Z. Benabdelkader, Y. Dellaoui, Département de pharmacie, Université Ahmed Ben Bella d’Oran, Algérie.
Abstract: The increase in the incidence of fungal infections, especially in immunocompromised subjects with its formidable consequences, as well as the emergence of many germs resistant to current treatments are prompting research to develop new antifungal agents. Our study focused on the antifungal properties of quinolines, derivatives 5-phenyldiazenyl quinolin-8-ol, and 5,7-dinitro quinolin-8-ol were synthesized and then identified by IR and NMR spectroscopy. The antifungal activity of these derivatives was tested against C. albicans, A. niger and Trichosporon by the agar diffusion method. The 5,7-dinitroquinoline-8-ol derivative reveals the most powerful antifungal activity, especially against C. albicans. 8-Hydroxyquinoline derivatives are a promising source for the design of new antifungal agents due to their strong biological activity.
Key-words: Antifungals, 8-hydroxyquinoline, C. albicans, A. niger, 5,7-dinitroquinolin-8-ol, 5-phenyldiazenylquinolin-8-ol.
Résumé : L’augmentation de l’incidence des infections fongiques, notamment chez les sujets immunodéprimés avec ses conséquences redoutables, ainsi que l’émergence de nombreux germes résistants aux traitements actuels suscitent les recherches à développer de nouveaux agents antifongiques. Notre étude a porté sur les propriétés antifongiques des quinoléines; des dérivés 5-phényldiazényl quinoléin-8-ol et la 5,7-dinitro quinoléin-8-ol ont été synthétisés puis identifiés par spectroscopie IR etRMN. L’activité antifongique de ces dérivés a été testée vis–a-vis de C. albicans, A. niger et Trichosporon par la méthode de diffusion sur gélose. Le dérivé 5,7-dinitroquinoléine-8-ol révèle l’activité antifongique la plus puissante notamment vis-à-vis de C. albicans. Les dérivés de la 8-hydroxyquinoléineconstituent une source prometteuse pour la conception de nouveaux agents antifongiques en raison de leur forte activité biologique.
Mots-clés : Antifongiques, 8-hydroxyquinoléine, C. albicans, A. niger, 5,7-dinitroquinoléin-8-ol, 5-phényldiazénylquinoléin-8-ol.
1. Introduction
Selon les estimations de l’OMS, les maladies fongiques comptent parmi les problèmes sanitaires mondiaux, elles entraînent des taux de morbidité annuelle similaires à ceux provoqués par la malaria et la tuberculose. En plus des décès, ces maladies fongiques conduisent souvent à une mauvaise santé chronique dont la cécité, la détresse respiratoire, la perte de poids etc.
D’autre part, l’émergence de nombreux germes résistants aux traitements disponibles suscitent les recherches actuelles à développer de nouveaux agents antifongiques.
Le noyau quinoléine se trouve dans divers produits naturels, en particulier dans les alcaloïdes, il constitue un précurseur pour la synthèse de nombreux composés aux propriétés pharmacologiques variées.
Les dérivés quinoléiques en particulier la 8-hydroxyquinoléine et ses dérivés font l’objet de nombreuses investigations pour leur activité antifongique.
Notre étude a porté sur l’activité antifongique de la 5,7-dinitroquinoléin-8-ol, de même que certains dérivés 5-[(phényl)diazényl] quinoléin-8-ol.
2. Résultats et discussion
a. Chimie
A partir de la 8-hydroxyquinoléine, 4 dérivés ont été synthétisés: trois composés (1-3) ayant la structure 5-(phényldiazényl) quinoléin-8-ol, et un dérivé nitré (4) (schéma1).
Une réaction de diazo-copulation de la 8-hydroxyquinoléine avec un composé diazoïque dérivé de l’aniline, a permis l’accès aux composés 1, 2, et 3. La nitration de la 8-hydroxyquinoléine par une mixture d’acide nitrique et d’acide sulfurique, a conduit au composé 4.
Schéma 1 : Synthèse des dérivés de la 8-hydroxyquinoléine. (a) dérivé d’aniline, NaNO2, HCl. (b)HNO3, H2SO4.
Schéma 1 : Synthèse des dérivés de la 8-hydroxyquinoléine. (a) dérivé d’aniline, NaNO2, HCl. (b)HNO3, H2SO4.
b. Activité antifongique in vitro
L’activité antifongique des composés 1 à 4 a été évaluée en deux temps, d’abord les composés ont été testés vis-à-vis de deux souches pathogènes de Candida albicans et d’Aspergillus niger par la technique de diffusion sur gélose, méthode des disques en utilisant deux solvants l’acétone et l’eau physiologique stérile.
Les composés 1 à 3 dans l’acétone étaient inactifs vis-à-vis des souches étudiées de Candida albicans et d’Aspergillus niger. Le composé 4 était actif uniquement sur la souche d’Aspergillus niger, le diamètre d’inhibition est de 32mm. Le disque témoin d’acétone a montré que l’acétone ne possède pas d’activité antifongique vis-à-vis des souches testées (figure 1).
Figure 1 : Résultats de l’activité antifongique des composés 1-4 dissous dans l’acétone.
En utilisant l’eau physiologique stérile, seul le composé 4 a révélé une activité inhibitrice sur Candida albicans uniquement, avec un diamètre d’inhibition de 30mm (figure 2). Les composés 1-3 étaient inactifs.
Figure 2 : Résultats de l’activité antifongique des composés 1-4 dissous dans l’eau physiologique stérile vis-à-vis de C. albicans
Pour la 5,7-dinitroquinoléin-8-ol une série de dilution de la concentration initiale (10mg/ml) a été faite dans l’eau physiologique stérile (1/10, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/500, 1/1000); puis un test antifongique vis-à-vis de C. albicans a révélé la dernière dilution donnant une activité inhibitrice.
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1. Une concentration de 0.1mg/ml est la plus faible concentration active sur Candida albicans. Le diamètre d’inhibition avec la Fluconazole était de 35mm.
Diamètres d’inhibition en mm
Dilution
1er test
2e test
1/10
32
31
1/50
21
22
1/100
15
17
1/200
6
6
1/300
6
6
1/500
6
6
1/1000
6
6
Un deuxième test a été effectué vis-à-vis d’une autre souche pathogène de Candida albicans et d’une souche de Trichosporon, selon la technique de diffusion sur gélose, méthode des puits, en utilisant les deux solvants diméthylsulfoxyde (DMSO) et l’eau physiologique stérile.
Les composés 1, 2, 3 et 5 étaient inactifs vis-à-vis des deux souches de Candida albicans et de Trichosporon, et ceci en utilisant les deux solvants.
Tableau 2 : Diamètres d’inhibition du composé 4 dans le DMSO et l’eau vis-à-vis de C. albicans et Trichosporon.
Diamètres d’inhibition (mm) de la 5,7-dinitroquinoléin-8-ol
Solvant
Candida albicans
Trichosporon
Diméthylsulfoxyde
40
50
Eau physiologique stérile
30
35
Seul le composé 4 a montré une forte activité antifongique vis-à-vis des deux souches (Tableau 2), le diméthylsulfoxyde s’est révélé dépourvu d’activité antifongique.
La 5,7-dinitroquinoléin-8-ol (composé 4) a montré une forte activité antifongique in vitro sur Candida albicans, Aspergillus niger et Trichosporon.
Cependant, l’activité antifongique a été influencée par le type de solvant. Ainsi, l’acétone la 5,7-dinitroquinoléin-8-ol a manifesté une activité antifongique uniquement sur A niger, tandis que dissoute dans l’eau physiologique stérile, l’activité antifongique s’est manifestée uniquement sur C. albicans dans la première étude.
La deuxième étude a montré une forte activité fongique du composé 4 vis-à-vis de C albicans et de Trichosporon lorsque l’eau physiologique stérile et le diméthylsulfoxyde ont été utilisés. Cela indique qu’il est nécessaire de rechercher le solvant permettant d’avoir une activité antifongique maximale.
Les dérivés 5-(phényldiazényl) quinoléin-8-ol, 5-(4-nitrophényldiazényl) quinoléin-8-ol et 5-(4-hydroxyphényldiazényl) quinoléin-8-ol étaient inactifs vis-à-vis des souches de C albicans, d’A niger et de Trichosporon. Ce résultat peut être dû au degré de sensibilité des souches utilisées dans les deux études, les souches pathogènes isolées chez des patients peuvent être plus résistantes que les souches ATCC. D’autre part, la technique d’évaluation de l’activité antifongique in vitro est un facteur déterminant, la méthode de diffusion en milieu gélosé est une technique d’évaluation grossière qui nécessite d’être complétée par d’autres méthodes, telle que la technique du milieu empoisonné (en Anglais Poisoned food technique).
3. Conclusion
Les dérivés de la quinoléine constituent une source prometteuse pour la conception de nouveaux agents antifongiques, en particulier les dérivés de la 8-hydroxyquinoléine qui comporte plusieurs sites réactifs permettant l’accès à des dérivés de structures variées et à forte activité biologique.
Dans cette étude, trois dérivés phényldiazénylquinoléin-8-ol et un dérivé nitré de la quinoléine ont été synthétisés. Leurs structures chimiques ont été confirmées par spectroscopie RMN et IR. L’activité antifongique in vitro de ces dérivés sur des souches pathogènes de Candida albicans, d’Aspergillus niger et Trichosporon a révélé une activité antifongique intéressante du dérivé 5,7-dinitroquinoléi-8-ol.
4. Expérimental
a. Synthèses chimiques
· Composé 1-3
Le dérivé d’aniline (1,3 g d’aniline liquide, 1,5g de 4-nitroaniline solide, 1,5g de 4-aminophénol solide), est dissout dans 1,5 g d’HCl à 5%, cette solution est refroidie dans un bain de glace à 5°C.
10 ml de solution de nitrite de sodium (NaNO2)à 10% sont ajoutés goutte à goutte au mélange dérivé d’aniline/acide chlorhydrique.
1,6 g de 8-hydroxyquinoléine est dissout dans un solvant constitué de 40 ml de NaOH à 5% et 10 ml d’éthanol. La solution obtenue est refroidie dans un bain de glace, puis ajoutée sous agitation sur la solution du composé diazoïque.
L’agitation est maintenue pendant 15 minutes, puis la solution est laissée reposer pendant 10 minutes.
o Séparation des composés
§ Composé 1-2
25 ml de solution d’hydroxyde de sodium à 10% sont ensuite ajoutés, il se forme un précipité très fin.
Le milieu réactionnel est chauffé jusqu’à 50-55°C au bain-marie pour accélérer la précipitation et 5 g de chlorure de sodium sont ajoutés, le chauffage se poursuit jusqu’à ce que le chlorure se dissolve. La solution est refroidie 10-15 minutes à température ambiante puis dans un bain de glace pendant 30 minutes. Une filtration sous vide est enfin effectuée pour bien essorer le précipité. Le composé est recristallisé dans l’eau, puis laissé refroidir. Une filtration sous vide est effectuée. Le solide est séché à 50°C dans l’étuve.
Afin de procéder à une séparation du composé 3, une évaporation sous pression a été effectuée 5-[-(4-hdroxyphényl)diazényl]quinoléin-8-ol : Solide noir. Rendement : 68,30%.
· Composé 4 : 5,7-dinitroquinoléin-8-ol
Une solution de 20 ml d’une mixture d’acide nitrique et d’acide sulfurique (7/3) est préparée et refroidie dans un bain de glace. 2g de 8-hydroxyquinoléine sont additionnés par petites proportions sur cette mixture.
2 heures après , le mélange est versé sur 50g de glace. Une filtration sous vide est effectuée. Le solide est lavé avec de l’éthanol, puis recristallisé dans le nitrobenzène.
Le composé est laissé sécher à l’air libre puis dans l’étuve à 50°C.
Deux solvants ont été utilisés : l’acétone et l’eau physiologique stérile. 1mg de chaque composé (1,2 et 4) est dissout dans 1ml d’acétone. 10mg de chaque composé sont dissous dans 1ml d’eau physiologique stérile.
Technique de diffusion en milieu gélosé (méthode des disques) : Des disques de 6mm de diamètre ont été confectionnés avec du papier Wattman. Des boites de Pétri contenant la gélose Sabouraud actidione ont été ensemencées avec une suspension à 0.5 Mc Farland de l’espèce étudiée dans l’eau physiologique stérile. L’ensemencement a été fait par écouvillonnage. Les disques imprégnés avec les différentes solutions des composés 1-4 ont été placés au niveau des boites de Pétri. Un disque imprégné d’acétone seule a été utilisé pour évaluer l’activité antifongique de l’acétone vis-à-vis des souches testées, ainsi qu’un disque d’antifongique de référence du commerce.
Après incubation à 28°C pendant 48h pour Candida albicans et 72h pour Aspergillus niger, le pouvoir antifongique du composé est déterminé par la mesure du diamètre d’inhibition. Tous les tests ont été répétés trois fois.
· Deuxième étude
o Préparation des solutions à tester
Deux solvants ont été utilisés : l’eau physiologique stérile et le diméthylsulfoxyde. 10mg de chaque composé ont été dissous dans 1ml de solvant.
Technique de diffusion en milieu gélosé (méthode des puits) : L’évaluation de l’activité antifongique a été effectuée selon la même technique de diffusion en milieu gélosé mais en utilisant cette fois-ci la méthode des puits à la place des disques.
Des boites de pétri contenant le milieu Sabouraud actidione ont été ensemencées par une suspension de l’espèce étudiée dans l’eau physiologique stérile. L’ensemencement se fait par écouvillonnage. Des puits ont été confectionnés dans les boites de Pétri à l’aide d’une pipette Pasteur, chaque puit est rempli avec 10μl de la solution à tester. Deux puits ont été remplis de 10 μl de diméthylsulfoxyde. Les boites de Pétri sont ensuite incubées à 48°C pendant 48 heures. Le pouvoir antifongique des composés est déterminé par la mesure du diamètre d’inhibition.
Références
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Vidal 2018.
Robert Musiol, Josef Jampilek, Vladimir Buchta, Luis Silva, Halina Niedbala. s.l. Antifungal properties of new series of quinoline derivatives.: Elsevier, 2006.
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Vinesh Kumar, Devendra Tyagi. Antifungal activity evaluation of different extracts of Bergenia stracheyi.7, Uttarakhand:s.n., 2013, Vol. 2. ISSN: 2319-7706.
Service de chirurgie orthopédique et traumatologique de l’hôpital HMRU de Blida Algérie.
Service de chirurgie orthopédique et traumatologique B du CHU de Douera Algérie.
Abstract: Core decompression is a conservative treatment that delays of the femoral head degradation by providing indolence. The aim of the study was to find out how effective this treatment is and what its limitations and complications are. Patients and methods: We operated on 90 hips by core decompression for osteonecrosis of the femoral head in the pre-collapse stage. Clinical monitoring by Postel and Merle d’Aubigné score and radiography for a minimum of 3 years postoperatively. We calculated survival and decline rates. We considered as a treatment failure once revision surgery with hip arthroplasty is necessary. Results: A favourable result was noted for 66 hips (73.3%).Total Hip Arthroplasty was required for 24 hips. The mean follow-up of treated hips was 3.88 years and the mean survival was 81% at 36 months. The only factor that influenced the results was the preoperative radiological stage. The evolution of the hips treated with core decompression in stage 1 was more favourable than that of stage 2 (p<0.01). Conclusion: Epidemiologic factors that may worsen the results after core decompression for osteonecrosis are controversial in the literature. The results improvement of the after core decompression can only be obtained by limiting the beginner stages indications (1 and 2), which is considered as the ideal indication for this conservative treatment.
Key-words: Core decompression, femoral head preservation, avascular osteonecrosis of the femoral head, osteonecrosis.
Résumé: Le forage biopsique est un traitement conservateur qui retarde la dégradation de la tête fémorale en procurant l’indolence. L’objectif de l’étude était de déterminer l’efficacité de ce traitement et quelles sont ses limites et ses complications. Patients et méthodes : Nous avons opéré 90 hanches par forage biopsique pour ostéonécrose de la tête fémorale au stade pré-effondrement. Un contrôle clinique par le score de Postel et Merle d’Aubigné, et radiographique durant 3 ans post-opératoires au minimum. Nous avons calculé le taux de survie et le taux de recul. Nous considérons comme un échec du traitement une fois que la reprise chirurgicale par arthroplastie de hanche est nécessaire. Résultats : Un résultat favorable a été enregistré pour 66 hanches (73,3%). Une arthroplastie totale de la hanche était nécessaire pour 24 hanches. Le suivi moyen des hanches traitées était de 3,88 ans et la survie moyenne était de 81% à 36 mois. Le seul facteur qui avait influencé les résultats était le stade radiologique pré-opératoire. L’évolution des hanches traitées par forage au stade 1 était plus favorable que celle des hanches au stade 2 (p<0,01). Conclusion : Les facteurs épidémiologiques susceptibles d’aggraver les résultats après forage de décompression de l’ostéonécrose sont controversés dans la littérature. L’amélioration du résultat après forage de décompression ne peut être obtenue qu’en limitant les indications aux stades débutants (1 et 2); ce qui est considéré comme l’indication idéale pour ce traitement conservateur.
Mots -clés : Forage biopsique, préservation de la tête fémorale, ostéonécrose avasculaire de la tête fémorale, ostéonécrose.
Contexte de l’étude : Le contexte de notre étude est la curiosité scientifique avec un objectif clair de remettre en surface une technique opératoire que plusieurs chirurgiens mettent en doute.
Introduction
L’ostéonécrose est une maladie caractérisée par la mort des cellules osseuses, due à l’ischémie qui est en rapport avec une altération de la circulation sanguine, entrainant une zone de nécrose ostéomédullaire et siégeant préférentiellement au niveau de l’épiphyse de la tête humérale, les condyles fémoraux, les plateaux tibiaux et plus fréquemment la tête fémorale, dont la vascularisation est particulièrement précaire.
Une opposition est faite généralement entre les nécroses traumatiques les plus fréquentes et les nécroses non traumatiques associées à certains facteurs étiologiques. Ces dernières associent les nécroses idiopathiques et les nécroses secondaires à d’autres affections, dont les causes peuvent être bien déterminées telles que la maladie des Caissons, l’anémie falciforme, la maladie de Gaucher, le tabac, l’alcool et les corticoïdes[1].
Toutes ces ostéonécroses non traumatiques ont en commun le même mécanisme ischémique, d’où la notion «d’ostéonécrose ischémique».
Le diagnostic de l’ostéonécrose de la tête fémorale à un stade précoce est difficile et souvent posé tardivement, vu la pauvreté de la symptomatologie, qui se résume au début à une simple douleur de la hanche sans manifestation radiographique. L’apport de l’imagerie par résonnance magnétique dans cette pathologie est très important et représente un moyen incontournable dans le diagnostic précoce de l’ostéonécrose de la tête fémorale [2].
Le traitement de l’ostéonécrose de la tête fémorale est chirurgical, car les autres procédés physiques ou médicamenteux n’ont prouvé aucune utilité [3]. Aux stades précoces de la maladie, le traitement chirurgical est conservateur, il permet de préserver le capital osseux de la tête fémorale, de retarder la destruction articulaire précoce, évitant ainsi le recours précipité à l’arthroplastie de la hanche [4].
Le forage biopsique est le traitement conservateur le plus employé, utilisé seul ou en association avec d’autres substances biologiques, il offre aux patients atteints de l’ostéonécrose de la tête fémorale non seulement un soulagement de la douleur, mais aussi une stabilisation temporaire de la maladie en évitant la destruction précoce de l’articulation coxo-fémorale[4].
Notre étude a pour objectif de déterminer l’efficacité de ce traitement et quelles sont ses limites et ses complications.
Matériels et méthodes
Il s’agit d’une étude rétrospective et prospective sur 13 ans [mai 2005 – mai 2018]. Nous avons colligé 90 cas d’ostéonécroses de la tête fémorale chez 57 patients. Nous avons inclus les ostéonécroses débutantes (stade 1, 2a et 2b d’Arlet et Ficat) et nous avons exclu de notre étude les ostéonécroses septiques, post-traumatiques, les stades avancés de l’ostéonécrose (3 et 4), les enfants de moins de 16ans et les personnes de plus de 65ans.
Technique chirurgicale
Un forage simple est réalisé au bloc opératoire sous rachis anesthésie. Une broche guide est introduite en direction de la nécrose osseuse à partir de la région sous trochantérienne sous contrôle de l’amplificateur de brillance, suivie d’une mèche de 07 mm de diamètre sans effraction sous- chondrale. Des prélèvements sont effectués par curette et envoyés pour l’étude anatomo-pathologique (figure 1).
Figure 1. : La technique du forage biopsique sous contrôle scopique
Evaluation clinique
Suivi clinique des paramètres suivants : intensité de la douleur, mobilité articulaire et périmètre de la marche avec calcul du score de Postel et Merle d’Aubigné.
Evaluation radiographique
Suivi radiographique des hanches opérées par forage biopsique selon la classification d’Arlet et Ficat. Cette classification bien qu’ancienne est toujours utilisée.
Critère de jugement
L’élément essentiel pour juger de l’efficacité du forage biopsique est l’indication ou non d’une reprise par arthroplastie totale de la hanche (considérée comme échec du traitement conservateur par forage biopsique).
Critère statistique : utilisation du logiciel statistique de la version gratuite de SPSS 2.0.
Résultats
Quatre-vingt-dix cas d’ostéonécroses de la tête fémorale ont été traités par forage simple de décompression, correspondant à 57 patients (33 atteintes bilatérales et 24 atteintes unilatérales). Les 90 hanches sur le plan radiologique se présentent comme suit : 10 cas classés stade 1, 63 cas classés stade 2a et 17 cas classés stade 2b d’Arlet et Ficat.
Description de la population
Il s’agissait de 36 femmes et 21 hommes, le sex-ratio était de 0,6 et l’âge moyen de notre série était de 35,3 ans (les extrêmes: 17-60 ans). Le côté droit est aussi touché que le côté gauche. Les étiologies se présentent comme suit : corticothérapie chez 19 patients, alcoolisme chez 12 patients, 12 patients d’origine idiopathique, 7 patients secondaires au lupus érythémateux disséminé, 6 patients secondaires à une drépanocytose et un seul patient suite à une radiothérapie pour cancer bronchique.
Résultats cliniques
L’évolution clinique est satisfaisante avec une amélioration du score clinique de Postel et Merl d’Aubigné de 4 points, ainsi que les constituants de ce score à savoir : amélioration de la douleur, de la marche et de la mobilité articulaire comme mentionné dans le tableau 1.
PMA
La moyenne en préopératoire
La moyenne en postopératoire
P
Douleur
3.03 (0.78)
5.00 (0.66)
<0.01
Mobilité
3.87 (0.54)
4.01 (0.84)
Marche
4.09 (0.83)
5.00 (0.91)
Score global de PMA
11.69 (1.44)
(1.36)
Tableau 1 : Les résultats cliniques selon le score de Postel et Merl d’aubigné
Résultats radiographiques
L’évolution radiologique des cas opérés par forage au dernier recul se présente dans le Tableau 2.
Préopératoire
Postopératoire
Stade radiologique
Effectif
P
Evolution
Effectif
P
Stade I
10
<0.01
Stade I
1
<0.01
Stade II A
63
Stade II
36
Stade II B
17
Stade III
29
Stade IV
24
Complications
Une seule complication a été enregistrée suite au traitement par forage de décompression, il s’agit d’une infection superficielle vite rattrapée par antibiothérapie et nettoyage.
Résultats statistiques
La courbe de survie globale (figure 2) objective un bon taux de survie avec une moyenne de 70% à 5ans, avec une courbe descendante pour se stabiliser à la dixième année, ce qui correspond au recul de notre étude. Les autres taux de survie à 3 ans, 7 ans et 10 ans sont rapportés sur la figure 2.
La courbe de survie selon les stades radiologiques montre une meilleure survie pour le stade1 puis le stade 2a et en dernier le stade 2b d’Arlet et Ficat (figure 3).
Concernant le taux global de succès selon le critère majeur de jugement qui est l’indication ou non de la mise en place d’une arthroplastie totale de la hanche : ce taux de succès du traitement par forage biopsique correspond à 73,3% (66 sur 90 hanches).
Figure 2. : Courbe de survie pour les différents stades de la maladie après forage biopsique.Figure 3. Courbe de survie globale selon les stades radiologiques en préopératoire.
Discussion
Nos résultats concernant les caractéristiques de la population ont été similaires avec plusieurs études de la littérature. Concernant l’âge des patients : il est compris entre 35 et 40 ans comme dans l’étude d’Andriolo de 2018 [5], d’Ambrosi 2018 [6] et de Bellot et al 2005 [7].
La bilatéralité est fréquente dans notre étude, elle est de l’ordre de 60% comme plusieurs études : Bellot et al 2005 [7] et celle du symposium de la SOFCOT 2018[8], BOZIC et al [9] et Zoe et al [10].
Les étiologies de l’ostéonécrose étaient également similaires avec plusieurs études notamment celle de Steimberg de 2001 [11].
Le sex-ratio est en contradiction avec la littérature car dans notre série nous avons trouvé plus de femmes que d’hommes, ce qui s’explique par nos critères de sélection qui ont exclu les cas traumatiques plus fréquents chez l’homme.
L’amélioration du score de la douleur et du score clinique de Postel et Merle d’Aubigné est concordante avec la littérature comme dans plusieurs études : Chan et al 1991[12], Persiani et al., 2015[13] et le symposium de la SOFCOT 2018[8].
Nos résultats concordent avec ceux de la littérature, comme dans la série continue de Mont et al., de 1996[14], 1997[15], 2004[16] et 2010[17], qui ont évalué le taux de succès des hanches traitées par forage de décompression entre 63% et 74%, avec un suivi moyen allant de 2 à 10 ans[17].
Ficat et al., [18]ont utilisé le forage de décompression sur 156 hanches classées stade 1 et 2 d’Arlet et Ficat, indiquant un taux de succès de 89,5%[18].
Bozic et al [9] ont étudié 34 patients (54 hanches) traités par forage, 85% ont eu un résultat clinique et radiographique satisfaisants[9].
De même, Chan et al.,[12] ont étudié 32 hanches atteintes d’ONTF et ont rapporté 88% de succès.
L’étude de la SOFCOT 2018 [8] montre un taux de succès à 2 ans de 64% des cas, celles de Yoon et al 2018[19] à 75,8% et celle d’Ambrosi et al 2018[6] à 80%.
Sur un ensemble de 30 études similaires, nos résultats concernant le taux de succès concordent avec 22 études de la littérature (tableau 3).
Notre courbe de survie globale est concordante avec celle d’Andriolo 2018 [5] et celle du symposium de la SOFCOT 2018[8], où le taux de survie globale est entre 70 et 85% à 3 ans et 55% à 7 ans.
Concernant les complications, cette pathologie a peu ou pas de complications, c’est le cas de plusieurs études comme : Bozic et al.,[9] qui ont enregistré 2 complications, d’Ambrozi et al., 2018 sans complications et l’étude du symposium de la SOFCOT 2018 [8] qui a enregistré une seule complication.
Conclusion
En conclusion, nos résultats indiquent que la technique et les résultats préliminaires sont sûrs et satisfaisants, ils sont obtenus chez des patients aux stades précoces de la maladie, et n’engendrent pas de complications.
Le taux de succès élevé, observé dans notre série après le forage (73,3%), nous permet de confirmer l’efficacité du forage dans les stades débutants de l’ONTF.
La conservation du capital osseux assurée par le forage de décompression a évité le recours à la prothèse totale de la hanche dans près de trois quarts des cas, ce qui peut être qualifié de succès.
Les limites de notre traitement sont uniquement les stades d’effondrement de la tête fémorale et l’arthrose de l’articulation de la hanche. Nos objectifs sont atteints et concordent parfaitement avec ceux de la littérature.
Date de soumission : 27 Juin 2020.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Contributions des auteurs : premier auteur: contribution à la réalisation de l’étude ; co-auteur : contribution à la vérification et l’amélioration.
Limitations : Notre étude est limitée dans la force du fait du caractère descriptif et en l’absence de comparaison avec un autre traitement conservateur.
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La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral,
K. Achour, Service de chirurgie Thoracique, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger
Date de soumission : 03 Janvier 2021
Abstract: The best chance of a cure for NSCLC is surgery, when the tumour is located. We have regulated exereses (lobectomy, bilobectomy and pneumonectomy) associated with ipsilateral mediastinal lymph node dissection, but sometimes we may have to carry out enlargements to certain neighbouring organs to be carcinological. Currently with technological progress, we are witnessing the appearance of new minimally invasive procedures and the development of outpatient surgery with the establishment of enhanced recovery programs after surgery (RAAC). All these interventions always take place according to the same carcinological rules as a classic intervention and give many advantages, in terms of reduction of postoperative pain and the duration of convalescence.
Résumé : La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral, mais parfois on peut être amené à réaliser des élargissements a certains organes de voisinage pour être carcinologique. Actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives et le développement de la chirurgie en ambulatoire, avec la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie (RAAC). Toutes ces interventions se déroulent toujours selon les mêmes règles carcinologiques qu’une intervention classique et donnent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence
Mots clés: cancer, chirurgie, techniques mini invasives, programmes de récupération améliorée après chirurgie.
Au début du vingtième siècle, les cancers du poumon étaient relativement rares. La chirurgie de résection pulmonaire a été utilisée pour la première fois à la fin du XIXème siècle à une époque où l’anesthésie et la réanimation n’était pas adaptées à la prise en charge chirurgicale spécifique des problèmes respiratoires (les anti-bacillaires et les antibiotiques n’existaient pas encore), et où les connaissances anatomiques sur les pédicules vasculo-bronchiques pulmonaires étaient embryonnaires. C’est en 1933, que fut réalisée la première pneumonectomie pour cancer bronchique.
La chirurgie carcinologique du CBNPC a pour objectif d’enlever la tumeur dans sa totalité. Elle se fait classiquement par une thoracotomie postérolatérale (Fig. 1). Mais actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives qui permettent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence. Ces interventions se déroulent selon les mêmes règles qu’une intervention classique, elles ne sont par contre utilisées que pour des stades localisés
La chirurgie “mini-invasive” (Fig. 2) est réalisée à travers de petites incisions de quelques cm.
La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) (Fig. 3), encore appelée chirurgie vidéo-thoracoscopique, va nécessiter des incisions plus petites, de 5 à 12 mm.
La chirurgie thoracique robot assistée (RATS) (Fig. 4), est une nouvelle technique sûre qui apporte une vision endoscopique en 3D de haute définition et les instruments utilisés sont améliorés grâce à une articulation supplémentaire endocorporelle, qui rétablit les 7 degrés de liberté du membre supérieur. Une évaluation comparative à long terme avec la chirurgie conventionnelle permettra de préciser sa place dans le traitement des tumeurs du thorax.
Figure 1 : Thoracotomie postéro-latérale
Figure 2 : La chirurgie mini-invasive
Figure 3 : La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA)
Figure 4 : La chirurgie thoracique robot-assistée (RATS)
Les chirurgies pulmonaires carcinologiques courantes au niveau du poumon sont : l’ablation du ou des lobes atteints (lobectomie, bilobectomie) ou de la totalité du poumon (pneumectomie). Mais parfois, Il est nécessaire d’intervenir également sur des structures voisines, elles associent alors la résection du parenchyme pulmonaire à celle d’un organe ou d’une structure anatomique de voisinage envahie par la tumeur. Utilisant les voies d’abord classiques, la faisabilité de ce type d’intervention repose sur trois éléments fondamentaux : une sélection rigoureuse des patients candidats à ce type de chirurgie, une maîtrise des techniques chirurgicales et un plateau technique de haut niveau.
Les résections standards
La pneumonectomie : consiste à enlever la totalité du poumon où siège la tumeur. Cette intervention n’entraîne pas d’invalidité si les fonctions cardio-pulmonaires sont suffisantes. Elle entraîne cependant une perte définitive de 15 à 20% des fonctions pulmonaires. La mortalité post-opératoire est d’environ 6%.
La lobectomie. C’est actuellement l’intervention la plus réalisée en chirurgie du cancer du poumon. Elle consiste à enlever le lobe du poumon où siège la tumeur. Elle n’entraîne pas de handicap respiratoire chez les personnes ayant une fonction pulmonaire normale. La mortalité de cette intervention dans la phase post-opératoire est inférieure à 3%.
Figure 5 : Lobectomie supérieure
La segmentectomie et la résection cunéiforme (wedge résection) sont des interventions plus limitée et qui sont réservées à des patients fragiles ayant une mauvaise fonction cardio -respiratoire.
Les résections élargies
· Les vaisseaux pulmonaires : L’envahissement proximal des vaisseaux pulmonaires est géré par un abord en intra péricardique.
· La veine cave supérieure. Lorsque cette invasion est partielle, cela ne pose généralement pas de problèmes chirurgicaux. Par contre l’envahissement circonférentiel de la veine cave supérieure va nécessiter la mise en place d’une prothèse sur la zone du vaisseaux reséqué.
Figure 5 : Tumeur envahissant la VCS
· L’aorte. Lorsqu’un envahissement de la paroi aortique par un CBNPC est limité à l’adventice aortique sur une zone réduite, une résection de la tumeur est souvent possible. Par contre lorsque la média de l’aorte est infiltrée, les résections sous circulation extra corporelle (CEC) sont exceptionnelles car le risque de tétraplégie est majeur d’où l’intérêt actuellement des endoprothèses.
· L’oreillette gauche. Cet élargissement consiste en la résection d’une partie de l’oreillette gauche. Si cette résection ne dépasse pas le tiers, elle peut être menée à bien sans l’apport de la CEC
La carène et la trachée. La carène est profondément enchâssée dans le médiastin à hauteur de D4. Elle est entourée de l’œsophage, de la crosse aortique, de la veine cave supérieure et de l’artère pulmonaire droite qui lui sont tous contiguës, facilitant ainsi l’envahissement de toutes ces structures anatomiques par une même tumeur. Il est donc nécessaire de bien documenter l’exploration préopératoire de la tumeur pour pouvoir se préparer à une chirurgie certes lourde mais faisable.
· L’œsophage. L’élargissement à l’œsophage consiste essentiellement en la résection d’une pastille de musculeuse œsophagienne
Les vertèbres. L’extension de la résection au corps vertébral a montré sa faisabilité technique. L’idéal étant de la réaliser sans thérapie d’induction pour éviter les risques infectieux.
· Les tumeurs de l’apex pulmonaire envahissant le détroit thoracique supérieur (Syndrome de Pancoast Tobias). Actuellement ce sont les voies antérieures qui permettent des abords chirurgicaux des structures anatomiques de la région ainsi que leur traitement de manière beaucoup plus sécurisante pour le patient.
· La paroi costale. L’exérèse parenchymateuse doit être effectuée après réalisation de la pariétectomie. Si le défect pariétal est important il doit être comblé en fin d’intervention par une plaque prothétique.
· Le diaphragme. L’envahissement de ce muscle riche en vaisseaux lymphatiques s’accompagne d’une diffusion métastatique précoce.
Actuellement, on admet que les éléments pronostic péjoratifs majeurs sont le caractère incomplet de la résection et l’atteinte ganglionnaire médiastinale. Si l’un des ganglions médiastinaux est atteint, il faut relativiser le caractère total ou non de la résection, et donc sa dimension curatrice. La lymphadenectomie est donc une composante fondamentale de la chirurgie à visée curatrice des CBNPC car elle permet une reconnaissance précise du stade de la maladie, augmente la probabilité d’une résection complète de celle-ci, et est à même d’augmenter les chances de guérison sans pour autant augmenter de façon substantielle la morbi mortalité opératoire.
C’est un des rares domaines de la chirurgie du cancer du poumon dont le niveau de preuve est 1. Le curage standard consiste à réaliser (même en l’absence de N2 macroscopique), la résection de toute l’atmosphère cellulo ganglionnaire médiastinale, ce qui implique la dissection minutieuse de tous les éléments qui traversent le médiastin et leur préservation.
Figure 9 : Curage ganglionnaire.
Toutes les indications pour la prise en charge des cancers bronchiques doivent être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
La chirurgie constitue le traitement de référence pour les CBNPC de stade I et II. Pour les stades localement avancés (III), le recours à la chirurgie dépend de la possibilité ou non d’enlever complètement la tumeur. En revanche, la chirurgie est exceptionnelle pour les stades métastatiques IV. Le choix d’un type d’intervention est fonction de la taille de la tumeur, de sa localisation, de son éventuelle propagation aux structures avoisinantes et des résultats du bilan d’opérabilité du patient. L’expérience de différentes équipes dans le monde, montre que la lobectomie pulmonaire pour cancer à thorax fermé est une intervention sûre, aux résultats identiques à la thoracotomie, dans le respect des règles de la chirurgie carcinologique.
D’autres types d’interventions comme la vidéo-médiastinoscopie peuvent aussi être effectuées dans le cadre du bilan de la maladie pour établir un diagnostic ou bien apporter une confirmation du statut ganglionnaire du patient.
Conclusion
Actuellement nous assistons à de grands progrès thérapeutiques oncologiques, malgré cela la meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Certes c’est un geste lourd avec un taux de morbi-mortalité non négligeable, cependant, ces chiffres se sont améliorés ces dernières décennies, en raison des progrès de la réanimation, de la gestion de la douleur et une meilleure prévention et prise en charge des complications post-opératoires, notamment infectieuses.
Actuellement nous assistons à une nouvelle avancée dans l’ère de la chirurgie pulmonaire carcinologique avec le développement de la chirurgie en ambulatoire et la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie RAAC. Les objectifs de ces programmes sont de réduire les risques liés à l’hospitalisation, d’améliorer la récupération post-opératoire et de diminuer les dépenses de santé. Des études sont en cours et les résultats obtenus sur des patients bien sélectionnés sont prometteurs.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire.
A. Boukerche, Service de Radiothérapie – EHSO Emir Abdelkader, Oran. Faculté de Médecine, Université d’Oran 1.
Date de soumission : 27 Janvier 2021
Abstract: Radiotherapy is an essential therapeutic weapon in the management of non-small-cell non-metastatic lung cancer which is combined with surgery and systemic treatments, chemotherapy, targeted therapies and immunotherapy, in a multidisciplinary approach. Our objective is to describe the principles of conformational radiotherapy in 3 dimensions (RT-3D) thoracic used routinely, certain new techniques: conformational radiotherapy with intensity modulation (RCMI), radiotherapy in stereotactic conditions (SBRT), respiratory gated radiotherapy (Gating) and to address the indications for radiotherapy in non-small cell, non-metastatic lung cancer.
Résumé : La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire. Notre objectif est de décrire les principes de la radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT-3D) thoracique utilisée en routine, certaines nouvelles techniques : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), radiothérapie en conditions stéréotaxiques (SBRT), radiothérapie asservie à la respiration (Gating) et d’aborder les indications de radiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques.
Mots clés : Cancer bronchique non à petites cellules non métastatique, indication de la radiothérapie, radiothérapie conformationnelle 3 D.
Introduction
Les formes dites « non à petites cellules » représentent environ 85% des cancers du poumon et constituent l’histologie prédominante. Réputée de pronostic sombre, la survie de ces cancers est étroitement liée au stade de la maladie lors de son diagnostic et à sa prise en charge. Tous stades confondus, leurs taux de survie globale à 5 ans sont estimés autour de 14% à 20% [1-2].
Indications de la radiothérapie dans les stades non métastatiques
La stratégie thérapeutique initiale des cancers du poumon non à petites cellules est orientée grâce à la classification selon leur stade Tumor Node Metastasis (TNM) de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [8eme édition]. La détermination des volumes d’intérêt (volumes cibles et organes à risque), ainsi que la prescription des doses constituent des étapes clés pour la réussite du plan personnalisé du patient.
Stade I et II
La chirurgie représente la principale arme thérapeutique contre ces tumeurs. La radiothérapie normo fractionnée à visée curative est indiquée chez les patients non opérables ou refusant la chirurgie si l’état respiratoire du patient le permet. L’irradiation ne concernera que les volumes tumoraux. Pour les stades II, une radiothérapie post-opératoire peut être discutée en cas d’exérèse incomplète ou atteinte pariétale ; alors que pour les stades I, la radiothérapie en condition stéréotaxique devient une option thérapeutique [3,4].
Stade III et II
Pour les stades III résécables, il n’existe pas une attitude thérapeutique standardisée. La prise en charge repose sur un traitement multimodal, associant la chimiothérapie et la radiothérapie, voire la chirurgie. Pour les stades III non résécables, la chimioradiothérapie concomitante constitue le traitement de référence, mais elle doit être réservée aux patients en bon état général (indice de performance 0 ou 1), âgés de moins de 70 ans avec peu de maladies associées. Alors que pour les autres patients pour lesquels une chimioradiothérapie est difficile à réaliser, en raison de l’âge, de comorbidités associées, d’une altération de l’âge ou d’un important volume tumoral, le traitement séquentiel garde sa place. La radiothérapie exclusive peut être proposée. En situation postopératoire, les stades pN2 et les stades pT3R0 sont discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire. Pour les stades pT3R1, la radiothérapie adjuvante constitue un standard [5-9].
Radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT 3D)
La RT 3D thoracique est la technique standard utilisée en routine pour les tumeurs en place ou en situation post-opératoire. Elle nécessite une évaluation préalable de la fonction respiratoire (VEMS et DLCO) et l’obtention du TEP scan du bilan diagnostique, qui permet de distinguer la tumeur de l’éventuelle atélectasie d’aval et de repérer les adénopathies. Une IRM d’évaluation peut être indiquée pour les tumeurs de l’apex ou situées dans la gouttière costo-vertébrale [10-11].
Délinéation des volumes d’intérêt
Avant tout traitement, il est important de délinéer les volumes d’intérêt : volumes cible et organes à risque.
Pour cela, l’acquisition des données anatomiques doit être la plus précise possible. Elle est réalisée à l’aide d’une scanographie en position de traitement : en décubitus dorsal, avec le plus souvent un simple repose-bras ou un système d’immobilisation personnalisé pour améliorer la reproductibilité, les bras au-dessus de la tête ou le long du corps en cas de tumeur apicale, avec une injection de produit de contraste, après vérification de la clairance de la créatinine. Elle doit couvrir l’ensemble des structures anatomiques d’intérêt (poumons en totalité, cœur, œsophage, moelle épinière.). Habituellement, sa limite supérieure est la glotte et la limite inférieure est l’interligne L1–L2. L’épaisseur des coupes doit être inférieure à 5 mm ; une épaisseur de 2,5 mm est recommandée pour avoir une acquisition de qualité [12].
Volume cible
Il comporte selon les situations cliniques : la tumeur, les adénopathies et les aires ganglionnaires atteintes selon la classification de Mountain. En cas de tumeur de l’apex ou d’atteinte massive des aires médiastinales hautes sous-jacentes (aire 1 et 2), l’aire sus claviculaire est irradiée. En cas de chimiothérapie néoadjuvante, le volume cible macroscopique correspond au volume tumoral initial d’avant la chimiothérapie à l’exception de la présence d’une importante atélectasie [13-15].
Le volume tumoral macroscopique (GTV T et GTV N)
Il correspond à la tumeur pulmonaire (GTVT) et aux adénopathies visibles à l’imagerie (GTVN). La définition de la fenêtre de contourage optimale pour la scanographie est importante. Pour la visualisation de la tumeur intra parenchymateuse, les valeurs optimales sont un niveau de –600 unités Hounsfield (UH) et une fenêtre de ±1600 UH ; et pour le médiastin, les valeurs optimales sont un niveau de +20 UH et une fenêtre de ±400 UH. Pour la tomographie par émission de positons (TEP), il n’y a pas de valeurs recommandées. Tout ganglion est considéré comme pathologique si son petit diamètre est supérieur à 1 cm, s’il fixe sur la TEP ou en cas de confirmation histologique de l’atteinte histologique (Prélèvement par médiastinoscopie, échoendoscopie bronchique…) [16-18].
Le volume cible anatomoclinique (CTV)
Il inclut le volume tumoral macroscopique de plus la maladie infraclinique :
Le CTVT : autour du GTVT, une marge est à ajouter. Elle doit tenir compte de l’envahissement tumoral microscopique non visible à l’imagerie. Cet envahissement varie de 5 à 8 mm selon le type histologique. Il inclut la bronche souche, le hile homolatéral et les éventuelles extensions de la plèvre médiastinale péri-tumorale en cas de situation postopératoire [19].
Le CTVN : pour les ganglions envahis, il est recommandé une marge de 5-8 mm autour du GTVN en fonction de la taille du ganglion et du type histologique de la tumeur primitive [19-21]. Lorsque la radiothérapie postopératoire est indiquée dans les stades localement avancés, le CTV comprend le moignon bronchique, les aires ganglionnaires médiastinales envahies selon le compte rendu histologique, le hile homolatéral et les aires ganglionnaires 4 et 7 [22].
Le volume cible prévisionnel (PTV)
La valeur de la marge autour du CTV est déterminé pour chaque centre en fonction de la technique utilisée ou la procédure de traitement. Le plus souvent, il s’agit d’une marge de 5 à 10 mm. Cette marge se décompose en marge pour tenir compte des mouvements internes (volume cible interne) et marge de positionnement (set-up margin). Ces deux marges sont indépendantes et doivent s’additionner de manière quadratique. Pour réduire le volume cible interne, en cas de tumeurs des lobes moyen et inférieur, il est recommandé d’utiliser une technique d’asservissement respiratoire (en blocage volontaire ou actif en inspiration profonde), ou une mid-ventilation à partir d’une scanographie quadridimensionnelle (4D-CT) [12,15,23-24].
Les organes à risque (OAR)
Les principaux organes à risque pour l’irradiation pulmonaire comprennent les deux poumons, le cœur, l’œsophage, le plexus, les vertèbres et la moelle épinière. L’ensemble de ces organes doit apparaître sur les histogrammes dose-volume (Tableau 1) [25-26].
Pour les vertèbres, une attention particulière doit être portée aux doses reçues aux vertèbres qui peuvent présenter des fractures radio-induites secondaires. En cas de tumeurs de l’apex et des doses au-delà de 50 Gy, le plexus brachial doit être délinéé. La dose maximale à ne pas dépasser selon l’extension tumorale est de 55-60 Gy, une dose supérieure peut être délivrée, surtout lorsque la tumeur comprime le plexus brachial, après évaluation du rapport bénéfice-risque [27-28].
Dose totale et fractionnement
La dose prescrite varie selon le type de radiothérapie délivrée : exclusive, en association ou non à la chimiothérapie ou en situation postopératoire.
En cas d’irradiation exclusive, la dose totale recommandée est de 66 à 70 Gy. Elle peut être abaisser en fonction des histogrammes dose-volume (HDV), de l’état respiratoire du patient (résultats des épreuves fonctionnelles respiratoires), de l’association concomitante à une chimiothérapie, mais jamais inférieure à 60 Gy, avec un étalement classique de 2 Gy qui est recommandé ; alors que l’irradiation prophylactique médiastinale à la dose de 46 Gy est proscrite en l’absence d’aires ganglionnaires envahies sur la tomodensitométrie ou la TEP [14,29-31].
En situation postopératoire, la place de la radiothérapie est discutée depuis la méta-analyse PORT. Une dose de 60 à 66 Gy est prescrite en zone d’exérèse, en cas de résection R1 ; et une dose de 50 à 56 Gy est à discuter en cas de tumeurs de stade pT3R0. Pour les stades pN2, la dose de 46 à 54 Gy au niveau médiastinal peut être proposée [8-9,32-34].
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI)
Technique de radiothérapie innovante en plein essor, la RCMI est de plus en plus utilisée dans le cancer du poumon, en particulier pour les tumeurs proches de la moelle épinière ou du cœur
Elle permet d’irradier des volumes concaves tout en générant de forts gradients de dose entre les volumes à traiter et à épargner, permettant ainsi une escalade de dose. Elle est proposée dans le traitement des formes localement avancés en raison du bénéfice dosimétrique théorique qu’elle apporte. Certaines études ont montré le bénéfice apporté par l’utilisation de cette technique sur le contrôle local et la survie, ainsi qu’une moindre toxicité pulmonaire post-radique ou œsophagienne, tout en permettant une escalade de dose [35-38].
Radiothérapie thoracique en conditions stéréotaxiques (SBRT)
Dans le cancer du poumon, la SBRT est réservée aux petites lésions : les T1N0 ou T2N0 inférieures à 5 cm, chez des patients le plus souvent inopérables en raison de comorbidités associées. La plupart des études ont rapporté un taux de control local supérieur à 85% et des taux de survie variables. Les fortes doses prescrites une précision millimétrique sont très hétérogènes. Elles varient de 3 à 22 Gy par fraction pouvant aller jusqu’ à des doses totales de 60 Gy en 3 fractions pour les tumeurs périphériques. Ces fortes doses délivrées par fraction correspondent à une dose équivalente biologique élevée supérieur à 100 Gy en fractionnement classique. En fonction de la localisation et la taille de la tumeur, le schéma de fractionnement est adopté [39-42].
Radiothérapie asservie à la respiration (Gating)
La technique de gating permet de mieux adapter les faisceaux d’irradiation à la tumeur pour protéger certains organes à risque, surtout le poumon et le cœur,
La technique la plus utilisée est celle du blocage spirométrique volontaire qui consiste à traiter le patient en inspiration profonde bloquée, sur un volume inspiratoire prédéfini, chaque faisceau étant délivré lors d’une courte apnée.
Alors que les techniques de synchronisation respiratoires consistent à suivre la respiration libre en temps réel et à déclencher l’acquisition du scanner puis de l’accélérateur linéaire toujours sur la même phase du cycle respiratoire, habituellement en fin d’expiration profonde car la moins mobile.
Cette technique est principalement utilisée pour l’irradiation des tumeurs proches du diaphragme, très mobiles et chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire importante [23,43-45].
Conclusion
La radiothérapie thoracique semble occuper une place de plus en plus importante dans la stratégie thérapeutique globale des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout avec les avancées technologiques considérables que connait la radiothérapie, s’inscrivant ainsi dans une prise en charge pluridisciplinaire et multimodale.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Tableau 1 : Principales contraintes de dose aux organes à risque pour une irradiation thoracique normo fractionnée [25-26].
Poumon
RT
ARCC
PostLobectomie
Post Pneumonectomie
Dose moyenne pulmonaire (Gy)
<20Gy
<20Gy
<15Gy
<8-10Gy
V20
<40%
≤35%
<20%
<10%
V30
≤20%
≤20%
Cœur
V40
≤30%
D100
≤30Gy
Œsophage
V50
≤35%
Moelle épinière
Dose maximale
45 Gy
RT : radiothérapie ; ARCC : association radiochimiothérapie
Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques.
A. Mégaïz, A. Bousahba, Service d’Oncologie Médicale du CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran, Faculté de médecine, Oran 1
Date de soumission : 17 Janvier 2021
Abstract: In recent decades, much research has led to a better understanding of the mechanisms of cancer development and progression. From this knowledge, new therapeutic targets have emerged. Innovative drugs, in particular targeted therapies (monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors and others), and recently inhibitors of immune checkpoints (anti-CTLA-4 and especially, anti-PD-1), have then been developed specifically to reach these therapeutic targets. Antitumor immunotherapy using immunological checkpoint inhibitors has become essential in the therapeutic arsenal of patients with advanced bronchial cancer. These drugs are prescribed to a greater number of patients in more and more indications.
Résumé : Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques. Des médicaments innovants notamment les thérapies ciblées (les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de tyrosine kinase et autres), et récemment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-CTLA-4 et surtout, anti-PD-1), ont alors été élaborés spécifiquement pour atteindre ces cibles thérapeutiques. L’immunothérapie antitumorale utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunologique est devenue incontournable dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints d’un cancer bronchique de stade avancé. Ces médicaments sont prescrits à un nombre plus grand de malades dans des indications de plus en plus nombreuses.
Mots-clés : cancer, immunothérapie, inhibiteurs des points de contrôle,
Introduction
Au diagnostic, plus de 60% des patients porteurs d’un CBP présentent déjà une maladie avancée pour laquelle la prise en charge thérapeutique oncologique n’aura pour but qu’une amélioration des symptômes et de la survie sans possibilité toutefois de guérison.
Ces dernières années, le traitement du cancer bronchique a beaucoup évolué avec le développement de plusieurs options thérapeutiques. En première ligne métastatique, il reposait essentiellement sur l’association d’un sel de platine avec un cytotoxique de troisième génération en fonction du sous type histologique1. Une meilleure connaissance des différentes voies de signalisation a permis de mettre en route certaines molécules qui ont permis d’améliorer les taux de réponse et d’augmenter la survie des patients.
Dans les stades localement avancés pour lesquels un traitement multimodal n’est pas recommandé (radiothérapie associée à une chimiothérapie) et les stades métastatiques, le choix thérapeutique en première ligne dépend de plusieurs paramètres : l’âge, l’état général du patient (PS), la présence de comorbidités, le sous type histologique, la présence d’altération moléculaire ciblable (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) et plus récemment du statut PDL1.
Des progrès thérapeutiques, dans les formes localement avancées ou métastatiques, comme l’immunothérapie, ont apporté un bénéfice en survie.
Immunothérapie dans le CBNPC
La stratégie thérapeutique en cancérologie a été récemment bouleversée par l’avènement de l’immunothérapie apportant un nouvel espoir thérapeutique pour le cancer bronchique dont le pronostic reste sombre. Son mode d’action est totalement différent de la chimiothérapie et de la thérapie ciblée.
Stratégie de l’immunothérapie
L’environnement immunitaire joue un rôle important dans l’évolution tumorale. Trois phases se succèdent dans le processus d’immunité anti-tumorale : une phase d’élimination, un état d’équilibre, puis une phase d’échappement. La réponse immunitaire anti-tumorale implique un cycle d’évènements immunologiques complexes, et les lymphocytes T jouent un rôle majeur. Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules tumorales en collaboration avec des lymphocytes T aux fonctions auxiliaires ².
Le rôle de l’immunothérapie (IT) spécifique est de rétablir une réponse immunitaire antitumorale adaptée. Ainsi, des éléments clés des mécanismes d’inhibition des lymphocytes T, appelés « points de contrôle immunitaire », peuvent être bloqués par des traitements, appelés « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ». Le blocage de ces freins réactive alors le système immunitaire et lui permet ainsi de lutter plus efficacement contre les cellules tumorales (Fig. 1).
Les points de contrôle du système immunitaire sont des récepteurs qui interviennent dans la modulation de l’activation des cellules immunitaires afin de limiter la durée et l’intensité de la réaction immune. Il existe à la surface d’une même cellule des récepteurs co-activateurs qui renforcent l’activation et des récepteurs co-inhibiteurs qui diminuent l’activation. L’équilibre complexe entre les signaux activateurs et les signaux inhibiteurs détermine si une cellule immunitaire peut s’activer.
Les anti-checkpoints permettent de renverser l’immunosuppression induite par la tumeur.
Actuellement, les plus utilisés en oncologie thoracique ciblent des récepteurs inhibiteurs (tableau 1) :
le CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated antigen 4),
le PD1 (Programmed cell Death protein 1) et son ligand PD-L1
Tableau I. Les différents inhibiteurs de checkpoints indiqués dans le CBP
Cible
Anticorps
PD-1
Nivolumab Pembrozlumab
PD-L1
Atézolizumab Durvalumab
CTLA-4
Ipilumumab
Les biomarqueurs associés aux inhibiteurs de points de contrôle
La mise en évidence de biomarqueurs prédisant l’efficacité ou la toxicité des inhibiteurs de points de contrôle est un enjeu de recherche fondamental. L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et du microenvironnement évaluée par immunohistochimie est prédictive de réponse pour certains cancers. Les lymphocytes circulants pourraient représenter un biomarqueur prédictif notamment via la mesure du ratio polynucléaire neutrophile sur lymphocytes (NLR)14. D’autres biomarqueurs sont en cours d’études mais non encore validés tels que le microbiote, la charge mutationnelle, les néo antigènes tumoraux et certains cytokines15(Figure 1).
Place de l’immunothérapie
En première ligne
L’ajout de l’IT à une chimiothérapie (doublet de sels de platine) en première ligne de traitement a permis de prolonger la SSP et la SG comparativement à la chimiothérapie seule. Suite aux résultats positifs de l’étude Keynote-89, Le pembrolizumab en association avec la combinaison pémétrexed et sels de platine est indiqué en 1ère ligne chez les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, sans altération de l’EGFR ou d’ALK, quel que soit le niveau de PDL1. L’étude Keynote 0423 a démontré la supériorité de pembrozilumab en monothérapie par rapport à un doublet de sels de platine pour un taux d’expression de PD-L1≥ 50%. Dans cette étude, le taux de SG à 12 mois était significativement améliorée (70 vs 54%), de même pour le taux de réponse (44 vs 27%).
L’association atézolizumab plus carboplatine, paclitaxel et bévacizumab comparée dans l’essai IMPOWER 150 4 au schéma standard (paclitaxel-carboplatine-bévacizumab) a permis d’améliorer de façon significative la SG des patients atteints de CBNPC non-squameux.
En consolidation
L’étude de phase III PACIFIC5, une étude randomisée, multicentrique, a posé la question de la place d’une immunothérapie par durvalumab (anti-PDL1) en traitement de “consolidation” après une radio-chimiothérapie concomitante chez des patients porteurs d’un CBNPC de stade III non évolutif. Cette étude a montré une amélioration de la SSP (16,8 vs 5,6 mois), du taux de survie à un an (83,1 vs 75,3 mois) et du taux de réponse par rapport au placebo 5.
En deuxième ligne et troisième ligne
Au cours du traitement de première intention, 30% des patients atteint d’un CBNPC peuvent progresser et nécessitent un traitement ultérieur6.Ce dernier dépend essentiel du PS du patient, du traitement de première ligne et du type de progression.
De nombreuses études de phase II et III ont démontré l’efficacité de l’IT dans le CBNPC en traitement de deuxième et de troisième ligne avec une amélioration de la SG, du taux de réponse et de la durée de réponse7. Le suivi des patients sous nivolumab a montré une réponse tardive également plus prolongée par rapport à la chimiothérapie8. Une hyper-expression de PD-L1 était corrélée à une meilleure réponse pour le pembrozilumab (Tableau II).
Tableau II. Principales études comparant l’immunothérapie vs chimiothérapie en 2ème ligne
Checkmat 57 7CBNPC non squameux IIIB/IV
Keynote 010 9CBNPC IIIB/IV
Poplar10CBNPC IIIB/IV
Oak11CBNPC IIIB/IV
Traitement
Nivolumab 3 mg/kg/2 S (n = 292) vs Docétaxel (n = 290)
Pembrolizumab 2 mg/kg (n = 344) vs pembrolizumab 10 mg/kg (n = 346) vs docétaxel (n = 343)
Dans l’étude Keynote 010, le taux de survie des patients à 3 ans était meilleur dans le bras pembrozilumab (23%) vs docétaxel (11%).
Devant une progression à un traitement de première ligne, il est recommandé une rebiopsie du tissu tumoral ou une biopsie liquide afin de rechercher les altérations moléculaires, les résistances mutationnelles ou une trans-différenciation en carcinome à petites cellules (CPC).
Patients traités préalablement par immunothérapie : après échec à une immunothérapie en première ligne, il n’est pas recommandé d’indiquer une nouvelle immunothérapie12. Une chimiothérapie à base de sels de platine sera proposée si le PS le permet.
Patients n’ayant pas reçu d’immunothérapie en première ligne : une immunothérapie peut être proposée en deuxième ligne chez les patients n’ayant pas reçu ce traitement en première intention et en absence d’addiction oncogénique.
L’atézolizumab et le nivolumab ont démontré leur efficacité par rapport au docétaxel, pour tout niveau de PDL111, 13.
Le pembrolizumab a démontré aussi une supériorité par rapport au docétaxel pour les patients dont la tumeur exprimait le PDL1 à plus de 1% 9.
Conclusion
L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui agit sur le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie. Elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans sa reconnaissance et sa destruction.
Actuellement, il est bien établi que l’immunothérapie est un facteur clé dans la prise en charge du cancer. Son efficacité dans le cancer bronchique a été clairement démontrée dans plusieurs études. L’immunothérapie prend donc place dans notre pratique quotidienne dans la prise en charge du cancer bronchique en première, deuxième et troisième ligne et même en maintenance.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Figure 1. Biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de checkpoint (points de contrôle) immuns lors de la réaction immunitaire antitumorale
Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3ème génération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques.
F. Hadjam, M. Oukkal, Oncologie Médicale CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.
Date de soumission : 21 Octobre 2020
Abstract: Over 80% of lung cancers are diagnosed at an advanced or disseminated stage ranging from stage IIB to stage IV due to a long asymptomatic disease and the absence of screening. First-line treatment of metastatic NSCLC without oncogenic addiction remains based on chemotherapy regimen combining a platinum salt and a third-generation cytotoxic drug, with similar results for the different available schedules. The improvement of chemotherapy results has been limited to non-squamous carcinoma, deriving from maintenance strategies mainly based on continuation of pemetrexed as a single agent and on addition of bevacizumab to chemotherapy.Second line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer is a recent concept as the first phase III studies demonstrating its efficacy were published in 2000. Docetaxel was the first agent explored and deemed efficient in this setting at the dose of 75 mg/m2 every 3 weeks. Then pemetrexed was compared to docetaxel in a non-inferiority randomized trial at the dose of 500 mg/m2 every 3 weeks and demonstrated similar efficacy with significantly less toxicity than docetaxel.Maintenance strategy consists of continuing treatment after response or stabilization disease under a first-line chemotherapy. This treatment could be either with an agent already used during induction (“continuation maintenance”), or with the introduction of a different agent (“switch maintenance”). The rationale of maintenance therapy is based on the short duration of disease control after first-line chemotherapy, maintenance therapy with pemetrexed, both in continuation or switch maintenance, improves overall survival for patients with non-squamous cell carcinoma. The individual decision to give a maintenance treatment needs to take several parameters into consideration, including the patient’s wishes.
Résumé : Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3ème génération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques. Les progrès ont été limités aux carcinomes non-épidermoïdes avec la stratégie de maintenance utilisant la poursuite du pémétrexed en monothérapie et l’adjonction du bevacizumab. La chimiothérapie de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules est un concept récent, puisque les premiers essais de phase III établissant son intérêt datent de 2000. Successivement, le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines, puis le pémétrexed est comparé au docetaxel dans une étude de non infériorité à la dose de 500 mg/m2 également toutes les 3 semaines avec autant d’efficacité et significativement moins de toxicité que le docetaxel. La stratégie de maintenance consiste à poursuivre un traitement après réponse ou stabilisation de la maladie sous une première ligne de chimiothérapie, ce traitement est soit utilisé lors de l’induction “continuation”, soit distinct du traitement d’induction “substitution”. Elle est fondée sur : la courte durée du contrôle de la maladie après une première ligne de chimiothérapie, le pémétrexed améliore la survie des patients atteints de cancers non épidermoïdes, en maintenance de continuation ou de substitution. La décision d’adopter une stratégie de maintenance dépend de multiples facteurs, incluant les choix du patient.
Mots-Clés : Cancer bronchique non à petites cellules, chimiothérapie, maintenance.
Introduction
Le cancer bronchique représente un problème majeur de santé publique puisqu’il s’agit de la première cause de décès par cancer dans le monde. Le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) est le type histologique le plus fréquent, représentant près de 80 % de l’ensemble des cas. En absence de dépistage, plus de 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métastatique (1). Le traitement du cancer du poumon dépend de plusieurs paramètres en particulier, le stade de la maladie, le type histologique et moléculaire et de l’état du patient (statut de performance, comorbidités et âge du patient). La classification TNM et son regroupement par stades repose sur la taille de la tumeur (T), l’atteinte ganglionnaire (N) et de la présence ou non de métastases (M). Le traitement des formes localisées (stades I, II et IIIA) repose sur la chirurgie plus ou moins chimiothérapie et radiothérapie. Le traitement des formes localement avancées (IIIB) et/ou métastatiques repose sur le traitement systémique.
L’avènement des drogues à base de sels de platine a ouvert une nouvelle ère dans le traitement médical des cancers bronchiques, ces drogues restent à la base de la plupart des protocoles de chimiothérapie actuels qui associent un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) à une drogue de nouvelle génération (pémétrexed, gemcitabine, vinorelbine ou une taxane), on parle alors de doublets à base de platine.
Malgré les progrès de la biologie moléculaire avec l’individualisation d’altérations moléculaires (mutation activatrice de l’EGFR, réarrangement de ALK) impliquées dans la genèse des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et utilisées comme cibles thérapeutiques, le traitement de la majorité des patients repose sur une stratégie fondée sur plusieurs lignes de chimiothérapie cytotoxique ; et la survie après un traitement à base de sels platines (cisplatine ou carboplatine) est de 8 à 10 mois.
Chimiothérapie de première ligne
La chimiothérapie associée à une combinaison de platines et d’un autre agent cytotoxique (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine ou pémétrexed) pendant quatre à six cycles reste le traitement standard pour les patients ayant un bon statut de performance (ECOG 0 ou 1) et absence d’addiction oncogénique (récepteur EGFR inconnu ou non muté). Il est établi qu’une chimiothérapie associée à une combinaison de deux agents de chimiothérapie (un doublet) est supérieure à une monothérapie (2).
L’étude de Schiller et collaborateurs (3) a comparé quatre de ces combinaisons de chimiothérapie pour le traitement de première intention d’un CBNPC localement avancé ou métastatique. La survie médiane obtenue était de 7,8 mois avec la cisplatine et le paclitaxel ; de 8,1 mois avec la cisplatine et le gemcitabine ; de 7,4 mois avec la cisplatine et le docetaxel et de 8,1 mois avec la carboplatine et le paclitaxel. L’efficacité des quatre protocoles et la tolérance des patients étaient donc semblables. Dans cette étude, les patients ayant un statut de performance de 0 à 1 avaient une meilleure survie médiane (respectivement de 10,8 mois et de 7,1 mois) comparativement aux patients ayant un statut de performance de 2 (3,9 mois) lors d’un traitement de chimiothérapie.
L’étude de Scagliotti et collaborateurs (4) a également conclu à une efficacité semblable entre une chimiothérapie à base de cisplatine et de vinorelbine, de cisplatine et de gemcitabine et de paclitaxel/carboplatine. L’avènement du pémétrexed a ajouté une autre réflexion. En fait, l’histologie a pris une place importante après la publication de l’étude de Scagliotti et collaborateurs (5) comparant l’association pémétrexed/cisplatine à l’association gemcitabine/cisplatine dans le traitement de première ligne des CBNPC localement avancés et/ou métastatiques. La survie médiane des patients ayant un adénocarcinome était meilleure avec la combinaison de cisplatine et de pémétrexed (12,6 mois comparativement à 10,9 mois avec la gemcitabine combiné à la cisplatine, p=0,03), et elle était meilleure aussi pour les patients ayant un carcinome à cellules larges (10,4 mois versus 6,7 mois avec la cisplatine combiné à la gemcitabine, (p=0,03).
L’association de la gemcitabine avec la cisplatine était cependant supérieure pour les patients avec une histologie épidermoïde, qui obtenaient une survie médiane de 10,8 mois comparativement à 9,4 mois avec la combinaison de pémétrexed et de cisplatine (p=0,05). Comme le statut de performance est un facteur prédictif de la survie après une chimiothérapie, une question se posait sur l’utilisation de la chimiothérapie pour les patients dont l’état général était moins favorable, soit les patients avec un statut de performance de 2, qui tolèrent moins la chimiothérapie, l’avantage sur la survie d’une combinaison avec une platine restait à démontrer.
L’étude de Zukin et collaborateurs (6) a évalué l’utilisation du pémétrexed seul en le comparant à l’association de carboplatine et de pémétrexed en première intention pour le traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique chez 217 patients ayant un statut de performance de 2. La survie médiane était de 5,3 mois avec le pémétrexed seul et de 9,3 mois avec l’association pémétrexed et carboplatine (p=0,001), le taux de réponse était de 10,5 % avec le pémétrexed seul versus 24 % avec la combinaison (p=0,032). La toxicité hématologique était plus importante avec la combinaison, sans différence entre les deux groupes quant à l’incidence de thrombocytopénie et de neutropénie fébrile. Quatre décès secondaires à l’association de chimiothérapie (par insuffisance rénale, septicémie, pneumonie et thrombocytopénie) ont été rapportés dans cette étude.
Traitement de maintenance
Le traitement d’entretien se définit comme la poursuite de la chimiothérapie immédiatement après quatre à six cycles d’une chimiothérapie de première ligne lors de l’obtention d’une réponse partielle ou d’une stabilisation de la maladie. Il s’administre jusqu’à la progression de la maladie. La poursuite du traitement peut se faire avec le même agent de chimiothérapie utilisé en première ligne (continuation) ou un agent différent (switch maintenance). Les médicaments évalués en continuation sont le pémétrexed, la gemcitabine, le paclitaxel et le bevacizumab et ceux évalués en switch maintenance sont le docetaxel, le pémétrexed et l’erlotinib.
Les essais de continuation maintenance
L’étude de Sandler et collaborateurs (7), telle qu’elle a été décrite précédemment a démontré une survie prolongée de deux mois avec le bevacizumab en induction et en continuation, mais le groupe comparateur comportait la chimiothérapie seule en induction et le placebo en continuation. L’étude n’a donc pas évalué le seul effet d’entretien du bevacizumab.
L’étude Paramount de Paz-Ares et collaborateurs (8) a évalué quant à elle l’effet du pémétrexed comparé au placebo en continuation après une chimiothérapie à base de cisplatine et de pémétrexed sur quatre cycles auprès de patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, en raison de l’efficacité du pémétrexed en présence de ce type histologique. La survie médiane obtenue était de 13,9 mois avec le pémétrexed versus 11 mois dans le groupe placebo (p = 0,019).
Les essais de Switch maintenance
Pour ce qui est de l’entretien avec un agent modifié, l’étude de Cielineau (9) a montré que la survie était statistiquement meilleure avec le pémétrexed en entretien avec une survie médiane de 13,4 mois comparativement à 10,6 mois avec le placebo, (p=0,012). Le pémétrexed était administré après une induction avec une chimiothérapie combinant une platine et un autre agent cytotoxique approuvé en première ligne à l’exception du pémétrexed dans l’étude d’entretien portant précisément sur cette molécule.
Dans l’étude de Shepherd (10), le docetaxel en entretien a amélioré la survie sans progression de la maladie (5,7 mois versus 2,7 mois, p<0,001), sans avantage statistiquement significatif sur la survie globale, car contrairement aux deux autres médicaments, l’objectif de l’étude consistait à évaluer l’efficacité du docetaxel en entretien ou en deuxième ligne, le groupe comparateur était donc le docetaxel en deuxième ligne. Cette stratégie prolonge significativement la SSP et la survie globale au prix d’une toxicité additionnelle acceptable, sans détérioration de la qualité de vie des patients.
Chimiothérapie de deuxième ligne
Le docetaxel a été le premier médicament approuvé en deuxième ligne pour le traitement du cancer du poumon lors d’une progression faisant suite à un traitement de chimiothérapie à base de platine.
Deux études de phase III, ont mené à l’approbation du docetaxel en 2ème ligne de traitement des CBNPC.
La première étude, TAX 317 (11), a comparé deux doses de docetaxel, soit 75 mg/m2 et 100 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines, au placebo en deuxième ligne. Seule une dose de docetaxel de 75 mg/m2 a démontré un avantage sur la survie médiane, soit 7,5 mois comparativement à 4,6 mois avec le placebo (p=0,01). La toxicité hématologique était néanmoins plus importante avec la dose de 100 mg/m2, car 85,7 % des patients de ce groupe ont développé une neutropénie de grade 3 ou 4, tel qu’évaluée par l’échelle de toxicité du National Cancer Institute, et 22,4 % une neutropénie fébrile comparativement à respectivement 67,3 % et 1,8 % des patients ayant reçu une dose de 75 mg/m2.
La 2ème étude, la TAX 320 (12), a comparé en deuxième ligne de traitement le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 ou 100 mg/m2 avec la vinorelbine ou l’ifosfamide au choix de l’investigateur et le résultat a confirmé les données obtenues par l’étude TAX 317, c’est -à- dire une survie à un an significativement améliorée avec le docetaxel à 75 mg/m2 (32 % versus 19 %, p = 0,025). Ainsi, le docetaxel s’administre à une dose intraveineuse de 75 mg/m2, toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie. Le pémétrexed à 500 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines a également été comparé au docetaxel dans l’étude de Hanna et collaborateurs (13) et a démontré une non-infériorité. La survie globale était de 8,3 mois dans le groupe pémétrexed comparativement à 7,9 mois dans le groupe docetaxel (p=0,226). L’incidence d’effets secondaires était moindre dans le groupe pémétrexed comparativement au groupe docetaxel en ce qui concerne : la neutropénie de grade 3 ou 4 (40,2 % vs 5,3 %; p<0,001), la neutropénie fébrile (12,7 % vs 1,9 %; p<0,001),la neutropénie avec infections (3,3 % vs 0 %; p=0,004), l’hospitalisation pour neutropénie fébrile (13,4 % vs 1,5 %; p<0,001) et l’hospitalisation pour autres effets (10,5 % vs 6,4 %; p=0,092).
Effets secondaires de la chimiothérapie (14)
La chimiothérapie présente des effets secondaires peu spécifiques. Ainsi, la toxicité hématologique est un effet commun aux chimiothérapies. L’incidence de neutropénie et de neutropénie fébrile est particulièrement plus élevée lors d’un traitement au docetaxel, c’est-à-dire une incidence des neutropénies de grade 3 ou 4 variant de 60 à 70 %, ce qui justifie l’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF), soit le filgrastim ou le pegfilgrastim, pour les patients sélectionnés.
Cette incidence est de 27 à 52 % avec le paclitaxel (et 2 % de neutropénie fébrile) et moindre avec les autres molécules. L’anémie de grade 3 ou 4 apparait avec une incidence de 8 % sous gemcitabine, de 6 à 16 % sous paclitaxel, de 9 % sous docetaxel et de 4 % sous pémétrexed. La thrombocytopénie de grade 3 ou 4 est plus prévalente sous l’effet de la carboplatine (25 %).
Les nausées et vomissements sont deux effets potentiels des platines. La cisplatine en cause plus que la carboplatine. Pour ce qui est des autres effets non hématologiques des platines, les effets secondaires de la carboplatine sont plus tolérables. Ainsi, une néphrotoxicité et une ototoxicité peuvent survenir sous l’effet de la cisplatine, ce qui justifie la modification du traitement en faveur de la carboplatine. Des neuropathies périphériques sensorielles peuvent également survenir, mais avec une fréquence moindre comparativement aux taxanes et aux alcaloïdes de la vinca.
Parmi les autres effets possibles de la gemcitabine, on peut noter : le syndrome pseudo-grippal et l’éruption cutanée. Ce médicament est considéré comme faiblement émétisant. Les deux taxanes, soit le docetaxel et le paclitaxel, peuvent quant à eux causer des neuropathies périphériques. Pour ce qui est des autres effets plus fréquents, le docetaxel provoque de la rétention hydrique, nécessitant également une prémédication avec la dexamethasone, il cause aussi l’onycholyse, l’alopécie totale, des arthralgies et des myalgies. Le pémétrexed s’administre avec une prémédication particulière servant à diminuer l’apparition des effets secondaires hématologiques et non hématologiques. Les effets fréquents, autres qu’hématologiques, sont des diarrhées, de la mucosité et une éruption cutanée. Bien qu’elle soit moins fréquente, la néphrotoxicité est à surveiller.
La prémédication habituellement utilisée consiste en de l’acide folique à une dose de 0,4 à 1 mg par voie orale, une fois par jour, de 7 à 14 jours avant le début de l’administration du pémétrexed et pendant toute la durée des traitements, la vitamine B12 (cyanocobalamine) à raison de 1000 mcg par voie intramusculaire, une à deux semaines avant la première administration de pémétrexed puis toutes les neuf semaines jusqu’à l’arrêt du pémétrexed et finalement, pour prévenir l’éruption cutanée, la dexamethasone doit être administrée à une dose de 4 mg deux fois par jour par voie orale pendant trois jours, la première dose devant être débutée la veille de la chimiothérapie. La vinorelbine, alcaloïde de vinca, peut causer des toxicités non hématologiques, telles que des neuropathies périphériques qui sont cumulatives au fil des traitements et ne sont que lentement réversibles. Mentionnons aussi un ralentissement de la motilité gastro-intestinale menant à des crampes intestinales et à de la constipation.
Conclusion
En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC avancé mais conservant un bon état général (PS≤1) repose sur un doublet comportant un sel de platine et un cytotoxique de troisième génération, auxquels peut être ajouté un anticorps anti-angiogénique chez les patients éligibles à ce type de traitement. La chimiothérapie est interrompue au terme de 4 à 6 cycles pour les patients dont la maladie est contrôlée (réponse objective au traitement ou stabilisation de la maladie). La stratégie de maintenance constitue une voie majeure d’optimisation de la première ligne de traitement des CBNPC avancés pour les patients dont la maladie est contrôlée, avec un impact cliniquement significatif sur la survie et une tolérance acceptable avec le pémétrexed. Le changement des pratiques cliniques imposé par cette nouvelle stratégie au profit de séquences thérapeutiques plus longues est loin d’être négligeable, ne serait-ce que parce que la durée indéfinie du traitement qu’implique la maintenance confronte très tôt le patient à l’incurabilité de sa maladie.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références :
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La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs.
E. Kerboua, S. Lanasri, S. Ouldhadj, K. Bouzid, Unité Homme, Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger
Date de soumission : 27 Janvier 2021
Abstract: Significant advances have been made in recent years on knowledge of oncogenesis of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) particularly in the discovery of specific oncogenic drivers playing major role in oncogenic addiction responsible for the occurrence of NSCLC. The main targets are Epithelium Growth Factor Receptor (EGFR) mutation, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) rearrangement for which the standard treatment in first line is a specific inhibitor. Other molecular abnormalities like ROS1, BRAF, have access to specific treatments in clinical practice and others (KRAS, HER2, MET) very soon. The mechanisms of resistance to first generation treatment in particular for EGFR TKI begins to be well known and specific treatments are under development. The therapeutic possibilities are growing and the best treatment scheme has not been defined. (Drug, sequence, treatment combination, etc.
Résumé : La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs. Un nombre non négligeable de patients sont porteurs de ces anomalies. Les cibles principales sont epidermal growth factor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK) pour lesquels le traitement de référence est maintenant en première ligne, une thérapeutique ciblée. D’autres anomalies moléculaires sont identifiées, certaines ont accès à des traitements spécifiques (ROS1, BRAF) en pratique courante et d’autres prochainement (Kras, HER2, MET). Les progrès sont très rapides, et de nouvelles molécules ciblant les mécanismes de résistance au traitement de première ligne sont en cours de développement (EGFR, ALK). L’arsenal thérapeutique s’enrichit, et de nouvelles stratégies de traitement sont en cours de développement (association thérapeutique, séquences thérapeutiques, etc.).
Mots clés : CBNPC, addictions oncogéniques, thérapie ciblée.
Introduction
Les dix dernières années ont vu l’émergence de l’histologie (cancers épidermoïdes versus non épidermoïdes) comme un facteur déterminant dans la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon, mais surtout, il existe une proportion importante de tumeurs porteuses d’anomalies moléculaires accessibles à un ciblage thérapeutique (mutations, gène de fusion). Actuellement, la majorité de ces cibles visées par le traitement personnalisé appartient à la catégorie des adénocarcinomes pulmonaires. Nous allons aborder les plus avancés sur le plan thérapeutique.
Fig. D.S. Hong, et al., ESMO® 2020, Abs # LBA12570
Inhibiteurs de l’EGFR
a. L’EGFR fait partie de la famille la plus connue de récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (TK). Les inhibiteurs de TK (TKI) Erlotinib, Géfitinib, basés sur la présence des mutations activatrices de l’EGFR, ont été les chefs de file de la thérapie ciblée du cancer du poumon dès le début des années 2000 (1,2).
Ainsi 10 à 15% des patients caucasiens et plus de 40% des patients asiatiques atteints d’adénocarcinome pulmonaire ont une tumeur avec mutation activatrice du récepteur à l’EGF, qui les rend particulièrement sensibles à l’action des TKI de l’EGFR, d’abord en deuxième ligne après chimiothérapie, puis en première ligne grâce à des essais randomisés (2,3). L’étude IPASS (4) a permis de démontrer l’efficacité du Gefitinib sur la SSP avec un Hazard Ratio de 0,48 ; une médiane de SSP de 9,5 mois dans le bras Gefitinib versus 6,3 mois dans le bras carboplatine/paclitaxel, le taux de réponse objective a été de 71,2% dans le bras Gefetinib versus 47,3% dans le bras doublet platine p<0,001, la médiane de survie globale.
D’autres molécules sont venues enrichir le panel thérapeutique, en 2012, dans l’étude LUX-LUNG3, 345 patients avec mutation EGFR ont été randomisés en première ligne pour recevoir soit un TKI de deuxième génération, l’afatinib, soit la chimiothérapie de référence le doublet Pémétrexed-Cisplatyl, cet essai a confirmé un doublement de la survie sans progression (SSP) sous TKI par rapport à ceux sous chimiothérapie, correspondant à une réduction du risque de progression de 42% avec une médiane de 11 versus 7 mois dans le bras chimiothérapie. Ces résultats ont abouti à l’AMM en premier ligne.
L’essai FLAURA, comparant l’osimertinib (TKI de 3ème génération) à un traitement par TKI de 1ère génération (Erlotinib ou Gefitinib) en 1ère ligne chez les patients présentant une délétion 19 ou une mutation L858R dans l’exon 21, a montré une amélioration significative de la survie sans progression (18,9 mois vs 10,2 mois ; HR=0,46 [0,37-0,57] ; p<0.001) et de la survie globale (38,6 mois vs 31,8 mois ; HR=0,799 (0,641-0,957) ; p=0,0462) (5,6) en faveur du bras osimertinib. Le profil de tolérance (tous grades confondus et grades 3/4) est en faveur de l’osimertinib. On notera également la remarquable réponse à l’osimertinib à l’étage cérébral par comparaison au bras contrôle (7) l’osimertinib a ainsi obtenu l’AMM en première ligne.
La tolérance de ces molécules s ‘est révélée sans commune mesure avec celle de la chimiothérapie, et ces patients porteurs de mutations EGFR peuvent recevoir ces TKI pendant plusieurs années, malgré une toxicité cutanée à type de rash ou de dermite séborrhéique pouvant, sur le long terme contraignante nécessitant des traitements préventifs, par topiques locaux corticoïdes et antibiotiques, voire par des cyclines orales et pouvant justifier des réductions posologiques sans risque majeur de progression. La diarrhée doit aussi être prévenue, notamment chez les sujets âgés.
De même, plusieurs molécules avec une efficacité sur les mutations (non T790M) de l’exon 20 sont en cours de développement et il est conseillé de rechercher une inclusion dans un essai clinique. Enfin, des données récentes incitent à envisager une chimiothérapie plutôt qu’un TKI en cas de mutations rares (hors T790M et insertions de l’exon 20) puisque la survie globale s’établit à 27,7 mois vs 16,9 mois sous TKI. Cependant, en cas de mutation L858R associée (28% des cas), il est préférable d’envisager un TKI (survie globale à 30,8 mois.
En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, ou si le statut mutationnel de la tumeur n’est pas disponible ou incertain, il n’y a pas d’indication à un traitement par ITK.
b. Recherche du mécanisme de résistance : En cas de progression, un prélèvement (sang/tissus) doit être fait. Une recherche de la mutation T790M sur ADN tumoral circulant peut être réalisée. Sa détection permet de proposer un traitement de seconde ligne par osimertinib 80mg/j (si non utilisé en 1ère ligne) et qui constitue le standard thérapeutique dans cette indication (8,9).
En l’absence de détection de mutation T790M dans l’ADN circulant, il est recommandé de re-biopsier (tissu) le patient à la recherche du mécanisme de résistance (trans-différenciation en cancer à petites cellules, autre altération moléculaire, ou mutation T790M). En cas de mutation T790M, l’Osimertinib est la molécule de choix, si bien sûr elle n’a pas été utilisée en première intention (10). En cas d’identification d’un autre mécanisme moléculaire de résistance, il est recommandé de proposer un essai clinique, le cas échéant adapté au mécanisme de progression identifié.
En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, sans mutation T790M, une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indication, doit être utilisée et obéit aux mêmes règles (évaluation de l’éligibilité au bevacizumab et à un traitement de maintenance) qu’une première ligne chez les patients non mutés. L’osimertinib n’a pas d’indication en deuxième ligne et ultérieures, en l’absence de documentation de mutation T790M. Afin d’éviter tout risque d’effet « rebond » à l’arrêt du TKI, il est recommandé de stopper le TKI 1 à 7 jours avant l’administration de la première cure de chimiothérapie. Il est également recommandé d’envisager l’inclusion du patient dans des essais cliniques dédiés.
Tumeurs avec réarrangement ALK
a. Le dénombrement moléculaire des CBNPC notamment par séquençage génomique de nouvelle génération (NGS), a permis l’existence de réarrangements chromosomiques multiples, générant des gènes de fusion qui codent pour des oncoprotéines responsables de phénomènes d’addiction oncogéniques se comportant comme des drivers oncogéniques. Ces oncoprotéines contiennent toutes le domaine tyrosine kinase d’un récepteur à tyrosine kinase RTK, fusionné en N-Terminale au domaine coiled-coil (super enroulé) d’un autre gène, domaine permettant l’homodimérisation de ces oncoprotéines localisées dans le cytoplasme, cette homodimérisation étant responsable d’une modification conformationnelle du domaine kinase, qui est alors constitutivement activé, c’est ainsi que les réarrangements d’EMLA-ALK par inversion d’un fragment chromosomique 2p ont été décrits dans les adénocarcinomes, ces réarrangements mettent bout à bout les séquences d’ADN codant pour le domaine coiled-coil d’un gène du développement embryonnaire EML4 et le domaine catalytique du RTKALK1 chez 5% des patients. Le premier inhibiteur de la tyrosine kinase ALK, le crizotinib a connu un développement clinique rapide puisque la publication princeps du réarrangement ALK remonte à 2007 (11) ; et que le premier essai de phase 1 testant le crizotinib a été publié dans le New England Journal of Medicine en 2010 (12), permettant du fait de l’ampleur du bénéfice obtenu, son enregistrement aux États-Unis, ce qui constitue un cas unique depuis l’enregistrement de l’imatinib dans la LMC.
Dans cet essai sur 1.500 patients, 82 présentent un réarrangement d’ALK et ont reçu en deuxième ou troisième ligne de traitement du crizotinib avec des réponses majeures spectaculaires avec un taux de réponses objectives de 57% et une SSP à 6 mois de 72% ; un risque de progression diminué de 51% et une médiane de SSP non atteinte lors de la publication, 24 mois après le début de l’essai.
Cette étude a été confirmée par un essai de phase III, PROFILE 1007, qui a randomisé 318 patients avec un réarrangement ALK après une première ligne de chimiothérapie à base de platine, pour une chimiothérapie de deuxième ligne par pémétrexed ou docetaxel versus crizotinib. Le crizotinib a permis un allongement de SSP de 2,6 (docétaxel) et 4,7 (pémétrexed) à 7,7 mois (p<0,001) avec un taux de RO de 65,5% (versus respectivement 6,9 et 29,3%), permettant l’obtention de l’AMM en deuxième ligne. La toxicité s’est révélée très modeste, consistant à des troubles visuels transitoires de l’accommodation, et en de rares diarrhées, l’essai PROFILE a permis l’obtention de l’AMM en première ligne.
Le crizotinib (250 mg x 2/j) et le ceritinib (750 mg/j) avaient démontré leur supériorité comparés à la chimiothérapie en première ligne des CBNPC avec réarrangement de ALK (13,14). Bien que ces deux molécules disposent d’une AMM dans cette indication, une troisième molécule a démontré sa supériorité, il s’agit de l’alectinib (600 mg x 2/j), avec une efficacité supérieure au crizotinib (250 mg x 2/j) en première ligne en termes de taux de survie sans événement à 12 mois (68,4% vs 48,7%) (HR pour décès ou progression à 0,47 [IC95% 0,34-0,65)], P<0,001) (13). Récemment, des données de survie globale actualisée ont été rapportées avec un taux de survie à 4 ans de 64,5% (IC95% 55,6-73,4) dans le bras alectinib et 52,2% dans le bras crizotinib. Son efficacité est particulièrement notable dans le contrôle des métastases cérébrales connues, ou dans le délai d’apparition de métastases cérébrales (15-16). L’alectinib a une AMM dans cette indication. Il doit être considéré comme le standard thérapeutique en première ligne des CBNPC avancés avec réarrangement ALK. L’étude ALESIA au design identique mais chez des patients asiatiques a montré un bénéfice de survie globale (HR 028 (IC95% 0,12–0,68), P = 0,0027) bien que celle-ci soit encore immature (17).
L’étude ALTA-1L a comparé le brigatinib (90 mg x1/j pendant 7j puis 180 mg x1/j) au crizotinib (250 mg x2/j) (17). Les patients inclus devaient être naïfs de traitement par TKI anti-ALK mais pouvaient avoir reçu une chimiothérapie. Le HR pour la survie sans progression était de 0,49 (IC95% 0,33-0,74, P<0,001), pour une médiane de survie à 9,8 mois dans le bras crizotinib et non-atteinte dans le bras brigatinib. Le taux de survie sans progression à 1 an était de 67% (IC95% 56-75) dans le bras brigatinib contre 43% (IC95% 32-53) dans le bras crizotinib. La survie sans progression intracrânienne était supérieure dans le bras brigatinib (HR=0,27 [IC95% 0,13-0,54] (18).
b. Recherche du mécanisme de résistance : Il est conseillé de déterminer le mécanisme de résistance par la recherche des mutations de résistance par l’ADN tumoral circulant et/ou re-biopsie, la fréquence et le type de mutation de résistance sont variables en fonction du type du TKI anti-ALK préalablement utilisé. Ainsi les mutations de résistance ALK sont plus fréquentes avec le brigatinib (71%), le ceritinib (54%), l’alectinib (53%), tandis qu’elles restent peu fréquentes après crizotinib (20%). La mutation G1202R (sensible en données précliniques au crizotinib et à l’alectinib) est présente dans 43% des cas après brigatinib, 29% après alectinib et 21% des cas après ceritinib (19).
En cas de progression lente et peu symptomatique, il est possible de poursuivre le TKI, avec une réévaluation précoce.
En cas de première progression sous TKI, il est possible d’adapter le traitement au profil moléculaire de résistance si celui-ci est disponible.
En l’absence de données moléculaires, il est recommandé d’utiliser le Anti ALK qui n’a pas été utilisé auparavant
Tumeurs avec réarrangement ROS1
a. Un nouveau réarrangement a été décrit début 2012 (20) chez moins de 1% des patients atteints de CBNPC impliquant là encore le domaine kinase d’un RTK peu connu, ROS1, qui avait été décrit sous forme de fusion oncogénique dans certains glioblastomes, chez 20 patients évaluables de la publication princeps, le crizotinib s’est encore là avéré spectaculairement efficace avec plus de 50% de réponse et 70% de contrôle de la maladie après 8 semaines de traitement, c’est ainsi que le crizotinib a une AMM dès la première ligne en cas de réarrangement de ROS1 (21). Les données Françaises de l’étude ACSé confirment toutefois son efficacité (22).
Le lorlatinib a été évalué dans une étude de phase 1/2 chez 69 patients ROS1 dont 21 étaient naïfs de tout traitement par TKI (23). Le taux de réponse objective est de 62% chez les TKI-naïfs et 35% chez les antérieurement traités (taux de contrôle de la maladie de 91% et 75% respectivement). Le temps médian de réponse est de 25,3 mois et 13,8 mois respectivement.
Tumeur avec mutation de BRAF V600E
Chez les patients présentant une mutation BRAF V600E, l’association dabrafenib (ciblant BRAF, 150 mg x2/j) et trametinib (ciblant MEK, 2 mg x 1/j) a montré son efficacité (dans un essai non contrôlé) en première et en seconde ligne de traitement (24-25). Les résultats de la cohorte française ACSé ont également été rapportés à l’ESMO 2018 pour les mutations V600E. Il s’agissait de patients prétraités (≥1 ligne), parfois lourdement, non éligibles à des essais thérapeutiques (N=101) et traités par vemurafénib. Le taux de réponse était de 45% et la durée médiane de réponse de 6,4 mois. Le vémurafénib n’a pas d’AMM dans cette indication.
En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, une chimiothérapie à base de sels de platine est indiquée, et obéit aux mêmes règles qu’une première ligne chez les patients non mutés.
L’utilisation de l’immunothérapie chez ces patients, peut être considérée dans les mêmes conditions que chez les patients non mutés. Dans l’étude ImmunoTarget, les patients présentant une altération de BRAF présentent un taux de contrôle de 54% sous immunothérapie seule en monothérapie, semblant peu impacté par le statut PDL1. Il existe toutefois une différence numérique nette entre les BRAF non V600E (médiane de survie sans progression à 4,1 mois) et les V600E (médiane de survie sans progression à 1,8 mois) (26).
Dans une étude cas-contrôle française rétrospective, il semble que le pémétrexed soit le doublet permettant les meilleurs événements en survie chez les patients avec mutation de BRAF (27).
Tumeur avec Fusion de NTRK
Une étude groupée de trois études de phase 1 et 2, totalisant 55 patients (adultes et enfants) avec une tumeur solide présentant une fusion de NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) traités par larotrectinib, a été publiée en 2018. Dans cette étude, 4 patients présentant un cancer du poumon ; 4 patients étaient PS 2, 1 patient présentait des métastases cérébrales, et 27 patients n’avaient reçu aucune ligne ou seulement une préalablement. Le taux de réponse objective était de 75% (taux de contrôle 88%). La médiane de survie sans progression n’était pas atteinte après un suivi médian de 9,9 mois (28). Suite à cette étude, le larotrectinib a obtenu une ATU de cohorte avec l’indication suivante « en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d’un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK, réfractaires aux traitements standards ou en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée ». Le traitement est à poursuivre jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Une AMM a été obtenue en septembre 2019.
L’entrectinib a également été testé dans cette situation dans 2 études de phase 1 totalisant 54 patients (dont 10 atteints de cancers bronchiques) (29). Les résultats montrent un taux de réponse objective de 57% (70% pour les cancers bronchiques), grâce à ces données, la FDA a approuvé ce médicament aux États-Unis pour les cancers avec fusion NTRK.
Tumeur avec mutations dans l’exon 14 de MET
L’étude Française ACSé crizotinib a récemment été publiée (22). Au total, 28 patients ont été traités par crizotinib dans le cadre de l’essai. Le taux de réponse objective à deux cycles était de 10,7% et le meilleur taux de réponse était de 36%. La médiane de survie sans progression dans cette cohorte s’établissait à 2,4 mois. Suite à ces résultats, une ATU est demandée pour le crizotinib, pour les mutations de MET exon 14 uniquement.
Plus récemment, les résultats d’inhibiteurs spécifiques ont été rapportés. Ainsi, le tepotinib a été testé dans l’étude VISION auprès de 87 patients (48 avec une biopsie liquide et 51 avec une biopsie tissulaire). Le taux de réponse objective était de 50% (taux de contrôle 66,7%) dans la cohorte biopsie liquide et 45,1% (72,5%) dans la cohorte biopsie tissulaire. On notera que certains patients étaient traités en 1ère ligne avec une réponse objective de bonne qualité (58,8% et 44,4% respectivement). Enfin, le profil de tolérance était correct (19,5% de grades 3 et plus) (30).
Tumeur avec réarrangement de RET
On estime que 1 à 2% des CBNPC présentent une fusion dans RET (31,32). Dans une méta-analyse récente, il semble que les caractéristiques cliniques des patients présentant ce type d’anomalie soient le sexe féminin et le jeune âge (<60 ans), sans impact évident du statut tabagique (33). Le pralsetinib (BLU-667) est un inhibiteur avec une haute affinité pour RET (34). A l’ASCO 2019, Gainor (35) a rapporté les premiers résultats de l’étude ARROW évaluant le Pralsetinib (400mg x 1/j) chez des patients avec un cancer broncho-pulmonaire présentant un réarrangement RET avant 1ère ligne par sel de platine (N=40) ; ou progressant après une première ligne de platine (N=80). Le taux de réponse objective de l’ensemble de la population était de 58% (Taux de contrôle à 96%) sur les 58 patients évaluables (60% et 100% respectivement chez les 35 patients préalablement traités par sels de platine et évaluables).
Le selpercatinib (LOXO-292) est également un inhibiteur de RET. Il a montré son intérêt dans l’étude LIBRETTO rapportée au WCLC 2019 (36), auprès de 105 patients avec un cancer bronchique, tous préalablement traités. Le taux de réponse objective était de 68% (Taux de contrôle à 94%) avec une médiane de survie sans progression de 18,4 mois.
Conclusion : Au total la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon évolue de manière spectaculaire grâce au développement des plateformes de biologie moléculaire et aux traitements de plus en plus personnalisés et efficaces.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Tableau : DIFFERENTS TKI DANS le CBNPC AVEC ADDICTIONS ONCO
TKI
POSOLOGIE
DOSAGES
ADAPTATION (/prise)
CIBLE (S)
AUTORISATION
Afatinib* GIOTRIF (Boehringer Ingelheim)
40 mg x 1 /J
20 mg 30 mg 40 mg 50 mg
/ 10 à 20 mg
EGFR
AMM
Alectinib ALECENSA (Chugal / Roche)
600 mg x 2/J
150 mg
/ 150 mg
ALK
AMM
Brigatinib* ALUNBRIG (Takeda)
90 mg x 1/J 7J Puis 180 mg x 1/J
30 mg 90 mg 180 mg
Voir notice
ALK
AMM
BLU-667 Pralsetinib* (Blueprint)
400 mg x 1/J
100mg
RET
ATU Nominative
Capmatinib* (Novartis)
400 mg x 2/J
200 mg
/ 100 mg
MET (Mt ex 14)
ATU Nominative
Ceritinib* ZYKADIA (Novartis)
450 mg x 1/J
150 mg
/ 150 mg
ALK
AMM
Crizotinib XALKORI (Pfizer)
250 mg x 2/J
200 mg 250 mg
A 200 mg x 2 Ou à 250 mg x 1
ALK ROS1
AMM
Dabrafenib* TAFINLAR (Novartis)
150 mg x 2/J
50 mg 75 mg
/ 50 mg
BRAF
AMM
Entrectinib ROZLYTREK (Roche)
600 mg x 1/ J
100 mg 200 mg
/ 200 mg
ROS1 ALK NTRK
Erlotinib* TARCEVA (Roche)
150 mg x 1/J
25 mg 100 mg 150 mg
/ 50 mg
EGFR
AMM
Gefitinib* IRESSA (Astra Zeneca) & génériques
250 mg x 1/J
250 mg
Aucune
EGFR
AMM
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Nous rapportons par cette étude rétrospective les résultats de la prise en charge des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC) dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale sur 8 ans.
E. Kerboua1, S. Ouldhadj1, M. Hamzaoui1, W. Boulfoul1, S. Lanasri 1, F. Oudjida2, K. Bouzid1
(1) oncologie médicale Centre Pierre & Marie Curie Alger
(2) Service d’anatomie pathologie Beni Messous
Date de soumission : 22 Février 2021
Abstract: We report through this retrospective study the results of the management of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in the Male Unit of the Medical Oncology Department over 8 years, the objective is to have an idea of the epidemiology of Algerian patients and to identify constraints and weaknesses in diagnosis (clinical, radiological, histological and molecular) and treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy). This series could serve as a rationale for a prospective study in order to improve the management of this pathology.
Key words: NSCLC, retrospective study, constraints and weaknesses in the management.
Résumé : Nous rapportons par cette étude rétrospective les résultats de la prise en charge des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC) dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale sur 8 ans. L’objectif étant d’avoir une idée sur le profil épidémiologique des patients algériens et d’identifier les contraintes et les faiblesses du diagnostic (clinique, radiologique, histologique et moléculaire), et du traitement (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée et immunothérapie). Cette série pourrait servir de rationnel pour une étude prospective afin d’améliorer la prise en charge de cette pathologie.
Mots clés : CBNPC, étude rétrospective, contraintes et faiblesses de prise en charge.
Introduction
Les différentes armes thérapeutiques du cancer du poumon sont adaptées à chaque cas, elles devraient être organisées de manière à concilier efficacité thérapeutique et qualité de vie. Cette organisation de soin se caractérise par une articulation et une coordination entre les actions de tous les professionnels intervenant dans la prise en charge du cancer du poumon et qui se prolongera après la fin des traitements.
Les étapes du parcours de soins d’un patient (bilan initial, thérapeutique, suivi) devraient être bien définies pour un résultat maximal. Par cette modeste étude nous avons essayé d’identifier les contraintes et les faiblesses de notre prise en charge.
Patients-Méthodes
Il s’agit d’une série rétrospective de Janvier 2011 à Décembre 2018, 200 patients traités pour CBNPC et 50 patients pour CPC dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale au Centre Pierre et Marie Curie d’Alger. Nos données portent uniquement sur les CBNPC.
Résultats
Les caractéristiques de nos patients sont résumées dans le tableau 1. Le sex-ratio est de 10H/1F avec un âge moyen de 60 ans (34-83) (Figure 1).
Figure 1 : répartition selon l’âge (ans)
60% sont fumeurs avec une moyenne de 50 paquets/année. Le mode de découverte le plus fréquent sont les signes respiratoires avec une proportion de 55%, les signes neurologiques sont retrouvés dans 18%, les douleurs osseuses témoignant d’une extension dans 12%, des syndromes paranéoplasiques dans 5%, et enfin dans 4% des cas il s’agit d’une découverte fortuite chez des gros fumeurs ou lors de consultation de médecine du travail (Figure 2).
Figure 2 : Mode de découverte
Le délai moyen de diagnostic est de 45 jours. Le diagnostic a été posé par biopsie bronchique et transpariétale dans 30% des cas respectivement, une biopsie cérébrale dans 15%, ce qui n’est pas du tout négligeable, 9% par biopsie ganglionnaire, 8% par biopsie chirurgicale et 6% par biopsie osseuse.
Des formes associées à d’autres cancers ont été retrouvées (4 cancers du sein, 3 cancers de vessie, 2 cancers du larynx, 2 cancers de la prostate, 1 cancer du testicule et 1 cancer du cavum).
Sur le plan histopathologique l’immunohistochimie a été réalisée systématiquement pour tous les prélèvements. Nous avons colligé 115 adénocarcinomes, 55 carcinomes épidermoïdes et 30 autres. La mutation EGFR a été recherchée pendant cette période chez 50 patients uniquement avec 10 positifs, 2 patients ont présenté secondairement la mutation T790M, 2 patientes étaient ALK positives, 1 patient PDL1 100%, 8 patients PDL1 ›50%.
Les stades localement avancés et métastatiques sont les plus fréquents avec des taux respectifs de 20% stades IIIB et 65% stades IV. Les sites métastatiques les plus fréquents sont l’os et le cerveau (30% et 27%) (Figure 3).
Le traitement : 80% des patients ont été traités par chimiothérapie (en moyenne deux lignes) (Figure 4), dont 60% avec bevacizumab, 4 patients par TKI dont 10 en 1ère ligne (gefitinib), et 5 en 2ème ligne (erlotinib), 4 patients par immunothérapie (pembrolizumab), 60 patients ont bénéficié d’une maintenance dont la durée moyenne est de 8 mois (2-28) :
6 mois pour le pémétrexed (0-24)
10 mois pour le Bevacizumab seul (2-28)
3 mois pour Pémétrexed associe au bevacizumab (2-6)
Figure 4 : Protocole de chimiothérapie
Quarante-trois patients ont subi une radiothérapie encéphalique, 10 patients par radiothérapie décompressive, 15 patients ont bénéficié d’une chirurgie première ; et 10 patients ont eu une radiothérapie locorégionale.
Les réponses objectives (Figure 5) sont comme suit :
Réponses partielles : ………………………….. 22%
Stabilisations : …………………………………… 44%
Progressions : …………………………………… 27%
Figure 5 : Réponses objectives
La toxicité digestive a été la plus fréquente avec 20%, suivie de la toxicité hématologique 15% (Figure 6).
Figure 6 : Toxicité des protocoles
La survie globale moyenne est de 23 mois (15-3) ; IC 95% avec une médiane de 9 mois (4-13) IC 95% (Figure 7).
Figure 7 : Courbe de survie (mois)
Commentaires
Notre étude a été comparée aux données de la littérature du Moyen-Orient et du Maroc avec des résultats similaires (Tableau 2). Selon le réseau national des registres des cancers 2.856 nouveaux cas ont été enregistrés en 2015 en Algérie, l’incidence augmente chez la femme mais la prédominance reste masculine, avec un âge moyen de 60 ans.
Malheureusement le diagnostic reste tardif (problèmes de moyens de diagnostic, insuffisance des RCP, de Pet scan, de médiastinoscopie, délai anatomopathologie, biologie moléculaire). Les stades IV restent prédominants dépassant les 50%, il y a une insuffisance des plateformes moléculaires, les délais de prise en charge restent trop longs en moyenne 45 jours. Des difficultés thérapeutiques subsistent de radiothérapie, de radio-chimio concomitantes inexistantes malgré les indications, les services de chirurgie thoraciques sont insuffisants, les thérapies ciblées sont très peu nombreuses beaucoup n’ont pas encore l’AMM en Algérie et l’immunothérapie enregistrée n’est toujours pas disponible. Toutes ces difficultés constituent une barrière pour optimiser la prise en charge, faciliter le parcours du patients et améliorer les résultats thérapeutiques.
Study
Age (years)
Sex %
Smoking history %
Histology
Stage%
EGFR
Morocco 2010-2012 N=137 JCO 2015
59 (37-87)
66 H 44 F
E 58 N 42
ADK 100%
IV 100
Mut 29/137 21% Ex 19 69Ex 21 21
Middle East Lebanon N=204 2013-2015 C. Epidemio 2015
65,5 (31-87)
61,2 H 38,8 F
E 78,1 N 21,9
ADK 90,5%
IV 69,7 L.A 17,4 L 12,9
Mut 24/204 11,9% Ex 19 48Ex 21 40
KSA 1989-2003 n=45 Human Pathology 2006
59 (38-78)
79H 21F
E 9/45
ADK26/45
Mut 6/45 15,3%
Huang et al Asian Clin Cancer Res 2004
Mut 43 Ex 19 35Ex 21 48
Castro et al. White Rev Port Pneumol 2013
Mut 29/216 13% Ex 19 39Ex 21 33
Our study 2011-2018 n=200 F. Oudjida 2015
60 (34-83)
H 150 F 50
E 60
ADK 115/200
IV 65
Mut 10/50 20% Ex 19 50% 63 cas ADK PCR.,37 contributifs 8 cas sont EGFR mutés. 6 cas ex 19 (21,6%) 2 cas ex 21
Tableau 2 : Nos résultats et données de la littératures
Conclusion : Nos résultats démontrent la difficulté de la prise en charge des CBNPC. Beaucoup d’efforts restent à faire en passant par la prévention, le diagnostic jusqu’à la prise en charge thérapeutique afin d’améliorer le pronostic et la survie des patients.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Environ 10% des personnes atteintes d’un CBNPC (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) présentent une mutation du gène de l’EGFR. La recherche de cette mutation est pertinente seulement dans le cas des CBNPC qui sont à un stade de développement métastatique ou avancé.
S. Ould Hadj, S. Lanasri, E. Kerboua, K. Bouzid, EHS Centre Pierre et Marie Curie, Alger
Date de soumission : 08 Février 2021
Abstract: About 10% of patients with NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) have an EGFR mutation. The search for this mutation is relevant only in the case metastatic or advanced stage of NSCLC. This mutation is more frequent in few categories of patients. It is indeed found more often in women, non-smokers, people of Asian origin or in people with adenocarcinoma. In this regard, it seems interesting to report this case of a patient with NSCLC with EGFR mutation, treated in medical oncology department of Centre Pierre et Marie Curie, Algiers.
Key words: NSCLC, EGFR, targeted therapy.
Résumé : Environ 10% des personnes atteintes d’un CBNPC (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) présentent une mutation du gène de l’EGFR. La recherche de cette mutation est pertinente seulement dans le cas des CBNPC qui sont à un stade de développement métastatique ou avancé. La présence d’une mutation est plus fréquente chez certaines catégories de patients. Elle se retrouve en effet plus souvent chez les femmes, les non-fumeurs, les personnes d’origine asiatique ou chez les personnes atteintes d’adénocarcinome. A cet égard, il nous semble intéressant de vous rapporter ce cas d’une patiente présentant un CBNPC avec cette mutation EGFR, prise en charge au service d’oncologie médicale du Centre Pierre et Marie Curie à Alger.
Mots clés : CBNPC, EGFR, thérapie ciblées.
Observation clinique
C’est une femme née en mars 1957, originaire et demeurant à Alger, mariée et mère d’une fille, médecin de profession, aux antécédents (ATCD) familiaux de cardiopathie ischémique chez le frère, et ATCD personnels d’hypertension artérielle, et de diabète non insulino-dépendant sous traitement médical depuis 20 ans, et une intoxication tabagique occasionnelle depuis une dizaine d’années.
Son histoire de la maladie remontait à Avril 2018 ou elle avait présenté un syndrome temporal fait de troubles mnésiques très espacés mais recrudescents, des céphalées paroxystiques soulagées par la prise d’antalgiques, puis une aphasie. Devant la persistance de la symptomatologie elle avait consulté chez son médecin qui avait demandé une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale qui avait retrouvée deux processus intra parenchymateux gauche expansifs, un frontal de 22*19 mm et un autre temporal de 32*27 mm. Ces lésions sont entourées d’une importante réaction œdémateuse expansive effaçant les sillions corticaux en regard avec effet de masse sur le ventricule latéral évocatrices de localisations secondaires.
IRM cérébrale avril 2018
Devant ces images fortement évocatrices de localisations secondaires, une recherche étiologique s’imposait, un pet scanner à la recherche de la tumeur primitive avait été demandé, ce dernier avait retrouvé le 5 mars 2018, une masse tumorale parenchymateuse du segment apical du lobe inferieur du poumon gauche, hyper métabolique (SUV max 24,68), mesurant 50/63/79 mm avec envahissement scissural et une large base d’implantation pariétale et costo-vertébrale, sans signe d’envahissement en regard avec une adénopathie non hypermétabolique de la loge de baryté de 7 mm dont la nature métastatique ne pouvait être formelle, il n’avait pas trouvé par ailleurs d’autres foyers hypermétaboliques suspects.
Devant ce tableau clinique et radiologique évoquant un néoplasie pulmonaire lobaire inférieure gauche avec métastases cérébrales révélatrices, classée T4N0M1b de stade IVb ; une biopsie avait été demandée sur la tumeur primitive mais malheureusement cette dernière n’avait pas été concluante, ce qui nous avait amené à faire une biopsie stéréotaxique dans un service de neurochirurgie. Le diagnostic histologique d’adénocarcinome pulmonaire avait été posé avec à l’immunohistochimie une mutation activatrice sur l’exon 18.
Notre patiente avait été orientée pour faire une radiothérapie cérébrale stéréotaxique qui avait été réalisé au Maroc, à son retour au mois de mai 2018 un traitement médical type thérapie ciblée par un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) avait été entamé à la dose de 250 mg dose quotidienne, ce traitement avait été bien conduit et très bien toléré avec une réponse thérapeutique qui avait été estimée à 75% lors de la première évaluation.
Après un suivi de 16 mois, une progression radiologique avait été rapportée tant sur le plan local pulmonaire que sur le plan cérébral, ce qui nous avait contraint à arrêter le traitement et à rechercher à l’histologie la mutation de résistance T 790M qui lui avait valu un autre déplacement au Maroc. Malheureusement, cette mutation n’était pas retrouvée, et un traitement par chimiothérapie type sels de platine associé au pémétrexed tous les 21 jours, avait été instaurée chez elle, dès son retour en septembre 2019, ce dernier et malgré une toxicité assez importante avait conduit à une réponse objective qui avait été estimée cette fois ci a 50%.
Mais la patiente n’en pouvait plus et avait demandé qu’on fasse la recherche du PDL1 sur ses blocs de prélèvements anatomopathologiques, ce dernier examen avait retrouvé une surexpression du PDL1 à raison de 80%, à cet effet nous avons donc entamé un traitement par immunothérapie type pembrolizumab à la dose de 200 mg mensuel. Ce dernier avait été bien toléré mais avait conduit à une progression radiologique après 8 cycles de traitements. Nous avions donc associé la chimiothérapie à ce traitement par immunothérapie car la patiente avait émis le désir de garder l’immunothérapie mais malheureusement après 3 cycles, notre patiente avait été infectée par la Covid-19 en novembre 2020 est actuellement en très mauvais état général.
Nous avons obtenu chez notre patiente un bénéfice de 16 mois de survie sans progression avec la thérapie ciblée anti EGFR au profil d’une bonne tolérance et observance du traitement. Malgré les réticences de la patiente le traitement standard avec chimiothérapie avait permis une réponse thérapeutique objective avec un gain en survie mais au prix d’une toxicité non négligeable.
Nous avions suivi notre patiente durant 30 mois, depuis le début de sa maladie en avril 2018 jusqu’à ce jour, le 1er février 2021, ou nous venons de la perdre suite aux complications de sa Covid-19.
Discussion
Les mutations les plus fréquemment retrouvées dans l’adénocarcinome pulmonaire sont mentionnées dans la figure ci-dessous, ces mutations sont généralement activatrices et mutuellement exclusives.
Le gène EGFR, situé sur le bras court du chromosome 7 (7p11.2), comporte 28 exons et code pour une protéine transmembranaire comportant un site extra-membranaire (récepteur) et un domaine cytoplasmique avec une activité tyrosine kinase. L’EGFR fait partie de la famille de récepteurs tyrosine kinase HER/erbB comprenant quatre protéines (EGFR/HER-1, HER-2/neu, HER-3, HER-4) avec une structure moléculaire similaire. La liaison du ligand avec l’EGFR entraîne une activation du système tyrosine kinase et une transduction du signal en aval contrôlant la prolifération, l’apoptose, l’angiogenèse, l’invasion tumorale. Les mutations de l’EGFR sont présentes dans environ 10% des CNPC. Elles sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes (15-20%), en particulier chez les patients de sexe féminin, non-fumeurs et d’origine asiatique (environ 40-50%). Elles sont associées à un meilleur pronostic (survie globale de 37 mois). Il s’agit majoritairement de mutations des exons 18-21 avec dans 90% des cas des délétions de l’exon 19 (associées à 70-100% de réponses aux TKI) ou des mutations ponctuelles dans l’exon 21 (associées à 20-70% de réponses aux TKI). Les cellules cancéreuses avec ces mutations de l’EGFR ont une sensibilité augmentée aux TKI ; d’une part, parce que leur survie dépend de cette voie de signalisation et, d’autre part, parce que les TKI ont vraisemblablement une plus grande affinité avec l’EGFR muté.
L’évaluation de l’efficacité potentielle des traitements anti-EGFR chez des patients avec un CNPC est malheureusement compliquée du fait qu’il existe de nombreuses mutations différentes de l’EGFR. Certaines mutations de l’EGFR comme T790M (primaire ou secondaire), en diminuant l’affinité du médicament avec l’EGFR, prédisent à l’inverse une résistance à la thérapie. Par ailleurs, une résistance acquise s’observe chez les patients après traitement par des anti-EGFR de type TKI, due au développement de nouvelles mutations (par exemple : T790M).
Bien qu’il s’agisse de la mutation la plus fréquente (25-30%), il n’existe pour l’instant pas de thérapie ciblée pour KRAS. Typique chez les patients fumeurs, elle est associée à une résistance à l’anti-EGFR et à un mauvais pronostic (survie globale de quinze mois).
Les mutations du gène BRAF (par exemple : V600E), codant pour une kinase située immédiatement en aval de KRAS dans la voie de signalisation, se retrouvent dans environ 3% des adénocarcinomes avec EGFR et KRAS non mutés. Elles sont aussi associées à une résistance aux anti-EGFR.
Le gène de fusion ALK-EML4 (Anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase-Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) sur le chromosome 2p est présent dans environ 3-7% des adénocarcinomes.
Certaines mutations peuvent être associées à une morphologie et/ou à des sous-types histologiques particuliers d’adénocarcinomes. De ce fait, les mutations les plus probables, et à rechercher en priorité pourraient être prédites sur la base de la morphologie de l’adénocarcinome. Bien que les mutations de l’EGFR fassent actuellement partie des tests moléculaires courants pour le CBNPC, d’autres cibles thérapeutiques potentielles sont en cours d’investigation (par exemple : BRAF, HER-2, c-KIT,). Il est donc très probable que le nombre et la diversité de ces analyses moléculaires augmentent dans le futur, globalement mais aussi pour chaque cas individuel.
Aussi il faut savoir que le carcinome pulmonaire non à petites cellules est une maladie hétérogène dont les femmes constituent un sous-groupe distinct, en augmentation. Des variations dans l’expression et le taux de mutation dans plusieurs voies de signalisation, des capacités de réparation de l’ADN moindre ainsi que des effets hormonaux sont des facteurs pouvant expliquer les disparités observées entre hommes et femmes face au CBNPC. Globalement, les femmes présentent des cancers pulmonaires avec un profil plus favorable ainsi qu’un taux de réponses aux traitements classiques (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie) meilleur que les hommes. Ces distinctions biologiques et leur impact sur la survie rendent indispensable la stratification par genre dans les études cliniques. En effet, une meilleure compréhension des différences moléculaires des tumeurs pulmonaires chez l’homme et la femme permettra d’ouvrir de nouvelles voies de recherche et de développer des prises en charge plus personnalisées afin d’améliorer le pronostic de patients atteints d’un CBNPC.
Conclusion
Les nouvelles thérapies ciblées reposent sur une étude moléculaire de l’oncogenèse, de la prolifération et de l’environnement tumoraux dans leur grande complexité.
Cibler le récepteur EGFR semble représenter une stratégie intéressante dans les CBNPC métastatiques, potentiellement en toute ligne de traitement. La stratégie de blocage de l’EGFR suscite également un vif intérêt dans les stades plus précoces de la maladie, par exemple dans des prises en charges multimodales à visée curative pour les tumeurs encore localisées.
En deçà de ces données empiriques, la recherche de base et translationnelle est centrale dans l’identification des facteurs prédictifs de survie liés à l’administration de ces traitements, afin de savoir sélectionner de façon optimale à l’avenir les patients qui doivent – ou ne doivent pas – en bénéficier. De nouveaux inhibiteurs irréversibles de la tyrosine-kinase de l’EGFR sont actuellement développés et permettent une réponse durable chez des patients choisis. Ces développements laissent augurer, à terme, de réels progrès dans la prise en charge du cancer du poumon.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Pet scanner de mai 2018
Image de contouring pour radiothérapie stéréotaxique
Références
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Selon les données du réseau national des registres des cancers présenté par le Professeur Hamdi-Cherif en Avril 2021, 40.446 nouveaux cas ont été enregistrés, le cancer du poumon arrive en première position chez l’homme avec 3.198 nouveaux cas.
Interview du Pr F. SEGHIER
1. Le cancer du poumon est en nette croissance responsable du plus grand nombre de décès par cancer dans le monde, pourriez-vous svp nous parler de la situation épidémiologique en Algérie ? (Incidence en constante croissance, mortalité dans les deux sexes, diagnostic tardif).
Selon les données du réseau national des registres des cancers présenté par le Professeur Hamdi-Cherif en Avril 2021, 40.446 nouveaux cas ont été enregistrés, le cancer du poumon arrive en première position chez l’homme avec 3.198 nouveaux cas. Tout en sachant que la pandémie Covid-19 a eu un impact négatif sur la collecte des données, puisque le taux de couverture d’enregistrement était de 82% à la différence de l’année 2017 ou il avait atteint les 90%.
Concernant la mortalité, selon le rapport de l’INSP de 2015-2016 les tumeurs tous cancers confondus étaient responsables de 12% des décès. Malheureusement, nous ne disposons pas des causes de décès selon la localisation, cependant les estimations faites par le Globocan 2020, le cancer bronchique est responsable de plus de 4.000 décès.
En 2021, on continue à recevoir les malades à des stades localement avancés et métastatiques limitant la prise en charge thérapeutique à la chimiothérapie et parfois relevant uniquement de soins de support.
2. Le tabac apparait comme principal facteur de risque du cancer du poumon, pourriez-vous en dire un peu plus ainsi que sur les autres facteurs impliqués dans la survenue du cancer pulmonaire ?
Le cancer est multifactoriel, le rôle du tabac a été démontré depuis plusieurs décennies suites aux études faites dans les années cinquante (Hill et Doll), le tabagisme actif est en nette progression, on compte à ce jour 1,3 milliard de fumeurs dans le monde, soit une personne sur cinq. Il faut savoir qu’une personne qui fume multiplie par 10 à 15 son risque de développer un cancer du poumon par rapport à non-fumeur.
Ces dernières années on remarque l’émergence du tabagisme féminin à un âge jeune, à côté de cela il faut noter que les femmes sont plus sensibles à l’effet carcinogène de la fumée du tabac par rapport aux hommes, le tabagisme passif est aussi responsable de la survenue de cancer bronchique chez la plupart des patients non-fumeurs, et justifie les campagnes de prévention du tabagisme passif par l’interdiction de fumer dans les lieux publics.
En plus du tabac, la consommation de cannabis semble induire un risque plus important de survenue de cancer bronchique que celle de la fumée de tabac.
D’autres facteurs sont aussi incriminés dans la survenue du cancer bronchique mais à moindre fréquence à savoir l’arsenic l’amiante, le radon, et les particules diésel.
Des traitements de plus en plus personnalisés
3. Les récentes innovations en médecine de précision telles que les thérapies ciblées et les immunothérapies, représentent de grands espoirs d’avancées décisives contre les cancers permettant de proposer des traitements à la carte adaptée à chaque profil de patient. Qu’en pensez-vous ?
Il y a une vingtaine d’année pour traiter un cancer du poumon on avait besoin de connaitre en plus du stade de la maladie, le type histologique, est-ce un cancer à petites cellules ou un cancer non à petites cellules, puis est venue l’ère de la thérapie ciblée et de la biologie moléculaire. Actuellement il est primordial de connaitre, en plus de la variété histologique, l’analyse de biologie moléculaire (en cas d’adénocarcinome), à la recherche de certaines mutations telle que l’EGFR, la translocation du gène ALK, du ROS1 ou bien la mutation du BRAF V600e. Si une mutation est détectée, le patient sera candidat à recevoir une thérapie ciblée lui permettant d’améliorer sa survie globale. Ce traitement est maintenu jusqu’à progression de la maladie, la biopsie est refaite à ce moment-là pour rechercher de nouvelles mutations, et de là, proposer d’autres traitements. On est dans l’ère du traitement à la carte.
À côté de la thérapie ciblée, on a vu depuis 2015 l’émergence d’un traitement innovant qui est l’immunothérapie, qui a pour objectif d’activer les défenses immunitaires du patient pour combattre les cellules cancéreuses, son utilisation seule ou en association avec la chimiothérapie dépend de l’expression de PD1 ou PDL1 (Programmed Death-Ligand 1), qui sont des protéines exprimées à la surface des cellules immunitaires et des cellules tumorales.
Pratiquement tous les essais qui ont été fait ont démontré la supériorité de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie avec des survies qui peuvent aller jusqu’à 3 ans voire plus, ce traitement ne peut être qu’à 40% les patients.
4. Grâce aux traitements “sur mesure” on espère ainsi une meilleure efficacité de la prise en charge, moins d’effets indésirables et une meilleure qualité de vie, à cet effet l’accès aux thérapies innovantes est une priorité pour le patient (quel serait votre message d’espoir) ?
Il est vrai que donner le bon traitement au bon patient a l’avantage d’être efficace et permet d’améliorer sa qualité de vie et lui évite de subir des effets secondaires inutilement. Je suis de nature optimiste quant à l’acquisition des thérapeutiques innovantes qui sont, il faut le souligner, assez chères, mais en attendant, j’aimerais dire un dernier mot : le cancer du poumon est un cancer qui peut être évitable si on arrive à éradiquer le tabagisme dans toutes ses formes, d’où la place de la prévention.
