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Management methods for post-COVID 19 pulmonary hypertension

« A propos d’une étude observationnelle monocentrique de 28 cas »

N. ZAOUI, A. BOUKABOUS, N. BACHIR, A. TERKI ; Service de Cardiologie, EHS de Cardiologie et Chirurgie cardiaque Omar YACEF Draa Ben Khedda, Université de médecine, Tizi-Ouzou Algérie.

Abstract: Introduction: Pulmonary hypertension (PH) is a rare pathology recognizing five groups of different mechanisms and etiologies. Its diagnosis is suspected by the clinical examination and the ECG and confirmed by echocardiography and cardiac catheterism; its treatment is based on general rules, first and second line treatment (diuretics, oxygenotherapy, anticoagulants and calcium-channel blockers) and specific therapies prescribed in group 1 in case of negative invasive reversibility test (ET1 antagonist, phosphodiesterase inhibitors, prostaglandin analogues). Since the COVID-19 pandemic beginning, post-mortem works report the emergence of a new form of PH related to pulmonary arterial walls thickening, confirmed by clinical observations. Many grey areas persist regarding the management of this new entity. Objective: To describe therapeutic modalities in ambulatory patients with post COVID-19 PH and to compare echocardiographic parameters evolution (PAPS and right ventricle diameter) according to the chosen therapeutic regimen. Methods: This observational, retrospective, single-center study conducted in 2021 involved 28 patients with post COVID-19 PH confirmed with echocardiography and cardiac catheterism. Patients with previous history of PH or evidence of pulmonary embolism were excluded (n = 04). According to invasive reversibility test, patients were divided in two groups, with different treatment regimen (Calcium channel blockers VS Bosentan+Iloprost) and followed for 3 months. TTE findings were compared in these two groups at first and third month of follow-up. Results: Twenty-eight patients (17 men and 11 women from 26 – 64 years) with post-COVID-19 PH (severe COVID-19 form: lung involvement > 50 % at the initial CT) and post-infection time of 28 +/- 4 days, were included. All patients had positive ESR and CRP at baseline. The average PAP in TTE was 80 +/- 15 mmHg. Mean telediastolic RV diameter in TTE was 43 +/- 7 mm/m². Cardiac catheterization revealed a positive reversibility test in nine patients (put on Diltiazem) and negative in 19 patients (put on Bosentan + Iloprost). All patients reported functional improvement, without significant improvement in echocardiographic parameters at 1 month (Δ sPAP at 7 +/- 3 mmHg and Δ RV Diameter 4 +/- 2 mm) and 3 months follow-up (Δ sPAP 10 +/-2 mmHg and Δ RV Diameter 6 +/- 2 mm). This improvement was greater in Bosentan + Iloprost group compared to Diltiazem group for sPAP and RV diameter at 3 months (Δ sPAP 13 +/- 4 mmHg VS Δ sPAP 4 +/- 2 mmHg, P at 0.07 and Δ RV 8 +/- 3 mm VS Δ RV 3 +/-2 mm, P at 0.08). Discussion: Severity of lung involvement on CT, oxygen requiring and the persistence of biological inflammation appear to be associated with a more unfavorable course. Symptomatic evolution seems favorable under treatment however a longer delay is necessary to confirm an objective TTE improvement that seem higher with specific therapeutics, suggesting rapid worsening of vascular parietal rearrangement that may explain poorer results despite a positive reversibility test. Conclusion: PH-post COVID-19 requires early identification and targeted management to improve patient prognosis. The specific treatment of PH could be, in the future, the first intension treatment of this entity, regardless of reversibility test results.

Key-words: Series, COVID 19, SARS-CoV1, PH pulmonary hypertension, precapillary, PAH, Bosentan, prostaglandin analogues.

Résumé : Introduction: L’hypertension pulmonaire (HTP) est une pathologie rare qui reconnaît cinq groupes de mécanismes et d’étiologies différents. Son diagnostic est suspecté par l’examen clinique et l’ECG et confirmé par l’échocardiographie et le cathétérisme cardiaque; son traitement est basé sur des règles générales, un traitement de première et de deuxième intention (diurétiques, oxygénothérapie, anticoagulants et inhibiteurs calciques) et des thérapies spécifiques prescrites dans le groupe 1 en cas de test de réversibilité invasif négatif (antagoniste ET1, inhibiteurs de la phosphodiestérase, analogues des prostaglandines). Depuis le début de la pandémie de la COVID-19, des études sur des travaux post-mortem, rapportent l’émergence d’une nouvelle forme d’HTP liée à l’épaississement des parois artérielles pulmonaires, confirmée par des observations cliniques. De nombreuses zones d’ombre persistent en ce qui concerne la gestion de cette nouvelle entité. Objectif: Décrire les modalités thérapeutiques chez les patients pris en charge en ambulatoire atteints d’HTP post COVID-19 et comparer l’évolution des paramètres échocardiographiques (PAPS et diamètre du ventricule droit) selon le schéma thérapeutique choisi. Méthodes: Cette étude observationnelle, rétrospective et monocentrique menée en 2021 a porté sur 28 patients atteints d’HTP post COVID-19 confirmée par échocardiographie et cathétérisme cardiaque. Les patients ayant des antécédents d’HTP ou des signes d’embolie pulmonaire ont été exclus (n = 04). Selon le test de réversibilité invasif, les patients ont été divisés en deux groupes, avec un schéma thérapeutique différent (inhibiteurs calciques VS Bosentan + Iloprost) et suivis pendant 3 mois. Les résultats ETT ont été comparés dans ces deux groupes aux premier et troisième mois de suivi. Résultats: Vingt-huit patients (17 hommes et 11 femmes âgés de 26 à 64 ans) atteints d’HTP post-COVID-19 (forme COVID-19 sévère: atteinte pulmonaire > 50 % à la tomodensitométrie initiale) et post-infection de 28 +/- 4 jours, ont été inclus. Tous les patients avaient une VS et une CRP positives au départ. La PAPS moyenne en ETT était de 80 +/- 15 mmHg. Le diamètre VD moyen télédiastolique en ETT était de 43 +/- 7 mm/m². Le cathétérisme cardiaque a révélé un test de réversibilité positif chez neuf patients (mis sous Diltiazem) et négatif chez 19 patients (mis sous Bosentan + Iloprost). Tous les patients ont signalé une amélioration fonctionnelle, sans amélioration significative des paramètres échocardiographiques à 1 mois (Δ PAPS à 7 +/- 3 mmHg et Δ Diamètre VD 4 +/- 2 mm) et 3 mois de suivi (Δ PAPS 10 +/-2 mmHg et Δ Diamètre VD 6 +/- 2 mm). Cette amélioration a été plus importante dans le groupe Bosentan + Iloprost par rapport au groupe Diltiazem pour la PAPS et le diamètre VD à 3 mois (Δ PAPS 13 +/- 4 mmHg VS Δ PAPS 4 +/- 2 mmHg, P à 0,07 et Δ VD 8 +/- 3 mm VS Δ VD 3 +/-2 mm, P à 0,08). Discussion: La gravité de l’atteinte pulmonaire sur la tomodensitométrie, le besoin d’oxygène et la persistance de l’inflammation biologique semblent être associés à une évolution plus défavorable. L’évolution symptomatique semble favorable sous traitement, mais un délai plus long est nécessaire pour confirmer une amélioration ETT objective qui semble plus élevée avec les thérapies spécifiques, suggérant une aggravation rapide du remodelage pariétal vasculaire qui peut expliquer des résultats non satisfaisants chez des patients avec cependant, un test de réversibilité positif. Conclusion: L’HTP post COVID-19 nécessite une identification précoce et une prise en charge ciblée pour améliorer le pronostic du patient. Le traitement spécifique de l’HTP pourrait être, à l’avenir, le traitement de première intention de cette entité, quel que soit le résultat des tests de réversibilité.

Mots-clés : Série, COVID 19, SRAS-CoV1, PH hypertension pulmonaire, précapillaire, HTAP, Bosentan, analogues de la prostaglandine.

Introduction

L’hypertension pulmonaire (HTP) est une pathologie rare et peu connue ^[1], définie selon le sixième Congrès mondial de l’HTP (Nice 2018), comme une PAPm ≥ 20 mmHg ^[2,3]. Il n’y a pas assez de données pour définir l’HTP à l’effort, l’ancienne définition de l’HTP avec une PAPm ≥ 30 mmHg a été abandonnée en 2008 en raison d’une grande variabilité de la valeur normale de la pression pulmonaire à l’effort ^{[2, 3]}.

Sa prévalence est estimée à 97 cas par million d’habitants avec un ratio ♀ /♂ pour 1,8 (Royaume-Uni) ^[2,4]; sa mortalité est estimée entre 4,5 et 12,3 pour 10 000 habitants (USA) ^{[2, 3, 4]}.

L’HTP est classée en 5 groupes selon l’étiologie et le mécanisme physiopathologique (tableau 1) ^{[3, 5]}.

Le diagnostic est suspecté par la symptomatologie et l’examen clinique ^{[1, 2, 3]}, spécifié par de simples explorations telles que l’ECG ^[2] et la radiographie thoracique et confirmé par l’échocardiographie transthoracique (TTE) et le cathétérisme cardiaque ^[2,6].

D’autres investigations, telles que les tests de la fonction pulmonaire, la gazométrie artérielle, la scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion et la tomodensitométrie thoracique, recherchent une maladie pulmonaire ou des voies respiratoires et une HTP post-embolique ^[4,6].

L’IRM cardiaque évalue la taille, la morphologie et la fonction de la VD si l’ETT est de mauvaise qualité ^[6].

La gestion des HTAP du groupe 1 est divisée en 4 volets ^{[2, 3]}:

Mesures générales: Eviction des grossesses, vaccinations anti-grippal annuelle et anti-pneumococcique tous les 5 ans, une activité physique modérée et supervisée est conseillée tandis qu’une activité intense est interdite, dans le cas où une intervention chirurgicale est prévue, la péridurale est préférable.

Traitement de première et deuxième intention: Diurétiques, oxygénothérapie de longue durée (16 à 18H/24H si la pression artérielle d’oxygène est < 60 mmHg, objective > 65 mmHg), anticoagulation orale et inhibiteurs calciques à forte dose si test de réversibilité positif au cathétérisme cardiaque.

Traitement spécifique: Effet vasodilatateur, antiprolifératif et antifibrotique avec 3 molécules :

Prostacyclines et analogues (Iloprost inhalé et tréprostinil sous-cutané) ;
Antagoniste de l’endothéline ET-1 (Bosentan) ;
Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (sildénafil, tadalafil).

Autres traitements: Inotropes en cas d’hypotension, transplantation cœur-poumon et atriotomie septale par ballonnet.

Dans les groupes 2 et 3, la prise en charge est basée sur le traitement de la pathologie causale; l’utilisation de thérapies spécifiques de l’HTP dans ces deux groupes n’est pas indiquée.

Dans le groupe 4, l’anticoagulation à vie et l’endartériectomie chirurgicale sont indiquées, une dilatation pulmonaire par ballonnet peut être envisagée si le risque de chirurgie est important; l’utilisation de thérapies spécifiques à l’HTP (en monothérapie ou en bithérapie) est possible.

Tableau 1: Classification de l’HTP selon le sixième Congrès mondial de l’HTP (NICE 2018) ^{[3, 5]}

Groupes	HTP Groupe 1	HTP Groupe 2	HTP Groupe 3	HTP Groupe 4	HTP Groupe 5
Mécanisme	Précapillaire	Postcapillaire	Précapillaire	Précapillaire	Mixte
Etiologie	HTAP (exclusion des pathologies pulmonaires et post-embolique)	Pathologies du cœur gauche	Maladies respiratoires	Occlusion de l’artère pulmonaire	Mixte
Détail	Héréditaire	Valvulopathies	Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)	Post embolique	Sarcoïdose
	Idiopathique	Sténose des veines pulmonaires	Pneumopathies interstitielles	Obstruction non-embolique	Neuro-fibromatose
	Associée à: Connectivites, Hypertension portale Schistosomiase HIV Cardiopathies congénitales	Dysfonction systolique ou diastolique	Insuffisance respiratoire restrictive ou obstructive	–	Pathologie métabolique (Glycogénose, maladie de Gaucher, Dysthyroïdie)
	Toxique	–	Altitude	–	Hémopathies

Contexte et justification

Depuis la fin 2019, le monde connaît une pandémie sans précédent; les données de la littérature rapportent une faible incidence d’atteinte virale chez les patients atteints d’HTP ^[7].

Une enquête internationale auprès des centres de référence pour l’HTP dans 28 pays, a confirmé cette faible incidence avec cependant un taux de mortalité plus élevé que dans la population générale (19 % vs 3 – 5 %) ^[8].

La vasoconstriction artérielle pulmonaire et l’hypoxémie pendant l’HTP, provoquent une dysfonction endothéliale et une polyglobulie, toutes deux responsables d’une libération accrue de NO endothélial et par les globules rouges.

L’excès de NO pourrait expliquer, que la dysfonction endothéliale de la phase hyper-inflammatoire de la COVID-19, avec ses conséquences thrombotiques, est moindre ^[9] et jouerait un rôle dans la réplication virale. En effet, Akerström et al. en 2005 ont prouvé que le NO inhibe le cycle de réplication du SARS-CoV1 du H1N1, il pourrait être identique dans la COVID-19 ^{[8, 9]}.

Les travaux post-mortem ont, toutefois, rapporté que cette pandémie pourrait conduire à l’émergence d’une nouvelle forme d’HTP en mettant en évidence des parois artérielles pulmonaires épaissies chez les patients décédés de la COVID-19 ^[10], ces lésions histologiques n’ont pas été trouvées dans le SRAS-CoV1 de la grippe H1N1 en 2002-2004 ^{[10, 11]}. Les observations cliniques ont confirmé cette hypothèse ^{[11, 12]}.

De nombreuses séries suggèrent l’utilisation du NO dans les formes les plus sévères ou dans la phase aiguë avec une proportion claire d’amélioration fonctionnelle ^[13].

Des zones d’ombre persistent en ce qui concerne la gestion de cette nouvelle entité. Le traitement à long terme et en l’absence de preuves, utilise actuellement le schéma thérapeutique traditionnel de l’HTAP du groupe 1 avec des mesures générales, des traitements de première intention, des inhibiteurs calciques dans les formes réversibles et des thérapies spécifiques dans les formes irréversibles avec en première intention, la bithérapie ^[14].

La plupart des séries décrites dans la littérature rapportent un pronostic plus sombre de cette nouvelle forme par rapport aux HTAP non COVID-19 malgré un traitement bien conduit ^[14].

Objectif : L’objectif de cette étude est de décrire les modalités thérapeutiques et évolutives des patients atteints d’HTP post COVID-19 et de comparer l’évolution des paramètres échocardiographiques de l’HTP (PAPS diamètre du ventricule droit) en fonction du schéma thérapeutique choisi (inhibiteurs calciques ou traitement spécifique en bithérapie: Bosentan + Iloprost).

Méthodes

Conception et contexte de l’étude : Cette étude observationnelle, rétrospective et monocentrique a été menée en 2021, pendant la pandémie de COVID-19, dans un centre de gestion de l’HTP à partir des données d’un registre prospectif recueillant les données cliniques, biologiques et l’imagerie des patients atteints d’HTP (toute forme confondue).

Participants: Ont été inclus dans l’étude, tous les patients référés à notre centre pour HTP post COVID-19 et confirmés à l’ETT et au cathétérisme cardiaque (total de 32 patients).

Ont été exclus de l’étude, les patients ayant des antécédents d’HTP ou des signes d’embolie pulmonaire (n = 04).

Selon le test de réversibilité invasif, les patients ont été divisés en deux groupes, avec un schéma thérapeutique différent (Diltiazem forte dose VS Bosentan + Iloprost) délivré par l’hôpital selon le protocole habituel de prise en charge de l’HTP dans notre centre et suivi pendant 3 mois.

L’état fonctionnel et les résultats échocardiographiques ETT ont été comparés dans ces deux groupes aux premier et troisième mois de suivi.

Tous les participants ont donné rétrospectivement leur consentement pour le partage des données de ce travail.

Variables et évaluation: Le statut fonctionnel et le périmètre de marche ont été évalués par interrogatoire.

Les paramètres échocardiographiques ont été mesurés sur un échocardiographe GE:

Le diamètre du VD (VDd) a été mesuré en télédiastole en fenêtre apicale à 4 cavités et indexé automatiquement à la surface corporelle ^[2,3].

La PAP systolique (PAPS) a été estimée par le flux de régurgitation tricuspide avec la formule: PAPS = 4 × vitesse de la fuite tricuspide² + pression de l’oreillette droite (POD) ^[2,3].

Le cathétérisme cardiaque a été effectué en salle GE Optima, le test de réversibilité a été effectué chez tous les patients, soit par NO (20 ppm), soit par Iloprost inhalé (2,5 μg), selon les préférences de l’opérateur et a été considéré comme positif pour tout test montrant une diminution de 10 mmHg de PAP (valeur absolue < 40 mmHg) sans diminution du débit cardiaque ^[2].

Gestion des biais d’étude :

Biais de sélection: Afin de réduire ces biais et de rendre la population étudiée aussi représentative que possible de la pratique quotidienne, nous n’avons pas limité les points d’origine des patients dont le recrutement a été successif. Pour rappel, notre centre est un centre convergence pour les patients atteints d’HTP.

Biais de vérification: Tous les patients inclus dans l’étude ont bénéficié du test de référence obligatoire (mesure de la PAPS au cathétérisme cardiaque).

Biais d’interprétation: Face au risque de contamination et à la charge de travail imposée par la pandémie, nous n’avons pas effectué d’évaluation en double aveugle pour les deux tests de notre étude (ETT et cathétérisme cardiaque), mais chaque paramètre a été confirmé par le même opérateur sur deux mesures différentes.

Analyse statistique: Toutes les données ont été recueillies sur le logiciel EPI-INFO 7. Les résultats ont été exprimés en pourcentage pour les variables qualitatives et en moyenne ± écart-type (ET) pour les variables quantitatives.

Les analyses bivariées de l’évolution des paramètres ETT selon le schéma thérapeutique ont été réalisées selon le χ² et le test de Fisher pour les variables qualitatives et le test de Student pour les variables quantitatives.

La valeur P < 0,10 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Participants et données descriptives: Vingt-huit patients (17 hommes et 11 femmes), âgés de 26 à 64 ans (âge moyen 47 +/- 3,4 ans), atteints d’HTP post COVID-19 confirmée par ETT et cathétérisme cardiaque droit, ont été inclus (figure 1). Tous les patients ont présenté une forme sévère de COVID-19 (atteinte pulmonaire > 50 % à la tomodensitométrie initiale) et ont nécessité une hospitalisation et une oxygénation à haut débit (> 10 l/min).

Les patients ont été référés à notre service avec un délai post-infection COVID-19 moyen de 28 +/- 4 jours (15 – 45 jours).

La moitié des patients avaient un taux de dimères positif (moyenne à 2300 μg /l) lors de l’infection initiale, ces données étaient manquantes chez huit patients tandis que les six autres avaient un taux normal (< 500 μg /l).

Tous les patients avaient une VS et une CRP positives au départ, témoins d’une inflammation persistante.

La PAPS moyenne à l’échocardiographie était de 80 +/- 15 mmHg.

Le VDd moyen était de 43 +/- 7 mm/m² avec dilatation chez 21 patients (75 %).

Le cathétérisme cardiaque a révélé une HTP chez tous nos patients avec une PAP moyenne de 58 +/- 8 mmHg.

Le test de réversibilité est revenu positif chez 9 patients, mis sous Diltiazem 240 à 360 mg répartis en 3 fois par jour et négatif chez 19 patients ayant nécessité une combinaison: Bosentan 125 mg x2 /jour avec Iloprost inhalé 6 fois/jour.

Le traitement a été initié à l’hôpital, puis les patients ont été autorisés à quitter l’hôpital en fonction de leur évolution clinique.

**Figure 1**: Participants et données descriptives

Analyse : Tous les patients (100 %) ont été examinés 1 et 3 mois après le début du traitement et ont signalé une amélioration fonctionnelle et du périmètre de marche sans amélioration significative des paramètres échocardiographiques à 1 mois (ΔPAPS à 7 +/- 3 mmHg et ΔVDd 4 +/- 2 mm) et à 3 mois (Δ PAPs 10 +/-2 mmHg et ΔVDd 6 +/- 2 mm) (tableau 2 et tableau 3).

Cependant, cette amélioration était meilleure dans le groupe Bosentan + Iloprost par rapport au groupe Diltiazem pour la PAPS échocardiographique et la VDd à 3 mois (ΔPAPS 13 +/- 4 mmHg VS ΔPAPS 4 +/- 2mmHg, P 0.07 et ΔVDd 8 +/- 3mm VS ΔVDd 3 +/-2mm, P 0.08) (tableau 4 – figures 2-3).

Tableau 2: Evolution des paramètres échocardiographiques à 1 mois dans la population générale de l’étude

	Départ	1 mois	Variation: Δ	P
PAPS	80 +/- 15 mmHg	73 +/- 12 mmHg	7 +/- 3 mmHg	0.62
Diamètre VD	43 +/- 7 mm/m²	39 +/- 5 mm/m²	4 +/- 2 mm/m²	0.43

Tableau 3: Evolution des paramètres échocardiographiques à 3 mois dans la population générale de l’étude

	Départ	3 mois	Variation: Δ	P
PAPS	80 +/- 15 mmHg	70 +/- 13 mmHg	10 +/- 2 mmHg	0.41
Diamètre VD	43 +/- 7 mm/m²	37 +/- 5 mm/m²	6 +/- 2 mm/m²	0.29

Tableau 4: Comparaison de l’évolution échocardiographique à 1 et 3 mois entre les 2 groupes de l’étude

	Bosentan + Iloprost	Variation	Diltiazem	Variation	P
PAPS départ	81 +/- 14 mmHg	–	77 +/- 12 mmHg	–	–
PAPS 1 mois	73 +/- 11 mmHg	8 +/- 3	76 +/- 10 mmHg	1 +/- 2	0.18
PAPS 3 mois	68 +/- 10 mmHg	13 +/- 4	73 +/- 10 mmHg	4 +/- 2	0.07
VD départ	44 +/- 6 mm/m²	–	40 +/- 4 mm/m²	–	–
VD 1 mois	40 +/- 4	4 +/- 2	38 +/- 3 mm/m²	2 +/- 1	0.23
VD 3 mois	36 +/- 3 mm/m²	8 +/- 3	37 +/- 2 mm/m²	3 +/- 2	0.08

Discussion

Limites : Le petit nombre de patients de notre série ne permet pas d’identifier les facteurs prédictifs d’installation d’HTP après une infection à la COVID-19; cependant, il semble que la gravité de l’atteinte pulmonaire sur la tomodensitométrie ainsi que le recours à l’oxygénothérapie et la persistance de l’inflammation biologique après une infection COVID-19, sont associés à une évolution plus défavorable.

Le niveau élevé de dimères semble également être associé à l’installation de l’HTP, mais les données manquantes dans notre série empêchent toute conclusion dans ce sens.

Principaux résultats et interprétation: L’évolution symptomatique semble favorable sous traitement; cependant, un temps de suivi plus long semble nécessaire pour confirmer une amélioration objective de la PAPS et du VDd qui est plus favorable avec les thérapies spécifiques par rapport aux inhibiteurs calciques suggérant une évolution persistante et rapide du phénomène de remodelage pariétal vasculaire qui peut expliquer des résultats échocardiographiques moins satisfaisants malgré un test de réversibilité positif.

Nous sollicitons d’autres centres à coordonner efficacement pour la transmission de leurs résultats et ce, pour disposer d’un système important de collecte de données.

Conclusion

L’HTP-post COVID-19 nécessite une identification précoce et une prise en charge ciblée pour améliorer le pronostic du patient. Le traitement spécifique de l’HTP pourrait être, à l’avenir, le traitement de première intention de cette entité, quels que soient le résultat des tests de réversibilité.

Ce que nous en savons

L’HTP post COVID-19 est une entité de plus en plus décrite dans la littérature; elle fait partie du groupe 1 et est due à un épaississement des parois des artères pulmonaires ;
Le traitement de cette forme utilise les médicaments dédiés à l’HTP du premier groupe ;
Le pronostic semble être plus sombre que dans la population générale.

Ce que cette étude ajoute

La gravité de l’atteinte pulmonaire et la persistance de l’inflammation après la phase infectieuse semblent prédisposer à l’apparition de l’HTP.

Les patients sous traitement spécifique ont une meilleure évolution que les patients sous inhibiteurs calciques et ce, malgré un test de réversibilité positif, ce qui justifie l’épaississement pariétal persistant et rapidement évolutif.

Consentement éclairé :

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé pour participer rétrospectivement à cette étude et partager les résultats.

Liste des abréviations

ETT : Echocardiographie transthoracique

HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire

HTP : Hypertension pulmonaire

NO : Nitricoxyd

PAPM : Pression artérielle pulmonaire moyenne

PAPS : Pression artérielle pulmonaire systolique

PH : Pulmonary hypertension

POD: Pression de l’oreillette droite

RV: Right ventricle

sPAP: Systolic pulmonary artery pressure

TEE : Transesophageal echocardiography

VD : Ventricule droit

Références

Ryan JJ, Thenappan T, Luo N, Ha T, Patel AR, Rich S et al. Archer SL. The WHO classification of pulmonary hypertension: A case-based imaging compendium. Pulm Circ. 2012 Jan-Mar; 2(1):107-21.
Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016 Jan 1; 37(1):67-119.
Barberà JA, Román A, Gómez-Sánchez MÁ, Blanco I, Otero R, López-Reyes R et al. Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension: Summary of Recommendations. Arch Bronconeumol (Engl Ed). 2018 Apr; 54(4):205-215.
Hoeper MM, Humbert M, Souza R, Idrees M, Kawut SM, Sliwa-HahnleK et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med. 2016 Apr; 4(4):306-22.
Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. EurRespir J. 2019 Jan 24; 53(1): 1801913.
Mandras SA, Mehta HS, Vaidya A. Pulmonary Hypertension: A Brief Guide for Clinicians. Mayo Clin Proc. 2020 Sep; 95(9):1978-1988.
Castiglione L, Droppa M. Pulmonary Hypertension and COVID-19. Hamostaseologie. 2021 Dec 21. doi: 10.1055/a-1661-0240.
Sulica R, Cefali F, Motschwiller C, Fenton R, Barroso A, Sterman D. COVID-19 in Pulmonary Artery Hypertension (PAH) Patients: Observations from a Large PAH Center in New York City. Diagnostics (Basel). 2021 Jan 15; 11(1):128.
Horn E, Chakinala MM, Oudiz R, Joseloff E, Rosenzweig EB. Author rebuttal to response regarding “Letter to the Editor regarding ‘Could pulmonary arterial hypertension patients be at lower risk from severe COVID-19?'”. Pulm Circ. 2020 Jun 23; 10(3)
Suzuki YJ, Nikolaienko SI, Shults NV, Gychka SG. COVID-19 patients may become predisposed to pulmonary arterial hypertension. Med Hypotheses. 2021 Feb; 147: 110483.
Tudoran C, Tudoran M, Lazureanu VE, Marinescu AR, Pop GN, Pescariu AS et al. Evidence of Pulmonary Hypertension after SARS-CoV-2 Infection in Subjects without Previous Significant Cardiovascular Pathology. J Clin Med. 2021 Jan 7; 10(2):199.
Khan A W, Ullah, I, Khan K S, Tahir M J, Masyeni S, Harapan, H. (2021). Pulmonary arterial hypertension post COVID-19: A sequala of SARS-CoV-2 infection? Respiratory Medicine Case Reports, 33: 101429.
Zamanian RT, Pollack CV Jr, Gentile MA, Rashid M, Fox JC, Mahaffey KW et al. Outpatient Inhaled Nitric Oxide in a Patient with Vasoreactive Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension and COVID-19 Infection. Am J RespirCrit Care Med. 2020 Jul 1; 202(1): 130-132.
Pagnesi M, Baldetti L, Beneduce A, Calvo F, Gramegna M, Pazzanese V et al. Pulmonary hypertension and right ventricular involvement in hospitalised patients with COVID-19. Heart. 2020 Sep; 106(17): 1324-1331.

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Screening for cardiac amyloidosis – Literature review

H. Kalkoul, N/A. Tebbal, S. Lehachi, M.A. Bouzid, T. Delassi, M. Ait Ali, M. Chettibi; Service de Cardiologie, CHU Beni Messous, Alger, Algérie.

Abstract: Cardiac amyloidosis is caused by the accumulation of misfolded protein fibrils in the extra cellular space of the heart. The diagnosis of cardiac amyloidosis remains difficult because of the heterogeneous manifestations of the disease. Light chain amyloidosis and transthyretin amyloidosis being the most common types of cardiac amyloidosis. Amyloidosis is frequently misdiagnosed and delayed in recognition, in part because of the perception that it is rare and difficult to diagnose. Recent data suggest that cardiac amyloidosis is an underestimated cause of heart disease. Although awareness has increased, accurate and timely diagnosis remains suboptimal. This may be due in part to delayed recognition by clinicians as well as unequal access to noninvasive multimodal imaging tools. Specific therapies are currently available for the most common types of amyloidosis and are less effective in individuals with advanced organ dysfunction, highlighting the importance of early diagnosis. The aim of this literature review is to highlight the value of early detection of cardiac amyloidosis using a more practical diagnostic approach based on the latest diagnostic advances in this domain.

Key-words: Cardiac amyloidosis, red flags, early diagnosis, screening, prognosis.

Résumé: L’amylose cardiaque est causée par le dépôt de fibrilles protéiques mal repliées dans l’espace extracellulaire du cœur. Le diagnostic d’amylose cardiaque reste difficile en raison des manifestations hétérogènes de la maladie. L’amylose à chaîne légère et l’amylose à transthyrétine étant les types les plus courants d’amylose cardiaque. L’amylose est fréquemment mal diagnostiquée et retardée dans sa reconnaissance, en partie à cause de la perception qu’elle est rare et difficile à diagnostiquer. Des données récentes suggèrent que l’amylose cardiaque est une cause sous-estimée de maladie cardiaque. Malgré l’augmentation de la sensibilisation, un diagnostic précis et rapide reste sous-optimal. Cela peut être dû, en partie, à une reconnaissance tardive par les cliniciens et un accès inégal aux outils d’imagerie multimodale non invasive. Des thérapies spécifiques sont actuellement disponibles pour les types d’amylose les plus courants et s’avèrent moins efficaces chez les personnes présentant un dysfonctionnement organique avancé, ce qui souligne l’importance d’un diagnostic précoce. L’objectif de cette revue de littérature est de souligner l’intérêt de faire un dépistage précoce de l’amylose cardiaque selon une approche diagnostique plus pratique qui se base sur les dernières avancées diagnostiques dans ce domaine.

Mots-clés: Amylose cardiaque, drapeaux rouges, diagnostic précoce, dépistage, pronostic.

Introduction

L’amylose cardiaque est une maladie infiltrante grave et progressive qui est causée par le dépôt de fibrilles amyloïdes au niveau cardiaque. Elle peut être due à de rares variantes génétiques dans les formes héréditaires ou à la suite d’affections acquises. Grâce aux progrès des techniques d’imagerie et à la possibilité de réaliser un diagnostic non invasif, on sait aujourd’hui que l’amylose cardiaque est une maladie plus fréquente qu’on ne le pense traditionnellement. L’amylose cardiaque (AC) est une cardiomyopathie infiltrante et restrictive qui entraîne une insuffisance cardiaque, une réduction de la qualité de vie et la mort ^[1,2,3].

Les différents types d’amyloses cardiaques

Les amyloses cardiaques sont un groupe hétérogène de maladies, dont le point commun est l’accumulation progressive extra-cellulaire de fibrilles amyloïdes, dont le précurseur protéique définit le type d’amylose. Plusieurs dizaines de précurseurs protéiques existent, mais les plus fréquemment associés à une atteinte cardiaque sont ^[1,5] :

Les chaînes légères d’immunoglobulines, produites en excès dans le cadre de gammapathies monoclonales et responsables des amyloses à chaînes légères (Amylose AL).
La transthyrétine, transporteur protéique produit par le foie, responsable des amyloses à transthyrétine (ATTR), qui peut être soit mutée, impliquée dans les amyloses à transthyrétine héréditaire (ATTRh) de transmission autosomique dominante, soit sauvage, impliquée dans les amyloses à transthyrétine sauvage (ATTRs), dite amyloses séniles.
Plus rarement, la Protéine Sérum amyloïde A (SAA) présente dans les états inflammatoires chroniques et responsable des amyloses dites AA.
D’autres précurseurs protéiques, responsables d’amyloses génétiques rares, peuvent parfois être associés à une atteinte cardiaque (Apo A1, fibrinogène, etc.).

Epidémiologie

Amylose à chaîne légère (AL) : La pathologie sous-jacente est un myélome couvant dans 90 % des cas. Le myélome multiple ou le lymphome à cellules B sont identifiés comme une cause dans 10 % de tous les cas d’AL. L’atteinte cardiaque symptomatique est présente au diagnostic chez 60 à 80 % des patients. C’est une maladie rare avec environ 3 000 nouveaux cas par an aux États-Unis. L’âge médian au moment du diagnostic est de 63 ans, bien qu’elle puisse se présenter chez des patients trentenaires et quadragénaires ^{[6, 9]}.
Amylose à transthyrétine (ATTR) : La prévalence réelle de l’ATTRs n’est pas connue; elle pourrait être relativement élevée par rapport à la prévalence de l’ATTRh. Dans les études d’autopsie, ≈25 % des cœurs de personnes âgées de 80 ans ou plus contenaient des fibrilles de TTR de type sauvage, indépendamment de la présence de symptômes ^[4,10]. Des études utilisant des approches non biopsiques pour le diagnostic ont démontré une prévalence de la TTR de 16 % chez les patients subissant un remplacement valvulaire aortique percutané pour sténose aortique sévère, 13 % chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection préservée, 5 % chez les patients avec une cardiomyopathie hypertrophique présumée et de 7 % à 8 % chez les patients atteints du syndrome du canal carpien sur biopsie du tissu mou ^{[ 7, 8 ]}.

Présentation clinique

L’amylose AL ou l’AC liée à l’ATTR est généralement identifiée lorsque des signes et des symptômes de cardiomyopathie restrictive et/ou d’insuffisance cardiaque à fraction ventriculaire gauche d’éjection préservée (IC-FEVGp) se développent. Des critères pour le diagnostic de l’amylose cardiaque ont été établis et justifient le dépistage des patients à risque. Cliniquement, l’amylose cardiaque se manifeste le plus souvent par un tableau clinique d’insuffisance cardiaque avec prépondérance des signes d’insuffisance cardiaque droite. Des lipothymies ou syncopes peuvent être liées à des troubles du rythme, de la conduction, ou à une hypotension orthostatique (dysautonomie vasculaire), avec une insuffisance chronotrope ^[1,4,5,6]. De plus, l’amylose induit un état d’hypercoagulabilité et une hypocontractilité atriale responsables d’une augmentation du risque thromboembolique veineux et artériel, même sans trouble du rythme, qui justifie de discuter systématiquement une anticoagulation efficace. La triade hypertrophie biventriculaire, profil restrictif et épanchement péricardique, est très évocatrice d’amylose cardiaque, mais signe d’un stade avancé ^[4].

A. Les manifestations extracardiaques

Certaines manifestations extracardiaques doivent faire suspecter l’amylose ^{[4, 6, 12]} :

ATTRs : Canaux carpiens précédant l’atteinte cardiaque de 5 à 10 ans, canal lombaire étroit, surdité de perception ;
ATTRh : Neuropathie périphérique, dysautonomie vasculaire ;
AL : Atteinte des tissus mous (macroglossie, ecchymoses périorbitaires, dysphonie, fragilité cutanée, pseudo-hypertrophie musculaire), atteinte rénale (glomérulaire) et plus rarement hépatique.

B. Phénotypes d’amylose cardiaque

L’hétérogénéité phénotypique est également importante dans le cas de l’ATTRh. Certaines mutations sont associées à des manifestations neurologiques et cardiaques combinées, tandis que d’autres ont exclusivement une présentation neurologique ou, moins fréquemment, cardiologique. Les atteintes extra-cardiaques sont moins fréquentes dans l’ATTRs. Des antécédents familiaux d’amylose héréditaire ou, plus fréquemment, d’hypertrophie cardiaque chez les personnes âgées, devraient inciter à mettre en place des mesures de dépistage, même chez les personnes asymptomatiques ^{[7, 8]}.

C. Les modalités de dépistage

Il existe quatre grands cadres cliniques où le cardiologue doit être particulièrement vigilant à la possibilité d’une amylose cardiaque : l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, l’hypertrophie myocardique, les troubles du rythme et de la conduction et la sténose aortique, a fortiori si le patient est âgé de plus de 65 ans. Même si elles sont peu spécifiques, ce sont en effet les présentations cardiologiques les plus fréquentes, couvrant la quasi-totalité des premiers symptômes cardiaques des patients porteurs d’amylose ^[10].

Tous les cliniciens traitant éventuellement des patients atteints d’amylose (y compris, mais sans se limiter, les cardiologues, les spécialistes en médecine interne et nucléaire, les néphrologues, les hématologues, les neurologues et les médecins généralistes) ^[10] doivent être conscients de cette affection, qui reste un trouble très sous-diagnostiqué, avec des délais de diagnostic souvent longs. L’approche idéale d’un diagnostic précoce dépend de ces 03 éléments : Suspicion, dépistage (l’imagerie cardiaque), confirmation diagnostique.

D. Les signes d’alerte de la maladie

Les indices cliniques, électrocardiographiques et biologiques ou les signes d’alerte objectivés à l’imagerie qui devraient encore permettre de suspecter ou alerter les cliniciens sur la possibilité d’AC, sont répertoriés dans la figure 1. La présence de l’un de ces drapeaux rouges ainsi qu’une augmentation de l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche devrait conduire à un dépistage ^{[2, 3, 4, 10]}.

**Figure 1 :** Signes cliniques, électrocardiographiques, biohumoraux et d’imagerie faisant suspecter une amylose cardiaque. Les zones plus sombres indiquent une spécificité diagnostique plus élevée ^[4].

Les moyens de dépistage

A. L’électrocardiogramme (ECG)

Les signes ECG qui font suspecter une amylose sont: Microvoltage périphérique, pseudo nécrose en antéroseptal, absence d’HVG électrique (figure 2), troubles du rythme, fibrillation atriale, bradycardie, trouble conductif ^{[3, 12]}.

L’évaluation de l’échographie doit toujours avoir lieu avec l’examen concomitant de l’ECG. La discordance entre l’épaisseur de la paroi VG et la tension QRS a été notée comme une découverte pour élever la suspicion clinique d’AC ^[2].

**Figure 2 :** ECG d’un patient présentant une amylose

B. L’échocardiographie

L’échocardiographie est une technique de diagnostic avantageuse et largement applicable utilisée pour l’évaluation des patients présentant des symptômes suspectant une insuffisance cardiaque. Généralement les signes évocateurs d’AC sont : l’épaississement concomitant des parois ventriculaires gauche et droite, la dilatation biauriculaire, l’épanchement péricardique minime, l’épaississement des valves auriculo-ventriculaires et du septum auriculaire, la dilatation biauriculaire. Le myocarde peut acquérir un aspect scintillant granuleux. La fonction diastolique est souvent significativement altérée (figure 3). Les premiers stades, un profil mitral de relaxation anormal est observé, évoluant éventuellement vers un profil restrictif ^{[6, 9, 12]}. Seule la vitesse annulaire mitrale systolique (S’) est le meilleur prédicteur d’AC, S’ peut être utilisée par les cliniciens comme un outil valable pour le dépistage ^[4].

L’étude de la fonction longitudinale (Strain VG) : donnant l’aspect en cocarde («bull’s eye») correspond à l’infiltration des dépôts amyloïdes qui commence au niveau basal altérant précocement les paramètres de déformation longitudinale à ce niveau ^[13].

**Figure 3 :** Signes échocardiographiques de l’amylose cardiaque. (A – C) : paroi ventriculaire gauche épaissie (≥ 12 mm) avec un aspect granuleux scintillant de la texture myocardique et une petite quantité d’épanchement péricardique (flèche jaune), (D) : hypertrophie de la paroi libre ventriculaire droite (flèche verte), (E) : épargne apicale de déformation longitudinale (aspect en œil de bœuf ou cerise sur le gâteau), (F) : fonction diastolique altérée ^[13].

C. L’IRM cardiaque

La résonance magnétique cardiaque permet de différencier l’amylose cardiaque des autres causes d’HVG, telles que l’hypertension et la cardiomyopathie hypertrophique et permet d’identifier les patients atteints d’amylose cardiaque, indépendamment du type de protéine amyloïde. Dans l’amylose, le signal intrinsèque du myocarde peut être mesuré à l’aide de séquences d’imagerie pondérées en T1/T2, de cartographie T1 (pré et/ou post-contraste), de rehaussement tardif au gadolinium (LGE) et d’imagerie volume extracellulaire (ECV)^[14] (figure 4).

**Figure 4 :** Images de la résonance magnétique cardiaque chez un patient atteint d’amylose à chaîne légère d’immunoglobuline cardiaque. Ciné de précession libre en régime permanent à quatre chambres (a); carte T1 native correspondante (b); image de rehaussement de gadolinium tardif de reconstruction de récupération d’inversion sensible à la phase correspondante montrant un rehaussement de gadolinium tardif sous-endocardique (c) ; et la carte de volume extracellulaire correspondante ^[14].

D. La scintigraphie osseuse

Représente un examen très performant dans le diagnostic et le dépistage de l’AC (ATTR). C’est l’examen le plus important dans le dépistage avec une sensibilité qui peut atteindre 100 % s’il est couplé aux examens biologiques spécifiques (électrophorèse des protéines, dosage des chaînes légères, l’immunofixation) pour rechercher une AL ^{[12, 17]}.

L’imagerie de l’amylose cardiaque ATTR à l’aide d’agents de scintigraphie osseuse permet la détection de l’amylose cardiaque et différencie facilement l’amylose ATTR de l’amylose AL avec une simple imagerie planaire conventionnelle. Par conséquent, elle est maintenant utilisée dans la détection des maladies et les diagnostics différentiels.

Interprétation des images dans la figure 5 : grade 0 = captation cardiaque non visible, grade 1 = captation cardiaque légère visible mais inférieure à la captation squelettique, grade 2 = captation cardiaque modérée visible égale ou supérieure à la captation squelettique et grade 3 = captation cardiaque forte avec peu ou pas de captation absorption squelettique ^{[2, 4, 7, 8, 16]}.

**Figure 5 :** Scintigraphie osseuse ave les 04 grades selon le type de fixation ^[12].

Scintigraphie cardiaque (SPECT) : Elle est devenue plus populaire et largement utilisée dans la pratique clinique pour aider au diagnostic de l’amylose cardiaque. La SPECT Tc-99m PYP/Tl-201 améliore la différenciation visuelle de l’ATTR et de l’amylose AL par rapport à la SPECT à isotope unique. L’évaluation visuelle et la quantification H/CL avec SPECT à double isotope permettent une discrimination similaire entre les patients atteints d’ATTR et d’amylose AL ^[17].

Examens biologiques spécifiques : Dans tous les cas, il convient d’éliminer une amylose AL pour laquelle un traitement spécifique existe et doit être instauré en urgence. Trois tests doivent être réalisés, un échantillon sanguin et un échantillon d’urine, chacun avec ^{[6, 16, 19]}:

Electrophorèse des protéines ;
Immunofixation (immunoglobulines anormales et monoclonales) ;
Dosage sérique des chaînes légères libres (anormal si le rapport kappa-lambda est < 0,26 ou > 1,65).

Une gammapathie monoclonale de signification inconnue (MGUS) survient chez 3,2 % des patients de plus de 50 ans et est donc fréquemment concomitante de l’ATTR.

L’étude histologique : Gold standard mais dépend de la technique et l’endroit de la biopsie. La coloration au rouge Congo montre une biréfringence verte pathognomonique des dépôts amyloïdes ^{[10, 12, 18]} (figure 6).

La biopsie myocardique : Examen invasif, nécessite une équipe expérimentée, dans un centre de référence mais reste très peu utilisée.
La biopsie des autres tissus accessibles : Le tissu adipeux de l’abdomen, les glandes salivaires/rectales.

**Figure 6 :** Coupe histologique : positivité au rouge Congo des dépôts amyloïdes ^[19].

Les biomarqueurs myocardiques : Les taux sériques de troponine et de peptide natriurétique sont souvent élevés en cas d’AC cliniquement apparente. Malheureusement, au moment où ces biomarqueurs sont considérablement élevés, la maladie est généralement plus avancée. Une troponine élevée en l’absence d’un syndrome coronarien aigu chez un patient avec des parois VG épaissies peut constituer un indice d’AC ^{[20, 23]}.

L’enquête génétique : Elle reste un bon moyen de dépistage et surtout permettant de différencier les types d’ATTRs et ATTRh. Coûteux,le dépistage par le test génétique est réservé pour l’étude de la prévalence et n’est pas accessible pour faire un dépistage de routine.

Le phénotype cardiaque est le phénotype dominant aux États-Unis, en grande partie en raison d’une proportion plus élevée de mutation V122I, qui affecte principalement les Afro-Américains. V30M est la mutation TTR la plus répandue dans le monde. Deux formes de la maladie ont été établies, à début précoce et à début tardif. L’ATTRv V30M d’apparition précoce est plus fréquente dans les zones d’endémie (Japon, Portugal, Brésil et Suède), se présente entre la 3^e et la 4^e décennie de la vie et se manifeste par une neuropathie des petites fibres ^{[5, 6]}.

Algorithme présentatif pour diagnostiquer une amylose cardiaque

En conjonction avec des tests de laboratoire, une scintigraphie osseuse au 99m TcPYP peut être recommandée pour étudier la possibilité d’ATTR. L’absorption myocardique de grade 2 à 3 en l’absence d’un processus plasmocytaire monoclonal est compatible avec le diagnostic d’AC-ATTR. Une fixation myocardique de grade 0 ou 1 sur la scintigraphie myocardique avec un rapport des chaînes légères libres (free light chain assay : FLC) anormal ou une protéine M positive sur l’immunofixation, suggère qu’une AC-AL et une biopsie de la moelle osseuse doivent être effectuées. Si le patient présente un rapport sFLC anormal et une fixation de grade 2 à 3 sur la scintigraphie osseuse au 99m TcPYP, le diagnostic d’ATTR-CA avec une gammapathie monoclonale non apparentée de signification indéterminée doit être envisagé. Cependant, cela devrait être concilié en poursuivant la biopsie endo-myocardique et le typage tissulaire précis. Si la scintigraphie osseuse est négative, le rapport sFLC est normal et l’immunofixation est négative, un diagnostic d’AC est très peu probable. Si le diagnostic d’ATTR-CA est posé, les tests génétiques peuvent déterminer la présence ou l’absence d’une mutation pour différencier l’ATTRm ou l’ATTRwt, respectivement. Si le diagnostic d’AL-CA est évoqué, une biopsie de la moelle osseuse est nécessaire pour identifier et quantifier le clone plasmocytaire^[24] (figure 7).

**Figure 7 :** Algorithme diagnostique menant de la suspicion clinique d’AC au diagnostic final. *Sauf chez les parents ATTR mutants génotype positif/phénotype négatif ou mutations spécifiques avec une faible absorption myocardique connue comme ATTR Phe64Leu. FLC, chaîne légère libre ; MGUS, gammapathie monoclonale de signification inconnue. Pour toutes les autres abréviations, voir le texte. Reproduit avec la permission de Jurcut et al. ^[24].

L’orientation vers un centre : dédié à la prise en charge de l’amylose cardiaque, reste l’objectif le plus envisagé afin d’assurer une bonne prise en charge des patients.

Pronostic

Le pronostic est dicté par l’atteinte cardiaque. En raison de son pronostic sombre, un diagnostic précis et précoce est obligatoire et potentiellement salvateur ^[22].

L’amylose AL est associée à un très mauvais pronostic et à une survie médiane < 1 an en présence de cardiomyopathie. Cependant, la chimiothérapie dirigée contre la dyscrasie plasmocytaire sous-jacente peut prolonger la survie médiane au-delà de 3 ans. L’ ATTR reste de bon pronostic mais reste grave vu les taux de morbi-mortalité élevés ^[25].

Perspectives

Depuis quelques années le pronostic de l‘AC s’est nettement amélioré, grâce aux campagnes de sensibilisation, la simplification des stratégies diagnostiques, la compréhension de la physiopathologie et la performance des examens complémentaires, le développement thérapeutique et l’innovation dans le traitement spécifique surtout l’ATTR. La disponibilité des moyens diagnostiques doit permettre de poser un diagnostic précoce de la maladie afin d’améliorer le pronostic des patients. L’instauration des centres de références AC reste la meilleure option pour tracer le parcours des patients.

Traitement

La prise en charge des amyloses cardiaques par le cardiologue doit comporter le traitement de l’insuffisance cardiaque, la prévention et le traitement des complications thromboemboliques et rythmiques, le traitement spécifique de l’amylose (ATTR et AL) mais également les conséquences extracardiaques de l’infiltration ^[1]. Le cardiologue, du fait de la nouveauté de cette pathologie, se retrouve fréquemment à coordonner le parcours de soins de ces patients avec atteintes multi-systémiques pour une prise en charge thérapeutique réussie ^[25].

Comprendre la physiopathologie de l’AC permet d’expliquer des choix thérapeutiques spécifiques. La toxicité directe des fibrilles amyloïdes et l’œdème non inflammatoire peuvent être responsables d’un dysfonctionnement cardiaque dans l’AL et dans une moindre mesure dans l’ATTR en plus de l’infiltration interstitielle ^[25].

A. Les traitements non spécifiques

Traitement diurétique pour limiter la rétention hydrosodée.
L’introduction d’un traitement anticoagulant doit être discutée en cas de profil mitral restrictif. – Les troubles du rythme atriaux doivent être dépistés par des Holter ECG réguliers.
Certains traitements sont contre-indiqués : Digoxine (risque d’accumulation), béta bloquants (risque d’aggravation des troubles conductifs).
Les traitements hypotenseurs (IEC, inhibiteurs calciques) sont à manier avec prudence car ils peuvent majorer les symptômes de dysautonomie.
L’implantation d’un pacemaker ou d’un défibrillateur automatique implantable (DAI) en cas de trouble de conduction ou de rythme.

Le traitement vise à soulager les symptômes congestifs et à cibler le processus amyloïdogène sous-jacent. Cela comprend la thérapie cellulaire anti-plasma dans l’amylose AL et la stabilisation du tétramère TTR ou l’inhibition de la production de protéines TTR dans l’amylose ATTR. La transplantation cardiaque peut être envisagée chez des patients hautement sélectionnés en association avec une thérapie visant à supprimer le processus amyloïdogène et semble associée à une survie durable à long terme ^[27].

B. Les traitements spécifiques

Le traitement des amyloses AL systémiques : constitue un chalenge aussi bien pour les praticiens que pour les patients. Le traitement de première intention le plus couramment utilisé est représenté par une combinaison de trois médicaments : le cyclophosphamide, le bortézomib, un inhibiteur réversible du protéasome et des stéroïdes tels que le cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone (CyBorD), avec une administration hebdomadaire ^{[26, 28]}.
Le traitement de l’amylose ATTR : Le traitement médical des amyloses à transthyrétine est en pleine évolution. Historiquement, le traitement des amyloses héréditaires repose depuis 10 ans sur la greffe hépatique qui doit être, en cas d’atteinte cardiaque importante, combinée avec une greffe cardiaque. Ceci n’est envisageable bien sûr que pour des sujets jeunes avec atteinte neurologique peu importante. De nouveaux traitements médicaux sont apparus et doivent démontrer leur efficacité pour traiter l’atteinte cardiaque. Un stabilisateur du tétramère de la transthyrétine (Tafamidis) a obtenu l’AMM européenne dans le cadre des amyloses TTR héréditaires et sauvages ^[25].

Conclusion

L’amylose cardiaque est une entité clinique difficile à diagnostiquer et à traiter. Les progrès récents de l’imagerie cardiaque et des stratégies de diagnostic permettent l’identification précoce de la population croissante confrontée à la pratique clinique, tandis que l’émergence de thérapies efficaces se traduira probablement par de meilleurs résultats cliniques. La sensibilisation accrue des cliniciens à l’AC, la reconnaissance de ses divers modèles de présentation et la connaissance de l’algorithme de diagnostic, devraient conduire à un diagnostic plus rapide et à un traitement précoce des patients pour améliorer le pronostic. Le dépistage ciblé de populations particulières peut faciliter un diagnostic plus précoce.

Références

Garcia-Pavia, P., Rapezzi C., Adler, Y., Arad M., Basso C., Brucato A., … Linhart A. (2021). Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. European Heart Journal, 42(16), 1554–1568. doi:10.1093/eurheartj/ehab072
Martyn T, Rubio AC, Estep JD, Hanna M. Opportunities for Earlier Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis. Methodist DeBakey Cardiovasc J. 2022;18(5):27-39. doi: 10.14797/ mdcvj.1163
Vaxman, Iuliana; Gertz, Morie (2020). When to Suspect a Diagnosis of Amyloidosis. Acta Haematologica, (), 1–8. doi:10.1159/000506617
Vergaro, G., Aimo, A., Barison, A., Genovesi, D., Buda, G., Passino, C., & Emdin, M. (2019). Keys to early diagnosis of cardiac amyloidosis: red flags from clinical, laboratory and imaging findings. European Journal of Preventive Cardiology, 204748731987770. doi:10.1177/2047487319877708
Muchtar E, Dispenzieri A, Magen H, Grogan M, Mauermann M, McPhail ED, Kurtin PJ, Leung N, Buadi FK, Dingli D, Kumar SK, Gertz MA. Systemic amyloidosis from A (AA) to T (ATTR): a review. J Intern Med. 2021 Mar;289(3):268-292. doi: 10.1111/joim.13169. Epub 2020 Sep 14. PMID: 32929754.
Papathanasiou, M., Carpinteiro, A., Rischpler, C., Hagenacker, T., Rassaf, T., & Luedike, P. (2020). Diagnosing cardiac amyloidosis in every-day practice: A practical guide for the cardiologist. IJC Heart & Vasculature, 28, 100519. doi:10.1016/j.ijcha.2020.100519
Shen, C.P., Vanichsarn, C.T., Pandey, A.C. et al. Wild type cardiac amyloidosis: is it time to order a nuclear technetium pyrophosphate SPECT imaging study?. Int J Cardiovasc Imaging 39, 201–208 (2023). https://doi.org/10.1007/s10554-022-02692-y
Maurer, Mathew S.; Bokhari, Sabahat; Damy, Thibaud; Dorbala, Sharmila; Drachman, Brian M.; Fontana, Marianna; Grogan, Martha; Kristen, Arnt V.; Lousada, Isabelle; Nativi-Nicolau, Jose; Cristina Quarta, Candida; Rapezzi, Claudio; Ruberg, Frederick L.; Witteles, Ronald; Merlini, Giampaolo (2019). Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circulation: Heart Failure, 12(9), –. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075
Donnelly JP, Hanna M. Cardiac amyloidosis: An update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 2017 Dec;84(12 Suppl 3):12-26. doi: 10.3949/ccjm.84.s3.02. PMID: 29257735.
Nativi-Nicolau, J.N., Karam, C., Khella, S. et al. Screening for ATTR amyloidosis in the clinic: overlapping disorders, misdiagnosis, and multiorgan awareness. Heart Fail Rev 27, 785–793 (2022). https://doi.org/10.1007/s10741-021-10080-2
Itzhaki Ben Zadok, Osnat; Eisen, Alon; Shapira, Yaron; Monakier, Daniel; Iakobishvili, Zaza; Schwartzenberg, Shmuel; Abelow, Aryeh; Ofek, Hadass; Kazum, Shirit; Ben-Avraham, Binyamin; Hamdan, Ashraf; Bental, Tamir; Sagie, Alik; Kornowski, Ran; Vaturi, Mordehay (2020). Natural History and Disease Progression of Early Cardiac Amyloidosis Evaluated by Echocardiography. The American Journal of Cardiology, 133(), 126–133. doi:10.1016/j. amjcard. 2020.07.050
Martinez-Naharro, A., Hawkins, P. N., & Fontana, M. (2018). Cardiac amyloidosis. Clinical Medicine, 18(Suppl 2), s30–s35. doi:10.7861/clinmedicine.18-2-s30
Jung, M.-H.; Chang, S.; Han, E.J.; Youn, J.-C. Multimodal Imaging and Biomarkers in Cardiac Amyloidosis. Diagnostics 2022, 12, 627. https://doi.org/10.3390/diagnostics12030627
Dorbala, S., Cuddy, S., & Falk, R. H. (2019). How to Image Cardiac Amyloidosis. JACC: Cardiovascular Imaging. doi:10.1016/j. jcmg. 2019.07.015
Martinez-Naharro, A., Baksi, A. J., Hawkins, P. N., & Fontana, M. (2020). Diagnostic imaging of cardiac amyloidosis. Nature Reviews Cardiology. doi:10.1038/s41569-020-0334-7
Hanna M, Ruberg F, Maurer M, et al. Cardiac Scintigraphy With Technetium-99m-Labeled Bone-Seeking Tracers for Suspected Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2020 Jun, 75 (22) 2851–2862. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.022
Weijia Li;Dipan Uppal;Yu Chiang Wang; Xiaobo Xu;Damianos G. Kokkinidis;Mark I. Travin; James M. Tauras; (2021). Nuclear Imaging for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis in 2021. Diagnostics, (), –. doi:10.3390/diagnostics11060996
Damjanovic Vesterlund J., Ihse E., Thelander U., Zancanaro A., Westermark G. T., & Westermark P. (2022). Tissue-based diagnosis of systemic amyloidosis: Experience of the informal diagnostic center at Uppsala University Hospital. Upsala Journal of Medical Sciences, 127(1). https://doi.org/10.48101/ujms.v127.8913
Amylose AL linguale compliquant un myélome multiple : cas clinique et revue de la littérature Clément Cambronne, Mathilde Fénelon, Sébastien Lepreux, Sylvain Catros and Jean-Christophe Fricain Med Buccale Chir Buccale, 22 3 (2016) 253-263. DOI: https://doi.org/10.1051/mbcb/2016035
Koike, H., Okumura, T., Murohara, T. et al. Multidisciplinary Approaches for Transthyretin Amyloidosis. Cardiol Ther 10, 289–311 (2021). https://doi.org/10.1007/s40119-021-00222-w
Bay K, Gustafsson F, Maiborg M, Bagger-Bahnsen A, Strand AM, Pilgaard T, Poulsen SH. Suspicion, screening, and diagnosis of wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy: a systematic literature review. ESC Heart Fail. 2022 Jun;9(3):1524-1541. doi: 10.1002/ehf2.13884. Epub 2022 Mar 27. PMID: 35343098; PMCID: PMC9065854.
Perlini, S., Mussinelli, R. & Salinaro, F. New and Evolving Concepts Regarding the Prognosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis. Curr Heart Fail Rep 13, 267–272 (2016). https://doi.org/10.1007/s11897-016-0311-y
Castiglione V, Franzini M, Aimo A, Carecci A, Lombardi CM, Passino C, Rapezzi C, Emdin M, Vergaro G. Use of biomarkers to diagnose and manage cardiac amyloidosis. Eur J Heart Fail. 2021 Feb; 23(2):217-230. doi: 10.1002/ejhf.2113. Epub 2021 Feb 21. PMID: 33527656.
Jurcuţ R, Onciul S, Adam R, Stan C, Coriu D, Rapezzi C, Popescu BA. Multimodality imaging in cardiac amyloidosis: a primer for cardiologists. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2020 Aug 1;21(8):833-844. doi: 10.1093/ehjci/jeaa063. PMID: 32393965.
Adam, R. D., Coriu, D., Jercan, A., Bădeliţă, S., Popescu, B. A., Damy, T., & Jurcuţ, R. (2021). Progress and challenges in the treatment of cardiac amyloidosis: a review of the literature. ESC Heart Failure, 8(4), 2380–2396. doi:10.1002/ehf2.13443
Eddou H, Zinebi A, Maaroufi HE, Moudden MK, Doghmi K, Mikdame M, Baaj ME. Traitement des amyloses AL systémiques: à propos de 25 cas [Treatment of systemic AL amyloidosis: about 25 cases]. Pan Afr Med J. 2017 Oct 19;28:160. French. doi: 10.11604/pamj.2017.28.160.11885. PMID: 29541306; PMCID: PMC5847059.
Siddiqi OK, Ruberg FL. Cardiac amyloidosis: An update on pathophysiology, diagnosis, and treatment. Trends Cardiovasc Med. 2018 Jan; 28(1):10-21. doi: 10.1016/j.tcm.2017.07.004. Epub 2017 Jul 13. PMID: 28739313; PMCID: PMC5741539.
Adam RD, Coriu D, Jercan A, Bădeliţă S, Popescu BA, Damy T, Jurcuţ R. Progress and challenges in the treatment of cardiac amyloidosis: a review of the literature. ESC Heart Fail. 2021 Aug;8(4):2380-2396. doi: 10.1002/ehf2.13443. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34089308; PMCID: PMC8318516.

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Cardiomyopathie du péripartum : State-of-the-artPeripartum cardiomyopathy: State-of-the-artCardiomyopathie du péripartum : State-of-the-art

I. AFALFIZ, A. KACHENOURA; Service de Cardiologie, Centre Hospitalo-Universitaire Khelil Amrane, Béjaïa, Algérie.

Abstract : Peripartum cardiomyopathy is a form of heart failure defined by a decrease in left ventricular systolic function of less than FEVG 45 %, without any identifiable cause, occurring in pregnant women during the last month of pregnancy or in the months following delivery. Its incidence is higher in black women and in parturients of advanced maternal age, with hypertensive disorders of pregnancy, or multiple pregnancies. The symptoms of heart failure are compatible with those of a normal pregnancy, often leading to delayed diagnosis and avoidable complications. Diagnosis is made by echocardiography, and management is similar to that of heart failure with reduced ejection fraction, with considerations to be made regarding the molecules prescribed, taking into account gestational status as well as breastfeeding. The progression is variable and include complete recovery, persistent heart failure, arrhythmias, thromboembolic events and rarely death. A subsequent pregnancy carries an increased risk of relapse or even death, particularly in cases of incomplete myocardial recovery. Scientific advances concerning pathophysiology, optimal treatment, impact of bromocriptine use, long-term results and duration of treatment after recovery, are still needed.

Key-words : Cardiomyopathy, peripartum, heart failure, ejection fraction, optimal traitement, bromocriptine, prognosis, myocardial recovery, relapse, death.

Résumé : La cardiomyopathie du péripartum (CMPP) est une forme d‘insuffisance cardiaque (IC) définie par une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) inférieure à 45 %, sans aucune cause identifiable, pouvant se développer chez une femme durant le dernier mois de grossesse ou dans les mois qui suivent l’accouchement. Son incidence est plus élevée chez les femmes de race noire, chez les parturientes dont l’âge maternel est avancé, lorsque des troubles hypertensifs de la grossesse sont observés, ou lors de grossesses multiples. Les symptômes de l’IC sont compatibles avec ceux d’une grossesse normale, ce qui entraîne souvent un retard de diagnostic et une survenue de complications évitables. Le diagnostic est posé à l’échocardiographie. La prise en charge est similaire à celle d’une IC à fraction d’éjection réduite. Les molécules prescrites doivent être prises en considération compte tenu de l’état de gestation ainsi que de l’allaitement. L’évolution est variable, nous pouvons observer une récupération complète, une IC persistante, des arythmies, des événements thromboemboliques et rarement le décès. Une grossesse ultérieure comporte un risque accru de rechute, voire de décès, notamment en cas de récupération myocardique incomplète. Des avancées scientifiques concernant la physiopathologie, le traitement optimal, l’impact de l’utilisation de la bromocriptine et la durée du traitement après récupération, sont très attendus.

Mots-clés :

Définition

En 2010, le groupe d’étude sur la CMPP, la Heart Failure Association (HFA) filiale de la Société européenne de cardiologie (ESC), a défini consensuellement la CMPP comme une IC secondaire à un dysfonctionnement systolique du VG survenant vers la fin de la grossesse ou dans les mois qui suivent l’accouchement, lorsqu’aucune autre cause d’IC n’est retrouvée (figure 1). Les Critères diagnostic indiquent que la FEVG est inférieure à 45 % et qu’il peut y avoir ou non une dilatation ventriculaire ^[1].

La HFA a donc révisé la définition de la CMPP en élargissant les délais diagnostiques. Ainsi, la notion retenue de dernier mois de grossesse et 5 mois du post partum n’est plus d’actualité. Cependant, il est à noter que la plupart des femmes présentent une IC dans le mois suivant l’accouchement ^[2].

**Figure 1 :** Définition de la cardiomyopathie du péripartum selon le groupe d’étude sur la CMPP de l’HFA ^[1].

Epidémiologie

Bien que les données factuelles issues d’essais cliniques randomisés soient rares, le registre mondial prospectif et observationnel en cours sur la CMPP dans le cadre du programme de recherche EURObservational research Programme (EORP), 739 patientes ont été recrutées provenant de plus de 49 pays d’Europe, d’Afrique, d’Asie-Pacifique et du Moyen-Orient, sur une période de 6 ans. Ce registre constitue la plus grande base de données à ce jour, ce registre étudie la présentation clinique, la prise en charge et les résultats des patientes atteintes de CMPP dont les premiers résultats à 6 mois ont été publiés en 2020 dans l’European Heart Journal ^[3].

Les estimations mondiales de l’incidence de la CMPP varient selon les pays et groupes ethniques, avec des rapports allant jusqu’à 1/100 accouchements au Nigeria et 1/300 accouchements à Haïti, contrastant avec l’incidence au Japon qui est de 1/20 000 accouchements ^[4].

La tendance générale est à l’augmentation, en raison de l’augmentation de l’âge maternel, des taux accrus de grossesses multi fœtales dues aux techniques de fertilité contemporaines et peut-être à une meilleure reconnaissance de la maladie. De nombreux cas peuvent être méconnus et la véritable incidence est inconnue ^[4].

Physiopathologie

L’étiologie de la CMPP n’est pas entièrement comprise et est probablement multifactorielle. Les mécanismes suggérés mais non prouvés pour le développement de la CMPP comprennent les carences nutritionnelles, la myocardite virale et les processus auto-immuns ^[5].

Le stress hémodynamique de la grossesse a été suggéré comme une étiologie potentielle. Cependant, les modifications cardiovasculaires maximales surviennent au cours du deuxième trimestre, période durant laquelle la plupart des femmes atteintes d’une maladie cardiaque préexistante développent une IC symptomatique. En revanche, la majorité des femmes atteintes de CMPP développe des symptômes en fin de grossesse ou dans le post partum ^[5]. Plus récemment, deux modèles animaux ont permis de retenir l’idée d’un désordre vasculo-hormonal comme hypothèse de la physiopathologie de la CMPP ^[6].

Lors d’une grossesse normale, un mécanisme de défense antioxydant efficace dans le cœur maternel, en fin de grossesse et durant la période du post-partum, semble crucial et constitue un marqueur de l’augmentation de l’oxydation cellulaire, culminant au dernier trimestre ^[6,7]. Des données expérimentales dans un modèle murin de CMPP suggèrent que des mécanismes de défense antioxydants défectueux pourraient être responsables du développement de la CMPP par une augmentation du stress oxydatif qui stimule la libération de la cathepsine D dont le rôle principal est le clivage de la prolactine en fragment de prolactine de 16 kDa. Ce dernier présente des propriétés vasculotoxiques et pro-apoptotiques et cause un dysfonctionnement vasculaire et myocardique ^[7].

En fin de gestation, se produit également la sécrétion placentaire de tyrosine kinase1 de type Fms soluble (sFlt1), qui est un antagoniste du VEGF et du facteur de croissance placentaire. Les taux de sFlt1 sont nettement élevés chez les femmes atteintes de pré-éclampsie et de grossesses multiples, ce qui explique probablement en partie l’importance de la pré-éclampsie comme facteur de risque de la CMPP ^[6].

La prédisposition génétique à sa part dans la physiopathologie, car dans une étude portant sur 172 patientes atteintes de CMPP, le séquençage ciblé de 43 gènes connus pour être associés à la CMD a révélé une prévalence de 15 % de variants tronquants (c’est-à-dire, non-sens, faux-sens) dont deux tiers intéressent le gène TTN, qui code pour la titine, un composant des sarcomères dans les muscles cardiaques et squelettiques, sa prévalence est de 13 % dans la race noire contre 9 % dans la race caucasienne ^[8].

En résumé, deux modèles de souris et des données épidémiologiques soutiennent l’idée que la CMPP est en grande partie une maladie vasculaire, déclenchée par le milieu hormonal du péripartum chez des gestantes avec une prédisposition génétique (figure 2).

**Figure 2** : Hypothèse vasculo-hormonale et génétique dans la physiopathologie de la CMPP^[6].

Facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque (FDR) ont été associés à la CMPP. Ainsi, l’incidence de la CMPP est plus élevée chez les femmes d’ascendance africaine, la PPCM survient 3 à 16 fois plus souvent chez les femmes afro-américaines que chez les femmes blanches ⁽⁹⁾.

Dans les séries américaines, la pré-éclampsie et l’hypertension sont fortement associées à la CMPP, les grossesses multi gestationnelles sont également signalées dans 7 à 14,5 % des cas ^[10].

L’âge maternel avancé semble aussi être associé à la CMPP. La CMPP survient chez des femmes âgées de plus de 30 ans dans 50 % des cas. Le diabète, le tabagisme ainsi que la malnutrition sont aussi des facteurs associés ^[10].

Présentation clinique

La majorité des femmes atteintes de CMPP sont diagnostiquées après l’accouchement, généralement au cours du premier mois du post-partum ^[2]. Les symptômes d’une IC sont souvent confondus avec ceux d’une grossesse normale, expliquant des retards fréquents de diagnostic ^[3,11]. La plupart des femmes présentent des signes et des symptômes d’IC, notamment un essoufflement à l’effort, une fatigue, une dyspnée paroxystique nocturne, un œdème et une oppression thoracique. L’examen physique révèle souvent une tachycardie, une turgescence des jugulaires, des râles pulmonaires et des œdèmes périphériques. Une minorité de patientes présentent un choc cardiogénique, des arythmies sévères et des complications thromboemboliques ^{[11, 12]} (figure 3).

Diagnostic clinique

Une échocardiographie doit être effectuée devant tout cas suspect de CMPP car la FEVG est généralement inférieure à 45 % ^[13]. En plus d’un dysfonctionnement systolique, l’échocardiogramme peut mettre en évidence une dilatation et/ou un dysfonctionnement du ventricule droit, une régurgitation mitrale et/ou tricuspide fonctionnelle, une hypertension pulmonaire. Un thrombus intracardiaque peut survenir dans 17 % des cas et l’apex du VG doit être clairement visualisé, en particulier lorsque la FEVG est sévèrement réduite ^[14].

Les taux de peptide natriurétique (BNP) et le NT pro-BNP, qui ne changent pas de manière significative pendant une grossesse normale et peuvent être légèrement élevés dans le cadre d’une pré-éclampsie, sont généralement nettement élevés dans la CMPP et sont d’une grande fiabilité pour le diagnostic ^[15,16,19].

Diagnostic différentiel

La CMPP est un diagnostic d’exclusion, d’autant qu’il n’existe aucun examen complémentaire spécifique pour confirmer le diagnostic. De ce fait, une anamnèse minutieuse est nécessaire pour identifier et éliminer d’autres causes d’IC. Il s’agit notamment de rechercher un antécédent de néoplasie même dans le jeune âge avec prise de chimiothérapie potentiellement cardiotoxique, une cardiopathie valvulaire ou congénitale préexistante, ainsi que des désordres hypertensifs. Des cas de syndrome aigu de Takotsubo ont été signalés au cours du dernier trimestre ou après un accouchement d’urgence, ces derniers nécessitent une évaluation minutieuse pour les différencier de la CMPP^[15,16].

Complications

Les complications sont représentées par celles retrouvées au cours d’une IC à FEVG altérée, en plus du risque accru de complications thromboemboliques qui sont de l’ordre de 7 % selon les résultats à six mois du registre EORP ^[12].

La CMPP est une maladie avec une morbidité et une mortalité maternelles et néonatales importantes. Le taux de mortalité maternelle varie considérablement de 0 à 30 %, selon l’origine ethnique et la région géographique.

Le registre mondial EORP rapporte une mortalité à 6 mois de 6 %, dont 42 % sont dues à une IC et 30 % à une mort subite. Ainsi, parmi les pays qui ont participé à ce registre, nous retrouvons la Turquie avec un taux de mortalité de 15 à 30 % et l’Afrique du Sud dont le taux de mortalité est de 12 à 28 %. La mortalité précoce observée dans la phase aiguë est souvent due à une IC aigue, à une arythmie maligne et aux événements thromboemboliques. La mortalité ultérieure est principalement due à la détérioration de la fonction VG ^[12].

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des patientes atteintes de CMPP rejoint globalement celle de l’IC en prenant en considération certains aspects à savoir, le statut de la patiente qui peut être en gestation ou allaitante et ce, en plus de la gestion de deux autres volets, en premier l’anticoagulation exigée par l’importance du risque de complications thromboemboliques et en second celle du volet neurohormonal représentée par la Bromocriptine, qui n’est encore qu’au stade expérimental ^[11,14,17].

A. Traitement médical de l’IC

Les traitements de l’IC à type d’inhibiteur du système rénine angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone, les inhibiteurs des SGLT2, le sacubitril-valsartan, l’ivabradine, sont contre-indiqués pendant la grossesse et représentent un danger pour la sécurité du fœtus. Néanmoins les bétabloquants, les diurétiques de l’anse, l’hydralazine, les nitrates et la digoxine peuvent être utilisés mais avec précautions ^[11,14,17].

Après l’accouchement, la plupart des médicaments indiqués dans l’IC sont compatibles avec l’allaitement. Nous citerons comme IEC le captopril et l’énalapril et comme bêta-bloquant le tartrate de métoprolol ^[5,14,17].

B. Traitement anticoagulant

En raison d’une forte prévalence d’accidents thromboemboliques ^{[11,12,14,17,19]}, de thrombi intra-ventriculaire gauche chez les femmes souffrant de CMPP ^[11] et de l’état d’hypercoagulabilité de la grossesse et du post-partum précoce, l’anticoagulation à dose curative est recommandée par les sociétés américaines et européennes de cardiologie en classe I, en cas de présence d’un thrombus intracardiaque ou d’un événement thromboembolique ou d’une FA permanente ou paroxystique ^{[14, 17]}.

L’anticoagulation peut être envisagée chez les femmes avec une FEVG très abaissée dans le cadre d’une IC aiguë causée par la CMPP, en particulier dans les 6 à 8 premières semaines du post-partum, période durant laquelle l’hypercoagulabilité est la plus prononcée ^{[14, 7]}.

L’anticoagulation est suggérée par l’American Heart Association lorsque la FEVG est inférieure à 30 % ^[17], alors que la Société Européenne de Cardiologie suggère l’utilisation d’anticoagulants en prenant une FEVG inférieure à 35 % comme seuil ^[14]. L’anticoagulation dans cette indication précise doit être au moins à dose prophylactique.

Les AVK et l’héparine de bas poids moléculaire sont deux molécules considérées comme sûres pendant la période d’allaitement. Les anticoagulants oraux directs n’ont pas été étudiés durant la grossesse ou l’allaitement et sont généralement à éviter.

C. Traitement neurohormonal

Une première étude pilote réalisée en Afrique du Sud par l’équipe de Karen Sliwa a suggéré que l’ajout de bromocriptine au traitement médical optimal de l’IC est associé à une plus grande amélioration de la FEVG et à un taux plus faible du critère composite de décès et d’évènements indésirables à 6 mois ^{[19, 20]}. Plus récemment, les auteurs d’un essai randomisé de deux régimes différents de bromocriptine (1 semaine chez 27 patientes contre 8 semaines chez 31 patientes) en Allemagne, ont rapporté des résultats similaires dans les deux groupes ^[19]. Ces chercheurs ont rapporté une association entre la bromocriptine et les résultats favorables, mais l’absence d’un groupe témoin n’ayant pas reçu de la bromocriptine rend les résultats non concluants. Ainsi, l’efficacité et l’innocuité de la bromocriptine pour le traitement de la CMPP restent actuellement incertaines. D’autres essais randomisés contrôlés par placebo sont nécessaires pour définir l’efficacité de cette thérapie. Néanmoins, les sociétés américaines et européennes de Cardiologie suggèrent de l’utiliser chez les patientes avec FEVG abaissée avec un niveau de preuve relativement faible (classe IIb).

Les Thérapies essentielles retenues pour les patientes atteintes de CMPP aiguë ont été résumées sous l’étiquette BOARD : bromocriptine, thérapies orales pour l’IC, anticoagulants, agents vaso-relaxants et diurétiques. Ce protocole a été publié pour la première fois dans l’European Heart Journal en 2019 et adopté dans les recommandations de l’AHA et ACC de 2022 ^{[14, 17, 19]}(figure 4).

La bromocriptine (2,5 mg une fois par jour) pendant au moins une semaine peut être envisagée en classe IIb, dans les cas non compliqués avec un seuil de FEVG inférieur à 35 %, tandis qu’un traitement prolongé (2,5 mg deux fois par jour pendant 2 semaines, puis 2,5 mg une fois par jour pendant 6 semaines) peut être envisagé chez les patientes présentant une FE inférieure à 25 % et/ou un choc cardiogénique. Le traitement par la bromocriptine doit toujours être associé à une anticoagulation, au moins aux posologies prophylactiques ^{[14, 17, 18, 19, 20]}.

**Figure 4 :** Etiquette BOARD résumant le traitement des patientes atteintes de CMPP ^[19].

D. Durée du traitement

Le traitement médicamenteux combiné et optimisé de l’IC doit être maintenu chez toutes les patientes jusqu’à récupération complète de la fonction myocardique et pendant au moins 12 à 24 mois après la récupération complète de la fonction VG. Après une guérison complète, la durée pendant laquelle le traitement médical doit être poursuivi est inconnue.

Si la patiente envisage une grossesse ultérieure (à la suite d’un processus de prise de décision en connaissance de cause quant au risque substantiel de récidive et de mortalité), le traitement médicamenteux peut être arrêté sous surveillance étroite pendant environ 6 mois avant de permettre une conception et une grossesse ^[17].

CMPP et contraception

La contraception doit être discutée au moment du diagnostic ou avant la sortie de l’hôpital. L’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés contenants des œstrogènes et des progestatifs devrait être évitée en raison du risque accru de complications thromboemboliques.

Les dispositifs intra-utérins (DIU libérant du cuivre et des progestatifs) sont des méthodes contraceptives très efficaces et durables qui n’augmentent pas le risque thromboembolique. Les méthodes contraceptives de barrière ne sont pas recommandées en raison de leur taux d’échec élevé ^{[14, 17]}.

CMPP et allaitement

La CMPP a souvent constitué une contre-indication à l’allaitement en raison des exigences métaboliques et de la stimulation de la prolactine. Le rationnel est que l’arrêt de la lactation permet un traitement sûr avec tous les médicaments établis pour l’IC (recommandation de classe IIb) ^[14]. Ces patientes présentent très souvent une IC sévère empêchant l’allaitement, avec des FEVG très abaissées, les rendant potentiellement éligibles à un traitement à base de bromocriptine.

L’allaitement est toléré par de nombreuses femmes atteintes de CMPP en raison de leur hémodynamique stable. L’Organisation Mondiale de la Santé indique que l’allaitement maternel confère également des avantages physiques et psychologiques importants aux nourrissons et aux mères, en particulier dans les pays en développement ^[21].

Pronostic

Bien que le pronostic des patientes atteintes de CMPP soit plus favorable par rapport aux autres cardiomyopathies, les résultats (en particulier la récupération de la fonction VG et la mortalité) diffèrent significativement à l’échelle mondiale en fonction des groupes raciaux, de la région géographique et de la durée du suivi. Ainsi, l’ethnie afro-américaine est fortement associée à des taux de récupération plus faibles et plus longs, à des résultats plus défavorables ainsi qu’à une mortalité plus élevée ^{[3, 11]}.

Une FEVG initiale inférieure à 30 %, une dilatation marquée du VG (diamètre télédiastolique du VG ≥ 60 mm) et une atteinte du VD sont associées à des résultats indésirables. Parmi les divers facteurs pronostiques qui ont été étudiés, la FEVG au moment du diagnostic est le prédicteur le plus fiable d’événements indésirables ou de récupération à long terme ^{[14, 17, 18]}.

La plupart des études chez les patientes atteintes de CMPP n’ont rapporté que la fonction VG lors d’un suivi de 6 mois. Le rétablissement complet (principalement défini comme FEVG > 50 à 55 %) varie largement en fonction de l’ethnie et de la région géographique. Les études prospectives et les registres qui incluent des patientes avec un suivi supérieur ou égal à 12 mois rapportent des taux relativement élevés de récupération de la fonction VG chez les patientes atteintes de CMPP. L’étude multicentrique IPAC (Investigations of Pregnancy-Associated Cardiomyopathy) a analysé 100 femmes américaines atteintes de CMPP, la récupération de la FEVG a été observée chez 72 % des femmes après 12 mois de suivi ^[22].

Dans une série turque, la récupération de la FEVG est présente dans 47,6 %. Il est important de noter que plus de 50 % des patientes qui se rétablissent l’ont été au-delà de 12 mois après le diagnostic initial. Dans le registre international observationnel EORP, le taux de récupération myocardique complète est de 46 % ^[12].

CMPP et grossesses ultérieures

Les grossesses ultérieures chez les femmes ayant déjà eu une CMPP sont associées à un taux considérable de récidive, de décès maternel et à des issues fœtales indésirables ^{[14, 17, 18, 19, 20, 22]}. Le déterminant pronostique le plus fort est la FEVG inférieure à 50 % avant une grossesse ultérieure ^{[18, 22]}. Lorsque la FEVG reste inférieure à 50 – 55 % donc une récupération myocardique incomplète, une grossesse ultérieure doit être déconseillée. Même avec une FEVG normalisée, des conseils sont nécessaires en raison d’une récidive potentielle, avec une prise en charge multi-disciplinaire experte ^{[18, 19, 20, 22]}.

Conclusion

La cardiomyopathie du péripartum est une maladie rare et potentiellement mortelle. Bien que différentes hypothèses génétiques, vasculo-hormonales, inflammatoires et immunologiques aient été discutées, les mécanismes pathogéniques exacts sont encore incomplètement compris. Son pronostic est très variable et sa forme clinique peut aller d’une IC légère à sévère. Un peu moins de la moitié des patientes présenteront une récupération de la FEVG dans les 6 mois suivant le diagnostic, mais la récupération complète peut être retardée. Bien que le rôle de la bromocriptine soit prometteur en matière de récupération myocardique, des essais cliniques randomisés sont encore nécessaires.

Liste des abréviations :

ACC : American College of Cardiology

AVK : Anti-vitamine K

CMD : Cardiomyopathie dilatée

CMPP : Cardiomyopathie du péripartum

ESC : European Society of Cardiology

EORP : EURObservational Research Programme

FA : Fibrillation atriale

FEVG : Fraction d’éjection du VG

HFA : Heart Failure Association

IC : Insuffisance cardiaque

VD : Ventricule gauche

VG : Ventricule droit

Date de soumission : 08 novembre 2023.

Références

Sliwa K et al. Current state of knowledge on etiology, diagnosis, managment and therapy of peripartum cardiomyopathy. A position statement from the heart failure association of the ESC working group of PPCM. Eur J heart failure 2010 ; 12 : 767 -778
Elkayam U, et al. Clinical caracteristics of peripartum cardiomyopathy in the united states : Diagnosis, prognosis and management. J Am Coll Cardiol. Août 2011, 58 (7) 659-670.
K. Sliwa. Registre ESC EORP, European Heart Journal, Volume 41, Numéro 39, 14 octobre 2020, Pages 3787–3797
Honigberg MC, Givertz MM. Peripartum cardiomyopathy. BMJ. 2019 Jan 30;364:k5287. doi: 10.1136/bmj.k5287. PMID: 30700415.
Melinda Davis et al, Peripartum Cardiomyopathy, state of the art review. JACC vol 2020, N° 2
Natalie A. Bello, Molecular mechanisms of peripartum cardiomyopathy: A vascular/hormonal hypothesis, Trends in Cardiovascular Medicine, Volume 25, Issue 6,2015,Pages 499-504,
Denise Hilfiker-Kleine et al., Cell 128, 589–600, February 9, 2007.
Ames S. et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies for the IMAC-2 and IPAC Investigators* NEngl J Med 2016; 374:233-241
Dhaval Kolte et al, Journal of the American Heart Association. 201410 Lisa M. Mielniczuk, et al, Frequency of Peripartum Cardiomyopathy, The American Journal of Cardiology, Volume 97, Issue 12,2006, Pages 1765-176
Natalie Bello, The Relationship Between Pre-Eclampsia and Peripartum Cardiomyopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis, Journal of the American College of Cardiology, Volume 62, Issue 18,2013,Pages 1715-1723
Ruys TP and al. Heart failure in pregnant women with cardiac disease : Data from the ROPAC. Heart 2014 ; 100 : 231-238
Eur Heart J, Volume 41, Issue 39, 14 October 2020, Pages 3787–3797
Briasoulis A, Mocanu M, Marinescu K, et al. Longitudinal systolic strain profiles and outcomes in peripartum cardiomyopathy. Echocardiography 2016;33:1354–60.
Vera Regitz-Zagrosek and al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal (2018) 39, 3165–3241
Resnik JL, Hong C, Resnik R, et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide (BNP) levels in normal and preeclamptic women. Am J Obstet Gynecol 2005;193:450–4.
Hameed AB, Chan K, Ghamsary M, Elkayam U. Longitudinal changes in the B-type natriuretic peptide levels in normal pregnancy and postpartum. Clin Cardiol 2009;32:E60–2.
Paul A. Heidenreich, and al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology Vol . 79 N°. 17, 2022.
Hilfiker-kleiner et al. Bromocriptine for the treatment of PPCM : A muti centre randomized study. European heaurt journal 2017 ; 38 : 2671-2679.
Johann Bauersachs ans al. Physiopathology, diagnosis and management of PPCM : position statement from the Heart Failure association of the ESC. European J of Heart Failure, Vol 21, Issue: 7, Pages: 827-843, First published: 27 June 2019, DOI: (10.1002/ejhf.1493)
K. Silwaand al. Evaluation of Bromocriptine in the treatment of acute severe peripartum cardiomyopathy : a proof-of- concept pilot study. Circulation. 2010;121:1465–1473
Koczo et al. Breastfeeding, cellular immune activation and myocardial recovery in PPCM. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science : 2019 4(3) 291-3000
Mc Namara D, Elkayam U, Alharethi R et al. Clinical outcomes of the CMPP in north america. J Am Coll Cardiol. Août 2015, 66 (8) 905-914

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Vaginitis and cervicitis

M. DERGUINI, EPH Bachir Mentouri, kouba, Alger

Abstract :

Gynaecological infections are most often due to sexually transmitted bacteria. Lower genital infections cover multiple aspects, often latent and misleading, and their banality should not make them underestimate. They can be serious because of their sequelae: chronic pain, various obstructive sterility, ectopic pregnancy. Objectives : to known the normal flora of the vagina, to learn to diagnose physiologic leucorrhoea, to learn to diagnose pathological leucorrhoea, to know how to treat each infection, to know how to prevent recurrences.

Key-words : Vaginitis, cervicitis, mycosis, parasites, leucorrhoea, pruritus, infertility.

Résumé : L’infection gynécologique est le plus souvent due à des germes sexuellement transmissibles. Les infections génitales basses revêtent des aspects multiples, volontiers latents et trompeurs, et leur banalité ne doit pas les faire sous-estimer. Elles peuvent être graves par leurs séquelles : douleurs chroniques, stérilités obstructives diverses, grossesse extra-utérine. Objectifs : connaitre la flore normale du vagin, savoir diagnostiquer une leucorrhée physiologique, savoir diagnostiquer une leucorrhée pathologique, savoir traiter chacune des infections, savoir prévenir les récidives.

Mots-clés : Vaginite, cervicite, mycose, parasites, leucorrhées, prurit, stérilité

Introduction

L’infection gynécologique est le plus souvent due à des germes sexuellement transmissibles.

L’augmentation de la fréquence est due :

A la précocité des rapports sexuels.
A la multiplicité des partenaires.
A l’abandon des contraceptifs mécaniques.

Elle revêt des aspects multiples, volontiers latents et trompeurs, mais graves par leurs séquelles :

Douleurs chroniques.
Stérilités obstructives diverses.
Grossesse extra-utérine.

→ Intérêt du dépistage des IST.

→ Intérêt du diagnostic précoce.

→ Intérêt d’un traitement adapté au type d’infection.

Définition

C’est l’infection du vagin, et/ou du col de l’utérus.

Physiopathologie

Cette infection est due :

Soit à une contamination par un agent pathogène.
Soit à une rupture de l’état existant entre la flore locale naturelle et les moyens de défense du vagin.
Soit à la prédominance d’un espace à potentiel pathogène.

Facteurs favorisants

Climat hormonal inhabituel

Contraceptifs oraux.
Grossesse.
Menstruation.
Ménopause.
Absence d’œstrogènes.

Des habitudes telles que

Toilettes vaginales, excès d’hygiène.
Manque d’hygiène.

Des maladies générales favorisantes

Diabète
Corticoïdes.
Déficits immunitaires.

Les traitements antibiotiques

Qui peuvent sélectionner le germe.
Favoriser le développement d’une mycose.

Circonstances diagnostiques

Deux cas :

Devant des signes fonctionnels qui dépendent de la localisation de la lésion et du germe en cause.
Lors d’un examen systématique :
- Au spéculum.
- Colposcopique.
- Bactériologique.

Aspects cliniques

Les signes fonctionnels sont variés :

Prurit vulvaire.
Leucorrhée, écoulement vaginal.
Troubles urinaires, pollakiurie, dysurie.
Dyspareunies.

L’aspect clinique peut évoquer directement une étiologie

Mycoses
- Très fréquentes.
- Prurit intense.
- Sécheresse et rougeur vulvaire.
- Leucorrhées blanchâtres, épaisses, caillebottées.
Trichomonas
- Brulures vaginales.
- Leucorrhées abondantes, verdâtres.
- Pertes bulleuses, d’odeur fétide, nauséabonde.
Gonocoque
- Pus blanchâtre ou verdâtre.
- Rougeur intense.
- Écoulement urétral, et des glandes annexes.
- Goutte de pus à la pression de l’urètre.
- Cervicite purulente associée.
Gardnerella Vaginalis
- Peu ou pas de vulvite.
- Leucorrhées grisâtres, persistantes, malodorantes.
- Leucorrhées parfois spumeuses.
- Odeur caractéristique d’ « œuf pourri ».
Chlamydiae Trachomatis
- Pas de leucorrhées.
- Sa présence dans le col utérin est souvent latente.
- La glaire cervicale est claire.
- La cytologie montre la présence de leucocytes et polynucléaires.
Mycoplasmes
- Dues à Mycoplasma Hominis.
- C’est une bactérie.
- Infection latente.
- Leucorrhée non spécifique.

Infections basses avec ulcérations
Syphilis
- Germe : tréponème pale.
- Adénopathie inguinale.
- Maladie à déclaration obligatoire.
- Ulcérations superficielles non douloureuses.
Herpes
- Vésicules sur la vulve et le vagin.
- Risque obstétrical au passage du fœtus dans les voies génitales;
L’examen clinique doit être complet
- Vulve.
- Orifice des glandes.
- Urètre, avec pression de celui-ci.
- Goutte de pus.
- Marge anale.
L’examen au speculum
Toucher vaginal combine au palper abdominal
- Recherche de signes d’infection haute.
- Recherche d’une sensibilité utérine ou annexielle.

Examens complémentaires

3 examens sont d’une grande utilité :

Le test à la potasse (sniff test).
La colposcopie.
L’examen direct au microscope.

Test à la potasse
- Mettre quelques gouttes de potasse en contact des sécrétions vaginales : il se dégage une odeur putride de poisson pourri en cas :
  - D’infection à Gardnerella Vaginalis.
  - D’infection à germes anaérobies.

Si on ne dispose pas de test, l’interrogatoire peut le remplacer : constatation par la patiente d’une odeur désagréable à la fin, ou après les règles.

Colposcopie
- Permet d’examiner le col et le vagin, avec un grossissement variant de 5 à 20.
- L’examen après acide acétique :
  - Individualise de façon spectaculaire les papilles cylindriques de l’endocol.
  - Permet de reconnaitre l’aspect normal rosé, peu vascularisé, de l’aspect inflammatoire, rouge, hyper vascularisé.
Test au lugol :
- Permet de reconnaitre les vaginites et vulvo-vaginites infra cliniques avec en leur sein des taches claires. L’aspect en peau de léopard avec de larges taches régulières évoquent le trichomonas, même en l’absence de leucorrhées.
- La colposcopie permet de reconnaitre les adénoses vaginales, notamment chez les femmes nées après prise de distilbène par la mère pendant la grossesse, et dont la muqueuse particulièrement fragile expose à des vaginites non spécifiques à répétition.
- La colposcopie permet de connaitre et de biopsier les condylomes.
Examen direct au microscope
Entre lame et lamelle, une goutte de sécrétions vaginales permet de différencier, au faible grossissement :
- Les sécrétions normales, faites de cellules vaginales.
- La présence de polynucléaires en grand nombre témoigne d’une infection pyogène.
- Les filaments signent la mycose.
- Les « clue cells » sont caractéristiques de la vaginite à Gardnerella Vaginalis.
- Trichomonas : Facile à reconnaitre par sa forme mobile, grâce à ses flagelles, difficile à reconnaitre dans sa forme ronde, enkystée.
L’examen microbiologique au laboratoire
- Permet d’avoir un bilan complet de l’infection.
- En raison de son cout élevé, il est admis de ne pas le demander dans tous les cas.
Quand le demander ?
- D’emblée chez la femme à haut risque d’IST.
- En seconde intention,
  - Chez les femmes plus âgées,
  - Après échec d’un premier traitement.
Comment le prescrire ?
- Demander un frottis cervico-vaginal.
- Faire une recherche de chlamydiae, col et urètre.
- Recherche d’herpès, de mycoplasme.
- Une telle prescription comporte pour le laboratoire l’obligation de faire :
  - Un examen à l’état frais.
  - Examens après colorations usuelles.
  - Culture pour recherche de gonocoques, de germes anaérobies, de levures.
  - Utilisation d’un antibiogramme
Comment le faire ?
Il n’est réalisé dans de bonnes conditions qu’au laboratoire.
- C’est la patiente qu’il faut transporter, et non le germe.
- Prélèvements multiples, de tous les sites susceptibles d’être infectés, vagin, col urètre et anus.
- Ensemencement immédiat.
- 3 étalements sur lame pour chaque site.
La cytologie cervico-vaginale :
- Dépistage des condylomes.
- Dépistages des dysplasies.
- Reconnaissance d’une primo-infection.
- Reconnaissance d’une infection parasitaire.
Autres examens complémentaires
- Sérologie chlamydienne, chez les femmes jeunes.
- En fonction du contexte, en particulier les IST.
Évolution
En l’absence de traitement :
L’infection persiste le plus souvent.
Entraine une gêne variable :
- Inexistante.
- Limitée.
- Importante, rendant toute vie sexuelle impossible.
Si l’infection est latente, elle peut être:
- Transmise au partenaire.
- Transmise à l’enfant à la naissance, essentiellement
pour certains germes :
- Gonocoques.
- Chlamydiae Trachomatis.
- Streptocoque.
- Mycoses.
- Herpès, HPV.
Des complications peuvent survenir :
- Bartholinite.
- Infections génitales hautes.
- Septicémies.
Après traitement :
- L’infection guérit en général.
- Des récidives sont possibles, si l’on n’a pas traité le partenaire.
- Mycoses, après traitements antibiotiques.

Traitement

Principes

Le traitement est étiologique.
Toujours penser à rechercher une manifestation à distance,notamment en cas de chlamydiae ou de gonococcie.
Rechercher une autre IST.
Prélever et traiter le partenaire.

Trichomonas

Flagyl® (Métronidazole) : 2cp à 500 mg pendant 10 j.
Fasigyne® (Tinidazole) : 2 gr en prise unique.
Renouveler 8 j plus tard.
Métronidazole ovules : moins actifs.
Traiter le partenaire.

Mycoses

Traitement local par ovules antifongiques.
Econazole, Gyno-Pévaryl® 50 mg/j pendant 3 j, ou 150 mg en application unique.
Renouveler 7 j plus tard.
Lotion antifongique en applications externes.
Lotions apaisantes à usage externe, Lactacyd®.
Traitement du partenaire par poudre, crème ou lotion.
Si récidive, penser à une mycose digestive qu’il faudra traiter.

Vaginose à pyogènes

Traitement antibiotique décidé en fonction du germe en cause, et de l’antibiogramme.
Métronidazole associé en cas de flore anaérobie.

Infections sexuellement transmissibles

Nécessitent un traitement par voie générale, pour la femme et son partenaire.

Gonococcie :

Pénicilline, tétracyclines,
Si résistance, Augmentin® (Amoxicilline + Acide Clavulanique) 2 gr/j pendant 8 j, ou Pyostacine®,
Céphalosporines de 3ème génération.

Chlamydiae Trachomatis

Tétracyclines, doxycycline, ou macrolides.
Nouvelles quinolones,
Il convient de faire des cultures de contrôle du site infecté pour vérifier la guérison, un mois après la fin du traitement.
2ème sérologie un mois après la fin du traitement.

Conclusion

Les infections génitales récidivantes sont le plus souvent liées à un déséquilibre de la flore saprophyte vaginale. La multiplication des traitements anti-infectieux est souvent inefficace, voire inadaptée.

Il faut savoir traiter le terrain :

Œstrogénothérapie locale.
Probiotiques.

Les probiotiques représentent une voie très prometteuse dans la prévention des infections génitales récidivantes.

Références

Agence de la santé publique du Canada (ASPC). Lignes directrices canadiennes sur les infections transmissibles sexuellement. Ottawa, ON, Canada, 2014.
Agence de la santé publique du Canada (ASPC). Lignes directrices canadiennes sur les infections transmissibles sexuellement. Chapitre : infections gonococciques. Ottawa, ON, Canada, 2013.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (HAS): traitement des urétrites et cervicites non compliquées. Saint Denis La Plaine. France: 2015.
British Association for Sexual Health and HIV (BASHH). UK natio- nal guideline for the management of bacterial vaginosis. Mac Cles- field, Cheshire, Royaume-Uni: 2012.
P. Bernard et al., épidémiologie des infections génitales aigues, SYNGOF 1996, 30-34.
Dreyfus G. et al.: étude comparative de l’efficacité de divers antifon- giques sur différents champignons pathogènes, Conc med 1988, 25.
Infections vaginales et flore: place d’un nouveau concept, TAP, Gyn Obs, 1999, 402.
Institut National d’Excellence en Santé et en Services Sociaux (INESSS). Protocole québécois pour le traitement d’une infection à Chlamydiae Trachomatis ou à Nesseiria Gonorrhoeae chez une per- sonne asymptomatique, Québec, Canada: 2018.
Institut national de santé publique du Québec. Tests diagnostiques de l’infection génitale au Trichomonas Vaginalis. Québec, Canada: 2016.
SOBEL JD, et al: vulvovaginal candidiasis, epidemiologic diagnos- tic and therapeutic consideration, Am. J. Obstet. Gynecol. 1998, 178.
Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), vulvovaginites: dépistage et prise en charge de la trichomonase, de la candidose vulvovaginale et de la vaginose bactérienne. Ottawa, ON, Canada: 2015.

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Infantile hemangiomas: from diagnosis to treatment

M.M. BEKKAR, Service de Pédiatrie A (Marfan), CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

Résumé : L’hémangiome infantile (HI) est la tumeur vasculaire la plus fréquente du nourrisson [1]. C’est une tumeur bénigne dont le diagnostic est le plus souvent clinique, qui apparaît au cours des premières semaines de vie, qui se développe ensuite lors des premiers mois de vie de l’enfant, par prolifération des cellules endothéliales qui la composent ; puis qui régresse lentement et spontanément, pour disparaître au bout de plusieurs années, en laissant parfois des séquelles. Bien que de nature totalement bénigne, l’HI peut, de par sa localisation ou sa taille, mettre en jeu des fonctions vitales, entraîner une gêne fonctionnelle, ou se compliquer localement d’une ulcération douloureuse. Lorsqu’il n’entraîne aucune complication de ce type, il peut être à l’origine d’un préjudice esthétique important, particulièrement lorsqu’il est situé sur des zones exposées au regard. De mieux en mieux connues sur le plan physiopathologique [2], ils ont largement bénéficié des développements de l’imagerie médicale, même si nombre d’impasses thérapeutiques demeurent. Depuis 2008 et la découverte fortuite de son efficacité dans le traitement des HI, l’utilisation du propranolol par voie systémique s’est considérablement développée. Le traitement présentant une balance bénéfices/risques très intéressante, il a progressivement supplanté la corticothérapie générale dans le traitement des HI compliqués.

Mots-clés : Hémangiome infantile, tumeur vasculaire, bêta-bloquants, propranolol.

Définition, classification des angiomes

Le mot «angiome» (angioma des Anglo-Saxons), est un terme générique, impropre aux yeux des spécialistes, encore que largement utilisé, et qui recouvre un ensemble pathologique soit tumoral soit malformatif, dont le seul point commun est qu’il affecte le système vasculaire (artère, veine, vaisseau lymphatique).

Ces anomalies vasculaires recouvrent un large champ pathologique et sont soit visibles soit cachées (viscérales) [3].

L’HI appartient au groupe des tumeurs vasculaires dans la classification des anomalies vasculaires adoptée en 1996 (1) par l’ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) (figure 1) et mise à jour en 2014 [4]. Cette nouvelle classification (tableau 1) sépare les anomalies vasculaires en 2 catégories : les malformations vasculaires qui sont des anomalies structurales des vaisseaux sanguins et les tumeurs vasculaires caractérisées par une prolifération cellulaire, qui se développent par hyperplasie et prolifération cellulaires. La plus fréquente d’entre-elles est une tumeur vasculaire bénigne : l’HI.

Figure 1 : Anomalies vasculaires: Classification de l’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) de 1996

Tumeurs vasculaires	Malformations vasculaires
– Bénignes (HI, HC, GP…)	– Simples
– Localement agressives ou borderline (HEK, AT…)	– Combinées
– Malignes (angiosarcome…)	– Associées à d’autres anomalies
HI : hémangiome infantile ; HC : hémangiome congénital ; GP : granulome pyogénique; HEK : hémangio-endothéliome kaposiforme ; AT : angiome en touffes.

Tableau 1 : Classification simplifiée des anomalies vasculaires de l’ISSVA de 2015 [4].

Épidémiologie

On estime que 4 à 10% des nourrissons sont porteurs d’un HI [5,6], et jusqu’à 30% des prématurés de moins de 1.500 g [1]. Un tiers des HI sont observés à la maternité. L’HI est plus fréquent chez les filles : 2,5 à 4 filles pour 1 garçon [5]. Plusieurs facteurs prédisposants ont été mis en évidence [1,7-10] :

Sexe (filles),
La peau blanche,
Prématurité, poids de naissance < 1.500 g,
Age maternel élevé,
Antécédents familiaux d’HI,
Grossesse multiple,
Blessures placentaires (décollement, une biopsie de trophoblaste ou une pré-éclampsie),
Les enfants naissant dans un contexte d’hypoxie ante ou peri-natale.

Physiopathologie des hémangiomes infantiles

Même si le phénomène à l’origine des HI demeure inconnu, la parution d’un grand nombre d’études ces dernières années a permis d’avancer sur leur physiopathologie [5,6]. Les données récentes tendent à confirmer le rôle important de l’hypoxie comme élément déclenchant.

Plusieurs résultats convergent vers l’hypothèse d’une cellule souche mésenchymateuse pluripotente qui serait activée sous l’effet de l’hypoxie ; il en résulterait une expression de nombreux facteurs angiogéniques, entraînant la croissance d’une tumeur vasculaire, puis sa différenciation en tissu adipeux (figure 2) [11-13].

Il reste toutefois de nombreuses inconnues et des données contradictoires. Enfin, la difficulté à mettre au point un modèle cellulaire ou animal ne permet pas de tester actuellement les voies de signalisation impliquées et les cibles des thérapeutiques [11,12].

Figure 2 : Physiopathologie des HI: schéma récapitulatif [13]

Cycle de vie d’un hémangiome infantile

Quel que soit son aspect clinique, l’HI possède un mode évolutif tout à fait caractéristique qui doit toujours être précisé à l’interrogatoire. L’HI n’est généralement pas présent à la naissance mais apparaît dans les premiers jours ou les toutes premières semaines.

Une lésion précurseur peut cependant être présente dans 1 à 2% des cas à la naissance. Elle prend alors la forme d’une nappe rouge-rosée, souvent télangiectasique et de limites imprécises ou d’une tâche blanche de vasoconstriction.

L’HI est une tumeur vasculaire bénigne, caractérisée une prolifération endothéliale, dont la cinétique de croissance est caractéristique (figure 3) :

Figure 3 : Les phases d’évolution des HI [15]

Épidémiologie

Sexe (filles),
La peau blanche,
Prématurité, poids de naissance < 1.500 g,
Age maternel élevé,
Antécédents familiaux d’HI,
Grossesse multiple,
Blessures placentaires (décollement, une biopsie de trophoblaste ou une pré-éclampsie),
Les enfants naissant dans un contexte d’hypoxie ante- ou peri-natale.

Physiopathologie des hémangiomes infantiles

Il reste toutefois de nombreuses inconnues et des données contradictoires. Enfin, la difficulté à mettre au point un modèle cellulaire ou animal ne de vie [14,15].

Cet intervalle libre étant un bon signe diagnostique.

une prolifération endothéliale, dont la cinétique de croissance est caractéristique (figure3):

Phase de prolifération avec croissance initiale rapide et courte. Celle-ci se prolonge jusqu’au sixième ou huitième mois [3] pour les formes superficielles et jusqu’au neuvième ou 12ème mois pour les formes à participation profonde. Dans de rares cas, cette phase peut aller jusqu’à 24 mois [16]
Phase de stabilisation de l’HI ;
Phase d’involution spontanée, lente et progressive. Les premiers signes d’involution, notamment pour les formes superficielles, se traduisent par une couleur fanée, passant d’un rouge vif à un rouge terni avec apparition de zones grisâtres/blanchies au centre de la lésion. Ce changement de couleur s’accompagne d’un ramollissement et d’un affaissement de la lésion. Au terme de son involution, obtenue vers l’âge de 7 à 10 ans maximum, l’HI peut laisser des cicatrices.

On estime que dans 70% des cas il y a des séquelles plus ou moins importantes [14] : résidu fibro-adipeux extirpable chirurgicalement ou aire de peau lâche et fine due à la destruction du tissu élastique. Les séquelles peuvent également être des télangiectasies accessibles à un traitement par laser.

Caractéristiques cliniques

Le diagnostic se fait avant tout grâce à l’examen clinique et l’interrogatoire. Il se base sur l’aspect de la lésion et son évolution (17). Le critère temps est un élément important du diagnostic (tableau 2).

Hémangiomes infantiles (capillair Malformations vasculairesomplexe)
e, lymphatique, veineuse, c

Sex ratio : 3/1 (fille ++) 1

Fréquence : grande (10 % des nourrissons) Rare : 1 enfant/1 000

AGE de l’apparition : après la naissance (60 %) Révélée à la naissance

PROLIFERATION : OUI NON

REGRESSION : (Involution) : OUI NON

Séquelles : possibles Tendance à l’aggravation par poussées

Explorations : pas ou peu d’indications à l’exploration Rôle important de l’imagerie (échographie et IRM), + radio (échographie, doppler, IRM) rarement utiles : TDM, artériographie

Peu d’effets sur le squelette sous-jacent (effet de masse) Effets sur le squelette : soit distorsion, doit hypertrophie, soit hypotrophie et lyse osseuse

Tableau 2 : Caractères spécifiques comparés des hémangiomes et des malformations vasculaires

Types cliniques

L’HI peut revêtir trois aspects (figure 4) :

HI cutané pur : (également appelé tubéreux) est la forme la plus fréquente. Il est souvent décrit comme une « fraise », de couleur rouge vif ; plus ou moins saillant et étendu, il peut être localisé, arrondi ou segmentaire, parfois très diffus ;
HI sous-cutané pur : est de diagnostic plus difficile. Il se présente sous la forme d’une masse homogène dense et chaude, plus ou moins saillante, ne pouvant jamais être dépressible, située en profondeur sous une peau qui est normale ou plus souvent discrètement bleutée et/ou le siège de télangiectasies.
HI mixte : il associe les 2 aspects ; la nappe tubéreuse est soulevée par la composante sous-cutanée. Quel que soit le type, l’HI est de consistance ferme et élastique, légèrement chaud à la palpation, mais non pulsatile et généralement indolore, sauf en cas d’ulcération.

Figure 4 : Les trois types cliniques des HI

Taille

La taille des HI est très variable, allant de l’atteinte ponctiforme à l’atteinte d’un membre ou d’un hémitronc. Dans 80% des cas, elle est modérée, inférieure à 3 cm [18]. Les formes géantes sont de deux types, soit s’étalant en surface (généralement annoncées par un vaste pré-curseur à la naissance) ou proliférant en surface et en volume [5].

Localisation

La localisation des HI est ubiquitaire. Cependant, ils semblent plus fréquents sur le visage (40%) et le cou (20%), pour des raisons qui restent inconnues [10,19].

Certains [20] évoquent la possibilité de points de pression, qui pourraient correspondre à des zones hypoxiques en cas de présentation céphalique lors de l’accouchement. Sur le visage, la distribution des HI ne se fait pas au hasard [20,21]. Les formes focales (76%) sont situées sur les proéminences et 60% d’entre elles se concentrent en zone centro-faciale, région qui ne couvre pourtant que 20% de la surface du visage. Dans les formes diffuses (24%) on retrouve une distribution segmentaire [20]. Une nouvelle classification topographique de ces formes segmentaires faciales en quatre aires de S1 à S4 a été proposée [19,22,23] (figure 5).

Les HI segmentaires feraient onze fois plus de complications que les formes localisées [21], elles sont volontiers associées à des malformations (syndromes PHACES et Syndrome PELVIS/SACRAL) et s’ulcèrent fréquemment .

Figure 5 : Classification topogra- phique des formes segmentaires faciales[23] :
(S1) Fronto-temporal, (S2) Maxillaire, (S3) Mandibulaire, (S4) Fronto-nasal

Les Hi syndromiques

De rares HI en plaques, particulièrement étendus, dits segmentaires, peuvent s’accompagner de malformations qui varient selon leur localisation. Ils justifient des explorations morphologiques complémentaires et une prise en charge spécialisée multidisciplinaire [22].

Diverses anomalies avaient été rapportées de façon épisodique. Deux syndromes sont aujourd’hui identifiés : PHACES et PELVIS/SACRAL. Les raisons en sont inconnues : on évoque une anomalie d’un champ de développement morphologique, par altération d’un ou plusieurs gènes régulateurs [26].

Syndrome de PHACES

L’acronyme anglais PHACE(S), créé en 1996 par Frieden [25], regroupe les anomalies suivantes :

Anomalies de la fosse postérieure (Posterior fossa)
HI facial étendu (Hemangioma)
Anomalies artérielles extra- et intracérébrales (Arterial anomalies)A
nomalies cardiaques congénitales et coarctation aortique (Cardiac defect)
Atteintes oculaires (Eye anomalies),
Anomalies sternales et ventrales (Sternal agenesia or Supra ombilical raphe).

Les anomalies neurologiques intracrâniennes accompagnent dans plus de 3/4 des cas des HI en plaques, couvrant l’aire fronto-palpébrale supérieure S1 + S4 [26]. Les anomalies cardiaques et aortiques seraient plus particulièrement associées aux HI S3 avec présence d’anomalies sternales.

Tout nouveau-né porteur d’un HI facial étendu et segmentaire (particulièrement s’il est de localisation S1, S4, S3) doit avoir outre l’examen clinique diverses explorations [26] :

Imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale ;
Échographie cardiaque et des gros vaisseaux ;
Examen ophtalmologique ;
Échographie abdominale.

Syndrome PELVIS ou SACRAL

Le syndrome PELVIS/SACRAL/LUMBAR [6] est l’équivalent du syndrome PHACES dans la région périnéale. La malformation associée la plus grave est un dysraphisme (lipomyéloméningocèle le plus souvent). L’acronyme anglais PELVIS regroupe les anomalies suivantes :

Hémangiomes périnéaux,
Malformations génitales externes,
Lipomyéloméningocèle,
Anomalies vésico-rénales,
Anus imperforé,
Autre marqueur cutané (Skin tag) [27].

L’acronyme SACRAL proposé en 2007 par l’équipe bordelaise [28] est également valable :

Spinal dysraphism,
Anogenital anomalies,
Cutaneous anomalies,
Renal and urologic anomalies,
Angioma of Lumbosacral localisation.

Très récemment les américains ont proposé l’acronyme LUMBAR :

– Lower body haemangioma and other cutaneous defects,

Urogenital anomalies, Ulceration,
Myelopathy,
Bony deformities,
Anorectal malformations, Arterial anomalies, and
Renal anomalies) [6].

Chez tout nouveau-né, même neurologiquement asymptomatique mais présentant un HI segmentaire de la région périnéale, une évaluation par IRM médullaire et abdominopelvienne, plus sensible que l’échographie, est souhaitable [28].

Examens complémentaires

Aucun n’est indispensable pour le diagnostic d’HI, qui est clinique. En cas de doute diagnostique, une échographie couplée au doppler et exceptionnellement une biopsie cutanée sont réalisés. La première permet de confirmer la nature vasculaire de la lésion et montre une masse à flux rapide avec une hyper-vascularisation de type veineux et artériel sans fistule artérioveineuse. Sur le plan histologique, les cellules des HI ont la particularité d’exprimer fortement le transporteur du glu- cose GLUT-1, qui est habituellement absent des autres tumeurs vasculaires cutanées, ce qui constitue une aide précieuse au diagnostic [29].

D’autres examens peuvent être nécessaires pour évaluer l’extension de la lésion, pour rechercher une localisation viscérale ou une répercussion sur un autre organe (imagerie par résonance magnétique [IRM] locale, IRM cérébrale, échocardiographie, examen ophtalmologique, échographie hépatique, IRM médullaire, fibroscopie laryngée). Une fibroscopie laryngée est indiquée en cas d’HI « en barbe », à la recherche de lésions sous-glottiques associées, qui constituent une urgence thérapeutique en raison du risque de détresse respiratoire. Enfin, devant la présence d’au moins 5 lésions cutanées, on doit pratiquer une échographie hépatique à la recherche d’une localisation hépatique.

Complications

Le phénomène de Kasabach-Merritt ne s’observe pas avec les HI, la thrombose survenant au sein d’autres tumeurs vasculaires comme les hémangio-endothéliomes kaposiformes ou les angiomes en touffe. Seulement 10 à 15% des HI se compliquent, on distingue plusieurs situations.

Risque vital

Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital sont exceptionnelles. Habituellement, leur expression clinique est précoce dès les toutes premières semaines de vie [1,24]. Les manifestations sont de deux types :

La détresse respiratoire

qui peut compliquer les HI des voies aériennes supérieures et en particulier l’HI sous-glottique [1,24,30]. Il s’agit d’une localisation muqueuse profonde pouvant entraîner une obstruction laryngée ou trachéale à l’origine d’une détresse respiratoire (figure 6). Les signes d’appel sont un stridor ou une dyspnée laryngée.

C’est une urgence thérapeutique qu’il faut absolument rechercher, devant un HI « en barbe » S3, en réalisant une fibroscopie ORL sous anesthésie générale [24,30].

L’insuffisance cardiaque par hyper débit qui peut compliquer les HI particulièrement extensifs, les HI hépatiques et l’hémangiomatose cutanée miliaire disséminée (figure 7). Elle se recherche par échographie abdominale et/ou cardiaque. On considère qu’il s’agit d’une hémangiomatose s’il y a plus de 5 HI. La taille des HI varie d’une tête d’épingle à plusieurs centimètres [31,32].

De rares cas d’insuffisance thyroïdienne sévère ont été décrits en association à des HI étendus du foie, l’hypothyroïdie étant rapportée à la sécrétion d’une enzyme inactivant les hormones thyroïdiennes, la 3-iodo-thyronine-déiodinase [6,32]. Les HI ne se compliquent par contre, jamais d’anomalie de la coagulation.

Figure 7 : Hémangiomatose cutanée miliaire disséminée

Risque fonctionnel

Les formes mettant en jeu le pronostic fonctionnel sont les formes péri-orificielles et qui peuvent devenir obstructifs et sont également à risque de retentir sur les structures voisines.

HI palpébraux :

Les HI qui siègent dans la région orbitaire nécessitent une évaluation ophtalmologique systématique (figure 8).

Gênant la vision, ils peuvent être responsables d’occlusion palpébrale complète ou d’une compression sur le globe oculaire et sur la jeune cornée. La fonction visuelle peut être définitivement altérée, avec persistance de séquelles telles qu’un strabisme, un trouble de réfraction (astigmatisme) et une amblyopie. C’est un exemple où l’intervention doit être précoce.

Figure 8 : HI orbitaires profonds à fort risque amblyogène : occlusion palpébrale complète (A) ou partielle (B)

HI narinaires (Angiome Cyrano) :

Il est caractéristique entrainant un préjudice esthétique (figure 9). Les HI narinaires peuvent menacer les structures narinaires sous-jacentes. Il nécessite souvent une chirurgie précoce, car la tumeur déplace alors les cartilages alaires. Dans ce cas, l’acte chirurgical est précoce, vers 2 à 3 ans, et il repositionne éventuellement le squelette cartilagineux nasal.

La prescription très précoce d’un bêtabloquant dès le début des poussées dans les localisations à risque a été un grand progrès : on devrait voir diminuer fortement les indications chirurgicales.

Figure 9 : Hémangiome Cyrano chez un nourrisson de 5 mois

HI Labiaux : Ils peuvent gêner la succion et retentir sur le développement des structures maxillo-dentaires.
HI de l’oreille : Ils peuvent entraîner une fermeture, une infection du conduit auditif et une surdité séquellaire.
HI pré-mammaires : Ils peuvent altérer les futures glandes mammaires chez la petite.

Complication locale : l’ulcération

L’ulcération est la complication la plus fréquente des HI (figure 10) : environ 15% des cas [10].

Elle est plus fréquente pour certaines localisations (région centro-faciale et périnée) et pour certains types d’HI : HI télangiectasique du siège et des organes génitaux, HI en croissance rapide néo-natale et à épiderme rouge luisant et aminci, HI segmentaire facial. En principe, les HI profonds sans composante rouge superficielle ne s’ulcèrent pas. Les signes annonciateurs sont des macules noirâtres en surface de zones rouges.

L’ulcération est très douloureuse, à l’air libre comme au contact, ce qui rend pénible le moment des pansements malgré l’administration d’antalgiques [34].

Elle peut se compliquer de surinfection et d’hémorragies. Ces saignements ne sont pas toujours bien évalués par les parents et peuvent entraîner une anémie sévère avec nécessité de transfusion. Des cicatrices, parfois importantes, succèdent aux plaies.

Figure 10 : HI ulcéré entrant dans le cadre d’un syndrome pelvis[33]

Risque esthétique

Les formes qui mettent en jeu le pronostic esthétique sont :

Les formes extensives et télangiectasiques, en particulier des régions découvertes et de la sphère périnéale, où les phénomènes de nécrose sont importants ;
Les HI centro-faciaux aux conséquences difficiles à réparer.

Dans tous les cas, les HI sont responsables au minimum d’une altération esthétique transitoire avec retentissement psychologique tout d’abord chez les parents, puis chez l’enfant lorsqu’il grandit et qu’il rentre en collectivité [35].

Traitement

a. Indications thérapeutiques

Compte tenu de l’évolution naturelle des HI avec régression spontanée au bout de quelques mois, la règle est l’abstention thérapeutique. Il en est ainsi pour plus de 80% des nourrissons [1].

Cependant, l’attente de cette régression ne peut être envisageable pour un certain nombre d’HI alarmants (tableau 3) [1, 6] :

Ceux qui mettent en jeu le pronostic vital ;
Ceux qui menacent une fonction ;
Ceux qui sont compliqués d’ulcération ;
Ceux qui engendrent un préjudice esthétique majeur avec retentissement psychologique.

Risque vital (Rare)	HI sous-glottique HI de grande taille : risque d’insuffisance cardiaque (HI hépatique) HI cérébral ou médullaire (risque de compression) HI digestif (hémorragies)
Risque fonctionnel	HI orbitaire ou palpébral : risque d’amblyopie HI du conduit auditif HI labial HI nasal HI région périnéale à proximité d’un orifice
HI ulcéré douloureux	HI situé dans une zone de frottement (siège, lèvres, dos…) HI segmentaire
HI avec risque esthétique	HI de la face de grande taille HI nodulaire du nez, des lèvres ou de la paupière HI sous-cutané rétromammelonaire chez une fille

Tableau 3 : Principales indications de traitement des HI (6)

a. Moyens thérapeutiques

Propranolol Le propranolol est un bêta-bloquant non cardiosélectif sans activité sympathomimétique intrinsèque [36,37]. Son efficacité a été observée « par hasard » chez un nourrisson présentant un HI de la pyramide nasale traité par corticothérapie générale et qui avait développé une myocardiopathie hypertrophique. Sous propranolol un affaissement de l’HI a été constaté, puis une régression malgré l’arrêt des corticoïdes. Les premiers résultats concernant 11 nourrissons ont été publiés en 2008 [38]. Depuis, plusieurs équipes ont publié sur ce sujet [39–41]. Dans tous les cas, on observe dans les heures qui suivent la prise de propranolol un affaissement et un changement de couleur de l’HI ; ensuite, l’effet se poursuit, mais plus lentement, aboutissant à une régression plus ou moins complète. Dans les cas les plus favorables il ne persiste que des télangiectasies résiduelles, aspect que l’on obtient habituellement au bout de plusieurs années de régression. À l’arrêt du traitement, une recoloration de l’HI est parfois observée, mais le plus souvent elle est modérée. Le mode d’action du propranolol est encore mal compris : l’effet de pâlissement très rapide observé, pourrait être dû à une vasoconstriction immédiate des vaisseaux de la tumeur. Un deuxième mécanisme impliqué semble être l’inhibition de l’angiogenèse via une diminution de l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor) et de HIF-1 (Hypoxia-Inducible Factor) [42]. Enfin, l’induction d’une apoptose des cellules endothéliales capillaires expliquerait la régression observée à long terme de l’HI sous propranolol. Le propranolol est utilisé chez le nourrisson dans les myocardiopathies hypertrophiques ou certaines formes de tachycardies [36,37]. À doses thérapeutiques de 0,5 à 4 mg/kg/j, sa tolérance est habituellement excellente. Les principaux effets secondaires rapportés sont les hypoglycémies en période néonatale ou dans des situations de jeûne ; on a également décrit des malaises avec pâleur, des épisodes de cyanose et d’hypotension. L’initiation du propranolol doit être faite à l’hôpital en milieu pédiatrique, par une équipe médicale ayant une expérience dans le domaine des HI et capable de faire face à une situation d’urgence (bradycardie en particulier) ; puis le traitement est ambulatoire. La surveillance est ensuite mensuelle avec un ajustement de la dose au poids par le médecin suivant habituellement l’enfant. Les parents doivent être bien informés du risque d’hypoglycémie et de bronchoconstriction, en particulier lors d’épisodes infectieux respiratoires. Le traitement est maintenu jusqu’à la fin de la période de croissance supposée de l’HI. La durée recommandée du traitement est de 6 mois, sans diminution progressive de dose [38]. Des rechutes sont possibles à l’arrêt, dans ce cas une seconde cure de 3 à 6 mois est possible. De bons résultats cliniques ont été rapportés avec d’autres bêtabloquants, mais sur de petites séries [43 – 45]. L’acebutolol et l’aténolol sont moins lipophile que le propranolol, ils ne passent pas, ou très peu la barrière hémato-méningée et donneraient moins de troubles du sommeil. Par ailleurs, en raison de leur cardiosélectivité, ils ont été proposés chez les nourrissons prédisposés à l’asthme, cependant, leur effet thérapeutique semble quand même moindre et, à des doses élevées, la cardio- sélectivité est relative [43,44]. Le Nadolol a montré une bonne efficacité, mais avec le même taux d’effets secondaires que le propranolol. Sa longue durée d’action et son effet bêtabloquant puissant pourraient être problématiques en cas d’effets secondaires et/ou de surdosage [45]. L’utilisation d’un bétabloquant sous forme de collyre ou de gel semble intéressante pour les lésions de petite taille, superficielles et localisées. Il n’a pas l’AMM et les modalités d’utilisation et la pharmacocinétique ne sont pas correctement établies. L’efficacité est surtout obtenue sur la couleur mais peu sur le volume ou la taille de l’HI [46].

Corticothérapie générale Son mécanisme d’action n’est pas bien connu [1]. Selon Hasan et al. [47], la corticothérapie stimule l’apoptose en augmentant le cytochrome b, et stimule la libération de facteurs antiangiogéniques en augmentant le nombre de mastocytes. Les molécules les plus couramment utilisées sont la prednisone et la prednisolone, avec une posologie d’attaque variant entre 2 et 5 mg/kg/j pendant au moins 2 mois, puis diminuée très progressivement de façon à couvrir la période évolutive des premiers mois. La bétaméthasone peut aussi être utilisée à la posologie de 0,10 à 0,30 mg/kg/j. Même à ces doses élevées, le taux de réponse (régression ou simple stabilisation) n’est que de 30 à 60% [48], l’effet apparaissant entre la 2ème et la 3ème semaines de traitement. En cas de décroissance trop rapide, il existe souvent un rebond évolutif pouvant faire perdre tout le bénéfice de la première cure.Les effets secondaires sont nombreux [49]. La plupart sont transitoires et bénins : faciès cushingoïde, insomnie, irritabilité, reflux gastro-œsophagien, acné, pilosité, retard de croissance (-2 à -3 DS en fin de traitement), ostéoporose. Mais certains sont beaucoup plus sérieux telles l’hypertension artérielle et la myocardiopathie hypertrophique obstructive. Une insuffisance surrénalienne peut survenir à la fin du traitement, ce qui augmente la prévalence des infections. Enfin, on ne connaît pas avec précision l’impact d’un tel traitement sur des cerveaux encore immatures.
Interféron alfa-2a et 2b L’interféron alfa est un agent anti-angiogénique qui diminue la prolifération des cellules endothéliales par une régulation négative du bFGF [50]. Il est indiqué dans les formes graves (très volumineuses, très étendues, compliquées), en cas d’échec de la corticothérapie générale. La posologie varie de 1 à 3 millions d’unités/m2/jour par voie sous-cutanée, et le traitement est long : 6 à 12 mois. Les études montrent 40 à 50% de réponse complète [50], les premiers signes de régression apparaissant entre la 2ème et la 12ème semaine de traitement. Les effets secondaires sont fréquents associant fièvre et douleurs musculaires (syndrome pseudo-grippal), surtout en début de traitement. Sont également rapportés : une toxicité hématologique et hépatique, des cas d’hypothyroïdie et de syndrome dépressif. La complication la plus grave, et potentiellement définitive, est une neurotoxicité avec diplégie spastique et retard de développement, survenant dans 10 à 30% des cas [50].
Vincristine La vincristine est un agent anti-angiogénique qui interfère avec les microtubules mitotiques et qui induit une apoptose des cellules tumorales in vitro [51]. Elle est indiquée dans les formes graves en cas d’échec de la corticothérapie générale. La posologie est de 0,05 mg/kg ou 1 mg/m2 en injection intraveineuse 1 fois par semaine, le traitement dure au moins 15 semaines. L’efficacité est proche de 100% [51], avec une régression de l’HI qui débute après 3 semaines de traitement environ. Là encore, les effets secondaires [51] sont non négligeables : fatigue, alopécie, constipation, douleurs abdominales, douleur transitoire des mâchoires, neuropathie périphérique, toxicité hématologique et sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.
Corticothérapie intra-lésionnelle Elle est réservée aux formes évolutives mais localisées, pour lesquelles un traitement par voie générale ou une chirurgie ne semblent pas indiqués [52]. Le triamcinolone (Kenacort® retard) est utilisé à la posologie de 3 à 5 mg/ kg/procédure, les injections se faisant en plusieurs points sous anesthésie générale courte et en milieu chirurgical. Il faut en général 2 à 3 injections séparées d’environ 2 à 3 mois. Le taux de bonne réponse est d’environ 50%. Les effets secondaires sont limités et plutôt d’ordre local : hypochromie, atrophie linéaire. À noter, cependant, une complication rare mais redoutable de par sa gravité : risque de cécité par occlusion centrale de la rétine lorsque l’HI est de localisation péri-orbitaire.
Chirurgie Il faut différencier la chirurgie précoce et tardive.
Chirurgie précoce La chirurgie précoce, en phase de croissance, est indiquée pour les HI globuleux ou « pendulum », en particulier sur le nez, les paupières et les lèvres. Au niveau du nez, la chirurgie précoce permet d’éviter la rétraction des cartilages alaires qui rend la pointe du nez ronde après involution de l’HI (aspect de nez de clown) [53,54]. Le principal risque est cicatriciel. Il faut toujours l’évaluer en fonction des séquelles à attendre en cas de résorption naturelle. De plus, si l’enfant commence à se déplacer (9-18 mois), il existe un risque de chute sur la cicatrice et de désunion. La chirurgie précoce peut également être utile pour les HI laryngés symptomatiques [24].
Chirurgie tardive La chirurgie tardive occupe une place indispensable dans la réparation des séquelles cutanées (résidus fibro-adipeux) et structurales, après disparition de l’HI. Elle est souvent couplée au traitement des télangiectasies par le laser [55].
Lasers
- Le laser à colorant pulsé Le laser à colorant pulsé est efficace sur la composante superficielle en entraînant une décoloration, et aide à la cicatrisation de certains HI ulcérés [56]. En revanche, il n’a aucun impact sur les composantes dermiques profondes. Dans les phases précoces, il peut donc être indiqué dans les HI en nappes, superficiels, rouges et peu épais, situés en zones exposées aux regards (visage, main), afin d’accélérer le processus naturel. Le geste est douloureux mais rapide et réalisé après application de crème anesthésiante. On peut observer de façon transitoire une pigmentation ou dépigmentation, mais si les doses sont adaptées, il n’y a en principe pas de cicatrice. Il est également indiqué pour les HI ulcérés, afin de favoriser la cicatrisation et d’apporter un effet antalgique. Dans les phases tardives, il a un intérêt esthétique en effaçant les séquelles télangiectasiques.
- Le laser CO2 ou le laser Erbium Le laser CO2 ou le laser Erbium sont indiqués en phase tardive sur des zones cicatricielles. Ils améliorent l’aspect par leur effet lissant et tenseur. Les séances, qui sont douloureuses, sont réalisées sous anesthésie générale [56].
Autres
- Les dermocorticoïdes de niveau I ou II ont pour indication les HI superficiels rouges et peu épais, en phase de prolifération. Ils semblent faciliter le palissement.
- L’imiquimod topique a les mêmes indications que les dermocorticoïdes et le laser à colorant pulsé. Ce sont des essais préliminaires et le rapport bénéfice-risque reste à évaluer [57].
- Les pansements vaselinés, hydrocellulaires et hydrocolloïdes sont utilisés dans les HI ulcérés. Ils ont un remarquable pouvoir antalgique.
- L’embolisation thérapeutique par voie artérielle est désormais limitée aux HI hépatiques avec défaillance cardiaque, afin de réduire le débit. Elle est réalisée sous anesthésie générale avec emploi de particules résorbables et comporte entre autres des risques de migration d’emboles et de spasmes artériels.
- La radiothérapie a été abandonnée. Elle avait une efficacité indéniable, mais les risques à long terme étaient majeurs, avec survenue de tumeurs cutanées, thyroïdiennes et cérébrales.

a. Stratégie thérapeutique

D’une manière générale, la décision de traitement d’un HI doit être prise en collaboration avec une équipe expérimentée [5,6]. Tout nourrisson présentant un HI ayant les caractéristiques résumées dans le tableau 3 doit avoir un suivi médical étroit pendant ses premiers mois de vie. Le suivi est essentiellement clinique, on surveillera le retentissement de l’HI et en fonction du traitement choisi, on évalue l’efficacité (prise de photographies) et l’apparition d’effets secondaires [58].

En cas de risque vital

L’hospitalisation est impérative. Le traitement de première intention repose sur le propranolol qui est rapidement efficace et bien toléré chez l’enfant [5,58]. En cas d’échec, c’est la corticothérapie générale ou la vincristine qui sont préférables à l’interféron chez le nourrisson de moins de 1 an (risque de diplégie spastique).

En cas de risque fonctionnel

La plupart des équipes préfèrent utiliser en première intention le propranolol. La chirurgie précoce garde des indications sur des HI bien circonscrits comme certains HI nodulaires sous-cutanés de la région orbitaire.

HI ulcéré

Le traitement n’est pas bien codifié en dehors des soins locaux et des antalgiques si la plaie est douloureuse.

Si la cicatrisation est obtenue rapidement (10 à 15 jours), ces 2 dernières mesures suffisent. En revanche si la situation locale se dégrade et si a fortiori l’enfant est algique, il faut donner un traitement systémique. Actuellement on propose plutôt le propranolol, avec éventuellement des séances de laser.

En cas de risque esthétique

Chaque situation doit être discutée. Les HI segmentaires et les HI nodulaires de grande taille sont plutôt traités par voie orale médicamenteuse (propranolol ou corti-cothérapie générale), les HI nodulaires de petite taille peuvent être opérés, ou traités localement (corticothérapie intra-lésionnelle, ou de plus en plus bêtabloquants locaux).

Conclusion

L’HI reste dans la plupart des cas une pathologie bénigne spontanément régressive et ne demande aucune exploration, ni traitement. En revanche, il faut dépister les HI à risque.

Le pronostic de ces HI graves a été considérablement transformé par la découverte de l’action spectaculaire du propranolol sur leur développement. Dans l’avenir, l’élaboration d’un bétabloquant plus sélectif avec moins d’effets secondaires en permettra peut-être un usage plus large. Les connaissances grandissantes dans le domaine permettent un diagnostic et une classification de plus en plus précis, permettant d’adapter de plus en plus spécifiquement la prise en charge thérapeutique, quand elle est nécessaire.

Références

Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Infantile haemangio- mas: current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile haemangiomas. Pediatr Dermatol 2005; 22:383–406.
Jinnin M, Ishihara T, Boye E et al. Recent progress in studies of infantile haemangioma. J Dermatol, 2010; 37: 939-955.
Enjolras O. Anomalies vasculaires superficielles: les “angiomes”. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevrier SAS, Paris, tous droits réservés), Dermatologie, 98-745-A-10, 2001, 15 p.
Wassef M, Blei F, Adams D, et al. Vascular anomalies classification: recommendations from the International society for the study of vas- cular anomalies. Paediatrics 2015; 136: e203–14.
Leaute-Labreze C, Sans-Martin V. Hémangiome infantile. Presse Med 2010; 39:499–510.
Leaute-Labreze C, Prey S, Ezzedine K. Infantile haemangioma: part I. Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life cycle and asso- ciated structural abnormalities and Part II: risks, complications and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25:1245–60.
Kleinman ME, Greives MR, Churgin SS, et al. Hypoxia-induced mediators of stern/progenitor cell trafficking are increased in children with haemangioma.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:2664–70.
Chang EI, Thangarajah H, Hamou C, et al. Hypoxia, hormones and endothelial progenitor cells in haemangioma. Lymphat Res Biol 2007; 5:237–43.
Lopez Gutierrez JC, Avila LF, Sosa G, et al. Placental anomalies in children with infantile haemangiomas. Pediatr Dermatol 2007; 24:353–5.
Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, et al. Prospective study of infantile haemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment.
Paediatrics 2006; 118:882–7.Drolet BA, Frieden IJ. Characteristics of infantile haemangiomas as clues to pathogenesis: does hypoxia connect the dots? Arch Derma- tol 2010; 146:1295–9.
Frieden IJ. Infantile haemangioma research: looking backward and forward. J Invest Dermatol 2011; 131:2345–8.
Holland K et al. Approach to the patient with an infantile haemangioma.
Dermatil Clin. 2013.Jacobs AH. Strawberry haemangiomas: the natural history of the untreated lesion. Calif Med 1957; 86:8–10.
Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Growth characteristics of infantile haemangiomas: implications for management.
Paedia- trics 2008; 122:360–7.Bruckner AL, Frieden IJ. Haemangiomas of infancy. J Am Acad Dermatol 2003; 48:477–93.Colmenero I, Hoeger PH. Vascular tumours in infants. Part II: vascular tumours of intermediate dignity and malignant tumours. Brit J Dermatol 2014.
Nakayama H. Clinical and histological studies of the classification and the natural course of the strawberry mark. J Dermatol 1981; 8:277- 91.
Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA, Marcucio R, Frieden IJ. Patterns of infantile haemangiomas: new clues to haemangioma pathogenesis and embryonic facial development. Paediatrics 2006;117: 698-703.
Waner M, North PA, Scherer KA, Frieden IJ, Waner A, Mihm MCJr. The non-random distribution of facial haemangiomas. Arch Dermatol 2003;139: 869-75.
Chiller KG, Passaro D, Fieden IJ. Haemangiomas of infancy clinical characteristics, morphologic subtypes and their relationship to race, ethnicity and sex. Arch Dermatol 2002; 138:1567-76.
Metry DW, Hawrot A, Altman C, Frieden IJ. Association of solitary, segmental haemangiomas of the skin with visceral haemangio- matosis. Arch Dermatol 2004; 140:591-6.
Bruckner AL, Frieden IJ. Haemangiomas of infancy. J Am Acad Dermatol 2003; 48:477- 93.Rahbar R, Nicollas R, Roger G, Triglia JM, Garabedian EN, McGill TJ et al.
The biology and management of sub-glottic haemangiomas: past, present, future. Laryngoscope 2004; 114:1880-91.
Frieden IJ, Reese V, Cohen D. PHACE syndrome: the association of posterior fossa brain malformations, haemangiomas, arterial ano- malies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnorma- lities. Arch Dermatol 1996; 132:307-11.

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Application of flow cytometry in hematology

S. OUKID, Service d’Hématologie, EHS ELCC CAC. Laboratoire de recherche sur les hémopathies malignes et les hémoglobinopathies, Faculté de Médecine, Blida, Université de Blida 1.

Abstract : Flux cytometry (CMF) is a very sensitive and very specific analysis technique with a wide use in the medical field whether routine or research. In haematology, CMF has emerged in recent years as a technique of choice for the determination of the phenotypic characteristics of normal hematopoietic cells or malignant cells ⁽¹⁾. It has become an essential tool in haematology for diagnosis, prognosis and monitoring of haematological malignancies.

Key-words : Flow cytometry, monoclonal antibodies, immunophenotyping, differentiation clusters.

Résumé : La Cytométrie en Flux (CMF) est une technique d’analyse très sensible et très spécifique avec une large utilisation dans le domaine médical qu’il soit en routine ou en recherche. En hématologie, la CMF s’est imposée ces dernières années comme une technique de choix pour la détermination des caractéristiques phénotypiques des cellules hématopoïétiques normales ou des cellules malignes (1). Elle est ainsi devenue un outil incontournable en hématologie pour poser le diagnostic, évaluer le pronostic et faire le suivi des hémopathies malignes et des bénignes.

Mots-clés et Abréviations : Cytométrie en flux, anticorps monoclonaux, immunophénotypage, clusters de différenciation.

Introduction

La cytométrie en flux (CMF), est une technique connue actuellement comme une méthode d’analyse très précise, très fiable, pratique, très sensible et très spécifique dans le domaine médical avec une large utilisation aussi bien en analyse de routine qu’en recherche.

En hématologie, la CMF s’est imposée comme une technique de choix pour la détermination des caractéristiques phénotypiques de cellules hématopoïétiques normales ou malignes (1). Ainsi, la CMF est un outil incontournable pour le diagnostic et le suivi de nombreuses hémopathies malignes et bénignes.

Définition

La CMF est une technique automatisée rapide qui mesure (métrie) les propriétés optiques de cellules isolées (cyto) et transportées par un liquide vecteur (flux) défilant à grande vitesse (+ 30 km/h) jusqu’à une source d’excitation lumineuse (laser) qui permet d’obtenir des signaux optiques ou physiques caractéristiques à chaque cellule et qui seront analysés par un système électronique.

La CMF permet une analyse multiparamétrique des cellules dont les caractères physiques (taille et structure) et biologiques (le taux et l’intensité de la fluorescence), après incubation avec des marqueurs monoclonaux fluorescents. Cette technique permet l’analyse d’un très grand nombre de cellules au même moment et en un temps rapide.

Historique

La CMF est née du grand besoin d’automatiser le comptage des éléments figurés du sang. Le premier appareil a été conçu par Moldavan en 1934 dont le but était une numération cellulaire, grâce à un capteur photo-électrique.

En 1945, W. Coulter a créé un appareil capable de compter les cellules et de mesurer leur taille en variant la résistivité du flux liquidien. En 1953, T. Crosland a utilisé un système d’injection de l’échantillon dans un flux laminaire. Dans les années 70, le développement et les progrès réalisés en immunologie ont permis une large utilisation de la CMF. Actuellement, le développement simultané des appareillages polyvalents et de très nombreux anticorps monoclonaux a conduit à une explosion des activités impliquant la cytométrie en flux.

Intérêts de la CMF

La CMF a un grand intérêt dans l’immunophénotypage en hématologie, la quantification d’ADN, l’analyse du cycle cellulaire, la détermination de la viabilité cellulaire et le monitoring de l’état immunitaire des patients et en recherche, dans l’analyse du caryotype, le suivi du flux ionique, l’analyse du stress oxydatif, la détermination du PH intracellulaire, l’analyse de la fluidité membranaire, l’analyse de la prolifération et de l’apoptose cellulaire.

Dans cet article, nous avons ciblé l’application de la CMF en hématologie.

Avantages de la CMF

La cytométrie en flux réunit plusieurs caractéristiques qui font d’elle une des meilleures techniques analytiques.

Les principaux avantages de la CMF sont une :
Analyse d’un grand nombre de cellules dans un temps court.
Analyse des populations très rares, comme les cellules souches hématopoïétiques CD 34+.
Analyse de plusieurs paramètres simultanément pour une même cellule, les meilleurs instruments de cytométrie peuvent mesurer jusqu’à 17 paramètres.
Analyse quantitative des paramètres mesurés.
Trier les cellules analysées en toutes stérilités.
Les inconvenants de la CMF sont :
Analyse doit être effectuée sur des cellules vivantes.
Le coût : les réactifs du cymomètre sont très couteux.
Absence d’étalons internationaux de fluorescence.

Principe de fonctionnement d’un CMF

Le principe de fonctionnement du cytomètre repose sur la détection et la quantification de l’expression d’antigènes à la surface et dans le cytoplasme des cellules vivantes normales et pathologiques.

Un cymomètre en flux est un appareil complexe qui fait intervenir plusieurs systèmes. Il est composé de 03 systèmes qui sont : le système fluidique, le système optique et le système électronique (figure 1).

Figure 1 : Les principaux systèmes du cymomètre en flux.

Technique de la CMF

Les cellules expriment différents marqueurs qui peuvent persister toute la vie ou au contraire apparaître au cours de la différenciation cellulaire ; les cellules vont acquérir leurs fonctions définitives, ce qui va s’accompagner d’un nouveau phénotype ; pour reconnaître ces cellules on utilise plusieurs AC monoclonaux qui reconnaissent les clusters de différenciation (CD) destinés à déterminer le type et le stade de maturation. La CMF est basée sur la mesure de la fluorescence des cellules.

Les prélèvements analysés par CMF en hématologie sont le sang périphérique, les prélèvements médullaires (moelle osseuse), le suc ganglionnaire obtenu par ponction aspiration ganglionnaire ou par une trituration après biopsie et sur d’autres suspensions comme le liquide pleural, le liquide d’ascite, le liquide céphalo-rachidien, le lavage alvéolaire).

La préparation de l’échantillon pour immunophénotypage par CMF passe par différentes étapes : une numération de l’échantillon, un lavage du culot, une perméabilisation membranaire en cas de marquage intracytoplasmique et un marquage de surface par les différents anticorps monoclonaux selon les panels pré-définis pour chaque pathologie étudiée avec acquisition et enregistrement sur le cymomètre.

L’analyse des données permet :

D’étudier l’aspect morphologique des cellules (figure 2-3),
De cibler les cellules à étudier « Gate » (figure 4),
De déterminer les zones négatives pour une meilleure analyse (figure 5),
De quantifier la positivité des fluorochromes, leurs résultats sont exprimés en pourcentage,
De préciser l’intensité de fluorescence,
De déterminer le phénotype des cellules tumorales et des cellules normales,
D’analyser des populations minoritaires,
De confirmer la monoclonalité des cellules malignes (figure 6).
De rechercher des marqueurs aberrants et des marqueurs d’immaturité.

Application de la CMF en hématologie

Actuellement la CMF en hématologie est devenu un outil de travail incontournable et largement appliqué dans plusieurs approches soit diagnostique, thérapeutique, pronostique et dans le suivi de la maladie résiduelle ; et cela pour une prise en charge adéquate.

Nous allons étudier l’application de la CMF en hématologie tout en rapportant notre expérience dans ce domaine. Notre plateau technique de cytométrie en flux a été installé vers la fin de l’année 2006. Les premières manipulations ont été effectuées sur un cymomètre en flux 04 couleurs, actuellement en plus de ce dernier on manipule sur un cymomètre en flux de 08 couleurs.

Actuellement, l’application de la CMF a un grand intérêt dans :

1. Le diagnostic

La CMF est largement utilisée en hématologie de routine pour poser un diagnostic précis dans les hémopathies bénignes ou malignes.

Analyse des pathologies bénignes :

– Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) (8 – 9) :

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ou maladie de Marchiafava-Micheli est une maladie rare, acquise et chronique. Elle est liée à l’expansion clonale d’une ou de plusieurs cellules souches hématopoïétiques qui sont porteuses d’une mutation acquise du gène PIG- A, localisé sur le bras court du chromosome X (Xp22). Il en résulte un blocage de la synthèse des molécules d’ancrage de Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol (GPI), responsables de la fixation de nombreuses protéines à la surface cellulaire. La CMF est la méthode de référence pour le diagnostic d’HPN car elle est la plus sensible et la plus spécifique tant sur le plan quantitatif que qualitatif. Le diagnostic repose sur la détermination des populations déficitaires sur au moins 02 molécules GPI dépendantes à la surface des cellules. Les résultats sont exprimés en pourcentage de cellules négatives.

Depuis 2009 à 2017, nous avons effectués 118 immunophénotypages par CMF à la recherche du clone HPN dans l’aplasie médullaire. La CMF a conclu à une absence de clone HPN dans 91 cas (77,2%) et a retrouvé un clone HPN dans 27 cas (22,8%). La CMF a été déterminante pour le diagnostic d’HPN dans sa forme aplasiante dans 22,8% des cas, rejoignant en cela les données de la littérature. Les clones HPN sont diagnostiqués dans 10-45% des aplasies, soit lors du diagnostic ou durant l’évolution (tableau I et figure7).

Groupe (Réfs)	%
Notre étude	22,8
Tunis Menif (congrès maghrébin 2011)(9)	45
SFH : Socie (Lancet 1996)(8)	30
French (Blood 1990)	10

Tableau I : Répartition des clones HPN dans les AM

Figure 7 : Illustration par image de clone HPN sur globules rouges (CAC Blida)

La CMF est une technique très sensible et plus spécifique que les tests traditionnels dans le diagnostic et le suivi du clone HPN.

Thrombopathies constitutionnelles :

La Thrombasthénie de Glanzmann est une anomalie d’agrégation plaquettaire liée à un déficit quantitatif ou qualitatif de la GP IIb-IIIa (récepteur du fibrinogène). Le syndrome de Bernard Soulier est une anomalie par défaut d’adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire lié à un déficit quantitatif ou plus rarement qualitatif en GP Ib-IX (récepteur majeur du FVW).

La CMF permet le diagnostic des anomalies quantitatives des glycoprotéines plaquettaires en quantifiant précisément les glycoprotéines GPIIb, GPIb et GMP140 (P-sélectine) à la surface des plaquettes, à l’état natif et après activation au TRAP (Thrombin Receptor Agonist Peptide).

Les avantages de la CMF dans les thrombopathies :

Il est possible de travailler sur des petits volumes de sang total,
L’analyse est possible même en cas de thrombopénie sévère (contrairement à l’agrégométrie),
Elle permet de diagnostiquer aussi bien les sujets homozygotes que les sujets hétérozygotes,
Elle permet de typer la thrombasthénie de Glanzmann.

Analyse des hémopathies malignes

La CMF permet d’affirmer le phénotype de la prolifération qui peut être soit lymphoïde B-T-NK ou myéloïde ou monocytaire ou extra-hématologique. Elle recherche la monoclonalité lymphoïde B ou T par l’analyse du ratio d’expression des chaînes légères et pour la lignée lymphoïde T, la monoclonalité mais qui reste difficile à déterminer (2).

– Les leucémies aigues (LA) (5) : La CMF est le seul examen fiable qui permet d’affirmer la nature lymphoïde ou myéloïde d’une prolifération blastique, de classer en leucémie aigue lymphoblastique (LAL) B ou T et en sous classes les LAL et de différencier les leucémies aigues myéloïdes (LAM) notamment la LAM0.

De janvier 2007 à décembre 2014, nous avons réalisé 425 typages de leucémies aigues (LA) par cytométrie en flux dont 180 cas (42,4%) concernaient des leucémies aigues lymphoblastiques.

La CMF a permis de déterminer le phénotype de LAL selon les critères d’EGIL dans 94,5% des cas typés : LAL B (n = 87) (48,4%), LAL T (n = 83) (46,2%), elle a conclu à une LA indifférenciée dans 03 cas (1,6%) et était non concluante dans 07 cas (3,8%) (figure 8).

Figure 8 : Illustration par un cas de LAL : CD45-, CD19+, CD10+ et CD34+. (CAC Blida).

Référence LAL T %
Enfants		Adultes
Blida 83 LAL T /170 cas	43,2	51,7
Alger CPMC 83 cas (10)	42,5	44
Allemande Ludwig (12)	13	24
Bellaoui (Maroc) : 100 cas (13)	63
Tunisienne : 30 cas (11)	26	–

Tableau II : Comparaison des fréquences des LAL T avec la littérature.

Dans notre étude on note une fréquence élevée des LAL T qui confirme les données d’une étude déjà présenté en 2011 ; elle rejoint les données de celles du CPMC Alger (2) et du Maroc (7) ; paradoxalement les LAL T sont peu fréquentes

dans la série allemande de Ludwig (4) et de la série tunisienne. La prédominance des LAL T dans notre série est comparable à celle observée en Égypte 48%, en Palestine 60% et au Japon 50% par opposition à leurs fréquences plus faibles en Europe (France : 20%, Angleterre : 14%) et aux États Unis d’Amérique : 14% (tableau II).

Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (SLPC)

la CMF a une place prépondérante dans le diagnostic des SLPC confirmant le diagnostic, en mettant en évidence la monoclonalité de la lignée lymphocytaire (B : rapport des chaines légères Kappa et Lambda et T par analyse de rapport CD4/CD8, trou phénotypique, l’expression d’un marqueur aberrant).

La CMF permet de définir le score de Matutes qui attribue un score à chacun des 5 marqueurs suivants (tableau III).

Antigène (Ag)	1 point pour chaque Ag Si	0 point pour chaque Ag Si
CD5	Positif (+)	Négatif (-)
CD23	Positif (+)	Négatif (-)
CD22 (ou CD79b)	Expression faible	Expression non faible
FMC7	Négatif (-)	Positif (+)
Ig de surface	Expression faible	Expression non faible

Tableau III : Le score de Matutes.

Une leucémie lymphoïde chronique est défini par un score total ≥ 4. Des scores < 3 excluent une LLC (correspondent à des LNH-B leucémisés).

La CMF permet aussi de déterminer le pourcentage et l’intensité de la positivité des marqueurs monoclonaux (figure 9).

Figure 9 : Expression forte du CD5 et expression faible du CD20. (CAC Blida)

Dans notre étude, nous avons analysé 494 cas de SLPC. L’immunophénotypage par cytométrie en flux a conclu à : une leucémie lymphoïde chronique (LLC) dans 312 cas (63%), une leucémie à tricholeucocytes 12 cas (2,5%), un syndrome lymphoprolifératif chronique en conversion leucémique (SLPC) dans 170 cas (34,5%) dont 157 cas (92,4%) sont de phénotype B et 11 cas (6,5%) de phénotype T (figure 10).ù

Figure 10 : Illustration par un cas de LNH Manteau. (CAC Blida).

1. Thérapeutique

Depuis l’avènement de la thérapeutique ciblée, plusieurs outils diagnostiques sont utilisés à la recherche de ces marqueurs comme la CMF qui détermine des marqueurs permettant une thérapeutique ciblée comme l’anti CD 20 (SLPC, LAL B), anti CD30 (figure 11).

Figure 11 : Expression du CD20. (CAC Blida)

2. Pronostic

La CMF recherche et évalue l’impact pronostique de certains marqueurs membranaires comme l’expression du CD38, le Zap70 dans les LLC et le CD44 dans les LNH grandes cellules B.

3. Maladies résiduelles (MDR) (Monitoring des cellules malignes)

La CMF permet de faire le suivi de certaines hémopathies malignes en rémission complète en détectant précocement la réapparition des cellules malignes dans la moelle osseuse avant même la rechute clinique.

4. Numération cellules souches hématopoïétiques (CSH) CD34+

La numération des CSH d’un greffon est obligatoire pour assurer l’efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (auto/allo greffe) en déterminant un seuil minimum de CD34 pour engager la procédure.

Conclusion

En hématologie, des progrès considérables ont été faits dans les domaines diagnostique, pronostique et thérapeutique depuis l’avènement de la CMF. Ce qui fait de cette technique un outil remarquable et aujourd’hui indispensable dans l’évaluation de toute hémopathie maligne et quelquefois bénigne.

Références

H. Jouault, M. Imbert. La cytométrie en flux: intérêt et application en hématologie. Revue Francaise des Laboratoires; Volume 1995, n°275, pages 29-35
Jeffers. M. D, Milton. J, Herriot. R et McKean. M. Fine needle aspira- tion cytology in the investigation on non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Pathol. 1998 March; 51(3): 189-196.
Gane. P. La cytométrie en flux en immuno-hématologie. Transfu- sion clinique et biologique, 2002; 9: 271- 279.
Lossos. I.S, Morgensztern. D. Prognostic Biomarkers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 2006 Feb 20; 24 (6) : 995 – 1007.
Immunophénotypage des hémopathies malignes Bernard Husson Centres Hospitaliers. Jolimont, Lobbes Site de Jolimont Laboratoire de Biologie Clinique, Département Hématologie Unité de CMF 7100, Haine-Saint-Paul.
Williams Hematology 6th edition (November 28, 2000): by Ernest Beutler M.D., Marshall A. Lichtman M.D., Barry S. Coller M.D., Tho- mas J. Kipps M.D. Ph.D., Uri Seligsohn M.D. (Editor) By McGraw- Hill Professional.
Aplasies médullaires acquises G. Socié, C. Ferry, M. Robin, J.-Y. Mary EMC 2009.
G. Socie, JY. Mary et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long term follow-up and prognostic factors. French Society of Haema- tology. Lancet.1996; 25: 1256 -64.
H. Menif et al. Recherche de clone HPN par cytométrie en flux (CMF): à propos de 71 cas. CRTS de Sfax. Tunis. Casablanca. 8ème Congrès Maghrébin d’Hématologie 2011.
Trabzi-Azeli Anissa. Application de l’immunophénotypage à la classification des leucémies aigues. Thèse pour le diplôme de docteur en science médicales Juillet 1999, Faculté de Médecine d’Alger.
S. Bouallegue. Etude cytogénétique des LAL de novo de l’enfant: à propos de 30 cas. Laboratoire d’hématologie biologie, CHU Sahloul, Souse, Tunisie. Hématologie, vol. 17, supplément, Mars 2011.
Ludwig W. D, Reiter. A, Loffier. H et al. Immunophenotypic Fea- tures of childhood and Adult Acute lymphoblastic Leukaemia (ALL): Experience of the German Multicentre Trials ALL – BFM and GMALL Leukemia and lymphoma 1994, Vol 13, Supp 1: 71 – 76.
H. Bellaoui, M. Khattab, M. EL Hansali et al. Etude du profil im- munologique des leucémies aiguës Lymphoblastiques de l’enfant au Maroc. Intérêt de l’étude de la co-expression du CD34 et CD10. Biolo- gie & Santé vol. 3, n° 1, 2003.

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Predictive factors for adherence to a primary prophylaxis protocol in severe hemophilia A.

Y. BERKOUK-REDJIMI, N. BOUDJERRA, MF. BELHANI, Service d’Hématologie, CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

Abstract : Primary prophylaxis (PP) in severe haemophilia, prevent bleeding episodes especially hemarthrosis and chronic arthropathy. Different protocols were approved by the WFH and all protocols have a problem how is the feasibility, that is why we have launched a study, whose objectives were to assess the feasibility of primary prophylaxis in severe haemophilia A 3-year-old with low doses. Our study is an observational, descriptive and prospective study. The feasibility study showed that parents joined in 76.92% of cases the treatment with good management injections in 84.6%. When management was poor (15.38%), difficulties were in 50% of cases in venous access and in 50% with the injection site (nurses in the health sector of residence were not available). These analyses allowed us to define predictive parameters of membership:

The social status of their parents (p = 0.015).
The occupation (liberal) father (p = 0.081). But not the mother’s occupa- tion (p = 0.325), which in the study, are more often unem- ployed.
The clinical condition of the child, keeping a £ 1 clinical score (p = 0.063). -QoL of children (p = 0.060). But not the parent QoL (p = 0.583).
The PP in Algeria is fea- sible and protocol in low doses is effective in preventing arthropathy in young severe haemophilia.

Key-words : Haemophilia A severe, primary prophylaxis, Low doses, feasibility

Résumé : La prophylaxie primaire (PP) a pour objectif, chez l’hémophile sévère, de prévenir les épisodes hémorragiques, mais surtout les hémarthroses et donc de prévenir l’arthropathie chronique. Différents protocoles ont été validés par la FMH (WFH et tous ces protocoles de PP posent un problème de faisabilité). C’est pourquoi nous avons lancé une étude dont les objectifs étaient de juger de la faisabilité de la prophylaxie primaire chez l’hémophile A sévère, âgé de 3 ans, à faibles doses. Notre étude est une étude observationnelle, descriptive et prospective. L’étude de la faisabilité a montré que les parents ont adhéré dans 76,92% des cas au traitement avec une bonne gestion des injections dans 84,6%. Lorsque la gestion était mauvaise (15,38%), les difficultés étaient, dans 50% des cas, en rapport avec l’abord veineux, et dans les 50% avec le lieu de l’injection (les infirmiers du secteur sanitaire du lieu de résidence n’étaient pas disponibles). Cette analyse nous a permis de définir des paramètres prédictifs de l’adhésion qui sont : le niveau social des parents (p=0.015) ; la profession (libérale) du père (p=0.081), mais pas la profession de la mère (p=0.325) qui, dans l’étude, est le plus souvent sans emploi ; l’état clinique de l’enfant, conservation d’un score clinique ≤ 1(p=0.063) ; la qualité de vie (QdV) de l’enfant (p=0.060), mais pas la QdV des parents (p=0.583). La PP en Algérie est faisable et le protocole à faibles doses est efficace pour éviter l’arthropathie chez le jeune hémophile sévère.

Mots-clés : Hémophilie A sévère, prophylaxie primaire, faibles doses, faisabilité.

Le traitement prophylactique dans l’hémophilie consiste en des injections régulières, continues et sur une longue période de Facteur Anti-Hémophilique (FAH) à raison de deux à trois fois par semaine.

Cette approche thérapeutique permet de maintenir un taux résiduel de facteur VIII ou IX ≥ 1%, en inter-injection et de transformer le patient hémophile sévère en un hémophile modéré (1-2).

Il existe à ce jour de nombreux protocoles de prophylaxie variables selon les auteurs et les pays et tous ces protocoles ont montré leur efficacité dans la prévention des épisodes hémorragiques, mais jusqu’à présent, il n’y a pas de protocole consensuel (3-4-5).

La FMH recommande d’adapter le protocole au moyen du pays (6-7).

L’efficacité de la prophylaxie dépend du protocole mais également de sa bonne marche.

Huit obstacles au bon déroulement de la PP ont été retenus par Petrini (8).

Le jeune âge du patient et ses corollaires : enfant agité et la difficulté liées à l’abord veineux,
Les complications liées à la voie veineuse centrale : infection et thrombose,
Les complications liées à l’administration des FAH : inhibiteurs, virus,
La disponibilité permanente de la FAH,
Le niveau socio-économique des parents,
La disponibilité des parents et leur qualité de vie,
La qualité de l’accompagnement médical,
Le niveau socio-économique des parents,
Le coût, représenté pour près de 95% par le coût des FAH.

Pour Petrini 8, le jeune âge du patient et ses corollaires, constituent les principaux écueils à la bonne marche de la PP.

À la suite de ce constat une étude regroupant plusieurs pays européens a été lancée, qui a permis de définir quatre principaux motifs de non-observance 9 :

La réduction ou la disparition des symptômes,
l’oubli d’une ou plusieurs injections,
le manque de temps, la non disponibilité,
le traitement jugé peu commode.

Dans cette « étude européenne » (9), l’adhésion au traitement a atteint 80% et il n’y avait pas de corrélation entre l’adhésion au traitement et le niveau d’instruction des patients ou des parents, ni de corrélation entre l’adhésion et l’environnement social ou le style de vie, contrairement à l’étude de Petrini (8).

Le critère objectif, pour l’analyse de l’adhésion au traitement de prophylaxie, est la consommation effective ou le taux d’injections non faites sur une année de traitement prophylactique (10).

En Algérie

A la fin des années 2000, différentes équipes ont débuté le traitement de prophylaxie primaire (PP), sur un petit nombre de patients, selon des protocoles différents et à des âges de début variables. Ces équipes ont été confrontées à des problèmes de faisabilité : la non disponibilité du FAH inhérent à son coût, l’absence d’adhésion et des difficultés dans la gestion des injections par les parents. Dans notre service nous avons également débuté la PP à la même période, et nous avons été confrontés aux mêmes difficultés, c’est pourquoi nous avons initié une étude de la faisabilité qui a, entre autres objectifs, de déterminer des facteurs prédictifs de l’adhésion à un protocole de prophylaxie primaire à faibles doses chez de jeunes hémophiles A sévères. Ce protocole utilisant la dose la plus faible recommandée de 15 UI/kg 2 fois par semaine de FVIII, est dit à faibles doses.

Méthodologie de l’étude

Les patients de l’étude de la faisabilité de la PP sont des hémophiles A sévères âgés de 3 ans à l’inclusion, sans antécédents d’hémarthrose ou ayant fait au maximum une hémarthrose, sans images radiologiques d’atteinte osseuse, sans anticoagulants circulants.

Les patients avec un recul sous PP de plus de 6 mois sont analysés à travers une fiche d’évaluation entre autres l’adhésion et gestion. L’adhésion est dite bonne si le taux des injections non faites est ≤25% (9-10).

Tous les parents du groupe de patients mis sous PP ont suivi une éducation thérapeutique Individuelle ou en groupe.

Période de l’étude

De 2009 à 2012. Durant cette période 14 patients ont été mis PP parmi lesquels 13 patients ont fait partie de l’étude de la faisabilité.

Cette étude est une étude observationnelle, prospective dont l’analyse statistique a été faite sur SPSS selon le test de Fisher pour les petits échantillons.

Résultats de l’étude

% injections non faites	nb	%
>25%	3	23.1
≤25%	10	76.9

Tableau 1 : L’adhésion. (n=13)

10 patients ont des parents qui ont adhéré au traitement (76,9%).

Paramètres	Adhésion au traitement oui (n=10) non(n=03) nb (%) nb (%)		Valeur « p »
Bonnes conditions de vie	05 (50)	01 (33.3)	0.015
Bon niveau d’étude des parents	08 (80)	01 (33,3)	0.124
Profession libérale du père	05 (50)	03 (100)	0.081
Mère sans emploi	09 (90)	02 (66,7)	0.325
Parents disponibles	09 (90)	02 (66,7)	0.325
Abord Veineux facile	07 (70)	01 (33,3)	0.252
Enfant ne bouge pas au moment de l’injection	08 (80)	01 (33,3)	0.124
Infirmiers du SS sont disponibles	06 (60)	01 (33,3)	0.416
Traitement à domicile	07 (70)	02 (66,7)	0.912
SS = secteur sanitaire du lieu de résidence

Tableau 2 : L’adhésion et les contraintes liées à la gestion des injections du traitement prophylactique. (n=13)

Paramètres	Adhésion au traitement oui (n=10) non (n=03) nb (%) nb (%)		Valeur «p »
Antécédents familiaux d’hémophilie
Avec des antécédents familiaux	05 (50)	03 (100)	0.118
Nb d’épisodes avant la PP (n=12)
≤ 5 épisodes	06 (60)	01 (50)	0.614
Score clinique orthopédique* (n=12)
Score 0	09 (90)	01 (50)	0.063
QdV parents (n=12)
Bonne	07 (70)	01 (50)	0.583
QdV enfants (n=11)
Bonne	05 (55,5)	00 (00)	0.060
*Score orthopédique de PedNet ; NA: non analysé ; QdV : qualité de vie ;Nb :nombre

Tableau 3 : L’adhésion et les antécédents familiaux, les antécédents d’hémorragies, état clinique et QdV (n=12)

Analyse et commentaires

76,9% des parents d’enfants sous PP suivis dans notre service ont adhéré au traitement de PP. Ont adhéré les familles avec :

Bonnes conditions de vie (p=0.015).
Père de profession libérale (p=0.081).

N’a pas eu d’impact sur l’adhésion au traitement de PP :

Le niveau d’instruction des parents (p=0.124).
La disponibilité d’au moins un des parents (p=0.325).
L’existence d’antécédents familiaux (p=0.118).

Nos résultats sont proches de ceux de l’étude Européenne dans laquelle l’adhésion atteint les 80% et où il n’y a pas de corrélation entre l’adhésion et le niveau d’instruction (9).

Mais en revanche, nous retrouvons une corrélation entre l’adhésion et les conditions de vie.

Au terme de cette étude nous avons déterminés des facteurs prédictifs de l’adhésion qui sont :

Le niveau social des parents (p=0.015).
La profession libérale du père (p=0.081).
L’état clinique de l’enfant lorsqu’il est bon avec un score clinique proche du zéro (p=0.063).
La QdV de l’enfant (p=0.060).

Ne sont pas prédictifs de l’adhésion :

Le niveau d’instruction des parents (p=0.124).
Les antécédents hémorragiques avant l’initiation de la PP et leur nombre (p=0.614).
La disponibilité des infirmiers du secteur sanitaire (p=0.416).
Le traitement à domicile (p=0.912).
Les difficultés à avoir une veine « enfant avec de mauvaises veines » (p=0.252).
L’agitation de l’enfant au moment de l’injection (p=0.124).
La QdV des parents (p=0.146).

Conclusion

Notre objectif était de montrer la faisabilité d’un protocole de prophylaxie primaire chez de très jeunes patients hémophiles A sévères, et au terme de notre étude, nous avons montré que ce protocole est faisable, les parents y adhérent avec une bonne gestion des injections.

Mais ce traitement nécessite, pour sa bonne marche, la participation active des parents.

C’est eux qui, selon leur disponibilité et leur environnement familial ou médical, opteront pour un traitement en ambulatoire ou/et à domicile.

Mais pour que cette démarche ne se solde pas par un échec, des paramètres prédictifs de l’adhésion, doivent être pris en considération, comme :

Le niveau de vie des parents.
La profession des parents.
L’absence d’effets secondaires locaux.
L’état clinique de l’enfant, l’absence d’atteinte articulaire.
La QdV de l’enfant.

La prophylaxie primaire notamment à faibles doses constitue une bonne alternative, pour la prévention des séquelles orthopédiques chez l’hémophile, dans un pays émergent aux moyens de santé publique limités, comme notre pays.

Références

Ljung R. Prophylactic therapy in haemophilia. Blood Rev. 2009; 23: 267-74.
World federation of haemophilia. Guidelines for the management of haemophilia. 2012;http://www.wfh.org
Fischer K, Astermark J, van der Bom JG, Ljung R, Berntorp E, Grob- bee DE, et al. Prophylactic treatment for severe haemophilia: compa- rison of an intermediate-dose to a high-dose regimen. Haemophilia. 2002; 8: 753-60
van den Berg HM, Fischer K, Mauser-Bunschoten EP, Beek FJ, Roosendaal G, van der Bom JG, et al. Long-term outcome of indivi- dualized prophylactic treatment of children with severe haemophilia. Br J Haematol. 2001; 112: 561-5.
Feldman BM, Pai M, Rivard GE, Israels S, Poon MC, Demers C, et al. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Haemophilia Primary Prophylaxis Study. J Thromb Haemost. 2006; 4: 1228-36.
World federation of haemophilia. Guidelines for the management of haemophilia. 2012; http://www.wfh.org
Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al. Guidelines for the management of haemophilia. Hae- mophilia 2013. 19: e1-47
Petrini P. Identifying and overcoming barriers to prophylaxis in the management of haemophilia. Haemophilia. 2007; 13 Suppl 2: 16-22.
De Moerloose P, Urbancik W, Van Den Berg HM, Richards M. A survey of adherence to haemophilia therapy in six European countries: results and recommendations. Haemophilia. 2008; 14: 931-8.
du Treil S, Rice J, Leissinger CA. Quantifying adherence to treat- ment and its relationship to quality of life in a well-characterized hae- mophilia population. Haemophilia. 2007; 13: 493-501.

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Phenotypic diagnosis of Von Willebrand disease type 1 in the Oran region

D. BENLALDJ, M.A. MOUEDEN, F. SEGHIER, Service d’Hémobiologie et banque de sang, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

Abstract : Von Willebrand disease (VWD) is the most common constitutional bleeding disorder in the world, it is a result of von Willebrand factor abnormality (VWF). The VWF is a very complex multimeric glycoprotein. VWD disease is inherited autosomal dominant sometimes recessive but can also be acquired. Our study was conducted at the heamobiology and blood bank department of Oran University Hospital. A total of 53 patients were diagnosed including 32 patients presenting a VWD type 1 and 21 a Low Von Willebrand, the sex ratio is 0.36. The average age of diagnosis is 25.84 years for type 1 and 18.28 for low Von Willebrand. The consanguinity and the presence of a bleeding family history is found in half of the patients. Bruising and epistaxis followed by menorrhagia and oral haemorrhage are the most common bleeding described by patients. We found a significant difference between the mean values of the Bleeding Score, the partial thromboplastin time (TCA), the VWF cofactor VWF:RCo, the VWF antigen VWF:Ag, and the factor VIII FVIIIc between the patients VWD type 1 and low Von Willebrand. Diagnosis of von Willebrand disease type 1 is difficult because it’s subject to over-diagnosis, under-diagnosis or misdiagnosis. According to Bayes theorem, which is a probabilistic mathematical approach, our diagnostic approach diagnoses VWD type 1 with a minimum probability of 80% and this probability is 50% for low Von Willebrand.

Key-words : Von Willebrand disease, VWD type 1, low Von Wille- brand

Résumé : La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde, elle est due à une anomalie du facteur Von Willebrand (VWF) qui est une glycoprotéine multimérique très complexe. Cette maladie est de transmission autosomique dominante, parfois récessive mais peut aussi être acquise. Notre étude a été réalisée au niveau du service d’hémobiologie et banque de sang du CHU Benaouda Benzerdjeb d’Oran. Au totale 53 patients ont été diagnostiqués dont 32 présentent une VWD type 1, et 21 une VWD type 1 probable ; le sexe ratio homme femme est de 0,36. L’âge moyen du diagnostic est de 25,84 ans pour le type 1 ; et 18,28 pour le type 1 probable. La notion de consanguinité et la présence d’antécédents familiaux est retrouvée chez la moitié des patients. Les ecchymoses et les épistaxis suivis des ménorragies et hémorragies buccales sont les signes cliniques les plus fréquemment décrits par les patients. Nous retrouvons une différence significative entre les valeurs moyennes du Bleeding Score, du temps de céphaline TCA, de l’activité VWF cofacteur de la ristocétine VWF:RCo, du taux VWF antigène VWF:Ag et du taux de facteur VIII FVIIIc entre les patients de type 1 et type 1 probable. Le diagnostic de la maladie de Von Willebrand type 1 est problématique, étant sujet à un sur-diagnostic, à un sous-diagnostic ou à un diagnostic erroné. Selon le théorème de Bayes qui est une approche mathématique probabiliste, notre démarche diagnostique nous permet un diagnostic de type 1 avec une probabilité minimum de 80%, et cette probabilité est de 50% pour le type 1 probable.

Mots-clés et Abréviations : Maladie de Von Willebrand, VWD type 1, VWD type 1 probable

Introduction

La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde, 1% de la population générale est atteinte de ce trouble hémorragique. Elle touche les deux sexes et est causée par un déficit et/ou un dysfonctionnement du facteur Von Willebrand (VWF) [1].

Selon la première enquête épidémiologique sur la prévalence de la VWD réalisée par Rodeghiero et al [2] (population de 1.218 enfants âgés de 11 à 14 ans), la prévalence de la VWD dans la population générale était de 0,82% tous types confondus. Aussi, l’étude de Wemer et al retrouve une prévalence de 1,3%, et cette prévalence n’est pas limitée à un seul groupe ethnique [3].

La VWD peut être cliniquement silencieuse. En effet, en 1998, l’enquête sur la prévalence des sujets symptomatiques atteints de VWD a révélé que les formes symptomatiques étaient moins fréquentes, environ 100 cas pour 1 million d’habitants versus 3-5 cas par millions d’habitants pour les formes sévères [4].

La VWD est liée à une anomalie du VWF qui est une glycoprotéine multimérique très complexe [5]. En hémostase, le VWF a deux fonctions principales : il est responsable de l’attachement des plaquettes au sous-endothélium vasculaire ; ainsi, il permet la formation du clou plaquettaire, et il assure également le transport du facteur VIII (FVIII), sa protection de la protéolyse lui permet ainsi de le concentrer au site de l’hémostase [6]. Plusieurs études ont été menées pour comprendre sa structure et son rôle en hémostase, ce qui a permis de démontrer l’importance du VWF dans les interactions impliquant les plaquettes et le sous endothélium à différentes forces de cisaillement. Le VWF est capable aussi, au-delà de l’hémostase, d’induire des voies de signalisation cellulaire. Il est associé à plusieurs autres processus physiopathologiques tels que l’angiogenèse, l’inflammation, l’apoptose des cellules tumorales et les métastases [7].

La VWD est de transmission autosomique dominante, parfois récessive, mais peut aussi être acquise (premier cas de VWD acquise décrit en 1968)[8].

Cette maladie est très hétérogène dans son expression phénotypique, clinique et biologique et les manifestations hémorragiques sont variées et principalement caractérisées par des hémorragies cutanéomuqueuses. Cette hétérogénéité est à la base de la classification de la VWD. Il existe trois types de la VWD selon la nature du déficit en VWF, le type 1 (déficit quantitatif partiel), le type 3 (déficit quantitatif total) et le type 2 qui révèle le plus de variabilités génétiques (déficit qualitatif) [9].

Le diagnostic de la VWD est basé sur une évaluation de la sévérité des signes cliniques et sur une série des tests biologiques antigéniques et fonctionnels variés, en constante évolution qui imposent la mise en place d’une stratégie de diagnostic adaptée [10]. Mais en pratique, la mesure du VWF antigénique (VWF:Ag) ; et celle de l’activité cofacteur de la ristocétine (VWF:Rco), continuent d’être les tests diagnostiques les plus importants, et ceci malgré l’évolution de la compréhension de la génétique moléculaire de la VWD. Le test génétique en tant qu’élément du diagnostic est limité à certains sous-types [10,11].

Une bonne démarche diagnostique est la clé du dépistage des patients et permet ainsi de leur proposer un suivi et une prise en charge thérapeutique spécialisée pluridisciplinaire et, suivant la sévérité de la maladie, le traitement des patients atteints de la VWD a pour objectif l’arrêt des saignements et leurs préventions en cas de challenges hémostatiques. Il a été relativement inchangé et repose toujours sur la stimulation de la libération de VWF endogène avec de la desmopressine et la perfusion de concentrés de VWF [12,13,14].

Méthodologie

Cette étude a été réalisée au niveau du service d’hémobiologie et banque de sang du CHU d’Oran. Il s’agit d’une étude prospective de 4 ans et demi (janvier 2013 à juin 2017) portant sur des patients adressés des services d’hématologie et de pédiatrie de 10 wilayas de l’ouest Algérien (Oran, Mascara, Relizane, Mostaganem, Sidi Bel Abbes, Saida, Bechar, Tlemcen, Ain Temouchent et Tiaret).

Critères d’inclusion

La présence d’une histoire hémorragique documentée personnelle et/ou familiale significative.
Résidence dans l’Ouest Algérien.

Critères diagnostiques

Patients classés en type 1 si les critères suivants sont vérifiés :

Critère 1 : Hémorragies cutanéomuqueuses significatives (score hémorragique positif ≥ 3).
Critère 2 : Tests de laboratoire compatibles avec un type 1 (VWF:Rco et / ou VWF:Ag < 30% après deux déterminations).
Critère 3 : Histoire familiale compatible avec un type 1 de transmission dominante (les traits dominants sontpresque toujours accompagnés d’une histoire familiale positive).

Critère 4 : VWF:CB/VWF:Ag > 0,6.
Critère 5 : VWF:Rco/VWF:Ag > 0,6.
Critère 6 : FVIIIC /VWF:Ag > 0,6.

Patients classés en type 1 probable si les critères 1 ou 3 sont absents et les critères suivants sont vérifiés :

Critère 2 : Tests de laboratoire VWF:Rco et/ou VWF:Ag [30%-50%] après deux déterminations.
Critère 4 : VWF:CB/VWF:Ag > 0.6.
Critère 5 : VWF:Rco/VWF:Ag > 0.6.
Critère 6 : FVIIIC /VWF:Ag > 0.6.

Les antécédents hémorragiques personnels et familiaux des patients sont quantifiés par un questionnaire standardisé (ISTH-BAT) [15], ce qui nous permet de calculer pour chaque patient un score hémorragique qui varie entre 0 (pas de saignement spontané, pas d’hémorragie après chirurgie, extraction dentaire et accouchement), et 52 (saignement grave et important nécessitant une transfusion pour chaque symptôme du questionnaire).

Pour chaque patient nous avons réalisé des tests de dépistage (figure 1) qui incluent un hémogramme, un bilan standard de coagulation (Temps de Quick [TQ], Temps de Céphaline Activateur [TCA] et dosage du fibrinogène. Des tests spécifiques qui incluent un dosage chronométrique du FVIIIc par méthode en un temps sur automate STA compact, dosage de l’activité du facteur Von Willebrand cofacteur de la ristocétine VWF : Rco ; par technique d’agglutination sur lame de SIEMENS, un dosage du VWF:Ag ; par méthode immunologique basée sur la turbidimétrie sur automate STA compact et un dosage immunoenzymatique de la capacité de liaison du facteur Willebrand au collagène :

Asserachrom VWF : CB de STAGO. Notre laboratoire participe à un programme international de contrôle externe de qualité : IEQAS (International External Quality Assessment Scheme), sous le parrainage de la fédération mondiale de l’hémophilie et cela depuis 2011.

Figure 1 : Arbre décisionnel pour diagnostique de la maladie de Von Willebrand type 1, au service d’hémobiologie du CHU d’Oran.

Résultats

Au total, 53 patients ont été diagnostiqués, dont 32 présentent une VWD type 1, et 21 une VWD type 1 probable, le sexe ratio homme femme est de 0,36. L’âge moyen du diagnostic est de 25,84 ans pour le type 1 ; et 18,28 pour le type 1 probable.

La notion de consanguinité est retrouvée chez la moitié des patients de type 1, et chez seulement 9,5% des patients de type 1 probable.

On retrouve des antécédents familiaux chez plus de la moitié des patients 62,50% et 57,15% pour le type 1 et type 1 probable respectivement.

Fréquence des signes cliniques

Les ecchymoses et les épistaxis suivies des ménorragies et hémorragies buccales sont les signes cliniques les plus fréquemment décrit par les patients.

	Type 1 (%)	Type 1 probable (%)
Ecchymose	78	75
Épistaxis	75,6	80
Hémorragie buccal	30,10	35
Hémorragie après coupure	6	5
Hémorragie après chirurgie	0	5
Circoncision	6	0
Extraction dentaire hémorragique	42,5	15
Ménorragie	51	40

Tableau 1 : Fréquence des signes cliniques chez les patients.

Résultats du bilan de dépistage

Tests VWD type 1 (n = 32) VWD type 1 probable (n = 21)

TP (%)
Moyenne    96,76                            95,60               p=0,416
Maximum                                                                       100                               100
Minimum                                                                         83                                 82
Écart type      4,96 6,24

TCA (ratio)
Moyenne                                                                         1.41                           1.10                     p<0,0005
Maximum                                                                      3.00 1.60
Minimum                                                                         1.00                           0,95
Écart type                                                                         0,52                         0,145

Fibrinogène (g/l)
Moyenne 2.97 3.40
Maximum 4,00 4,20 p=0.003 Minimum 1,99 2,04
Écart type 0,58 0,56

Plaquettes (G/L)
Moyenne                                                                        269      272          p=0,876
Maximum                                                                       400                                  537 Minimum                                                                        142                                  185
Écart type                                         62,46                                83,43

Hémoglobine (g/dl)
Moyenne 11,36 12,28 p=0,006 Maximum 15,60 14,80 Minimum 5,70 10,00
Écart type 2,23 1.33

Tableau 2 : Résultats du bilan de dépistage (TP, TCA, fibrinogène, plaquettes et taux d’hémoglobine).

On retrouve une différence significative entre les valeurs moyennes du TCA, fibrinogène et hémoglobine entre es patients de type 1 et type 1 probable.

Résultats des tests spécifiques et spécialisés

Tests VWD type 1 (n = 32) VWD type 1 probable (n = 21)

VWF:RCo (%)
Moyenne (Écart type) 23,24(9,03) 37.6(6,24) p<0,0005 Maximum 40 4,84
Minimum 3 30

VWF:Ag (%)
Moyenne (Écart type) 29,48 (13,65) 47,65(10,06) p<0,0005 Maximum 59 68
Minimum 3 32

FVIIIc (%)
Moyenne (Écart type)      46,21(32,9)      70,35(30,30)                                          p=0,002
Maximum         144                     130
Minimum              2                     26

VWF:CB (%)
Moyenne (Écart type) 57,96 65,45 p=0,212 Maximum 140 95 Minimum 9 45
Ecart type 29,65 18,66

Score hémorragique
Moyenne (Écart type) 7,76(3,39) 5,85(285) p=0,007 Maximum 20 11
Minimum 2 0

VWF:RCo/VWF:Ag
Moyenne (Écart type) 0,93 (0,49) 0,81(0,125) p<0,0005 Maximum 3,25 1,03
Minimum 0,60 0,61

FVIIIc/VWF:Ag
Moyenne (Écart type) 1,54 (0,802) 1,51(0,69) p=0,85 Maximum 4,5 3,42
Minimum 0,4 0,47

VWF:CB /VWF:Ag
Moyenne (Écart type) 2,05 (1,13) 1,39(0,49) p 0,001 Maximum 5,6 2,56
Minimum 0,95 0,82

Tableau 3 : Résultats des tests spécifiques et spécialisés dans le type 1 et le type 1 probable de la VWD.

On retrouve une différence significative des valeurs moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag, FVIIIc, TCA, Bleeding Score, VWF:RCo /VWF:Ag et VWF:CB /VWF:Ag entre les patients de type 1 et type 1 probable.

Corrélation de Pearson entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1

VWF : RCo	VWF : Ag	FVIIIc	VWF : CB	TCA ratio	BS	Taux Hb
VWF : RCo	0,908 p< 0,0005	0,639 p< 0,0005	0,447 p= 0,029	-0,76 p<0,0005	-0,536 p=0,001	0,566 p= 0,001
VWF : Ag		0,822 p<0,0005	0,547 p=0,006	-0,804 p<0,0005	-0,529 p=0,002	0,523 p=0,002
FVIIIc			0,368 p=0,076	-0,818 p<0,0005	-0,382 p= 0,028	0,365 p=0,037
VWF : CB				-0,568 p=0,004	-0,571 p= 0,004	0,103 p=0,61
TCA ratio					0,524 p=0,002	-0,16 p=0,37
BS						-0,503 p= 0,003

Tableau 4 : Corrélation de Pearson entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1.

On constate une forte corrélation entre VWF:RCo et VWF:Ag, entre TCA ratio et VWF:RCo, TCA ratio et VWF:Ag, TCA ratio et FVIIIc aussi entre VWF:Ag et FVIIIc.

On retrouve une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le FVIIIc, VWF:CB, BS, taux d’hémoglobine ; entre VWF:Ag et VWF:CB, BS, taux d’hémoglobine ; entre VWF:CB et BS, TCA ratio ; entre BS et taux d’hémoglobine.

On retrouve une mauvaise corrélation entre FVIIIc le taux d’hémoglobine et BS.

On ne retrouve pas de corrélation entre taux d’hémoglobine, VWF:CB et TCA ratio.

Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et non O chez les patients de type 1

Groupe sanguin O Groupe sanguin non O

VWF:RCo (%)
Moyenne                    29,06                      23,87                            p<0,0005 Maximum                    48                          35
Minimum                     5                             4
Écart type                   9,97                       8,57

VWF:Ag (%)
Moyenne                34,94                      30,55                                        p=0,132 Maximum               54                                      48
Minimum                3                                        3
Écart type               11,40                                               12,09

FVIIIc (%)
Moyenne        66,76                 46,77                                      p=0,052 Maximum              144                                     80
Minimum             6                                2
Écart type             39,32                                            28,68

VWF:CB (%) Moyenne 59,77 59,13 p=0,939 Maximum 140 105 Minimum 9 15 Écart type 29,37 33,16

Score hémorragique Moyenne 6,35 8,33 p=0,04 Maximum 13 20 Minimum 2 3 Écart type 3,64 4,89

Tableau 5 : Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et non O

On retrouve une différence significative entre la moyenne des valeurs du VWF:RCo et le score hémor- ragique entre les sujets de groupe sanguin O et non O.

Discussion

Le diagnostic de la maladie de von Willebrand type 1 est problématique, étant sujet à un sur-diagnostic, à un sous-diagnostic ou à un diagnostic erroné [16]. Notre démarche diagnostique (figure 1) est basée sur une série de tests de dépistage réalisés à chaque fois que le score hémorragique est ≥ 3 ; avec ou sans histoire hémorragique familiale, suivis par des tests spécifiques de première ligne.

Selon le théorème de Bayes qui est une approche mathématique probabiliste du diagnostic du type 1 de la VWD publié en 2008 par Tosseto et al [17], notre démarche diagnostic nous permet un diagnostic de type 1 avec une probabilité minimum de 80% ; et cette probabilité est de 50% pour le Type 1 probable. Nous avons choisi d’inclure le VWF:CB comme test de première ligne pour compléter le dosage de l’activité VWF:RCo.

Selon l’étude Favaloro et al [18], le plasma de VWD type 1 a été mal identifié en type 2 dans 11% des cas et celui de type 2 mal identifié en type 1 ou type 3 dans 20% des cas, il a été démontré que les laboratoires qui réalisent le VWF: RCo seul, sans le VWF:CB, sont susceptibles de faire ce genre d’erreurs avec un risque multiplié par 3 voire par 6 ; et le plasma normal a été mal identifié comme plasma VWD dans 5% des cas, les laboratoires qui ont effectué le VWF: RCo sans VWF:CB étaient 10 fois plus susceptibles de faire une telle erreur que ceux qui ont effectué le VWF:CB.

Les taux d’erreur de diagnostic sont considérablement réduits lorsque les tests sont complets et incluent le VWF:CB. Une autre étude de Favaloro et al 2017 [16], démontre que si les laboratoires n’utilisent pas le VWF:CB, la VWD de type 2M continuera à être sous diagnostiquée et/ou mal diagnostiquée comme étant un VWD de type 2A ou type 1.

Les types 2A, 2B et PT-VWD continueront à sous diagnostiqués, ou bien à être diagnostiqués à tort comme une VWD de type 1 ou TPI [16].

Le VWF:CB détecte mieux que le VWF:RCo l’absence des multimères de hauts poids moléculaires et par conséquent, il devrait être rajouté au panel de tests utilisés dans le diagnostic de la VWD [19]. Baronciani et al recommandent également l’utilisation du VWF:CB comme test de diagnostic en plus du VWF:RCo et VWF:Ag pour distinguer non seulement le type 2A du type 2M mais aussi le type 2A du type 2B, et recommandent également de l’utiliser comme test de dépistage des patients avec anomalie de l’hémostase primaire [20].

Caractéristiques générales des patients

Au total 53 patients ont été diagnostiqués dont 32 patients présentent une VWD de type 1, et 21 patients une VWD de type 1 probable ; le sexe ratio homme/femme est de 0,36 ; cette nette prédominance féminine pourrait s’expliquer par le nombre plus élevé de femmes qui consultent en particulier en raison du chalenge hémostatique que représente les ménorragies et les accouchements.

Les formes les plus sévères de la VWD sont découvertes plus tôt dans la vie et le diagnostic du type 1 est en général tardif, ce qui concorde avec les résultats de notre population, avec une moyenne d’âge de diagnostic de 25,84 ans pour le type 1 et 18,28 pour le type 1 probable.

La notion de consanguinité est retrouvée chez la moitié des patients de type 1 et chez seulement 9,5% des patients type 1 probable. En effet, dans le type 1 probable, la probabilité d’existence d’une mutation génétique et assez faible, ce type peut être le résultat de combinaisons de facteurs modulants le taux plasmatique du VWF.

Dans le type 1, la présence d’une histoire familiale facilite le diagnostic. En effet selon l’approche Bayésienne de Tossetto et al, l’histoire familiale est importante à considérer dans le calcul de la probabilité d’une VWD encore plus importante que le score hémorragique [17], dans notre étude nous retrouvons des antécédents familiaux chez plus de la moitié des patients de type 1 et de type 1 probable, soit 62,50% et 57,15% respectivement.

Fréquence des signes cliniques

Les ecchymoses et les épistaxis suivies de ménorragies sont les signes cliniques les plus fréquemment décrits par les patients.

Nous retrouvons une différence significative de fréquence des signes cliniques avec l’étude italienne pour les saignements post opératoires, les saignements après coupure ; tandis que l’étude italienne décrit des hématomes, des hémarthroses et des hémorragies intracrâniennes dans le type 1.

	Type 1(%) n = 32	Type 1 probable (%) n = 21 Type 1 n = 944 Italie
Ecchymose	78	75 0
Épistaxis	75,6	80 56
Hémorragie buccal	30,10	35 30
Hémorragie après coupure	6	5 36
Hémorragie après chirurgie	0	5 20
Circoncision	6	0 0
Extraction dentaire hémorragique	42,5	15 31
Hémorragie intracrânienne	0	0 0,5
Ménorragie	51	40 31
Hématome	0	0 14
Hémarthrose	0	0 2

Tableau 5 : Comparaison des fréquences des signes cliniques de nos patients avec l’étude Italienne [21].

Il existe une différence significative entre les valeurs moyennes du TCA des type 1 et type 1 probable p<0.0005, cette différence est liée au taux de FVIIIC qui est plus bas dans le type 1 (p=0.002), de même que le taux de VWF:Ag et VWF:RCo sont plus bas dans le type 1 (p<0.0005). Le taux de fibrinogène (p=0.003) est plus bas dans le type 1. Le taux d’hémoglobine est aussi plus bas chez les patients de type 1 (p=0.006) ; ce résultat est conforté par la moyenne plus élevée du score hémorragique dans le type 1 (p=0.007), qui expose ces patients à un risque d’anémie plus élevé que pour le type 1 probable. Nos résultats sont comparables aux résultats du taux d’hémoglobine (10,6 g/dl) du type 1 de l’étude tunisienne (p=0.057) [22]. Les ratios et VWF:RCo/ VWF:Ag et VWF:CB/VWF:Ag sont plus bas dans le type 1 (p<0.0005 et p=0.001). Chez les patients de type 1 de l’étude tunisienne, le ratio VWF:RCo/VWF:Ag est de 0,97 ; très proche de nos résultats (0,93) p=0.707 [22].

Corrélation de Spearman entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1

On retrouve une bonne corrélation positive entre VWF:RCo et VWF:Ag (r=0.908, p<0.0005) puisque dans le type 1, le ratio VWF:RCo/VWF:Ag est en général proche de 1.

On retrouve une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le FVIIIC (r=-0.639, p<0.0005), cette corrélation est meilleure entre le VWF:Ag et le FVIIIC (r=0.822 p<0.0005). En effet le taux de FVIIIC est plus proche du taux de VWF:Ag que VWF:RCo et ce dernier est toujours plus abaissé.

Il existe une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le VWF:CB (r=-0.447, p=0.029), et entre le VWF:Ag et le VWF:CB (r=0.547, p=0.006).

Cette corrélation a été également décrite par l’équipe du professeur Hariti [23]. En effet ce test permet d’explorer les multimères de haut poids moléculaire, auxquels le VWF:RCo et VWF:Ag sont beaucoup moins sensibles. On note une bonne corrélation négative entre TCA ratio et VWF:RCo (r=-0.76 p<0.0005), VWF:Ag (r=-0.804, p<0.0005), FVIIIC (r=-0.818, p=0.004). Le TCA est

un test de dépistage qui dépend du taux de FVIIIc, lui-même lié aux taux de VWF.

Une corrélation moyenne négative existe entre le VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB, de même le taux d’hémoglobine et le score hémorragique (respectivement r=-0.536, p=0.001 ; r=-0.529, p=0.002 ; r=-0.571, p=0.004 ; r=-0.503, p=0.003).

En effet un taux bas de VWF n’est pas toujours synonyme de saignement et l’histoire hémorragique personnelle est influencée par différents facteurs (âge, sexe).

On note également une corrélation moyenne entre VWF:RCo, VWF:Ag, et le taux d’hémoglobine (respectivement r=0.566, p=0.001 ; r=0.523, p=0.002). Une VWD n’est pas toujours synonyme d’anémie en plus dans le type 1 les formes modérées sont prédominantes.

Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et Non O chez les patients de type 1

Pour les patients de groupes sanguins non O la valeur moyenne du VWF:RCo est plus basse de 5,19% par rapport au groupe sanguin O (p<0.0005) ; et VWF:Ag est plus basse de 4,39% (p>0.05).

On retrouve aussi dans notre étude une différence de 2 points pour le score hémorragique entre les sujets de groupe sanguin O et non O (p=0.04).

On constate clairement chez nos patients que dans le type 1, les sujets de groupe non O ont des taux plasmatiques de VWF plus bas et un score hémorragique plus élevé.

L’étude de Tosseto et al sur 204 patients démontre que les différences de VWF:RCo ou VWF:Ag dans le groupe sanguin O contre non O, n’est pas significative et n’influence pas le diagnostic (p>0,1) [24].

Limite

La première des difficultés que nous avons rencontrées lors de notre étude est le recrutement des patients, étant donné le caractère labile du taux de VWF et la nécessité de répéter les tests diagnostiques. Aussi, dans un contexte économique difficile, la disponibilité des réactifs reste problématique puisque le diagnostic de VWD repose sur une large gamme d’examens de laboratoire et donc le coût d’un diagnostic reste élevé.

Conclusion

La fréquence élevée de la VWD type 1 dans le monde, et le nombre limité de patients diagnostiqués en Algérie, reflètent un problème de dépistage du fait de l’inexistence de recommandations nationales ou de guidelines pour le diagnostic de la VWD. De plus, ce dernier est complexe du fait de la fluctuation du taux plasmatique de VWF, et de la grande série de tests fonctionnels nécessaires. En effet, les critères de diagnostic de cette maladie font l’objet de révisions régulières et les stratégies diagnostiques sont en constante évolution.

La VWD reste sous diagnostiquée dans notre pays en comparaison avec l’hémophilie et les autres déficits rares en facteur de la coagulation, de plus il n’existe pas de registre national de la VWD et les publications nationales sont peu nombreuses et ne décrivent que de petites séries. Cette maladie pose un réel problème de santé publique, compte tenu de la fréquence des épisodes hémorragiques, de leur retentissement sur la qualité de vie des patients et leur entourage, et sur la société.

Références

Zimmerman, TS, Ratnoff, OD, Powell, AE. Immunologic differentiation of classic haemophilia (factor VIII deficiency) and von Willebrand’s disease. With observations on combined deficiencies of antihemophilic factor and proaccele- rin (factor V) and on an acquired circulating anticoagulant against antihemo- philic factor. Journal of Clinical Investigation. 1971; 50:244–254.
Rodeghiero F., Castaman, G. et Dini, E. Epidemiological investigation of the pre- valence of von Willebrand’s disease. Blood 1987; 69(2): 454-9.
Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL, Giroux DS, Shults J, Abshire TC. Preva- lence of von Willebrand disease in children: a multi-ethnic study. J Pediatr.1993; 123: 893-898.
Joint WHO / ISTH Meeting, Londres 1998.
Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Bio- chem. 1998; 67:395–424.
Ruggeri, Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interac- tions. J Thromb Haemost 2003; 1(7):1335-42.
Lenting PJ, Casari C, Christophe OD, Denis CV. von Willebrand factor: the old, the new and the unknown. J Thromb Haemost 2012; 10: 2428–37.
Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Acquired von Willebrand’s syndrome in systemic lupus erythematosus. Blood. 1968 Jun;31(6):806-12.
Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4(10):2103–2114.
Rodeghiero F. von Willebrand disease: still an intriguing disorder in the era of molecular medicine. Haemophilia 2002; 8(3): 292-300.
V. Siguret, A.-S. Ribba, D. Meyer. Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand. Annales de Biologie Clinique, Novembre-Décembre 1997. Vol.55, N°6, p: 601-6.
Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the haemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003;1(4):682–689.
Federici AB. Highly purified VWF/FVIII concentrates in the treatment and prophylaxis of von Willebrand disease: the PRO. WILL Study. Haemophilia. 2007 Dec;13 Suppl 5:15-24.
James PD, Lillicrap D. von Willebrand disease: clinical and laboratory les- sons learned from the large von Willebrand disease studies. Am J Hematol. 2012 May; 87 Suppl 1: S4-11.
Rodeghiero, F., Tosetto, A., Abshire, T., Arnold, D. M., Coller, B., James, P., Neunert, C., Lillicrap, D. And On Behalf Of The ISTH/SSC Joint VWF And Perinatal/Paediatric haemostasis subcommittees working group 2010, ISTH/ SSC bleeding assessment tool: A standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 2063–2065.
Favaloro EJ. Utility of the von Willebrand factor collagen binding assay in the diagnosis of von Willebrand disease. Am J Hematol. 2017 Jan;92(1):114-118.
Alberto Tosetto, Giancarlo Castaman, and Francesco Rodeghiero. Evidence- based diagnosis of type 1 Von Willebrand disease: a Bayes theorem approach. Blood, 15 April 2008 volume 111, number 8.
Favaloro EJ, Bonar RA, Mohammed S, Arbelaez A, Niemann J, Freney R, Meiring M, Sioufi J, Marsden K. Type 2M von Willebrand disease – more often misidentified than correctly identified. Haemophilia. 2016 May;22(3): e145-55.
A. Casonato, E. Pontara, A. Bertomoro, F. Sartorello. Von Willebrand factor col- lagen binding activity in the diagnosis of von Willebrand disease: an alternative to ristocetin co-factor activity? British Journal of Haematology, 2001, 112, 578±583
Baronciani L, Federici AB, Cozzi G, Canciani MT, Mannucci PM. von Wille- brand factor collagen binding assay in von Willebrand disease type 2A, 2B, and 2M. J Thromb Haemost 2006; 4: 2088–90.
Federici AB, Mannucci PM, Castaman G et al. The 20-year (1978–98) natu- ral history of von Willebrand disease in Italy: a multicentre retrospective analy- sis on diagnosis and therapy in 1234 patients. Haemophilia 2000; 6: 9.
Ben Lakhal F, El Borgi W, Gouider E, Meddeb B, Ben Salah N, Hafsia R. Monocentric study of Willebrand’s disease in Tunisia: assets and difficulties. Tunis Med. 2015 Oct;93(10):628-32.
Ferhat-Hamida MY, Boukerb H, Hariti G. Contribution of the collagen bin- ding activity (VWF:CB) in the range of tests for the diagnosis and classification of von Willebrand disease. Ann Biol Clin (Paris). 2015 Jul-Aug;73(4):461-8.
A. Tosetto, F. Rodeghiero, G. Castaman et al. Impact of plasma von Wille- brand factor levels in the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from a multicentre European study (MCMDM-1VWD). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5: 715–72

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Contribution of the ISTH-BAT score in the phenotypic classification and screening of constitutional thrombopathies

R. MESSAOUDI, H. TOUHAMI, Hématologie, Faculté de Médecine, Université Ahmed Benbella, Oran.

Abstract : Inherited defects of platelet function are a heterogeneous group on clinical, prognostic and therapy. They require a regional and national epidemiological approach to have a large number of patients to draw conclusions. Their approach can only be national to gather the maximum number of cases and to have valid conclusions. In the meantime, we start with a regional study. While waiting for studies carried out on important cohorts, is it possible to adhere to their prognostic and/or diagnostic scores belonging to haemorrhagic diseases of similar symptomatology? We studied the prognosis and/or screening contribution of the ISTH-BAT score to the management of inherited platelet disorders. The ISTH-BAT score, which is an element of the positive diagnosis and at the same time the prognosis of Von Willebrand disease. Statistical tests used are sensitivity calculation according to Bayes theorem, and correlation coefficient calculation (r) by Pearson test. The ISTH-BAT score allows us to screen 95% of our patients with inherited platelet disorders, has a very high positive predictive value and allows us to exclude some patients from the indication of expensive screening tests, in addition to its value in the prognostic classification of platelet disorders in minor, moderate and severe form.

Key-words :

Inherited platelet disorder, haemorrhagic clinical scores, ISTH-BAT, prognostic classification, Glanzmann thrombasthenia, Jean Bernard Soulier’s disease, May Hegglin’s disease.

Résumé : Les thrombopathies constitutionnelles (TC) constituent un groupe de maladies héréditaires rares, orphelines, très hétérogènes sur le plan clinique, pronostic et thérapeutique. Il n’existe pas encore de facteurs ou classification pronostiques, ni d’algorithme de traitement des TC. Leur approche ne peut être que nationale pour regrouper le maximum de cas et avoir des conclusions valables. En attendant cela, nous commençons par une étude régionale. En attendant des études réalisées sur des cohortes importantes, est-il possible de leur adapter des scores pronostiques et/ou diagnostiques appartenant à des pathologies hémorragiques de symptomatologie similaires ? Nous avons étudié l’apport pronostique et/ ou de screening du score ISTH-BAT à la prise en charge des thrombopathies constitutionnelles. Le score ISTH- BAT est un élément du diagnostic positif et en même temps du pronostic de la maladie de Willebrand. Les tests statistiques utilisés sont le calcul de la sensibilité selon le théorème de Bayes, et le calcul du coefficient de corrélation (r) par le test de Pearson. Le score ISTH- BAT permet de dépister 95% des nos patients atteints de TC, il a une valeur prédictive positive très élevée et nous permet d’exclure certains patients de l’indication de tests de dépistage coûteux, en plus de sa valeur dans la classification pronostique des TC en forme mineure , modérée et sévère.

Mots-clés et Abréviations : Thrombopathies constitutionnelles, scores cliniques hémorragiques, ISTH-BAT, classification pronostique, Thrombasthénie de Glanzmann, JBS = maladie de Jean Bernard Soulier, MH = Maladie de May Hegglin.

Introduction

Les thrombopathies constitutionnelles constituent un groupe hétérogène de maladies plaquettaires responsables de manifestations hémorragiques de gravité très variable. Le problème des thrombopathies est dans leur morbidité, mais surtout dans leur impact sur la santé du patient par la fréquence et la gravité de certains épisodes hémorragiques.

Sur le plan pratique, devant tout syndrome hémorragique, le praticien doit rechercher le caractère héréditaire, et les signes évocateurs d’un trouble de l’hémostase primaire. Les principales manifestations sont les saignements cutanéomuqueux à répétition survenant le plus souvent dès les premières années de la vie et parfois dès la naissance. La recherche attentive du caractère familial de la symptomatologie hémorragique est indispensable. Malgré le développement des moyens diagnostiques, on constate des insuffisances en matière d’outils d’évaluation du risque hémorragique ainsi que la quantification des symptômes hémorragiques (phénotype hémorragique, gravité d’une épistaxis et de ménorragie). Ceci rend difficile, voire impossible, l’élaboration de conduites à tenir thérapeutiques et encore moins d’établir des algorithmes ou des consensus de traitement.

Nous nous sommes inspirés de l’exemple de la maladie de Von Willebrand, dont beaucoup de symptômes cliniques sont similaires de ceux des thrombopathies, et où le score ISTH-BAT est reconnu par la Société Internationale d’Hémostase et de Thrombose ISTH pour avoir une valeur pronostique et diagnostique pour appliquer d’autres scores appartenant à d’autres pathologies à nos patients atteints de thrombopathies constitutionnelles.

Patients et méthodes

La population de notre étude se compose de patients résidents depuis plus d’une année dans les wilayas de l’Ouest Algérien, Il s’agit d’une étude rétrospective, prospective et pronostique des thrombopathies constitutionnelles dans l’Ouest algérien (2010-2013).

Critères d’inclusion : tout patient résidant dans une des wilayas de l’Ouest algérien et qui présente un syndrome hémorragique congénital, de type trouble de l’hémostase primaire en rapport avec une pathologie plaquettaire fonctionnelle : thrombopathie constitutionnelle de type thrombasthénie de Glanzmann (TG), maladie de Jean Bernard Soulier (JBS), thrombopathie de May-Hegglin (MH), ou toutes autres thrombopathies constitutionnelles quels que soit l’âge et le sexe de ces patients.

Le diagnostic biologique est établi par l’agrégation plaquettaire ou par cytométrie en flux.

Critères d’exclusion : Sont exclus de notre étude les thrombopathies acquises qu’elles soient médicamenteuses ou auto-immunes, la maladie de Von-Willebrand, le purpura thrombopénique auto-immun et le purpura vasculaire.

Le score ISTH-BAT est un test diagnostic et pronostic, il permet une appréciation clinque de la sévérité du saignement chez les patients atteints de maladie de Wille- brand.

Ce score a été validé pour la maladie de Von-Willebrand. Nous l’avons utilisé pour les thrombopathies constitutionnelles. L’ISTH- BAT est actuellement approuvé par la Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase. Ce score a été validé en 2011 par l’ISTH. Le score ISTH- BAT est un test diagnostic. Une valeur ≥ 4, associée à la consanguinité et une activité cofacteur à la ristocétine RCO : FVW basse, permet de poser le diagnostic positif d’une maladie de Willebrand. Nous nous sommes proposés de l’appliquer dans la démarche diagnostique des thrombopathies constitutionnelles. En plus de sa valeur diagnostique dans la maladie de Willebrand, le score ISTH-BAT permet d’identifier 3 groupes pronostiques : un phénotype sévère prédictif d’un risque hémorragique à répétition pour un score ISTH-BAT > à 10, un phénotype modéré pour un score hémorragique entre 5-10 et un phénotype mineur pour un score hémorragique < 5. Cependant est-ce que le score ISTH-BAT possède une valeur pronostique pour les thrombopathies constitutionnelles ? Pour répondre à cette question nous nous sommes proposés de l’appliquer à tous les patients de notre série.

Résultats

La majorité des patients ont été recrutés au niveau du CHU d’Oran soit 32 cas, au CHU de Sidi-Bel-Abbès (7 cas), à l’EHS pédiatrique de Canastel (5 cas), à l’EPH de Béchar (4 cas), à l’EPH de Mascara (3 cas), à Saida (3 cas), à Mostaganem (2 cas), à Tlemcen (2 cas), à Tiaret (2 cas) et 1 cas à Ain-Temouchent, soit au total 61 cas dont 34 patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann, 18 patients Jean Bernard soulier , 8 patients May-Hegglin et un syndrome de Scott.

L’ISTH-BAT est un score approuvé par la Société internationale de Thrombose et Hémostase et validé en 2011 par l’ISTH pour la maladie de Willebrand. Il est composé de 14 items. (Questionnaire ISTH- BAT : [2]).

Figure 1 : Classe de sévérité ISTH-BAT dans les thrombopathies constitutionnelles.

La moyenne du score ISTH–BAT est de 11 ± 5 avec des extrêmes entre 4 et 24.

29 patients (48%) ont un score supérieur à 10 (classe sévère), 29 patients ont un score entre 5 et 10 (classe modérée) et seulement 3 patients (5 %) ont un score inférieur à 5 (classe mineure).

La recherche de classification pronostique de la T.G et de la maladie de J.B.S selon le score hémorragique ISTH-BAT (score Several Bleeding Assessment Tools (BAT) : Le score ISTH-BAT supérieure à 10 identifie les formes sévères qui représentent 18 cas (53%) au cours de la T.G. ; 10 cas (56%) au cours de la maladie de J.B.S. Le score ISTH-BAT entre 5 et 10 définit les formes modérées chez 15 (41%) patients au cours de la T.G ; 8 (44%) patients au cours de la maladie de J.B.S. Ce score inférieur à 5 définit les formes mineures chez un patient au cours de la TG, et aucun patient au cours de la maladie de J.B.S.

T.G(34) J.B.S(18)
Classes
< 5 : Mineur	1	(3%)	0	(0%)
5-10 : Modéré	15	(44%)	8	(44%)
> 10 : Sévère	18	(53%)	10	(56%)
Total	34	(100%)	18	(100%)

Tableau 1 : Classification pronostique de la T.G et la maladie de J.B.S selon le score ISTH-BAT.

Il n’y a que 8 patients qui sont atteints de maladie de May-Hegglin, dont 7 sont issus de la même famille. Malgré le fait que 7 patients soient issus de la même famille, 2 d’entre eux ont été classés en formes mineures selon le score ISTH-BAT, 5 autres en formes modérées et 1 patient en forme sévère.

Corrélation des scores ISTH-BAT et nombre d’épisodes hémorragiques : Chez les 60 patients atteints de thrombopathies, la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques est plus élevée dans la classe pronostique ISTH-BAT sévère,(4 épisodes par an) ; par rapport à la classe modérée, (2,5 épisodes par an) ; et mineure ,(1 épisode par an). Cette différence est statistiquement significative (P<0,05).

Nombre d’épisodes/an
Score ISTH-BAT	N=60	Moyenne	p
Mineur (<5)	3	1	0,013
Modéré (5-10)	28	2,5
Sévère (> 10)	29	4

Tableau 2 : Moyenne de nombre d’épisodes hémorragiques/an dans les 3 classes pronostiques ISTH-BAT (34 T.G, 18 J.B.S, 8 M.H).

Pour la T.G., la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques par an est de 3 dans la classe pronostique ISTH- BAT modérée, 4 dans la classe sévère. La différence est statistiquement significative (P<0,05). Alors que chez les patients atteints de J.B.S, la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques est de 1,5 dans la classe pronostique GLATIT modérée, 5 dans la classe sévère. La différence est statistiquement significative (P<0,05).

Nous allons étudier la corrélation du score hémorragique ISTH-BAT avec le taux d’hémoglobine et le volume plaquettaire moyen selon le test de corrélation de Pearson. Ceci afin de démontrer leurs impacts sur la sévérité du score hémorragique pronostique ISTH-BAT.

Recherche de corrélation entre les scores pronostiques ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine : On note une inversion de la corrélation entre le taux d’hémoglobine et le score pronostique ISTH-BAT. Plus le taux d’hémoglobine est bas, plus le score ISTH-BAT est élevé selon l’équation de la régression suivante : Score ISTH-BAT = -0,397 (taux d’hémoglobine) +14,99. La corrélation entre le score ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine est très significative p=0,037.

Figure 2 : Corrélations entre le score ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine

Figure 3 : Corrélation entre le score ISTH-BAT et le VPM

Apport de l’association ISTH-BAT et consanguinité au dépistage des thrombopathies constitutionnelles : Rappelons que pour la maladie du Von-Willebrand la démarche diagnostique repose sur un score clinique hémorragique ≥ 4, la mise en évidence d’une notion de transmission héréditaire de la maladie et le diagnostic biologique. L’application de cette démarche aux thrombopathies constitutionnelles donne les résultats suivants.

Consanguinité
Non Oui				Total
Score ISTH-BAT	< 4	2	1	3
	≥ 4	8	49	57
Total		10	50	60

Taux de concordance ISTH-BAT / consanguinité				85%
Sensibilité de l’association ISTH-BAT + consanguinité				82% (72%-92%)
Sensibilité de la consanguinité par rapport ISTH-BAT				86%

Tableau 3 : Tableaux croisés entre l’ISTH-BAT et la consanguinité

La sensibilité du score ISTH-BAT seul à dépister les thrombopathies constitutionnelles est de 95 %. La sensibilité de l’association ISTH-BAT et la consanguinité comme outil de dépistage est de 82 %. Seule, la sensibilité de la consanguinité n’est que de 86 %. Le pourcentage de faux négatif est de 5% pour l’ISTH-BAT, et de 17% pour la consanguinité, donc la sensibilité de la consanguinité seule n’est pas bonne pour le dépistage d’une thrombopathie constitutionnelle.

Discussion

Pour établir le pronostic clinique et la démarche thérapeutique, la mesure du phénotype hémorragique est essentielle dans la pratique quotidienne de l’hématologiste. Ce sont les facteurs pronostiques qui vont permettre au clinicien d’avoir un pronostic précis de la maladie de chacun ; puis de justifier le choix d’une première ligne thérapeutique puis d’une seconde ligne et guider les cliniciens dans le suivi de ces patients à court, moyen et long terme. Parmi ces mêmes scores, certains se sont révélés être des outils très précieux pour aider à identifier les patients qui nécessitent un dépistage à la recherche d’une thrombopathie.

Le score ISTH-BAT appliqué aux thrombopathies constitutionnelles

Nous avons appliqué le score hémorragique ISTH-BAT validé pour la maladie de Von Willebrand aux thrombopathies constitutionnelles. Le phénotype hémorragique est classé selon le score ISTH-BAT en 3 classes : un phénotype modéré pour un score hémorragique inférieur à 5, un phénotype modéré pour un score hémorragique compris entre 5 et 10 et un phénotype sévère prédictif d’un risque hémorragique à répétition pour un score ISTH-BAT supérieur à 10. Ceci aide à établir une stratégie thérapeutique en fonction de chaque phénotype (selon Federici AB et al 2014).

L’application du sore ISTH-BAT à notre série de thrombopathies constitutionnelles montre un score égal ou supérieur à 10 chez la moitié des patients au cours de la thrombasthénie de Glanzmann soit 53 % (18). Au cours de la maladie de Jean Bernard Soulier nous avons 55,5% de patients (10) avec un score égal ou supérieur à 10. Au cours de la maladie de May-Hegglin, nous avons une patiente avec un score à 12.

Pour les patients dont le score est égal ou supérieur à 10, donc de pronostic sévère, ils peuvent présenter un phénotype hémorragique sévère. Pour leur prise en charge, tout en appliquant l’algorithme de traitement, ce pronostic nous incite à être très attentifs au résultat et à son efficacité. Une très faible proportion de patients avec un score ISTH-BAT inférieur à 5 sont de phénotype mineur : 2 patients (soit 25%) atteints de la maladie de M.H, un patient au cours de la T.G et aucun patient au cours de la maladie de J.B.S.

Corrélation entre l’ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine et le Volume Plaquettaire Moyen : Certains facteurs influencent le score hémorragique ISTH-BAT à savoir le taux d’hémoglobine et le volume plaquettaire moyen. Plus l’hémoglobine est basse plus le score ISTH-BAT est élevé. Nous avons aussi démontré la relation proportionnelle entre le volume plaquettaire moyen et le score ISTH-BAT.

L’étude de ces deux facteurs (Hb, VPM) va dans le sens de l’hypothèse physiopathologique soutenant que si la masse sanguine est basse les plaquettes circulent au centre du vaisseau et ne peuvent pas assurer l’hémostase correctement. Ceci entraine un allongement du temps de saignement et influence directement sur le phénotype hémorragique.

Les plaquettes avec volume plaquettaire moyen élevé (macro-plaquettes) ne circulent pas à proximité de l’intima vasculaire, mais plutôt au centre des vaisseaux entrainant une diminution de leurs potentiels d’interaction avec le sous-endothélium. Ceci est aggravé par la diminution de la masse sanguine et explique l’allongement du temps du saignement comme décrit par Althaus K et al 2009.

Figure 4 : Dans le vaisseau, les plaquettes de taille normale circulent très proche de la paroi du vaisseau, tandis que les plaquettes géantes ont tendance à circuler dans le centre du vaisseau sanguin. Le nombre de globules rouges réduits diminuent également le nombre de plaquettes qui circulent près de la paroi vasculaire, les forces de cisaillement élevé maximalisent l’adhérence des plaquettes à l’endothélium sous la dépendance du facteur de Von Willebrand [12].

L’étude du score hémorragique ISTH-BAT et le nombre d’épisodes hémorragiques (taux de saignement) nous permettent une appréciation exacte de l’importance du saignement.

Il est clair que la présence d’un saignement sévère devrait être distinguée d’un saignement mineur ou modéré. Nous avons montré que la quantification des saignements est étroitement liée aux nombres d’épisodes hémorragiques. Les deux définissent la gravité de la maladie. Ceci permet une nouvelle approche pour améliorer la validité et l’utilité de la quantification de saignements pour le diagnostic et la gestion des saignements au cours des thrombopathies constitutionnelles. Ceci nous permet de conclure que l’utilisation des scores en pratique clinique possède une place particulière dans l’évaluation initiale du risque hémorragique par leurs apports pronostiques, et permet d’adopter une stratégie thérapeutique dès le départ, et le suivi à court et à long terme.

L’étude de la sensibilité du score ISTH-BAT dans le dépistage des thrombopathies confirme sa valeur dans le dépistage de la T.G., la maladie de J.B.S et la maladie de May-Hegglin. Par contre la consanguinité n’oriente pas le diagnostic de thrombopathie, ceci pourrait être expliqué par l’effectif réduit et le mode de transmission récessif de la maladie. En présence d’un tableau clinique évocateur et d’un arbre généalogique en faveur du caractère héréditaire d’un syndrome hémorragique, le score ISTH-BAT est aussi utile pour le dépistage que certains examens paracliniques de dépistage (les temps de saignements, la rétraction du caillot à la reptilase). C’est pour cela que nous proposons la généralisation de l’utilisation de ces scores pour une quantification exacte des hémorragies et de leur gravité et préciser le phénotype hémorragique, pour le pronostic et le dépistage des thrombopathies.

Conclusion

Le score hémorragique ISTH-BAT constitue un excellent outil pour le pronostic et le screening de nouveaux patients avec symptomatologie hémorragique. L’utilisation des scores hémorragiques devrait être généralisée à tous les centres de diagnostic et de prise en charge des syndromes hémorragiques. Car le questionnaire ISTH-BAT permet d’obtenir une quantité importante d’informations cliniques très utiles pour le pronostic et le screening. Pour toutes ces raisons nous pouvons dire en accord avec Astermar KJ 2009 ; que les scores hémorragiques et l’incidence de saignements chez le patient sont probablement parmi les compétences les plus importantes à acquérir au cours des formations en hémostase. Le score ISTH-BAT, très simple, basé sur les renseignements fournis par l’interrogatoire et l’examen clinique minutieux, sera mis à la disposition de tout clinicien qui souhaite améliorer le dépistage et avoir des outils pour établir une stratégie thérapeutique adaptée à chaque patient et dans chaque thrombopathie. Certes, il présente des limites et des risques d’erreur. Mais ceci n’est pas l’apanage des seuls tests et scores cliniques, tous les tests biologiques présentent des précisions, des risques d’erreurs, des avantages et des inconvénients.

Ceci est très connu en hémostase pour les différents temps de saignements, temps d’occlusion plaquettaire, rétraction du caillot et les autres tests. En fait, la meilleure assurance est offerte par les complémentarités des éléments cliniques et des éléments biologiques car elle donne une sorte de contrôle interne.

Abréviations

TC = thrombopathies constitutionnelles, TG = thrombasthénie de Glanzmann ; JBS= maladie de Jean Bernard Soulier ; MH = Maladie de May Hegglin.

Références

Paul Harrison, Ian Mackie, Andrew Mumford, Carol Briggs, Ri Liesner, Mark Winter, Sam Machin. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function and British Committee for Standards in Haematology, British Journal of Haema- tology2011; 155, 30–44
Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold D. M, Coller B, James P, Neunert C, Lillicrap D. And on Behalf of the Isth/Ssc Joint Vwf and Peri-natal/Paediatric Haemostasis Subcommittees Working Group (2010), Isth/Ssc Bleeding Assessment Tool: A Standardized Questionnaire and a Proposal for a New Bleeding Score for Inherited Bleeding Disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010; 8: 2063–2065.
Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
Lowe GC, Lordkipanidz E M, Watson SP. On behalf of the UK GAPP, study group. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost 2013; 11: 1663–8.
Meganathan Kannan, Birendra Kumar Yadav, Firdos Ahmad, Arijit Biswas, Renu Saxena, M Kannan et al. Modulation of clinical pheno- type of Glanzmann’s thrombasthenia by thrombogenic mutations. Clinica Chimica Acta 2009; 403 156–158.
Astermark J, Negrier C, Hermans C, Holme PA, Klamroth R, Kotsi P, de Moerloose P, Pasi J, Rocino A, von Depka M, Windyga J, Ludlam CA. European curriculum for thrombosis and haemostasis. Haemo- philia 2009; 15: 337–44.
Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 Von Willebrand disease: results from a multicentre European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006; 4(4):766-773
Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G, et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
Lowe GC, Lordkipanidz E M, Watson SP. On behalf of the UK GAPP, study group. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost 2013; 11: 1663–8.
Althaus. K, Greinacher. A: MYH9-related platelet disorders. Se- min Thromb Hemost 2009; 35:189–203.
Geddis AE, Kaushansky K. Inherited thrombocytopenias: toward a molecular understanding of disorders of platelet production. Curr Opin Pediatr 2004; 16:15–22.
Rodeghiero F., Kadir. R. A., Tosetto.A and P. D. James. Relevance of quantitative assessment of bleeding in haemorrhagic disorders Hae- mophilia (2008); 14 (Suppl. 3), 68–75.
Nurden AT, Nurden P. Advences in our understanding of the molecular basis of disorders of platelet function. J Thromb. Haemost 2011 ; 9 :76-91.
Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Bleeders, bleeding rates, and bleeding score. J Thromb Haemost 2013; 11 (Suppl. 1): 142–50.
Messaoudi R, Lahmer M, Zatla L, Zouaoui Z, Touhami H. Appli- cation of ISTH-Bleeding Assessment Tools to Inherited Platelet Disor- ders, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis Volume 1, Issue Supplement S1, 2017; p1327-1328.

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Dental crowding: installation and consequences

A. MEZARI, Faculté de Médecine d’Alger, Service ODF, CHU Beni Messous, Alger.

Abstract: Dental crowding, whatever its importance and the time of its creation, can accompany all dysmorphoses and leads to two therapeutic choices: expansion or extraction. But before embarking on a therapeutic strategy, it is important to recognize the abnormalities. Material and method: A bibliographic search was conducted on databases (Medline, Scopus, DOAJ). Results: Several modes of installation of crowding at different times of dentition were found. The objective is to explain the phenomenon of the creation of dental crowding and its repercussion in orthodontics. This will allow the practitioner to remedy this and avoid, in a large number of cases, the use of long and complex orthodontic treatments.

Key-words: Dental crowding, orthodontics, disharmony.

Résumé : L’encombrement dentaire, quelle que soit son importance et le temps de sa création peut accompagner toutes les dysmorphoses et conduit à deux choix thérapeutiques : l’expansion ou l’extraction. Mais avant d’engager une stratégie thérapeutique, il est important de reconnaître les anomalies. Matériel et méthode : Une recherche bibliographique a été menée sur bases de données de données (Medline, Scopus, DOAJ). Résultats : Plusieurs modes d’installation de l’encombrement aux différents temps de la dentition ont été retrouvés. L’objectif est d’expliquer le phénomène de la création des encombrements dentaires et sa répercussion en orthodontie. Ceci permettra au praticien d’y remédier et d’éviter dans un grand nombre de cas, le recours à des traitements orthodontiques longs et complexes.

Mots clés: Encombrement dentaire, orthodontie, dysharmonie.

Introduction

Chez l’homme, l’éruption dentaire est un processus complexe fortement régulé par les éléments cellulaires et tissulaires associés au germe dentaire en cours d’évolution. Depuis le stade de l’organe de l’émail jusqu’à celui de la dent fonctionnelle sur l’arcade, le germe dentaire en évolution exécute une succession de déplacements qui modifient constamment ses rapports avec son environnement tissulaire ⁽¹⁷⁾.

L’encombrement dentaire correspond à une arcade dentaire qui en perdant sa forme, abandonne l’alignement des dents qui la composent, pour proposer plusieurs dispositions incompatibles avec la fonction occlusale et l’esthétique du sourire.

Ainsi, on distingue :

Un encombrement primaire, conséquence d’un manque d’harmonie entre les proportions relatives des maxillaires et des dents, d’origine partiellement génétique ;
Un encombrement secondaire qui coïncide avec l’évolution des canines puis des deuxièmes molaires ;
Enfin, un encombrement tertiaire, conséquence de l’évolution des dents de sagesse, de la croissance mandibulaire terminale et du redressement incisif lié au type de croissance.

Plus tard, survient le vieillissement…

Rupture de l’harmonie dento-maxillaire :

L’harmonie dento-maxillaire peut être défaite quand se présentent :

Des dents trop «grandes» avec des bases squelettiques «normales» :

C’est la forme la plus simple de dysharmonie, en relation avec la non-concordance phylogénétique et embryologique des deux structures (dent/arcade) ⁽¹⁰⁾.

L’encombrement peut être généralisé à l’arcade entière, ou limité à un secteur,
L’encombrement peut se manifester dans un secteur puis, par voie de relation, setransporter dans un autre secteur de l’arcade, au cours des étapes successives de l’éruption.

Des dents «normales» sur des bases squelettiques, insuffisamment développées :

Ce déséquilibre est en relation avec une atteinte des fonctions, qui assistent la croissance des maxillaires. Il organise les conditions de l’encombrement de l’arcade supérieure puis par relation de contact occlusal, cet encombrement est transmis à l’arcade inférieure.

Il est essentiel de souligner, qu’une baisse fonctionnelle, même légère, imposée à une structure en cours de développement, peut avoir des effets importants sur la détermination de sa forme, de son volume et de sa situation dans l’espace. Ainsi, un encombrement significatif peut résulter d’un faible déficit fonctionnel.

L’encombrement en denture lactéale :

La denture lactéale complète est peu marquée par l’encombrement. Le seul signe à rechercher est l’absence des diastèmes de compensation, traduisant l’ouverture insuffisante du secteur antérieur incapable de contenir, dans l’harmonie, les incisives définitives ⁽⁵⁾.

Ainsi, la non-ouverture de ces diastèmes de compensation, accompagne et signale, la première forme d’encombrement.

Pour la mise en évidence de l’encombrement intra-osseux, le cliché de choix, est la radiographie panoramique. La relation entre les racines des dents lactéales et les germes des dents définitives, peut mettre en évidence un encombrement à venir. Ceci est particulièrement évident, en secteur incisivo-canin supérieur ⁽²⁾ :

Les dents lactéales restent en contact,
Les germes des incisives définitives se recouvrent,
Les germes des canines définitives sont collés à la corticale des angles inféro-externes de l’orifice.

L’encombrement en denture mixte :

A. Période d’établissement de la denture mixte :

L’encombrement apparaît au secteur antérieur, au moment de l’éruption des incisives définitives, centrales puis latérales. C’est le temps de la mise en évidence et de la découverte par le patient et ses parents, de l’encombrement des secteurs antérieurs. Les signes seront :

Un espace insuffisamment ouvert entre les canines lactéales pour recevoir les incisives en harmonie (figure 1),
Les germes des canines, haut placés, présentent une trajectoire d’éruption inclinée en bas et en dedans,
Cette disposition enserre les racines des incisives, dans un étau de forces, qui s’ajoute à l’encombrement.

**Figure 1 : Une forme ordinaire d’encombrement antérieur** ⁽⁶⁾

Une autre forme particulière peut traduire parfaitement le désordre dentaire. C’est la disposition «incisives définitives en éventail». C’est le temps où le secteur antérieur supérieur porte, entre les canines lactéales, les incisives définitives, qui ont déjà fait une bonne partie de leur éruption.

Les germes des canines définitives, de chaque côté de la base d’un orifice piriforme, trop étroit, sont nettement orientés, en bas et en dedans ⁽¹⁾.
Les racines des canines lactéales, ne sont plus au contact de ces germes ⁽²⁾.
Les couronnes des canines définitives viennent au contact des racines des incisives latérales définitives et les repoussent, au risque de les détruire, tout en basculant leur couronne, latéralement et en dehors ⁽³⁾.
Les incisives centrales définitives, demeurent verticales, se mettent en encombrement, ou basculent à leur tour, latéralement et en dehors.
Les apex des incisives sont pincés, entre les couronnes des germes des canines.
Les axes des incisives se disposent en éventail, à charnière supérieure ⁽⁴⁾ (figure 2).

**Figure 2 : La disposition en éventail des incisives⁽⁶⁾.**

B. Période de denture mixte stable :

C’est le temps de la denture mixte, en occlusion totale. Temps de la création de l’encombrement des secteurs moyens.

A ce temps occlusal, les incisives définitives, dans l’ordre ou le désordre, sont en contact occlusal et les premières molaires définitives ont établi leur première rencontre, en bout à bout.

L’installation de l’encombrement répond, dans cette partie moyenne de l’arcade et de son support à une insuffisance de développement transversal, sagittal et vertical des maxillaires.

L’encombrement des secteurs moyens peut également apparaître lors de la chute des molaires et des canines lactéales et leur remplacement, par les canines et les prémolaires définitives.Dans ce cas, en plus des déficiences fonctionnelles déjà décrites, qui peuvent toujours être évoquées, les séquences de chutes et d’éruptions complexes, qui occupent les secteurs latéraux, sont l’occasion fréquente d’une mise en encombrement.

Ceci peut être du :

A la décompression du secteur antérieur, au moment de la chute de la première dent lactéale de ce secteur moyen.

Une des séquences ordinaires de l’éruption commande tout d’abord, la chute des premières molaires temporaires, supérieure et inférieure et leur remplacement. Ce «vide» de l’arcade permet un début de résolution spontanée d’un encombrement incisif, par glissement distal, des canines lactéales. Il y’a transport naturel de l’encombrement antérieur dans les secteurs moyens.

Ce glissement distal, peut être accompagné de celui des canines définitives, qui sont en chemin d’éruption⁽⁶⁾.

Au glissement mésial des premières molaires définitives, au moment de la chute des deuxièmes molaires lactéales. C’est le temps de la mise en classe I molaires, par glissement différentiel, aux deux arcades.

De façon fréquente :

La somme des diamètres mésio-distaux des dents du secteur moyen lactéal est supérieure à celle des dents du secteur latéral de remplacement ⁽¹⁶⁾.
La face distale de l’incisive latérale mandibulaire est plus mésiale que la face distale de l’incisive maxillaire.
Au moment de la chute des dents lactéales, la molaire mandibulaire définitive trouve en avant d’elle, un espace naturel de glissement, plus grand que celui qui est réservé à son antagoniste. C’est un des modes d’installation de la classe I molaire.

Ce délicat ajustage est souvent pris en défaut, par le glissement mésial précoce des molaires définitives, dès la chute des secondes molaires lactéales, quand l’éruption des prémolaires de remplacement se fait trop lente.

Dans ce cas, les molaires définitives basculent dans l’espace libéré, en installant une disposition d’encombrement.

Etapes d’installation de l’encombrement des secteurs moyens :

Elle se fait lors de la chute des molaires et des canines lactéales et éruption de leurs dents de remplacement (figure 3) ;

Les secteurs moyens sont pris en pince, entre le secteur antérieur et les secteurs postérieurs.
L’installation des dents antérieures définitives précède celles du secteur moyen. Si une insuffisance de croissance se manifeste dans ce secteur, un encombrement se met en place et son déploiement distal pèse sur les canines lactéales et leurs germes de remplacement.
En arrière des secteurs moyens, le glissement mésial des premières molaires laisse peu de place à la venue harmonieuse des prémolaires ⁽¹²⁾.

**Figure 3 : L’éruption des dents définitives des secteurs moyens pendant l’installation de l’encombrement ⁽⁶⁾**

L’encombrement en denture définitive :

C’est le temps de l’éruption, puis de la mise sur l’arcade, de la deuxième molaire. La troisième molaire prépare son éruption. Ici, l’encombrement s’installe tardivement, au moment de l’éruption de la deuxième puis de la troisième molaire.

C’est aussi le temps de la création de l’encombrement postérieur, dans des conditions très différentes aux deux arcades. C’est la mandibule, dans son secteur postérieur, qui présente les conditions les plus difficiles de mise en bonne occlusion des dernières dents de l’arcade ⁽¹⁴⁾.

L’encombrement à l’arcade maxillaire :

Quand la première molaire maxillaire ne peut se redresser et reste trop verticale, sa couronne reste trop mésiale et consomme une partiedel’espace d’éruption du secteur latéral définitif. Ceci interdit, dans le même temps, la possibilité d’une installation de classe I, des canines et des prémolaires.

La deuxième molaire est orientée en bas et en arrière, en gonflant la tubérosité, ce qui la rend mécaniquement très fragile et en équilibre instable, sur son support squelettique. De même pour la troisième molaire, dont l’axe d’implantation est nettement orienté en bas et en dehors, plus que la deuxième molaire maxillaire, ce qui lui donne fragilité et instabilité mécanique, sur son support osseux.

L’encombrement à l’arcade mandibulaire :

L’éruption par redressement de la deuxième molaire se fait difficilement et sa face occlusale est orientée en bas et en avant. C’est le premier signe d’encombrement postérieur.

A ceci s’ajoute la difficulté d’émergence de la troisième molaire, dont la trajectoire d’éruption, en une ligne courbe, d’abord en avant puis en haut, reste souvent interrompue, au contact distal de la deuxième molaire.

L’environnement osseux de la troisième molaire prête peu de place, à une éruption harmonieuse. Lingualement, cette dent surplombe le torus mandibulaire, au-dessus de la ligne mylo-hyoïdienne. Cette disposition ne lui permet pas d’établir de réelles relations occlusales avec son antagoniste.

C’est ainsi que le signe le plus évident de l’encombrement dentaire postérieur, est la difficulté ou l’impossibilité d’éruption de la troisième molaire (figure 4).

**Figure 4 : La création de l’encombrement postérieur en denture définitive ⁽⁶⁾.**

Il est souvent parlé de la responsabilité de la troisième molaire, au cours de sa mise en place tardive, dans la création à distance d’un encombrement antérieur avant ou après un traitement d’orthodontie. Ceci ne fait pas consensus.

Nous constatons ainsi, que les conditions anatomiques et mécaniques de l’installation de l’encombrement, sont très différentes aux deux arcades. Les dispositions des 3^e molaires sont différentes aux deux arcades et les trajectoires d’éruption sont opposées.

L’orientation des molaires mandibulaires, en bascule mésiale, dans un contexte osseux, qui n’offre pas d’espace à un déploiement plus postérieur, suggère la poussée et le transport, plus antérieur, d’un éventuel encombrement postérieur. Les poussées mésialantes sont plus importantes à la mandibule, où l’espace manque souvent, pour la bonne venue des troisièmes molaires.

L’orientation des molaires maxillaires, en bascule distale, dans une tubérosité facilement modelable, semble ouvrir à l’encombrement postérieur, un espace distal de résolution, sans transport antérieur (figure 5).

**Figure 5 : Les secteurs postérieurs et le dernier temps de l’encombrement ⁽²⁾**

Ainsi, par poussée postéro-antérieure et de proche en proche, l’encombrement postérieur se transporte, en secteur antérieur. Ce qui a été rapporté permet de mieux comprendre, pourquoi la forme la plus caractéristique de l’encombrement et la plus immédiatement perçue par le patient, est celle du secteur antérieur, avec parfois, éruption haute et vestibulaire de la canine maxillaire et très antérieure et vestibulaire, de la canine mandibulaire.

Conséquences des encombrements :

En conséquence de tous ces encombrements, apparaissent des désordres occlusaux qui s’accentuent en fonction du type de croissance, aggravant le préjudice esthétique. Des abrasions dentaires atypiques apparaissent. Des lésions parodontales peuvent accompagner ce tableau si le patient n’a pas une bonne hygiène buccale, rendue difficile par les malpositions dentaires⁽¹⁵⁾.

Nous pouvons classer ces conséquences comme suit :

A. Conséquences dentaires :

Inclusion, caries à certains niveaux (dents enclavées), premières prémolaires en linguocclusion totale, canines en ectopie vestibulaire, abrasions prématurées (figure 6).

**Figure 6 : Dystopie de la canine maxillaire due à l’encombrement.Évolution vestibulaire de la 23 ⁽³⁾.**

Conséquences parodontales :
Difficulté d’élimination de la plaque dentaire ;
Toute dent trop vestibulée par rapport à la ligne d’arcade risque de présenter une dénudation ou une déhiscence ultérieure ⁽¹⁸⁾;
Dent ectopique vestibulaire : manque ou absence de gencive attachée ;
Proximités radiculaires au niveau des incisives inférieures ou à d’autres niveaux (figure 7).

Figure 7 : Conséquences parodontales au niveau des incisives mandibulaires d’une dysharmonie dentomaxillaire (DDM). Déhiscences gingivales et difficulté d’assurer une bonne hygiène dentaire ⁽¹⁶⁾.

Conséquences occlusales :

Dysfonctions occlusales avec facettes d’abrasion sur les dents en mal position.
Le DAM (Dysfonctionnement Articulo-Mandibulaire) dû à des prématurités pour des sujets prédisposés ⁽¹⁴⁾.

Conséquences psychologiques :

Un encombrement antérieur et supérieur important peut inciter le sujet à ne pas découvrir sa denture au cours du sourire.

Conclusion

Les encombrements peuvent associer leurs formes aux différents secteurs de l’arcade, ou se superposer à une dysmorphie de classe II ou de classe III. Dans ce cas, le premier temps de la thérapeutique impose de résoudre toute forme d’encombrement, parfois au prix d’extractions ⁽¹⁸⁾, pour construire des arcades harmonisées et coordonnables qui seront, ensuite, mises en classe I.

En fonction de l’importance du déficit d’espace, des relations occlusales sagittales, de l’esthétique du patient, de sa typologie de croissance, de son environnement musculaire et de sa coopération, plusieurs actions thérapeutiques différentes peuvent être envisagées, séparément ou conjointement, pour résoudre ce déficit ^(9,11).

Elles visent à :

réduire le matériel dentaire par des extractions dentaires, le plus souvent de prémolaires, ou par une réduction amélaire proximale (stripping) ;
augmenter l’espace disponible par expansion de l’arcade : expansion transversale, antérieure ou postérieure.

De plus, savoir reconnaître ces anomalies permettra au praticien d’y remédier et d’éviter dans un grand nombre de cas, le recours à des traitements orthodontiques longs et complexes.

Références

Baron R. Remaniement de l’os alvéolaire et des fibres desmodontales au cours de la migration physiologique. J Biol Buccale 1973;1:151–70.
Bassigny F. Examen systématique de la cavité buccale en orthodontie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-C-10. 1998.
Boilleau M.J. Orthodontie de l’enfant et du jeune adulte. T 2. Ed. Elsevier Masson. 2013. Manuel odf
Chateau M. Orthopédie dento-faciale. Diagnostic et traitement. Tome 2. Paris : Éditions J. Prélat ; 1975.
Dale JG. Interceptive guidance of occlusion with emphasis on diagnosis orthodontics current principle and techniques. 2nd ed. T.M. Graber ; 1974, 261- 382.
Flour J. Les encombrements et la décision d’extraction. EdP Science 2014.
Hanke BA, Motschall E, Turp JC. Association between orthopedic and dental findings : what level of evidence is avaible ? J Orofac Orthop 2007 ; 68 : 91–107.
Hotz RP. Guidance of eruption versus serial extractions. Am J Orthod 1970 ; 58 : 16- 20.
Izard G. Orthodontie. La pratique stomatologique. Paris : Masson ; 1950.
Mascarelli L, Favot P. Examen de la face en orthopédie dento-faciale. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-A-10. 2010.
Mc Donald RE, Avery DR, Dean JA. Dentistry for the child and adolescent. St. Louis, MO : Mosby ; 2004. p. 800.
Merrifield LL. Diagnostic différentiel et analyse de l’espace total. J Edge1980 ; 1 : 31- 5 et 2 : 41- 5.
Morgon L, Béry A. Examen de la denture. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-D-10. 2010.
Pajoni D. Foucart JM. Questions d’internat en ODF. La bibliothèque orthodontique. Edition SID. 1997.
Philippe J. Esthétique du visage. EMC Stomatologie–Odontologie, 23-460-C-20. 1995.
Rakosi T. et al. Color Atlas of Dental Medicine. Orthodontic-Diagnosis. Ed Klaus H.1997.
Ruch JV. Développement dentaire normal. In: Piette E, Goldberg M, editors. La dent normale et pathologique. Bruxelles: De Boeck et Larcier; 2001. p. 5–17.
Tweed CH. Clinical orthodontics. St Louis : CV Mosby ; 1966.

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