Arthrose – Page 2

Rhumatismes inflammatoires chroniques et COVID-19 Recommandations nationales

Les patients souffrant d’un rhumatisme inflammatoire chronique sont vulnérables, ils ont un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales, en rapport avec l’inflammation systémique, dysimmunitaire de la maladie chronique et le recours aux diverses thérapeutiques immunosuppressives.

Haouichat C¹, Rahal F², Djennane M³, Khaled T⁴, Dahou B⁴, Ladjouze A⁶, Djoudi H⁷

¹.Secrétaire générale de la SAR Professeur chef de service rhumatologie CHU Douéra. ².Membre de la LAAR, Professeur CHU Beni Messous. ².Responsable de la région Centre de la SAR, Professeur chef de service rhumatologie CHU Tizi Ouzou. ³.Responsable de la région Est de la SAR, ⁴.Rhumatologue libéral Constantine. ⁵.Trésorier adjoint de la SAR, rhumatologue libéral Blida. ⁶.Professeur en rhumatologie. Présidente de la LAAR. ⁷.Professeur en rhumatologie. Présidente de la SAR

Date de soumission : 05 Décembre 2020.

Résumé : Les patients souffrant d’un rhumatisme inflammatoire chronique sont vulnérables, ils ont un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales, en rapport avec l’inflammation systémique, dysimmunitaire de la maladie chronique et le recours aux diverses thérapeutiques immunosuppressives. Ce risque explique la pratique d’une vaccination périodique préventive adoptée par tous. De ce fait, les patients avec rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) seraient plus susceptibles de contracter la Covid-19 et de présenter des formes sévères. A l’instar des différentes sociétés internationales, les membres des deux Sociétés Algériennes de Rhumatologie (SAR et LAAR) proposent ces recommandations. Elles comportent des mesures générales et préventives, des mesures en rapport avec les différentes situations rencontrées ; gestion des patients sans signe de Covid-19 (SCov-), gestion des cas suspects (SCov+), gestion des cas confirmés (SCov +) et gestion des nouveaux cas diagnostiqués, des recommandations de situations particulières, celles en rapport avec la femme enceinte et les vaccinations.

Mots clés : Rhumatisme inflammatoire chronique (RIC), comorbidités, Coronavirus, Covid-19, SARS-CoV-2, enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), cDMARDs traitements de fond chimiques, bDMARDs traitements de fond biologiques.

Abstract: Patients with chronic inflammatory rheumatism are vulnerable; they have an increased risk of developing bacterial and viral infections, related to systemic inflammation, dysimmune chronic disease and the use of various immunosuppressive therapies. This risk explains the practice of periodic preventive vaccination adopted by all. As a result, patients with chronic inflammatory rheumatism (RIC) would be more likely to contract Covid-19 and present severe forms. Like the various international societies, the members of the two Algerian Rheumatology Societies (SAR and LAAR) offer these recommendations. They include general and preventive measures: measures related to the different situations encountered; management of patients with no sign of Covid-19 (SCov-), management of suspected cases (SCov +), management of confirmed cases (SCov +) and management of newly diagnosed cases, recommendations for specific situations, those related to pregnant women and vaccinations.

Keywords: Chronic inflammatory rheumatism (RIC), comorbidities, Coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)/

Introduction

Le Sars-CoV-2 responsable de la pandémie mondiale appartient à la famille des coronavirus. Ils représentent un groupe de virus à enveloppe, qui comportent une membrane constituée d’une bicouche lipidique abritant une capside glycoprotéique renfermant le génome viral. Il existe plusieurs familles de coronavirus humains, faiblement pathogènes (HCoV-229E, HCoVHKU1, HCoV-OC43 et HCoV-NL63), responsables de 10 à 30% de nos infections des voies aériennes supérieures : ce sont les agents de nos rhumes hivernaux classiques. Mais cette famille de virus comprend aussi des coronavirus hautement pathogènes : SARS-, agent du SRAS, a été à l’origine d’une épidémie apparue en Chine en 2002, responsable de 8.000 contaminations et 800 décès. MERS-CoV, apparu au Moyen Orient (Arabie Saoudite et Qatar), il a provoqué une épidémie qui a causé 1.219 contaminations et 449 décès. Le Sars- CoV-2, agent de la pandémie, est relativement proche du SARS-CoV2 ; ils partagent 99% d’homologie de la protéine S et possèdent le même site de liaison qui est l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). L’Algérie a notifié son premier cas confirmé du Covid-19 le 25 février 2020 (ressortissant italien) et depuis la plupart des wilayas n’ont pas été épargnées par l’épidémie. Il est bien établi que les patients souffrant de rhumatisme inflammatoire traités par immunosuppresseurs sont vulnérables avec un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales (1,2). Des sociétés savantes ont défini certaines situations cliniques à risque de complications graves résumées dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : Personnes à risque de développer une forme grave d’infection à SARS-CoV2

Les taux de mortalité bruts varient globalement de 5,6 à 15,2% [3], avec un plus grand risque de décès pour les personnes âgées et celles souffrant de comorbidités telles que l’hypertension et le diabète sucré [4]. Le tabagisme semble augmenter le risque d’effets indésirables dans Covid-19 [5).

Rhumatismes inflammatoires chroniques et COVID. Les RIC ont-ils un risqué élevé d’infection par le Covid-19 ? Très peu de données sont disponibles concernant le risque d’infection à Covid-19 et le risque de présenter une forme sévère (6). Il n’existe actuellement aucune donnée fiable qui ait évalué les risques d’infection par le SRAS-CoV-2 dans les affections inflammatoires de l’appareil locomoteur et l’impact des cytokines pro-inflammatoires induites par Covid-19 sur les maladies rhumatismales et musculo-squelettiques. Certaines études locales suggèrent des taux d’infection plus élevés dans cette population.
L’étude portant sur 1.641 patients italiens présentant la maladie systémique auto-immune a mis en évidence un sur-risque de la de Covid-19 comparée à la population italienne générale et une prévalence plus élevée chez les patients atteints de connectivites (sclérodermie systémique, le lupus systémique, polymyosite et dermatomyosite, syndrome de Sjögren), que chez les patients atteints d’arthropathie inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite)(7). Une fréquence plus élevée de Covid-19 a également été mise en évidence chez les sujets ne recevant pas de traitement continu avec l’hydroxychloroquine et le méthotrexate, suggérant un probable rôle protecteur de ces 2 molécules. Des résultats semblables ont été observés dans une autre étude de patients présentant un RIC hospitalisés pour Covid-19. (8) D’autres études semblent curieusement indiquer l’absence de sur-risque des RIC à contracter la Covid-19 et ou faire une forme grave par rapport à la population générale, probablement en rapport avec l’application stricte des mesures de prévention. (9,10,11). Le registre ALLIANCE mis en place pour recenser et étudier le profil des patients infectés, comporte 110 patients. Les pathologies représentées sont 40 polyarthrites rhumatoïdes (36%), 19 rhumatismes psoriasiques (17%), 19 lupus systémiques (17%), 7 Spondyloarthites axiales (6%), 5 syndrome de Sjögren, et 37 autres affections diverses (15%), 45% étaient sous biothérapie. Les résultats du registre sont rassurants et conformes à ceux de la population générale infectée par la Covid-19, en termes de signes et de gravité (12). La pandémie de coronavirus 2019 (Covid-19) a considérablement changé la pratique des soins de santé. L’incertitude quant au traitement approprié et optimal des maladies rhumatismales et musculo-squelettiques dans le cadre de l’infection au SRAS-CoV-2 nous a incité à une large concertation pour proposer des recommandations basées sur des données d’articles publiés et des recommandations de différentes sociétés savantes.

American College of Rheumatology (ACR) version 1 (13) et version 2 (14,, EULAR. (15), APLAR. (16), Société Française de Rhumatologie (SFR). (17), British Society of Rheumatology Covid-19 Guidance (18), Société Marocaine de Rhumatologie (SMR). Les lignes directrices suivantes ont été élaborées par les membres des deux Sociétés Algériennes de Rhumatologie (SAR et LAAR). S’agissant d’un virus nouveau, ces propositions doivent faire l’objet de mises à jour au fur et à mesure que de nouvelles connaissances apparaissent. (19),

RECOMMANDATIONS NATIONALES

Recommandations 1 : Mesures générales et préventives

R 1.1: Il est recommandé d’adopter les mesures barrières

Distanciation sociale
Port obligatoire de masque
Hygiène des mains (lavage fréquent avec de l’eau et du savon ou bien utilisation d’une solution hydro- alcoolique…)
Restreindre au maximum, ou mieux éviter les déplacements.
Éviter les transports en commun, les rassemblements…

R 1.2 : Il est recommandé de réorganiser les structures de soins et de consultation

Différer, espacer les visites médicales et les examens de contrôle, source potentielle de contamination.
Privilégier des alternatives : avis médical par téléphone, téléconsultation, renouvellement de prescription par mail ou par la structure médicale publique ou privée de proximité ou par le pharmacien
Préconiser, si nécessaire, un confinement dont l’importance sera fonction du degré de stratification du risque. Il peut être total pour les sujets à haut risque.

Recommandations 2 : Gestion des patients sans signe de Covid-19 (SCov-)

R 2.1 : Il est recommandé d’identifier les sujets à risque.

Utiliser le scoring établi par la société anglaise de rhumatologie (tableau 2, en annexe) qui permet de sécuriser et de hiérarchiser les patients en faible ou haut risque d’infection.

R 2.2 : Règles générales

Il est recommandé de poursuivre le traitement dans sa totalité ; l’arrêt du traitement augmente le risque de rechute de la maladie qui rend le patient plus vulnérable aux infections bactériennes et virales.

Peuvent être utilisés les,

Antalgiques: paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Dans la mesure du possible, les remplacer par du paracétamol. Ne prendre les AINS que si le contrôle des symptômes de la maladie rhumatologique le nécessite (Spondylarthrite axiale).
Corticostéroïdes : Si possible, réduire progressivement les doses jusqu’à obtenir une dose inférieure à 10 mg/j doses équivalent prednisone dans les formes stables. Tout arrêt brutal des corticoïdes entraine un risque d’insuffisance surrénalienne aiguë.
Traitements de fond conventionnels et biologiques (cDMARDs et bDMARDs), les poursuivre quelle que soit la molécule.

R 2.3 : Patients présentant une affection encore active non suffisamment contrôlée

Il est recommandé d’appliquer la stratégie du T2T,

Utiliser AINS pour une courte durée ou,
Utiliser une corticothérapie pour juguler la poussée.
Switcher vers un autre DMARD synthétique, en dehors de léflunomide,
Utiliser une combo thérapie ou,
Initier une biothérapie en excluant le rituximab ou,
Switcher vers un autre bDMARD en évitant le rituximab pour les patients qui étaient déjà sous biothérapie.

R2.4 : Gestion des patients exposés

Rappel de quelques définitions

Contact étroit :

Un contact étroit est une personne ayant partagé le même lieu de vie que celui-ci qui a présenté des symptômes.

Exemple : Personne de même famille partageant la même chambre, ou personne ayant eu un contact direct en face à face à moins d’un mètre du cas au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ou voisin de classe et ou de bureau et voisin du cas dans un transport collectif.

Personne co-exposée :

Une personne co-exposée est définie comme ayant été soumise aux mêmes risques d’exposition que le cas confirmé, (séjour, voyage).

Il est recommandé :

De pratiquer un test systématique de dépistage de la Covid-19 par la RT-PCR
De maintenir les traitements antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), méthotrexate (MTX), hydroxychloroquine (HCQ), salazopyrine (SSZ) …
D’arrêter temporairement les immunosuppresseurs (azathioprine, endoxan…), les bDMARDs sauf anti-IL6 et anti-JAK, jusqu’aux résultats des tests ou après 14 jours sans symptômes en cas d’impossibilité de pratiquer les tests de dépistage.

Recommandations 3 : Gestion des cas suspects (SCov+)

Il est recommandé :

De pratiquer des tests de dépistage de la Covid-19 par la technique RT-PCR
De procéder à l’isolement du patient et à préserver la famille,
D’arrêter les AINS et les remplacer par du paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j,
De maintenir les corticostéroïdes, quel que soit le cas à doses non immunosuppressives ˂ 10 mg/j équivalent prednisone,
De suspendre temporairement les cDMARDs sauf l’hydroxychloroquine et la salazopyrine
De suspendre temporairement les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK.

Recommandations 4 : Gestion des cas confirmés (Cov+)

Définition du cas confirmé Il s’agit de toute personne présentant des signes cliniques d’infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité avec une fièvre ou une sensation de fièvre, sans autre étiologie identifiée pouvant expliquer pleinement la symptomatologie et ayant voyagé ou séjourné dans une région dont la transmission est active dans les 14 jours précédant la date de début des signes cliniques ou toute personne présentant une infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité, dans les 14 jours suivant l’une des expositions suivantes ; un contact étroit avec un cas confirmé ou probable de Covid-19, pendant que ce dernier était symptomatique ou toute personne ayant travaillé, séjourné dans un service hospitalier de prise en charge des cas d’infection Covid-19.

Il est recommandé :

D’adresser le patient à un service référent afin de commencer le traitement conformément aux recommandations nationales des experts, mis en place le 23 Mars 2020. (sante.gov.dz),
De limiter l’utilisation des AINS aux spondyloarthrites, les remplacer par le paracétamol …,
De maintenir les corticostéroïdes et tenter une réduction progressive jusqu’à des doses non immunosuppressives c’est-à-dire inférieures à (˂) 10 mg/j équivalent prednisone,
De suspendre temporairement les cDMARDs, sauf l’HCQ et SSZ,
De suspendre les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK,
D’envisager la reprise du traitement après que le patient ait été asymptomatique, en général 2 à 3 semaines après le début de l’infection.

Recommandations 5 : Gestion des nouveaux cas diagnostiqués

Il est recommandé :

D’utiliser le paracétamol à des doses ne dépassant pas les 3 g /j,
D’utiliser, si nécessaire, les AINS à faibles doses et pendant une courte conseiller la vaccination contre la grippe et le pneumocoque.

*Traitement immunosuppresseurs conventionnels : azathioprine, léflunomide, méthotrexate, mycophénolate (mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique), ciclosporine, cyclophosphamide, tacrolimus, sirolimus.
**Biologiques / traitements de fond synthétiques ciblés : le rituximab (au cours des 12 derniers mois); anti- TNF (étanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab); tociluzimab; abatacept; belimumab; anakinra; le sécukinumab; ixekizumab; ustekinumab; sarilumumab; canakinumab;
*** Traitements de fond synthétiques ciblés : tous les anti-JAK, baricitinib, tofacitinib.
Score ≥3 : patients à protéger
Score >2 : auto-isolement ou maintien de la distanciation sociale avec des réserves Score ≤1 : maintien de la distanciation sociale en respectant les mesures communautaires

Tableau 2 : Stratification du risque chez les patients atteints de pathologies rhumatismales auto-immunes (selon la Société Anglaise de Rhumatologie, BSR)

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Insuffisance surrénalienne corti-induite,

Les corticothérapies prolongées sont considérées comme la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne (IS) secondaire. Néanmoins, l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne cortico-induite (ISCI) reste inconnue et semble surestimée.

S. Abdellaoui, A. Boukabous, B. Bengana, S. Lefkir-Tafiani, Service de Rhumatologie CHU Issaad Hassani, Beni Messous Alger.

Date de soumission : 06 Avril 2020.

Résumé : Les corticothérapies prolongées sont considérées comme la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne (IS) secondaire. Néanmoins, l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne cortico-induite (ISCI) reste inconnue et semble surestimée. Le test au Synacthène est un bon test d’évaluation de la réserve surrénalienne mais prédit mal le risque d’insuffisance surrénalienne clinique. Sa corrélation avec la réponse surrénalienne au stress est bonne contrairement à ce qu’il en est de la corrélation avec les événements cliniques. Les modalités d’arrêt d’une corticothérapie prolongée sont hétérogènes, non consensuelles et n’ont jamais été évaluées scientifiquement. Plusieurs études ont montré que la nécessité d’une supplémentation en hydrocortisone lors de périodes de stress était probablement surestimée et qu’elle n’était la plupart du temps pas nécessaire. Des études prospectives seraient nécessaires pour évaluer l’incidence réelle de l’ISCI et pour proposer la meilleure prévention de cet effet indésirable du traitement, mais sont difficilement réalisables. L’éducation des patients et des médecins doit donc être privilégiée.

Mots clés : Insuffisance surrénalienne cortico-induite, maladies rhumatismales, polyarthrite rhumatoïde, corticothérapie au long cours, sevrage cortisonique.

Summary: Extended corticosteroid therapy is considered the most common cause of secondary adrenal insufficiency (IS). However, the actual incidence of adrenal corticosteroid insufficiency (ISCI) remains unknown and seems to be overestimated. The Synacthene test is a good test to assess the adrenal reserve but does not well predict the risk of clinical adrenal insufficiency. Its correlation with the adrenal stress response is good, unlike the correlation with clinical events. The methods for stopping prolonged corticosteroid therapy are heterogeneous, non-consensual and have never been scientifically evaluated. Several studies have shown that the need for hydrocortisone supplementation during times of stress is probably overestimated and most of the time it was not necessary. Prospective studies would be needed to assess the real incidence of ISCI and to suggest the best prevention of this treatment side effect but are difficult to achieve. Patients and doctors education should therefore be given priority.

Keywords: post cortisonic adrenal insufficiency, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, long-term corticotherapy, cortisonic withdrawal.

Introduction

L’insuffisance surrénale, qu’elle soit primitive ou secondaire, est une maladie rare dont la prévalence est estimée à 1/10.000 [1]. En endocrinologie, la corticothérapie est considérée de longue date comme ‘’la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne secondaire’’ même s’il n’y a pas dans la littérature, de données permettant d’apprécier sa fréquence réelle [1,2]. Par ailleurs, l’administration de glucocorticoïdes (GC) dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladies systémiques) en monothérapie est quasi-constante, et plus de la moitié des patients sous traitement de fond antirhumatismal (DMARD) ou inhibiteurs du facteur de nécrose tumoral (TNF) ou Rituximab (anti-CD20), prennent aussi des GC oraux [3]. De ce fait, le risque d’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie reste une préoccupation importante pour l’endocrinologue et le rhumatologue. La possibilité de survenue d’une insuffisance surrénalienne secondaire aiguë chez des malades ayant arrêté récemment un traitement par corticoïdes a été rapportée dès le début de leur utilisation dans les années 1950 [4,5]. Les cas déclarés restent néanmoins très rares, malgré des modalités de sevrage de la corticothérapie très hétérogènes.

Physiopathologie

L’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie est une insuffisance corticotrope hypophysaire ou surrénalienne haute, ou ‘’secondaire’’ à une dose supérieure à 5 mg d’équivalent prednisone par jour, les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamo-hypophysaire avec inhibition de la sécrétion d’ACTH. Le déficit chronique en ACTH est lui-même secondairement responsable d’une atrophie surrénalienne [6]. Après l’arrêt d’une corticothérapie, le premier paramètre qui se normalise est l’ACTH, plusieurs mois avant le cortisol basal. Même après la normalisation de ces paramètres, les tests de stimulation peuvent montrer une hyporéactivité de l’axe hypophyso-hypothalamo-surrénalien jusqu’à un an à 18 mois après l’arrêt du traitement (Figure 1,2) [7,8].

Figure 1 : Anatomie de la glande surrénale

Figure 2 : Physiopathologie de L’ISCI

Effets des glucocorticoïdes dans la polyarthrite rhumatoïde

Les bienfaits des traitements par GC dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été démontrés dans de nombreuses études.

CAMERA-II est un essai randomisé contrôlé contre placebo en double aveugle qui a étudié les bénéfices d’une thérapie combinée de méthotrexate (MTX) et de prednisone à faible dose, chez des patients présentant une PR récente. Le groupe témoin a reçu du MTX et un placebo. Après deux ans, les érosions articulaires étaient moins importantes, la vitesse de sédimentation (VS) inférieure et l’amélioration du score moyen du questionnaire de santé HAQ (Health Assessment Questionnaire) plus importante dans le groupe MTX/prednisone, toutes ces différences étant statistiquement significatives [9]. Outre l’activité de la maladie, l’impact du traitement par CG sur la progression radiographique de la PR a également été étudié.

Une méta-analyse Cochrane a inclus 15 études sur un ou deux ans. La moyenne de toutes les études a fait apparaître une différence de moyenne standardisée (DMS) en faveur du traitement par GC aussi bien après un an qu’après deux ans. Il est ainsi démontré que les GC ont des propriétés de préservation des articulations dans la PR [10].

Les recommandations de l’European League Against Rheumatism (EULAR) préconisent d’associer les GC à faible dose avec un ou plusieurs DMARD conventionnels synthétiques (csDMARD) dans la première phase de traitement de la PR. Au bout de six mois, la dose de CG doit être réduite aussi rapidement que possible [11].

Sécurité et risque individuel du traitement au long cours par glucocorticoïdes

En dépit des effets positifs mentionnés précédemment pour les patients atteints de PR ou autre maladie inflammatoire. Les GC restent controversés en raison de leurs caractéristiques de sécurité. Il est bien établi que le risque d’effets indésirables (EI) des traitements par GC dépend du dosage et de la durée de prise, mais également des facteurs de risque propres au patient.

Certaines affections particulièrement indésirables peuvent être causées par les GC, notamment altérations du métabolisme du glucose/diabète sucré, infections, modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et maladies cardiovasculaires (MCV) [12]. Il est nécessaire d’évaluer individuellement les risques des patients lorsqu’un traitement par GC de longue durée est envisagé.

Un système de mesure doit être développé pour pouvoir démontrer la réduction de la toxicité des GC, c’est ce qu’on fait Miloslavsky et al. Leur indice de toxicité des GC (GTI, Glucocorticoid Toxicity Index) couvre 20 domaines et 54 points classés en listes [12]. La création de cet indice était indispensable pour pouvoir évaluer de manière significative les éventuels EI causés par les GC.

Présentation clinique

La présentation clinique de l’insuffisance surrénalienne secondaire est aspécifique et souvent pauci-symptomatique. Elle diffère de l’insuffisance surrénalienne primaire par l’absence de mélanodermie et des signes dus au déficit en minéralo-corticoïdes. Les manifestations d’appel peuvent être trompeuses et prises à tort pour une rechute de la maladie inflammatoire de base imposant la corticothérapie : fatigue, anorexie, nausées, myalgies, arthralgies, pâleur, etc. La clinique est encore plus trompeuse, s’agissant de malades qui présentent des signes physiques d’hypercorticisme iatrogène. Tableau clinique à évoquer dans un contexte de syndrome de sevrage aux corticoïdes qui peut apparaître lors de la décroissance rapide ou l’arrêt brutal d’une corticothérapie à des doses journalières supra-physiologiques. Lors d’une décompensation aiguë à l’occasion d’un ‘’stress’’ (tableau 1), le diagnostic peut être difficile et peut mettre en jeu le pronostic vital : abdomen ‘’pseudo-chirurgical’’, vomissements, fièvre, hypotension, hypoglycémie, déshydratation. Ce tableau clinique cède à l’augmentation ou la réintroduction des corticoïdes [13,14].

Tableau 1 : Substitution de GC lors d’un stress

Intensité du stress	Modalités de supplémentation
Minime : Infection mineure sans fièvre	Pas de supplémentation–traitement habituel
Mineure : chirurgie des hernies, des yeux, traumatisme	Dose totale équivalente à 25 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le jour de l’intervention
Modérée : procédures orthopédiques, cholécystectomie, maladies sévères	Hémisuccinate d’hydrocortisone 50–75 mg pendant 2 jours
Majeure : chirurgie digestive lourde, chirurgie cardiovasculaire	Hémisuccinate d’hydrocortisone 50 mg/6 h débutée 2 h avant l’intervention, poursuivie pendant 72 h

Peut-on prédire l’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie ou l’exclure ? Et comment la diagnostiquer ?

En dehors d’une situation aiguë, plusieurs auteurs recommandent le dosage du cortisol basal en première intention et plusieurs valeurs ont été proposées pour affirmer ou exclure le diagnostic d’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie.

D’après Dorin et al., une cortisolémie inférieure à 30 g/L affirmerait le diagnostic, et supérieure à 190 g/L l’éliminerait ; alors que pour Arafah les seuils sont différents (respectivement <50 g/L et >130 g/L) [15,16]. Les autres cas avec une cortisolémie basale entre ces valeurs nécessitent le recours à des tests dynamiques pour établir le diagnostic. Il n’y a aucun intérêt au dosage, de la cortisolurie dès 24 heures, encore utilisé en pratique courante. On dispose de plusieurs tests dynamiques pour évaluer l’intégrité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Figure 2), mais leur valeur diagnostique dans l’insuffisance surrénalienne secondaire reste controversée. Le ‘’gold standard’’ des tests de stimulation reste le test de l’hypoglycémie insulinique.

Malgré sa performance diagnostique, ce test est potentiellement dangereux. Le test au Synacthène® (cosyntropin) a été introduit il y a 45 ans devant les inconvénients et les limites des tests de référence [17]. Il représente pour la majorité des auteurs la meilleure alternative dans l’exploration de l’insuffisance surrénalienne. Il a l’avantage de la simplicité de réalisation et une bonne corrélation des résultats aux autres tests. Son inconvénient majeur est représenté par le fait qu’il explore seulement la réactivité surrénalienne et non pas le reste de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Le plus utilisé dans la pratique courante est le test au Synacthène® dit ‘’standard’’ (TSS). Il utilise 250 g de Synacthène®, dose largement supra-physiologique (pharmacologique), ce qui rend difficile l’interprétation de la ‘’normalité’’ de la réactivité de la surrénale à un stimulus physiologique.

C’est pour cette raison qu’en 1991 a été proposé le test au Synacthène® ‘’faible dose’’ ou ‘’low dose’’ (LDS) qui utilise chez l’adulte la dose de 1 g, beaucoup plus proche des concentrations physiologiques [18].

D’après la méta-analyse réalisée en 2008 qui comparait les deux tests au Synacthène, le LDS aurait des meilleurs résultats que le TSS dans le diagnostic de l’insuffisance surrénalienne secondaire [19]. Il n’existe pas de consensus réel quant au moment optimal du prélèvement du cortisol après l’injection de Synacthène à 30 ou à 60 minutes. Il existe en revanche un accord unanime sur le fait que l’élément essentiel dans l’interprétation du test est le pic de cortisol et non pas l’augmentation relative [20].

Les nouveaux immunodosages sont, en effet, plus spécifiques grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (vs polyclonaux). Cette technique diminue la réactivité croisée non spécifique aux autres métabolites (ou précurseurs) du cortisol conduisant à un dosage plus précis comparé aux anciens immunodosages. Des études complémentaires menées sur de larges cohortes de patients sont indispensables pour pouvoir réévaluer le seuil pertinent de cortisolémie lors du test au Synacthène. Les nouveaux immunodosages n’étant pas répandus de manière uniforme dans tous les laboratoires, les cliniciens doivent donc s’informer auprès de leur biologiste pour l’interprétation correcte des tests réalisés en fonction du seuil spécifique recommandé pour chaque immunodosage.

Figure 2 : Algorithme évaluant la fonction hypothalamo-hypophysaire-surrénalienne

Comment gérer l’arrêt de la corticothérapie

La conduite à tenir au moment du sevrage d’une corticothérapie ne fait à l’heure actuelle l’objet d’aucun consensus [21,22]. Les recommandations de la Société Française d’Endocrinologie (SFE) de 2015, stipulent qu’au-delà de 3 mois de corticothérapie, le risque d’IS, bien que faible, existe, sans que des facteurs prédictifs aient été clairement identifiés. La SFE note que les patients et leurs médecins doivent être informés de ce risque, qui est évalué au cas par cas, en fonction de la durée du traitement, de la dose cumulée et des signes cliniques d’IS après l’arrêt du traitement. À l’arrêt de la corticothérapie, le dépistage de l’IS est le même que dans les autres circonstances : cortisolémie à 8h ± sous Synacthène immédiat en fonction de la valeur retrouvée. S’il existe une IS, un relais est fait par Hydrocortisone et il faudra tester de nouveau la fonction surrénalienne, et là encore aucune recommandation n’existe quant au délai avec lequel les dosages doivent être répétés. Dans la méta-analyse de Broersen et al. [23], chez les patients insuffisants surrénaliens, les dosages étaient réalisés 6 mois plus tard pour les corticothérapies de plus d’un un, avec persistance d’une IS dans 56,4% des cas. Habituellement, l’IS récupère en moins d’un an. Au delà, une autre cause d’insuffisance corticotrope mérite d’être recherchée.

Nouveaux concepts destinés à réduire la toxicité des GC

Prednisone à libération modifiée et rythme circadien de la PR

Le rythme circadien de la sécrétion endogène de GC est bien connu et des études récentes ont également démontré l’existence de rythmes circadiens dans les maladies rhumatismales. Le pic matinal de cortisol endogène (autour de 8h) semble n’être que la réponse à un pic antérieur d’hormones pro-inflammatoires telles que l’interleukines-6 (IL-6), qui sont associées au moins sur le plan temporel comme la survenue de la raideur matinale au cours de la PR [24]. La prednisone à libération modifiée (MR-prednisone) a été développée pour ces schémas particuliers. Libérant ses GC à faible dose quatre heures après l’administration, elle doit être prise autour de 22h. La prednisone ainsi libérée à 2h du matin, est supposée réduire plus efficacement à la fois les symptômes et la concentration sérique de l’IL-6.

L’étude randomisée CAPRA-1 a été conçue pour comparer les effets de la MR-prednisone à ceux de la prednisone conventionnelle à libération immédiate : 88 sujets sous GC depuis au moins 3 mois et présentant des raideurs matinales d’au moins 45 minutes ont été randomisés pour recevoir soit MR-prednisone, soit prednisone à libération immédiate, et les auteurs concluent que la MR-prednisone apporte une amélioration par rapport au corticoïdes conventionnels dans le traitement de la PR (Figure 3) [25].

Figure 3 : changements concernant la raideur matinale après le début d’un traitement par prednisone à libération immédiate et par prednisone à libération modifiée dans l’étude CAPRA-1

Dans un autre essai randomisé en double aveugle (CAPRA-2), des patients ont été randomisés pour recevoir 5 mg de MR-prednisone ou un placebo. Après 12 semaines de traitement, les taux de réponse ACR20 et ACR50 du groupe MR-prednisone étaient significativement supérieurs au groupe placebo (48% contre 29% et 22% contre 10%) (Figure 4) [26], les résultats indiquent aussi que la MR-prednisone présente un faible risque acceptable de nocivité. Cela étant, la MR-prednisone n’est actuellement disponible qu’en Allemagne, en Italie, en Suisse et aux États-Unis.

Figure 4 : Taux de réponse de l’American College of Rheumatology ACR pour les groupes prednisone à libération modifiée et placebo dans l’étude CAPRA-2

Les symptômes articulaires matinaux de la PR sont liés à l’activation circadienne nocturne de la réponse immunitaire inflammatoire. Il a été démontré que la prévention des poussées et le traitement de l’activité des cellulaires immunitaires étaient plus efficaces lorsque les GC exogènes étaient disponibles au milieu de la nuit. Les résultats positifs observés chez les patients recevant de la MR-prednisone nocturne avec chronothérapie à faible dose semblent applicables à d’autres agents thérapeutiques. Ayant été établi que les douleurs, la raideur et l’incapacité fonctionnelle associées à la PR sont maximales tôt le matin, il est désormais évident que la prévention de l’élévation des cytokines pro-inflammatoires par une administration de GC pendant la nuit est plus efficace que le traitement matinal des symptômes établis, y compris par des AINS et des DMARD, comme l’indiquent les résultats encourageants de la prise nocturne quotidienne du méthotrexate [29]. Ainsi le concept de chronobiologie/chronothérapie devrait être introduit dans les recommandations sur les essais destinés à l’homologation de nouveaux traitements pour la PR (Figure 5) [30].

Figure 5 : La prévention de la régulation positive nocturne de l’activité des cellules immunitaires dans la PR

CG liposomiaux

Strehl et al., indiquent que des essais menés sur GC encapsulés dans les liposomes, très petites vésicules délimitées par une double couche phospholipide, ont eu des résultats encourageants, ce qui devrait réduire les EI des GC [27].

Agonistes dissociés du récepteur des GC

En s’appuyant sur l’hypothèse que le niveau cellulaire des effets génomiques des CG peut être subdivisé en transactivation et transrépression, le premier censé être la principale cause des effets indésirables et le second, responsable de la plupart des effets anti-inflammatoires ; les agonistes dissociés du récepteur des GC ont été développés, une étude de phase 2 menée sur le PF-04171327 ou le fosdagrocobat 25 mg a montré une amélioration significativement plus importante que le groupe prednisone 5 mg [28].

Pompes sous-cutanées d’hydrocortisone

L’utilisation des pompes sous-cutanées d’hydrocortisone est la seule technique à ce jour pour rétablir le cycle nycthéméral du cortisol. Son utilisation reste pour l’instant rare, indiquée surtout en cas d’IS primaire et plus particulièrement en cas d’hyperplasie congénitale des surrénales, il s’agit d’une technique complexe, mais cette option pourrait devenir dans le futur la première stratégie proposée [31].

Conclusion

Au cours de l’histoire relativement longue de l’utilisation des GC dans les maladies rhumatismales, leurs effets bénéfiques ont été bien documentés. Cependant, une exposition à faible dose et à long terme n’est pas dénuée de complications, tout en nuançant les EI causés par les GC et les conséquences directes de la maladie. L’indice GTI[1] devrait devenir essentiel pour tout essai évaluant la sécurité du traitement par GC. D’autre part l’insuffisance surrénalienne post-cortisonique reste rare, il faut savoir y penser après un sevrage brusque d’une corticothérapie au long cours, le diagnostic positif étant la plupart du temps réalisé de façon simple. Si le sevrage est impossible, en cas de doute sur une insuffisance corticotrope, un traitement d’épreuve par hydrocortisone peut être proposé. Concernant les nouveaux concepts de réduction de la toxicité des corticoïdes, la MR-prednisone pourrait permettre un meilleur contrôle des maladies rhumatismales et/ou des symptômes et de la PR, en particulier entrainant des effets identiques de prednisone à libération immédiate à dose inférieure ; ce qui pourrait réduire les risques des EI. Pour prévenir les accidents d’insuffisance surrénalienne aiguë, l’aspect éducationnel devrait représenter une étape obligatoire, et est indispensable à mettre en place, dans la prise en charge des patients présentant une insuffisance surrénalienne post-cortisonique.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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[1] GTI = Glucorticoid Toxicity Index (NDLR)

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Arthrose digitale : Quoi de neuf ?

L’arthrose de la main constitue la deuxième localisation après celle du genou en termes de fréquence, elle affecte principalement les femmes et représente un élément clé de la définition de l’arthrose généralisée.

M. M. Mebarek¹, A. Moussa Mebarek², A. Mammeche¹, Z.F. Lakhal¹, N. Benyerbah¹, H. Rahmouni¹, M. Elrakaoui¹, C. Haouichat¹.

¹Service de Rhumatologie, ² Laboratoire Central de Biologie,

CHU Djilali Bounaâma, Douéra, Alger.

Date de soumission : 27 Juin 2020.

Résumé : L’arthrose de la main constitue la deuxième localisation après celle du genou en termes de fréquence, elle affecte principalement les femmes et représente un élément clé de la définition de l’arthrose généralisée. L’étiologie semble être multifactorielle et hétérogène, comprenant plusieurs sous-ensembles cliniques et radiologiques. Elle inclut les arthroses touchant la base du pouce (articulation trapézo-métarcarpienne), les articulations métacarpo-phalangiennes, les articulations interphalangiennes distales et proximales et l’arthrose érosive. Le diagnostic est facile et repose sur la clinique et les radiographies standards. L’impact important sur la qualité de vie et le préjudice esthétique occasionné par cette maladie, ont justifié l’énorme progrès réalisé ces dernières années en termes de connaissances des mécanismes physiopathologiques et de sa prise en charge. Ainsi, plusieurs facteurs génétiques et biologiques sont impliqués, notamment les adipokines et les cytokines pro-inflammatoires, et différents traitements ont été essayés, tel que le méthotrexate et les thérapies anti-cytokines dites ciblées. L’objectif de ce travail est d’effectuer un état des lieux sur les connaissances physiopathologiques actuelles, ainsi que les essais cliniques réalisés dans l’arthrose digitale.

Mots clés : arthrose, mains, arthrose érosive, biologie, traitements.

Abstract: Hand osteoarthritis is the second location after that of the knee in terms of frequency, it affects mainly women and it is a key element in the definition of generalized osteoarthritis. The aetiology appears to be multifactorial and heterogeneous, comprising several clinical and radiological subsets. It includes arthritis affecting the base of the thumb (trapezo-metarcarpal joint), metacarpophalangeal joints, distal and proximal interphalangeal joints and erosive arthritis. The diagnostic is easy and is based on the clinic and standard radiographs. Due to its significant impact on quality of life, and its aesthetic damage, hand osteoarthritis has benefited from progress in the knowledge of its pathophysiology and treatment. Several genetic and biological factors are involved, specially adipokines and proinflammatory cytokines, and diverse treatments have been tried, such as methotrexate and anti-cytokine therapies. The purpose of this work is to give an over review concerning pathophysiology and clinical trials made in this disease.

Key words: osteoarthritis, hands, erosive osteoarthritis, biology, treatments.

Introduction

L’arthrose de la main est un groupe hétérogène de lésions, incluant l’arthrose nodale interphalangienne, l’arthrose de la base du pouce et l’arthrose érosive.

C’est la deuxième localisation de l’arthrose par ordre de fréquence, cette dernière considérée comme la maladie articulaire la plus fréquente.

La prévalence de l’arthrose symptomatique est significativement plus importante chez la femme que chez l’homme et augmente avec l’âge.

L’arthrose digitale radiographique touche 67% des femmes et 55% des hommes après 55 ans, ce qui représente 100 millions d’Européens (1) dont 20% vont avoir une arthrose symptomatique (2).⁠ Sa prévalence radiographique ou symptomatique vient statistiquement en premier, avant les arthroses du genou et de la hanche, touchant deux femmes pour un homme (3.4)⁠.

Elle touche par ordre de fréquence les articulations interphalangiennes distales, puis celles de la base du pouce et enfin les interphalangiennes proximales (5).⁠

L’histoire de la maladie et les symptômes varient selon les patients.

L’examen clinique d’une arthrose de la main montre une hypertrophie osseuse des articulations des doigts et des déformations.

Des nodosités au niveau des articulations interphalangiennes distales (IPD) et articulations interphalangiennes proximales (IPP) des doigts, appelés nodosités d’Heberden et de Bouchard, peuvent être observées. Ces déformations qui sont typiques de l’arthrose de la main, surviennent avec ou sans symptômes, douleur, raideur ou handicap.

Les caractéristiques radiographiques de l’arthrose de la main incluent érosions, amincissement de l’espace articulaire, ostéophytes et sclérose osseuse sous-chondrale.

Des critères de classification ont été développés par l’American College of Rheumatology (ACR)(6), et sont sensibles à 92% et spécifiques à 98% (tableau 1).⁠

Les scores radiographiques ne sont pas nécessairement liés à l’évaluation clinique. Pour une étude italienne, il n’y avait pas d’association entre les signes cliniques, les symptômes et les scores radiographiques (7).

En revanche, une étude anglaise montrait une association positive entre nodules et amincissement de l’espace articulaire en radiographie (8).⁠

La radiographie reste la technique de référence pour l’évaluation morphologique de l’arthrose de la main. Cependant, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) utilisée pour le diagnostic de l’arthrose de la main, fait apparaître plus d’informations, comme des synovites modérées à sévères, des lésions médullaires, des érosions, et des ostéophytes.

L’échographie peut mettre en évidence des érosions infra-radiographiques, et des signes d’inflammation dans l’arthrose digitale sous forme de synovite avec hyper-vascularisation.

L’arthrose érosive des mains est un sous-groupe de l’arthrose de la main ciblant les articulations interphalangiennes notamment les IPD, et caractérisée par une apparition brusque avec douleur intense et associée à un handicap fonctionnel, des symptômes et signes inflammatoires (rigidité, gonflement des tissus mous, érythème, paresthésies, légère augmentation de la protéine C-réactive ; et une évolution plus défavorable que celle de l’arthrose non érosive de la main. Elle est définie radiographiquement par l’érosion sous chondrale, caractéristique quand elle est centrale, la destruction corticale et la réaction réparatrice secondaire, qui peut inclure l’ankylose osseuse.

La qualité de vie des patients souffrant d’arthrose de la main peut être fortement altérée dans les activités quotidiennes du fait de limitations fonctionnelles, comme cela a été rapporté dans l’analyse de Kwok et al.,(9). Pour les femmes, l’importance des altérations esthétiques des mains ne doit pas être sous-estimée.

Tableau 1 : Critères de classification diagnostique de l’arthrose digitale. Les 10 articulations sélectionnées sont : la trapézo-métacarpienne, les interphalangiennes proximales et distales des 2e et 3e doigts des deux mains. Le diagnostic est positif si les critères 1, 2 et 3 sont présents + le critère 4 ou le critère 5. Sensibilité de ces critères : 92 % ; spécificité : 98 %.

Etiopathogénie de l’arthrose digitale

De multiples facteurs sont impliqués dans la pathogénie de l’arthrose des mains, et pourraient donc constituer autant de cibles thérapeutiques.

Une étude de Denisov at al., a montré que l’obésité peut être considérée comme un facteur de risque pour la progression de l’arthrose du genou et de la main (10).⁠

Dans une autre étude, l’obésité était associée à l’arthrose, avec une augmentation du risque pour les arthroses du genou et de la main (11)⁠.

Chez l’homme, l’obésité est corrélée avec la progression de l’arthrose de la main, mais ce n’est pas le poids tout seul (12). Cela suggère que l’obésité est un facteur de risque de progression des arthroses du fait de ses conséquences pro-inflammatoires plutôt que simplement par son effet mécanique sur la charge articulaire.

En effet, le tissu adipeux en excès produit des facteurs humoraux appelés adipokines qui peuvent contribuer aux lésions du cartilage articulaire, tel que la leptine, l’adiponectine, la visfatine et la résistine.

Les taux de leptine sont étroitement corrélés à l’IMC, ils sont plus élevés dans le cartilage arthrosique comparé au cartilage normal, et sont corrélés avec le degré de destruction et la quantité d’ostéophytes, le rôle de ce facteur reste controversé. Les études chez l’animal ont montré également que la leptine stimulait fortement les fonctions anaboliques des chondrocytes (13).⁠

La leptine semble être un facteur local et systémique important, influençant l’homéostasie de l’os et du cartilage, même si son rôle n’est pas encore clairement établi et les mécanismes non encore déchiffrés (14).⁠

L’adiponectine est l’adipokine circulante la plus abondante avec différents isoformes ayant des fonctions opposées (propriétés pro ou anti-inflammatoires).

Les taux d’adiponectine sérique sont augmentés chez les patientes ayant une arthrose érosive des mains. L’adiponectine pourrait donc jouer un rôle dans la physiopathologie des arthroses érosives des mains ( 15,16).⁠

Dans une étude de cohorte transversale, les taux sériques de résistine ont été corrélés avec des changements radiographiques dans l’arthrose de la main, en particulier avec des érosions dans l’os sous-chondral (17).⁠

En plus d’être une source d’adipokines, les tissus adipeux locaux et systémiques pourraient aussi jouer un rôle pathogène important dans l’arthrose comme sources d’autres cytokines pro-inflammatoires et de chémokines (18).

L’arthrose digitale possède une composante génétique, avec une héritabilité estimée entre 48% et 65%. Les nodules d’Heberden sont transmis selon un mode mendélien dominant chez les femmes, et récessif chez les hommes ; les autres formes d’arthrose digitale sont multifactorielles avec un gène majeur et un composant résiduel multifactoriel en interaction avec de probables facteurs environnementaux.

Des antécédents familiaux sont un facteur de risque reconnu pour l’arthrose de la main. Une étude sur les jumeaux a montré que les facteurs génétiques contribuaient jusqu’à 59% du risque de développer une arthrose de la main (19).

Une étude d’association familiale a testé l’hypothèse que la variation génétique au locus ectonucléotide pyrophosphatase phosphodiés-terase 1 (ENPP1), était impliquée dans l’étiologie de l’arthrose de la main et avait souligné qu’il pourrait représenter un facteur génétique important dans la pathogénie de l’arthrose de la main idiopathique (20,21).

Spector et al., ont étudié l’association entre quatre variantes génétiques présumées fonctionnelles du gène Klotho, un gène fortement lié au vieillissement, et l’arthrose de la main dans une population féminine caucasienne. Les résultats suggèrent qu’un variant du gène Klotho est associé avec une susceptibilité pour l’arthrose de la main, en particulier avec la formation d’ostéophytes plutôt que des lésions du cartilage (22).

Growth/differentiation factor 5 (GDF5) et frizzled-related protein (FRZB) ont été proposés comme étant des loci génétiques conférant une susceptibilité à l’arthrose.

Au cours des recherches de gènes de prédisposition à l’arthrose, des études d’association pangénomiques ont permis d’identifier un locus sur le chromosome 2q. Certains chercheurs ont ciblé la région 2q11.2, où la preuve de liaison était la plus forte avec l’arthrose sévère de l’articulation IPD.

L’association de gènes codant pour des cytokines a été rapportée, notamment le cluster de l’IL1, des recherches ont démontré une association entre l’arthrose sévère de la main et le gène de l’IL-1R1, codant le récepteur 1 de l’IL-1. Quatre SNP dans le gène de l’IL-1R1 ont apporté les preuves d’une association entre le gène de l’IL-1R1 et l’arthrose de la main. Cette découverte est pertinente, puisque l’IL-1R1 est le récepteur fonctionnel de l’IL-1, une cytokine connue pour ses propriétés pro-inflammatoires et ses activités cataboliques sur le cartilage articulaire (23).

Actualités thérapeutiques

Le traitement de l’arthrose digitale doit être adapté à chaque cas, puisqu’elle présente un groupe hétérogène sur le plan clinique et radiologique. Selon la localisation, le caractère érosif, le degré de douleur et d’invalidité, différentes approches thérapeutiques peuvent être proposées (24-26).

La prise en charge de l’arthrose digitale est bien codifiée selon les recommandations EULAR actualisées en 2018 (27) :⁠

Recommandation n° 1 :	L’éducation et information sur les principes ergonomiques, l’entrainement aux activités manuelles et le recours aux aides techniques devraient être proposés à chaque patient.
Recommandation n° 2 :	Le recours aux exercices destinés à améliorer la fonction et la force musculaire, aussi bien qu’à visée antalgique, devrait être envisagé pour tous patients.
Recommandation n° 3 :	Le recours aux orthèses à visée symptomatique devrait être envisagé pour les patients avec rhizarthrose du pouce. Leur utilisation sur le long terme doit être préconisée.
Recommandation n° 4 :	Le recours aux traitements topiques doit être privilégié comparativement aux traitements par voie systémique et ce pour des raisons de tolérance. Les AINS par voie topique sont les traitements locaux pharmacologiques de choix.
Recommandation n° 5 :	Les thérapeutiques orales contre la douleur et notamment les AINS ne devraient être envisagées que sur des périodes de courte durée.
Recommandation n° 6 :	La chondroïtine sulfate peut être proposée aux patients avec arthrose digitale à visée antalgique et amélioration fonctionnelle.
Recommandation n° 7 :	En règle générale, on ne devrait pas recourir aux infiltrations intra-articulaires dans l’arthrose digitale ; mais ceci peut être toutefois envisagé en cas d’arthrose interphalangienne douloureuse.
Recommandation n° 8 :	Les patients avec arthrose digitale ne devraient pas faire l’objet d’un traitement de fond de type conventionnel ou biologique.
Recommandation n° 9 :	Le recours à la chirurgie pourrait être envisagé chez les patients avec atteinte structurale et en situation d’échec aux différentes thérapeutiques symptomatiques antalgiques. La trapézectomie devrait être envisagée chez les patients avec rhizarthrose du pouce et l’arthrodèse ou arthroplastie chez les patients avec arthrose inter phalangienne.
Recommandation n° 10 :	Le suivi à long terme des patients avec arthrose digitale devrait être adapté selon les besoins de chaque patient.

Études Cliniques : De nombreux essais cliniques ont été réalisés dans la prise en charge de l’arthrose digitale et de nombreuses molécules ont été étudié, nous rapportons quelques résultats.

Chondroïtine sulfate : une étude clinique randomisée et contrôlée visant à étudier l’efficacité de la chondroïtine sulfate versus placebo a montré que cet AASAL, présente un effet positif significatif sur la perception par le patient de la douleur, de la gêne fonctionnelle et de la réduction de la durée de la raideur matinale⁠(28).

Hydroxychloroquine et méthotrexate : L’arthrose digitale est parfois très douloureuse et invalidante, des traitements de fond de la PR ont été essayés, tel que l’hydroxychloroquine (HCQ) et le méthotrexate. Un essai contrôlé, randomisé, a conclu à l’inefficacité de l’HCQ dans le traitement symptomatique de l’arthrose digitale (29).⁠

Une autre étude a examiné l’effet du méthotrexate sur la douleur ainsi que l’efficacité fonctionnelle et structurale chez les patients atteints d’arthrose digitale érosive, cet essai randomisé contrôlé par placébo, n’a pas montré d’efficacité supérieure du méthotrexate à 10mg/semaine pris pendant 12 mois sur la douleur et la fonctionnalité des doigts mais un effet structural possible (30).⁠

Les résultats de cette étude ne présentent pas le méthotrexate comme une solution thérapeutique intéressante pour améliorer la douleur et la fonctionnalité des doigts dans l’arthrose digitale érosive, toutefois, ils montrent l’intérêt du traiter précocement la maladie pour renforcer le remodelage osseux et ainsi limiter la progression de l’érosion articulaire.

Prednisolone : Un essai randomisé à double insu et contrôlé par placebo (Essai HOPE) a étudié l’efficacité et la tolérance de la prednisolone à faible dose à court terme dans l’arthrose digitale érosive, et a conclu qu’un traitement de six semaines par de la prednisolone orale à 10 mg/j a entraîné une amélioration substantielle mais transitoire des symptômes chez les patients présentant une arthrose douloureuse des mains. Cet essai tend à montrer que l’inflammation locale reste une cible appropriée pour le traitement médicamenteux de l’arthrose digitale érosive (31).

Anti-cytokines : Compte tenu du caractère inflammatoire parfois sévère dans l’arthrose érosive des mains, plusieurs traitements biologiques ont été essayés tels que les anti-TNF alpha, l’anti-IL1, et l’anti-IL6.

L’anti-IL1 alpha/Beta a été étudié dans l’arthrose digitale érosive et n’a pas montré d’efficacité en termes de douleur ou d’évolution structurale, mais une diminution de la CRPus (32).

Les anti-TNF alpha qui ont été essayés dans l’arthrose digitale érosive et inflammatoire sont l’Etanercept et l’Adalimumab.

L’essai EHOA a étudié l’efficacité de l’Etanercept (Embrel®, à 50 mg/semaine pendant 6 mois puis 25mg/semaine sur une durée totale de 1 an) sur l’arthrose digitale érosive, et a montré des résultats négatifs en termes de douleur et d’évolution structurale (33).⁠

Plusieurs essais cliniques ont été publiés avec l’Adalimumab (Humira®), les plus récents ont conclu sur son inefficacité sur la douleur dans l’arthrose digitale réfractaire aux traitements symptomatiques (34), et son inefficacité sur l’évolution structurale dans l’arthrose érosive (35).

L’efficacité du Tocilizumab (Actemra®) a été étudiée sur l’arthrose digitale sévère dans l’essai français TIDOA (2 perfusions de Tocilizumab à 2 mois d’intervalle), et a montré qu’il ne permet pas de soulager significativement les plaintes des patients (36).

La recherche clinique a bien évolué ces dernières années, de nombreuses molécules, s’inspirant du modèle inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde, ont été essayées dans le traitement de l’arthrose digitale et notamment dans sa forme érosive, néanmoins aucune thérapie anti-cytokine n’a montré son efficacité sur l’arthrose digitale.

Conclusion

L’arthrose digitale est une maladie fréquente, douloureuse et invalidante, aux conséquences fonctionnelles souvent sous-estimées.

Nous manquons encore cruellement de solutions thérapeutiques pour l’arthrose digitale, nous devons cependant nous baser essentiellement sur la pratique quotidienne et proposer une véritable prise en charge multimodale aux patients.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire (Maladie de Castleman) cervicale.

La maladie de Castleman est une hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire rare qui se présente sous deux formes : localisée ou unicentrique, peu symptomatique, de découverte fortuite, et qui évolue favorablement avec guérison totale après exérèse complète

S. Kharoubi, Service Orl et Chirurgie de la Face et du Cou, Faculté de Médecine, Université Badji Mokhtar, CHU de Annaba, Hôpital Dr Dorban.

Date de soumission : 21 Mai 2020.

Résumé : La maladie de Castleman est une hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire rare qui se présente sous deux formes : localisée ou unicentrique, peu symptomatique, de découverte fortuite, et qui évolue favorablement avec guérison totale après exérèse complète. La forme systémique ou multicentrique se manifeste par des signes généraux (fièvre, asthénie), des manifestations viscérales diverses (foie, rate, rein) isolée ou associée à une virose (HHV, HIV) ou une tumeur maligne (sarcome, lymphome malin). Son pronostic est plus grave et le traitement complexe relevant d’une prise en charge pluridisciplinaire. Une mise au point de cette affection est faite à l’occasion d’une observation portant sur une forme unicentrique (cervicale), de découverte histologique après une cervicotomie avec une évolution favorable après 10 mois.

Mots Clés : Maladie de Castleman, hyperplasie angiofolliculaire, interleukine-6, tolicizumab, rituximab.

Abstract: Castleman’s disease is a rare angiofollicular lymphoid hyperplasia that presents in two variety localized or unicentric, withing symptom often incidental discovery and which favourable prognostic after complete excision. The systemic or multicentric form is manifested by general signs (fever, asthenia), various visceral manifestations (liver, spleen, kidney) isolated or associated with virosis (HHV, HIV) or a malignant tumour (sarcoma, malignant lymphoma). Its prognosis is more serious and the treatment was complex necessary in multidisciplinary care. A development of this condition is made during an observation on a unicentric (cervical) case of histological discovery after cervicotomy with a favourable evolution after 10 months.

Key Words: Castleman disease, angiofollicular hyperplasia, interleukine-6, tolicizumab, rituximab.

Introduction

La maladie de Castleman est une affection rare, polymorphe et qui bénéficie de progrès notables. On peut la considérer comme une pathologie de la lignée des cellules folliculaires dendritiques qui repose sur un critère majeur : l’hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire et un critère mineur fréquemment associé l’hyperactivité de l’interleukine 6 (IL-6). Un nombre important de signes, syndromes ou spécificités biologiques (virologiques) y est régulièrement rattaché mettant à jour ainsi des variétés anatomocliniques, évolutives et pronostiques très variables. Elle se présente sous deux formes : localisée ou généralisée. Elle est pauci symptomatique sans spécificités biologiques ni à l’imagerie. Le diagnostic est histopathologique à partir d’un prélèvement ou d’une pièce d’exérèse chirurgicale. Le pronostic est excellent dans les formes limitées et péjoratif dans les formes diffuses surtout en cas d’association morbide (infection HIV, lymphomes malins, sarcome).

Observation clinique

Nourrisson M.A. âgé de 2 ans consulte en ORL pour une tuméfaction cervicale chronique gauche isolée évoluant depuis 5 mois. Il est correctement vacciné avec un bon développement staturo-pondéral. Plusieurs traitements (antibiotiques, anti inflammatoires) sont restés sans effets.

L’examen clinique montre une tuméfaction cervicale de nature ganglionnaire de niveau II A gauche mesurant 40×25 mm, ferme, indolore, mobile aux deux plans et sans signes inflammatoires. L’examen des muqueuses des voies aérodigestives (fibroscopie) est sans particularités.

Un bilan biologique montrait une VS 7/17 mm, un taux de globules blancs à 6,8G/L, globules rouges à 4,52 G/L, hémoglobine 117 g/l, une lymphocytose à 60,8%, plaquettes 408 G/L, glycémie 0,90g/l, créatinine 6,05g/l.

Une échographie cervicale avait retrouvé une image hypoéchogène 43×12 mm avec renforcement postérieur et une fine capsule périphérique.

Le scanner en coupe sagittale : une image hypodense bien limitée homogène refoulant l’axe vasculaire en dedans avec des adénopathies satellites (8 à 15 mm) ne prenant pas le contraste (figure N°1,2,3). Le téléthorax et l’échographie abdominale étaient normales. La cytologie n’était pas concluante. Devant l’hypothèse d’une étiologie spécifique ou hématologique (lymphome), une cervicotomie sous anesthésie générale avait permis de réaliser un évidemment ganglionnaire cervical sur le mode fonctionnel des territoires IIA, IIB et III, avec des suites opératoires simples. L’examen anatomopathologique était en faveur d’une maladie de Castleman dans sa variante hyaline vasculaire (figure N°4,5).

Un bilan général (imagerie, sérologie), réalisé en pédiatrie, confirmait le caractère localisé (unicentrique) de la maladie. L’examen ORL et général après 10 mois de recul est sans particularités.

Figure 1 : TDM coupe coronale : volumineuse adénopathie IIA gauche, hypodense bien limitée refoulant l’axe vasculaire.

Figure 2 : TDM coupe sagittale : adénopathie IIA gauche.

Figure 3 : TDM coupe axiale.

Figure 4 : Maladie de Castleman : aspect histopathologique.

Figure 5 : Maladie de Castleman-immunomarquage CD20.

Discussion

L’hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire est une pathologie lympho-proliférative non néoplasique aux multiples facettes, décrite par Benjamin Castleman en 1956, sur la base d’une série de 13 patients ayant des adénopathies hyperplasiques médiastinales mimant un thymome (1). Sur le plan nosologique on retrouve cette affection sous différentes formes cliniques, isolées ou associées à d’autres pathologies ayant parfois en commun le caractère auto-immun. Nous proposons dans le tableau N°1 une classification qui rassemble les différentes présentations de cette maladie.

C’est une affection rare avec une incidence inférieure à 1 cas pour 100.000. Elle touche toutes les tranches d’âge avec une moyenne de 43 ans et des extrêmes entre 10 et 80 ans sans prédominance de sexe. Les formes pédiatriques sont peu habituelles et notre revue de la littérature nous a permis de colliger 33 cas avec un âge moyen de 12 ans (2).

La pathogénie de la maladie de Castleman est méconnue. Plusieurs publications rapportent le rôle pivot de l’Interleukine 6 (IL-6) dans le développement de la maladie.

L’implication des virus a été également signalée en particulier une association avec Human Herpes Virus-8 (HHV-8) et l’HIV notamment dans les formes généralisées (3). D’autres études biologiques ont mis en évidence la présence d’ARN affilié à certains Herpes virus en particulier EBV de même qu’une possible implication du CMV (4,5).

Sur le plan clinique, il existe deux formes : la forme localisée ou unicentrique (86,67%) et la forme généralisée (13,33%), systémique ou multicentrique (6). Le délai diagnostic peut être prolongé avec une moyenne de 18 mois (forme unicentrique). Les formes unicentriques sont asymptomatiques dans 51% des cas, découvertes à l’occasion d’un examen systématique ou d’un bilan complémentaire. L’atteinte médiastinale prédomine et se voit entre 30 et 70% des cas, suivie par la région cervicale dans 23%, l’abdomen (20%), la région axillaire 5%, et le pelvis dans 2% des cas (7,8).

Il s’agit essentiellement d’un syndrome tumoral (ganglionnaire) d’apparition progressive et isolée. La localisation est ubiquitaire mais touche préférentiellement le territoire lymphatique V ou IV (9,10). La tumeur atteint en moyenne 6 cm lors du diagnostic (1 et 12 cm) (11). Les signes généraux sont rares sous forme de fièvre, asthénie (20%), sueurs nocturnes (18%). Plusieurs localisations de la maladie de Castleman ont été rapportées dans la littérature : parotide, glande sous-mandibulaire, nasopharynx, région rétro-pharyngée, infra-temporale, palais dur, trachée, œsophage, thyroïde et orbite (12,13,14). L’atteinte peut être également hépatique, splénique, mésentérique, rénale, rétro-péritonéale, surrénalienne, vésicale, pancréatique et intracrânienne.

Les formes systémiques ou multicentriques sont toujours symptomatiques : asthénie (65%), fièvre (69%), sueurs (67%), adénopathies périphériques (84%), hépato-splénomégalie (74%), œdèmes, ascite et pleurésie (2,3). Certaines formes syndromiques sont affiliées à cette maladie, le syndrome POEMS (neuropathie périphérique, organomégalie, endocrinopathie, dysglobulinémie et atteinte cutanée), qui se voit dans 25% des cas et le TAFRO syndrome (thrombocytémie, anasarque, fièvre et élévation C-protéine réactive, dysfonctionnement rénal et organomégalie) (15). L’association à un sarcome de Kaposi, un lymphome ou une autre affection auto-immune est possible.

Le bilan paraclinique ne permet pas de faire le diagnostic mais contribue à une évaluation globale de la maladie. Sans être spécifique il comporte une VS et CRP traduisant l’intensité de la réaction inflammatoire (77%), une formule numération sanguine (anémie, thrombopénie), une gammapathie polyclonale (73%), un bilan hépatique, fibrinogène, IL-1, IL-6 et dosage du VEGF (vascular epithelial growth factor). La sérologie est systématique HIV (Elisa), EBV (PCR), HHV-8 (DNA-PCR), hépatite B (16).

L’imagerie non spécifique vise à établir un bilan précis du syndrome tumoral : siège, extension, localisations multiples, retentissement sur les organes de voisinage ; et offre une lisibilité pour le traitement chirurgical. Elle repose sur l’échographie, le scanner et l’IRM.

Le scanner montre une masse homogène avec rehaussement après injection de contraste, les calcifications sont rares et plutôt centrales. L’IRM montre un hyposignal T1 et hypersignal T2. Un signal hypo-intense linéaire avec une arborisation assimilée à une calcification et image étoilée centrale au sein d’une adénopathie, est très suggestif d’une maladie de Castleman (17). Par ailleurs il est intéressant d’étudier la prise de contraste de la lésion (blush) car pouvant prédire le caractère vascularisé de la lésion (en cas de chirurgie).

La tomographie par émissions de positrons au 18F-fluorodésoxyglucose permet un bilan de la distribution de la maladie (multicentriques, association à un lymphome). Elle possède de plus une valeur pronostique (gravité en cas d’un indice Suv-max 3,7 à 6,5) (18).

La cytologie est difficile, écho ou scanno-guidée, elle fait appel à des techniques cytomorphologiques et immunocytochimiques. Le frottis montre un agencement en anneau concentrique de lymphocytes matures entourant un centre pauci cellulaire avec une prolifération vasculaire et des cellules folliculaires dendritiques (19).

Le diagnostic de maladie de Castleman est histologique sur une biopsie ou une pièce d’exérèse chirurgicale (cervicotomie, médiastinoscopie), en montrant une prolifération lymphocytaire de type polyclonale. Il existe trois formes histologiques : hyalino-vasculaire (unicentrique 80 à 90%), plasmocytaire (multicentrique 10 à 20%), et mixte (rare 2%).

L’étude immunohistochimique obligatoire montre un profil positif pour les marqueurs CD20, CD43, CD3, CD5, BCL6 et négatifs pour BCL2, CD56 et Cyclin D1 (20,21).

Le diagnostic différentiel se pose avec les lymphomes, la tuberculose, les métastases des cancers thyroïdiens, maladie de Kimura et la maladie à IgG-4 (22,23). L’association d’une maladie de Castleman à un sarcome de Kaposi se voit dans 13% des cas (HIV négatif), 75% (HIV positif) et dans 18% des cas à un lymphome non hodgkinien.

L’évolution de la maladie de Castleman est fonction de sa forme clinique. La forme unicentrique évolue favorablement avec une guérison totale après exérèse tumorale complète. Des récidives ont été rapportées (24). Les formes multicentriques sont plus graves, avec une survie moyenne à 30 mois et une évolution fatale suite à des complications infectieuses ou tumorales malignes (sarcome, lymphomes malins, plasmocytome, myélome multiple).

La prise en charge est fonction du stade de la maladie. La chirurgie est le traitement de base des formes localisées. Elle peut être hémorragique (certains ont préconisé une embolisation) et doit être la plus complète possible (25).

En cas de résection incomplète ou irréalisable (tumeur profonde) on bascule vers un protocole de corticothérapie, anticorps monoclonal ou de radiothérapie.

La radiothérapie utilise 30 à 45 Gy et entraine une rémission dans 50% des cas (26).

Dans les formes multicentriques, le traitement chirurgical est rarement approprié et pourrait seulement entrainer une réduction du volume tumoral à traiter et atténuer le syndrome inflammatoire. Cette indication doit être sélective à étudier au cas par cas. Ces formes systémiques nécessitent une concertation pluridisciplinaire, et parfois un avis auprès des centres d’expertises spécialisées.

Les possibilités thérapeutiques sont multiples qui doivent tenir compte du statut de chaque patient et selon une escalade par pallier (27). On dispose de la corticothérapie, chimiothérapie (CHOP, ABVD), immunomodulateurs (interféron alpha, thalidomide).

Les biothérapies ont apporté une offre de soins supplémentaire et prometteuse ; rituximab, tocilizumab, bortezinid. Un protocole CHOP-rituximab a apporté un bénéfice significatif dans les formes associés au virus HIV (associé aux agents rétroviraux). Le tolicizumab a reçu une validation pour l’association maladie de Castleman-HHV-8 (28).

Conclusion

La maladie de Castleman, en particulier dans sa forme localisée, doit faire partie de la discussion diagnostique devant toute tumeur cervicale progressive (adénopathie), en particulier chez l’enfant au même titre que la tuberculose, le lymphome ou les autres adénites (spécifiques ou pas).

L’approche chirurgicale permet un diagnostic (histologie) et un traitement efficace (guérison en cas d’exérèse complète). Les formes multicentriques sont plus complexes et de pronostic plus grave avec une association possible à une infection par l’Human Herpes Virus, HIV ou à une néoplasie maligne (sarcomes, lymphomes malins).

Les thérapeutiques modernes (chimiothérapie ciblée) ont permis certaines avancées avec une certification dans certaines formes anatomocliniques mais nécessitent encore des études plus poussées.

La génétique mérite un intérêt particulier aussi bien comme apport à la compréhension pathogénique que pour les possibilités thérapeutiques.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Propriété de l’auteur, en rapport avec ce travail.

Tableau n°1 : classification et différentes formes cliniques de la maladie de Castleman.

1- maladie de Castelman vraie : unicentrique.

2- maladie de Castelman vraie multicentrique isolée ou idiopathique et complète.

3- maladie de Castleman multicentrique incomplète ou syndromique :

§ TAFRO syndrome

§ POEMS syndrome

4- SYNDROMES CASTELMAN-LIKE OU TRANSITIONNELS :

§ Castleman et infection hhv (Human herpes virus).

§ Castleman et infection hiv (virus immunodéficience humaine).

§ Castleman et autres infections virales : EBV…….

§ Castleman et lymphomes malins non hodgkiniens.

§ Castleman et sarcomes.

§ Castleman et maladies auto immunes (Lupus systémique, Sjogren, sclérodermie, Behçet, Anémie hémolytique).

5- maladie de Castleman associée : Crohn, Myasthénie, Amylose, Sarcoïdose.

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Influence des agents de surface Sur le comportement rhéologique et la stabilité d’une émulsion multiple à usage topique

Les émulsions multiples sont des systèmes prometteurs de par leurs nombreuses propriétés ; néanmoins leurs instabilités fréquentes constituent un défi majeur à considérer lors de la formulation.

M. Benzaoui ⁽¹⁾, I. Bekkari ⁽¹⁾, C. Bekhtaoui ^{(1, 2)}, N. Moussaoui-Khedam ^{(1, 3)}, L. Hammadi ⁽⁴⁾,

H. Chader⁽⁵⁾, H. Toumi ^{(2, 3)}

⁽¹⁾ Laboratoire de pharmacie galénique. Faculté de Médecine. Université d’Oran 1

⁽²⁾Service de pharmacovigilance. Établissement Hospitalier et Universitaire d’Oran

⁽³⁾Laboratoire de recherche en développement pharmaceutique. Faculté de Médecine d’Oran

⁽⁴⁾Laboratoire de rhéologie, transport et traitement des fluides complexes. Université des Sciences et de la Technologie d’Oran

⁽⁵⁾Laboratoire de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université d’Alger 1

Date de soumission : 12 Juillet 2020.

Résumé : Introduction : Les émulsions multiples sont des systèmes prometteurs de par leurs nombreuses propriétés ; néanmoins leurs instabilités fréquentes constituent un défi majeur à considérer lors de la formulation. L’objectif de ce travail, a été de formuler une émulsion multiple renfermant de l’huile de nigelle : une substance aux vertus recherchées par les utilisateurs. Matériels et méthodes : Les différentes émulsions multiples ont été préparées selon le procédé en deux étapes d’émulsification. L’influence de différentes combinaisons d’agents de surface lipophiles (Span® 80, Abil® EM 90) et hydrophiles (Tween® 20, Tween® 80, Lutrol® F 127), sur les propriétés des émulsions multiples a été étudiée. La stabilité des émulsions multiples a été suivie à des intervalles de temps réguliers à travers l’observation macroscopique, les analyses granulométriques, conductimétriques et rhéologiques. La tolérance cutanée a été évaluée in vitro et in vivo. Résultats : En raison d’une viscosité faible, les émulsions multiples à base d’huile de nigelle n’ont pu être obtenues qu’à travers l’utilisation concomitante d’huile de paraffine. L’émulsion multiple formulée avec le couple d’agents de surface : Abil® EM 90-Tween® 80 s’est caractérisée par les meilleures propriétés technologiques et rhéologiques avec une stabilité physique relativement supérieure en comparaison aux autres formules d’émulsions multiples. Dans les conditions expérimentales adoptées, les résultats ont montré une bonne tolérance locale de l’émulsion multiple testée. Conclusion : A travers cette étude, il ressort que l’association de l’huile de paraffine à l’huile de nigelle avec un choix judicieux des agents de surface lipophiles et hydrophiles sont déterminants pour l’aboutissement à une émulsion multiple stable.

Mots clefs : Huile de nigelle, huile de paraffine, agents de surface, rhéologie, stabilité.

Abstract: Introduction: Multiple emulsions are promising systems due to their many properties; nevertheless, their frequent instabilities are a major challenge to consider during formulation. The purpose of this work, was to formulate a multiple emulsion containing nigella oil: a natural substance with many virtues, sought by consumers. Materials and methods: The preparation of the various multiple emulsions was carried out by the two-step process emulsification. The influence of different combinations of lipophilic (Span® 80, Abil® EM 90) and hydrophilic (Tween® 20, Tween® 80, Lutrol® F 127) surfactants on the properties of the multiple emulsions was studied. The stability of the multiple emulsions was monitored at regular time intervals through macroscopic observation, particle size, conductivity and rheological analyses; in vitro and in vivo studies were conducted to evaluate cutaneous tolerance. Results: Due to low viscosity, nigella oil based multiple emulsions could only be obtained through the concomitant use of paraffin oil. The multiple emulsion formulated with the couple of surfactants: Abil® EM 90-Tween® 80 was characterized by the best technological and rheological properties with relatively higher physical stability compared to the other multiple emulsion formulations. Under the experimental conditions adopted, the results showed a good local tolerance of the multiple emulsion tested. Conclusion: Through this study, it appears that the combination of paraffin oil and nigella oil with a wise choice of lipophilic and hydrophilic surfactants is crucial for obtaining a stable multiple emulsion.

Keywords: Nigella oil, paraffin oil, surfactants, rheology, stability.

Introduction

Les émulsions multiples (EM), grâce à leur structure particulière, constituent des systèmes prometteurs notamment dans les domaines cosmétique et pharmaceutique [1].

Comparées aux émulsions simples, les EM sont des systèmes dispersés complexes, dont deux types sont possibles : les émulsions Hydrophile/Lipophile/Hydrophile (H/L/H) et les émulsions Lipophile/Hydrophile/Lipophile (L/H/L) [2].

Les émulsions H/L/H sont constituées à la fois d’une émulsion simple H/L et d’une autre émulsion simple L/H ; en raison de la présence de deux interfaces, les EM sont des systèmes thermodynamiquement instables. Pour pallier à cette instabilité, le recours aux agents de surface (ADS) lors de leur préparation est essentiel ; un premier ADS lipophile aura pour rôle de renforcer la membrane séparant la phase aqueuse interne de la phase huileuse, le second, est un ADS hydrophile, permettra de stabiliser l’interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse externe [3-5].

De plus, la stabilité des EM est conditionnée entre autres, par la nature et la proportion de l’huile et des ADS utilisés, ces deux composants ont un rôle déterminant dans la réussite de la formulation [6].

Les nouvelles formulations topiques chargées d’actifs fonctionnels naturels, font l’objet d’intenses recherches [7]. Les composés bioactifs de l’huile végétale de Nigella sativa, tout en favorisant la pénétration cutanée, ces derniers présentent de nombreuses propriétés, notamment, anti-oxydantes, anti-inflammatoires et hydratantes [8].

Cependant, comparée aux huiles habituellement utilisées pour la formulation des EM, la viscosité très faible (30,8± 0,899 mPas à 20°C) de l’huile de nigelle [9,10] rend d’emblée son emploi délicat dans la mise au point de ce type de systèmes.

L’objectif de ce travail, a été d’incorporer l’huile de nigelle dans une EM de type H/L/H, et d’étudier l’influence des ADS lipophiles et hydrophiles de structures chimiques différentes sur les propriétés et la stabilité dans le temps des EM lorsqu’elles sont préparées par le procédé de fabrication par émulsification en deux étapes.

Matériels et méthodes
Matières premières

Pour mener cette étude expérimentale, des huiles pures ont été utilisées pour la phase lipophile : l’huile de nigelle (Market Abu Jamel, Arabie Saoudite) et l’huile de paraffine (Sigma-Aldrich, France) ; le cétyl diméthicone copolyol ou Abil EM 90® (Goldschmidt, France) et le mono-oléate de sorbitane ou Span® 80 (Sigma-Aldrich, Allemagne) ont été utilisés comme ADS lipophiles ; tandis que le mono-oléate de sorbitane polyoxyéthylène ou Tween®80 (Panreac, Espagne), le monolaurate de sorbitane polyoxyéthylène ou Tween® 20 (Biochem Chemopharma, France), et enfin le Poloxamer 407 ou Lutrol® F127(Ici, France) ont été utilisés comme ADS hydrophiles.

Le chlorure de sodium (Prolabo, France) encapsulé dans la phase aqueuse interne a été utilisé comme marqueur d’éclatement des globules huileux ; la gélatine pharmaceutique (Riedel-De-Haën, Allemagne) a été utilisée comme agent gélifiant dans la phase aqueuse externe de l’émulsion multiple, le DL-alpha-tocophérol 98% ou vitamine E (Avocado Research Chemicals, United Kingdom) a été utilisé comme antioxydant de la phase huileuse ; l’eau distillée (Saidal, Algérie) a été utilisée tout au long de cette étude.

Optimisation de la formulation

Il est à noter que cette étude expérimentale a commencé par une étape d’optimisation où plusieurs formules d’émulsions multiples à base d’huile de nigelle seule et aux proportions de 30, 35, 40, 45 et 50% ont été tentées initialement (données non représentées) ; avant d’opter pour la formule définitive dans laquelle une proportion bien définie d’huile de nigelle a été inévitablement substituée par une huile minérale telle que l’huile de paraffine, cette dernière possède une viscosité de 110–230 mPas à 20°C, et se caractérise de plus par une bonne tolérance cutanée ; elle est par conséquent couramment utilisée dans les formulations pharmaceutiques topiques comme composant des crèmes et des laits dermiques [11]. Par conséquent, dans cette étude, l’huile de paraffine a été utilisée pour améliorer la viscosité de l’huile de nigelle, dans le but d’obtenir une crème sous forme d’une émulsion multiple se caractérisant par la présence de globules huileux renfermant de nombreuses gouttelettes aqueuses. En effet, l’étape d’optimisation a permis non seulement de fixer avec précision la proportion globale (35%) du mélange « huile de nigelle − huile de paraffine », mais aussi les proportions de chacune des deux huiles susceptibles d’aboutir à la formation de l’émulsion multiple par estimation de la polydispersité au microscope optique.

Ainsi, les EM ont été mises au point selon la formule optimisée ci-dessous :

Émulsion primaire
Huile de nigelle Huile de paraffine Abil^®EM 90 ou Span^® 80 Vitamine E Phase aqueuse interne contenant du NaCl – QSP	17,5% 17,5% 5% 0,1% 100%
Émulsion multiple
Émulsion primaire Tween^®80 ou Tween^®20 ou Lutrol^®F127 Gélatine Eau distillée – QSP		60% 1% 0,5% 100%

Préparation des émulsions multiple de type H/L/H

Les différentes EM ont été préparées selon le procédé en deux étapes d’émulsification [12] ; dans un premier temps, une émulsion primaire H/L est obtenue par dispersion progressive d’une solution aqueuse (contenant du NaCl) dans une phase lipophile contenant un mélange d’huile de nigelle et d’huile de paraffine, ainsi que l’ADS lipophile et la vitamine E.

La dispersion est soumise à une vitesse d’agitation élevée (3.000 Tours/minutes) pendant 30 minutes pour obtenir une émulsion primaire se caractérisant par de fines gouttelettes aqueuses.

Dans un second temps, l’émulsion multiple est réalisée en dispersant lentement une fraction volumique optimisée (60%) d’émulsion primaire dans une phase aqueuse externe contenant l’ADS hydrophile et la gélatine ; afin d’éviter la rupture des globules multiples au cours de leur formation, la vitesse de cisaillement adoptée a été de 600 Tr/min, l’agitation était maintenue jusqu’à formation de l’émulsion multiple, vérifiée par observation microscopique.

Afin d’éviter la dégradation de l’huile de nigelle, les deux étapes d’émulsification ont été conduites à la température de 25°± 2°C.

L’émulsification a été assurée par une turbine centripète de 3 cm de diamètre intégrée dans un agitateur Turbo test 33/300P (Rayneri Groupe VMI, France).

Les compositions respectives des EM figurent dans le tableau 1.

Caractérisation des émulsions multiples

Examen macroscopique et microscopique : l’aspect, l’homogénéité, la texture, la couleur ainsi que l’observation au microscope optique pour estimer la polydispersité, ont été enregistrés sur les EM immédiatement après leur obtention (J0).

Analyse granulométrique : un microscope optique (Leitz Wetzlar, Allemagne) équipé d’un micromètre a été utilisé. L’examen a été réalisé sous immersion, au grossissement X100. Cette analyse a permis de mesurer la taille des globules huileux à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée dans le temps des EM conservées à la température de +4 ±2°C [13].

Analyse conductimétrique : pratiquée sur les EM à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation des systèmes au cours de leur stockage à + 4 ±2°C. Un conductimètre (Ino Lab Cond 720, Wtw Gmbh, Allemagne) a été utilisé. Les essais ont été conduits sous agitation à 20°C sur des échantillons préalablement dilués au 1/20 dans de l’eau distillée. Toute augmentation de la conductivité au cours du temps, signifierait la libération de l’électrolyte (NaCl) dans la phase aqueuse externe suite à l’éclatement des globules [14].

Mesure et suivi du pH : effectuée à l’aide d’un pH mètre starter 3C (Ohaus, USA) à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée des EM conservées à +4±2°C. Le pH des EM formulées ne devrait pas trop s’éloigner du pH physiologique de la peau humaine qui se situe autour de 5 et 6 [15]. Lors de cette étude, la mesure du pH constituait un test in vitro d’évaluation de la tolérance cutanée des EM mises au point.

Analyse rhéologique : réalisée à J1 pour l’ensemble des EM obtenues, puis à quatre semaines pour celles qui sont demeurées stables. Le but du test a été d’appréhender le comportement rhéologique des EM [16]. Un rhéomètre à couple de rotation imposé Haake RS 600 (Thermo-Fisher, Allemagne) a été utilisé ; ce dernier est équipé d’un système cône-plan avec un plateau de 60 mm de diamètre et d’un entrefer de 0,105 mm ; l’angle du cône utilisé était de 2 degrés. L’analyse a été menée à la température de +20°C.

Évaluation de la tolérance cutanée in vivo : l’innocuité de l’émulsion multiple formulée, a été évaluée chez six lapins de race albinos, il s’agit du test d’irritation primaire cutanée, employé pour déterminer la capacité d’irritation primaire d’un produit [17]. Dans un premier temps, le dos et les flancs des lapins ont été tondus à l’aide d’une tondeuse électrique, puis trois scarifications parallèles sur une longueur de 03 cm espacées de 0,5 cm ont été pratiquées par un scalpel au niveau du flanc droit de chaque animal. Vingt-quatre heures plus tard, une quantité de 0,5 g d’émulsion multiple a été appliquée sur chacun des flancs des animaux sous pansement semi-occlusif. L’échantillon de crème formulée (EM) a été laissé en contact avec la peau durant 24 heures. Trente minutes après le retrait du pansement et 48 heures plus tard (soit environ 24 et 72 heures après l’application), l’irritation cutanée a été appréciée aux sites d’application (scarifié et non scarifié) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique permettant de coter les érythèmes et la formation d’œdème (tableau 2). L’indice d’irritation primaire cutanée (IP où E, Oe : Érythème, œdème) a été calculé selon l’équation (1) en additionnant les chiffres obtenus pour l’érythème et l’œdème, à 24 et 72 heures, sur les 12 zones d’application.

Résultats
Observation macroscopique et analyse microscopique des émulsions multiples : Parmi les six EM préparées, seules EM1, EM3, EM4 et EM6 se sont formées. Ces dernières, étaient de couleur blanche et présentaient un aspect homogène et crémeux. Observées au microscope optique, les quatre EM obtenues montraient clairement des globules huileux remplis de nombreuses gouttelettes aqueuses de taille homogène (figure 1). Les caractéristiques des quatre EM fraichement obtenues (J0) figurent dans le tableau 3.

La courbe (figure 2) illustrant l’évolution du diamètre moyen des globules des EM en cours de conservation montre que, particulièrement pour EM4 le diamètre moyen reste pratiquement identique durant une période relativement plus longue en comparaison avec les autres EM.

Figure 1 : Clichés comparatifs de microscopie optique des émulsions multiples fraîchement préparées (J0) (Grossissement X100)

Figure 2 : Évolution du diamètre moyen des globules des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

Figure 3 : Évolution de la conductivité des émulsions multiples en cours de conservation à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

Figure 4 : Évolution du pH des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C

Figure 5 : Les courbes d’écoulement à J1 des systèmes EM1, EM3, EM4 et EM6

Étude conductimétrique et suivi du pH : Comparativement aux émulsions EM1 et EM6, les systèmes EM3 et EM4 présentaient initialement des valeurs de conductivité relativement faibles (tableau 3), attestant que la phase aqueuse externe de l’émulsion multiple ne renfermait pratiquement pas de traceur ce qui témoigne d’un bon rendement d’encapsulation du NaCl.

Les profils des courbes obtenus pour les quatre EM (figure 3), montrent une augmentation progressive de la conductivité au cours du temps en raison de la libération du NaCl.

Les résultats des mesures du pH au cours du temps pour les quatre EM étudiées sont illustrés par la figure 4.

Analyse du comportement rhéologique des émulsions multiples
Analyse rhéologique en régime d’écoulement permanent : Le rhéogramme (figure 5) représente l’évolution de la contrainte en fonction de la vitesse de cisaillement pour les différentes EM obtenues. Les courbes d’écoulement sont décrites par le modèle de Herschel Bulkey (Équation 2) [18].

: Seuil d’écoulement (Pa)

K : Indice de consistance (Pa.sⁿ)

: Indice d’écoulement ou de comportement.

n = 1 : fluide Newtonien ; n < 1 : fluide rhéofluidifiant ; n >1 : fluide rhéoépaississant.

Les résultats obtenus à l’issue de l’étude du comportement rhéologique en régime d’écoulement permanent des EM à J1 et après 4 semaines de stockage sont représentés par le tableau 4.

Étude de la viscoélasticité : Les systèmes EM4 et EM1 ayant les indices de consistance les plus élevés à J1, ces derniers ont été sélectionnés pour l’étude de l’effet de la contrainte sur le comportement viscoélastique qui a été quantifié en calculant le taux de recouvrance ΔJ (Équation 3) atteint par l’émulsion multiple après l’annulation de la contrainte [19].

La figure 6 montre la variation de ΔJ en fonction de la contrainte appliquée.

Figure 6 : Étude de la viscoélasticité à J1 : Variation du taux de recouvrance (ΔJ) en fonction de la contrainte appliquée sur les systèmes EM4 et EM1

Essai de fluage : Ce test a été réalisé tout particulièrement sur EM4, dans le but de prédire les déformations susceptibles d’influer sur ses propriétés au cours du vieillissement ; la figure 7 montre l’évolution des courbes de fluage en fonction du temps pour différentes contraintes appliquées sur EM4.

Évaluation de l’innocuité in vivo : Tenant compte des caractéristiques rhéologiques avantageuses et une stabilité dans le temps relativement supérieure pour EM4 en comparaison aux autres EM obtenues, c’est donc cette dernière qui a été sélectionnée pour évaluer sa tolérance cutanée ; au final, suite à son application sur la peau des lapins, la valeur obtenue pour l’indice d’irritation primaire (IP) était inférieure à 0,5.

Figure 7 : Essais de fluage réalisés à J1 à différentes contraintes appliquées sur le système EM4

Discussion
Influence de la nature physico-chimique de la phase lipophile sur la formulation des émulsions multiples

Il est important de souligner que, la nature physico-chimique et la proportion de l’huile constituant la phase lipophile a une grande influence sur l’obtention et la stabilité des EM [6,20,21] ; en effet, lors de cette expérience, la formulation a commencé au préalable avec différentes proportions d’huile de nigelle seule, et en faisant également varier non seulement les concentrations des ADS, mais aussi la fraction volumique de l’émulsion primaire à disperser dans la phase aqueuse externe (données non représentées), néanmoins, aucune EM n’a pu être obtenue dans ces conditions. Ces résultats laissent penser qu’en raison de la faible viscosité de l’huile de nigelle [10], cette dernière formait une membrane huileuse fine autour des globules huileux qui finissaient par se détruire facilement au cours du processus d’émulsification [22].

Ce constat, nous a amenés à optimiser la formule en associant à l’huile de nigelle, une proportion bien définie d’huile de paraffine, cette dernière est dotée de meilleures propriétés physiques, notamment une viscosité élevée [11].

Influence des ADS sur l’obtention et la durée de stabilité des émulsions multiples

Parmi les EM formulées avec un ADS lipophile monomérique (Span ® 80), seule l’association Span® 80/Tween® 80 a permis d’obtenir une émulsion homogène (EM1) ; en revanche, EM2 (Span® 80/Tween® 20) et EM5 (Span® 80/ Lutrol® F 127) formulées avec des tensioactifs hydrophiles de natures différentes, ne se sont pas formées. Le Tween® 80 est très souvent utilisé en combinaison avec le Span® 80 dans les EM de type H/L/H en raison de leurs structures chimiques similaires [23], ce qui pourrait justifier la formation du système EM1.

Toutefois, la moindre stabilité de l’émulsion EM1 (02 semaines), s’expliquerait par le fait que l’huile de nigelle présente une tension superficielle élevée du fait de la longueur de sa chaîne hydrocarbonée [8,24], dans ce cas, l’utilisation d’un tensioactif lipophile de nature monomérique tel que le Span® 80 induirait l’adsorption de ce dernier, que sur un seul point d’ancrage au niveau de l’interface ; de ce fait, lors du cisaillement il aurait tendance à se désorber facilement, ce qui accélère l’amincissement du film interfacial et la rupture des globules huileux [25].

En revanche, toutes les EM (EM3, EM4 et EM6) formulées avec un tensioactif polymérique (Abil® EM 90) se sont aisément formées, probablement grâce à la capacité de cet ADS à former un film plus fort et plus rigide à l’interface, résistant aux forces de cisaillement de par sa propriété à s’adsorber au niveau des interfaces avec de multiples points d’ancrage, diminuant ainsi la tension interfaciale, voire l’annuler [25]. De plus, le film formé par cet ADS à l’interface H/L est décrit comme étant extensible de manière réversible [26,27].

Il est toutefois important de noter que les caractéristiques de ces trois EM sont variables d’une émulsion à une autre en raison de la nature différente de l’ADS hydrophile entrant dans la composition de chaque formule. En effet, pour ce qui est des systèmes EM3 et EM4, formulés respectivement avec le Tween® 20 et le Tween® 80 comme ADS monomériques hydrophiles, il a été observé des globules huileux de taille homogène et réduite, théoriquement moins susceptibles aux phénomènes de coalescence des globules [28,29], néanmoins, avec une stabilité dans le temps supérieure pour EM4 (08 semaines) ; la moindre stabilité de EM3 (03 semaines), semblerait être due à une proportion de Tween® 20 inappropriée (1%) à la formation d’une interface L/H suffisamment solide pour éviter le transfert d’eau à travers la membrane huileuse [30].

Quant à EM6, contrairement à ce qui a été observé avec EM3 et EM4, l’analyse granulométrique a montré des globules huileux de diamètres particulièrement importants. Des résultats similaires ont été constatés dans certains travaux de la littérature où il a été rapporté qu’une concentration plus faible de Lutrol® F 127 (<1%), néanmoins suffisante pour couvrir totalement la surface des globules huileux, serait favorable à l’amélioration des propriétés des EM [3,28,29,31-33].

Cependant, en comparaison à EM3, malgré l’importance de la taille des globules huileux de l’émulsion EM6, contre toute attente, la durée de stabilité de cette dernière était relativement supérieure (06 semaines), cela pourrait être justifié d’une part, par la similarité de la nature polymérique des deux ADS entrant dans sa composition (Abil® EM90/Lutrol® F 127) et d’autre part, par l’aptitude de ces deux ADS à réduire la formation de micelles inverses en raison de leurs hauts poids moléculaires réduisant par conséquent la diffusion micellaire des substances encapsulées (NaCl) [32,33].

Évaluation du comportement des émulsions multiples à travers les tests rhéologiques

D’un autre côté, l’étude rhéologique a été appliquée aux EM préparées, afin d’étudier et d’appréhender leurs comportements lorsqu’elles sont soumises à différentes contraintes de cisaillement pouvant simuler les forces mécaniques exercées sur la préparation lors de l’application cutanée. Cette étude a permis de mettre en évidence que, toutes les EM formulées, se caractérisaient par un comportement ‘’plastique fluidifiant’’, on parle alors, de fluides à seuil rhéofluidifiant (n <1) [18].

Il apparait clairement que le système EM4 se caractérisait par la consistance initiale la plus élevée (30,594 Pa.sn), traduisant un paramètre de qualité critique pour obtenir des EM stables [34]. En revanche, EM3, qui présentait une granulométrie similaire à celle de EM4, son indice de consistance était très faible (0,318 Pa.sn), ce qui laisse penser que le Tween® 80 a contribué considérablement dans l’augmentation de la viscosité de la phase aqueuse externe de l’émulsion EM4 en comparaison avec le Tween® 20 entrant dans la composition de l’émulsion EM3.

Quant à EM1 qui exhibait une consistance initiale élevée (22,223 Pa.sn), s’est toutefois déstabilisée rapidement (02 semaines), probablement à cause des propriétés défavorables du Span® 80 comparativement à l’Abil® EM 90.

Par ailleurs, après 04 semaines, les résultats des tests rhéologiques ont révélé une diminution des viscosités respectives des systèmes EM4 et EM6. Il s’agit en fait, d’une tendance tout à fait naturelle pour les EM suite à la rupture progressive des globules multiples en cours de conservation [16]. Ces résultats sont en accord avec ceux de l’analyse conductimétrique où les profils des courbes obtenus pour l’ensemble des EM (figure 3), montraient une augmentation progressive de la conductivité au cours du temps en raison de la libération du NaCl et un flux aqueux en direction de la phase aqueuse externe [14].

D’après l’étude de la viscoélasticité appliquée à EM4 et EM1 dont les viscosités respectives étaient les plus élevées à J1, il ressort que, pour une contrainte de 0,5 Pa, les pourcentages du taux de recouvrance ( J) sont d’environ 98% et 89% respectivement pour EM4 et EM1 : caractéristique d’un solide élastique; au-delà d’une contrainte de 2 Pa les valeurs du J ont tendance à diminuer pour ne plus varier quelle que soit la contrainte imposée, indiquant ainsi, un comportement proche de celui d’un liquide élastique [35]. Par conséquent, l’augmentation de la contrainte lors de l’application, provoque une fluidification des émulsions multiples formulées.

Par ailleurs, l’analyse de la courbe de fluage permettant d’observer l’évolution de la déformation de l’émulsion EM4, montre clairement que, l’augmentation de la contrainte provoquerait une diminution de la viscoélasticité et une augmentation de la fluidité, de la viscosité newtonienne et des viscosités retardées de l’émulsion.

Appréciation de la tolérance cutanée

Le pH de la peau étant légèrement acide [15], afin de prévenir toute intolérance aux EM formulées, il est souhaitable que leurs pH respectifs soient proches de celui de la peau ; en effet, les quatre EM mises au point présentaient des valeurs initiales de pH se situant dans les limites acceptables (tableau 3).

A travers des mesures régulières dans le temps, il ressort que les valeurs de pH des EM sont demeurées pratiquement inchangées en cours de conservation.

En parallèle, dans les conditions expérimentales adoptées, les résultats obtenus à l’issue des essais de tolérance cutanée testée chez l’animal, montrent une bonne tolérance locale de l’émulsion multiple testée, ne présentant aucun risque d’irritation de la peau tenant compte de la valeur obtenue pour l’indice d’irritation primaire cutanée (IP<0,5) calculé sur la base du barème de classification préconisé par la méthode de référence [17].

Conclusion

Dans les conditions expérimentales de cette étude, de par sa viscosité très faible, l’huile de nigelle à elle seule, ne dispose pas des propriétés requises pour aboutir à des émulsions multiples ; cependant, son association à l’huile de paraffine a permis formellement d’améliorer ses propriétés physiques. De plus, il ressort clairement que, la structure chimique des ADS lipophiles et hydrophiles affectent de manière considérable les caractéristiques des EM obtenues ; en effet, en comparaison avec les autres formules d’émulsions multiples, le système EM4 formulé avec le couple d’ADS : Abil® EM 90-Tween® 80 s’est caractérisée par les meilleures propriétés physico-chimiques, technologiques et rhéologiques, avec en outre, une stabilité physique dans le temps relativement supérieure (08 semaines). Toutefois, hormis la gélatine, il serait intéressant de recourir à d’autres agents viscosifiants plus performants pour conférer une meilleure élasticité à l’interface Huile/Eau des émulsions multiples à base d’huile de nigelle et d’huile de paraffine, dans le but de prolonger de manière conséquente la stabilité physique à long terme.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Compositions des différentes émulsions multiples (%, m/m)

Émulsion multiple H/L/H
	EM1	EM2	EM3	EM4	EM5	EM6
EMULSION PRIMAIRE
Huile de nigelle Huile de paraffine	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5
Span^® 80 Abil^® EM 90	5,0	5,0	– 5,0	– 5,0	5,0	– 5,0
Vitamine E Phase aqueuse	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59 ,9	0,1 59,9
EMULSION MULTIPLE
Émulsion primaire	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Tween^® 80 Tween^® 20 Lutrol^® F127 Gélatine Eau distillée	1,0 – – 0,5 38,5	– 1,0 – 0,5 38,5	– 1,0 – 0,5 38,5	1,0 – – 0,5 38,5	– – 1 0,5 38,5	– – 1 0,5 38,5

(-) : champ vide

Tableau 2 : Test de tolérance cutanée : échelle numérique de lecture et classification des préparations cutanées [17]

Échelle numérique de lecture des irritations et des œdèmes				Classification des préparations cutanées en fonction de l’indice d’irritation cutanée primaire
Érythème		Œdème		Classification	Indice d’irritation primaire
Pas d’érythème	0	Pas d’œdème	0	Non Irritant	IP < 0,5
Léger érythème	1	Très léger œdème	1	Légèrement irritant	0,5 < IP < 2
Érythème bien visible	2	Léger œdème (Gonflement apparent)	2	Irritant	2 < IP < 5
Érythème important	3	Œdème moyen (E= 1mm)	3	Très irritant	5 < IP < 8
Érythème grave avec ou sans escarres	4	Œdème grave (E= >1mm)	4	Très irritant	5 < IP < 8

Tableau 3 : Principales caractéristiques des émulsions multiples fraîchement préparées(J0)

Caractéristiques des EM		EM₁	EM₂	EM₃	EM₄	EM₅	EM₆
Examen macroscopique	Aspect	Crémeux	(-)	Crémeux	Crémeux	(-)	Crémeux
	Texture	Onctueuse	Grumeleuse	Fluide	Veloutée	Grumeleuse	Légère
	Couleur	Blanche	(-)	Blanche	Blanche	(-)	Blanche
Taille moyenne des globules huileux (µm) (± écart type)		10 ± 4,26	(-)	7 ± 2,24	8 ± 3,04	(-)	27 ± 14,93
Analyse conductimétrique(µS/Cm)		36	(-)	9,6	8,4	(-)	19,5
Mesure du pH		5,98	(-)	6,04	5,98	(-)	5,66

(-) émulsion multiple non formée

Tableau 4 : Résultats comparatifs des grandeurs rhéologiques caractéristiques des émulsions multiples à J1 et à quatre semaines de conservation à +4 ± 2°C. (Seuil d’écoulement , indice de consistance K, indice d’écoulement n)

EM1

EM3

EM4

EM6

7,991

0,192

10,999

6,550

(-)

4,475

1,448

22,223

0,318

30,594

7,615

(-)

1,122

0,843

0,389

0,689

0,354

0,480

(-)

0,720

0,618

(-) : analyse non effectuée, EM déstabilisées (EM1 :02 semaines, EM3 :03 semaines)

S4 : analyse effectuée à quatre semaines pourEM4 et EM6

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Influence des agents de surface Sur le comportement rhéologique et la stabilité d’une émulsion multiple à usage topique

M. Benzaoui ⁽¹⁾, I. Bekkari ⁽¹⁾, C. Bekhtaoui ^{(1, 2)}, N. Moussaoui-Khedam ^{(1, 3)}, L. Hammadi ⁽⁴⁾,

H. Chader⁽⁵⁾, H. Toumi ^{(2, 3)}

⁽¹⁾ Laboratoire de pharmacie galénique. Faculté de Médecine. Université d’Oran 1

⁽²⁾Service de pharmacovigilance. Établissement Hospitalier et Universitaire d’Oran

⁽³⁾Laboratoire de recherche en développement pharmaceutique. Faculté de Médecine d’Oran

⁽⁴⁾Laboratoire de rhéologie, transport et traitement des fluides complexes. Université des Sciences et de la Technologie d’Oran

⁽⁵⁾Laboratoire de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université d’Alger 1

Date de soumission : 12 Juillet 2020.

Mots clefs : Huile de nigelle, huile de paraffine, agents de surface, rhéologie, stabilité.

Keywords: Nigella oil, paraffin oil, surfactants, rheology, stability.

Introduction

Les émulsions multiples (EM), grâce à leur structure particulière, constituent des systèmes prometteurs notamment dans les domaines cosmétique et pharmaceutique [1].

Matériels et méthodes
Matières premières

Optimisation de la formulation

Ainsi, les EM ont été mises au point selon la formule optimisée ci-dessous :

Émulsion primaire
Huile de nigelle Huile de paraffine Abil^®EM 90 ou Span^® 80 Vitamine E Phase aqueuse interne contenant du NaCl – QSP	17,5% 17,5% 5% 0,1% 100%
Émulsion multiple
Émulsion primaire Tween^®80 ou Tween^®20 ou Lutrol^®F127 Gélatine Eau distillée – QSP		60% 1% 0,5% 100%

Préparation des émulsions multiple de type H/L/H

La dispersion est soumise à une vitesse d’agitation élevée (3.000 Tours/minutes) pendant 30 minutes pour obtenir une émulsion primaire se caractérisant par de fines gouttelettes aqueuses.

Afin d’éviter la dégradation de l’huile de nigelle, les deux étapes d’émulsification ont été conduites à la température de 25°± 2°C.

L’émulsification a été assurée par une turbine centripète de 3 cm de diamètre intégrée dans un agitateur Turbo test 33/300P (Rayneri Groupe VMI, France).

Les compositions respectives des EM figurent dans le tableau 1.

Caractérisation des émulsions multiples

Examen macroscopique et microscopique : l’aspect, l’homogénéité, la texture, la couleur ainsi que l’observation au microscope optique pour estimer la polydispersité, ont été enregistrés sur les EM immédiatement après leur obtention (J0).

Analyse granulométrique : un microscope optique (Leitz Wetzlar, Allemagne) équipé d’un micromètre a été utilisé. L’examen a été réalisé sous immersion, au grossissement X100. Cette analyse a permis de mesurer la taille des globules huileux à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée dans le temps des EM conservées à la température de +4 ±2°C [13].

Analyse conductimétrique : pratiquée sur les EM à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation des systèmes au cours de leur stockage à + 4 ±2°C. Un conductimètre (Ino Lab Cond 720, Wtw Gmbh, Allemagne) a été utilisé. Les essais ont été conduits sous agitation à 20°C sur des échantillons préalablement dilués au 1/20 dans de l’eau distillée. Toute augmentation de la conductivité au cours du temps, signifierait la libération de l’électrolyte (NaCl) dans la phase aqueuse externe suite à l’éclatement des globules [14].

Mesure et suivi du pH : effectuée à l’aide d’un pH mètre starter 3C (Ohaus, USA) à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée des EM conservées à +4±2°C. Le pH des EM formulées ne devrait pas trop s’éloigner du pH physiologique de la peau humaine qui se situe autour de 5 et 6 [15]. Lors de cette étude, la mesure du pH constituait un test in vitro d’évaluation de la tolérance cutanée des EM mises au point.

Analyse rhéologique : réalisée à J1 pour l’ensemble des EM obtenues, puis à quatre semaines pour celles qui sont demeurées stables. Le but du test a été d’appréhender le comportement rhéologique des EM [16]. Un rhéomètre à couple de rotation imposé Haake RS 600 (Thermo-Fisher, Allemagne) a été utilisé ; ce dernier est équipé d’un système cône-plan avec un plateau de 60 mm de diamètre et d’un entrefer de 0,105 mm ; l’angle du cône utilisé était de 2 degrés. L’analyse a été menée à la température de +20°C.

Évaluation de la tolérance cutanée in vivo : l’innocuité de l’émulsion multiple formulée, a été évaluée chez six lapins de race albinos, il s’agit du test d’irritation primaire cutanée, employé pour déterminer la capacité d’irritation primaire d’un produit [17]. Dans un premier temps, le dos et les flancs des lapins ont été tondus à l’aide d’une tondeuse électrique, puis trois scarifications parallèles sur une longueur de 03 cm espacées de 0,5 cm ont été pratiquées par un scalpel au niveau du flanc droit de chaque animal. Vingt-quatre heures plus tard, une quantité de 0,5 g d’émulsion multiple a été appliquée sur chacun des flancs des animaux sous pansement semi-occlusif. L’échantillon de crème formulée (EM) a été laissé en contact avec la peau durant 24 heures. Trente minutes après le retrait du pansement et 48 heures plus tard (soit environ 24 et 72 heures après l’application), l’irritation cutanée a été appréciée aux sites d’application (scarifié et non scarifié) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique permettant de coter les érythèmes et la formation d’œdème (tableau 2). L’indice d’irritation primaire cutanée (IP où E, Oe : Érythème, œdème) a été calculé selon l’équation (1) en additionnant les chiffres obtenus pour l’érythème et l’œdème, à 24 et 72 heures, sur les 12 zones d’application.

Résultats
Observation macroscopique et analyse microscopique des émulsions multiples : Parmi les six EM préparées, seules EM1, EM3, EM4 et EM6 se sont formées. Ces dernières, étaient de couleur blanche et présentaient un aspect homogène et crémeux. Observées au microscope optique, les quatre EM obtenues montraient clairement des globules huileux remplis de nombreuses gouttelettes aqueuses de taille homogène (figure 1). Les caractéristiques des quatre EM fraichement obtenues (J0) figurent dans le tableau 3.

Figure 1 : Clichés comparatifs de microscopie optique des émulsions multiples fraîchement préparées (J0) (Grossissement X100)

Figure 2 : Évolution du diamètre moyen des globules des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

Figure 3 : Évolution de la conductivité des émulsions multiples en cours de conservation à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

Figure 4 : Évolution du pH des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C

Figure 5 : Les courbes d’écoulement à J1 des systèmes EM1, EM3, EM4 et EM6

Étude conductimétrique et suivi du pH : Comparativement aux émulsions EM1 et EM6, les systèmes EM3 et EM4 présentaient initialement des valeurs de conductivité relativement faibles (tableau 3), attestant que la phase aqueuse externe de l’émulsion multiple ne renfermait pratiquement pas de traceur ce qui témoigne d’un bon rendement d’encapsulation du NaCl.

Les profils des courbes obtenus pour les quatre EM (figure 3), montrent une augmentation progressive de la conductivité au cours du temps en raison de la libération du NaCl.

Les résultats des mesures du pH au cours du temps pour les quatre EM étudiées sont illustrés par la figure 4.

Analyse du comportement rhéologique des émulsions multiples
Analyse rhéologique en régime d’écoulement permanent : Le rhéogramme (figure 5) représente l’évolution de la contrainte en fonction de la vitesse de cisaillement pour les différentes EM obtenues. Les courbes d’écoulement sont décrites par le modèle de Herschel Bulkey (Équation 2) [18].

: Seuil d’écoulement (Pa)

K : Indice de consistance (Pa.sⁿ)

: Indice d’écoulement ou de comportement.

n = 1 : fluide Newtonien ; n < 1 : fluide rhéofluidifiant ; n >1 : fluide rhéoépaississant.

Les résultats obtenus à l’issue de l’étude du comportement rhéologique en régime d’écoulement permanent des EM à J1 et après 4 semaines de stockage sont représentés par le tableau 4.

Étude de la viscoélasticité : Les systèmes EM4 et EM1 ayant les indices de consistance les plus élevés à J1, ces derniers ont été sélectionnés pour l’étude de l’effet de la contrainte sur le comportement viscoélastique qui a été quantifié en calculant le taux de recouvrance ΔJ (Équation 3) atteint par l’émulsion multiple après l’annulation de la contrainte [19].

La figure 6 montre la variation de ΔJ en fonction de la contrainte appliquée.

Figure 6 : Étude de la viscoélasticité à J1 : Variation du taux de recouvrance (ΔJ) en fonction de la contrainte appliquée sur les systèmes EM4 et EM1

Essai de fluage : Ce test a été réalisé tout particulièrement sur EM4, dans le but de prédire les déformations susceptibles d’influer sur ses propriétés au cours du vieillissement ; la figure 7 montre l’évolution des courbes de fluage en fonction du temps pour différentes contraintes appliquées sur EM4.

Évaluation de l’innocuité in vivo : Tenant compte des caractéristiques rhéologiques avantageuses et une stabilité dans le temps relativement supérieure pour EM4 en comparaison aux autres EM obtenues, c’est donc cette dernière qui a été sélectionnée pour évaluer sa tolérance cutanée ; au final, suite à son application sur la peau des lapins, la valeur obtenue pour l’indice d’irritation primaire (IP) était inférieure à 0,5.

Figure 7 : Essais de fluage réalisés à J1 à différentes contraintes appliquées sur le système EM4

Discussion
Influence de la nature physico-chimique de la phase lipophile sur la formulation des émulsions multiples

Influence des ADS sur l’obtention et la durée de stabilité des émulsions multiples

Évaluation du comportement des émulsions multiples à travers les tests rhéologiques

Appréciation de la tolérance cutanée

A travers des mesures régulières dans le temps, il ressort que les valeurs de pH des EM sont demeurées pratiquement inchangées en cours de conservation.

Conclusion

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Compositions des différentes émulsions multiples (%, m/m)

Émulsion multiple H/L/H
	EM1	EM2	EM3	EM4	EM5	EM6
EMULSION PRIMAIRE
Huile de nigelle Huile de paraffine	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5	17,5 17,5
Span^® 80 Abil^® EM 90	5,0	5,0	– 5,0	– 5,0	5,0	– 5,0
Vitamine E Phase aqueuse	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59,9	0,1 59 ,9	0,1 59,9
EMULSION MULTIPLE
Émulsion primaire	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Tween^® 80 Tween^® 20 Lutrol^® F127 Gélatine Eau distillée	1,0 – – 0,5 38,5	– 1,0 – 0,5 38,5	– 1,0 – 0,5 38,5	1,0 – – 0,5 38,5	– – 1 0,5 38,5	– – 1 0,5 38,5

(-) : champ vide

Tableau 2 : Test de tolérance cutanée : échelle numérique de lecture et classification des préparations cutanées [17]

Échelle numérique de lecture des irritations et des œdèmes				Classification des préparations cutanées en fonction de l’indice d’irritation cutanée primaire
Érythème		Œdème		Classification	Indice d’irritation primaire
Pas d’érythème	0	Pas d’œdème	0	Non Irritant	IP < 0,5
Léger érythème	1	Très léger œdème	1	Légèrement irritant	0,5 < IP < 2
Érythème bien visible	2	Léger œdème (Gonflement apparent)	2	Irritant	2 < IP < 5
Érythème important	3	Œdème moyen (E= 1mm)	3	Très irritant	5 < IP < 8
Érythème grave avec ou sans escarres	4	Œdème grave (E= >1mm)	4	Très irritant	5 < IP < 8

Tableau 3 : Principales caractéristiques des émulsions multiples fraîchement préparées(J0)

Caractéristiques des EM		EM₁	EM₂	EM₃	EM₄	EM₅	EM₆
Examen macroscopique	Aspect	Crémeux	(-)	Crémeux	Crémeux	(-)	Crémeux
	Texture	Onctueuse	Grumeleuse	Fluide	Veloutée	Grumeleuse	Légère
	Couleur	Blanche	(-)	Blanche	Blanche	(-)	Blanche
Taille moyenne des globules huileux (µm) (± écart type)		10 ± 4,26	(-)	7 ± 2,24	8 ± 3,04	(-)	27 ± 14,93
Analyse conductimétrique(µS/Cm)		36	(-)	9,6	8,4	(-)	19,5
Mesure du pH		5,98	(-)	6,04	5,98	(-)	5,66

(-) émulsion multiple non formée

EM1

EM3

EM4

EM6

7,991

0,192

10,999

6,550

(-)

4,475

1,448

22,223

0,318

30,594

7,615

(-)

1,122

0,843

0,389

0,689

0,354

0,480

(-)

0,720

0,618

(-) : analyse non effectuée, EM déstabilisées (EM1 :02 semaines, EM3 :03 semaines)

S4 : analyse effectuée à quatre semaines pourEM4 et EM6

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Insuffisance surrénalienne corti-induite,

S. Abdellaoui, A. Boukabous, B. Bengana, S. Lefkir-Tafiani, Service de Rhumatologie CHU Issaad Hassani, Beni Messous Alger.

Date de soumission : 06 Avril 2020.

Mots clés : Insuffisance surrénalienne cortico-induite, maladies rhumatismales, polyarthrite rhumatoïde, corticothérapie au long cours, sevrage cortisonique.

Keywords: post cortisonic adrenal insufficiency, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, long-term corticotherapy, cortisonic withdrawal.

Introduction

Physiopathologie

Figure 1 : Anatomie de la glande surrénale

Figure 2 : Physiopathologie de L’ISCI

Effets des glucocorticoïdes dans la polyarthrite rhumatoïde

Les bienfaits des traitements par GC dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été démontrés dans de nombreuses études.

Sécurité et risque individuel du traitement au long cours par glucocorticoïdes

Présentation clinique

Tableau 1 : Substitution de GC lors d’un stress

Intensité du stress	Modalités de supplémentation
Minime : Infection mineure sans fièvre	Pas de supplémentation–traitement habituel
Mineure : chirurgie des hernies, des yeux, traumatisme	Dose totale équivalente à 25 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le jour de l’intervention
Modérée : procédures orthopédiques, cholécystectomie, maladies sévères	Hémisuccinate d’hydrocortisone 50–75 mg pendant 2 jours
Majeure : chirurgie digestive lourde, chirurgie cardiovasculaire	Hémisuccinate d’hydrocortisone 50 mg/6 h débutée 2 h avant l’intervention, poursuivie pendant 72 h

Peut-on prédire l’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie ou l’exclure ? Et comment la diagnostiquer ?

Figure 2 : Algorithme évaluant la fonction hypothalamo-hypophysaire-surrénalienne

Comment gérer l’arrêt de la corticothérapie

Nouveaux concepts destinés à réduire la toxicité des GC

Prednisone à libération modifiée et rythme circadien de la PR

Figure 4 : Taux de réponse de l’American College of Rheumatology ACR pour les groupes prednisone à libération modifiée et placebo dans l’étude CAPRA-2

Figure 5 : La prévention de la régulation positive nocturne de l’activité des cellules immunitaires dans la PR

CG liposomiaux

Agonistes dissociés du récepteur des GC

Pompes sous-cutanées d’hydrocortisone

Conclusion

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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[1] GTI = Glucorticoid Toxicity Index (NDLR)

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Rhumatismes inflammatoires chroniques et COVID-19 Recommandations nationales

Haouichat C¹, Rahal F², Djennane M³, Khaled T⁴, Dahou B⁴, Ladjouze A⁶, Djoudi H⁷

Date de soumission : 05 Décembre 2020.

Keywords: Chronic inflammatory rheumatism (RIC), comorbidities, Coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)/

Introduction

Tableau 1 : Personnes à risque de développer une forme grave d’infection à SARS-CoV2

RECOMMANDATIONS NATIONALES

Recommandations 1 : Mesures générales et préventives

R 1.1: Il est recommandé d’adopter les mesures barrières

Distanciation sociale
Port obligatoire de masque
Hygiène des mains (lavage fréquent avec de l’eau et du savon ou bien utilisation d’une solution hydro- alcoolique…)
Restreindre au maximum, ou mieux éviter les déplacements.
Éviter les transports en commun, les rassemblements…

R 1.2 : Il est recommandé de réorganiser les structures de soins et de consultation

Différer, espacer les visites médicales et les examens de contrôle, source potentielle de contamination.
Privilégier des alternatives : avis médical par téléphone, téléconsultation, renouvellement de prescription par mail ou par la structure médicale publique ou privée de proximité ou par le pharmacien
Préconiser, si nécessaire, un confinement dont l’importance sera fonction du degré de stratification du risque. Il peut être total pour les sujets à haut risque.

Recommandations 2 : Gestion des patients sans signe de Covid-19 (SCov-)

R 2.1 : Il est recommandé d’identifier les sujets à risque.

Utiliser le scoring établi par la société anglaise de rhumatologie (tableau 2, en annexe) qui permet de sécuriser et de hiérarchiser les patients en faible ou haut risque d’infection.

R 2.2 : Règles générales

Peuvent être utilisés les,

Antalgiques: paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Dans la mesure du possible, les remplacer par du paracétamol. Ne prendre les AINS que si le contrôle des symptômes de la maladie rhumatologique le nécessite (Spondylarthrite axiale).
Corticostéroïdes : Si possible, réduire progressivement les doses jusqu’à obtenir une dose inférieure à 10 mg/j doses équivalent prednisone dans les formes stables. Tout arrêt brutal des corticoïdes entraine un risque d’insuffisance surrénalienne aiguë.
Traitements de fond conventionnels et biologiques (cDMARDs et bDMARDs), les poursuivre quelle que soit la molécule.

R 2.3 : Patients présentant une affection encore active non suffisamment contrôlée

Il est recommandé d’appliquer la stratégie du T2T,

Utiliser AINS pour une courte durée ou,
Utiliser une corticothérapie pour juguler la poussée.
Switcher vers un autre DMARD synthétique, en dehors de léflunomide,
Utiliser une combo thérapie ou,
Initier une biothérapie en excluant le rituximab ou,
Switcher vers un autre bDMARD en évitant le rituximab pour les patients qui étaient déjà sous biothérapie.

R2.4 : Gestion des patients exposés

Rappel de quelques définitions

Contact étroit :

Un contact étroit est une personne ayant partagé le même lieu de vie que celui-ci qui a présenté des symptômes.

Personne co-exposée :

Une personne co-exposée est définie comme ayant été soumise aux mêmes risques d’exposition que le cas confirmé, (séjour, voyage).

Il est recommandé :

De pratiquer un test systématique de dépistage de la Covid-19 par la RT-PCR
De maintenir les traitements antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), méthotrexate (MTX), hydroxychloroquine (HCQ), salazopyrine (SSZ) …
D’arrêter temporairement les immunosuppresseurs (azathioprine, endoxan…), les bDMARDs sauf anti-IL6 et anti-JAK, jusqu’aux résultats des tests ou après 14 jours sans symptômes en cas d’impossibilité de pratiquer les tests de dépistage.

Recommandations 3 : Gestion des cas suspects (SCov+)

Il est recommandé :

De pratiquer des tests de dépistage de la Covid-19 par la technique RT-PCR
De procéder à l’isolement du patient et à préserver la famille,
D’arrêter les AINS et les remplacer par du paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j,
De maintenir les corticostéroïdes, quel que soit le cas à doses non immunosuppressives ˂ 10 mg/j équivalent prednisone,
De suspendre temporairement les cDMARDs sauf l’hydroxychloroquine et la salazopyrine
De suspendre temporairement les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK.

Recommandations 4 : Gestion des cas confirmés (Cov+)

Définition du cas confirmé Il s’agit de toute personne présentant des signes cliniques d’infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité avec une fièvre ou une sensation de fièvre, sans autre étiologie identifiée pouvant expliquer pleinement la symptomatologie et ayant voyagé ou séjourné dans une région dont la transmission est active dans les 14 jours précédant la date de début des signes cliniques ou toute personne présentant une infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité, dans les 14 jours suivant l’une des expositions suivantes ; un contact étroit avec un cas confirmé ou probable de Covid-19, pendant que ce dernier était symptomatique ou toute personne ayant travaillé, séjourné dans un service hospitalier de prise en charge des cas d’infection Covid-19.

Il est recommandé :

D’adresser le patient à un service référent afin de commencer le traitement conformément aux recommandations nationales des experts, mis en place le 23 Mars 2020. (sante.gov.dz),
De limiter l’utilisation des AINS aux spondyloarthrites, les remplacer par le paracétamol …,
De maintenir les corticostéroïdes et tenter une réduction progressive jusqu’à des doses non immunosuppressives c’est-à-dire inférieures à (˂) 10 mg/j équivalent prednisone,
De suspendre temporairement les cDMARDs, sauf l’HCQ et SSZ,
De suspendre les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK,
D’envisager la reprise du traitement après que le patient ait été asymptomatique, en général 2 à 3 semaines après le début de l’infection.

Recommandations 5 : Gestion des nouveaux cas diagnostiqués

Il est recommandé :

D’utiliser le paracétamol à des doses ne dépassant pas les 3 g /j,
D’utiliser, si nécessaire, les AINS à faibles doses et pendant une courte conseiller la vaccination contre la grippe et le pneumocoque.

Tableau 2 : Stratification du risque chez les patients atteints de pathologies rhumatismales auto-immunes (selon la Société Anglaise de Rhumatologie, BSR)

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Une dysphonie révélatrice d’une amylose laryngée

Introduction : Les amyloses sont un groupe de maladies liées à un dépôt extracellulaire anormal, de protéines fibrillaires, elles peuvent être généralisées ou purement localisées à un seul organe, conduisant à son dysfonctionnement progressif. L’amylose laryngée est une localisation rare. Son pronostic est bon quand le diagnostic est précoce et le traitement bien conduit.

M. Sellami, Service ORL et CCF, CHU Franz Fanon, Bejaïa, Faculté de médecine, Université Abderrahmane Mira de Bejaïa.

Date de soumission : 17 Octobre 2020.

Résumé : Introduction : Les amyloses sont un groupe de maladies liées à un dépôt extracellulaire anormal, de protéines fibrillaires, elles peuvent être généralisées ou purement localisées à un seul organe, conduisant à son dysfonctionnement progressif. L’amylose laryngée est une localisation rare. Son pronostic est bon quand le diagnostic est précoce et le traitement bien conduit. Observation : Patiente âgée de 43 ans, sans antécédents pathologiques particuliers, ayant consulté pour une dysphonie chronique isolée, évoluant depuis plus de 2 ans, sans dyspnée, ni dysphagie. Une infiltration inflammatoire avec un léger œdème de la corde vocale gauche s’étendant à la sus glotte, la sous glotte, avec une petite tuméfaction de la base de langue ; est retrouvée à l’examen et confirmée à la tomodensitométrie. Après de multiples biopsies sur les deux sites, l’étude histopathologique conclue à une amylose laryngée. L’exploration générale était négative, en faveur d’une forme localisée. Un épluchage sous anesthésie général a été réalisé, et le suivi régulier ne retrouve pas de récidive à 6 ans. Conclusion : L’amylose laryngée est une forme localisée rare d’amylose, le plus souvent isolées, mais peut être associée à des localisations proches telles que le cavum, les amygdales, les fosses nasales, la trachée ou la base de langue. Le traitement est local par voie endoscopique. Le risque – malgré faible – de récidives, impose une surveillance, clinique et biologique, prolongée.

Mots clés : Dysphonie, dyspnée, larynx, amylose.

Abstract: Introduction: Amyloidosis is a group of diseases related to an abnormal extracellular deposition of fibrillar proteins, it can be generalized or purely localized to a single organ, leading to its progressive dysfunction. Laryngeal amyloidosis is a rare localization. Its prognosis is good when the diagnosis is early and the treatment well conducted. Observation: a 43-year-old patient, with no particular pathological history, having consulted for isolated chronic dysphonia, progressing for more than 2 years, without dyspnoea or dysphagia. An inflammatory infiltration with a slight oedema of the left vocal cord extending to the supraglottis, the subglottis, with a small swelling of the base of the tongue, is found on examination and confirmed on computed tomography. After multiple biopsies at both sites, the histopathological study concluded with laryngeal amyloidosis. General exploration was negative, in favour of a localized form. Peeling under general anaesthesia was performed, and regular follow-up found no recurrence at 6 years. Conclusion: Laryngeal amyloidosis is a rare localized form of amyloidosis, most often isolated, but can be associated with nearby locations such as the cavum, tonsils, nasal cavity, trachea or the base of the tongue. The treatment is local by endoscopic route. Despite low risk of recurrence, prolonged clinical and biological monitoring is necessary.

Keywords: Dysphonia, dyspnoea, larynx, amyloidosis.

Introduction

Les amyloses sont un groupe de maladies hétérogènes liées à un dépôt extracellulaire anormal, de protéines fibrillaires non solubles ; pathologie pouvant être généralisée ou purement localisée à un seul organe, conduisant à son dysfonctionnement progressif [1-4].

Les estimations montrent que dans plus de 20% des cas, l’amylose implique la tête et le cou, cependant, les amyloses localisées sont rares et représentent moins de 10% des amyloses et 0,17 à 1,5% des tumeurs bénignes du larynx [3,5,6]. Les sites les plus communément touchés par ces dépôts amyloïdes sont les reins, le cœur, le foie, les nerfs et la rate [7,8].

L’amylose laryngée est une localisation rare. Son pronostic est bon quand le diagnostic est précoce et le traitement bien conduit [9,10].

L’amylose du larynx a été décrite pour la première fois en 1875 par Burrow et Neumann [8,11]. Elle se manifeste généralement par des enrouements de la voix chez des adultes âgés de 40 à 60 ans [3].

Observation

C’est le cas d’une patiente âgée de 43 ans, sans antécédents pathologiques particuliers, sans notion de contage tuberculeux, ni de consommation alcoolo-tabagique, ayant consulté pour une dysphonie chronique isolée, évoluant depuis plus de 2 ans, sans dyspnée, ni dysphagie.

A l’interrogatoire, on a retrouvé la notion de dysphonie permanente à type d’enrouement de la voix, évoluant depuis plus de 2 ans.

Une nasofibroscopie complétée d’une laryngoscopie directe faite sous anesthésie générale a objectivé une infiltration inflammatoire avec un léger œdème de la corde vocale gauche s’étendant à la sus-glotte ; la sous-glotte et la trachée étaient d’aspect normal, une légère tuméfaction de la base de langue a été constatée. De multiples biopsies ont été réalisées sur les deux sites (figure 1).

La radiographie du thorax était normale.

Une tomodensitométrie du larynx a été pratiquée mettant en évidence un épaississement tissulaire infiltrant la corde vocale gauche, s’étendant vers l’étage sus-glottique, avec un autre épaississement de même aspect au niveau de la base de langue (figure 2).

L’examen histopathologique des biopsies laryngées a révélé au niveau du chorion muqueux une substance éosinophile anhiste craquelée se colorant en rouge par le rouge Congo, avec biréfringence dichroïque jaune-vert en lumière polarisée évoquant l’aspect amyloïde (figure 3).

La patiente a été adressée au service de médecine interne où un complément d’exploration a été réalisé (bilan rénal, échographie rénale, ECG, radiographie du thorax) concluant à une amylose laryngée localisée, sans autres localisations.

La patiente a bénéficié d’une résection des dépôts d’amylose laryngée et basi-linguale chirurgicalement à l’instrumentation froide.

À trois ans de recul, la patiente ne présente pas de récidive locale avec amélioration de sa dysphonie.

Figure 1 : Vue endoscopique du larynx, montrant la tuméfaction glotto-sus glottique gauche (1a) et basi-linguale (1b).

Figure 2 : Tomodensitométrie laryngée montrant la tuméfaction glotto- sus-glottique gauche (2a) et basi-linguale (2b).

Figure 3 : Coupe histologique montrant la coloration en rouge par le rouge Congo avec biréfringence dichroïque jaune-vert en lumière polarisée (3a & 3b).

Discussion

L’amylose est une maladie liée au dépôt extracellulaire, dans différents organes, d’une substance amorphe (la substance amyloïde), constituée à partir de différents précurseurs protéiques [1-4,7].

La substance amyloïde peut être une protéine normalement présente dans l’organisme mais présentant une mutation génique la rendant ‘’amyloïdogène’’ dans les formes héréditaires, ou une chaîne légère ‘’Immunoglobuline monoclonale’’ ou une protéine normale mais présente en excès, du fait d’une inflammation chronique ou d’une insuffisance rénale dans les formes acquises [1,9,12].

C’est un processus rare, estimé entre 5 et 10 cas par million par an [3]. Parmi les formes localisées d’amylose, l’amylose laryngée représente la forme la plus fréquente des localisations au niveau des voies aéro-digestives supérieures, suivies des localisations orales et pharyngées [12,13]. Elle représente 0,17 à 1,5% des tumeurs bénignes laryngées [13,14].

L’atteinte masculine est la plus fréquente, avec un sex-ratio de 3/1, et une prédominance sur la tranche d’âge 40- 60 ans, avec une incidence maximale à la 5^ème décennie. [1,3,9,13,15].

L’apparition de l’amylose est souvent silencieuse et insidieuse, mais sa progression continue avec des dépôts amyloïdes pouvant entraîner un dysfonctionnement de l’organe cible, et devenir de plus en plus difficile à traiter, et peut-être entraîner le décès [2].

La dysphonie est le signe le plus retrouvé, dans environ 75% des cas, d’autres signes peuvent être associés tels que : la dyspnée, le stridor, une toux sèche, un syndrome d’apnée de sommeil, voire une dysphagie.

Dans notre observation, la symptomatologie a été dominée par une dysphonie permanente isolée à type d’enrouement de la voix.

Les délais entre le début de la symptomatologie et le diagnostic sont souvent longs, dans notre cas il était d’environ 2 ans.

La laryngoscopie directe peut faire évoquer à tort une étiologie néoplasique devant l’aspect polymorphe et non spécifique de cette amylose laryngée.

Dans le larynx, les dépôts amyloïdes peuvent être présents dans n’importe quelle région du larynx, mais les sites les plus communs sont les ventricules, les bandes ventriculaires ou fausses cordes vocales, les cordes vocales et le compartiment sus-glottique [5,8].

La certitude diagnostique repose sur l’examen anatomopathologique avec la coloration au rouge Congo où les dépôts amyloïdes apparaissent biréfringents en lumière polarisée [2,7,9].

L’imagerie, peut être utile pour une évaluation clinique plus approfondie d’une masse laryngée suspectée d’être d’origine amyloïde.

La tomodensitométrie n’est pas recommandée. Une masse d’origine amyloïde apparaîtra comme une masse homogène sous-muqueuse non spécifique avec une légère prise du contraste [11]. L’imagerie par résonnance magnétique est cliniquement plus utile, elle se présente en isosignal par rapport au muscle, à la différence des tumeurs malignes qui sont en hypersignal [16].

La nature des dépôts doit être précisée par un examen immunohistochimique des fragments congelés en utilisant différents anticorps, anti-chaînes légères, anti-SAA et anti-transthyrétine qui permettront la classification de l’amylose en fonction de la nature protéique du précurseur [7,9,12].

Au moins 36 types de protéines amyloïdes humaines ont été identifiées comme agent causal d’une amylose à ce jour [2,16,17].

Les trois formes les plus fréquentes d’amylose sont à chaîne légère (AL), associée à l’amyloïde (AA) et AB. L’amylose AL peut être systémique ou localisée et atteint préférentiellement le système cardiovasculaire, le systèmes rénal et hépatique [4].

L’amylose systémique (AL) est attribuée à la dyscrasie des plasmocytes dans la moelle osseuse conduisant à la libération d’immunoglobulines légères (kappa, lambda), ou protéine à chaîne lourde capable de se propager par voie systémique et de se déposer dans tout le corps [3,17].

La localisation laryngée de l’amylose est caractérisée par des dépôts monoclonaux de chaines (AL) et rarement associée à une présentation systémique de l’amylose [3,8].

L’amylose (AA), non AL, est un processus secondaire à une inflammation chronique ou prédisposition héréditaire à la précipitation de certains types de protéines [16].

Enfin, l’amylose (AB) est la forme protéique observée dans les lésions vasculaires cérébrales et dans les plaques intracérébrales de la maladie d’Alzheimer [16].

Avant de retenir le diagnostic d’une amylose localisée, la recherche d’une extension systémique est obligatoire. Le bilan doit rechercher une atteinte rénale, cardiaque ou cutanée [12,18].

En cas d’amylose systémique, le traitement repose sur l’élimination des précurseurs de la protéine amyloïde comme principal moyen d’atténuer la croissance des dépôts amyloïdes [4].

Des recherches sont en cours pour retrouver un médicament susceptible de stabiliser, empêcher le dépôt ou favoriser l’élimination de la protéine précurseur de l’amylose [4,19].

L’objectif principal du traitement de l’amylose laryngée localisée est d’empêcher une progression inévitable, de maintenir la perméabilité des voies respiratoires, et d’améliorer la voix [20].

Le traitement des formes localisées, laryngées pures, nécessite essentiellement des gestes chirurgicaux locaux, instrumentaux ou par laser, tout en veillant à la préservation de la fonction laryngée [16,21,22].

D’autres moyens thérapeutiques ont été rapportés mais restent très discutés tels que la radiothérapie locale, la chimiothérapie et la corticothérapie systémique ou locale par des injections de corticoïdes locaux [11,13,23,24].

Une surveillance rapprochée est une option intéressante pour les patients asymptomatiques étant donné la possibilité d’une progression qui peut être lente ou stoppée avec le temps [3,11,16].

La récidive est faible après une exérèse complète, qui n’est pas toujours complète surtout pour les localisations sous-glottiques. Mais un suivi régulier et prolongé s’avère nécessaire pour le diagnostic de récidives et d’éventuelles localisations systémiques [13].

Dans l’ensemble, l’amylose localisée est de meilleur pronostic par rapport à l’amylose systémique. Cependant, la récidive locale est une préoccupation qui doit être surveillée. La récidive a tendance à apparaitre au cours des cinq premières années après le traitement, les patients doivent donc être suivis tous les 3 à 6 mois pendant les 5 premières années et tous les ans par la suite [25].

Conclusion

L’amylose laryngée est une forme localisée rare d’amylose. Le diagnostic est souvent tardif, se manifestant le plus souvent par une dysphonie d’évolution chronique. Les hommes sont plus touchés que les femmes avec une prédominance dans la tranche d’âge entre 40 et 60 ans.

Les atteintes laryngées sont le plus souvent isolées, mais peuvent être associées à des localisations proches telles que le cavum, les amygdales, les fosses nasales, la trachée ou la base de langue.

Le traitement est local par voie endoscopique. Dans environ la moitié des cas rapportés dans la littérature, les récidives locales sont fréquentes, et une éventuelle dissémination systémique, y compris à distance, du traitement initial est possible, nécessitant une surveillance, clinique et biologique, prolongée pendant au moins 5 ans.

Iconographie : photos de la patiente de l’auteur.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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L’otite externe nécrosante (maligne) : analyse rétrospective d’une série de cas

But de l’étude : l’otite externe nécrosante (maligne) est une infection agressive du conduit auditif externe et de l’os temporal qui survient le plus souvent chez les patients âgés diabétiques.

S. Nouikes Zitouni, Faculté de Médecine d’Annaba, Service d’ORL et de Chirurgie Cervico-Faciale, CHU d’Annaba.

Date de soumission : 09 Juin 2020.

Résumé : But de l’étude : l’otite externe nécrosante (maligne) est une infection agressive du conduit auditif externe et de l’os temporal qui survient le plus souvent chez les patients âgés diabétiques. Nous avons examiné les cas d’otite externe maligne dans notre service pour étudier les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de cette pathologie ainsi que les éléments de sa prise en charge. Méthodes : il s’agit d’une étude rétrospective observationnelle sur une période de 05 ans (2010-2014). Résultats : 17 patients étaient inclus. 10 femmes (58,8%) et 7 hommes (41,2%) avec un âge moyen de 75,4±10,09 ans. Le diabète était présent chez tous les patients. L’otalgie était le symptôme le plus courant. La sténose du conduit auditif externe était observée chez 13 patients. Six cas avaient une paralysie faciale à l’admission. Pseudomonas aeuroginosa était isolé dans 41,2% des cas. La guérison était obtenue chez 60% des patients. Conclusion : L’otite externe nécrosante (maligne) est une infection grave menaçant le pronostic vital. Il faut savoir y penser devant toute otite trainante chez un sujet diabétique ou immunodéprimé. Dans notre série nous déplorons la non-disponibilité de la TDM pour tous nos patients et de l’imagerie nucléaire qui restent fondamentales pour la prise en charge correcte de cette pathologie.

Mots clés : Otite externe maligne, Pseudomonas aeruginosa, diabète, quinolones, mortalité

Abstract: Aim of the study: necrotizing otitis externa (malignant) is an aggressive infection of the external ear canal and temporal bone that occurs most often in elderly diabetic patients. We have examined the cases of malignant otitis externa in our department to study the epidemiological and clinical characteristics of this pathology as well as the elements of its management. Methods: this is a retrospective observational study over a period of 05 years (2010-2014). Results: 17 patients were included. 10 women (58.8%) and 7 men (41.2%) with an average age of 75.4±10.09 years. Diabetes was present in all patients. Earache was the most common symptom. Stenosis of the external auditory canal was observed in 13 patients. Six cases had facial paralysis on admission. Pseudomonas aeuroginosa was isolated in 41.2% of cases. Healing was achieved in 60% of patients. Conclusion: necrotizing (malignant) otitis externa is a serious, life-threatening infection, and it is important to know how to think about it in the presence of any lingering otitis in a diabetic or immunocompromised person. In our series, we deplore the unavailability of CT for all patients and nuclear imaging, which remains fundamental for the correct management of this pathology.

Keywords: Malignant otitis externa, Pseudomonas aeruginosa, diabetes, quinolones, mortality.

Introduction

L’otite externe nécrosante (maligne) est une infection agressive du conduit auditif externe (CAE) et de l’os temporal qui survient le plus souvent chez les patients âgés diabétiques. Elle a été évoquée pour la première fois dans la littérature par Toulmouche en 1838 (1). En 1959, Meltzer et Kelemen ont identifié un cas d’ostéomyélite de l’os temporal due au Pseudomonas. L’otite externe maligne a été décrite et caractérisée comme une entité clinique par Chandler en 1968 qui publia une série de 13 patients (2). Le qualificatif de ‘’maligne’’ lui a été attribué en raison de l’agressivité de la maladie, du taux de mortalité élevé qui lui est associé, et de la mauvaise réponse au traitement. Ce terme ‘’maligne’’ devrait être abandonné et une description plus appropriée comme ‘’otite externe nécrosante’’ ou ‘’ostéomyélite de la base du crâne’’ devrait être adoptée (1,3).

Pseudomonas aeruginosa est le principal micro-organisme classiquement impliqué dans l’apparition de cette maladie. D’autres germes peuvent être en cause tels que le Staphylococcus aureus, en particulier le SARM (résistant à la méticilline), Staphylococci epidermidis, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca et les champignons.

Le tableau clinique est dominé par une otalgie profonde persistante, une otorrhée purulente, une baisse de l’audition et des céphalées. Au stade avancé de la maladie, une paralysie des nerfs crâniens, une atteinte de l’articulation temporo-mandibulaire ou de l’espace parapharyngé peuvent survenir.

Initialement gérée chirurgicalement, l’otite externe nécrosante (OEN) peut désormais être traitée efficacement avec des antibiotiques, la chirurgie étant réservée à la biopsie et au débridement local (4).

L’objectif de la présente étude était d’évaluer la présentation clinique et la réponse au traitement chez les patients qui se sont présentés à notre service pour une OEN.

Matériels et méthodes

Nous avons conduit une étude rétrospective observationnelle sur une période de 05 ans (2010-2014) au service d’oto-rhino-laryngologie du CHU d’Annaba.

Le diagnostic était posé à l’admission du patient ou au cours de son hospitalisation. Pour chaque patient nous avons examiné les données suivantes :

L’âge
Le sexe
Les antécédents
Le délai de consultation depuis le début des symptômes
Les symptômes
Les données de l’examen clinique
Les résultats des prélèvements bactériologiques
Le bilan biologique : vitesse de sédimentation (VS), C-réactive protéine (CRP), formule numération sanguine (FNS), glycémie, bilan rénal
L’imagerie : tomodensitométrie (TDM) de l’os temporal et/ou imagerie par résonnance magnétique (IRM)
Le protocole thérapeutique
La durée d’hospitalisation
L’évolution.

L’évaluation de la paralysie faciale (PF) était effectuée selon la classification de House-Brackmann (5).

Le protocole de traitement dans notre service comporte une antibiothérapie : Ciprofloxacine, ou Ofloxacine par voie parentérale en monothérapie, ou en association avec une céphalosporine de troisième génération, ou un aminoside, associé à un antalgique. L’antibiothérapie est réajustée en fonction des résultats de l’antibiogramme, si besoin.

Le traitement local est systématique, il consiste en des aspirations quotidiennes, un calibrage du CAE par un POP Oto Wick et des instillations biquotidiennes d’une quinolone.

La réponse au traitement était basée sur la réduction de la douleur et l’amélioration des données otoscopiques à l’examen au microscope (diminution de l’œdème des parois du CAE, de la congestion et des granulations).

La sortie de l’hôpital était décidée selon les critères suivants :

Disparition de la douleur
Disparition de l’œdème du CAE
Disparition de l’otorrhée

L’antibiothérapie était poursuivie par voie orale pendant au moins les deux semaines suivant la sortie.

Résultats

Un total de 17 patients était identifié, 10 femmes (58,8%) et 7 hommes (41,2%), avec un âge moyen de 75,4±10,09 ans (extrêmes : 24-87 ans). Les principales caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patients sont présentées dans le tableau 1.

Un diabète mal équilibré a été retrouvé chez tous les malades, il était de type 1 dans 10 cas (58,8%) et de type 2 dans 7 cas (41,2%). Cinq patients avaient une hypertension artérielle, deux patients avaient une hypercholestérolémie et un autre une insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).

Le délai diagnostique était de 10 semaines. Pendant cette période, tous les patients avaient pris des antibiotiques par voie orale, parmi lesquels amoxicilline + clavulanate, quinolones et des céphalosporines de 3^ème génération associés parfois à des gouttes auriculaires à base d’antibiotiques avec ou sans corticostéroïdes. Ces traitements étaient prescrits par des omnipraticiens mais également des otorhinolaryngologistes.

Les facteurs déclenchant étaient des lésions de grattage dans deux cas, un traumatisme auriculaire dans un cas et une exérèse d’un polype de l’oreille moyenne dans un cas.

L’otalgie dominait le tableau clinique, retrouvée chez 16 patients, un patient n’avait pas de douleur au moment de l’admission. L’otorrhée purulente était présente chez 100% des patients de même que l’hypoacousie. Deux patients avaient des vertiges et un seul avait un prurit auriculaire.

La PF existait à l’admission chez 6 patients (35,3%). Elle était survenue au cours de l’hospitalisation dans un cas.

L’examen de l’oreille avait révélé une sténose totale du conduit dans 13 cas (76,5%), des granulations inflammatoires dans 9 cas (52,9%), une tuméfaction rouge de la région mastoïdienne était retrouvée chez un patient. Deux patients (11,8%) présentaient un empâtement de la région parotidienne.

Le Pseudomonas aeruginosa était isolé sur 7 prélèvements bactériologiques (41,2%) et le Staphylocoque aureus sur 2 (11,75%). Dans 8 cas (47,05%) la culture était négative.

Les paramètres biologiques de l’inflammation, lorsqu’ils étaient recherchés, avaient montré une accélération de la vitesse de sédimentation (supérieure à 50 mm la première heure), une augmentation de la C-réactive protéine (supérieure à 11mg / L) et une hyperleucocytose.

La biopsie du tissu de granulation du CAE était réalisée dans 6 cas. Le résultat histologique était en faveur d’un processus inflammatoire non spécifique.

La TDM en coupes coronales et axiales en fenêtre parenchymateuse et osseuse de l’os temporal, réalisée dans 10 cas avait mis en évidence des signes de comblement tissulaire du CAE et de l’oreille moyenne chez tous les malades, associés à une ostéolyse dans 4 cas.

L’IRM était réalisée chez une seule patiente au début de la maladie et n’avait noté qu’un comblement tissulaire du CAE.

Le protocole thérapeutique, résumé dans le tableau 2, comporte une antibiothérapie par voie parentérale comprenant une Quinolone (Fluoroquinolone), seule dans 7 cas, associée à une céphalosporine de troisième génération dans 6 cas, et à un aminoside dans 4 autres. Dans tous les cas un traitement antalgique, une insulinothérapie et des soins auriculaires quotidiens étaient instaurés. Le traitement de la paralysie faciale consistait à administrer de la méthylprednisolone à une dose unique matinale de 1 mg/kg pendant 10 jours avec monitoring de la glycémie. Des soins ophtalmiques sont également administrés. Deux patients ont subi une mastoïdectomie.

La durée moyenne du traitement antibiotique par voie parentérale était égale à la durée d’hospitalisation qui était de 20,7±12,24 (7-62) jours. Deux patients étaient sortis contre avis médical l’un après 9 jours et l’autre après 10 jours d’hospitalisation. Trois patients étaient ré-adressés à leur structure d’origine après 6, 7 et 8 jours de traitement respectivement. Les malades étaient mis sortants sous traitement antibiotique per os.

Des contrôles réguliers étaient effectués jusqu’à guérison complète jugée uniquement sur les signes cliniques : disparition de l’otalgie, tarissement de l’otorrhée, normalisation du conduit.

L’évolution était marquée par la guérison dans 9 cas (60%). Nous avons observé des complications pendant la première semaine du traitement, dans 5 cas (3 cas de périchondrite, 1 cas d’abcès du cerveau et 1 cas de paralysie faciale). Parmi les 6 patients ayant présenté une PF, 3 patients avaient bien répondu au traitement avec une récupération complète de la PF.

Cependant, 2 patients présentant initialement une PF grade 4 n’avaient pas récupéré. Les deux patients, sortis contre avis médical, étaient perdus de vue. Un patient avait présenté une récidive d’OEN, six mois après guérison.

Nous déplorons un décès, celui d’une patiente qui était âgée de 67 ans, admise avec une PF grade V et qui avait présenté un abcès du cerveau avec une ostéomyélite étendue de la base du crâne.

Discussion

L’OEN est une infection grave associée à une grande morbimortalité. Avant l’ère des antibiotiques efficaces contre le Pseudomonas aeruginosa, le traitement était essentiellement chirurgical et la mortalité avoisinait les 50% (6). Non diagnostiquée ou partiellement traitée, l’OEN peut se propager progressivement à la base du crâne et provoquer des complications majeures telles que la thrombose du sinus latéral ou de la veine jugulaire interne, la méningite, l’abcès de Bezold et la paralysie des nerfs crâniens (7-9).

Le diabète est le premier facteur, qu’on retrouve dans la littérature, favorisant l’infection, cependant très peu de preuves scientifiques soutiennent cette idée (1). Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont tenté d’expliquer la survenue de cette infection, parmi elles le déficit immunitaire médié par les polynucléaires neutrophiles, la vascularite induite par les germes pathogènes et favorisée par la microangiopathie diabétique ainsi que l’élévation du PH du conduit auditif externe, ce qui favorise l’agression microbienne. Cette condition a été retrouvée chez tous nos patients au même titre que la majorité des séries de la littérature.

L’OEN peut également survenir chez les sujets non diabétiques immunodéprimés, présentant une tumeur maligne, sous chimiothérapie, dénutris ou sous fortes doses de corticostéroïdes (10).

Dans notre série, nous avons retrouvé un facteur déclenchant dans 23,5% des cas. La majorité des cas d’OEN étaient observés pendant les mois chauds et humides soulignant ainsi le rôle du climat dans l’éclosion de cette pathologie. Rubin a trouvé un facteur déclenchant dans 60% des cas, principalement un traumatisme du CAE (exérèse d’un bouchon de cérumen, aide auditive) et a également souligné l’importance du climat dans cette entité de la même façon que dans l’otite du baigneur (11).

Nos patients se sont présentés après 10 semaines (moyenne) d’otalgie. Ce retard dans le diagnostic est probablement dû au diagnostic erroné d’otite externe diffuse banale, non nécrosante, qui est généralement le premier diagnostic.

Bien que divers auteurs aient proposé des critères diagnostiques (4,12,13) ; il n’existe à ce jour aucun organigramme diagnostique consensuel. Les critères de Levenson peuvent être utilisés pour le diagnostic, ils regroupent les éléments suivant : otite externe réfractaire, otalgie nocturne sévère et otorrhée purulente. Ces signes sont associés à une infection à Pseudomonas, et à un tissu de granulation chez un patient immunodéprimé ou diabétique. La paralysie faciale, les troubles de la déglutition et la dysphonie peuvent survenir si les nerfs crâniens sont impliqués (14,15).

Nous avons enregistré un faible taux (52,9%) de cultures positives. Ceci peut être dû à la technique de culture et/ou à l’utilisation systématique d’une antibiothérapie locale (quinolone), qui peut entrainer des résultats de culture négatifs ou contaminés.

Le germe le plus fréquemment isolé dans notre étude était Pseudomonas aeruginosa suivi du Staphylococcus aureus.

Pseudomonas aeruginosa est l’organisme le plus communément isolé dans la littérature. D’autres bactéries telles que Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca ont été incriminées dans l’OEN.

La tomodensitométrie (TDM) est utile pour identifier l’extension dans les tissus mous au-delà du CAE et l’atteinte osseuse précoce. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est plus efficace pour déterminer l’étendue de l’infection, et est essentielle en cas d’extension intracrânienne de la maladie. La place de l’imagerie nucléaire dans le diagnostic et le suivi des OEN est actuellement bien établie. La tomodensitométrie au Gallium 67 et la tomographie par émission de positons (PET scan) au 18 FDG, fournissent des informations diagnostiques plus spécifiques concernant la présence ou l’absence d’infection et constituent pour certains centres des gold-standards pour le diagnostic, la surveillance de l’évolution des OEN et la détermination de la durée du traitement antibiotique (14-16).

Dans notre série, la TDM était réalisée uniquement dans 58,8% des cas, en raison de sa non-disponibilité constante dans notre hôpital. Elle avait objectivé des signes d’ostéolyse avancée témoignant de l’agressivité du processus infectieux. L’imagerie nucléaire n’avait pas du tout été demandée, car le CHU d’Annaba n’en disposait pas et l’examen est très couteux dans les centres d’imagerie particuliers.

Figure 1 : TDM en coupe axiale objectivant une importante ostéomyélite de la base du crâne.

Le traitement de l’OEN est un véritable challenge pour le chirurgien car il n’existe pas de recommandations internationales pour la prise en charge de cette pathologie (7,10,12,15,17). Néanmoins, les auteurs s’accordent sur l’intérêt du contrôle du diabète, de la correction des électrolytes et de l’état nutritionnel du patient dans le protocole thérapeutique.

Il existe plusieurs schéma thérapeutiques, la plupart des auteurs combinent une céphalosporine de troisième génération avec une fluoroquinolone pour éviter les résistances (19–22). D’autres utilisent l’association de la pénicilline semi-synthétique avec un aminoglycoside, mais sa toxicité potentielle recommande son utilisation uniquement en cas de multirésistance à l’antibiogramme. Certains auteurs préconisent une monothérapie (céphalosporine de troisième génération ou fluoroquinolones) avec d’excellents résultats surtout dans les formes limitées d’OEN. La durée du traitement intraveineux varie de 4 à 6 semaines. La suspension du traitement nécessite une surveillance régulière jusqu’à la récupération clinique complète et la normalisation de la scintigraphie Galium-67 (1,7,8,13,15,21,23–25). Dans notre expérience et en raison de l’absence des moyens de surveillance (imagerie nucléaire), le traitement antibiotique était poursuivi par voie orale après la sortie du patient jusqu’à deux semaines suivant la normalisation de l’otoscopie.

L’usage des antibiotiques locaux fait partie du protocole thérapeutique de notre service. Leur utilisation est controversée. Certains auteurs affirment que ces préparations modifient la flore bactérienne du CAE, diminuent le taux de cultures positives et créent une résistance aux antibiotiques sans valeur ajoutée aucune (6).

Actuellement le rôle de la chirurgie dans le traitement de l’OEN est très limité. Il se réduit au débridement du matériel nécrotique ou à la biopsie du tissu de granulation. Le recours à la mastoidectomie peut être nécessaire dans les cas graves pour l’exérèse de séquestres osseux afin de soulager le malade (26,27).

Conclusion

L’otite externe nécrosante (maligne) est une infection grave menaçant le pronostic vital. Il faut savoir y penser devant toute otite trainante chez un sujet diabétique ou immunodéprimé. Un diagnostic précoce et un traitement agressif sont les seuls garants d’une évolution favorable. La prévention doit passer obligatoirement par des mesures d’hygiène rigoureuses de l’oreille diabétique. Dans notre série nous déplorons la non-disponibilité de la TDM pour tous nos patients et de l’imagerie nucléaire qui restent fondamentales pour la prise en charge correcte de cette pathologie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Données épidémiologiques, cliniques et microbiologiques des 17 patients traités pour une OEN au service ORL d’Annaba.

Age au moment du diagnostic	§ 75,4±10,09 ans
Sex-ratio	§ 7/10
Antécédents	§ Diabète type 1 11/17 (64,7%) § Diabète type 2 6/17 (39,3%) § HTA 5/17 (29,1%) § IRCT 1/17 (5,8%)
Délais de consultation	§ 10 semaines
Symptômes	§ Otalgie 16/17 § Otorrhée 17/17 § Prurit 1/17 § Hypoacousie 17/17 § Vertige 2/17 § Paralysie faciale 6/17
Résultats de l’examen clinique	§ Fièvre 0/17 § Sténose du CAE 13/17 (76,5%) § Granulations du CAE 9/17 § Tuméfaction de la région mastoidienne1/17 § Empâtement de la région parotidienne 2/17 § PF 6/17 (35,3%), Grade III 3/6, Grade IV 2/6 § Grade V 1/6
Examens biologiques	§ VS >50mm (1èreheure) § CRP > 11mg/L § Leucocytes > 10 000 /mm³ 11/17 (64,7%)
Germes isolées sur les prélèvements auriculaires	§ Pseudomonas aeruginosa 7/17 (41,2%) § Staphylococcus aureus 2/17 (11,75%) § Culture négative 8/17 (47,05%)
Biopsie des granulations	§ 6/9 § Histopathologie : processus inflammatoire non spécifique

Tableau 2 : Données thérapeutiques et évolution.

Protocole thérapeutique

§ Quinolone IV + traitement local 7/17 (41,2%)

§ Quinolone + Céphalosporine 3ème génération) IV + traitement local 6/17 (35,3%)

§ (Quinolone + Aminoside) IV + traitement local 4/17 (23,5%)

Durée moyenne d’hospitalisation

§ 20,7 ± 12,24 jours

Évolution/Complications

§ Perdus de vue 2/17

§ Guérison 9/15 (60%)

§ Périchondrite 3/15

§ Abcès cérébral 1/15

§ Paralysie faciale 1/15

§ Décès 1/15

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