17_pnds_fabry_vd.pdf
  • Warnock et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 371- 378, 2010-9
  • Dussol B. Résultats de l’enzymothérapie substitutive sur l’atteinte rénale dans la maladie de Fabry. La presse médicale, Mars 2007.
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[1] Synonyme(s) : ALD 17, FD, Maladie d’Anderson-Fabry, Angiokératome (angiokératose) diffus de Fabry, Angiokératose diffuse universelle, Angiokeratoma corporis diffusum universale, Déficit en alpha-galactosidase A, Sphingolipidose héréditaire de Fabry, Thésaurismose lipoïdique héréditaire.

[2] La maladie de Fabry peut également apparaître dans une famille comme une mutation génétique spontanée initiale (de novo).

The impact of occupation and tobacco consumption on the risk of developing non-Hodgkin’s lymphoma in Algeria

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont une pathologie maligne du tissu lymphoïde dont la fréquence est croissante. L’étiologie reste inconnue à ce jour mais un certain nombre de facteurs sont incriminés dans leur apparition. Dans deux tiers des cas il s’agit de facteurs acquis et donc modifiables.

L. Louanchi, N. Boudjerra, Service d’Hématologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission: 18 Octobre 2021.

Abstract: Non-Hodgkin lymphoma (NHL) is a malignant disease of lymphoid tissue that is increasing in frequency. The aetiology remains unknown to date but a number of factors are implicated in their occurrence. In two thirds of cases these are acquired and therefore modifiable factors. Between January 2015 and April 2019, we collected 301 cases and 302 controls, our work consists on studying the relative risk of various factors, including education level, occupation and tobacco, on the onset of NHL. All NHL patients and healthy controls responded to a pre-established questionnaire. Relative risk is calculated using the unconditional logistic regression method due to mismatch of cases and controls. The mean age for cases is 56.7 yrs with extremes (16-89), controls 42 yrs (16-92). Sex ratio of 0.9 for cases and 1.16 for controls; more than 60% of the case-control population resides in Algiers; the number of illiterates is higher among the cases and the number of graduates is higher among the controls with a significant difference p<0.001, the proportion of farmers in the population of the cases is significantly higher than that of the controls with p=0.04; the study of tobacco concerned chewing and smoking tobacco; the latter showed a risk effect on the appearance of lymphoma which is statistically significant mainly for chewing tobacco with an OR of 1.70 and CI (1,06-2.72) and p<0.05. The comparison of our study with the various studies published shows results which are consistent with some and not with others.

Key words: NHL; risk factors; occupation; tobacco; education level.

Résumé : Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont une pathologie maligne du tissu lymphoïde dont la fréquence est croissante. L’étiologie reste inconnue à ce jour mais un certain nombre de facteurs sont incriminés dans leur apparition. Dans deux tiers des cas il s’agit de facteurs acquis et donc modifiables. Entre janvier 2015 et avril 2019 nous avons colligé 301 cas et 302 témoins, le travail consiste à étudier le risque relatif de divers facteurs, notamment le niveau d’instruction, la profession et le tabac, sur l’apparition de LNH. Tous les patients atteints de LNH et les témoins sains ont répondu à un questionnaire préétabli ; le risque relatif est calculé en utilisant la méthode de régression logistique non conditionnelle en raison du non appariement des cas et des témoins. L’âge moyen pour les cas est de 56,7 ans avec des extrêmes (16-89), témoins 42 ans (16-92). Sex-ratio de 0,9 pour les cas et 1,16 pour les témoins ; plus de 60% de la population cas-témoins réside à Alger ; le nombre d’illettrés est plus important parmi les cas et le nombre des universitaires est plus élevé chez les témoins avec une différence significative (p<0,001), la proportion des agriculteurs dans la population des cas est significativement supérieure à celle des témoins (p=0,04) ; l’étude du tabac a concerné le tabac à chiquer et à fumer, ce dernier a montré un effet à risque sur l’apparition du lymphome qui est statistiquement significatif essentiellement pour le tabac à chiquer avec un OR de 1,70 et IC (1,06-2,72) et un p<0,05. La comparaison de notre étude aux différentes études publiées montre des résultats concordants avec certaines, et discordants avec d’autres.

Mots clés : LNH, facteurs de risque, profession, tabac, niveau d’instruction.

Introduction

Les LNH sont des tumeurs malignes du système lymphatique, ils définissent un groupe hétérogène de proliférations tumorales anormales dérivées de cellules lymphoïdes (lymphocytes B, T et NK), à différents stades de maturation1 ou d’activation pouvant se développer au dépend des organes lymphoïdes primaires ou secondaires.

Leur fréquence est croissante, depuis ces deux dernières décennies et ce quelles que soient les tranches d’âge. Il s’agit en fait non pas d’une maladie, mais d’un ensemble de proliférations malignes dont le type histologique, l’étiologie, la présentation clinique, le pronostic et le traitement sont différents.

L’étiologie n’est pas encore connue mais un certain nombre de facteurs sont incriminés dans leur apparition ; dans un tiers des cas, une origine génétique ou constitutionnelle a été incriminée de même qu’une immunosuppression, ce sont des facteurs non modifiables. Dans deux tiers des cas il s’agit de facteurs acquis et donc modifiables.

Parmi les facteurs modifiables certains sont liés à l’individu lui-même d’autres sont liés à l’environnement dans lequel vit ou travaille l’individu.

L’objectif de ce travail est d’identifier certains facteurs comme la profession et la consommation de tabac chez les patients présentant un LNH, comparer ces résultats à une population témoin, et voir s’il y a une relation de cause à effet entre ces deux facteurs et le développement du LNH.

 

Population et méthodes

Il s’agit d’une étude cas témoins, réalisée sur une période de 5 ans allant de janvier 2015 à avril 2019.

Nous avons calculé notre échantillon sur la base d’un risque d’erreur de première espèce de 5% avec une puissance de 80% ce qui nous a donné une population estimée à 200. Ce calcul est effectué selon la méthode de Kelsey et Fleiss2,3.

La population d’étude a concerné pour les cas, des patients atteints de LNH, ganglionnaire et extra-ganglionnaire âgés de plus de 15 ans, recrutés au niveau des 2 services d’hématologie de la région centre : CHU Béni Messous et EHS Pierre et Marie Curie. Le diagnostic anatomo-pathologique a été effectué à partir d’un prélèvement ganglionnaire ou extra-ganglionnaire, la lecture a été faite au niveau des services d’anatomie pathologique d’Alger, les cas difficiles ont été soumis à un comité de relecture des lames mis en place par le groupe d’étude algérien des lymphomes (GEAL), région centre. Pour les diagnostics effectués en dehors des CHU, le bloc est récupéré et soumis pour une relecture au niveau du laboratoire anatomopathologique de Beni Messous. Les cas difficiles sont revus par le comité d’experts de la région centre.

Les témoins ont été recrutés de façon aléatoire au niveau du service d’hématologie du CHU Béni Messous. Le recrutement s’est effectué à partir de plusieurs sources : famille des collègues de travail, accompagnateurs des autres patients consultant pour une autre pathologie que le LNH, personnel hospitalier du CHU.

Le recrutement des cas s’est fait en consultation, et au niveau de l’hôpital du jour. Une fois le diagnostic établi, le patient est convoqué afin de recueillir les réponses aux questions.

Un questionnaire préalablement établi, a été soumis à chaque patient et à chaque témoin de notre population. La saisie des données a été effectuée au niveau de l’institut national de santé publique (INSP) sur Epi Info 6, les données sont ensuite converties sur fichier Excel et SPSS. Le calcul des chi-deux et chi-deux de tendance, étaient calculés par le logiciel SPSS V.23 pour le test de chi-deux de Pearson et par le calculateur Open-Epi v 3.01 pour le chi-deux de tendance.

Les odds ratios (OR) ou rapports de côte, ont été calculés, en utilisant la méthode de régression logistique non conditionnelle en raison du non appariement des cas avec les témoins.

En plus de l’OR nous avons calculé l’intervalle de confiance à 95%. Ceci nous permet de donner la précision de notre OR.

 

 

 

Résultats 

Caractéristiques générales de la population étudiée cas/témoins

C’est une étude cas/témoin qui a recruté 301 cas et 302 témoins soit un total de 603 sur une période de 05 ans (2015-2019).

Étude de l’âge et le sexe

La moyenne d’âge pour les cas est de 56,7+/-16,98 ans et celle des témoins de 42,07+/- 14,17 ans, la différence est cependant statistiquement très significative avec un p<0,001.

Contrairement à l’étude du sexe qui montre une différence des ratios hommes/femmes qui est de 1,16 pour le groupe témoins et 0,9 pour les patients mais statistiquement non significative avec un p=0,13 (Tableau 1).

. Tableau 1 : Analyse de la population cas/témoins selon l’âge et le sexe.

Cas (301) Témoins (302) P
Variables Nbre % Nbre %
Sexe
Hommes 143 47,5 162 53,6 0,13
Femmes 158 52,5 140 46,4
Sex ratio 0,9 1,16
Age (Année)
16 -25 6 2 33 10,9
26 – 35 37 12,3 74 24,5
36 – 45 38 12,6 56 18,5
46 – 55 40 13,3 77 25,5
56 – 65 64 21,2 48 15,9
66 – 75 69 23 10 3,4
76 – 85 41 13,6 3 1
86 – 95 6 2 1 0,3
Médiane d’âge 60 42
Moyenne d’âge 56,7 ±16,98 42,07 ±14,17 P<0,001

 

Étude du type histologique des cas 

La répartition des types histologiques chez nos patients révèle une fréquence élevée des lymphomes B (92%), avec une nette prédominance des LDGCB (55,14%) (figure 1).

 

 

(à refaire SVP) Figure 1 : Répartition graphique des types histologiques pour les 301 patients

 

Étude selon les wilayas 

Plus de 60% de la population cas-témoins réside à Alger (tableau 2).

 

Tableau 2 : Analyse selon les Wilayas

Adresse Cas Témoins P
N % N %
Alger 208 69,1 198 65,6 0.35
Autres Wilayas 93 30,9 104 34,4

 

Étude du niveau d’instruction

Le nombre des illettrés est plus important parmi les cas alors que le nombre des universitaires est plus élevé chez les témoins avec une différence significative p<0,001 et un chi-deux de tendance égal à 46,06.

Autrement dit, lorsque le niveau d’instruction augmente la possibilité de réduire le risque de survenue d’un lymphome augmente d’une façon significative (tendance à la baisse), ce qui renforce le lien de causalité (relation dose-effet) entre les deux variables (tableau 3).

Il faut savoir que le p n’a pas tenu compte de la modalité “non précisé”.

 

Tableau 3 : Analyse selon le niveau d’instruction

Niveau d’instruction Cas

301

 Témoins

302

  

P
N % N % <0,001
Illettrés 67 22.3 24 7.9
Primaire 104 34.6 63 20.9
Secondaire 68 22.6 95 31.5
Supérieur 42 14 82 27.2
Non précisé 20 6.6 38 12.6

X² de tendance = 46.06 p<0.001

 

Étude du type d’habitat

Pas de différence entre les deux populations selon que l’habitat soit rural ou urbain (tableau 4)

 

Tableau 04 : Analyse des deux populations selon le type d’habitat

Habitation Cas Témoins P
N % N % 0,17
Rurale/semi urbaine 143 47,5 127 42,1
Urbaine 158 52,5 175 57,9

 

Étude de la profession 

Nous avons comparé les cas aux témoins vis-à-vis des agriculteurs en confondant les autres professions la proportion des agriculteurs dans la population des cas est significativement supérieure à celle des témoins avec un p=0,04 (tableau 5).

Il faut savoir que chaque profession est comparée à l’ensemble des autres professions.

Le p des autres professions est significatif (<0.001). Cela signifie qu’il n’y a pas de ressemblance entre les différentes professions (tableau 06).

 

 

 

Tableau 05 : Analyse selon les types de professions les plus fréquentes

  Cas

301

 Témoins

302

 OR IC à95% P P
Profession N % N %
Agriculteur 22 7.3 11 3.6 2,09 1-3,8 0,047  

 

0.95

 
Enseignant 23 7.6 14 4.6 1,70 0,86-1,22 0,12
Maçon 07 2.3 05 1.7 1,41 0,44-4,49 0,56
Menuisier 05 1.7 03 01 1,68 0,40-7,09 0,47
Peintre 08 2.7 03 01 2,72 0,71-10,35 0,13

 

Tableau 06 : Analyse selon les autres types de professions.

  Cas : 301 Témoins : 302
N % N %
Agent de service 35 11,6 34 11,3
Artisan 2 0,7 2 0,7
Cadre et agent administratif 50 16,61 56 18,5
Chauffeur 15 5 17 5,6
Coiffeur 2 0,7 2 0,7
Commerçant 14 4,7 19 6,3
Couturier 10 3,3 10 3,3
Cuisinier 6 2 8 2,6
Électricien 2 0,7 1 0,3
Étudiant 0 0 3 1
Laborantin 1 0,3 1 0,3
Manip chimique 3 1 3 1
Mécanicien 4 1,3 4 1,3
P. Hospitalier 8 2,7 15 5
Plombier 0 0 2 0,7
Pompier 1 0,3 2 0,7
Soudeur 5 1,7 4 1,3
Sportif 1 0,3 1 0,3
FAF 77 25,6 82 27,2

FAF : femme au foyer

 

Étude de la consommation de tabac

L’étude de ce facteur de risque a concerné deux types de tabac, à chiquer et à fumer. Ce dernier a montré un effet à risque sur l’apparition du lymphome qui est statistiquement significatif, essentiellement pour le tabac à chiquer (tableau 7).

 

 

Tableau 7 : Analyse de la consommation de tabac

Tabac Rythme de consommation Témoins : 302 Cas : 301 OR IC 95% P
N % N %
Tabac à fumer Oui 97 32,1 105 34,9 1.13 (0.81-1.59) 0.47
Non 205 67,9 196 65,1
1 – ≤10 20 20,6 26 24,8 1 – 0,75
10 – ≤19 14 14,4 18 17,1 1.01 0.4 – 2.5
≥ 20 20 20,6 34 32,4 0.76 0.34 -1.71
NP* 43 44,3 27 25,7 – – –
Tabac à chiquer Oui 33 10.9 52 17.3 1.72 1.06 – 2.72 <0.05
Non 269 89.1 249 82.7

*les NP sont éliminés ; Chi deux de tendance = 0.32 p =0.57

 

Discussion

De nombreux progrès ont été réalisés dans les domaines du diagnostic, de la prise en charge thérapeutique et du pronostic des lymphomes, cependant le volet étiologique reste largement méconnu ce qui a mené de nombreux auteurs à effectuer de nombreuses études épidémiologiques à la recherche de facteurs de risques, notamment l’obésité, le tabac, la profession, l’alimentation, etc.

Dans ce chapitre, nous allons comparer nos résultats sur l’exposition de la profession et la consommation du tabac, dans le risque de l’apparition du LNH avec les résultats des autres études internationales (européennes, américaines, canadiennes, moyen-orientales).

Nous avons effectué une étude cas/témoins non appariée, dans laquelle la population de cas représentée par des patients présentant un LNH, est comparée à une population témoins n’ayant aucun lien de parenté avec les malades. En raison du non appariement des deux populations et des différences significatives retrouvées au niveau de l’âge et du niveau d’instruction nous avons utilisé pour nos calculs la méthode de régression logistique non conditionnelle.

Notre étude est prospective, elle a débuté en 2015, c’est une étude cas/témoins (301/302), l’âge médian des patients est de 60 ans avec des extrêmes [16-89] et celui des témoins est de 42 ans avec des extrêmes [16-92], un sex-ratio (H/F) de 0,9 pour les malades et 1,16 pour les témoins. Les LNH les plus fréquents sont de type B (93,35%), parmi eux le type histologique le plus fréquemment retrouvé est le LDGCB (55,14 %), ces chiffres rejoignent ceux retrouvés dans la littérature 4–7. L’étude du niveau d’instruction nous révèle qu’il existe davantage d’analphabètes dans la population malade que dans la population témoin. Alors que les niveaux d’instruction secondaire et supérieur sont plus élevés chez la population témoin (tableau 03), ces résultats rejoignent ceux retrouvés dans la littérature8,9 .

Malgré l’absence d’appariement, nous ne notons pas de différence significative concernant le sexe (p=0,13) et le type d’habitat (p=0,17), alors qu’une différence significative est retrouvée concernant l’âge et le niveau d’instruction (p<0,001) (tableaux 1-3-4).

 

Profession

L’étude de la profession a montré une différence entre les deux populations concernant la profession d’agriculteur, d’enseignement, mais aussi les professions liées au bâtiment (maçon, électricien, menuisier, peintre) (tableau 05). Cependant nous ne retrouvons pas de différence concernant d’autres professions telles que : imprimerie, métallurgie, médecin, ou nettoyeurs (tableau 06), comme cela a été noté par différents auteurs dont les études ont été réalisées sur des échantillons plus importants.

Concernant la profession d’agriculteur nous objectivons une différence significative (tableau 05), avec un OR 2,09 et IC 95% (1-4,38) et un p=0,047, cette différence a été notée par plusieurs auteurs10–14. Une étude a cependant rapporté l’absence de différence significative15 (tableau 8).

L’hypothèse pouvant expliquer ce mécanisme est l’exposition prolongée aux produits chimiques très toxiques à savoir les pesticides.


Tableau 8 : Analyse de nos résultats sur la l’agriculture avec les données de la littérature

Auteurs Population OR IC Effet sur LNH Signification
A.T. Mannetje 10 C :10046/T :12025 – – – –
437/404 1,19 1.03, 1.37 Risque S
L Orsi 12 C :244/T :436 – – – –
51/73 1,7 1.1 – 2.7 Risque S
P. Boffetta 11 NP 1,11 1.05-1.17 Risque S
Otto Wong14 C :649/T :1298 – – – –
195/310 1,43 1,14-1,78 Risque S
A. Costantini 15 C :1450/T :1779 – – – –
161/NP 1,1 0.8–1.4 Risque NS
Laurent Orsi13 C :399/T :701 – – – –
42/47 1,6 1,0–2.6 Risque S
Notre étude C :301/T :302 – – – –
22/11 2,09 1,0-4,38 Risque S

NP : non précisé

 

Tabac 

Selon la revue de la littérature, contrairement aux autres types de cancers où nous retrouvons un risque bien connu notamment pour le cancer du poumon et de la vessie, l’association LNH et tabac fait l’objet de résultats contradictoires. Certaines études ont montré un risque statistiquement significatif 16–18, d’autres par contre ne montrent aucun effet concernant l’association 9,19–29. Les types de LNH incriminés sont les lymphomes folliculaires et les lymphomes T.

Les résultats de notre étude ne montrent pas de corrélation entre le tabac à fumer et le risque de LNH alors que pour le tabac à chiquer, il existe un risque significatif de développer un LNH. Nos résultats rejoignent les données de la littérature pour le tabac à fumer 9,19,25,27 (tableau 9).

Concernant le tabac à chiquer nous n’avons pas retrouvé d’études publiées dans ce domaine.

Cependant notre étude sur le tabac reste incomplète par apport à plusieurs points qui manquent :

Nous n’avons pas étudié la consommation de cigarettes selon le sexe d’autant que dans notre série le nombre de femmes qui fument (0,3%) n’est pas aussi important qu’en Europe, le résultat peut être probablement différent.

  • L’analyse selon la variété de la cigarettes (blondes-brunes) n’a pas non plus été faite en sachant que dans la littérature le tabac blond est plus souvent incriminé30.
  • Il en est de même de la quantité et de la durée de consommation de cigarettes alors que Kanda en 2009 31, a trouvé un risque significatif pour une durée de tabagisme qui dépasse 40 ans avec un OR 1,86 et IC à 95% (1,32-2,60).

 

 

Tableau 9 : Analyse de nos résultats sur le tabac à fumer avec les données de la littérature.

Auteurs/référence Population Rythme de consommation OR IC Effet sur LNH Signification
S. Parodi9 199/ 279 — – – – –
104/153 Jamais 1 Référence – –
52/73 Anciens fumeurs cig 1 0,6-1,7 Risque NS
42/51 Fumeur cig actuel 1,1 0,7-1,9 Risque NS
M. Taborelli27 571/1004 – –  – – –
239/426 Jamais 1 Référence – –
146/296 Anciens fumeurs cig 0,91 0.68–1.20 Préventif
186/282 Fumeur cig actuel 1,18 0.91–1.54 Risque NS
P. Fernberg19 357/99,530 – 1 0.86–1.16 Risque NS
 Hommes 276 <10 1.02 0.87–1.20 Risque NS
179 11–20 1.04 0.86–1.25 Risque NS
22 >20 0.72 0.47–1.11 Préventif NS
C. Schöllkopf 25 1,628/1,665 – 0,97 0.87-1.08 Préventif NS
124/141 01≤9 1,01 0.77-1.31 Risque NS
362/357 10≤19 1,05 0.88-1.24 Risque NS
180/201 ≥20 0,91 0.73-1.14 Préventif NS
J. Kanda31 257/1,188 – 1,27 1.03-1.57 Risque S
73/421 ≤10 1,05 0.79-1.40 Risque NS
199/831 11≤20 1,42 1.13-1.79 Risque S
125/635 ˃20 1,17 0.89-1.54 Risque NS
A.Nieters21 1304 – – – – –
  532 Jamais 1 Référence – –
239 Fumeur cig actuel 0,93 0.79- 1.09 Préventif NS
439 Anciens fumeurs cig 1,12 0.98-1.28 Risque NS
57 Autre Tabac 1,13 0.85, 1.50 Risque NS
37 Cigares/pipe 1,17 0.83, 1.6 Risque NS
W. Diver 28 1926 — – – – –
801 Jamais 1 Référence – –
1,015 Fumeur cig actuel 1,11 1.01–1.23 Risque S
  110 Anciens fumeurs cig 1,09 0.89–1.33 Risque NS
Notre étude 301/302 – – – – –
 Tabac à fumer 105/97 – 1,13 0,81-1,59 Risque NS
C :26/T :20 1≤10 0,85 0,41-1,76 Préventif NS
C :18/T :14 10≤19 0,86  0,38-1,92, Préventif NS
C :34/T :20 ≥20 1,31 0,64-2,67 Risque NS
C :27/T43 NP – – – –
 Tabac à chiquer C :52/T :33 – 1,70 1,06-2,72 Risque S

 

 

 

Conclusion

Il s’agit d’une première étude sur la recherche de facteurs de risque dans les lymphomes faite en Algérie et même à l’échelle maghrébine. Dans notre série, l’analyse de la profession d’agriculteur et l’exposition aux pesticides, confirme l’hypothèse d’une prédisposition au lymphome, il en est de même concernant le tabac à chiquer.

Date de soumission : xx yyyyy zzzz

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

 

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Thrombocytopenia and Covid-19 (experience of CHU Oran in Algeria)

La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et comparer nos résultats avec les autres études

M.A. Moueden1, R. Messaoudi2, D. Benaldj1, M. Elhorri3, F. Sghier2

(1) Centre Hospitalier Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran, Service d’Hémobiologie et Banque de Sang, Faculté de Médecine d’Oran, Algérie. (2) Service d’hématologie Benaouda Benzerdjeb d’Oran. (3) Service hémobiologie HMRU Oran.

 Date de soumission :21 Août 2021.

Abstract: Introduction: Thrombocytopenia is considered among the most serious complications observed during Covid-19. Our objective is to describe the thrombocytopenia observed in patients with Covid-19 at the Oran University Hospital, to interpret the variation of the various platelet parameters in our series and compare our results with other studies. Patients and methods: Our study included 18 patients hospitalized at the University Hospital of Oran between July 2020 and November 2020) and represented around 22% of patients benefiting from a complete blood count (83 patients) performed on a Mindray BC – 6800. The various platelet parameters (the platelet count, the mean platelet volume, the platelet distribution width and the plateletcrit) are thus interpreted, evaluated and compared with the other studies. Thrombocytopenia is confirmed by a peripheral blood smear. Results: The frequency of effective and corrected thrombocytopenia after exclusion of the patient with false thrombocytopenia drops to 22.89%. Our study showed a very significant correlation between the platelet count and the lymphocyte count (p=0.005, R=0.627); with 94.4% of patients with thrombocytopenia also present with lymphopenia. 72.2% of patients with thrombocytopenia have a high MPV (greater than 11 fl.) with a mean of (12.43±1.19) fl. 100% of patients had an elevated PDW-CV with a mean of (16.86±0.63%). 100% of patients with thrombocytopenia have a plateletcrit less than 0.22% with a mean of (0.11±0.05%). Discussion and conclusion: The diagnosis of thrombocytopenia during Covid-19, whether on admission or during illness, is essential in order to avoid very serious complications. It is also important to detect pseudo-thrombocytopenia in order to avoid ineffective and toxic treatments.

Keywords: Thrombocytopenia, Covid-19, mean platelet volume, platelet distribution width, plateletcrit.

Résumé : Introduction : La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et comparer nos résultats avec les autres études. Patients et méthodes : notre étude a porté sur 18 patients hospitalisés au niveau du CHU d’Oran entre juillet 2020 et novembre 2020, représentait environ 22% des patients bénéficiant d’une numération de formule sanguine (83 patients) faite sur un automate Mindray BC-6800. Les différents paramètres plaquettaires (taux de plaquettes, volume plaquettaire moyen, indice de distribution plaquettaire et plaquettocrite) sont ainsi interprétés, évalués et comparés avec les autres études. La thrombopénie est vérifiée par un frottis sanguin périphérique. Résultats : La fréquence de la thrombopénie effective et corrigée après l’exclusion du patient présentant une fausse thrombopénie descend à 22,89%. Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients présentant une thrombopénie qui présentent aussi une lymphopénie. 72,2% des patients présentant une thrombopénie ont un VPM élevé (supérieur à 11 fl.) avec une moyenne de (12,43 ± 1,19) fl. 100% des patients avaient un IDP-CV élevé avec une moyenne de (16,86 ± 0,63)%. 100% des patients présentant une thrombopénie ont un plaquettocrite inferieur à 0,22% avec une moyenne à (0,11 ± 0,05)%. Discussion et conclusion : Le diagnostic de la thrombopénie au cours de la Covid-19 que ce soit à l’admission ou durant la maladie est primordial afin d’éviter des complications très graves. Il est aussi important de détecter les pseudo-thrombopénies afin d’éviter des traitements inefficaces et toxiques.

Mots clés : Thrombopénie, Covid-19, volume plaquettaire moyen, indice de distribution plaquettaire, plaquettocrite.

Introduction

La Covid-19 est une infection virale causée par le SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2). Cette infection s’est vite propagée à l’échelle mondiale et elle est responsable de plusieurs complications.

La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Elle est associée à une surmortalité chez les patients atteints de cette infection virale [1]. Plusieurs équipes cliniques l’ont utilisée comme indicateur afin calculer des scores pour l’évaluation de la progression clinique tels que Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), Simplified Acute Physiology Score (SAPS II), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) [2].

Plusieurs mécanismes physiopathologiques pourraient induire une thrombopénie [3] tels que : l’atteinte centrale de la moelle osseuse responsable d’une hématopoïèse réduite [4] ; la tempête des cytokines responsable d’une activation anormale des systèmes de phagocytes mononuclées et donc une phagocytose des plaquettes [3]; une consommation périphérique des plaquettes due à une hypercoagulabilité et une hyper-agrégation plaquettaire observée au cours de la de la Covid-19 [5]. Un mécanisme auto-immun par augmentation des auto-anticorps et des complexes immuns semblable à celui observé lors d’une infection au VIH (Virus de l’immunodéficience), est ainsi impliqué dans la destruction des plaquettes [6]. Des publications très récentes ont évoqué l’apparition du purpura thrombopénique auto-immun chez certains patients atteints de Covid-19 [7,8].Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU d’Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et de les comparer avec les autres études.

Patients et méthodes

Notre étude a porté sur 18 patients atteints de Covid-19 confirmée par la RT-PCR en temps réel et présentant une thrombopénie inférieure à 150 G/l, et confirmée sur un frottis sanguin périphérique (FSP).

Ces patients étaient hospitalisés au niveau du CHU d’Oran entre juillet 2020 et novembre 2020, et représentaient environ 22% des patients bénéficiant d’une numération de formule sanguine (83 patients) au niveau du service d’hémobiologie CHU Oran durant cette période.

Les différents paramètres plaquettaires dont le taux de plaquettes en G/l, le volume plaquettaire moyen (VPM) en fl., le plaquettocrite en %, l’indice de distribution plaquettaire – écart type), IDP-ET et l’indice de distribution plaquettaire – coefficient de variation IDP-CV en pourcentage sont donnés directement par la numération de formule sanguine faite sur un automate Mindray BC-6800 après un prélèvement sur un tube EDTA (Éthylène Diamine Tétra Acétique), dont les paramètres plaquettaires sont soit mesurés par la méthode d’impédance soit calculés à partir des paramètres mesurés.

Le FSP est confectionné et coloré au MGG (May Grunwald Giemsa). L’étude de la lignée plaquettaire consiste à estimer la taille et le contenu des plaquettes d’un côté et d’estimer la richesse plaquettaire et confirmer ainsi la thrombopénie d’un autre côté.

Analyse statistique

Les données ont été saisies et analysées sur un support informatique utilisant le logiciel IBM SPSS statistics 21. Un seuil de 0,05% est considéré comme significatif pour l’ensemble des tests statistiques réalisés. Les variables qualitatives sont exprimées en pourcentage ou nombre de cas n sur le total N et les variables quantitatives sont exprimées en moyenne ± l’écart type et ou en médiane. Les présentations graphiques ont été réalisées par les commandes statistiques du logiciel informatique Microsoft Excel 2007. La normalité de la distribution a été vérifiée par les tests de Kolmogorov-Smirnov et Shapiro-Wilk. la corrélation entre 02 variables quantitatives a été faite par la méthode de Spearman.

Résultats

64,3% des patients sont de sexe masculin et 35,7% sont de sexe féminin avec un sex-ratio (H/F) égal à 1,80. Les patients sont âgés entre 32 ans et 80 ans avec une moyenne d’âge de : 64,91 ± 15,54 ans.

La fréquence des patients présentant une thrombopénie parmi les patients qui ont bénéficié d’une NFS est de 24,09% (20 sur 83) dont 01 patient présentait une pseudo-thrombopénie. La fréquence de la thrombopénie effective et corrigée après l’exclusion du patient présentant une fausse thrombopénie descend à 22,89%.

Les caractéristiques des différents paramètres plaquettaires sont résumées dans le tableau 01.

Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients présentant une thrombopénie présentent aussi une lymphopénie (Figure 01).

Tableau 01 : Caractéristiques des paramètres plaquettaire de notre série (N = 18).

Paramètre plaquettaireMoyenne ± écart typeMinimumMaximum
Taux de plaquettes en G/l VN: (150 – 400 G/l)91,5 ± 35,4516139
VPM en fl VN: (7–11fl)11,66 ± 1,658,714,70
IDP-CV en% VN : (10 – 15%)16,68 ± 0,6315,4017,60
Plaquettocrite en% VN : (0,22 – 0,24%)0,11 ± 0,050,020,20

VN : Valeurs normales

Figure 01 : Corrélation entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes

Discussion 

La fréquence des patients présentant une thrombopénie est de 24,09% (20 sur 83) dont 01 patient présentait une pseudo-thrombopénie détectée initialement, d’un côté un non-retour à la base de la courbe sur l’histogramme de la distribution des plaquettes, et d’un autre coté un nuage des agrégats plaquettaire qui apparait dans le scatergramme Diff en 3 dimensions (3D). Cette fausse thrombopénie a été vérifiée sur FSP par la présence d’agrégats plaquettaires. La fréquence exacte de la pseudo-thrombopénie au cours de la Covid-19 est actuellement inconnue [9]. Han Li et al., ont évoqué dans leur cas clinique d’une pseudo-thrombopénie aux cous de la Covid-19, une thrombopénie induite par l’EDTA ; et ils l’ont expliqué par le fait que les anticorps anti Covid-19 présentent des épitopes qui se lient à l’antigène plaquettaire cryptique pour provoquer une réaction croisée antigène-anticorps. Ainsi la pseudo-thrombopénie disparaissait avec la négativité des anticorps gG/IgM de Covid-19 [10].

La fréquence de la thrombopénie corrigée descend à 22,89%, la fréquence de la thrombopénie dans la littérature est très variable, Chen et al., 12% [11] ; Guan et al., 36,2% [12] ; Maquet et al., 24,9% [13]. La thrombopénie est très fréquente surtout à l’admission des patients à l’hôpital [12]. D’autres études évoquent l’apparition de la thrombopénie durant l’infection de la Covid-19 [14].

Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients qui présentent une lymphopénie.

Ceci renforce l’hypothèse qu’au cours de la Covid-19 ; il y a une hématopoïèse défectueuse responsable de cytopénie périphérique [15], et donc une thrombopénie d’origine centrale.

Ainsi on trouve que 94,4% des patients présentent un NLR > 6,5. Javanmard et al., avaient estimé que les patients présentant un NLR > 6,5 ont six fois plus de risque de développer une Covid-19 sévère que les patients qui ont un NLR < 6,5 [16].

Plusieurs études ont montré que la thrombopénie est associée à un pronostic très péjoratif dans l’évolution de la maladie [17] et souvent associée à une évolution critique et nécessitent un transfert des patients vers l’unité des soins intensifs [18]. Ainsi les patients qui ne présentent pas une thrombopénie et placés dans les unités de soins intensifs sont plus susceptibles de développer une thrombopénie [19].

Dans notre étude on trouve que 72,2% des patients présentant une thrombopénie ont un VPM élevé (supérieur à 11 fl.) avec une moyenne de (12,43 ± 1,19) fl.

Le VPM est considéré comme un indice d’activation plaquettaire et un marqueur pro-inflammatoire et pro-thrombotique [20].

Dans notre série 100% des patients avaient un IDP-CV élevé avec une moyenne de (16,86±0,63)%. Wang et al., ont démontré la valeur diagnostique potentielle du l’IDP-CV dans la Covid-19 [21]. Ainsi Daniels et al., ont trouvé que les VPM et IDP-CV élevés sont associés à des formes sévères de Covid-19 [22].

Notre étude a trouvé que 100% des patients présentant une thrombopénie ont un plaquettocrite inférieur à 0,22% avec une moyenne à (0,11 ± 0,05)%. Bhandary et al., ont trouvé qu’un plaquettocrite bas est lié à une forme mineure de Covid-19 [23].

La même étude a trouvé que l’augmentation des VPM et IDP-CV est considérée comme un signe de sévérité de la maladie [23].

Conclusion

Le diagnostic de la thrombopénie au cours de la Covid-19 que ce soit à l’admission ou durant la maladie est primordial afin d’éviter des complications très graves. Ainsi la détermination des différents paramètres plaquettaires à savoir le VPM, l’IDP-CV, le plaquettocrite et même le pourcentage des grandes plaquettes joue un rôle primordial à la fois dans le diagnostic ou le pronostic, et dans l’évolution de la pathologie.

Il est aussi important de détecter les pseudo-thrombopénies afin d’éviter des traitements inefficaces et toxiques.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

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Covid and hemopathies, experience of the hematology department

La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. De manière à protéger nos patients atteints de pathologies hématologiques du Covid-19, des postes d’accueil ont été installés à l’entrée du service, rappelant et faisant respecter les gestes barrières.

R. MERABET, Service d’Hematologie, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

 Date de soumission : 17 Juin 2021

Abstract: The SARS-CoV-2 pandemic represents an unprecedented challenge for the medical community. The haematological societies have issued guidelines. We report through this work our experience facing this scourge.

Key Words: Myeloma, lymphoma, leukaemia, hemoglobinopathies, idiopathic thrombopenic purpura.

Résumé : La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. Des recommandations internationales ont émis des lignes de conduites quant à la prise en charge des patients suivis pour hémopathies. Nous rapportons à travers ce travail notre expérience face à ce fléau.

Mots-Clés : Myélome, lymphome, leucémie,  hémoglobinopathies, PTI

Introduction

La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. De manière à protéger nos patients atteints de pathologies hématologiques du Covid-19, des postes d’accueil ont été installés à l’entrée du service, rappelant et faisant respecter les gestes barrières. Les consultations ont été, dans un premier temps, réduites pour éviter la promiscuité et donc la dissémination du virus. Des procédures séparant les flux de patients infectés par le SARS-CoV-2 de ceux qui en sont épargnés, ont été mises en place. Les patients hospitalisés, y compris en unités de jour, sont dépistés avant leur prise en charge, afin de garantir à chacun un accès optimal aux soins, et en n’impactant pas ceux porteurs de pathologies curables.

Les symptômes de présentation des affections onco-hématologiques peuvent mimer ceux de la Covid-19 ; ce diagnostic différentiel doit être gardé à l’esprit. Des recommandations internationales ont émis des lignes de conduites quant à la prise en charge des patients suivies pour hémopathies. Nous rapportons à travers ce travail notre expérience face à ce fléau.

Covid-19 et lymphomes

Une distinction a été faite entre les formes agressives et les formes indolentes. Dans les formes agressives, un délai dans l’initiation d’un traitement peut impacter l’évolution de l’affection et favoriser l’extension. Les chimiothérapies classiques ont été donc prescrites, avec une recommandation large d’utilisation des facteurs de croissance, et des mesures prophylactiques (aciclovir, bactrim® [sulfaméthoxazole/triméthoprime], antibiothérapie).

Dans ce groupe trois patients ont contracté le Covid au décours de leur prise en charge. La chimiothérapie a dû être interrompue jusqu’à immunisation.

Dans les lymphomes indolents, une plus grande flexibilité a été permise quant à l’initiation d’un traitement ; nous avons tenu compte des répercussions de la pathologie et des risques d’une infection Covid-19 sous traitement. L’attitude attentiste a été privilégiée dans la mesure du possible. Les traitements d’induction en cours ont été maintenus, une réduction du nombre de cycles a été proposée dans certaines situations. Pour les traitements de maintenance, un report des cures, en particulier dans les maladies les plus indolentes bien contrôlées, chez des patients âgés fragiles, ou en cas d’hypogammaglobulinémie profonde, était envisagé au cas par cas.

Ainsi, trois patients suivis pour lymphome de bas grade en induction et Covid+ ont subi ces mesures sans incidents.

Dans les leucémies lymphoïdes chroniques, l’initiation d’un traitement dépendait des caractéristiques de la maladie et du performans status du patient. Chez un patient Covid+, le traitement a été maintenu au vu de symptômes modérés, à l’exception des anticorps monoclonaux.

Dans le lymphome de Hodgkin, la prise en charge n’a pas été modifiée, la curabilité de l’affection et le jeune âge de la population concernée ont été des facteurs déterminants dans cette décision. La question de la toxicité pulmonaire de la bléomycine en période de pandémie a été soulevée mais n’a pas constitué une entrave à sa prescription.

Covid-19 et myélome

Comme pour les lymphomes agressifs, il a été impossible de différer l’initiation d’un traitement d’induction chez un patient diagnostiqué avec un myélome symptomatique. Les traitements classiques ont donc été prescrits, en tentant de limiter les visites à l’hôpital. Les perfusions mensuelles de biphosphonates ont été espacées.

En cas de maladie bien contrôlée, et particulièrement chez les patients âgés et fragiles, la réduction des doses de corticoïdes (dexamethasone, 20 mg par semaine ; 10 mg chez les plus de 75 ans), voire leur suspension était tolérée.

Nous déplorons le décès de deux patientes sur les vingt-six suivis à la même période.

Covid-19, leucémies aiguës

L’urgence de la prise en charge d’une leucémie myéloblastique aiguë impose d’initier un traitement classique (7+3) sans délai, sous réserve d’impacter le pronostic de l’affection et de voir apparaître des anomalies génétiques additionnelles potentiellement responsables de formes plus agressives. Chez les patients non éligibles à un traitement intensif, l’administration d’agents hypométhylants a été une option, bien qu’elle n’évite pas les épisodes de neutropénies prolongées et d’infections potentielles, bactériennes ou fongiques. La couverture préventive par antibiotiques, antimycotiques ou antiviraux a tenu compte des interférences médicamenteuses potentielles. Les traitements de consolidation ont été maintenus.

Malgré ces mesures préventives, nous déplorons le décès de neuf patients qui ont contracté l’infection à SARS-CoV-2 en induction.

Les LAM3 ont été traitées de manière conventionnelle par l’association ATRA-ATO, avec ou sans chimiothérapie, en fonction de leur risque pronostique.

Pour les leucémies lymphoblastiques aiguës, l’équipe du GRALL conseille de suspendre l’administration de vincristine et de corticoïdes dans la phase d’entretien de 2 ans. Cette consigne n’a pas été appliquée en raison de l’importance de ces drogues dans les protocoles thérapeutiques.

Covid-19 et leucémie myéloïde chronique

Il n’y a actuellement aucune évidence scientifique que les ITK augmentent les risques d’infection à SARS-CoV-2 ou en augmentent la sévérité. Cependant ces drogues peuvent initialement (dans les 3 premiers mois) entraîner une myélosuppression avec une leuco-neutropénie nécessitant une diminution de la dose ou un arrêt transitoire de la médication. Il est important, durant la période de pandémie actuelle, d’éviter une neutropénie sévère de grade IV (< 500 / µL) pour minimiser les risques d’infection. À distance de l’initiation, le traitement ne doit pas être modifié, ni la dose ni la médication. Il n’y a actuellement pas d’évidence d’une immunodépression avec augmentation du risque d’infection virale sous ITK. Les effets secondaires pulmonaires (épanchement pleural, HTAP…) principalement liés au Sprycel® (Dasatinib) doivent être gérés comme d’habitude mais peuvent compliquer une infection à SARS-CoV-2 sévère.

Les risques d’interactions médicamenteuses entre un traitement d’essai du SARS-CoV-2 et les ITK doivent aussi être pris en compte, particulièrement les risques d’allongement du QT et de torsades de pointe. Une correction des différents électrolytes (potassium et magnésium) est requise, particulièrement avec le Tasigna® (Nilotinib).

Une patiente est décédée suite à une infection à SARS-CoV-2 avec atteinte cardio-pulmonaire sévère.

Covid-19 et myélodysplasies

Il n’existe actuellement aucune preuve scientifique que les patients souffrant de syndromes myélodysplasiques soient plus à risque de contracter le SARS-CoV-2, que les personnes dont la moelle osseuse fonctionne normalement. La neutropénie et le dysfonctionnement des neutrophiles fréquemment détectés chez ces patients augmentent les risques d’infections bactériennes et fongiques, bien plus que les infections virales. Les patients lymphopéniques sont eux plus à risque de développer des infections sévères requérant une hospitalisation voire un séjour en soins intensifs. La neutropénie peut augmenter le risque de surinfection bactérienne après une infection virale.

Les patients souffrant de syndrome myélodysplasique à haut risque, sous agents hypométhylants Vidaza® (Azacitidine) ont débuté ou poursuivi leur traitement sans délai ni adaptation de dose.

Les patients souffrant de syndrome myélodysplasique à faible risque ont été transfusés avec un abaissement du seuil de transfusion à 7 g/dl pour l’hémoglobine et 10.000/mm3 pour les plaquettes. Ces seuils ont été discutés en fonction de l’âge et des comorbidités cardiopulmonaires du patient

Covid-19 et syndromes myéloprolifératifs

Les complications thromboemboliques sont fréquentes lors d’une infection à SARS-CoV-2 surtout dans des stades avancés de l’infection virale. Ces risques sont préoccupants chez les patients souffrant de syndromes myéloprolifératifs qui ont, du fait de leur maladie hématologique, un risque thromboembolique élevé.

Une stricte adhérence au traitement est recommandée chez ces patients avec un contrôle de l’hématocrite <45% dans la maladie de Vaquez, la poursuite des antiagrégants plaquettaires et de la cytoréduction selon les recommandations de l’European leukemia Net : soit un taux d’hématocrite <45%, un taux de globules blancs <11.000/µL et un taux de plaquettes <400.000/µL.

Chez les patients souffrant de syndromes myéloprolifératifs qui développent une infection sévère ou critique au SARS-CoV-2, une prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire à dose intermédiaire est recommandée. Une embolie pulmonaire doit être suspectée chez ces patients en cas de détérioration respiratoire. Les risques de saignements doivent être monitorés en présence d’antécédents hémorragiques personnels ou de thrombocytose extrême ou de thrombocytopénie. Les traitements cytoréducteurs tels que l’Hydrea® (hydroxycarbamide), le Xagrid®, (Anagrélide) ne sont pas associés à une majoration des risques d’infection à SARS-CoV-2 ou de sévérité. Il est donc primordial de garder le contrôle de la maladie myéloproliférative pour éviter une augmentation du risque thrombotique.

Covid-19 et purpura thrombocytopénique immun

Comme toute infection virale, le SARS-CoV-2 peut favoriser l’apparition d’un PTI ou déclencher une rechute. Chez les patients présentant un nouveau diagnostic de PTI, l’OMS recommande l’éviction des corticoïdes au bénéfice de thérapies alternatives non-immunosuppressives, sous réserve de leur disponibilité. En cas d’utilisation de corticoïdes, la dose minimum nécessaire pour une durée limitée doit être privilégiée ; on favorisera dès lors les pulses de dexaméthasone aux traitements prolongés par méthylprednisolone. Les agonistes des récepteurs TPO sont recommandés en première intention. Leur effet pro-thrombotique en début de traitement chez les patients Covid + doit être pris en compte, au vu du risque prothrombogène décrit dans cette infection. La perfusion d’immunoglobulines reste une alternative valable permettant d’augmenter rapidement le taux de plaquettes. L’utilisation du Rituximab est déconseillée en raison de son effet immunosuppresseur au long cours et de sa capacité à réduire la production de nouveaux anticorps.

Chez les patients sous immunosuppresseurs pour un PTI chronique, il n’y a pas d’indication de modifier le traitement. Tout changement pourrait favoriser une rechute et/ou des complications, et nécessiterait alors un suivi hospitalier plus rapproché, exposant le patient à un risque plus élevé de contracter l’affection.

Chez les patients porteurs d’un PTI hospitalisés pour Covid-19, le traitement préventif par héparine de bas poids moléculaire doit bien être administré, en prévention des complications thromboemboliques si les plaquettes sont supérieures à 30.000/µL, en l’absence de signes de saignement.

Selon les données actuelles, les patients splénectomisés ne semblent pas présenter de risque majoré de développer une forme sévère de Covid-19. Néanmoins, le risque de surinfection bactérienne est toujours présent. Il est important de poursuivre l’antibioprophylaxie et de mettre à jour la vaccination.

Une patiente a été hospitalisée au service des maladies infectieuses pour infection Covid-19, syndrome hémorragique cutanéomuqueux et thrombopénie sévère à 15.000/mm3. Le diagnostic de PTAI a été retenu. Après administration d’immunoglobulines (score de Khelaf à 8), la patiente a reçu une dose initiale de Romiplostim à 1 µg/kg hebdomadaire en S/C (la dose initiale recommandée selon RCP est de 1 ug/kg). La réponse a été favorable avec un taux de plaquettes oscillant entre 120 et 150 G/L.

Covid-19 et hémoglobinopathies

Les patients drépanocytaires sont très vulnérables face au Covid-19. Ils présentent d’une part, une asplénie fonctionnelle, et d’autre part, sont fréquemment traités par de l’hydroxyurée, traitement potentiellement leucopéniant. Ils présentent généralement des comorbidités cardiovasculaires, un facteur de risque d’évolution défavorable en cas d’infection. Une vaccination adéquate est dès lors primordiale, notamment contre le pneumocoque.

Les infections sont des facteurs déclenchant potentiels de crises vaso-occlusives. Il n’est d’ailleurs pas toujours évident de distinguer un syndrome thoracique aigu, complication sévère de la crise drépanocytaire, d’une infection à Covid-19. Des infiltrats diffus en verre dépoli sont plutôt évocateurs d’une infection à SARS-CoV-2, tandis que les infiltrats sont plus localisés dans la pneumonie ou le STA.

Les patients atteints de thalassémie, en particulier lorsqu’ils sont âgés, sont souvent splénectomisés ce qui les rend fragiles face aux infections bactériennes et majore leur risque thrombotique. En cas de fièvre, les patients splénectomisés nécessitent une prise en charge précoce, avec recherche d’un foyer infectieux bactérien éventuel et initiation rapide d’une antibiothérapie à large spectre.

Conclusion

Nous sommes devant une situation inédite. La prise en charge des patients suivis pour hémopathies a été l’objet d’amendements que ce soit en termes de modification de protocole, de monitoring ou d’adaptations thérapeutiques dans l’intérêt et le bien-être de nos patients.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

Références

  • World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance 13 March 2020.
  • Guidance for the management of adults with Immune Thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Hematol 2020. May 6. doi: 10.1111/bjh.16775. Motta I, Migone De Amicis M, Pinto VM, et al.
  • SARS-CoV-2 infection in beta thalassemia: preliminary data from the Italian experience. Am J Hematol. 2020. doi:10.1002/ajh.25840
  • Brioli A, Klaus M, Sayer H, et al. The risk of infections in multiple myeloma before and after the advent of novel agents: a 12-year survey. Ann Hematol 2019. Mar;98(3):713-722.
  • COVID-19 resources from ASH – Input from Drs. Michael Mauro, Brian Druker, Jerald Radich, Jorge Cortes, Tim H. Brümmendorf, Guiseppe Saglio, Timothy Hughes, and Delphine Rea.

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What is the contribution of synoviorthesis in the management of hemophilic arthropathy of the knee? Experience of the University Hospital Center of Oran in Algeria

Chez l’hémophilie sévère, l’arthropathie hémophilique chronique du genou représente une complication majeure et fréquente. Son atteinte doit être évaluée sur le plan clinique, radiologique, diagnostiquée au stade précoce de synovite, qui est traitée par une synoviorthèse cortisonique ou radioactive à l’Yttrium 90. Patients et méthodes : Nous avons inclus dans notre étude 08 patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner.

R. Messaoudi1, K. Layadi2, Y. Rahal1, A. Cherif Hosni1, D. Saidi1, H. Touhami1, (1) Service d’Hématologie, (2) Service de Médecine Physique et de Réadaptation, Centre Hospitalo-Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran, Université Ahmed Benbella N°1.

Date de soumission : 30 Juillet 2021.

Abstract: Introduction: In severe haemophilia, a chronic haemophilic arthropathy of the knee is a major and frequent complication. Its involvement must be evaluated clinically, radiologically. Diagnosed at the early stage of synovitis, which is treated by a cortisonic or radioactive synoviorthesis with Yttrium 90. Patients and methods: We included in our study 08 patients with severe haemophilia A, chronic haemophilic arthropathy of the knee stage II and III according to the radiological classification of Arnold and Hilagtner. We performed a triamcinolone hexacetonide synoviorthesis in 6 patients, 2 patients underwent an Yttrium 90 radio synovectomy in the nuclear medicine department of the Tlemcen University Hospital. The evaluation is based on the number of hemarthrosis, a clinical Gilbert score, the evaluation of pain by the visual pain scale EVA and a radiological evaluation by standard radiographs of the knee joint, before and after synoviorthesis. Results: The knee joint is the most affected, in 33% of severe haemophiliac patients. Treatment with synoviorthesis reduced the number of hemarthrosis by 44% and the intensity of pain by 43% in the synoviorthesis with triamcinolone hexacetonide, by 35% in the radio-synoviectomy; as well as an improvement in the Gilbert orthopaedic clinical score. Conclusion: cortisonic and radioactive synoviorthesis should be the initial treatment in stage II and III of chronic haemophilic arthropathy, with synovitis. However, the major problem of this promising technique in Algeria is the endowment of nuclear medicine services with radioactive products.

Key words: Severe haemophilia, arthropathy, cortisonic synoviorthesis, radioactive synoviorthesis

Résumé : Introduction : Chez l’hémophilie sévère, l’arthropathie hémophilique chronique du genou représente une complication majeure et fréquente. Son atteinte doit être évaluée sur le plan clinique, radiologique, diagnostiquée au stade précoce de synovite, qui est traitée par une synoviorthèse cortisonique ou radioactive à l’Yttrium 90. Patients et méthodes : Nous avons inclus dans notre étude 08 patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner. Nous avons pratiqué une synoviorthèse à l’héxacétonide de triamcinolone chez 6 patients. Deux patients ont bénéficié d’une radio-synovectomie à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du Centre Hospitalo-Universitaire de Tlemcen. L’évaluation repose sur le nombre d’hémarthroses, le score clinique de Gilbert, l’évaluation de la douleur par l’échelle visuelle de la douleur EVA et l’évaluation radiologique par des radiographies standard de l’articulation du genou, avant et après synoviorthèse. Résultats : l’articulation du genou est la plus touchée, chez 33% des patients hémophiles sévères. Le traitement par synoviorthèse a permis une diminution du nombre d’hémarthrose de 44% et l’intensité de la douleur, de 43% dans la synoviorthèse à l’héxacétonide de triamcinolone, de 35% dans la radio-synoviectomie ; ainsi qu’une amélioration du score clinique orthopédique de Gilbert. Conclusion : la synoviorthèse cortisonique et radioactive doit être le traitement initial de choix dans les arthropathies hémophiliques chroniques de stade II et III avec des signes de synovite. Mais le problème majeur de cette technique prometteuse en Algérie est la dotation des services de médecines nucléaires en produits radioactifs.

Mots clés : Hémophilie sévère, arthropathie, synoviorthèse cortisonique, synoviorthèse radioactive.

Introduction

L’hémophilie est une maladie articulaire handicapante dans sa forme sévère, elle est en rapport avec un déficit constitutionnel en facteur anti-hémophilique VIII et/ou FIX, prédisposant au saignement à répétition dans l’articulation. Ces hémarthroses sont à l’origine d’une destruction progressive de l’articulation par des modifications spécifiques de la membrane synoviale et du cartilage, responsables de douleurs chroniques, de raideurs et d’épanchement articulaire. Elles se localisent principalement au niveau de la cheville (42%), du coude (21%) et du genou (20%), mais aussi la hanche et l’épaule. La prévention de l’arthropathie hémophilique par synoviorthèse a pour objectif d’interrompre le cercle vicieux en réduisant le pannus synovial, elle consiste à injecter dans l’articulation un produit toxique pour le tissu synovial qui tapisse l’articulation. La synoviorthèse au niveau de genou est à base de corticoïdes à demi-vie prolongée tel que l’héxacétonide de triamcinolone, chimique ou radioactive. La radio-synovectomie consiste à injecter un radioélément β émetteur type Yttrium Y 90 ayant une affinité pour les synoviocytes. Le rayonnement est à l’origine d’une nécrose des cellules synoviales, la disparition des infiltrats cellulaires et l’apparition progressive de la fibrose synoviale.

Figure 1 : Image scannographique en3 D du genou d’un hémophile sévère qui présente des lésions cartilagineuses avec des signes de synovite

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Figure 2 : Structure histologique de la synoviale normale.

Patients et méthodes : Nous avons inclus dans l’étude les patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou, suivis au niveau du service d’hématologie du centre hospitalo-universitaire d’Oran. Une évaluation clinique initiale est faite en collaboration avec les médecins de réadaptation. Cette évaluation repose sur le nombre d’hémarthroses, le score clinique de Gilbert [1], l’évaluation de la douleur par l’échelle visuelle analogique de la douleur EVA [2] et l’évaluation radiologique par des radiographies standard [4] de l’articulation du genou avant et après synoviorthèse.

Le nombre d’hémarthroses : recueil des données sur le nombre d’hémarthroses au niveau genou à partir du dossier médical et/ou le carnet d’hémophile. Le nombre d’événements hémorragiques au niveau de l’articulation du genou dans les 06 mois qui précèdent la synoviorthèse et dans les 6 mois en post-synoviorthèse.     

Score clinique orthopédique de la Fédération Mondiale des Hémophiles FMH : score clinique orthopédique permettant l’évaluation de l’arthropathie hémophilique. L’interrogatoire et l’examen clinique permettent d’apprécier l’atteinte clinique d’une manière quantitative. L’examen clinique est fait en collaboration avec les médecins de réadaptation au cours des consultations de suivi.

Échelle visuelle de la douleur EVA : C’est une échelle d’auto-évaluation. Elle est sensible, reproductible, fiable et validée aussi bien dans les situations de douleur aiguë que de douleur chronique, l’EVA se présente sous la forme d’une réglette en plastique de 10 cm graduée en mm. L’une des extrémités correspond à “Absence de douleur” 0, et l’autre à “Douleur maximale imaginable” 10.

Évaluation radiologique arthropathie hémophilique par une radiographie standard du genou : la radiographie permet de préciser le stade de l’arthropathie hémophilique ; ci-dessous le tableau de la classification radiologique [4] :

Stade ITuméfaction des parties molles sans anomalies radiologiques
Stade IIOstéopénie et élargissement épiphysaire
Stade IIIKystes sous-chondraux, densification de la synovial, l’interligne articulaire est conservé
Stade IVMajoration des lésions du stade III, pincement de l’interligne articulaire
Stade VDisparition de l’interligne articulaire

Nous avons pratiqué la synoviorthèse chez les patients de stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner de l’arthropathie hémophilique.

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Figure 3 : Arthropathie hémophilique Stade II

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Figure 4 : Arthropathie hémophilique Stade III

Produits utilisés : l’héxacétonide de triamcinolone : dérivés cortisonique à demi-vie longue, qui contiennent un atome de fluor à pouvoir atrophiant de la synoviale, ce sont des ampoules de 20 mg (2ml). Yttrium Y90 : L’Yttrium 90, ß émetteur, est l’isotope le plus employé pour le genou, aux doses respectives de 5 mCi, 3 mCi. Il permet une fibrose synoviale progressive avec régénérescence d’une membrane saine au bout de 3 mois. Y 90 est efficace dans 75 à 80% des cas [8].

Déroulement de la synoviorthèse : Une Injection de 30 UI/kg de facteur VIII ou 40 UI/kg de facteur XI 30 à 45 mn avant le geste, l’asepsie doit être rigoureuse, une vérification de la bonne position intra-articulaire de l’aiguille s’impose au bord supérieur et latéral de la rotule, puis on procède à l’injection de l’héxacétonide de triamcinolone ou du radio-isotope, l’Yttrium 90. À la fin de l’injection on fait un rinçage au sérum physiologie avant et pendant le retrait de l’aiguille, puis une immobilisation de l’articulation par orthèse pendant 48 à 72 heures ; une 2èmeinjection de FAH de 20 UI/kg, 8 heures après est nécessaire.

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Figure 5 : synoviorthèse à l’héxatrione du genou droit chez un hémophile A sévère avec arthropathie hémophilique chronique et signe de synovite

Patients inclus : Parmi les 76 hémophiles suivis régulièrement au niveau du service d’hématologie, nous avons recensé 71 hémophiles A, et 5 hémophiles B. Leur classification en fonction de la sévérité retrouve 26 Hémophiles mineurs soit 34%, 16 hémophiles mineurs soit 21% et 34 hémophiles sévères soit 45%. Les principales localisations des arthropathies hémophiliques chez les hémophiles sévères sont respectivement au niveau du genou (33%), du coude (30%), de la cheville (28%), de l’épaule (21%) et de la hanche (9%). Nous avons pratiqué une synoviorthèse à l’héxatrione chez 6 patients hémophiles A sévères, présentant une arthropathie hémophilique de stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner. Deux patients hémophiles A sévères avec une arthropathie hémophilique de stade III ont bénéficié d’une radio-synovectomie à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du centre hospitalo-universitaire de Tlemcen.

Synoviorthèse à l’héxatrione6 Hémophiles A sévères Arthropathies hémophiliques de stade II et III
Synoviorthèse radioactive orthèse à l’Yttrium 902 Hémophiles A sévères Arthropathies hémophiliques de stade III

Résultats : Les principales localisations des arthropathies hémophiliques chez les hémophiles sévères sont respectivement au niveau du genou (33%), du coude (30%), de la cheville (28%), de l’épaule (21%) et de la hanche (9%).

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Figure 5 : Principales localisations d’arthropathies hémophiliques

Tableau 1 : Scores orthopédiques de GILBERT de 02 genoux (N=34)

(Nombre,%)Moyenne score FMHExtrême
Genou Droit (25, 73%)128-16
Genou Gauche (21, 62%)118-15

Sur les 34 hémophiles sévères, 25 patients présentent une arthropathie hémophilique chronique du genou droit et 21 patients au niveau du genou gauche. La moyenne du score orthopédiques FMH est de 12 pour le genou droit avec des extrêmes entre 8 et 16, la moyenne est de 11 pour le genou gauche avec des extrêmes entre 8 et 15.

Tableau 2 : Classification radiologique des arthropathies hémophiliques du genou droit et gauche

 GENOU DROITGENOU GAUCHE
Classification d’Arnold-HilagtnerNombrePourcentage (%)NombrePourcentage (%)
STADE I28%314%
STADE II1248%733%
STADE III728%838%
STADE IV416%314%
STADE V14%15%

L’étude des radiographies des 02 genoux chez les hémophiles, montre que la majorité des patients ont une arthropathie hémophilique de stade II du genou droit soit 48% ; et 33% pour le genou gauche. L’arthropathie de stade III est retrouvée dans 28% des cas pour le genou droit, et dans 38% des cas pour le genou gauche. L’arthropathie évoluée de stade IV et V est retrouvée respectivement dans 30% des cas (16% genou droit, 14% genou gauche) et 9% des cas (4% genou droit et 5% genou gauche).

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Figure 6 : Évaluation du nombre d’hémarthroses avant et après synoviorthèse

On observe une diminution de 44% du nombre d’hémarthroses par rapport au nombre avant la synoviorthèse. Au cours de la synoviorthèse radioactive, on note une diminution chez les 02 patients hémophiles respectivement à 4 et 3 hémarthroses dans 6 mois après synoviorthèse par rapport à 8 et 10 dans les 6 mois avant la synoviorthèse radioactive.

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Figure 7 : Évaluation de la douleur selon l’échelle visuelle analogique de la douleur EVA

La synoviorthèse à l’héxatrione a permis une réduction de la douleur de 43% selon l’échelle visuelle de la douleur et une réduction de 35% après la synoviorthèse radioactive.

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Figure 8 : score orthopédique de GILBERT avant et après synoviorthèse

Le score orthopédique des patients hémophilies a été fait en collaboration avec les rééducateurs lors des consultations multidisciplinaire de suivi. On note une légère amélioration du score chez les hémophiles ayant bénéficié d’une synoviorthèse à l’héxatrione soit une réduction de 25%. On note une amélioration significative de 50% chez les hémophiles après une synoviorthèse radioactive.

Discussion 

L’arthropathie hémophilique est la première cause de morbidité chez les patients hémophiles sévères. Elle résulte du saignement répété au niveau de l’articulation, dite articulation cible. Ces saignements provoquent une douleur intense, diminuent l’amplitude des articulations touchées, la perte de la fonction articulaire et une invalidité. Elles entrainent également une synovite, qui est à l’origine d’une destruction progressive du cartilage et de l’os sous-chondral. Les arthropathies hémophiliques chroniques ciblent principalement les genoux, les chevilles et les coudes, mais peuvent également toucher d’autres articulations comme l’épaule, la hanche ou les inters-phalangiens. Dans notre série l’articulation la plus touchée est le genou, observé dans 33% des cas, le genou droit (75%) est le plus touché par rapport au genou gauche (62%). A ce stade de la maladie, une évaluation clinique et radiologique de l’atteinte articulaire s’impose en collaboration avec le médecin de réadaptation et le chirurgien orthopédiste. Les scores cliniques orthopédiques validés actuellement par la Fédération Mondiale des Hémophiles sont le score de Gilbert et le score HJHS (Hemophilia Joint Health Score), applicable pour l’enfant et adulte [1,3].

Ces scores permettent une évaluation clinique objective et le suivi des atteintes articulaires. L’évaluation du degré de destruction articulaire par des radiographies standard selon la classification d’Arnold Hilagtner [4] est décisive dans l’indication thérapeutique. Les arthropathies de stade I, représentent 20% de notre série, et nécessitent un traitement prophylactique et un entretien articulaire par une kinésithérapie passive et active. Les stades II et III, représentent respectivement 81% et 66% des hémophiles sévères de notre série, nécessitent en plus du traitement prophylactique, une synoviorthèse cortisonique, chimique, radioactive et/ou une synoviectomie chirurgicale. Les atteintes articulaires majeures de stade IV (30%) et V (9%), considérées comme un échec du traitement médical, nécessitent une prise en charge chirurgicale. Elle repose sur la synoviectomie chirurgicale, le remplacement prothétique de l’articulation et/ou une arthrodèse. Actuellement l’échographie articulaire est considérée comme un examen-clé pour la détection des synovites au stade précoce. Ainsi les signes échographiques sont en rapport avec le stade de l’arthropathie hémophilique :

  • Dans les stades précoces, elle montre un épanchement intra-articulaire, un épaississement de la synoviale.
  • Dans les stades tardifs, l’échographie montre un amincissement et une irrégularité du cartilage, des ostéophytes, des érosions sous-chondrales en plus de l’épaississement synovial [5].

Par contre l’imagerie par résonance magnétique ne trouve pas sa place dans le diagnostic des arthropathies évoluées, mais elle est très performante dans le diagnostic des stades précoces, son usage est controversé par le problème d’accessibilité et de coût.

Deux scores ont été développés pour classer l’arthropathie hémophilique en IRM : Le score de Denver, il permet la détection et l’étude des lésions cartilagineuses précoces et le score européen, pour l’étude des tissus mous avoisinants l’articulation atteinte, plus approprié pour les arthropathies modérées et sévères [6,7].

Dans le cadre de l’exploration radiographique, le scanner peut être utilisé pour l’évaluation de la fragilité osseuse dans la cadre de l’analyse articulaire préopératoire. Après confirmation de la synovite chronique par l’examen clinique, qui montre une articulation indolore et un gonflement secondaire à des hémarthroses récurrentes, ne répondant pas aux facteurs anti-hémophiliques et en l’absence d’inhibiteurs.

Les radiographies standards sont réalisées pour évaluer le degré de l’atteinte osseuse. Si les arthropathies sont de stade II et III une synoviorthèse cortisonique ou radioactive est indiquée en fonction de la disponibilité des drogues. Nous avons réalisé 6 synoviorthèses cortisoniques à l’héxacétonide de triamcinolone en collaboration avec le service de médecine physique et réadaptation du CHU d’Oran et de 02 synoviorthèses radioactives à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du centre hospitalo-universitaire de Tlemcen après la préparation de l’isotope. Toutes ces synoviorthèses ont été faites aux niveaux des genoux. Les radio-isotopes actuellement utilisés pour la radio-synoviectomie sont l’Y90 (Yttrium-90), le P32 (Phospore-32) et le Rh186 (Rhénium-186). Le choix du radio-isotope doit tenir compte de la demi-vie, le taux d’exposition et à la taille du radio colloïde ; le radio-isotope doit être un β émetteur, minimisant ainsi l’exposition du corps entier aux rayonnements. Le tableau 3 montre les radio-isotopes les plus utilisés en pratique clinique [8,9].

Tableau 3 : Radio-isotopes les plus utilisés en dans l’arthropathie hémophilique chronique

IsotopeYttrium Y 90Rhénium Rh 186Phosphore P32
Demi-vie (jours)2,83,814,3
Type de radiationβ émetteurβ émetteur + Gammaβ émetteur
Articulation ++GenouCoude et chevilleGenou

Dans notre série, la synoviorthèse cortisonique à l’héxacétonide de triamcinolone est efficace, elle permet une diminution du nombre d’hémarthroses à 44%, réduction de la douleur à 43%, ainsi qu’une amélioration du score clinique orthopédique. Heisel montre que les corticoïdes à demi-vie longue (héxatrione) donnent 66% d’excellents résultats pendant plus de six mois [10,11].

La synoviorthèse radioactive pratiquée chez nos 02 hémophiles sévères à l’Yttrium 90 a permis une diminution du nombre d’hémarthroses et une réduction significative de la douleur articulaire due à la synovite. Fernandez Pallazi et al., ont montré en 2001, que la synoviorthèse radioactive permet une diminution de plus de 3/4 des hémarthroses, une diminution de la douleur, et une conservation de la mobilité de 75 à 95% avec recul de 6 à 40 mois. Par ailleurs Rodriguez-Merchan et al., en 2014 montrent le bénéfice de cette technique, elle permet une diminution de 64% des hémarthroses, et une diminution de 70% de la douleur avec l’Yttrium 90 et le Rhénium 186 [12,13].

Conclusion 

Selon notre petite expérience, la synoviorthèse cortisonique et/ou radioactive doit être le traitement initial de choix dans les arthropathies hémophiliques chroniques de stade II et III avec des signes de synovite, car elle permet d’obtenir des résultats satisfaisants dans un nombre élevé de cas. Elle devrait être généralisée à tous les centres de traitement d’hémophilie. L’équipe pluridisciplinaire formée par l’hématologue, le chirurgien orthopédiste, le médecin de réadaptation, doit rechercher les signes de synovite au stade précoce et poser rapidement l’indication d’une synoviorthèse. Cette technique permet d’éviter l’évolution vers la destruction cartilagineuse et osseuse de l’articulation, ainsi que la diminution du nombre d’hémarthrose et l’intensité de la douleur, l’intérêt d’élargir la synoviorthèse à tous les hémophiles et à toutes les articulations. Mais le problème majeur de cette technique prometteuse en Algérie est la dotation des services de médecine nucléaire en produits radioactifs.

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Acquired hemophilias, Challenges and difficulties of management in daily practice: Experience of the University Hospital of Oran in Algeria.

l’hémophilie acquise est une maladie rare. Le diagnostic est évoqué devant l’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange, une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX.

R. Messaoudi1, A. Cherif Hosni1, N. Lahmar1, R. Mrabet1, A. Moueden2, D. Belaldj2, D. Saidi1, H. Touhami1

CHU Benaouda Benzerdjeb d’Oran, (1) Service d’hématologie, (2) Service d’hémobiologie

Date de soumission : 07 Août 2021.

Abstract: Introduction: Acquired haemophilia is a rare disease. The diagnosis is evoked by the absence of personal and family haemorrhagic history, an isolated prolongation of the aPTT not corrected by the test of the mixture, a decrease in the activity of factor VIII or IX. It’s confirmed by the presence of an autoantibody FVIII or an anti-IX. Patients and methods: Collection of data from 06 patients (05 patients with acquired haemophilia A and 01 patient with acquired haemophilia B), from the medical files of patients monitored at the university hospital in Oran. Results: We identified 06 patients, the youngest is 27 years old and the oldest is 42 years old. The titer of the inhibitor ranges from 19.2 to 179 BU. The etiological investigation found 03 acquired haemophilia A postpartum and 02 patients with an autoimmunity ground; one patient presented with acquired haemophilia B secondary to a dys-immune state. The treatment is mainly based on by-passing agents and corticosteroid therapy for eradication of the inhibitor. We combined cyclophosphamides and monoclonal antibodies (anti-CD20) in 02 patients, after failure of corticosteroid therapy. Conclusion: The difficulty of managing acquired haemophilia requires collaborative work between the different specialties (haematologists, internists, gynaecologists, hemobiologists) and the establishment of a national multi-disciplinary network. This network’s mission is to develop national recommendations for diagnosis and treatment according to local conditions.

Key words: Acquired haemophilia A and B, auto-antibodies, by passing agents, eradicator treatment.

Résumé : Introduction : l’hémophilie acquise est une maladie rare. Le diagnostic est évoqué devant l’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange, une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX. Il est confirmé par la présence d’un auto-anticorps anti-FVIII et/ou un anticorps anti-IX. Patients et méthodes : Recueil des données de 06 patientes (05 patientes présentant une hémophilie A acquise et 01 patiente avec une hémophilie B acquise), à partir des dossiers médicaux des patients suivis au niveau du centre hospitalo-universitaire d’Oran. Résultats : Nous avons recensé 06 patientes, la plus jeune est âgé de 27 ans et la plus âgé est de 42 ans. Le titre de l’inhibiteur varie de 19,2 à 179 UB. L’enquête étiologique retrouve 03 hémophilies A acquises du post-partum et 02 patientes présentant un terrain d’auto-immunité ; une patiente présente une hémophilie B acquise secondaire à un état dys-immunitaire. Le traitement repose principalement sur les agents by-passant et la corticothérapie pour l’éradication de l’inhibiteur. Nous avons associé les cyclophosphamides et les anticorps monoclonaux chez 02 patientes, après échec à la corticothérapie. Conclusion : La difficulté de la prise en charge de l’hémophilie acquise nécessite un travail collaboratif entre les différentes spécialités (hématologistes, internistes, gynécologues, hémobiologistes), et la mise en place d’un réseau national multidisciplinaire. Ce réseau a pour mission l’élaboration des recommandations nationales de diagnostic et de prise en charge en fonction des conditions locales.

Mots clefs : Hémophilie A et B acquise, auto-anticorps, agents by-passant, traitement éradicateur.

Introduction 

L’hémophilie acquise (HA) est une maladie hémorragique rare, d’une incidence très faible estimée à 1,5 cas par million d’habitants et par an. La maladie survient le plus souvent au-delà de 60 ans, un autre pic de fréquence apparaît en période du post-partum chez les femmes de 30 ans [1,2].  

Elle se manifeste cliniquement par des ecchymoses très entendues et spontanées. L’hémophilie acquise se manifeste également par des hématomes musculaires, des hémarthroses, des hémorragies viscérales graves et des hémorragies du post-partum. L’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange permettent d’évoquer le diagnostic. Une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX inférieur à 30% et la présence d’un auto-anticorps anti-FVIII titré par la méthode de Bethesda Nejmegen (titre supérieur à 0,4 unités Bethesda), et ou anticorps anti-IX confirme l’hémophilie acquise. Dans 50% des cas, l’hémophilie acquise est dite idiopathique sans aucune cause évidente. L’auto-anticorps anti-VIII ou IX peut survenir au cours des maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminée, syndrome sec) dans 11,6% des cas, des tumeurs solides (11,8%). Il peut survenir également au cours des transfusions sanguines, des prises médicamenteuses, des gammapathies monoclonales de signification indéterminée MGUS et certaines maladies dermatologiques. Cependant le post-partum représente 10% des circonstances de découverte de l’hémophilie acquise, l’anticorps apparait 1 à 5 mois après l’accouchement, le plus souvent, survient à l’issu de la première grossesse [3]. La stratégie thérapeutique repose sur un traitement d’urgence des manifestations hémorragiques graves par un agent by-passant ou les immunoglobulines polyvalentes et un traitement de fond qui vise à éradiquer l’anticorps anti-FVIII ou IX, par un traitement immunosuppresseur type corticostéroïde, cyclophospahamide, ou des anticorps monoclonaux type anti-CD20 en plus du traitement de l’affection causale [4,5].

Patient et méthodes

Recueil des données à partir des dossiers médicaux des patients suivis au niveau du Centre Hospitalo-Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran. Nous avons récolté toutes les manifestations cliniques hémorragiques, hématologiques et extra-hématologiques, ainsi que l’aspect évolutif et les antécédents des patients. Le bilan coagulation standard et spécialisé, tout en respectant les conditions pré-analytiques, au niveau des laboratoires d’hémobiologies du CHU et de l’EHU d’Oran. Ce bilan comprend :

Le temps de céphaline + activateur : pour réaliser un TCA tout en respectant les conditions pré-analytiques, le prélèvement de sang veineux se fait en général au pli du coude avec un tube contenant un anticoagulant. Le tube devra être suffisamment rempli (9 volumes de sang pour 1 volume de citrate) et bien agité. Le prélèvement doit être réalisé en évitant la pose trop prolongée d’un garrot, pour ne pas fausser les résultats. Au laboratoire, le TCK est le temps de coagulation d’un plasma déplaquetté, recalcifié en présence de phospholipides (céphaline) et d’un activateur (le kaolin) du système contact de la coagulation. Les résultats sont exprimés en secondes par rapport au témoin ou sous forme d’un rapport : temps du malade/temps du témoin. Les valeurs sont très variables selon la technique utilisée (de l’ordre de 27 à 35 secondes). Le TCA est dit allongé lorsque le ratio patient/témoin est supérieur à 1,2 [6]. 

Le test de correction et le calcul de l’indice de Rosner : c’est un test de dépistage, il permet la distinction entre le déficit en facteur et la présence d’un anticoagulant circulant. L’épreuve de correction doit être effectuée à T0 et 2 heures après incubation à 37 °C. La notion de correction est évaluée de manière objective par l’indice de Rosner (IR) dont la formule est la suivante :

  • IR = [(temps du mélange-temps du témoin) / temps du malade] ×100
  • r IR < 12 : il y a correction, ce qui est en faveur d’un déficit en facteur,
  • r 12 < IR < 15 : résultat douteux,
  • r IR > 15 : il n’y a pas de correction, ce qui est en faveur de la présence d’un inhibiteur [4,7].

Le dosage du facteur VIII ou IX : Les dosages des facteurs VIII et IX sont effectués par méthode chronométrique (mesure de l’activité VIII : C et IX : C) ; mesure d’un temps de coagulation d’un mélange à volume égal du plasma du malade dilué au 1/10 et du réactif déficient en facteur VIII ou IX. Le temps mesuré est exprimé en pourcentage d’activité en se référant à une courbe de calibration établie à partir d’un plasma témoin ayant 100% d’activité. Il est essentiel de doser les facteurs du TCA après plusieurs dilutions du plasma du malade. En présence d’un anti-FVIII ou anti-IX, le taux du facteur VIII ou IX reste bas quelle que soit la dilution [6]. En cas d’anticoagulant circulant type lupique, le dosage se normalise à des dilutions élevées [8].

Le titrage des inhibiteurs par la méthode Bethesda Nejmegen : Le diagnostic de l’hémophilie acquise est confirmé par la recherche et le titrage de l’auto-anticorps anti-FVIII par méthode de Bethesda. Ce test consiste à mesurer le FVIII résiduel après deux heures d’incubation à 37°C sur un mélange à parties égales d’un plasma normal témoin avec différentes dilutions du plasma du malade. Il est nécessaire de chauffer le plasma du patient à 56°C pendant 30 minutes, afin de dissocier la totalité du complexe anticorps-FVIII. Une unité Bethesda est définie comme la quantité d’anticorps anti-FVIII neutralisant 50% du facteur VIII apporté par le plasma de référence [4,7].

Le recueil des données comprend aussi le nombre d’épisodes hémorragiques ayant nécessité un traitement par un agent by-passant ou immunoglobuline polyvalente, le traitement de fond ainsi que l’évolution de l’inhibiteur.

Résultats 

Nous avons recensé dans notre série 6 patients, tous de sexe féminin dont la plus jeune est âgé de 27 ans et la plus âgée est de 42 ans. Le post-partum était la circonstance de découverte chez 3 patientes, chez une patiente l’hémophilie acquise a compliqué l’évolution d’un lupus. Les manifestations hémorragiques ont été trouvées chez tous les patients, types ecchymoses étendues (figure 1,2) chez 5 patientes, des hématomes musculaires dans 3 cas, gingivorragies, hémarthroses et hémopéritoine dans un seul cas. Le diagnostic biologique reposait sur un allongement isolé du TCA et un test de correction négatif chez toutes les patientes, avec un indice de Rosner entre 15 et 27,5. Le dosage du facteur VIII est de moins de 1% dans 4 cas et de 2% dans un seul cas, concluant à une hémophilie A acquise chez 05 patientes. Nous avons diagnostiqué 1 cas d’hémophile B acquise, le dosage du facteur IX est effondré à 23% et un facteur VIII augmenté à 238%. Le titrage des inhibiteurs retrouve un titre élevé : plus de 5 U Bethesda chez les 05 hémophiles A acquise, le titre est respectivement de 19, 2, 32, 54, 8, 83 et 179 UB. Après une enquête étiologique minutieuse, nous avons retenu le diagnostic d’une hémophilie A acquise du post-partum chez 03 patientes, 1 cas secondaire à un lupus et 1 autre secondaire à un lupus et maladie dermatologique type pelade traité par du plasma riche en plaquettes PRP. Chez une patiente nous avons retenu le diagnostic d’une hémophilie B acquise sur un terrain dys-immunitaire (anémie hémolytique auto-immune et une sarcoïdose) voir tableau 1.

ParamètresPatient N°1Patient N°23Patient N°3Patient N°4Patiente N°5Patient N°6
Age (ans / sexe42/Féminin27/Féminin36/ Féminin18/Féminin34/Féminin32/Féminin
Évolution2 mois post-partum4 mois post-partumPost-partum immédiat5 mois1 an8 mois : arthralgie
AntécédentsAsthme bronchique G3P3Aucun antécédent G1P1Aucun antécédent G1P1Pelade Injection de PRPG3P3 Lupus sous PlaquenilG5 P3 (2 avortement)
Hémorragies cutanéesEcchymose étendue (7/10 cm)Ecchymose étendues de la cuiseEcchymose étendueNonEcchymose étendues de l’abdomenEcchymose étendue
Hémorragies muqueusesNONGingivorragiesNonNonNonNon
Hémarthroses-hématomes Hémarthrose genou gauche(1) Hémarthrose du genou droit(1)Hématome musculaire (3) HémopéritoineHématome musculaireHématome musculaireNon
TCA (T) sec59 (31)62 (29)81,5(30)73(31)5669 (31)
Indice de Rosner15166127,51927,4
Test de correctionNégatifNégatifNégatifNégatifNégatifNégatif
FVIII ou IX VIII : 0,5%VIII : <1%VIII : 1%VIII : 2%VIII<1%IX : 23% VIII : 234%
Titre d’inhibiteur UB19,2833254,8179/
EtiologieHémophilie A acquise du post-partumHémophilie A acquise du post-partumHémophilie A acquise du post-partumHémophilie A acquise : Pelade LupusHémophilie A acquise LupusHémophilie B acquise : Sarcoïdose
AHAI (TCD+)

 Tableau 1 : Caractéristiques clinico-biologiques des patientes avec une hémophilie acquise

Figure1 : ecchymose étendue de l’abdomen

HRMO1

Figure 2 : ecchymose étendue de l’avant-bras chez une patiente présentant une hémophilie A Acquise.

Nous avons traité 9 épisodes hémorragiques sur 17, observés chez nos patientes. Huit épisodes ont répondu au traitement par du facteur VII recombinant ; 1 épisode qui n’a pas répondu au traitement par du rFVIIa a été traité efficacement par le aPCC tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité des agents by-passant dans le traitement des épisodes hémorragiques (n=9)

 rFVIIa
Type d’épisode hémorragique (n)EfficaceNon efficace
Hémarthroses (2)20
Hématome musculaire (5)41(aPCC)
Ecchymose étendue de la cuisse (1)10
Hémopéritoine (1)10

Le traitement de fond initial était à base de corticothérapie chez toutes nos patientes. L’évolution est marquée par la disparition du syndrome hémorragique et la négativation des anticorps circulants chez 3 patientes dont 1 patiente avec une hémophilie B acquise. Une patiente qui présentait une hémophilie A acquise du post-partum n’a pas répondu à 02 cures de corticothérapie, et a été traité efficacement par un anticorps monoclonal type anti-CD20 (l’évolution des ACC en fonction du traitement de fond figure 3). Une autre patiente qui présente une hémophilie A acquise compliquant l’évolution d’un lupus a été traitée par corticothérapie et cyclosphosphamide, patiente non encore évaluée. Le délai de la négativation des auto-anticorps a été respectivement de 1, 2, 3 et 8 mois tableau 3.

Tableau 3 : modalités thérapeutiques des épisodes hémorragiques

 Patient N° 1Patient N° 2Patient N°3Patient N°4Patient N°5Patient N°6
Nombre d’épisodes hémorragiques254222
Épisodes traités03/ VIIr4 /VIIr1/VIIr1/VII 1/FEIBA0
Traitement de fondCorticoïdeCorticoïdeCorticoïde RitixumabCorticoïdeCorticoïde Ig polyvalente EndoxanCorticoïde
ÉvolutionAbsence d’hémorragie TCA normal ACC(-)Absence d’hémorragie TCA normal ACC(-)Absence d’hémorragie TCA normal ACC(-)Absence d’hémorragie TCA normal ACC(-)Diminution de l’hémorragie TCA normal ACC non faitAbsence d’hémorragie TCA normal
Délai de négativation des AC1 mois3 mois8 mois8 moisEn cours2 mois
HMRO2

Figure 3: l’évolution des inhibiteurs chez une patiente qui présente une hémophilie A acquise du post-partum traité par corticothérapie et anti-CD20.

Le graphe ci-dessus représente l’évolution des inhibiteurs chez une patiente qui présente une hémophilie A acquise du post-partum avec un titre élevé d’inhibiteur à 32 UB. Elle a été traitée par corticothérapie à la dose de 1 mg/kg pendant 4 semaines puis dégression progressive. Après négativation de l’inhibiteur, nous avons noté la reprise de la symptomatologie hémorragique, le titrage de l’inhibiteur est à 30 UB. Nous avons mis la patiente sous corticothérapie à 1,5 mg/kg pendant 3 semaines puis dégression progressive ; cependant nous avons observé une remontée de l’inhibiteur à 200 UB. Nous l’avons mise sous thérapie ciblée type anti-CD20 (Rituximab) à raison de 375mg/m2 par semaine (total : 4 cures). L’éradication d’auto-anticorps anti-VIII est obtenue après 08 mois d’évolution [9].

Discussion 

Dans notre série nous observons une prévalence élevée de l’hémophilie acquise chez les patientes de sexe féminin. Le post-partum et les maladies auto-immunes représentent la majorité des étiologies. L’European Aquired Hemophilia Registry en 2012 montre la prévalence de l’hémophilie acquise chez les femmes, le post-partum représente 42 cas dans une série de 235 femmes soit 18%, avec une moyenne d’âge de 33,9 ans [10]. Ces résultats sont concordants avec notre série malgré le faible effectif.

Les circonstances de découverte sont des hémorragies spontanées dans 77,4% des cas, post-traumatiques dans 8,9% des cas, post-chirurgicales (8,2%) et du post-partum (3,8%) selon les données l’EAH 2012 [10]. Dans la majorité des études, l’hémophilie acquise survient chez les primipares ; dans notre série nous avons 02 primipares et une patiente après le 3ème geste.

Le tableau clinique est caractérisé par des ecchymoses étendues chez 53,2% patients, des hématomes musculaires (50,2%), des hémorragies muqueuses et rétro-péritonéales (31,6%) ainsi que des hémarthroses (4,9%) sur 479 épisodes hémorragiques analysés. Dans notre série, le tableau clinique est dominé par des ecchymoses étendues, des hématomes musculaires, des hémarthroses ainsi qu’un hémopéritoine [10].

Cependant, sur les 501 patients présentant une hémophilie A acquise, 482 patients soit 96,2% ont présenté une syndrome hémorragique ; par contre 19 patients soit 3,8% n’ont présenté aucun symptôme. Pour l’hémophilie acquise du post-partum toutes les patientes ont présenté une hémorragie soit 41 cas (8,9%). Au cours des maladies auto-immunes, 65 patients (14,1%) ont présenté un syndrome hémorragique contre 2 patients sans aucun symptôme soit 10,5%.

Dans le cas d’hémophilie A acquise secondaire à des tumeurs solides, les hémorragies sont observées dans 53 cas soit 11,5% contre 2 cas sans hémorragies soit 10,5%. Au cours de l’hémophilie A acquise idiopathiques, 250 patients soit 54,3% ont présenté des épisodes hémorragiques, par ailleurs 10 patients sur 19, soit 52,6%, n’ont présenté aucun symptôme [10]. Dans notre série les épisodes hémorragiques sévères comportaient les hémorragies du post-partum, les hématomes musculaires, les hémarthroses et un hémopéritoine. Les saignements modérés comportaient des ecchymoses et des gingivorragies.

La confirmation du caractère auto-immun de l’hémophile nécessite le recours à un bilan de coagulation standard comportant le temps de céphaline + activateur, un test de mélange et le calcul de l’indice de Rosner, le titrage de l’inhibiteur par la méthode Bethesda Nejmegen [11,21]. Dans notre série, toutes nos patientes avec une hémophilie A acquise présentent un fort titre d’inhibiteur > à 5 UB, avec des valeurs dissemblables allant de 19,2 à 179 UB. Le registre EAH rapporte un titre entre 0,7 et 348 UB [10].

Le traitement des épisodes hémorragiques dépend de la sévérité de l’épisode et du taux d’inhibiteur. Les patients avec un faible titre d’inhibiteur (< 5 U) peuvent être traités avec des concentrés de FVIII, administré à une dose suffisamment élevée pour saturer l’inhibiteur afin que les taux hémostatiques de facteur VIII puissent être atteints. Chez les patients avec un titre élevé d’inhibiteur (>5 UB), un contrôle efficace des saignements aigus peut être obtenu par des agents by-passant (concentré de complexe prothrombinique activé aPCC et facteur VII recombinant activé (rFVIIa). Ils sont efficaces dans 92,8% des épisodes hémorragiques, 91,2% pour le rFVIIa et 93,3% pour le aPCC [12]. Chez les patients avec un titre élevé d’inhibiteur présentant une hémorragie sévère, une plasmaphérèse ou une immunoadsorption peut être utilisée avant la mise en route du traitement by-passant pour éliminer l’auto-anticorps [13,20]. Dans notre série toutes les patientes ont été traitées en fonction de la disponibilité du produit. Le rFVIIa était efficaces dans tous les épisodes hémorragiques (n=8), un épisode qui n’a pas répondu au facteur rFVIIA a été traité efficacement avec du aPCC.

L’éradication de l’inhibiteur est nécessaire pour rétablir une hémostase normale et prévenir les épisodes hémorragiques. Un quart des patients guérissent spontanément, en particulier au cours de l’hémophilie acquise du post-partum et/ou secondaire à une prise médicamenteuse.

Cependant les autres patients nécessitent un traitement immunosuppresseur visant à éradiquer l’auto-anticorps. Le traitement de première ligne est à base de corticothérapie, qui est efficace dans 58% des cas [14], l’association avec les cyclophosphamides augmenterait l’efficacité à 80% [15]. Le 1/3 des patients réfractaires nécessitent un traitement par les anticorps monoclonaux anti-CD20. Une réponse complète au rituximab (inhibiteurs indétectables et normalisation de l’activité du facteur VIII) survient plus tard, généralement pendant plusieurs semaines à plusieurs mois après début de la thérapie ciblée [16,17]. En revanche, certains patients présentant un inhibiteur persistant nécessitent des traitements répétés ou une association avec la prednisone et/ou le cyclophosphamide en plus du rituximab. D’autres options thérapeutiques peuvent être utilisées telles que les immunoglobulines polyvalentes qui visent à éradiquer l’auto-anticorps dans les situations d’urgence. Dans notre série, 4 patientes ont répondu d’une manière efficace à la corticothérapie, une patiente a nécessité le recours aux cyclophosphamides en association avec les corticoïdes. Une seule patiente avec une hémophilie A acquise du post-partum a nécessité le recours à l’anti-CD20, après l’échec à 02 cures de corticothérapie. Hut-Kuhne A et al., décrit des résultats similaires [18]. Le délai de la négativation des auto-anticorps varie de 1 mois à 8 mois dans notre série [19].

Chez une seule patiente nous avons diagnostiqué une hémophilie B acquise, plus rare que l’hémophilie A acquise. Le syndrome hémorragique est limité à une ecchymose étendue ; l’enquête étiologique retrouve un terrain dys-immunitaire (sarcoïdose, anémie hémolytique auto-immune à test de Coombs direct positif). L’anticorps anti-IX est éradiqué rapidement en 02 mois par une simple corticothérapie en plus de la normalisation du taux d’hémoglobine. Cependant le facteur IX semble moins immunogène que le facteur ; du fait de l’homologie des séquences avec les autres facteurs vitamine-K-dépendants, responsables de la tolérance vis-à-vis du soi [22].

Figure 4 : Le facteur IX (B) est composé de chaines légères (1 domaine Gla Gamma Carboxy Glutamic et 2 domaines EGF Epidermal Growth Factor) et de chaines lourdes (domaine d’activation et domaine catalytique) reliées par un pont disulfure.

Conclusion 

Malgré la rareté de l’hémophilie acquise, sa prise en charge nécessite une attention particulière par la mise en place au niveau national d’un registre de l’hémophilie acquise, afin de recenser le maximum de cas et ressortir les caractéristiques socio-épidémiologiques, cliniques et évolutives de la maladie. Ceci va permettre une meilleure compréhension de la maladie et une uniformisation des conduites diagnostiques et thérapeutiques ; ainsi que de valider des schémas thérapeutiques en fonction des conditions locales et des produits disponibles. Cependant la prise en charge de l’hémophilie acquise nécessite un travail collaboratif entre les différentes spécialités (hématologistes, internistes, gynécologues, hémobiologistes) et la mise en place d’un réseau national multidisciplinaire, qui a pour tâche l’élaboration des recommandations nationales de prise en charge.

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Contribution of imaging in chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

The diagnosis and follow-up of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is mainly based on clinical and respiratory function tests (FRT), in particular spirometry. Conventional radiography provides few information on chronic lung disease, while computed tomography is a method that may contribute to the understanding of the pathophysiology, phenotyping of COPD patients and the detection of complications of COPD.

M. Namouni, Radiology service and Imagerie Médicale, CHU Ibn Rochd, Annaba

 Date of submission : February 13rd 2021

Abstract: The diagnosis and follow-up of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is mainly based on clinical and respiratory function tests (FRT), in particular spirometry. Conventional radiography provides few information on chronic lung disease, while computed tomography is a method that may contribute to the understanding of the pathophysiology, phenotyping of COPD patients and the detection of complications of COPD.

Keywords: COPD, Chest x-ray and CT.

Résumé : Le diagnostic et le suivi de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) reposent essentiellement sur la clinique et les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), en particulier la spirométrie. La radiographie conventionnelle apporte peu d’informations sur la bronchopneumopathie chronique tandis que la tomodensitométrie est une méthode susceptible de contribuer à la compréhension de la physiopathologie, au phénotypage des patients BPCO et à la détection des complications de la BPCO.

Mots clés : BPCO, Radiographie du thorax et TDM.

Introduction 

La BPCO est une maladie respiratoire chronique fréquente, elle est définie comme une pathologie caractérisée par un syndrome obstructif progressif permanent et incomplètement réversible. Cette définition a comme conséquence de fonder le diagnostic de BPCO sur les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), en particulier la spirométrie et de supprimer la division en emphysème pulmonaire et bronchite chronique puisqu’ils contribuent conjointement au syndrome obstructif.

Histologiquement le syndrome obstructif de la BPCO est fait d’une altération conjointe, et en proportion variables des petites voies aériennes (bronchiolite obstructive) et du parenchyme pulmonaire (emphysème pulmonaire). Les petites voies aériennes sont définies par un diamètre interne inférieur à 2 mm. Dans la BPCO, leur lumière est réduite et leurs parois épaissies.

La BPCO est une maladie hétérogène avec présentation clinique et profil évolutif très variable. La radiographie conventionnelle apporte peu d’informations sur la bronchopneumopathie chronique, tant pour le versant emphysémateux que bronchique, son utilisation est essentiellement recommandée dans la recherche de pathologies associées ou alternatives. La tomodensitométrie (TDM) est en outre une méthode susceptible de contribuer à la compréhension de la physiopathologie et au phénotypage des patients BPCO.

La radiographie pulmonaire 

La radiographie thoracique n’est ni sensible, ni spécifique et donc elle n’a pas d’intérêt dans le diagnostic positif de la BPCO, souvent normale surtout au stade précoce de la maladie, comme elle peut être trompeuse, et parfois elle peut même être évocatrice et montrer (figure 1) :

Une distension thoracique :

  • Aplatissement des coupoles diaphragmatiques (de profil),
  • Augmentation des espaces clairs, rétro-sternal et rétro-cardiaque (de profil),
  • Augmentation du diamètre thoracique antéro-postérieur = thorax en tonneau (de profil),
  • Horizontalisation des côtes (de face).
  • Une trachée en lame de sabre

Une hyperclarté pulmonaire, qui traduit une diminution de la vascularisation (de face).

Figure 1 : Radiographie du thorax face et profil : Importante distension thoracique avec diaphragme aplati, augmentation des espaces clairs rétro-sternal et rétro-cardiaque, thorax en tonneau, hyperclarté des apex.

La tomodensitométrie thoracique

La tomodensitométrie n’est pas systématique mais c’est l’examen de référence. La TDM est supérieure à la radiographie quant à la détection de l’emphysème, l’évaluation de sa distribution et de son étendue. Quant à la quantification de l’atteinte bronchique des travaux sont toujours en cours.

L’exploration doit se faire en acquisition volumique sans produit de contraste. En cas de suspicion d’HTAP, d’embolie pulmonaire ou de signes d’exacerbation l’injection de produit de contraste se voit nécessaire.

La collimation doit être fine, le temps de rotation court et le pitch élevé. L’acquisition se fait en général en décubitus en apnée inspiratoire, si nécessaire on complète l’exploration par une acquisition en expiration à la recherche de piégeage témoignant d’une atteinte des petites voies aériennes (figure 2). L’Étude se fait en double fenêtrage médiastinal et parenchymateux avec des reconstructions MPR (1mm/10mm), traitement MIP (figure 3) et MINIP (figure 4).

RAD2

Figure 2 : coupes axiale en inspiration à gauche et en expiration droite montrant des zones hyper claires par endroit.

Figure 3 : Coupe axiale TDM en MIP : détection des nodules et inflammation des petites voies aérienne : aspect d’arbre en bourgeon.

Figure 4 : coupe axiale en fenêtre parenchymateuse sans et avec Min IP : visualisation nette de l’emphysème à droite grâce au Min IP.

Au terme de cette exploration un bilan qualitatif et quantitatif peut être réalisé, l’emphysème et le remodelage pariétal bronchique sont associés en proportion très variable suivant les patients.

Au scanner il est important de définir le phénotype emphysémateux prédominant, bronchique prédominant ou mixte.

L’emphysème

Il se définit comme l’élargissement permanent et anormal des espaces aériens distaux, au-delà de la bronchiole terminale, accompagné d’une destruction de leur paroi sans fibrose évidente, Il existe plusieurs formes d’emphysème :

  • Emphysème centrolobulaire (figure 4) : est une zone de destruction parenchymateuse au centre du Lobule de Miller de quelques millimètres de diamètre faite de lacunes multiples, sans paroi. L’artère centro-lobulaire est parfois visible au centre du Lobule de Miller, il s’agit d’une destruction hétérogène et prédominante dans les lobes supérieurs des poumons.
  • Emphysème panlobulaire (figure 5) : est fait de vastes plages de destruction parenchymateuse sans limites précises avec raréfaction vasculaire et hyperinflation parenchymateuse donnant des hernies parenchymateuses transmédiastinales. Le reste du parenchyme paraît hyperdense par redistribution sanguine. Des signes indirects comme un cœur en goutte, l’aplatissement, inversion des coupoles diaphragmatiques et aplatissement du médiastin. De siège plutôt lobaires Inférieurs, mais volontiers diffus.
  • Emphysème paraseptal (figure 6) : Lésions destructrices en périphérie dans le Lobule de Miller qui réalisent des microkystes aérique ˂ 1 cm, sous-pleuraux sur une rangée atteignant les sommets, les versants : costal, médiastinal et scissural du parenchyme.
  • Bulles d’emphysème : Formation macro-kystique aérique (> à 1 cm) de taille et forme variables, à parois fines, tassement parenchymateux parfois d’aspect suspect à son contact.
  • La précision de la TDM en haute résolution dans la détection et l’évaluation visuelle de l’étendue de l’emphysème a été évaluée dans plusieurs travaux
RAD5

Figure 5 : Reconstruction frontale : emphysème centro-lobulaire

Figure 6 : coupe axiale en fenêtre parenchymateuse montrant un emphysème paraseptal

Quantification objective de l’emphysème pulmonaire

Les limitations inhérentes aux évaluations visuelles, les valeurs d’atténuation réduites caractéristiques de l’emphysème pulmonaire et la nature digitale des données TDM ont favorisé son utilisation comme outil de quantification objective de l’emphysème pulmonaire. Deux approches ont été proposées : la détermination d’un seuil d’atténuation en dessous duquel l’emphysème est considéré comme présent et la détermination d’un percentile qui reflète au mieux la distribution des valeurs d’atténuation (figures 7 et 8).

Figure 7 : Détection des zones d’hypo atténuation par seuillage de densité automatique.

Figure 8 : Quantification lobaire de l’emphysème.

Le remodelage pariétal bronchique

Le remodelage pariétal bronchique est dû à l’épaississement de l’ensemble des tissus qui entourent les bronches à cause de l’état inflammatoire chronique. Ça peut aller de l’atteinte des petites voies aériennes non visibles mais pouvant avoir comme conséquences un piégeage expiratoire (figure 9), un poumon en mosaïque ou une bronchiolite cellulaire jusqu’à l’atteinte des voies aériennes proximales à type d’épaississement pariétal (figure 10), atteinte trachéale en lame de sabre (figure 11), une CDEVA (collapsus dynamique excessif des voies aériennes) et des diverticules (figure 12).

Les voies aériennes sont des structures dichotomiques composées de branches approximativement cylindriques de diamètre progressivement décroissant du centre vers la périphérie. Avec une lumière centrale remplie d’air bordée d’une paroi d’atténuation solide, les voies aériennes présentent un contraste idéal pour leur étude en TDM.

Les petites voies aériennes, qui ont, par définition, un diamètre interne inférieur à 2 mm, sont le principal site du syndrome obstructif de la BPCO. Malgré l’intérêt croissant pour la mesure des dimensions bronchiques par TDM, l’utilisation de cette technique reste peu répandue dans l’étude de la BPCO.

Figure 9 : coupe TDM parenchymateuse axiale montrant à piégeage expiratoire sous forme de plages hypodenses.

Figure 10 : coupe TDM parenchymateuse axiale montrant à gauche une épaisseur normale des bronches contre un épaississement bronchique proximal à droite au cours d’une BPCO.

L’expression des dimensions bronchiques en valeur absolue, en proportion d’une valeur normale prédite, rapportée à un index anthropométrique ou sous forme d’un rapport de deux dimensions (par exemple de la lumière et la paroi) reste à standardiser, et donc jusqu’à ce jour la quantification objective des dimensions bronchiques n’est pas réalisée.

Figure 11 : coupe axiale TDM en fenêtre parenchymateuse montrant une trachée en lame de sabre.

Figure 12 : coupe axiale TDM en fenêtre parenchymateuse montrant des diverticules bronchiques.

Le diagnostic des complications

Les pathologies qui provoquent ou simulent une exacerbation sont multiples dont les plus fréquentes sont les pneumonies, les bulles compliquées, le cancer broncho-pulmonaire, les bronchiolites, l’embolie pulmonaire, d’où l’intérêt de rechercher :

  • L’inflammation des petites voies aériennes
  • Des zones de condensations
  • Des nodules suspects
  • Un décollement pleural
  • Et un tronc pulmonaire de calibre élevé

Conclusion

La BPCO est une maladie fréquente, source de morbidité (handicap, exacerbations), Le diagnostic et l’appréciation de la sévérité reposent sur l’exploration fonctionnelle respiratoire. La radiographie thoracique est considérée comme le prolongement de l’examen clinique du pneumologue, elle n’est ni sensible, ni spécifique par contre La tomodensitométrie permet la quantification objective de l’atteinte parenchymateuse (emphysème pulmonaire). Des travaux sont en cours afin de valider une technique quantitative pour l’atteinte bronchique. La combinaison de ces deux techniques permettra le phénotypage de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Quality of life in patients with chronic myeloid leukemia on tyrosine kinase inhibitors

Le but de cette étude est d’évaluer la qualité de vie (QdV) des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), et recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), une maladie nécessitant une compliance quotidienne stricte, avec prise des ITK par voie orale, ainsi que des contrôles cliniques et biologiques réguliers. Patients et méthodes : L’étude a concerné 61 patients atteints de LMC suivis dans trois hôpitaux de l’ouest algérien, entre 2004 et 2015.

M. Benlazar, A. Hadjeb, F. Ouadah, N. Zemri, N. Siali, M. Chereti (1), M. Benzineb, N. Mesli (2), N. Mehalhal (3) Z. Zouaoui (1).

(1) Service d’hématologie, CHU Abdelkader Hassani de Sidi Bel Abbès,

(2) Service d’hématologie, CHU Tidjani Damardji de Tlemcen,

(3) Service d’hématologie, Hôpital de Mascara, Algérie.

Date de soumission : 15 Novembre 2021.

Abstract: Purpose: The purpose of this study is to evaluate quality of life (QoL) of chronic myeloid leukaemia patients (CML) receiving tyrosine kinase inhibitors (TKIs), a disease requiring strict daily compliance with taking TKIs orally, as well as regular clinical and biological controls. Methods: The study included 61 patients with CML followed in three hospitals in western Algeria between 2004 and 2015. The measure of QoL was performed by the tool of the functional assessment of chronic illness therapy (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT) for leukaemia. We have established QoL scores given by the questionnaire, FACIT, consisting of three levels: TOI for leukaemia trial outcome index, FACT-G for general score, and FACT-LEU for the total score of leukaemia. Specific areas of the questionnaire were associated with QoL of patients such as fatigue and the ability to work. The correlation between these data and QoL scores was assessed using Spearman’s test. The Medcalc 15.2 was used for statistical analysis. The test is significant if p <0.05. Results: 61 patients with CML have agreed to answer to the questionnaire of QoL, medications in use, and their side effects. The mean QoL of these patients was 93.86 (out of 124 total points) for the TOI, 77 (out of 108) for the FACT-G, and 128.15 (out of 176) for the FACT-LEU. Patients who presented with TKIs side effects had a low score of QoL (p=0.0009), especially when these effects are severe (p = 0.001). Stopping ITKs medication was noted in 41.3% of patients with severe side effects. Severe fatigue was observed in 14 (22.9%) patients, having low QoL scores in all scales (p<0.0001). (40) 67.2% patients were able to work with higher QoL scores in the three FACIT scales (p=0.0001, p<0.0001, p<0.0001, respectively). Conclusion: QoL is an important aspect in the management of CML, its assessment is necessary and must be regular. The ability to work and fatigue are important components of QoL of patients receiving TKIs and should be specifically taken into account during processing. Adverse effects of ITK can interfere with QoL of patients and can lead to discontinuation of CML therapy.

Key words : Chronic myelogenous leukemia, tyrosine kinase inhibitors, quality of life.

Résumé : Objectif : Le but de cette étude est d’évaluer la qualité de vie (QdV) des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), et recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), une maladie nécessitant une compliance quotidienne stricte, avec prise des ITK par voie orale, ainsi que des contrôles cliniques et biologiques réguliers. Patients et méthodes : L’étude a concerné 61 patients atteints de LMC suivis dans trois hôpitaux de l’ouest algérien, entre 2004 et 2015. La mesure de la QdV a été effectuée avec l’outil d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques, FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT), adapté aux leucémies. Nous avons établi des scores de QdV donnés par le questionnaire, FACIT, composé de trois échelles : le Score TOI pour Trial Outcome Index, le Score FACT-G pour FACT Général, et le Score FACT-LEU pour le FACT total de la leucémie. Des domaines spécifiques du questionnaire ont été associés à la QdV des patients comme la fatigue et la capacité à travailler. La corrélation entre ces données et les scores de QdV a été évaluée en utilisant le test de Spearman. Le logiciel Medcalc 15.2 a été utilisé pour l’analyse statistique. Le test de corrélation est significatif si p <0,05 ou r >0,5. Résultats : 61 patients atteints de LMC ont accepté de répondre au questionnaire de la QdV, des médicaments en cours d’utilisation, ainsi que de leurs effets secondaires. Le coefficient alpha de Cronbach pour tous les éléments du questionnaire est de 0,91. La moyenne de la QdV chez ces patients était de 93,86 (sur 124 points au total) pour le TOI, 77 (sur 108) pour le FACT-G et 128.15 (sur 176) pour le FACT-LEU. Les patients qui ont présenté des effets secondaires aux ITK avaient un score bas de QdV (p=0,003), surtout lorsque ces effets sont sévères (p=0,001). L’arrêt de l’ITK a été noté chez 41,3% des patients en raison de leurs effets secondaires indésirables. Une fatigue sévère a été observée chez 14 patients (22,9%), avec de faibles scores de QdV dans toutes les échelles (p<0,0001). Quarante patients (67, 2%) étaient en mesure de travailler, avec des scores plus élevés dans les trois échelles FACIT (p=0,0001, p<0,0001, p<0,0001 respectivement). Conclusion : La QdV est un aspect important dans la prise en charge des LMC, son évaluation est nécessaire et doit être régulière. La capacité à travailler et la fatigue sont des éléments importants de la QdV des patients recevant des ITK et devraient être spécifiquement pris en compte lors du traitement. Les effets indésirables des ITK peuvent interférer avec la QdV des malades et peuvent conduire à l’arrêt du traitement de la LMC.

Mots clés : Leucémie myéloïde chronique, inhibiteurs de la tyrosine kinase, qualité de vie

Introduction

Depuis le développement de l’Imatinib et d’autres inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK), le pronostic des patients atteints de LMC a été nettement amélioré, de telle sorte que la plupart des patients nouvellement diagnostiqués et traités pour LMC peuvent maintenant espérer de très bonnes réponses au traitement ainsi que de longues survies.

La prise en charge de cette maladie implique une compliance quotidienne et stricte des malades au traitement par voie orale et aux contrôles biologiques réguliers [1]. Un suivi régulier et rigoureux est nécessaire afin d’évaluer l’évolution des marqueurs biologiques de la maladie sous traitement [2,3,4,5]. De plus, le traitement et ses effets secondaires peuvent affecter la QdV de ces patients, en particulier la fatigue chronique qui est le principal facteur impactant leur QdV, comme cela a été démontré dans des études récentes [6,7]. Par ailleurs le manque d’adhésion des patients au traitement par ITK serait responsable d’une réduction de la QdV, ce qui suggère une relation étroite entre ces deux facteurs [8,9,10].

Les symptômes tels que la fatigue, semble être l’un des facteurs entravant l’utilisation à long terme de l’Imatinib et des autres ITK, et une résistance au traitement peut se produire chez de nombreux patients du fait de l’arrêt de ces médicaments [11,12].

L’évaluation de la QdV est un aspect clé dans la prise en charge de la LMC [6,13], alors que de multiples options thérapeutiques sont possibles (en particulier après l’approbation des ITK de troisième génération dans certains pays).

Le but de notre étude est d’évaluer la QdV des patients présentant une LMC et recevant un ITK, et suivis dans trois centres hospitaliers de l’ouest algérien.

Patients et méthodes

L’étude a concerné les patients atteints de LMC suivis au niveau de trois services d’hématologie de l’ouest algérien : CHU de Sidi Bel Abbes, CHU de Tlemcen, et EPH de Mascara.

Entre janvier 2004 et décembre 2015, tous les patients vus en consultation d’hématologie et/ou lors des évaluations biologiques de leur maladie ont été interrogés sur leur perception de la maladie et des soins qu’ils avaient reçus, les données sur les traitements et leurs effets secondaires. Le type de relation avec leurs médecins n’a pas été abordé dans notre étude.

Tous les patients atteints de LMC ont reçu l’Imatinib et les autres ITK de seconde génération (Nilotinib, Dasatinib) à titre gratuit au niveau des pharmacies de santé publique de chaque établissement hospitalier.

Éligibilité et critères d’inclusion

Soixante et un patients ont été inclus dans l’étude après confirmation du diagnostic de LMC sur le caryotype par la présence du chromosome Philadelphie, ou sur PCR avec mise en évidence du transcrit Bcr-Abl, quelle que soit la phase de la maladie : chronique, accélérée ou aiguë. À l’inclusion, tous les patients sont âgés de 18 ans et plus, un ECOG de 0 ou 1.

N’ont pas été inclus dans l’étude les patients qui ont refusé de participer au questionnaire.

Évaluation de la QdV et interrogatoire

La QdV a été mesurée à l’aide des 44 items de l’évaluation fonctionnelle du traitement des leucémies (FACT-Leu) [14,15], questionnaire de l’organisation FACIT (figure 1), qui fournit des échelles pour l’évaluation de la QdV de différents types de leucémies, sous divers traitements : le questionnaire peut être fourni en plusieurs langues, entre autres le français, l’anglais et l’arabe.

Le FACT-Leu est une approche d’évaluation de la QdV des patients et des symptômes spécifiques à la leucémie composé de 2 modules :

  • Le module FACT-G pour : FACT-General, ou General Functional Assessment of Cancer Therapy,
(en français : Évaluation Fonctionnelle Générale du Traitement du Cancer)
  • Le module Leukemia specific subscale: sous-échelle spécifique de la leucémie.

Le FACT-G est une compilation de 27 items généraux scorés sur une échelle de 5 points, allant de 0 « pas du tout » à 4 « très bien », évaluant le niveau de QdV. Ces items sont regroupés en 4 domaines primaires : le bien-être physique (7 items, totalisant un score de 0 à 28) ; le bien-être social et familial (7 items, totalisant un score de 0 à 28) ; le bien-être émotionnel (6 items, totalisant un score de 0 à 24) ; et le bien-être fonctionnel (7 items, totalisant un score de 0 à 28) soit un score global de 0 à 108. Le score le plus élevé traduisant une très bonne QdV [16,17].

La sous-échelle spécifique de la leucémie se compose de 17 items totalisant un score global de 0 à 68 permettant d’évaluer les préoccupations des patients liées à la leucémie.

Au final il existe trois niveaux d’évaluation de la QdV chez les patients atteints de leucémie :

  • Le FACT-Leukemia Trial Outcome Index (TOI) : évaluant le domaine du bien-être physique, celui du bien-être fonctionnel et la sous-échelle spécifique à la leucémie. Le TOI totalise un score global de 0 à 124.
  • Le FACT-G : (bien-être physique) + (bien-être social et familial) + (bien-être émotionnel) + (bien-être fonctionnel) totalisant un score global de 0 à 108.
  • FACT-Leukemia totalou FACT-Leu, FACT-L : (que nous avons utilisé) échelle complète regroupant l’ensemble des modules du TOI et du FACT-G, totalisant un score global de 0 à 176.

La Figure 1 fournit une représentation sommaire et graphique de ces échelles.

(Échelle disponibles sur le site : undefined).

Deux psychologues qualifiées, déjà informées sur cette recherche, avec des précisions supplémentaires sur la LMC et les modalités du questionnaire de FACIT, ont mené l’interrogatoire des patients. Les réponses ont été recueillies sur des fiches fournies par l’organisation FACIT (undefined), puis toutes les données ont été rassemblées sur une base informatisée de type Excel.

Les informations concernant les variables démographiques des patients, tels que l’âge, le sexe et l’origine géographique ont été recueillies. Le patient a également été interrogé sur le traitement pris au moment de l’interrogatoire, et tout changement du traitement initial a été enregistré. Nous avons, en outre, noté l’état de réponse de la maladie de chaque patient à la thérapeutique reçue.

Analyse statistique

Nous avons initialement créé les scores de QdV donnés par les scores FACIT, à savoir le TOI, le FACT-G et enfin le score total de la leucémie, à savoir le FACT-LEU ou FACT-L. Nous avons étudié l’impact des effets secondaires des ITK sur la QdV des patients. La relation entre les différents scores de QdV et certains items comme la fatigue et surtout la capacité des patients à travailler, était évaluée par la corrélation de Spearman.

Le logiciel Medcalc 15.2 a été utilisé pour l’analyse statistique. Le test de corrélation est significatif si p <0,05.

Résultats

Soixante et un patients atteints de LMC ont accepté de répondre au questionnaire de la QdV, des médicaments en cours d’utilisation, ainsi que de leurs effets secondaires. Les caractéristiques des patients, le traitement reçu ainsi que la réponse aux ITK sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1. Caractéristiques des patients

CaractéristiquesN (℅)
Age (années) Médiane52[27-80]
Sexe  Hommes  Femmes32 (52,5℅) 29 (47,5℅)
Phase de la maladie Chronique  Accélérée ou aiguë56 (91,8℅) 5 (18℅)
Traitement Imatinib  Nilotinib  Dasatinib38 (62,3℅) 12 (19,7℅) 11 (18℅)
Réponse au traitement Rémission hématologique  Rémission moléculaire61/61 (100℅) 42/61 (68,9℅)

La moyenne de la QdV chez ces patients était de 93,86 (pour un maximum possible de 124) pour le TOI, elle était de 77 points (pour un maximum possible de 108) pour le FACT-G et de 128,15 (pour un maximum possible de 176) pour le FACT-LEU (tableau 2).

Tableau 2. Les scores de QdV des patients selon les échelles du questionnaire FACIT.

QU2

Vingt-neuf patients (47,5%) ont présenté un effet secondaire aux ITK. Cet effet était sévère chez 13 d’entre eux (21,3%). Les patients qui ont présenté des effets secondaires aux ITK avaient un score bas de QdV (p=0,003), surtout lorsque ces effets sont sévères (p=0,001). L’arrêt de l’ITK a été noté chez 12 patients (41,3%) avec des effets indésirables.

Une fatigue sévère a été observée chez 14 patients (22,9%), avec de faibles scores de QdV dans toutes les échelles (p<0,0001) (tableau 3).

Tableau 3. Corrélation entre la fatigue et les scores de QdV.

QU3

Quarante patients (65,5 %) étaient en mesure de travailler, avec des scores plus élevés dans les trois échelles FACIT (p=0,0001, p<0,0001, p<0,0001 respectivement, corrélation de Spearman) (tableau 4).

Tableau 4. Corrélation entre les scores de QdV et la capacité à travailler.

QU4

Enfin il existe une corrélation étroite entre la fatigue chronique des patients et la capacité à travailler (p=0,01).

Discussion

Les ITK ont révolutionné le pronostic de la LMC, cependant la plupart des patients auront besoin d’un traitement à long terme, non dénué d’effets secondaires, ce qui pourrait altérer leur QdV.

Nous avons évalué la QdV de nos patients à l’aide de l’échelle de mesure FACT-Leu. L’indice TOI du questionnaire FACIT est la somme du bien-être physique, fonctionnel, et des “préoccupations supplémentaires” ou sous-échelle spécifique de la leucémie. Le TOI est considéré comme un indice de synthèse efficace, conséquence physique et fonctionnelle, accompagnant la réponse de l’hémopathie à sa thérapie spécifique. Nos résultats rejoignent les données de l’étude IRIS (étude randomisée, qui a comparé l’Imatinib à l’interféron associé à l’Ara-C à faible dose (IFN- LDAC), alors que l’Imatinib a montré un avantage de QdV, même chez les patients qui ont switché de l’association IFN-LDAC vers l’ITK [18]. Le score moyen du TOI était de 84,3 dans l’étude IRIS par rapport à 93,8 dans notre étude. On peut conclure que la plupart de nos patients sous ITK font état d’une amélioration cliniquement significative. 

Vingt-trois patients (37,7%) recevaient au moment de l’évaluation de la QdV, un ITK de deuxième génération, essentiellement en seconde intention car non indiqué en première ligne dans notre pays, cependant il est difficile de rattacher l’amélioration de la QdV des patients à ce changement thérapeutique.

On a trouvé que les effets indésirables des ITK altèrent de manière significative la QdV des patients atteints de LMC, surtout lorsque ces effets sont sévères.

Si le pronostic de la LMC a évolué favorablement, cette réalité nouvelle a conduit au changement dans les objectifs du traitement de cette pathologie jadis fatale : de la lutte pour la survie à l’atténuation des effets indésirables de ces traitements [19]. À ce jour, la plupart des études ont porté sur l’impact des effets secondaires sévères des ITK [20]. Dans les études menées par Efficace et coll., tous ces effets secondaires, quel que soit leur grade pouvaient altérer la QdV des patients [7,19,21].

Dans notre étude, parmi ces effets secondaires, une fatigue chronique sévère était rapportée chez 22,9% des patients avec des effets négatifs sur les trois échelles de QdV des patients. Efficace et coll. [7] rapportent dans leur étude, après des analyses uni- et multivariée, que seule la fatigue était un facteur indépendant influant la QdV des patients atteints de LMC traités par Imatinib (p<0.01), tant sur le plan physique que sur le plan mental [7]. Dans cette même étude, l’impact des fatigues sévères était plus important, essentiellement sur les capacités fonctionnelles des patients. Le même auteur rapporte un taux de fatigue sévère chez 29,3 % des patients traités par Imatinib [19].

Dans une autre étude publiée par Aziz et coll. [22], après 6 mois de traitement par Imatinib de 99 patients atteints de LMC en phase chronique, le score TOI moyen est passé de 75,5 à 84,2, avec surtout une atténuation du degré de la fatigue, dont le score moyen diminue de 6,2. Il serait très probable que le degré de certains effets secondaires des ITK s’atténue à long terme.

Un autre fait important est représenté par la capacité à travailler des patients atteints de LMC mis sous ITK. Notre étude montre que 67% des patients, soit environ les deux tiers, étaient capables de travailler normalement. Il existe en outre une corrélation étroite entre cette capacité à travailler, et les différents scores de la QdV, à savoir le TOI, le FACT-G et le FACT-Leu, mais surtout entre la fatigue et la capacité à travailler.

L’atténuation à long terme de la fatigue [22] et l’éducation des patients permettront à beaucoup de malades, non seulement d’adhérer au traitement mais surtout de pouvoir travailler [23,24]. Ainsi la capacité à travailler ne serait-elle pas un des objectifs du traitement d’une hémopathie maligne chronique.

Malgré la taille de notre échantillon qui est réduite, nos données semblent montrer une amélioration de la QdV des malades atteints de LMC traités par les ITK dans trois centres hospitaliers algériens, alors que les progrès thérapeutiques ont nettement amélioré la survie de ces patients. L’adhésion au traitement et au travail est capitale à la survie d’un patient.

En conclusion, la QdV est un aspect important dans la prise en charge de la LMC. Son évaluation est nécessaire et doit être régulière. Elle représente un aspect très important de la réponse de cette maladie à un traitement nouveau, ciblé, efficace, et long.

Remerciements : Nous remercions A. Bessouiyeh et S. Bibbas, Psychologues au service d’hématologie du CHU de Sidi Bel Abbès, qui ont eu la patience de recueillir les données auprès des malades atteints de LMC.

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Renal failure in multiple myeloma: the hematologist’s point of view

L’insuffisance rénale (IR) est une complication fréquente et sévère du myélome multiple (MM), elle est liée à un risque élevé de mortalité. Elle est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Sa physiopathologie est complexe,

H. Ahmidatou, N. Boudjerra Service d’Hématologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission : 18 Octobre 2021.

Abstract: Renal insufficiency (RI) is a common severe complication of symptomatic multiple myeloma (MM), it is related to higher mortality. It is reported in 15 to 40% of patients diagnosed with MM. Its physiopathology is complex; it is associated with multiple and varied underlying mechanisms. Renal involvement is, in the majority of the cases, related to a tubulo-interstitial damage. Myeloma kidney is the direct consequence of an accumulation and a precipitation of circulating serum free light chains. The other mechanisms include dehydration, hypercalcemia, hyperuricemia, amyloid deposits, infection and exposition to nephrotoxic drogues. Myeloma cast nephropathy (MCN) is the most frequent histological type in many studies, it is seen in 60% of patients in certain series. Throughout the update of diagnostic criteria of MM, the international myeloma working group (IMWG) has specified the definition of renal insufficiency by adding a threshold to the creatinine clearance < 40 ml/mn. RI in MM is a medical emergency, it requires an optimal management including an immediate initiation of supportive care, and a rapid prescription of chemotherapy. The objective of treatment is to restore urgently the renal function of the patient (reversibility).  

Key words: Multiple myeloma, renal insufficiency, diagnosis, treatment, prognosis.

Résumé : L’insuffisance rénale (IR) est une complication fréquente et sévère du myélome multiple (MM), elle est liée à un risque élevé de mortalité. Elle est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Sa physiopathologie est complexe, elle est associée à des mécanismes sous-jacents multiples et variés. L’atteinte rénale est dans la majorité des cas, attribuée à un endommagement tubulo-interstitiel où le rein myélomateux, est la conséquence directe de l’accumulation et la précipitation des chaines légères libres (CLL) sériques. Les autres causes incluent la déshydratation, l’hypercalcémie, l’hyperuricémie, le dépôt amyloïde, les infections et l’exposition aux médicaments néphrotoxiques. La néphropathie à cylindres myélomateux est le type histologique majoritaire dans plusieurs études atteignant environ 60% des patients dans certaines séries. Lors de l’actualisation des critères diagnostiques du MM par l’International Myeloma Working Group (IMWG), la définition de l’IR a été précisée, avec l’ajout d’une valeur seuil de la clairance de la créatinine < 40 ml/mn. L’IR dans le MM est une urgence médicale, qui nécessite une gestion optimale incluant l’instauration immédiate des soins de support, et l’institution rapide d’une chimiothérapie anticancéreuse. Le but du traitement est de restaurer rapidement la fonction rénale du patient (réversibilité de l’IR).

Mots clés : Myélome multiple, insuffisance rénale, diagnostic, traitement, pronostic.

  • Introduction

Parmi les facteurs qui aggravent le pronostic dans le myélome multiple (MM), nous citons l’insuffisance rénale (IR). Le rein est un organe cible majeur dans le MM1.  L’IR est de mauvais pronostic fonctionnel et vital. Dans cette mise au point, nous allons aborder le diagnostic, l’épidémiologie, la physiopathologie, le pronostic et la prise en charge de l’IR au cours du MM du point de vue de l’hématologue.

  • Définition de l’insuffisance rénale

Le terme “insuffisance rénale” exprime l’incapacité des reins à exercer une fonction excrétoire normale résultant d’une rétention des déchets azotés sanguins. Il y a deux types d’IR, l’aiguë et la chronique2.

  • Épidémiologie

L’IR est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Au diagnostic, 30 à 40% des patients ont une créatinine supérieure à la valeur normale limite, et la majorité ont une créatinine inférieure à 40mg/L3. En Algérie, sur les 1.010 patients recensés par le registre algérien du myélome multiple (AMMR), 24% avaient une dégradation de la fonction rénale au diagnostic, ils étaient classés au stade B de la classification de Salmon et Durie (créatinine ≥ 20mg/L) entre 2014 et 20164.

  • Mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance rénale dans le myélome multiple

La physiopathologie de l’IR au cours du MM est complexe, elle est associée à des mécanismes sous-jacents multiples et variés. L’atteinte rénale est dans la majorité des cas, attribuée à un endommagement tubulo-interstitiel où le rein myélomateux, est la conséquence directe de l’accumulation et la précipitation des chaines légères libres (CLL) sériques. Les autres causes incluent la déshydratation, l’hypercalcémie, l’hyperuricémie, le dépôt amyloïde, les infections, l’exposition aux médicaments néphrotoxiques comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’injection de produits de contraste et l’infiltration plasmocytaire5.

Les chaines légères libres sériques (sFLC) sont essentiellement métabolisées par le rein suite à la filtration glomérulaire, suivie par une endocytose arrivant au tube proximal, ensuite une dégradation lysosomale6. Quand les chaines légères sont produites en excès dans le MM, les mécanismes de réabsorption sont dépassés dans le tube proximal, de ce fait, les FLC traversent le tube distal, avec une élimination consécutive de la protéine de Bence Jones (PBJ) dans les urines. Dans le tube distal, la PBJ interagit avec la protéine de Tamm-Horsfall, résultant en la formation de cylindres myélomateux, engendrant à leur tour une obstruction7. Cette formation obstructive des tubes par les CL et d’autres protéines du MM est classiquement appelée “néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)” ou “tubulopathie myélomateuse” (figure 1). De plus, l’excès de sFLC, peut causer directement une destruction des cellules du tube proximal, à travers une induction d’une réaction pro-inflammatoire médiée par l’IL-6, IL-8, TNF et d’autres voies conduisant à la mort des cellules tubulaires8. Elles peuvent aussi engendrer une insuffisance rénale fonctionnelle, conduisant au syndrome de Fanconi qui est caractérisé par une atteinte du tube proximal, dans lequel il y a un défaut de réabsorption du glucose, des acides aminés, de l’acide urique, des phosphates et bicarbonates. Les chaines légères interfèrent, en outre, avec l’apoptose des neutrophiles conduisant à un état inflammatoire chronique7. Donc, les FLC urinaires causent une IR, soit par la formation intratubulaire de cylindres myélomateux, soit par toxicité directe tubulaire, soit par inflammation.

Figure 1 : Schéma illustrant les étapes de développement de la néphropathie à cylindres myélomateux au cours du MM.

L’hypercalcémie est en général le résultat de la résorption osseuse, due à l’activation des ostéoclastes, qui est renforcée par la sécrétion des cytokines comme les lymphotoxines et l’IL-6. L’hypercalcémie contribue à l’IR par la vasoconstriction des vaisseaux rénaux, le dépôt du calcium à l’intérieur des tubules rénaux et l’augmentation de la toxicité des CL filtrées9.

L’hyperuricémie, est la conséquence de l’accélération du catabolisme des acides nucléiques, puriques initialement vers les hypoxanthines et xanthines, puis secondairement, vers l’acide urique par le biais de l’enzyme xanthine oxydase. Être faiblement soluble dans l’eau, l’excès de l’acide urique peut être la cause d’une IR, suite à sa précipitation cristalline et dépôt à la surface des tubules rénaux10.

Définition et diagnostic de l’insuffisance rénale dans le myélome multiple

Le diagnostic de l’IR dans le myélome multiple a connu des modifications durant les années passées liées aux modifications et actualisations des critères diagnostiques du MM. La première classification prenant en compte l’atteinte rénale est celle de Salmon et Durie (1975)4, un sous-groupe de cette classification permettait de classer les patients en stade A ou B selon le taux de la créatinine dont la valeur seuil est de 20 mg/L. Les patients avec une créatinine >20 mg/L étaient classés en sous-groupe B. En 2003, les critères CRAB étaient introduits pour standardiser les définitions des atteintes organiques associées au MM symptomatique, le seuil désigné pour définir l’IR était un taux sérique de créatinine >173 μmol/l (ou >2 mg/dl). Puis, l’IMWG a recommandé un autre critère pour le diagnostic de l’IR chez les patients atteints de MM, basé sur le calcul du taux de filtration glomérulaire par la mesure de la clairance de la créatinine par la méthode MDRD ou en utilisant la formule CKD-EPI200911. Ensuite en 2014, lors de l’actualisation des critères diagnostiques du MM, la définition de l’IR a été précisée, avec l’ajout d’une valeur seuil de la clairance de la créatinine <40 ml/mn12. Une fois le diagnostic de l’IR attribué au MM posé chez le patient, après élimination des autres causes d’IR, la sévérité sera classée selon la classification de “Kidney Disease Improving Global Outcomes”’ 13, c’est la classification CKD (Chronic Kidney Disease). Cette classification est recommandée par l’IMWG, elle regroupe 5 stades en fonction de la sévérité de l’IR (Tableau 1).

Tableau 1. Classification de l’insuffisance rénale

Stade de l’IRDescriptionDFG (ml/min/1,73m2)
1Maladie rénale avec DFG normal ou augmenté³ 90
2Maladie rénale avec DFG légèrement diminué60 – 89
3Insuffisance rénale modérée30 – 59
4Insuffisance rénale sévère15 – 29
5Insuffisance rénale chronique terminale< 15 ou sous dialyse
DFG : débit de filtration glomérulaire, IR : insuffisance rénale.  
  • Classification histologique de l’atteinte rénale au cours du myélome multiple

L’IR est le résultat de différentes lésions rénales hétérogènes. Les atteintes rénales peuvent être classées soit en fonction du site primaire atteint, soit en fonction du type histologique ou en fonction du mécanisme physiopathologique incriminé, c’est-à-dire, lésion liée à une paraprotéine ou non. Ces pathologies rénales présentent des différences sur le plan clinique, implication thérapeutique et enfin pronostique. Pour cela, il est intéressant de les identifier chez les patients myélomateux avec atteinte rénale14. La néphropathie à cylindres myélomateux est le type histologique majoritaire dans plusieurs études atteignant environ 60% des patients dans certaines séries5.

  • Pronostic et réversibilité de l’insuffisance rénale

La mortalité précoce chez les patients atteints de MM est attribuée à l’agressivité de la maladie et ses complications incluant l’IR. Plusieurs séries ont rapporté que la médiane de survie chez les patients atteints de MM avec IR était de moins de 2 ans3 mais ce chiffre est en amélioration ces dernières années, après l’introduction de nouvelles molécules et l’utilisation de meilleures mesures de support dans la prise en charge de ces patients15. Les facteurs associés à une récupération rénale sont : une valeur de créatinine sérique inférieure à 4 mg/dl, une protéinurie des 24 heures moins de 1 g/24h et une calcémie dépassant 11,5 mg/dl16. Concernant les critères de définition de la réponse rénale, l’IMWG recommande l’utilisation des nouveaux critères car ils reflètent davantage la profondeur de la réponse rénale au traitement, que l’évaluation basée sur la mesure de la créatinine sérique seule17. La MDRD est la méthode recommandée pour l’estimation du taux de filtration glomérulaire18. La réponse complète rénale (CR rénal) est définie par une amélioration durable (au moins de 2 mois) de la ClCr passant de moins de 50 ml/mn au diagnostic au 60 ml/mn. La réponse partielle rénale (PR rénal) est définie comme l’amélioration durable de la ClCr passant de moins de 15 ml/mn au diagnostic au 30-59 ml/mn. Enfin, la réponse mineure rénale (MR rénal) est définie par l’amélioration durable de la ClCr soit passant de moins de 15 ml/mn au 15-29 ml/mn soit passant de 15-29 ml/mn au 30-59 (Tableau 2).   

Tableau 2.Critères de définition de la réponse rénale au traitement 19

 RéponseDFG* de base (ml/min/1,73m2)Meilleure ClCr Réponse (ml/min)
 CR rénal<50³60
 PR rénal<1530 – 59
 MR rénal<1515 – 29
 15 – 2930 – 59
ClCr, clairance de la créatinine; CR rénal, réponse rénale complète; DFG, débit de filtration glomérulaire; MR rénal, réponse rénale mineure; PR rénal, réponse rénale partielle. *DFG basée sur la MDRD
    
  • Gestion de l’insuffisance rénale au cours du myélome multiple

L’IR dans le MM est une urgence médicale, qui nécessite une gestion optimale incluant l’instauration immédiate des soins de support, et l’institution rapide d’une chimiothérapie anticancéreuse, dès la confirmation diagnostique. Le but du traitement est de restaurer rapidement la fonction rénale du patient (réversibilité de l’IR).

  • Traitements de support

Réhydratation : L’hydratation se fait par voie orale ou parentérale. Apporter 3 L/jour soit approximativement 2 L/m2/jour.

Alcalinisation des urines : elle vise à obtenir un pH urinaire supérieur ou égal à 7 pour lutter contre l’acidité qui favorise la formation des cylindres myélomateux20.  Elle se fait soit par voie orale avec l’eau de Vichy ou un autre équivalent soit par voie parentérale à l’aide du sérum bicarbonaté21.

Traitement de l’hypercalcémie : la correction d’une hypercalcémie est une mesure importante dans la prise en charge des patients. Une bonne réhydratation peut la normaliser, de même pour les corticoïdes qui ont un effet bénéfique. Le recours aux biphosphonates, Denosumab ou à la dialyse est recommandé en cas d’hypercalcémie menaçante.

Arrêt des médicaments néphrotoxiques : Tous les médicaments néphrotoxiques doivent être arrêtés immédiatement, de même qu’il convient d’éviter toute nouvelle prescription. Les AINS, les aminosides, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les récepteurs de l’angiotensine II ainsi que les produits de contraste favorisent la diminution du débit de filtration glomérulaire et augmentent ainsi le risque de développement d’une néphropathie à cylindres myélomateux11.

Traitement des infections : toute infection est à traiter en fonction du site et du germe incriminé mais il est cependant nécessaire d’éviter les antibiotiques néphrotoxiques. 

  • Moyens mécaniques

Se référant aux connaissances actuelles, impliquant les CLL dans le développement des lésions rénales au cours du MM et ce, par une agression directe tubulo-interstitielle, plusieurs équipes se sont intéressé aux techniques d’extraction de ces CLL. Les techniques incluent l’échange plasmatique, la plasmaphérèse, la dialyse standard et celle utilisant des membranes de très haute perméabilité (high cut-off hemodialysis, HCO-HD). 

  • Échange plasmatique et plasmaphérèse: L’extraction des CL néphrotoxiques, par l’échange plasmatique, peut théoriquement espérer la réversibilité de l’IR, en évitant l’apparition d’autres lésions rénales.
  • Hémodialyse avec membranes de haute perméabilité (HCO-HD): De nouvelles membranes de dialyse qui éliminent efficacement les CL de la circulation sanguine ont été récemment développées. L’utilisation des membranes de haute perméabilité qui permettent l’élimination des CLL sériques grâce à leurs larges pores (possibilité d’éliminer les molécules ayant jusqu’à 65 kD de poids), a montré des résultats encourageants dans la réduction de la concentration des FLC et la réversibilité de l’IR.
  • Dialyse : L’épuration extra rénale habituelle ne permet pas l’élimination des CL mais seulement une élimination des déchets urémiques. Selon les recommandations du KDIGO et de l’European Renal Best Practice (ERBP), elle n’est indiquée qu’en cas de troubles hydro-électrolytiques ou d’acidose, engageant le pronostic vital et ne pouvant pas être traités par un traitement conservateur, tout en prenant en considération le contexte clinico-biologique en sus de la valeur de l’azotémie et de la créatinémie22. La dialyse, comme une thérapie de remplacement rénal, est la clé pour les patients chez qui la fonction rénale ne se rétablit pas rapidement. La transplantation rénale est une option alternative à la dialyse, bien qu’elle soit avec succès limité à cause du risque de recrudescence du MM et de la survenue d’infection.
    • Traitements spécifiques (chimiothérapie)

De fortes doses de Dexaméthasone sont très actives chez les patients atteints de MM avec IR. Les données disponibles des différents essais cliniques ont montré l’efficacité et la sureté des protocoles contenant le Bortézomib chez ces patients, il a amélioré la fonction rénale chez la majorité des patients23 et depuis, le Bortézomib associé à la Dexaméthasone est recommandé pour le traitement des patients atteints de MM compliqué d’IR quel que soit la sévérité. Le Bortézomib doit être initié à la dose standard de 1,3 mg/m2, J1 J4 J8 et J11, un cycle tous les 21 à 28 jours associé à la Dexaméthasone à la dose de 20 à 40 mg le jour de l’administration de Bortézomib +/- le jour d’après.

Chez les patients dialysés, il est conseillé d’administrer les injections après la dialyse afin de réduire les concentrations sériques du Bortézomib selon le résumé des caractéristiques du produit. Le Thalidomide, est un immun modulateur, son métabolisme par le système du cytochrome P450 est minime, et le Thalidomide, sous forme inchangée, n’est pas éliminé par voie rénale. De ce fait, le métabolisme du Thalidomide n’est pas susceptible d’être modifié en cas d’IR. Le Lénalidomide est essentiellement excrété par les reins, la tolérance du traitement peut être diminuée chez les patients présentant un degré élevé d’IR. Le choix de la posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie sont recommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d’insuffisance rénale terminale. Durant les séances de dialyse, la dose de Lénalidomide doit être administrée après la séance. Les nouvelles molécules, Carfilzomib, Pomalidomide et Ixazomib, peuvent aussi être administrées en toute sécurité aux patients avec IR. Le Carfilzomib est administré chez les patients avec une ClCr >15 mL/mn. Pomalidomide, la troisième génération des IMiDs, est métabolisé avant son excrétion et seulement 2% de la drogue est excrété dans les urines. Les résultats d’une étude de phase III suggéreraient que le Pomalidomide ne nécessite pas de modification de doses chez les patients avec ClCr ≥45 mL/mn24. L’Ixazomib, le premier inhibiteur du protéasome oral, a été testé chez les patients avec ClCr ≥30 mL/mn lors de l’essai clinique de phase III concluant à son approbation par la FDA25. La conclusion était que la combinaison Ixazomib, Lénalidomide et Dexaméthasone peut être administrée avec sécurité chez les patients avec ClCr ≥30 mL/mn.

Intensification autogreffe : L’intensification thérapeutique suivie d’autogreffe de CSH reste le traitement de choix chez les patients éligibles diagnostiqués avec MM, y compris ceux avec IR. Elle est faisable même chez les patients qui sont sous dialyse26. L’IR n’affecte pas le recueil des cellules CD34+ ni la prise de greffe seulement les doses de Melphalan doivent être ajustées (100 à 140 mg/m2) en gardant toujours la même efficacité que la dose totale de 200 mg/m2, 27. Cependant la procédure est associée à un risque élevé de mortalité lié à la transplantation (TRM) pour les patients avec IR (0,4%) les comparant aux autres patients sans IR au moment de la transplantation (0,1%)26. Des analyses rétrospectives ont rapporté qu’après l’autogreffe il y avait une amélioration de 25% de la fonction rénale chez un tiers des patients, 15 à 20% de non dépendance de dialyse et une survie globale à 5 ans approximativement de 35%28 .

Points forts à retenir 

  • Favoriser la clairance de la créatinine (ClCr) pour évaluer la fonction rénale.
  • Devant toute insuffisance rénale, penser au myélome multiple
  • Prescrire des cycles de Dexaméthasone en urgence en cas d’IR aiguë avec un critère majeur de MM (composant monoclonal, plasmocytose médullaire)
  • Privilégier le Bortézomib pour le traitement des patients atteints de MM compliqué d’IR quel que soit la sévérité.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Descriptive analysis and therapeutic results of LDGCB Managed in the hematology department of Beni Messous over a period of 3 years

es lymphomes diffus à grandes cellules B(LDGCB) représentent la forme majoritaire des lymphomes non hodgkiniens (LNH), ils peuvent être ganglionnaires ou extra ganglionnaires. Ce sont des lymphomes agressifs mais qui peuvent guérir dans plus de 50% des cas. Leur pronostic dépend de l’expression de leur propre génomique, ils peuvent être de sous type GC ou non GC, double Hit ou triple Hit.

L. Louanchi, N. Boudjerra, Service d’Hématologie CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission : 18 Octobre 2021

Abstract: Diffuse large B-cell lymphomas (LDGCB) represent the main form of non-Hodgkin’s lymphomas (NHL), they can be ganglionic or extra-ganglionic. These are aggressive lymphomas but can be cured in more than 50% of cases. Their prognosis depends on the expression of their own genomics, they can be of the GC or non-GC subtype, double Hit or triple Hit. Patients and methods: This is a single-centre study, carried out over a period of 3 years (Jan. 2014 to Dec. 2016). All the patients recruited were diagnosed on a histological sample with an immunohistochemical study (IHC). The assessment focused on response rates and survival rates calculated using the Kaplan-Meier method. Results: A total of 96 patients were recruited, the median age of the patients is 53 years (23-88), sex ratio M/F equal to 1.04, the mean time to diagnosis is 5 months (1-24 months), the site of the biopsy is lymph node in 65%, ENT (10%), digestive (6.3%). At diagnosis, patients presented with ECOG>1 in 48% (46 patients), B symptoms in 70.83% (68 patients), extranodal involvement: 73.6% (70 patients), a bulky form>10cm in 47% (45 patients), stages III and IV, 59% (56 patients), elevated LDH 44% (42 patients) more than half of the patients were classified according to the standard IPI as low risk (61%), according to the RIPI: 12.6% (12 patients) are classified with a very good prognosis, 48% (46) with a good prognosis, and 39% with a poor prognosis (37 patients). The majority of patients were treated in the first line by the RCHOP protocol (83%), two patients died before any treatment, complete remission is obtained in 67% of cases (63 patients), a partial response in 3.19%, failure in 17% of cases (16 patients), 12.7% died (12 patients) overall survival (OS) at 5 years is 60%. Conclusion: The histological diagnosis of LDGCB is reliable thanks to the re-reading of the slides by the GEAL but remains incomplete from an immunohistochemical point of view, the latter allows us to recognize high-risk patients who constitute a diagnostic and therapeutic emergency requiring an intensified treatment by autologous transplant and drugs from the class of histone deacetylase inhibitors which are a potential route to improve their prognosis.

Key words: LNH, LDGCB, prognosis score, RCHOP

Résumé : les lymphomes diffus à grandes cellules B(LDGCB) représentent la forme majoritaire des lymphomes non hodgkiniens (LNH), ils peuvent être ganglionnaires ou extra ganglionnaires. Ce sont des lymphomes agressifs mais qui peuvent guérir dans plus de 50% des cas. Leur pronostic dépend de l’expression de leur propre génomique, ils peuvent être de sous type GC ou non GC, double Hit ou triple Hit. Patients et méthodes : Il s’agit d’une étude monocentrique, réalisée sur une période de 3 ans (janvier 2014- décembre 2016). Tous les patients recrutés ont été diagnostiqués sur un prélèvement histologique avec étude immunohistochimique (IHC). L’évaluation a porté sur les taux de réponse et les taux de survie calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Résultats : Au total 96 patients ont été recrutés, l’âge médian des patients est de 53 ans (23-88), sex-ratio H/F égal à 1,04, le délai moyen de diagnostic est de 5 mois (1 – 24 mois), le siège de la biopsie est ganglionnaire dans 65%, ORL (10%), digestif (6,3%). Au diagnostic les patients présentaient un ECOG >1 dans 48% (46 patients), de symptômes B dans 70,83% (68 patients), une atteinte extra ganglionnaire :73,6% (70 patients), une forme bulky > 10cm dans 47% (45 patients), stades III et IV, 59% (56 patients), LDH élevé 44% (42 patients) plus de la moitié des patients étaient classés selon l’IPI standard en risque faible (61%), selon le RIPI : 12,6% (12 patients) sont classés en très bon pronostic, 48% (46) en bon pronostic, et 39% de mauvais pronostic (37 patients). La majorité des patients ont été traité en première ligne par le protocole RCHOP (83%), deux patients sont décédés avant tout traitement, une rémission complète est obtenue dans 67% des cas (63 patients), une réponse partielle dans 3,19%, un échec dans 17% des cas (16 patients), 12,7% sont décédés (12 patients) la survie globale (SG) à 5 ans est de 60%. Conclusion : Le diagnostic histologique des LDGCB est fiable grâce à la relecture des lames par le GEAL mais reste incomplet du point de vue immunohistochimique, cette dernière nous permet de reconnaître les patients à haut risques qui constituent une urgence diagnostic et thérapeutique nécessitant un traitement intensifié par une autogreffe et des médicaments de la catégorie des inhibiteurs de l’histone désacétylase qui constituent une voie potentielle pour améliorer leur pronostic.

Mots clés : LNH, LDGCB, score pronostic, RCHOP

  • Introduction

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont des tumeurs des cellules du système immunitaire. Découverts pour la première fois en 1994 par le REAL1 (Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasms), les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) représentent la variété la plus fréquente des LNH de l’adulte avec une fréquence de 30 à 40% en Europe et en France2 et 50 à 60% en Algérie3. Le diagnostic est évident dans 90 à 95%, il pose dans quelques cas un problème de diagnostic différentiel avec d’autres types de lymphomes, il repose exclusivement sur l’analyse anatomopathologique du tissu tumoral, le plus souvent obtenu par biopsie d’une adénopathie. Il s’agit d’une prolifération monoclonale de lymphocytes B matures du follicule ganglionnaire, la localisation est le plus souvent ganglionnaire (60%) ou extra ganglionnaire (40%).

Il est bien reconnu aujourd’hui qu’il n’y a pas un seul et unique LDGCB, mais que les affections ainsi désignées constituent un groupe hétérogène de tumeurs. L’avènement des nouvelles techniques de biologie moléculaire a permis de mieux comprendre les origines génétiques des différents sous-types de LDGCB. Ils prennent naissance en général dans les ganglions lymphatiques mais ils peuvent affecter de manière primitive ou secondaire les autres organes ou tissus, ils se voient à tout âge, les LDGCB sont des lymphomes agressifs qui surviennent le plus souvent de novo ou plus rarement secondaires à une transformation d’un lymphome à petites cellules (folliculaire, la zone marginale, lymphocytique, leucémie lymphoïde chronique). Ils sont rarement synchrones ou métachrones d’un hodgkin Classique, l’étiologie reste encore inconnue à ce jour. L’objectif est de décrire les caractéristiques cliniques et la réponse thérapeutique des patients suivis pour LDGCB au sein du service d’hématologie de Beni Messous.

  • Patients et méthodes

C’est une étude monocentrique faite sur une période de 3 ans (Jan. 2014 – Déc. 2016) au niveau du service d’hématologie du CHU Beni Messous. Elle a porté sur des patients âgés de plus de 15 ans et atteints de LDGCB, tous les patients recrutés ont été diagnostiqués sur la base d’un prélèvement ganglionnaire ou extra ganglionnaire et une étude histologique avec IHC (CD3-CD20), les cas douteux ont été soumis à un comité de relecture des lames mis en place par le groupe d’étude algérien des lymphomes (GEAL).

Un bilan clinique complet, radiologique et biologique est effectué avant toute chimiothérapie, les patients sont classés selon le stade Ann Arbor et les scores pronostiques (IPI-RIPI-IPIaa).

Le traitement a porté sur l’association d’une immunothérapie (Rituximab) à la dose de 375 mg/m2, associé à une polychimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide : 750 mg/m2 en perfusion J1, Adriamycine 50 mg/m2 IV J1, Vincristine 1,4 mg/m2 J1, prednisone 40 mg/m2 de J1 à J5). Quatre à huit cycles sont effectués tous les 21 j ; le nombre de cycle et la dose sont ajustés en fonction de l’index pronostic et de l’âge. Les résultats thérapeutiques ont été évalués cliniquement après 2 cycles et radiologiquement après 4 cycles et à la fin du traitement.

  • Une rémission complète est définie par la disparition de toute les lésions en rapport avec le lymphome.
  • Une rémission partielle correspond à la disparition de 50% des lésions.
  • Un échec / progression : se définit comme réponse thérapeutique inferieur à 50% ou absence totale de réponse voire progression de la maladie.

La toxicité au traitement est évaluée selon la classification OMS (grade 1,2,3,4).

L’analyse finale a été réalisée en décembre 2018. Les survies globales et survies sans progression (SSP) ainsi que la comparaison des survies entre les groupes pronostiques sont estimées selon la méthode de Kaplan Meier.

  • Résultats

De janvier 2014 à décembre 2016, nous avons colligé 96 patients, l’âge médian est de 53 ans (23-88), sex-ratio H/F de 1,04. Quatre-vingt-quatre patients (89%) ont reçu un traitement par du RCHOP, 4 patients (4,2%) ont reçu une radiothérapie complémentaire, aucun patient n’a été auto-greffé, 02 patients sont décédés avant toute chimiothérapie. Les caractéristiques des patients sont résumées sur le tableau I, les résultats du traitement ont été analysés chez 94 patients, une RC est obtenue dans 67% des cas (63 patients) (tableau II).

Une toxicité de grade 3 est observée chez 25 patients (26%) elle est hématologique dans 100%, infectieuse dans 64%, et un syndrome de lyse a été constaté dans 8% des cas.

Tableau I : Répartition selon les caractéristiques cliniques et biologiques des patients 

ParamètresNombre%
 LDGCB96100
Sexe
 Masculin4951
 Féminin4749
 Sex-ratio1,04 
Age (années)
 ≤60ans5961,5
 >60ans3738,5
Age moyen54 ans 
Délai au diagnostic
 ≤3 mois3435,4
 >3 mois6264,6
ECOG  
 0-15052
 >14648
Symptôme B
 Oui6870,8
 Non2829,2
Atteinte extra ganglionnaire7073,6
Stade clinique
 I-II3941
 III-IV5759
LDH
 Normal5456
 Élevé4244
Volume tumoral
 Bulky4547
 Non Bulky5153
IPI standard
 Faible2930,2
 Intermédiaire faible2930,2
 Intermédiaire élevé2020,8
 Élevé1818,7
IPI-R
 Très bon pronostic1313,5
 Bon pronostic4647,9
 Mauvais pronostic3739
IPI aa  
 Faible1919,8
 Intermédiaire faible2627
 Intermédiaire élevé2930,2
 Élevé2222,9

Le traitement standard, utilisé en première ligne est le protocole R-CHOP, d’autres protocoles sont utilisés dans les formes de mauvais pronostic et chez les patients très âgés.

À la fin de la chimiothérapie les patients sont réévalués une deuxième fois pour décider de l’arrêt du traitement ou du passage au protocole de rattrapage.

Soixante-trois patients sont déclarés en rémission complète (67%), 03 en réponse partielle (3,2%), 12 décès (12,7%) et 16 échecs (17%) (tableau II).

Pour les patients réfractaires ou en rechute d’autres protocoles plus agressifs sont utilisés.

Tableau II : Résultats de la réévaluation thérapeutique finale

Effectif : 94100%
Réponse globale 66 70,2
RC 63 67
RP 03 3,2
Échec/progression 16 17
Décès 12 12,7

Une toxicité de grade ≥3 est observée chez 25 patients, représentée essentiellement par des cytopénies, des infections mycosiques, et un syndrome de lyse tumoral dans 8% des cas (tableau III).

Tableau III : Toxicité à la chimiothérapie

Toxicités (grade≥3)Effectif : 25 (%)Type
Hématologique25 100Anémie, neutropénie, thrombopénie
Infectieuses16 64Mucite++, ORL, Pulmonaire
Syndrome de lyse02 8 

Au cours de l’évolution 08 patients (8,5%) ont rechuté et ont reçu des protocoles de rattrapage au même titre que les échecs. Ainsi, au bout de 05 années d’évolution, 57 patients (60,6%) sont vivants en rémission complète, 34 patients (36,1%) sont décédés dont 8 après rechute et 26 durant le traitement initial, et 3 patients (3,2%) sont toujours en échec (figure 1).

Figure 1 : Répartition selon le devenir des patients 

Figure 2 : Courbe de survie globale

LGP

Figure 3 : Courbe de survie sans progression

LGP3
LGP1

Figure 4 : Courbe de survie globale en fonction de l’IPI

LGP4

Figure 5 : Courbe de survie globale en fonction de l’IPIaa

LGP5

Figure 6 : Courbe de survie globale en fonction du R-IPI

LGP5

Discussion

Les LDGCB représentent le type le plus fréquent des LNH (54% dans notre série), ceci a été noté dans les études nationales3,4 et internationales2. L’âge moyen de nos patients est de 54 ans (23-88) avec une légère prédominance masculine, les mêmes résultats ont été retrouvé dans l’étude épidémiologique algéro-tunisienne3, l’âge médian est plus avancé dans les études internationales (63 ans), le délai de diagnostic est supérieur à 3 mois dans 60% des cas. La présence de signe généraux est fréquente dans notre série (70,83%) et les stades étendus (59%). Le volume tumoral, défini par une masse tumorale ≥10 cm3 est retrouvé dans 47%. L’étude des index pronostiques montre un score levé dans 38,9% selon IPI standard, un pronostic mauvais dans 39% selon R-IPI, et un score élevé à 53,67% selon IPIaa. Le protocole RCHOP a été utilisé dans la grande majorité des cas, une rémission complète a été obtenue dans 67%, une survie globale à 5 ans de 63%, et une survie sans évènement à 60%. Le nombre de rechutes dans notre série a été de 8,5% (8 patients).

  • Conclusion

L’obtention d’une réponse complète métabolique (RC) est l’objectif à atteindre lors de la prise en charge d’un LDGCB. La stratégie thérapeutique chez les patients avec un mauvais score pronostic doit comporter une immunochimiothérapie suivie d’une intensification, avec une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients éligibles en cas de réponse.

Un très grand nombre de nouvelles molécules ont vu le jour grâce à la meilleure compréhension de la physiopathologie des LDGCB, et pourraient venir modifier les stratégies thérapeutiques dans les prochaines années.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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