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Role of radiotherapy in the treatment of non-metastatic non-small cell lung cancer

La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire.

A. Boukerche, Service de Radiothérapie – EHSO Emir Abdelkader, Oran. Faculté de Médecine, Université d’Oran 1.

 Date de soumission : 27 Janvier 2021

Abstract: Radiotherapy is an essential therapeutic weapon in the management of non-small-cell non-metastatic lung cancer which is combined with surgery and systemic treatments, chemotherapy, targeted therapies and immunotherapy, in a multidisciplinary approach. Our objective is to describe the principles of conformational radiotherapy in 3 dimensions (RT-3D) thoracic used routinely, certain new techniques: conformational radiotherapy with intensity modulation (RCMI), radiotherapy in stereotactic conditions (SBRT), respiratory gated radiotherapy (Gating) and to address the indications for radiotherapy in non-small cell, non-metastatic lung cancer.

Keywords: Non-small-cell non-metastatic lung cancer, indication of radiotherapy, 3-D Conformal radiotherapy.

Résumé : La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire. Notre objectif est de décrire les principes de la radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT-3D) thoracique utilisée en routine, certaines nouvelles techniques : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), radiothérapie en conditions stéréotaxiques (SBRT), radiothérapie asservie à la respiration (Gating) et d’aborder les indications de radiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques.

Mots clés : Cancer bronchique non à petites cellules non métastatique, indication de la radiothérapie, radiothérapie conformationnelle 3 D.

Introduction 

Les formes dites « non à petites cellules » représentent environ 85% des cancers du poumon et constituent l’histologie prédominante. Réputée de pronostic sombre, la survie de ces cancers est étroitement liée au stade de la maladie lors de son diagnostic et à sa prise en charge. Tous stades confondus, leurs taux de survie globale à 5 ans sont estimés autour de 14% à 20% [1-2].

Indications de la radiothérapie dans les stades non métastatiques 

La stratégie thérapeutique initiale des cancers du poumon non à petites cellules est orientée grâce à la classification selon leur stade Tumor Node Metastasis (TNM) de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [8eme édition]. La détermination des volumes d’intérêt (volumes cibles et organes à risque), ainsi que la prescription des doses constituent des étapes clés pour la réussite du plan personnalisé du patient.

Stade I et II 

La chirurgie représente la principale arme thérapeutique contre ces tumeurs. La radiothérapie normo fractionnée à visée curative est indiquée chez les patients non opérables ou refusant la chirurgie si l’état respiratoire du patient le permet. L’irradiation ne concernera que les volumes tumoraux. Pour les stades II, une radiothérapie post-opératoire peut être discutée en cas d’exérèse incomplète ou atteinte pariétale ; alors que pour les stades I, la radiothérapie en condition stéréotaxique devient une option thérapeutique [3,4].

Stade III et II 

Pour les stades III résécables, il n’existe pas une attitude thérapeutique standardisée. La prise en charge repose sur un traitement multimodal, associant la chimiothérapie et la radiothérapie, voire la chirurgie. Pour les stades III non résécables, la chimioradiothérapie concomitante constitue le traitement de référence, mais elle doit être réservée aux patients en bon état général (indice de performance 0 ou 1), âgés de moins de 70 ans avec peu de maladies associées. Alors que pour les autres patients pour lesquels une chimioradiothérapie est difficile à réaliser, en raison de l’âge, de comorbidités associées, d’une altération de l’âge ou d’un important volume tumoral, le traitement séquentiel garde sa place. La radiothérapie exclusive peut être proposée. En situation postopératoire, les stades pN2 et les stades pT3R0 sont discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire. Pour les stades pT3R1, la radiothérapie adjuvante constitue un standard [5-9].

Radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT 3D) 

La RT 3D thoracique est la technique standard utilisée en routine pour les tumeurs en place ou en situation post-opératoire. Elle nécessite une évaluation préalable de la fonction respiratoire (VEMS et DLCO) et l’obtention du TEP scan du bilan diagnostique, qui permet de distinguer la tumeur de l’éventuelle atélectasie d’aval et de repérer les adénopathies. Une IRM d’évaluation peut être indiquée pour les tumeurs de l’apex ou situées dans la gouttière costo-vertébrale [10-11].

  • Délinéation des volumes d’intérêt 

Avant tout traitement, il est important de délinéer les volumes d’intérêt : volumes cible et organes à risque.

Pour cela, l’acquisition des données anatomiques doit être la plus précise possible. Elle est réalisée à l’aide d’une scanographie en position de traitement : en décubitus dorsal, avec le plus souvent un simple repose-bras ou un système d’immobilisation personnalisé pour améliorer la reproductibilité, les bras au-dessus de la tête ou le long du corps en cas de tumeur apicale, avec une injection de produit de contraste, après vérification de la clairance de la créatinine. Elle doit couvrir l’ensemble des structures anatomiques d’intérêt (poumons en totalité, cœur, œsophage, moelle épinière.). Habituellement, sa limite supérieure est la glotte et la limite inférieure est l’interligne L1–L2. L’épaisseur des coupes doit être inférieure à 5 mm ; une épaisseur de 2,5 mm est recommandée pour avoir une acquisition de qualité [12].

  • Volume cible 

Il comporte selon les situations cliniques : la tumeur, les adénopathies et les aires ganglionnaires atteintes selon la classification de Mountain. En cas de tumeur de l’apex ou d’atteinte massive des aires médiastinales hautes sous-jacentes (aire 1 et 2), l’aire sus claviculaire est irradiée. En cas de chimiothérapie néoadjuvante, le volume cible macroscopique correspond au volume tumoral initial d’avant la chimiothérapie à l’exception de la présence d’une importante atélectasie [13-15].

Le volume tumoral macroscopique (GTV T et GTV N)

Il correspond à la tumeur pulmonaire (GTVT) et aux adénopathies visibles à l’imagerie (GTVN). La définition de la fenêtre de contourage optimale pour la scanographie est importante. Pour la visualisation de la tumeur intra parenchymateuse, les valeurs optimales sont un niveau de –600 unités Hounsfield (UH) et une fenêtre de ±1600 UH ; et pour le médiastin, les valeurs optimales sont un niveau de +20 UH et une fenêtre de ±400 UH. Pour la tomographie par émission de positons (TEP), il n’y a pas de valeurs recommandées. Tout ganglion est considéré comme pathologique si son petit diamètre est supérieur à 1 cm, s’il fixe sur la TEP ou en cas de confirmation histologique de l’atteinte histologique (Prélèvement par médiastinoscopie, échoendoscopie bronchique…) [16-18].

Le volume cible anatomoclinique (CTV)

Il inclut le volume tumoral macroscopique de plus la maladie infraclinique :

Le CTVT : autour du GTVT, une marge est à ajouter. Elle doit tenir compte de l’envahissement tumoral microscopique non visible à l’imagerie. Cet envahissement varie de 5 à 8 mm selon le type histologique. Il inclut la bronche souche, le hile homolatéral et les éventuelles extensions de la plèvre médiastinale péri-tumorale en cas de situation postopératoire [19].

Le CTVN : pour les ganglions envahis, il est recommandé une marge de 5-8 mm autour du GTVN en fonction de la taille du ganglion et du type histologique de la tumeur primitive [19-21]. Lorsque la radiothérapie postopératoire est indiquée dans les stades localement avancés, le CTV comprend le moignon bronchique, les aires ganglionnaires médiastinales envahies selon le compte rendu histologique, le hile homolatéral et les aires ganglionnaires 4 et 7 [22].

Le volume cible prévisionnel (PTV) 

La valeur de la marge autour du CTV est déterminé pour chaque centre en fonction de la technique utilisée ou la procédure de traitement. Le plus souvent, il s’agit d’une marge de 5 à 10 mm. Cette marge se décompose en marge pour tenir compte des mouvements internes (volume cible interne) et marge de positionnement (set-up margin). Ces deux marges sont indépendantes et doivent s’additionner de manière quadratique. Pour réduire le volume cible interne, en cas de tumeurs des lobes moyen et inférieur, il est recommandé d’utiliser une technique d’asservissement respiratoire (en blocage volontaire ou actif en inspiration profonde), ou une mid-ventilation à partir d’une scanographie quadridimensionnelle (4D-CT) [12,15,23-24].

  • Les organes à risque (OAR)

Les principaux organes à risque pour l’irradiation pulmonaire comprennent les deux poumons, le cœur, l’œsophage, le plexus, les vertèbres et la moelle épinière. L’ensemble de ces organes doit apparaître sur les histogrammes dose-volume (Tableau 1) [25-26].

Pour les vertèbres, une attention particulière doit être portée aux doses reçues aux vertèbres qui peuvent présenter des fractures radio-induites secondaires. En cas de tumeurs de l’apex et des doses au-delà de 50 Gy, le plexus brachial doit être délinéé. La dose maximale à ne pas dépasser selon l’extension tumorale est de 55-60 Gy, une dose supérieure peut être délivrée, surtout lorsque la tumeur comprime le plexus brachial, après évaluation du rapport bénéfice-risque [27-28].

  • Dose totale et fractionnement 

La dose prescrite varie selon le type de radiothérapie délivrée : exclusive, en association ou non à la chimiothérapie ou en situation postopératoire.

En cas d’irradiation exclusive, la dose totale recommandée est de 66 à 70 Gy. Elle peut être abaisser en fonction des histogrammes dose-volume (HDV), de l’état respiratoire du patient (résultats des épreuves fonctionnelles respiratoires), de l’association concomitante à une chimiothérapie, mais jamais inférieure à 60 Gy, avec un étalement classique de 2 Gy qui est recommandé ; alors que l’irradiation prophylactique médiastinale à la dose de 46 Gy est proscrite en l’absence d’aires ganglionnaires envahies sur la tomodensitométrie ou la TEP [14,29-31].

En situation postopératoire, la place de la radiothérapie est discutée depuis la méta-analyse PORT. Une dose de 60 à 66 Gy est prescrite en zone d’exérèse, en cas de résection R1 ; et une dose de 50 à 56 Gy est à discuter en cas de tumeurs de stade pT3R0. Pour les stades pN2, la dose de 46 à 54 Gy au niveau médiastinal peut être proposée [8-9,32-34].

Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI)

Technique de radiothérapie innovante en plein essor, la RCMI est de plus en plus utilisée dans le cancer du poumon, en particulier pour les tumeurs proches de la moelle épinière ou du cœur

Elle permet d’irradier des volumes concaves tout en générant de forts gradients de dose entre les volumes à traiter et à épargner, permettant ainsi une escalade de dose. Elle est proposée dans le traitement des formes localement avancés en raison du bénéfice dosimétrique théorique qu’elle apporte. Certaines études ont montré le bénéfice apporté par l’utilisation de cette technique sur le contrôle local et la survie, ainsi qu’une moindre toxicité pulmonaire post-radique ou œsophagienne, tout en permettant une escalade de dose [35-38].

Radiothérapie thoracique en conditions stéréotaxiques (SBRT) 

Dans le cancer du poumon, la SBRT est réservée aux petites lésions : les T1N0 ou T2N0 inférieures à 5 cm, chez des patients le plus souvent inopérables en raison de comorbidités associées. La plupart des études ont rapporté un taux de control local supérieur à 85% et des taux de survie variables. Les fortes doses prescrites une précision millimétrique sont très hétérogènes. Elles varient de 3 à 22 Gy par fraction pouvant aller jusqu’ à des doses totales de 60 Gy en 3 fractions pour les tumeurs périphériques. Ces fortes doses délivrées par fraction correspondent à une dose équivalente biologique élevée supérieur à 100 Gy en fractionnement classique. En fonction de la localisation et la taille de la tumeur, le schéma de fractionnement est adopté [39-42].

Radiothérapie asservie à la respiration (Gating) 

La technique de gating permet de mieux adapter les faisceaux d’irradiation à la tumeur pour protéger certains organes à risque, surtout le poumon et le cœur,

La technique la plus utilisée est celle du blocage spirométrique volontaire qui consiste à traiter le patient en inspiration profonde bloquée, sur un volume inspiratoire prédéfini, chaque faisceau étant délivré lors d’une courte apnée.

Alors que les techniques de synchronisation respiratoires consistent à suivre la respiration libre en temps réel et à déclencher l’acquisition du scanner puis de l’accélérateur linéaire toujours sur la même phase du cycle respiratoire, habituellement en fin d’expiration profonde car la moins mobile.

Cette technique est principalement utilisée pour l’irradiation des tumeurs proches du diaphragme, très mobiles et chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire importante [23,43-45].

Conclusion 

La radiothérapie thoracique semble occuper une place de plus en plus importante dans la stratégie thérapeutique globale des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout avec les avancées technologiques considérables que connait la radiothérapie, s’inscrivant ainsi dans une prise en charge pluridisciplinaire et multimodale.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Principales contraintes de dose aux organes à risque pour une irradiation thoracique normo fractionnée [25-26].

PoumonRTARCCPost LobectomiePost Pneumonectomie
Dose moyenne pulmonaire (Gy)<20Gy<20Gy<15Gy<8-10Gy
V20<40%≤35%<20%<10%
V30≤20%≤20%  
Cœur    
V40≤30%  
D100≤30Gy  
Œsophage   
V50≤35%  
Moelle épinière   
Dose maximale45 Gy  

RT : radiothérapie ; ARCC : association radiochimiothérapie

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Surgery for non-small cell lung cancer

La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral, 

K. Achour, Service de chirurgie Thoracique, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger

Date de soumission : 03 Janvier 2021

Abstract: The best chance of a cure for NSCLC is surgery, when the tumour is located. We have regulated exereses (lobectomy, bilobectomy and pneumonectomy) associated with ipsilateral mediastinal lymph node dissection, but sometimes we may have to carry out enlargements to certain neighbouring organs to be carcinological. Currently with technological progress, we are witnessing the appearance of new minimally invasive procedures and the development of outpatient surgery with the establishment of enhanced recovery programs after surgery (RAAC). All these interventions always take place according to the same carcinological rules as a classic intervention and give many advantages, in terms of reduction of postoperative pain and the duration of convalescence.

Keys words: cancer, surgery, minimally invasive techniques enhanced recovery programs after surgery.

Résumé : La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral, mais parfois on peut être amené à réaliser des élargissements a certains organes de voisinage pour être carcinologique. Actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives et le développement de la chirurgie en ambulatoire, avec la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie (RAAC). Toutes ces interventions se déroulent toujours selon les mêmes règles carcinologiques qu’une intervention classique et donnent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence

Mots clés: cancer, chirurgie, techniques mini invasives, programmes de récupération améliorée après chirurgie.

Au début du vingtième siècle, les cancers du poumon étaient relativement rares. La chirurgie de résection pulmonaire a été utilisée pour la première fois à la fin du XIXème siècle à une époque où l’anesthésie et la réanimation n’était pas adaptées à la prise en charge chirurgicale spécifique des problèmes respiratoires (les anti-bacillaires et les antibiotiques n’existaient pas encore), et où les connaissances anatomiques sur les pédicules vasculo-bronchiques pulmonaires étaient embryonnaires. C’est en 1933, que fut réalisée la première pneumonectomie pour cancer bronchique.

La chirurgie carcinologique du CBNPC a pour objectif d’enlever la tumeur dans sa totalité. Elle se fait classiquement par une thoracotomie postérolatérale (Fig. 1). Mais actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives qui permettent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence. Ces interventions se déroulent selon les mêmes règles qu’une intervention classique, elles ne sont par contre utilisées que pour des stades localisés

  • La chirurgie “mini-invasive” (Fig. 2) est réalisée à travers de petites incisions de quelques cm.
  • La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) (Fig. 3), encore appelée chirurgie vidéo-thoracoscopique, va nécessiter des incisions plus petites, de 5 à 12 mm.
  • La chirurgie thoracique robot assistée (RATS) (Fig. 4), est une nouvelle technique sûre qui apporte une vision endoscopique en 3D de haute définition et les instruments utilisés sont améliorés grâce à une articulation supplémentaire endocorporelle, qui rétablit les 7 degrés de liberté du membre supérieur. Une évaluation comparative à long terme avec la chirurgie conventionnelle permettra de préciser sa place dans le traitement des tumeurs du thorax.
  ACH1
Figure 1 : Thoracotomie postéro-latéraleFigure 2 : La chirurgie mini-invasive
 ACH2 
Figure 3 : La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA)
 ACH3 
Figure 4 : La chirurgie thoracique robot-assistée (RATS)

Les chirurgies pulmonaires carcinologiques courantes au niveau du poumon sont : l’ablation du ou des lobes atteints (lobectomie, bilobectomie) ou de la totalité du poumon (pneumectomie). Mais parfois, Il est nécessaire d’intervenir également sur des structures voisines, elles associent alors la résection du parenchyme pulmonaire à celle d’un organe ou d’une structure anatomique de voisinage envahie par la tumeur. Utilisant les voies d’abord classiques, la faisabilité de ce type d’intervention repose sur trois éléments fondamentaux : une sélection rigoureuse des patients candidats à ce type de chirurgie, une maîtrise des techniques chirurgicales et un plateau technique de haut niveau.

Les résections standards

  • La pneumonectomie : consiste à enlever la totalité du poumon où siège la tumeur. Cette intervention n’entraîne pas d’invalidité si les fonctions cardio-pulmonaires sont suffisantes. Elle entraîne cependant une perte définitive de 15 à 20% des fonctions pulmonaires. La mortalité post-opératoire est d’environ 6%.
  • La lobectomie. C’est actuellement l’intervention la plus réalisée en chirurgie du cancer du poumon. Elle consiste à enlever le lobe du poumon où siège la tumeur. Elle n’entraîne pas de handicap respiratoire chez les personnes ayant une fonction pulmonaire normale. La mortalité de cette intervention dans la phase post-opératoire est inférieure à 3%.

Figure 5 : Lobectomie supérieure

  • La segmentectomie et la résection cunéiforme (wedge résection) sont des interventions plus limitée et qui sont réservées à des patients fragiles ayant une mauvaise fonction cardio -respiratoire.

Les résections élargies

·       Les vaisseaux pulmonaires : L’envahissement proximal des vaisseaux pulmonaires est géré par un abord en intra péricardique.

·      La veine cave supérieure. Lorsque cette invasion est partielle, cela ne pose généralement pas de problèmes chirurgicaux. Par contre l’envahissement circonférentiel de la veine cave supérieure va nécessiter la mise en place d’une prothèse sur la zone du vaisseaux reséqué.

 ACH4 
Figure 5 : Tumeur envahissant la VCS

·      L’aorte. Lorsqu’un envahissement de la paroi aortique par un CBNPC est limité à l’adventice aortique sur une zone réduite, une résection de la tumeur est souvent possible. Par contre lorsque la média de l’aorte est infiltrée, les résections sous circulation extra corporelle (CEC) sont exceptionnelles car le risque de tétraplégie est majeur d’où l’intérêt actuellement des endoprothèses.

·      L’oreillette gauche. Cet élargissement consiste en la résection d’une partie de l’oreillette gauche. Si cette résection ne dépasse pas le tiers, elle peut être menée à bien sans l’apport de la CEC

  • La carène et la trachée. La carène est profondément enchâssée dans le médiastin à hauteur de D4. Elle est entourée de l’œsophage, de la crosse aortique, de la veine cave supérieure et de l’artère pulmonaire droite qui lui sont tous contiguës, facilitant ainsi l’envahissement de toutes ces structures anatomiques par une même tumeur. Il est donc nécessaire de bien documenter l’exploration préopératoire de la tumeur pour pouvoir se préparer à une chirurgie certes lourde mais faisable.

·      L’œsophage. L’élargissement à l’œsophage consiste essentiellement en la résection d’une pastille de musculeuse œsophagienne

  • Les vertèbres. L’extension de la résection au corps vertébral a montré sa faisabilité technique. L’idéal étant de la réaliser sans thérapie d’induction pour éviter les risques infectieux.

·      Les tumeurs de l’apex pulmonaire envahissant le détroit thoracique supérieur (Syndrome de Pancoast Tobias). Actuellement ce sont les voies antérieures qui permettent des abords chirurgicaux des structures anatomiques de la région ainsi que leur traitement de manière beaucoup plus sécurisante pour le patient.

·      La paroi costale. L’exérèse parenchymateuse doit être effectuée après réalisation de la pariétectomie. Si le défect pariétal est important il doit être comblé en fin d’intervention par une plaque prothétique.

·      Le diaphragme. L’envahissement de ce muscle riche en vaisseaux lymphatiques s’accompagne d’une diffusion métastatique précoce.

Actuellement, on admet que les éléments pronostic péjoratifs majeurs sont le caractère incomplet de la résection et l’atteinte ganglionnaire médiastinale. Si l’un des ganglions médiastinaux est atteint, il faut relativiser le caractère total ou non de la résection, et donc sa dimension curatrice. La lymphadenectomie est donc une composante fondamentale de la chirurgie à visée curatrice des CBNPC car elle permet une reconnaissance précise du stade de la maladie, augmente la probabilité d’une résection complète de celle-ci, et est à même d’augmenter les chances de guérison sans pour autant augmenter de façon substantielle la morbi mortalité opératoire.

C’est un des rares domaines de la chirurgie du cancer du poumon dont le niveau de preuve est 1. Le curage standard consiste à réaliser (même en l’absence de N2 macroscopique), la résection de toute l’atmosphère cellulo ganglionnaire médiastinale, ce qui implique la dissection minutieuse de tous les éléments qui traversent le médiastin et leur préservation.

 ACH5 
Figure 9 : Curage ganglionnaire. 

Toutes les indications pour la prise en charge des cancers bronchiques doivent être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

La chirurgie constitue le traitement de référence pour les CBNPC de stade I et II. Pour les stades localement avancés (III), le recours à la chirurgie dépend de la possibilité ou non d’enlever complètement la tumeur. En revanche, la chirurgie est exceptionnelle pour les stades métastatiques IV. Le choix d’un type d’intervention est fonction de la taille de la tumeur, de sa localisation, de son éventuelle propagation aux structures avoisinantes et des résultats du bilan d’opérabilité du patient. L’expérience de différentes équipes dans le monde, montre que la lobectomie pulmonaire pour cancer à thorax fermé est une intervention sûre, aux résultats identiques à la thoracotomie, dans le respect des règles de la chirurgie carcinologique.

D’autres types d’interventions comme la vidéo-médiastinoscopie peuvent aussi être effectuées dans le cadre du bilan de la maladie pour établir un diagnostic ou bien apporter une confirmation du statut ganglionnaire du patient.

Conclusion

Actuellement nous assistons à de grands progrès thérapeutiques oncologiques, malgré cela la meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Certes c’est un geste lourd avec un taux de morbi-mortalité non négligeable, cependant, ces chiffres se sont améliorés ces dernières décennies, en raison des progrès de la réanimation, de la gestion de la douleur et une meilleure prévention et prise en charge des complications post-opératoires, notamment infectieuses.

Actuellement nous assistons à une nouvelle avancée dans l’ère de la chirurgie pulmonaire carcinologique avec le développement de la chirurgie en ambulatoire et la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie RAAC. Les objectifs de ces programmes sont de réduire les risques liés à l’hospitalisation, d’améliorer la récupération post-opératoire et de diminuer les dépenses de santé. Des études sont en cours et les résultats obtenus sur des patients bien sélectionnés sont prometteurs.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Interpretation of the PDL1 protein in non-small cell lung cancers

Programmed cell Death 1 (PD1) et un de ses ligands, Programmed Death Ligand1 (PDL1), sont des protéines clefs dans le contrôle de la réponse immunitaire antitumorale. Des données suggèrent que PDL1 est un biomarqueur émergent pour l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

S. Ketit, S. Hamdouche, L. Beddar. Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques. CHU Abdesselam Benbadis, Constantine

 Date de soumission : 11 Octobre 2020.

Abstract: Programmed cell death 1(PD1) and one of its ligands, Programmed Death Ligand1(PDL1), are key immune checkpoint proteins. Data suggest that PDL1 is an emerging biomarker for immunotherapy by anti-PD1 antibodies and anti-PDL1 in lung cancer non-small cell (NSCLC). PD-L1 detection by immunohistochemistry (IHC) is the only predictive biomarker available to date for PD-L1/PD1 immunotherapy in thoracic oncology. While many studies have been published in the domain of this biomarker, they raise a number of questions mainly concerning the type of antibody for use and its condition of utilization, the threshold to be used; and the adoption of this methodology as part of the daily practice of a pathology laboratory; which implies providing an extremely reliable result that, taken the therapeutic consequences, avoids any false positive and negative results. In this context, assessment of PD-L1 IHC requires considerable expertise and specific training of pathologists.

Keywords: PD-L1, immunohistochemistry, interpretation, lung, non-small cell carcinoma.

Résumé : Programmed cell Death 1 (PD1) et un de ses ligands, Programmed Death Ligand1 (PDL1), sont des protéines clefs dans le contrôle de la réponse immunitaire antitumorale. Des données suggèrent que PDL1 est un biomarqueur émergent pour l’immunothérapie par anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). L’immunohistochimie (IHC) PD-L1 est le seul biomarqueur prédictif proposé en oncologie thoracique dans le cadre de l’immunothérapie PD-L1/PD1. Dans ce contexte, les études publiées relatives à ce biomarqueur sont nombreuses, mais elles soulèvent des interrogations sur la nature de l’anticorps à utiliser et dans quelle(s) condition(s) ; le seuil de positivité à appliquer et l’intégration de cette activité dans le fonctionnement quotidien d’un laboratoire d’anatomo cytopathologie (ACP), ce qui implique de rendre un examen fiable, devant éviter impérativement, compte tenu des conséquences thérapeutiques, un résultat faussement positif ou faussement négatif. Ainsi l’interprétation de l’IHC PD-L1 demande une expertise et une formation spécifique des pathologistes.

Mots clés : PD-L1, immunohistochimie, interprétation, poumon, cancer non à petites cellules.

Introduction

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) représente la forme histologique la plus fréquente des cancers bronchiques. Il constitue la première cause de décès par cancer dans la population masculine de par le monde et en Algérie, avec de faibles taux de réponse à la chimiothérapie conventionnelle. Ces dix dernières années, la prise en charge du cancer du poumon a bien évolué. De nombreuses altérations moléculaires des voies de signalisation des tumeurs ont été découvertes, conduisant au développement de thérapies dites ciblées, et à la notion de médecine personnalisée [1]. Cependant, près de la moitié des patients atteints d’un CBNPC ne présentent pas ces mutations et ne peuvent pas bénéficier de ces thérapies ciblées [2].

La recherche contre le cancer du poumon a exploré alors d’autres pistes thérapeutiques. L’une de ces pistes concerne le rapport paradoxal qui existe entre le système immunitaire et les cellules tumorales.

Problématique

De nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé et transformé le pronostic de sous-groupes spécifiques de CBNPC métastatiques : ce sont les thérapies ciblées, représentées essentiellement par les inhibiteurs de tyrosine kinase en présence de mutation ou de réarrangement des oncogènes EGFR, ALK et ROS1, observés principalement dans les adénocarcinomes des sujets peu ou non-fumeurs et l’immunothérapie par ciblage du point de contrôle de la réponse immunitaire PD1/PD-L1 par des anticorps appelés inhibiteurs des checkpoints de l’immunité (ICI).

PD-1 est une molécule de costimulation exprimée par les lymphocytes T activés ; son engagement avec son ligand, PD-L1 (PD1-ligand également désigné CD274 ou B7-H1), déclenche un signal inhibant transitoirement ou définitivement les capacités cytotoxiques des lymphocytes T CD8+. L’interaction PD1/PD-L1 est d’abord un mécanisme physiologique visant à réduire l’auto-immunité, mais lorsque PD-L1 est exprimé par les cellules tumorales, cette interaction leur permet d’échapper à la surveillance immunitaire en inhibant l’activation des lymphocytes T cytotoxiques. C’est dans ce contexte que sont actuellement développés les ICI PD1/PD-L1 dans les cancers thoraciques. Le ciblage de PD1/PD-L1 repose sur l’utilisation de molécules levant l’interaction entre PD1/PD-L1 et réactivant la supposée réponse immunitaire anti tumorale préexistante. Ces anticorps sont soit dirigés contre PD1, comme le nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) et le pembrolizumab (Keytruda®, Merck et Co) ou contre PD-L1, comme l’atezolizumab (Tecentriq®, Genentech), le durvalumab (Imfinzi®, Astra-Zeneca) et l’avelumab (Bavencio®, EMD Serono). La prescription de certains de ces ICI repose sur l’expression de PD-L1 en IHC par les cellules tumorales [3-4].

Indications du test PD-L1 dans le CBNPC

Quel patient tester et quand ?

Le test PD-L1 doit être réalisé de manière systématique dès le diagnostic de CBNPC métastatique. Il peut être réalisé a posteriori en cas de progression de la maladie à la demande du clinicien.

Le pembrolizumab (Keytruda®, Merck et Co), est le seul inhibiteur de PD1/PD-L1 pour lequel une restriction d’utilisation est basée sur l’expression de PD-L1. Un seuil minimal d’expression par les cellules tumorales de 50% est requis pour la prescription en première ligne, il est de 1% pour la prescription en seconde ligne et au-delà.

L’expression de PD-L1 étant souvent hétérogène ou modulée par certains traitements, un nouveau prélèvement tumoral peut être demandé par le clinicien, pour une nouvelle évaluation de l’expression de PD-L1, en particulier si le premier prélèvement était négatif.

En dehors de ces indications, le clinicien peut être amené à demander une recherche d’expression de PD-L1, pour évaluer la probabilité de réponse du patient à un anti-PD1/PD-L1

Schéma 1. Algorithme de tests diagnostiques et théranostiques pour tout carcinome broncho- pulmonaire non à petites cellules à un stade avancé. (Algorithm for diagnostic and theranostic tests for advanced stage NSCLC. www.sciencedirect.com

Quel type d’échantillon tumoral utiliser ?

L’expression de PD-L1 peut être testée sur biopsie ou prélèvement chirurgical, sur la tumeur principale, la récidive, ou le site métastatique.

Sur biopsie, il existe un risque de faux négatif du test immunohistochimique lié à l’hétérogénéité intratumorale de l’expression de PD-L1.

Il existe également une hétérogénéité d’expression entre site tumoral primitif et métastases avec en moyenne 75% de concordance entre les différents prélèvements [5] avec des seuils de 1%, 5%, 10% et 50%. Ainsi dans environ 20% des cas, la métastase ganglionnaire devient PD-L1 positive à la différence de la tumeur primitive négative ; à l’inverse, 10% de ces métastases peuvent être négatives avec une tumeur initiale PD-L1 positive. Les prélèvements discordants correspondent le plus souvent à des échantillons tumoraux prélevés à plus de 6 mois d’intervalle [6].

L’utilisation rationnelle des prélèvements de petite taille est souhaitable en favorisant l’inclusion des fragments dans plusieurs cassettes.

Un minimum de 100 cellules tumorales analysables est recommandé. Lorsque le nombre de cellules tumorales est inférieur à 100 et surtout inférieur à 50, il est possible de rendre un résultat en émettant des réserves sur la représentativité du prélèvement.

Sur pièce opératoire, l’expression est le plus souvent homogène entre différents blocs tumoraux en termes d’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (TC) [7].

95% des biopsies sont adéquates pour le test PD-L1 avec des résultats comparables entre biopsies et pièces opératoires si elles comportent plus de 100 cellules tumorales [8].

Les prélèvements cytologiques fixés et inclus en paraffine (cytoblocs) peuvent être utilisés pour l’évaluation de l’expression de PD-L1, dès lors que ces prélèvements comportent plus de 100 cellules tumorales analysables. L’utilisation des échantillons cytologiques n’a pas été validée dans les essais cliniques et n’est pas recommandée actuellement pour l’utilisation des tests (ou kits) PD-L1 [8].

L’étape pre-analytique. La phase pré-analytique conditionne la qualité des techniques ultérieures (IHC, ISH et biologie moléculaire), et donc la détection de PD-L1 par IHC [9-10].

Ischémie froide. Il est recommandé de réduire le plus possible la durée d’ischémie froide des prélèvements. L’ischémie froide est définie comme le temps écoulé entre le moment où le prélèvement tissulaire est extrait du corps humain et sa mise au contact du fixateur. Un retard de fixation supérieur à 1 heure diminue de manière significative la détection de marqueurs immunohistochimiques et le signal en ISH.

Pour les biopsies, il est recommandé de fixer le prélèvement dans le fixateur immédiatement (délai de quelques minutes). Pour les pièces opératoires, le délai de fixation doit être inférieur à 1 heure.

Fixation. Les prélèvements doivent être fixés dans le formol neutre tamponné à 10% durant 6 à 48 heures, en utilisant un volume de fixateur suffisant. Le seul fixateur recommandé est le formol neutre tamponné à 10%, car les protocoles des tests compagnons ont été validés cliniquement uniquement avec ce fixateur de référence.

Le temps de fixation doit être d’au moins 6 heures pour les biopsies afin d’éviter une sous fixation dommageable de façon irrémédiable et au maximum de 72 h (24-48 h recommandé) pour les pièces opératoires (une fixation plus longue doit être rapportée dans le compte rendu) [11-12].

Inclusion. L’utilisation d’une paraffine à point de fusion bas (inférieur à 60°C idéalement 55-58°C) est recommandée [12].

Décalcification. La décalcification des échantillons tissulaires est à éviter, du fait de l’altération des acides nucléiques et des protéines qu’elle induit. Si une décalcification s’avère nécessaire, il est préférable d’utiliser l’EDTA à 10% (chélateur de calcium), afin de limiter l’impact sur les techniques d’IHC [12-13].

Confection des coupes. Il est recommandé d’effectuer le marquage PD-L1 sur des coupes fraichement coupées et ne datant pas de plus de 6 mois. Dans les guides d’interprétation des différents tests, un délai maximum de conservation de 2 mois pour le test SP142 (Ventana PD-L1 SP142 Assay, Ventana Medical Systems Inc.), de 4 mois pour le test 28-8 PharmDx (Agilent Technologies/Dako) et de 6 mois pour le test 22C3 PharmDx (Agilent Technologies/Dako) est recommandé [14-15].

Si des lames blanches doivent être conservées pour des études ultérieures, ou comme témoins externes, il faut privilégier soit une conservation des lames à 4°C soit à température ambiante, à l’abri de la lumière, après couverture des lames par une fine couche de paraffine, qui n’empêche cependant pas une légère perte de signal [9-11-12-16].

Témoins externes et internes. Les échantillons qui serviront de témoins externes doivent avoir été pris en charge selon les mêmes conditions pré-analytiques que les échantillons à tester. Afin de s’assurer de la reproductibilité de la technique d’IHC, des fragments de témoins externes positif et négatif doivent être inclus sur chaque lame dans la mesure du possible, sinon il faut prévoir une lame de témoins externes au cours de chaque cycle de marquage. Les témoins externes permettent de contrôler l’intensité du marquage et de détecter des variations éventuelles de la sensibilité du test. Ce point est particulièrement critique pour le test PD-L1 qui prend en compte le pourcentage de cellules marquées quelle que soit l’intensité.

Des blocs témoins externes peuvent être faits avec de l’amygdale normale ou avec des tumeurs du laboratoire montrant une expression variable de PD-L1. Afin de préserver le matériel, un bloc peut être constitué en réalisant des punchs biopsiques de 3 mm.

Idéalement, les témoins doivent être coupés en même temps que le prélèvement à tester. Des lames blanches du bloc témoin peuvent toutefois être faites à l’avance en respectant le délai et les conditions de conservation. La date de coupe devra être indiquée sur la lame [11-12].

Le tissu placentaire (cellules trophoblastiques) n’est pas adapté comme témoin positif externe en raison d’un très haut niveau d’expression de PD-L1, qui ne permet pas de détecter les faibles niveaux d’expression et donc un manque de spécificité du test IHC.

Les témoins internes exprimant PD-L1 sont les cellules dendritiques et macrophages ainsi que certains sous-types de lymphocytes T et B. Si ces cellules ne sont pas présentes sur le prélèvement, il est nécessaire de se référer au témoin externe.

PDL2

Fig 1. Technique d’immuno-histochimie. www.sciencedirect.com

L’étape analytique

Technique immunohistochimique

L’utilisation de tests standardisés (kits prêts à l’emploi) doit être favorisée dans la mesure du possible. Le test SP142 (Ventana PD-L1 SP263 Assay, Ventana Medical Systems Inc), le test 28-8 PharmDx (Agilent Technologies/Dako) et le test 22C3 PharmDx (Agilent Technologies/Dako) paraissent interchangeables en raison de leur très bonne concordance pour le marquage PD-L1 des cellules tumorales dans les CBNPC [17-18].

Les tests développés dans les laboratoires (Laboratory Developed Tests ou LDT dans la littérature anglo-saxonne) appelés encore « tests maison » peuvent être utilisés pour évaluer l’expression de PD-L1. Leur concordance doit être validée en comparaison à un test (ou kit) de référence et leur calibration doit faire l’objet d’une attention particulière.

Il est par ailleurs particulièrement recommandé de participer régulièrement à un test de contrôle qualité externe, surtout en cas d’utilisation d’un test développé localement.

PDL3

Tableau1 : Principaux anticorps utilisés en IHC pour la détection de la protéine PD-L1 dans le CPNPC, seuils de positivité et traitement associé (adapté de celui publié par Adam et ses collaborateurs (2016) [19]).

Interprétation du marquage PD-L1

Avant toute interprétation du marquage PDL1, il est indispensable d’évaluer la qualité de la préservation du tissu et sa fixation, la représentativité du matériel et la quantité de cellules tumorales sur la coloration standard HES.

Ainsi, une quantité de cellules tumorales inférieure à 100 cellules doit être mentionnée et doit faire émettre des réserves sur la représentativité du prélèvement, voire conduire à considérer le prélèvement comme non adéquat pour la détermination du statut PD-L1.

Également une nécrose abondante qui peut générer un bruit de fond, des artéfacts d’écrasement ou des effets de bordures liés au séchage, une fixation défectueuse ou une décalcification, doivent être mentionnés et pris en compte pour l’interprétation.

L’interprétation du marquage PD-L1 des témoins internes et externes est requise avant toute analyse.

Le témoin positif externe permet de contrôler que le protocole d’IHC offre la sensibilité requise. Si le témoin externe positif n’est pas ou insuffisamment marqué, la lame ne doit pas être interprétée. L’intérêt d’avoir un témoin négatif est de s’assurer qu’il n’a pas de marquage non spécifique de type bruit de fond ou marquage cytoplasmique.

L’examen immunohistochimique est interprété en appliquant un système d’évaluation spécifique au poumon, Tumor Proportion Score (TPS). Il s’agit du pourcentage total des cellules tumorales viables, exprimant PD-L1 sur la lame examinée. Un marquage membranaire uniquement, linéaire, complet ou non donc n’a pas besoin d’être circonférentiel et quelle qu’en soit l’intensité. L’intensité du marquage n’est pas prise en compte, toute intensité étant considérée de la même manière. L’analyse au faible grandissement (G×2 ou G×4) permet d’apprécier un marquage intense, et d’évaluer sa distribution homogène ou hétérogène sur la coupe. Les zones peu ou pas marquées à faible grandissement doivent être examinées à fort grandissement (G×10 à G×40) pour ne pas méconnaître un marquage membranaire incomplet et/ou de faible intensité. Il est recommandé d’évaluer le pourcentage de cellules tumorales positives, en ne prenant en compte que, pour l’administration de pembrolizumab, le seuil de 1% en deuxième ligne et de 50% en première ligne.

Différentes techniques sont proposées pour aider à résoudre le problème de l’hétérogénéité tumorale, surtout sur des pièces opératoires. Il est possible :

  • Soit d’évaluer le pourcentage de zones fortement marquées (3+) d’intensité, visibles dès le faible grandissement, de zones moyennement marquées (2+) et de zones faiblement marquées (1+) visibles seulement à fort grandissement et les additionner pour obtenir un pourcentage total de cellules marquées ;
  • Soit d’évaluer les zones de pourcentage de positivité identique et les additionner (par ex, 30% de la tumeur comporte 80% de cellules positives, 20% comporte 30% de cellules positives et le reste est négatif = 30% × 80 + 20% × 30 = 24 + 6 = 30% au total).
  • PDL4

Schéma 2. Exemple de méthode permettant de quantifier l’expression de PD-L1 quand elle est hétérogène : le % de cellules tumorales marquées est (80 + 10 + 25 + 50): 4 ∼ 40%. (Suggestion of a scoring method for PD-L1 expression: A systematic approach could be to divide the section into equal areas evaluated for percentage of tumor cell positivity, and then to average this percentage. As an example: (80 + 10 + 25 + 50): 4 ∼40%). www.sciencedirect.com

 PDL5 PDL6
Fig 2. IHC PDL1+ diffus forte intensité. Diffuse and strong membranous staining. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis ConstantineFig 3. IHC PD-L1+ diffus intensité modérée. Diffuse and moderate membranous staining. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis Constantine.
 PDL7 PDL8
Fig 4. IHC PD-L1+ faible intensité. Focal and low membranous staining. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis ConstantineFig 5. IHC PD-L1– absence de marquage. Lack of staining. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis Constantine
 PDL9 PDL10
Fig 6. Bruit de fond non spécifique. Non-specific background noise. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis ConstantineFig 7. Pigments anthracosiques. Anthracosic pigments. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis Constantine
 PDL11 PDL12
Fig 8. Marquage des macrophages alvéolaires. Staining of alveolar macrophages. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis ConstantineFig 9. Marquage de cellules immunitaires. Staining of numerous immune cells. Laboratoire d’anatomie pathologique CHU Benbadis Constantine
 PDL13 PDL14
Fig 10. Necrose. Necrosis. PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Interpretation Manual, DAKO.Fig 11. Artéfact d’écrasement Crush artifact. PD-PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Interpretation Manual, DAKO

Pièges et artéfacts

Il s’agit des mêmes artéfacts que ceux observés au cours de toute analyse immunohistochimique : bruit de fond lié aux séchage, déparaffinage ou rinçage insuffisants des lames, effets de bordure liés au séchage du tissu avant fixation ou pendant la coloration, artéfacts d’écrasement ou d’électrocoagulation liés à la procédure de prélèvement, nécrose, pigments d’anthracose, mauvaise conservation de la morphologie et des épitopes liée à une fixation insuffisante.

Certaines cellules tumorales peuvent présenter un marquage granulaire cytoplasmique gênant la visualisation du marquage membranaire (notamment avec le test SP263) ou présenter des contours cytoplasmiques indistincts.

La présence de très nombreuses cellules immunitaires positives situées à l’interface avec les cellules tumorales peut gêner considérablement l’analyse de ces dernières.

Enfin les macrophages sont parfois très marqués et constituent un piège surtout lorsqu’ils se mêlent aux cellules tumorales. Ils se distinguent néanmoins par leurs caractéristiques cytologiques (petit noyau régulier, faible ratio N/C) et leur topographie (souvent endo-alvéolaire ou en bordure de nécrose).

L’étape post-analytique

Le compte-rendu de l’évaluation de l’expression de PD-L1 doit mentionner la date, le siège, le type de prélèvement (cytologie, biopsie, pièce opératoire), la fixation, une éventuelle étape de décalcification, ainsi que certains paramètres pouvant influencer l’expression de PD-L1 tels que le stade de la maladie, la notion de tumeur primitive, de récidive, de métastase et les traitements antérieurs. Il peut éventuellement intégrer les altérations génomiques associées qui influencent l’expression de PD-L1 [20-21].

Pour la partie analytique, il est nécessaire d’indiquer l’anticorps (clone), et l’automate utilisé ainsi que de préciser s’il s’agit d’un test prêt à l’emploi ou d’un LDT.

Seul le pourcentage de cellules tumorales marquées, quel que soit le niveau d’intensité, est à rapporter. La connaissance des seuils permettant l’indication thérapeutique est importante (actuellement 1% et 50%).

Il faut confirmer le marquage des témoins positifs externes et/ou internes (cellules immunitaires) et pour les échantillons de petite taille, il faut préciser combien de cellules tumorales sont analysables, avec des réserves si leur nombre est inférieur à 100. Il est également possible d’émettre des réserves si les étapes pré-analytiques posent problème (fixation non connue ou hors délais, décalcification, trop grand délai de stockage des lames blanches, etc.)

En ce qui concerne la conclusion du compte-rendu, il n’est pas recommandé de conclure par un résultat positif ou négatif pour l’expression de PD-L1. Il est préférable de la simplifier en indiquant le pourcentage de cellules tumorales exprimant PD-L1.

Assurance qualité

Les récentes recommandations publiées au niveau international [22-23-24] préconisent de mettre en place un programme de contrôle de la qualité des techniques d’analyse au sein des laboratoires effectuant des tests PD-L1, en prônant en particulier l’utilisation de témoins calibrés à chaque série de tests. Un nombre minimal de tests doit être réalisé et interprété par an, dans chaque structure ACP pour asseoir l’expertise technique et médicale et optimiser la qualité et les coûts des analyses. La réalisation du test PD-L1, doit être conditionnée à la participation à une évaluation externe de la qualité, avec des résultats satisfaisants, selon les critères définis par l’organisme d’Assurance Qualité (AQ).

Conclusion

Le statut PD-L1 en immunohistochimie fait partie des biomarqueurs potentiels les plus étudiés. L’évaluation immunohistochimique de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales est maintenant requise pour la prescription du pembrolizumab en première et en deuxième ligne dans les CBNPC avancés ou métastatiques. L’IHC PD-L1 est considérée comme un test théranostique, ce qui place les pathologistes au centre des décisions thérapeutiques. Ce test doit donc être mis en place dans tous les laboratoires ayant un recrutement en pathologie pulmonaire et réalisé dans le même temps que les autres marqueurs théranostiques. Des programmes de formation nationaux ont déjà permis à plusieurs pathologistes de se former pour l’interprétation du test PD L1 et de l’implémenter dans leurs laboratoires. Mais comme toute interprétation quantitative ou semi-quantitative d’une analyse immunohistochimique est sujette à une certaine variabilité entre les lecteurs, d’autres programmes de formations pour les pathologistes seront souhaitables afin d’harmoniser nos pratiques et renforcer la qualité de ce test théranostique, pour améliorer encore la prise en charge de nos patients.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Lung cancer: histopathology and contribution of molecular tests

Le cancer pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Les carcinomes bronchiques non à petites cellules représentent 85% des cancers pulmonaires.

F. Oudjida, A. Slimani, Service d’Anatomie Pathologique, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Faculté de Médecine d’Alger

 Date de soumission : 11 Octobre 2020.

Abstract: Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide. Non-small cell lung carcinomas account for 85% of lung cancers. The 2015 WHO classification of lung tumours recognize three main groups: adenocarcinomas, squamous cell carcinomas and neuroendocrine tumours. Advances in understanding the molecular mechanisms involved in the carcinogenesis of these tumours have led to the development of targeted therapies and improved patient survival. Performing predictive molecular tests for targeted therapy in adenocarcinoma is currently part of the therapist’s decision tree.

Key words: adenocarcinoma, driver mutations, EGFR, ALK, immunohistochemistry.

Résumé : Le cancer pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Les carcinomes bronchiques non à petites cellules représentent 85% des cancers pulmonaires. La classification de l’OMS 2015 des tumeurs du poumon reconnaît trois principaux groupes : les adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes et les tumeurs neuro-endocrines. Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires dans la carcinogénèse de ces tumeurs ont abouti au développement des thérapies ciblées et l’amélioration de la survie des patients. La réalisation des tests moléculaires prédictifs de thérapie ciblée dans l’adénocarcinome fait partie actuellement de l’arbre décisionnel du thérapeute.

Mots clés : adénocarcinome, driver mutations, EGFR, ALK, immunohistochimie.

Introduction

Le cancer du poumon représente la première cause de mortalité par cancer chez l’homme dans le monde [1].

Il est classé en deux principaux groupes histologiques : le carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC) qui représente 15% et le carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) qui représente 85% de tous les cancers du poumon [2].

Les CPNPC sont généralement subdivisés en adénocarcinome, carcinome épidermoïde et carcinome à grandes cellules. L’adénocarcinome est actuellement le type histologique le plus fréquent parmi les non à petites cellules.

La classification des tumeurs du poumon de l’OMS 2015 a permis d’établir des définitions précises de certaines entités en s’aidant de l’aspect radiologique, de l’aspect histologique et immunohistochimique. Elle a également intégré les données moléculaires.

L’adénocarcinome abrite des anomalies moléculaires à type de de mutations ponctuelles, délétions et translocations qui sont détectées sur prélèvement fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE : Fixed formalin embedded in paraffin).

Les mutations, ou les translocations intéressant ces gènes sont actuellement les cibles d’activité de thérapeutiques dites ciblées et sont recherchées par différentes techniques.

Les mutations décrites en cancérologie pulmonaire sont des mutations somatiques. C’est-à-dire acquises par les cellules cancéreuses au cours du développement tumoral. Elles sont en général mutuellement exclusives.

Le rôle essentiel de la médecine personnalisée est d’adapter le traitement individuel du cancer du poumon basé sur une classification histologique précise et des informations sur les biomarqueurs. Donc, la caractérisation du type histologique du cancer du poumon joue un rôle important dans l’approche multidisciplinaire dans le diagnostic et la prise en charge du cancer du poumon.

Reconnaissant la diversité biologique du cancer du poumon, une approche complète et précise de la classification de ces tumeurs a été développée, ce qui est important pour le traitement et pour le pronostic.

Adénocarcinome

L’adénocarcinome est le type le plus fréquent du cancer du poumon, représentant plus de 40% des cancers du poumon, 60% des CPNPC et plus de 70% des cas réséqués chirurgicalement [2,3,4].

L’incidence de l’adénocarcinome a augmenté régulièrement au cours des dernières décennies. L’adénocarcinome pulmonaire est le plus souvent de localisation périphérique avec fibrose centrale et rétraction pleurale.

La classification OMS de 2015 divise les adénocarcinomes en adénocarcinome in situ (AIS, lésion pré-invasive), adénocarcinome à invasion (AIM),ou adénocarcinome invasif, en se basant sur le degré de l’envahissement (Tableau 1). En effet Le taux de survie sans maladie de l’AIS et de l’AIM lorsque la tumeur est complètement réséquée est 100% [5].

Tableau 1. Classification OMS 2015 des tumeurs du poumon [2]

Les lésions pré invasives ou à invasion minime

  • Adénocarcinome in situ

L’adénocarcinome in situ (AIS) représente des tumeurs de taille relativement petite (≤3 cm) d’architecture lépidique avec des cellules néoplasiques se développant le long de structures alvéolaires préexistantes, sans signe d’invasion stromale, vasculaire ou pleurale, et sans diffusion aérogène [6] (voir Fig. 1 A et B). Il est diagnostiqué uniquement sur pièce opératoire.

La croissance lépidique est généralement en corrélation avec l’opacité du verre dépoli sur les radiographies.

  • Adénocarcinome à invasion minime AIM

L’AIM correspond à une lésion localisée unique dont la taille tumorale est ≤ 3cm. C’est une prolifération tumorale d’architecture lépidique avec foyer(s) invasion(s) d’invasion ≤ 5mm (micro-invasion) sans embole vasculaire ni infiltration pleurale, et il n’existe pas de progression aérienne.

KP1
KP5

Figure 1. Images histologiques des adénocarcinomes et CPPC. A & B : Adénocarcinome de morphologie lépidique. (A : HE×20, B : HE×40). C : ADK papillaire (HE×20), D : ADK micro papillaire (HE×40), E : ADK papillaire TTF1 positif (IHC×40), F : CPPC (HE×40).

Adénocarcinomes invasifs

La plupart des adénocarcinomes invasifs sont composés de sous-types morphologiques mixtes ; ceux-ci sont classés en fonction des aspects architecturaux prédominants. Chaque tumeur est classée selon le pattern architectural prédominant, y compris lépidique, acineux, papillaire, micropapillaire et solide.

Cette classification basée sur l’architecture a une signification pronostique. En effet les adénocarcinomes à prédominance lépidique ont un pronostic plus favorable que les adénocarcinomes à prédominance acineuse et papillaire qui sont à pronostic intermédiaire, alors que les adénocarcinomes à prédominance solide et micro-papillaire ont un mauvais pronostic [7,8,9].

KP2
KP3
KP4

Figure 2 : Images histologiques des adénocarcinomes et carcinome épidermoïde, A & B : ADK acinaire (A : HE×20, B : HE×40), C & D : Carcinome épidermoïde kératinisant, E : Carcinome épidermoïde non kératinisant (HE×40), F : Carcinome épidermoïde bronchique non kératinisant : Expression nucléaire à la P63).

  • Adénocarcinome lépidique. Une croissance lépidique est fréquemment observée dans les adénocarcinomes pulmonaires. Le modèle de croissance lépidique désigne des cellules tumorales se propageant le long des structures alvéolaires préexistantes.
  • Adénocarcinome acineux. L’adénocarcinome acineux est un type d’adénocarcinome avec des cellules tumorales organisées dans la structure glandulaire classique sur un stroma fibro-élastique (Fig. 2 A,B).
  • Adénocarcinome papillaire. Les cellules tumorales forment une architecture papillaire avec des cellules tumorales tapissant la surface d’axes fibro-vasculaires ramifiés (Fig. 1 C).
  • Adénocarcinome micro-papillaire. Les cellules tumorales forment des touffes cellulaires individuelles sans axe fibro-vasculaire (Fig. 1 D,E).
  • Adénocarcinome Solide. Les cellules tumorales n’ont pas de disposition particulière, elles s’agencent en massifs.

Rares Variantes de l’Adénocarcinome Invasif. Les variantes rares de l’adénocarcinome invasif comprennent l’adénocarcinome mucineux invasif, l’adénocarcinome colloïde et fœtal et l’adénocarcinome entérique.

Les carcinomes épidermoïdes 

Ils représentent environ 30% des cancers bronchopulmonaires en Europe et aux États-Unis et leur fréquence décroit régulièrement au profit des adénocarcinomes.

Il s’agit de prolifération épithéliale maligne dont les cellules élaborent de la kératine et/ou sont séparées par des ponts d’union intercellulaires (Fig. 2 C,D,E,F). La forme basaloïde est reconnue par la présence de cellules de petite taille formant des lobules délimités par une assise palissadique et ébauchant des plages de différenciation épidermoïde.

Les carcinomes à grandes cellules 

Ils représentent moins de 3% des cancers du poumon [10,11].

Il s’agit de CPNPC peu différenciés ne présentant pas les critères de différenciation des carcinomes épidermoïdes ou glandulaires. Les cellules néoplasiques sont dépourvues de muco-sécrétion et n’expriment pas les marqueurs malpighiens ou glandulaires en IHC (Immunophénotype nul). Il s’agit donc d’un diagnostic d’exclusion. Le diagnostic est porté uniquement sur pièce opératoire.

Tumeurs neuroendocrines : TNE

Les TNE en tant que groupe sont des tumeurs du poumon relativement fréquentes, représentant environ 20% à 25% des cancers du poumon [12,13].

La classification de l’OMS de 2015 sépare ce groupe de tumeurs en 4 grandes catégories : les carcinoïdes typiques, les carcinoïdes atypiques, les carcinomes à petites cellules (ou CPPC) et les carcinomes neuro endocrine à grandes cellules (CNEGC) (Tableau 2) [2].

  • Tumeurs carcinoïdes 

Tumeur caractérisée par une architecture dite organoïde traduisant une différenciation neuroendocrine, associant des travées, un aspect insulaire, des palissades et des arrangements en rosettes.

Les carcinoïdes typiques présentent moins de deux mitoses pour 10 champs à fort grandissement et jamais de nécrose. Par contre, ils peuvent présenter des atypies cytologiques, une cellularité accrue et une invasion lymphatique.

Les carcinoïdes atypiques présentent entre deux et 10 mitoses pour 10 champs et /ou des foyers de nécrose focale.

  • Carcinomes neuro endocrine à grandes cellules 

Le CNEGC présente typiquement une architecture organoïde associant rosettes et palissades péri-vasculaires traduisant une différenciation neuroendocrine. L’activité mitotique est élevée (plus de 11 mitoses pour 10 champs à fort grandissement ou pour 2 mm2) et la nécrose est abondante. Ce diagnostic doit être confirmé par l’immunohistochimie ou la microscopie électronique. Les carcinomes neuroendocrines composites comportent de plus un contingent glandulaire, épidermoïde, à cellules géantes ou fusiformes, associé au contingent neuroendocrine.

  • Carcinomes à petites cellules : CPC

Tumeur neuro endocrine hautement maligne, d’architecture solide, en nids, trabéculaire comportant de larges foyers de nécrose.

Les cellules sont de petite taille, < 3 lymphocytes, les limites cytoplasmiques sont imprécises avec un rapport nucléo cytoplasmique élevé (Ratio N/C haut).

Le noyau est hyperchromatique doté d’une chromatine fine granulaire. Il n’y a pas de nucléole. L’index mitotique est très élevé (Fig. 1 F).

Tableau 2 : Critères diagnostiques et système de grading des TNE du poumon selon la classification de l’OMS 2015 [2]

 Carcinoïde TypiqueCarcinoïde AtypiqueCNEGCCarcinome à petites cellules
GradeBasIntermédiaireHautHaut
MorphologieTNE bien différenciéeTNE bien différenciéeTNE peu différenciéeTNE peu différenciée
Mitoses/2mm20-12-10>10 moyenne 70>10 moyenne 80
NécroseAbsencePrésente (focale punctiforme)Présente (extensive)Présente (extensive)

Autres types de carcinomes non à petites cellules

Les carcinomes adénosquameux . Ils représentent de 0,6 à 2,3% de tous les carcinomes bronchopulmonaires. Tumeurs malignes associant un contingent glandulaire et un contingent épidermoïde, chacun devant représenter au moins 10% du volume tumoral [2,14].

Les carcinomes sarcomatoïdes . Ce sont des tumeurs rares représentant moins de 3% des cancers pulmonaires et qui sont liées au tabagisme dans 90% des cas [2].

Il s’agit de carcinomes non à petites cellules, soit pléomorphes c’est à dire associant des contingents épidermoïdes, glandulaires ou à grandes cellules avec des contingents à cellules géantes et/ou à cellules fusiformes, soit de carcinomes à cellules fusiformes purs, de carcinomes à cellules géantes purs, ou encore de carcinosarcomes et de blastome pulmonaire (toujours biphasique).

Autres tumeurs du poumon

Carcinomes des glandes salivaires : carcinome muco-épidermoïde, carcinome adénoïde kystique ; ils représentent moins de 1% de l’ensemble des cancers du poumon, ils ne sont pas reliés au tabac.

Autres variantes : carcinome lymphoépithélial, il se caractérise par l’association d’une prolifération en nappes de cellules de grande taille, à noyau nucléolé, et une infiltration lymphocytaire dense. Les cellules tumorales expriment le génome de l’Epstein-Barr Virus.

Le carcinome NUT, carcinome peu différencié agressif défini par la présence du réarrangement du gène NUT (nuclear protein in testisi.e.NUTM1), il survient chez le sujet jeune.

Tumeurs non épithéliales. Outre les carcinomes pulmonaires décrits ci-dessus, d’autres types de tumeurs peuvent survenir dans le poumon, y compris les tumeurs mésenchymateuses, les tumeurs lymphohistiocytaires, le mélanome, les tumeurs germinales et autres.

Immunohistochimie

L’immunohistochimie (IHC) constitue la méthode complémentaire la plus importante pour le diagnostic et la classification du cancer du poumon. En effet grâce à l’utilisation d’anticorps spécifiques, le diagnostic anatomopathologique est porté avec précision limitant ainsi le risque d’erreur notamment sur prélèvements biopsiques.

Les marqueurs couramment utilisés pour déterminer la différenciation glandulaire incluent le TTF-1 et la Napsine A, exprimés dans plus de 85% des adénocarcinomes [15,16,17].

L’IHC permet de distinguer dans les tumeurs peu différenciées entre adénocarcinome et carcinome épidermoïde grâce à un panel d’anticorps : TTF1, Napsine A, P40, CK5/6 (Tableau 3).

Elle est également utile pour démontrer la différenciation neuroendocrine dans les tumeurs présentant une morphologie neuroendocrine. Les marqueurs neuroendocriniens couramment utilisés comprennent CD56, synaptophysine et chromogranine.

Un carcinome peu différencié négatif pour tous les marqueurs ci-dessus (immunophénotype nul) est classé comme «CPNPC, NOS» NOS : Not Otherwise Specified sur prélèvement biopsique [18].

L’IHC a un rôle dans la détermination des biomarqueurs prédictifs de réponse à la thérapie ciblée, en utilisant des marqueurs anti-ALK et anti-ROS1.

Tableau 3 : Algorithme pour le sous typage des carcinomes bronchiques non à petites cellules peu différenciés selon leur réactivité immunohistochimique dans les prélèvements biopsiques [19]

△NP63 (P40)CK5/6TTF1Napsine ADiagnostic
++––Carcinome épidermoïde
+–––Carcinome épidermoïde
––++Adénocarcinome
––+–Adénocarcinome
––––Carcinome non à petites cellules NOS

ΔNp63 (p40), Cytokératines (CK) 5/6, thyroid transcription factor-1 (TTF-1) and Napsine A (novel aspartic proteinase of the pepsin family)


Tests moléculaires dans le cancer du poumon

L’analyse moléculaire des anomalies génétiques a permis la compréhension des mécanismes de carcinogénèse et a apporté un changement de paradigme dans le ciblage thérapeutique et la surveillance des patients atteints de cancer pulmonaire. La détection d’altérations génétiques spécifiques s’est avérée efficace pour prédire la réponse au traitement et stratifier le pronostic [20,21].

La thérapie ciblée utilisant des molécules (substances) spécifiquement conçues pour inhiber les altérations génétiques induites par les mutations offre plus d’efficacité et moins de toxicité que les agents chimiothérapeutiques génériques et donc une amélioration substantielle des résultats par rapport à la chimiothérapie standard dans le traitement du CPNPC avancé [22].

Avec l’avènement des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), il est important de rechercher les mutations génétiques chez les patients atteints de cancer du poumon. La mutation EGFR et la translocation ALK sont les oncogènes les plus ciblés dans le CPNPC et sont maintenant réalisés en routine [23].

Le gène du récepteur de croissance épidermique l’EGF : situé sur le bras court du chromosome 7 est constitué de 28 exons (200kb) et code une glycoprotéine d’un poids moléculaire de 170 kDa. La protéine EGFR est impliquée dans les mécanismes de signalisation intracellulaire contrôlant la croissance, la survie, l’adhésion, la migration et la différenciation cellulaire.

Les mutations de l’EGFR sont responsables d’une activation des voies de signalisation à l’origine de la prolifération tumorale [24,25]. Ces mutations oncogéniques sont retrouvées au sein des exons 18 à 21 codant le domaine tyrosine kinase du récepteur. Ces mutations intéressent l’exon 19 et l’exon 21, et correspondent à des délétions de l’exon 19 (46%) et mutations de l’exon 21 L858R (39%).

Ces mutations sont rencontrées dans les adénocarcinomes, les femmes, non-fumeurs et les asiatiques [26,27].

La fréquence de l’activation de l’EGFR dans les CPNPC a permis le développement d’inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase de l’EGFR (TKIs), comme le Gefitinib et l’Erlotinib. Ces médicaments permettent une survie significativement supérieure à celle observée avec les traitements standards.

La fusion du gène Anaplastic Lymphoma Kinase ALK (localisé en 2 p 23) et Echinoderm Microtubule associated proteine-Like 4 (EML4) a été identifiée dans un groupe de CPNPC, correspondant à des patients ne répondant pas à un traitement par TKI-EGFR et plus souvent non-fumeurs de sexe masculin et plus jeunes, diagnostiqués à un stade avancé.

Le type histologique correspond plus fréquemment à des adénocarcinomes bronchiques proximaux peu différenciés avec mucosécrétion, ou des carcinomes à cellules isolées en bague à chaton. Cette anomalie moléculaire est exclusive avec les mutations EGFR.

La sensibilité élective de ces patients à un traitement par Crizotinib, justifie la recherche de cette altération moléculaire, malgré la fréquence estimée entre 3% et 7% [28].

Outre l’EGFR et l’ALK, une multitude d’autres biomarqueurs sont activement évalués ou utilisés comme cibles thérapeutiques [29].

ROS1 est un récepteur tyrosine kinase qui peut être réarrangé dans 1% à 2% des adénocarcinomes pulmonaires. Le réarrangement de ROS1 est mutuellement exclusif avec les altérations d’EGFR et ALK [30]. Il a été démontré que le Crizotinib est efficace chez les patients présentant un réarrangement ROS1 et est approuvé pour un tel traitement.

La réalisation des tests moléculaires pour identifier les mutations prédictives de thérapie ciblée a fait l’objet de plusieurs actualisations par les sociétés savantes. Les guidelines de 2018 par CAP (College of American Pathologists), IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) et l’AMP (Association for Molecular Pathology), [31,32] recommandent :

  • Les techniques d’identification des mutations doivent être suffisamment sensibles pour détecter des anomalies dans des échantillons comportant au moins 20% de cellules tumorales.
  • L’hyperexpression de la protéine totale EGFR (IHC) et les variations de nombre de copies du gène EGFR (FISH) ne permettent pas de sélectionner les patients à traiter par TKI anti-EGFR.
  • La détection des anomalies EGFR, ALK, ROS1 doit être faite pour tout patient atteint d’adénocarcinome à un stade avancé.
  • La détection des anomalies BRAF, Her2, RAS, MET et RET peut se faire chez les patients négatifs pour les précédentes anomalies, ou si elle est incluse dans un test multiplex de type NGS
  • Les techniques de séquençage multiples sont préférées à de multiples tests uniques.
  • En cas de discordance, des techniques alternatives doivent être disponibles.

Conclusion

Le cancer du poumon est au 1er rang des cancers et la 1ère cause de mortalité par cancer chez l’homme dans le monde et en Algérie. Le diagnostic anatomopathologique est essentiel pour la prise en charge du patient.

L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquent. L’immunohistochimie aide à établir le diagnostic grâce à l’utilisation de marqueurs spécifiques : TTF1 et Napsine A pour l’adénocarcinome et P40 pour le carcinome épidermoïde, elle permet également de prédire la réponse aux thérapies ciblées grâce aux anticorps ALK et ROS1.

Les progrès réalisés dans le domaine de la biologie moléculaire grâce à l’instauration des tests moléculaires à la recherche des mutations de l’EGFR sur prélèvement biopsique est devenu indispensable, et ce dans un but de thérapie ciblée.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Radio-clinical manifestations and diagnosis of bronchial cancer

Les premières étapes de la prise en charge d’un cancer bronchique sont fondamentales pour le choix du traitement et donc le pronostic du patient.

S. Souilah, Service de Pneumologie CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued

Date de soumission : 11 Octobre 2020.

Abstract: The first steps in the management of lung cancer are fundamental for the choice of treatment and therefore the patient’s prognosis. They include the diagnosis, which must be established with certainty and precision, the assessment of the spread of the disease, which must be exhaustive, and the functional pre-therapeutic assessment. Epidemiologically, there is a change in smoking habits, influencing both the incidence and the histological type of cancer observed. Adenocarcinomas become prevalent at the expense of squamous cell carcinomas. Whatever the clinical symptomatology, the suspicion of bronchial cancer is most often based on the recognition of a parenchymal mass syndrome on the chest x-ray, the natural complement of which will be the performance of a tomodensitometric (CT) scan. In recent years, the diagnostic and pre-therapeutic management of bronchial cancer has evolved with the emergence of new techniques for endobronchial exploration, molecular biology allowing better characterization of the tumour, as well as the routine use of positron emission tomography coupled with CT (PET-CT) allowing a more exhaustive extension assessment. Recommendations have been established concerning the preoperative cardiorespiratory functional assessment and a new edition of the TNM classification has been used since 2015 (8th edition). These changes tend to better characterize the tumour and its extension, and to better understand the patient’s therapeutic tolerance in order to offer him the most effective and best suited treatment.

Keywords: Lung cancer, diagnostic, assessment of extension, functional respiratory check-up.

Résumé : Les premières étapes de la prise en charge d’un cancer bronchique sont fondamentales pour le choix du traitement et donc le pronostic du patient. Elles comportent le diagnostic, qui doit être établi avec certitude et précision, le bilan d’extension de la maladie, qui doit être exhaustif, et le bilan fonctionnel pré-thérapeutique. Sur le plan épidémiologique, on note un changement dans les habitudes tabagiques, influençant à la fois l’incidence et le type histologique de cancer observé. Les adénocarcinomes deviennent prévalents aux dépens des carcinomes épidermoïdes. Quelle que soit la symptomatologie clinique, la suspicion de cancer bronchique repose le plus souvent sur la reconnaissance d’un syndrome de masse parenchymateux sur la radiographie thoracique, dont le complément naturel sera la réalisation d’une exploration tomodensitométrique (TDM). Durant les dernières années, la prise en charge diagnostique et pré-thérapeutique du cancer bronchique a évolué avec l’émergence de nouvelles techniques d’exploration endobronchique, de biologie moléculaire permettant une meilleure caractérisation de la tumeur, ainsi que l’utilisation en routine de la tomographie par émission de positons couplée à la TDM (TEP- TDM), permettant un bilan d’extension plus exhaustif. Des recommandations ont été établies concernant le bilan fonctionnel cardiorespiratoire pré-opératoire et une nouvelle édition de la classification TNM est utilisée depuis 2015 (8ème édition). Ces évolutions tendent à mieux caractériser la tumeur et son extension, et à mieux appréhender la tolérance thérapeutique du patient afin de lui proposer le traitement le plus efficace et le mieux adapté.

Mots clés : Cancer bronchique, Diagnostic, bilan d’extension, bilan fonctionnel respiratoire.

1.    Introduction

Le cancer bronchique est la cause la plus fréquente de décès par cancer à l’échelle mondiale (Fig. 1) [1]. En Algérie, il reste un problème majeur de santé publique avec plus de 400 nouveaux cas chaque année rien qu’à Alger [2].

La plupart des patients atteints de cancer bronchique sont diagnostiqués tardivement [3]. Ce qui fait qu’une partie de la lutte contre ce cancer passe par un diagnostic le plus précoce possible, imposant de connaître et reconnaître les différentes modalités de présentation de la maladie, et une conduite à tenir diagnostique standardisée et performante afin de réduire le délai de prise en charge [4].

Un diagnostic, établi avec certitude et précision, un bilan d’extension exhaustif de la maladie, et un bilan fonctionnel pré-thérapeutique doivent permettre de proposer au patient le traitement le mieux adapté et le plus conforme aux référentiels des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Figure 1 : incidence et mortalité des cancers de l’homme [1].

2.    Présentation clinique

Interrogatoire 

Quand suspecter le diagnostic de cancer bronchique ?

Plus de 75% des cancers bronchiques sont diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique du fait, d’une part, de l’absence de nocicepteurs dans les bronches ou le poumon et, d’autre part, de l’absence de spécificité des symptômes révélateurs de cancers bronchiques. Par ailleurs, tout signe fonctionnel ou clinique persistant plus de 15 jours chez un fumeur ou ex-fumeur, sans explication patente, doit faire suspecter un cancer bronchique.

Néanmoins, l’existence d’une proportion non négligeable de non-fumeurs parmi les patients atteints de cancer bronchique aujourd’hui doit également pousser à suspecter le diagnostic dans cette population également, sur la base des signes suivants.

Facteurs de risque

Tabagisme

Le facteur de risque principal reste le tabagisme (actif et passif). Il est actuellement responsable d’environ 85% des cancers bronchiques, particulièrement le carcinome épidermoïde et le carcinome à petites cellules. On précisera l’âge de début, la durée, la date de sevrage éventuel. L’intoxication tabagique est mesurée en nombre de paquets années (PA) : un paquet de 20 cigarettes (20 g de tabac) par jour pendant un an correspond à 1 PA.

Consommation de cannabis

Il est indispensable d’inclure à présent la recherche de la consommation de cannabis en même temps que celle du tabac dans l’interrogatoire des patients. « La consultation pour suspicion de cancer du poumon est l’occasion d’évaluer la dépendance aux deux habitudes toxiques et d’encourager le sevrage ». Le cannabis peut être fumé sous forme de “joint” ou inhalé massivement sous forme de “bang”. La quantification se fait en “joint-année” calqué sur le PA : un joint par jour pendant un an correspond à un joint-année.

Cancérigènes d’origine professionnelle

Il ne faut pas se contenter de la dernière profession exercée et il faudra faire préciser l’ensemble du parcours professionnel (Curriculum laboris) et faire décrire les conditions de travail de métiers peu connus qui pourraient être liés à une exposition particulière potentiellement responsable de cancer bronchique (l’amiante, l’arsenic et ses dérivés, le béryllium, le bis-chlorométhyl-éther et le chlorométhyl-méthyl-éther, certains dérivés du cadmium, les dérivés du chrome hexavalent, des hydrocarbures aromatiques polycycliques dérivés du charbon (goudrons de houille, brais et huiles de houille, suies, produits générés au cours de la gazéification du charbon, de la production de coke, dans les fonderies de fonte et d’acier), certains dérivés du nickel, des poussières ou gaz radioactifs (plutonium 239, radon 222 et ses produits de filiation, ce dernier étant rencontré dans des mines de fer), et la silice cristalline.

Une exposition à ces aérocontaminants doit faire envisager le recours aux services de pathologies professionnelles afin d’initier d’éventuelles mesures de reconnaissance.

Signes généraux

Par définition, ces symptômes ne sont pas spécifiques et sont fréquents au diagnostic de tout cancer. Une altération de l’état général isolée (asthénie, anorexie, amaigrissement), doit faire évoquer un cancer. Ces symptômes sont des facteurs pronostiques de la maladie et doivent être recherchés et quantifiés.

Asthénie

L’asthénie correspond à une « fatigue », qu’elle soit physique et/ou psychique. Elle peut être difficile à faire préciser chez les patients dyspnéiques qui ont tendance à confondre les deux symptômes. C’est un paramètre important du performans status (PS) qui évalue l’état général.

Tableau 1 : l’indice de performance de performance de l’OMS

PS = 0Pas d’asthénie, activité identique à celle précédant la maladie
PS = 1Asthénie modérée, n’entrainant pas d’alitement, capable de travailler
PS = 2Asthénie importante, néanmoins capable de prendre soin de soi, alitement < 50% du temps
PS = 3Asthénie intense, capable seulement de quelques soins, alitement > 50%
PS = 4Grabataire, alitement permanent

Anorexie

L’anorexie doit être quantifiée et datée afin de séparer les anorexies aiguës (pneumonies) des anorexies chroniques (cancer bronchopulmonaire).

Variations pondérales

Les variations pondérales devront être quantifiées en pesant et mesurant le patient afin de calculer l’indice de masse corporelle ou IMC (dont la norme varie entre 18,5 à 25 chez l’adulte). La cinétique de perte de poids doit être prise en compte (−5 kg sur 12 mois à différencier de −5 kg sur deux mois), tout comme le poids de base (−5 kg chez un patient de 100 kg et −5 kg chez un patient de 50 kg).

Syndrome d’altération de l’état général

Le syndrome d’altération de l’état général associe, dans des proportions variables, asthénie, anorexie et amaigrissement.

Fièvre

La température corporelle normale ne doit pas excéder 37,5° C le matin et 37,8° C l’après-midi. Si la température est prise en axillaire, il faut ajouter +0,9° C au chiffre du thermomètre, si la température est buccale ou rectale, elle est directement interprétable.

Une fièvre, ou une fébricule, peuvent également être présentes au moment du diagnostic, principalement rapportée à une infection bronchopulmonaire ou un syndrome paranéoplasique.

Signes thoraciques

Respiratoires

Les symptômes respiratoires sont souvent présents au diagnostic mais peu spécifiques, et ils inquiètent rarement le patient, d’autant qu’ils sont souvent à tort rapportés au tabagisme.

Tout signe respiratoire non expliqué en particulier chez un fumeur ou un ex-fumeur doit justifier la pratique d’une radiographie thoracique.

Ainsi, la dyspnée est rarement révélatrice, retrouvée essentiellement en cas d’obstruction bronchique proximale, ou elle peut s’accompagner d’un wheezing.

La toux est souvent révélatrice. Une toux d’apparition ou d’aggravation récente, inexpliquée, rebelle au traitement doit alarmer et faire évoquer le diagnostic de cancer bronchique. Pourtant, elle est souvent négligée par les fumeurs dont la toux est habituelle.

Devant toute hémoptysie, même minime, le cancer bronchique doit être évoqué en premier, surtout s’il s’agit d’un patient fumeur. Le plus souvent, les hémoptysies sont répétées, mêlées à une expectoration mucopurulente

Enfin, dans environ un quart des cas, un tableau d’infection respiratoire basse (pneumopathie ou bronchite) est retrouvé. Il s’agit d’infections régressant mal sous antibiotiques, récidivantes (souvent dans le même territoire). Toute pneumopathie chez un patient tabagique doit interroger sur un éventuel facteur favorisant, en particulier la présence d’un cancer bronchique.

Par envahissement locorégional

Des symptômes en rapport avec l’envahissement thoracique locorégional (au médiastin ou à la paroi thoracique) de la tumeur peuvent être observés au diagnostic de cancer bronchique.

Douleurs thoraciques

Les poumons n’ayant pas d’innervation sensitive, les douleurs thoraciques sont liées à des atteintes de la paroi (muscles, os ou articulations), de la plèvre, du cœur et des gros vaisseaux (péricarde, myocarde, aorte), de l’œsophage.

Leur intensité est évaluée à l’aide d’une échelle numérique ou visuelle analogique. Il faut préciser si elles sont responsables de réveils nocturnes ou nécessitent la prise d’antalgiques et leur type (palier 1, 2 ou 3 de l’OMS).

Comme le risque de maladie thromboembolique est plus fréquent en cas de cancer bronchique, devant une douleur thoracique brutale, la recherche d’embolie pulmonaire est systématique.

Par ailleurs, tous les organes du médiastin peuvent être envahis par la tumeur elle-même ou des adénopathies médiastinales.

Ainsi, le cancer bronchique peut être révélé par une dysphonie (en cas d’atteinte du nerf récurrent), une dysphagie (par compression de l’œsophage), un hoquet (par atteinte du diaphragme ou du nerf phrénique), un syndrome cave supérieur (œdème du visage, du cou voire des membres supérieurs, circulation veineuse collatérale, dyspnée, toux), ou une symptomatologie cardiaque ou péricardique (tamponnade, arythmie).

Un cas particulier est le syndrome de Pancoast-Tobias, dû au développement d’une tumeur à l’apex du poumon, envahissant la paroi thoracique, le plexus brachial et le ganglion sympathique stellaire. La tumeur apicale s’accompagne alors d’une lyse costale, d’une névralgie cervico-brachiale C8-D1 et d’un syndrome de Claude-Bernard-Horner (myosis, ptosis, enophtalmie).

Signes extra thoraciques

Métastases

Des métastases sont présentes au diagnostic d’environ 50% des cancers bronchiques. Les sites métastatiques les plus fréquents sont le poumon, la plèvre, les surrénales, le foie, les os et le système nerveux central.

Un grand nombre de symptômes peuvent accompagner ces métastases (douleurs osseuses, signes d’hypertension intracrânienne, céphalée, crise convulsive, troubles moteurs, etc.). Lorsque les symptômes d’une métastase amènent le diagnostic de cancer bronchique, on parle de métastase prévalente.

Syndromes paranéoplasiques

Il s’agit d’un ensemble de symptômes secondaires à l’existence du cancer, indépendants des mécanismes de compression tumorale, dus à la sécrétion par les cellules tumorales d’anticorps, d’hormones ou de peptides agissant à distance de la tumeur.

Ils sont plus fréquents en cas de cancer à petites cellules (10 à 20% des cas). Il peut s’agir de manifestations hormonales (syndrome de Cushing, hypercalcémie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique), neurologiques (syndrome de Lambert-Eaton, neuropathies), ostéo-articulaires (ostéopathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie et Foix, hippocratisme digital isolé), cutanéo-musculaires (érythème, dermatomyosite) ou biologiques (syndrome néphrotique, hyperleucocytose, thrombopénie, coagulopathies).

Examen physique

Appréciation de l’état général (PS) et recherche de signes cliniques en faveur d’une extension loco-régionale, d’adénopathies sus-claviculaires et périphériques, de métastases à distance.

Inspection

Un syndrome cave supérieur

Le syndrome cave supérieur associe une circulation veineuse collatérale, un œdème en « pèlerine » (bilatéral), un œdème du cou et de la face, des paupières gonflées au réveil et un aspect cyanosé des lèvres, en général associé à une turgescence jugulaire (Fig. 2. A).

Hippocratisme digital

L’hippocratisme digital est l’élargissement des extrémités des doigts (et des orteils) avec bombements des ongles « en verre de montre », donnant aux doigts un aspect en « baguettes de tambour » (Fig .2. B).

Il peut être isolé ou faire partie de l’ostéopathie hypertrophiante pneumique (de Pierre-Marie), s’accompagnant alors d’arthralgies, de douleurs au niveau de la diaphyse des os longs avec appositions périostées radiologiques (syndrome paranéoplasique du cancer bronchique).

 CLI2 CLI3
A : Circulation veineuse collatérale thoracique et turgescence jugulaire externe bilatérale                     B : Hippocratisme digital
Figure 2 : syndrome cave supérieur et hippocratisme digital [5].

Palpation

La palpation permet enfin de rechercher des points douloureux, d’explorer les aires ganglionnaires, de rechercher une tuméfaction mammaire, sous-cutanée ou osseuse.

Certains tableaux cliniques nécessitent une prise en charge en urgence ou semi-urgence (syndrome cave supérieur, douleurs importantes ou hémoptysie selon son abondance, maladie thromboembolique, pleurésie abondante, stridor, hypertension intracrânienne).

3.    Présentation radiologique

Quelle que soit la symptomatologie clinique, la suspicion de cancer bronchopulmonaire repose le plus souvent sur la reconnaissance d’un syndrome de masse parenchymateux sur la radiographie thoracique, dont le complément naturel sera la réalisation d’une tomodensitométrie thoracique. La difficulté diagnostique essentielle concerne le problème du nodule pulmonaire solitaire. La tomodensitométrie peut apporter des éléments complémentaires et participer au diagnostic histologique en permettant le guidage d’une éventuelle ponction biopsie [6].

Radiographie thoracique

Les signes radiologiques dépendent du siège central ou périphérique de la tumeur.

Tumeurs centrales

La tumeur centrale se développe en endobronchique et/ou en transbronchique. Lorsque la croissance s’effectue essentiellement en endobronchique, la conséquence directe est la sténose avec troubles ventilatoires d’aval (Fig. 3. A). Leur expression radiologique est variable : piégeage, collapsus aéré ou non, pneumopathie obstructive.

Dans le cas d’un développement transbronchique de la tumeur, la lésion apparaît comme une masse hilaire isolée ou associée à un trouble de ventilation. S’il existe un collapsus non aéré d’aval, la tumeur peut être noyée dans l’opacité et non reconnue. Ces masses tumorales proximales peuvent être associées à des adénopathies de la région hilaire. Dans ce cas, il est difficile de différencier tumeur et adénopathies, et l’on parle de complexe gangliotumoral.

Il faut savoir qu’une radiographie thoracique normale n’élimine pas la possibilité de cancer bronchique.

Tumeurs périphériques

La plupart de ces tumeurs périphériques se traduisent par l’existence d’une masse arrondie à contours réguliers (Fig. 3. B), lobulés ou irréguliers, de plage homogène ou non avec parfois une excavation centrale.

La radiographie thoracique ne permet de voir que les lésions évidentes, les pleurésies, ou les lyses costales et doit toujours être complétée en cas d’anomalie par un scanner thoracique.

 CLI4 CLI5
A Diminution de transparence de l’hémi- champ pulmonaire gauche paratélectasie lobaire supérieure secondaire à un syndrome de masse de larégionla région hilaireB Opacité nodulaire lobaire supérieure droite.
Figure 3 : radiographie thoracique de face[7].

Tomodensitométrie

Un scanner thoracique avec injection doit être réalisé devant toute suspicion de cancer bronchique, sauf contre-indication.

Une première hélice sans injection sur les surrénales est recommandée afin de caractériser plus facilement un éventuel nodule surrénalien. Idéalement, l’hélice injectée couvre également l’abdomen (foie et surrénales), et les aires sus-claviculaires (potentiels ganglions classant le malade N3). L’injection doit permettre d’opacifier de façon satisfaisante les vaisseaux médiastinaux, afin d’analyser de façon précise leurs rapports avec la tumeur lorsque celle-ci est développée au contact du médiastin, et de mieux visualiser les hiles et les éventuelles adénopathies.

Elle permet également de différencier la tumeur d’un éventuel collapsus associé et de visualiser des zones de nécrose tumorale (Fig. 4). En cas d’épanchement pleural, une pré-imprégnation peut être intéressante pour détecter des signes d’atteinte spécifique.

Il s’agit d’injecter une partie du produit de contraste (généralement un tiers de la quantité totale) au patient, et d’attendre 2 à 3 minutes avant d’injecter la deuxième partie et de lancer l’hélice. Cette pré-imprégnation est intéressante pour l’étude de la pathologie pleurale en général, et notamment pour le bilan d’épanchements pleuraux récidivants.

La TDM thoracique apportera des précisions sur la lésion primitive, sa topographie, sa localisation hilaire centrale ou périphérique, son caractère systématisé, rétractile ou non rétractile, ses rapports avec les structures avoisinantes de la paroi thoracique, de la plèvre ou du médiastin (Fig. 4) [8].

La TDM thoracique devra idéalement être faite avant les examens à visée diagnostique dont il améliore la précision diagnostique [8,9].

 CLI6Sténose de la bronche lobaire supérieure gauche (flèche) avec atélectasie d’aval et mauvaise différenciation entre tumeur et trouble ventilatoire.
 CLI7Syndrome tumoral à développement endoluminal au niveau du tronc bronchique intermédiaire (flèche).
 CLI8Syndrome tumoral apical droit à contours lobulés et irréguliers spiculaires associés à des prolongements linéaires vers la plèvre.
 CLI9Coupe axiale en fenêtre médiastinale après injection de produit de contraste iodé et pré imprégnation pleurale. L’injection de produit de contraste permet de différencier la tumeur (double flèche jaune) du collapsus (flèche rouge)et de l’épanchement pleural (astérisque) associés. Elle permet également de visualiser l’épaississement nodulaire de la plèvre (têtes de flèches), très suspect d’atteinte pleurale métastatique (M1a)

Figure 4 : Coupe TDM avec injection de produit de contraste [7].

TEP- TDM

La TEP- TDM s’avère également une méthode très intéressante pour le diagnostic positif de malignité d’un syndrome de masse bronchopulmonaire. En effet, les tumeurs malignes bronchopulmonaires présentent une augmentation du métabolisme du glucose liée, d’une part à l’augmentation du nombre des protéines de transport du glucose, et d’autre part, à une élévation du taux intracellulaire d’enzymes (hexokinase et phosphofructokinase) qui vont amorcer la glycolyse [10]. Mais si la TEP-TDM est intéressante pour préciser le caractère malin ou bénin d’une lésion parenchymateuse pulmonaire, elle est surtout utile dans la conduite à tenir devant la découverte d’un nodule pulmonaire du fait d’une valeur prédictive négative élevée [11,12].

Elle contribue à différencier les nodules bénins des nodules malins avec des performances supérieures aux techniques d’imagerie conventionnelle [13, 14]. Elle permet dès lors de diminuer la fréquence des actes techniques invasifs, et de la thoracotomie lors de la prise en charge d’un nodule pulmonaire isolé.

4.    Examens à visée diagnostique

Le diagnostic du cancer bronchique est histologique et le choix de la technique de prélèvement pour réaliser cet examen dépend de la localisation de la maladie (déterminée par l’examen clinique et l’imagerie), de l’état général du patient et de ses comorbidités.

L’examen anatomopathologique peut être fait sur des prélèvements tissulaires (biopsies), ou à défaut, cytologiques (lavage, brossage, ponction aspiration) de la tumeur [15]. L’analyse des adénopathies ou d’un site métastatique accessible peut également être réalisée.

La bronchoscopie souple

C’est la technique de référence pour confirmer le diagnostic lorsque la tumeur siège au niveau de l’arbre bronchique principal.

En cas de tumeurs centrales endo-bronchiques, les prélèvements biopsiques devront intéresser la tumeur elle-même, la base d’implantation, et en pleine tumeur, les éperons voisins et la carène si nécessaire. L’étude cytologique du produit d’aspiration réalisée dans de bonnes conditions, peut aider au diagnostic. Il est recommandé de réaliser 5 biopsies pour le diagnostic et 5 biopsies supplémentaires pour phénotypage et génotypage [16], accompagnées d’un brossage, d’un lavage et d’une aspiration de manière à obtenir une rentabilité estimée à près de 80%. La fixation des prélèvements histologiques doit utiliser le formol.

Dans le cas d’une tumeur centrale sous-muqueuse ou péri-bronchique, la cytoponction trans-bronchique permet de réaliser de manière peu invasive un diagnostic et/ou un staging, avec un rendement diagnostique moyen de 70% [17]. La rentabilité diagnostique de la cytoponction trans-bronchique augmente jusqu’à 98% selon les études, quand elle est réalisée en écho-endoscopie.

Les développements récents, liés à l’apport de l’échographie endoscopique et au guidage par navigation électromagnétique ont permis l’exploration diagnostique des lésions périphériques, ainsi que l’évaluation du médiastin, limitant les procédures invasives, telles que la médiastinoscopie et la vidéothoracoscopie [18].

Ces progrès positionnent l’expert de l’endoscopie sur un pied d’égalité avec le radiologue pour l’évaluation de la lésion pulmonaire périphérique ou du chirurgien pour l’exploration médiastinale.

La ponction-biopsie par voie transpariétale

En cas de négativité de la bronchoscopie souple et de lésion accessible, une ponction-biopsie transpariétale réalisée sous anesthésie locale peut être proposée, guidée par scanner ou exceptionnellement par échographie en cas d’envahissement pariétal. Cet examen présente une sensibilité de 90% et une spécificité de 97%. Il est recommandé de réaliser 1 à 2 carottes, en gauge 18 et en coaxial.

Techniques chirurgicales

La vidéothoracoscopie et la thoracotomie doivent être limitées au cas où les techniques moins invasives n’ont pu être réalisées ou n’ont pas permis de confirmer le diagnostic. Chez un patient opérable, la thoracotomie peut permettre un geste à la fois diagnostique et thérapeutique si l’examen anatomopathologique extemporané conclut à la malignité.

Autres prélèvements

Les lésions suspectes, pleurale, ganglionnaire ou à distance, permettront un prélèvement qui aidera à poser le diagnostic et à préciser l’extension locorégionale ou métastatique.

5.    Annonce du diagnostic

Toute démarche clinique ayant abouti à un diagnostic de certitude de cancer bronchique doit obligatoirement être suivie par une annonce du diagnostic de la maladie au patient et à sa famille.

L’annonce diagnostique devra se faire dans des conditions optimales, avec un temps de consultation dédiée et des ressources adéquates (psycho-oncologue, infirmière, etc.). Le lien avec la médecine de ville sera renforcé. L’annonce portera sur le diagnostic mais aussi le plan personnalisé de soins et les mesures associées (déclaration de maladie professionnelle, préservation de la fertilité si applicable, etc.)

6.    Bilan pré-thérapeutique

La chirurgie constitue la thérapeutique la plus efficace du cancer bronchique non à petites cellules. Il est donc nécessaire de réaliser une sélection rigoureuse des patients candidats à la chirurgie, et cette sélection ne peut se faire qu’en réalisant un bilan d’extension locorégional et général aussi précis que possible.

Le bilan pré-thérapeutique doit être réalisé dans des délais les plus courts possibles et dépend évidemment de l’accessibilité aux examens et de l’état physiologique du patient [19].

Bilan d’extension

La prise en charge thérapeutique du cancer bronchique dépend du stade de la maladie, et de l’état physiologique et fonctionnel du patient. Le bilan d’extension est donc une étape primordiale, car il permet de déterminer le stade de la maladie par l’établissement de sa classification TNM.

De l’exhaustivité de ce bilan va dépendre la justesse de la décision, il doit être réalisé le plus rapidement possible. En cas de non disponibilité de la TEP-TDM les anciennes recommandations restent valables.

Les patients sont alors répartis en deux groupes au pronostic distinct : ceux dont la maladie est localisée (stade I, II ou III), qui peuvent bénéficier d’un traitement locorégional, et ceux découverts d’emblée au stade métastatique (stade IV), dont la survie globale est beaucoup plus sombre.

Au moment de la présentation du dossier à la RCP pour une décision thérapeutique, l’ancienneté de la date de réalisation du bilan pré-thérapeutique ne doit pas excéder 6 semaines.

Ce bilan d’extension est réalisé aujourd’hui selon la nouvelle classification de l’IASLC (8eédition) [20].

Tableau 2 : Classification TNM (8e édition)[20].

StadeTNMDescription
T = tumeur primaire (taille tumorale de la plus grande dimension) ; N = ganglion régional ; M = métastase à distance.
Carcinome occulteTX, N0, M0           TX = Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques                N0 = Aucune métastase ganglionnaire régionale.                       M0 = Aucune métastase à distance.
0Tis, N0, M0           Tis= carcinome in situ : SCIS= carcinome épidermoïde in situ ; AIS= adénocarcinome in situ (Adénocarcinome lipidique pur ≤3 cm dans la plus grande dimension) N0.M0
IA1T1a(mi), N0, M0   T1a, N0, M0T1 = Tumeur ≤3 cm, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d’invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c’est-à-dire pas dans les bronches souches). T1a(mi) = Adénocarcinome minimalement-invasif : adénocarcinome (≤3 cm dans la plus grande dimension) principalement lipidique et une invasion ≤5 mm.N0.M0 T1a = Tumeur ≤1 cm. N0. M0
IA2T1b, N0, M0T1b = Tumeur> 1 cm mais ≤2 cm N0. M0
IA3T1c, N0, M0T1c = Tumeur> 2 cm mais ≤3 cm N0. M0
IBT2a, N0, M0T2 = Tumeur de plus de 3 cm, mais de moins de 5 cm OU avec un quelconque des éléments suivants ·   Envahissement d’une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène, ·   Envahissement de la plèvre viscérale, ·   Existence d’une atélectasie ou pneumonie obstructive T2a = Tumeur> 3 cm mais ≤4 cm.N0.M0
IIBT1a, N1, M0         T1a. N1 = Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe. M0
T1b, N1, M0T1b.N1.M0
T1c, N1, M0T1c. N1.M0
T2a, N1, M0T2a. N1. M0
T2b, N1, M0T2b = Tumeur> 4 cm mais ≤5 cm. N1. M0
T3, N0, M0           T3 = tumeur> 5 cm mais ≤ 7 cm ou envahissant directement l’un des éléments suivants : plèvre pariétale, paroi thoracique (y compris les tumeurs du sommet), nerf phrénique, péricarde pariétal ; ou des nodules tumoraux séparés dans le même lobe que le primaire N0. M0
IIIAT1a, N2, M0         T1a. N2= Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux et/ou dans les ganglions sous-carénaires. M0
T1b, N2, M0T1b. N2.                M0
T1c, N2, M0T1c. N2. M0
T2a, N2, M0T2a. N2. M0
T2b, N2, M0T2b. N2. M0
T3, N1, M0T3. N1. M0
T4, N0, M0           T4 = tumeur> 7 cm ou tumeur de toute taille envahissant un ou plusieurs des éléments suivants : diaphragme, médiastin, cœur, gros vaisseaux, trachée, carène, nerf récurrent, œsophage, corps vertébral ; ou associée à des nodules tumoraux séparés dans un lobe ipsilatéral différent de celui du lobe de la tumeur primaire. N0. M0
T4, N1, M0T4. N1. M0
IIIBT1a, N3, M0         T1a. N3 = Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homo-ou controlatérales. M0
T1b, N3, M0T1b. N3. M0
T1c, N3, M0T1c. N3. M0
T2a, N3, M0T2a. N3.M0
T2b, N3, M0T2b. N3. M0
T3, N2, M0T3. N2. M0
T4, N2, M0T4. N2. M0
IIICT3, N3, M0T3. N3. M0
T4, N3, M0T4. N3. M0
IVIVA Tout T, Tout N, M1a Tout T, Tout N, M1bTout T, Tout N M1a = Nodule (s) tumoral (aux) séparés dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne M1b = Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe
IVB Tout T, Tout N, M1cM1c = Plusieurs métastases extra-thoraciques dans un seul ou plusieurs organes

A.   Tumeur potentiellement accessible à un traitement locorégional

La classification TNM comprend une évaluation du statut tumoral (T), ganglionnaire (N) et métastatique (M)

Évaluation du statut tumoral (T)

  • TDM thoracique avec injection de produit de contraste
  • Bronchoscopie souple avec biopsies des éperons adjacents
  • IRM thoracique si tumeur de l’apex, suspicion d’atteinte vertébrale, médullaire, vasculaire (artère sous-clavière)
  • Échographie cardiaque endo-œsophagienne si doute sur une atteinte atriale

Évaluation du statut ganglionnaire (N)

  • TEP-TDM ou TDM thoracique si TEP non disponible
  • Confirmation histo-cytologique en cas d’hypermétabolisme ganglionnaire médiastinal à la TEP-TDM ou de ganglions médiastinaux> 15 mm à la TDM
  • Examen de référence : médiastinoscopie cervicale
  • Alternative : technique mini-invasive (ponction-biopsie transbronchique avec ou sans échoguidage, transoesophagienne échoguidée ou transthoracique) – médiastinoscopie indiquée si examen non contributif.

Évaluation du statut métastatique (M)

  • Examen clinique minutieux
  • Imagerie cérébrale systématique (TDM avec injection de produit de contraste si pas de contre-indication ou IRM)
  • TEP-TDM si non disponible (TDM abdominale ou échographie abdominale + scintigraphie osseuse)
  • Les zones fixantes à la scintigraphie doivent être explorées par des examens radiologiques appropriés.
  • En cas d’épanchement pleural, la ponction pleurale pour examen cytologique est recommandée : si cet examen est non contributif, une biopsie pleurale doit être faite (à l’aiguille et si négative thoracoscopie)
  • La recherche de la preuve histologique d’une lésion métastatique n’est justifiée que si celle-ci est unique et si cela peut modifier la stratégie thérapeutique.
  • Confirmation anatomopathologique de toute métastase susceptible de modifier le traitement

B.    Tumeur non accessible à un traitement locorégional

  • TEP-TDM non indiquée
  • En présence de signes d’appel, des examens complémentaires sont discutés selon la localisation suspectée et l’incidence thérapeutique attendue.

Bilan fonctionnel

Le bilan fonctionnel avant résection pulmonaire pour CBNPC a pour but de détecter les patients à risque de complications cardio-respiratoires per-opératoires. Il doit estimer le risque opératoire de la résection pulmonaire envisagée, identifier des actions ciblées pouvant diminuer ce risque ou en l’absence de telles actions, orienter vers des techniques chirurgicales moins invasives, voire vers des thérapies palliatives.

Évaluation clinique

Doit se faire chez un patient au mieux de sa forme, après arrêt du tabagisme et traitement des pathologies associées. Elle se focalisera sur les sphères respiratoire et cardio-vasculaire.

Bilan respiratoire préopératoire

Pour l’évaluation de la fonction respiratoire, la mesure du VEMS est indiquée en première intention. Selon les résultats du VEMS une démarche pouvant être divisée en trois étapes est recommandée (Fig 5).

CLI10

DLCO/ POP : valeur postopératoire prédite de la diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone ; VEMS/POP : valeur postopératoire prédite du volume maximum expiré en 1 seconde ; VO2 max : consommation maximale d’oxygène (ml/kg/min) ; VT : valeur théorique.

Figure 5 : Algorithme de l’American Collège of Chest Physicians) [21].

Évaluation du risque cardio-vasculaire

Pour une pneumonectomie, les maladies cardio-vasculaires et l’âge sont les principaux facteurs de risque pour une complication cardio-pulmonaire [22]. L’évaluation du risque cardiologique est donc indispensable et bien codifiée [23]. Le bilan cardiologique minimum devrait comprendre une anamnèse des facteurs de risque et un ECG. Le bilan doit également rechercher d’autres comorbidités telles qu’anévrismes aortiques, sténoses carotidiennes, cirrhose hépatique, anémie préopératoire.

7.    Conclusion

Le cancer bronchique est un cancer fréquent et de mauvais pronostic dont le diagnostic à un stade précoce, associé à une résection chirurgicale carcinologique complète, offre les meilleures chances de guérison. Un bilan d’extension et fonctionnel de qualité sont donc essentiels pour une sélection optimale des patients opérables. Le scanner est l’examen de première intention permettant d’identifier les stades métastatiques évidents ou les envahissements ganglionnaires massifs. Dans les autres cas, le TEP-scanner a un rôle essentiel pour le bilan d’extension ganglionnaire et métastatique, cerveau exclus. La stadification repose actuellement sur la 8ème édition de la classification TNM qui met l’accent sur l’importance de la taille de la tumeur, ainsi que sur le caractère particulier des tumeurs oligo-métastatiques de meilleur pronostic. Le rôle du TEP-TDM est fondamental dès lors que la tumeur n’apparait pas d’emblée métastatique sur le scanner. Toute adénopathie ou masse périphérique hypermétabolique doit être prélevée pour analyse histologique si leur confirmation tumorale modifie la prise en charge thérapeutique.

Liens d’intérêts : L’auteure déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

Références

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Lung cancer prevention and screening

 Le tabagisme est connu depuis les années 1950 comme étant à l’origine de l’augmentation exponentielle des cas de cancer bronchique. Le sevrage tabagique et l’éviction du tabac constituent la prévention primaire du cancer du poumon..

Z.B. Benlahrech1, A. Kerboua2, K. Bouzid2

(1) EPH Laghouat et Université Amar Telidji Laghouat

(2) Centre Pierre et Marie Curie, Alger

Date de soumission : 21 Octobre 2020

Abstract: Lung cancer represents a public health problem since it constitutes the leading cause of cancer death in both men and women in Europe. Smoking has been known since the 50s to be the most important cause of lung cancer and smoking cessation, constitute the primary prevention of lung cancer. For screening, several studies have been carried out including the NLST and NELSON studies (which included a very high number of smokers and former smokers) are in favour of organized screening for lung cancer, with very low irradiation.

Key words: lung cancer, primary prevention, screening, tobacco, smoking, NLST study, NESLSON study.

Résumé : Le tabagisme est connu depuis les années 1950 comme étant à l’origine de l’augmentation exponentielle des cas de cancer bronchique. Le sevrage tabagique et l’éviction du tabac constituent la prévention primaire du cancer du poumon. Pour le dépistage, plusieurs études ont été menées en incluant des populations cibles, dont les études NLST et NELSON qui comprenaient un très fort effectif de tabagiques et d’anciens tabagiques, sont en faveur d’un dépistage organisé du cancer du poumon, avec des modalités à niveaux d’irradiation très bas.

Mots clés : cancer du poumon, prévention primaire, dépistage, tabac, étude NLST, étude NELSON.

  • Introduction 

Le cancer bronchopulmonaire représente un problème de santé publique puisqu’il constitue la première cause de mortalité par cancer en Europe chez l’homme comme chez la femme.

La survie des patients atteints de ce cancer après le diagnostic posé est estimée à 5 ans. Le meilleur taux de survie est enregistré aux États-Unis avec 15%, la moyenne de survie est de 10% en Europe et de 8,9% dans les pays en voie de développement [1].

  • Causes des cancers broncho-pulmonaires
  • Tabagisme

Le tabagisme est connu depuis les années 1950 comme étant à l’origine de l’augmentation exponentielle des cas de cancer bronchique. Le risque attribuable au tabagisme est ainsi estimé à 80-90% des cas incidents, affectant toutes les formes histologiques. Plus de 2.000 carcinogènes sont identifiés dans le tabac, dont les hydrocarbones polycycliques (Benzopyrène) et les nitrosamines [2].

Le risque lié au tabagisme dépend :

  • De la durée de la consommation, le facteur le plus important : le risque varie comme la puissance 4 de la durée (× 16) ; alors qu’il double si la quantité double.
  • De la quantité quotidienne consommée, par exemple un demi-paquet par jour pendant 40 ans est beaucoup plus « risqué » en termes de cancer pulmonaire qu’un paquet par jour pendant 20 ans.
  • Du type de tabac utilisés
  • De l’âge de début de la consommation [2].
  • Le tabagisme passif : Il correspond à l’exposition d’un non-fumeur à la fumée de cigarette. Il augmente de 30% le risque de cancer du poumon. On estime à quelques milliers (3 à 5.000), le nombre de morts par an liées au tabagisme passif, principalement par affections cardio-vasculaires [3].
  • Autres causes

Elles sont secondaires mais donnent également le cancer du poumon.

a. Les expositions professionnelles : l’amiante, le nickel, le chrome, l’arsenic, les chlorométhyléthers, le gaz moutarde, les hydrocarbures provenant du charbon et du pétrole, les radiations (les radiations externes, les radiations des matériaux radioactifs)

b. Les facteurs non professionnels

c. La pollution atmosphérique

d. Antécédents familiaux de cancer bronchique

  • Prévention primaire

Le tabac est le premier facteur de risque de cancer, responsable de plus de 30% des décès par cancer, soit 44.000 décès chaque année toute origine de cancer confondue. La consommation de tabac est associée à une moins bonne réponse aux traitements du cancer.

Ainsi, une démarche de sensibilisation et d’accompagnement à l’arrêt du tabac est nécessaire, faisant partie intégrante du plan cancer algérien 2014-2019, a notamment comme objectif de renforcer le plan national de lutte contre le tabac (4).

La stratégie MPOWER de l’OMS repose sur les six politiques les plus efficaces pour faire reculer l’épidémie de tabagisme : monitoring (surveiller la consommation de tabac et les politiques de prévention) ; protecting (protéger la population contre la fumée du tabac) ; offering (offrir une aide à ceux qui veulent arrêter de fumer) ; warning (mettre en garde contre les méfaits du tabac) ; enforcing (interdire la publicité en faveur du tabac, la promotion et le parrainage) ; raising (augmenter les taxes sur le tabac) [5].

Aussi, la lutte contre le tabagisme est donc un élément à part entière de ce plan stratégique. Cet axe favorise la mise en œuvre de la convention cadre pour la lutte antitabac de l’OMS (CCLAT) et en priorité les mesures prioritaires de la stratégie MPOWER. Cet axe se décline en 4 objectifs et chaque objectif se décline en actions et en mesures [5].

  • Objectif 1 – Renforcer la législation et la réglementation antitabac en conformité avec les dispositions de la CCLAT
  • Objectif 2 – Créer un environnement favorable pour réduire le tabagisme
  • Objectif 3 – Offrir une aide au sevrage tabagique
  • Objectif 4 – Mettre en place un système complet et permanent de surveillance du tabagisme [5]
  • Le dépistage
  • Radiographie pulmonaire et examen cytologique des expectorations

Jusqu’à la publication des résultats de l’étude randomisée PLCO qui portait sur plus de 150.000 participants, et qui a démontré de façon définitive que la radiographie pulmonaire n’est d’aucune utilité pour le dépistage, de nombreuses études ouvertes dont quatre études randomisées, (Mémorial Sloan-Kettering Lung Project, le John Hopkins Lung Project, le Mayo Lung Project) et une étude tchécoslovaque n’ont pas pu démontrer de réduction de la mortalité spécifique. Toutefois, les effectifs de ces études n’étaient pas très élevés de sorte que leur manque de puissance a longtemps été mis en avant [6].

  • Pour les marqueurs sanguins et plasmatiques

Aucun marqueur n’a démontré pour l’instant une sensibilité et spécificité importante. Toutefois, divers biomarqueurs sont à l’étude, soit en tant que tests applicables en première intention à l’ensemble de la population que l’on souhaite dépister, soit proposés après le scanner de dépistage pour séparer les vrais positifs des faux positifs. Les marqueurs les plus prometteurs sont les micro-ARN voire les cellules circulantes. Pour l’instant, ces marqueurs restent donc exclusivement l’objet de projets de recherche [6,7].

  • Scanner thoracique spiralé à faible dose

Les résultats ELCAP qui portait sur 1.000 volontaires fumeurs ou anciens fumeurs asymptomatiques et soumis à un dépistage scanographique par scanner thoracique faiblement dosé ont été rapportés. Parmi ceux-ci, 233 présentaient un ou plusieurs nodules non calcifiés et seulement 27 d’entre eux avaient un cancer. Toutes les études ouvertes comparables menées depuis dans le monde entier, ont montré comme cette étude que le scanner était plus sensible que la radiographie mais malheureusement peu spécifique car décelant beaucoup de faux positifs. Ensuite, les études randomisées se sont suivies dans le monde dont les résultats sont résumés sur le Tableau 1. On voit sur ce tableau : les critères d’inclusion, le rythme des dépistages, la nature du bras témoin et le nombre de sujets inclus différaient, ce qui rend ces essais peu comparables les uns avec les autres.

Tableau 1 : Les principaux essais randomisés. Source : Milleron B, et al. Le dépistage du cancer du poumon. Rev Pneumol Clin (2016)

La preuve de l’effet significatif du scanner faiblement dosé sur la mortalité spécifique par cancer bronchopulmonaire a été rapportée en 2011 lors de la publication des résultats du National Lung Screening Trial (NLST). Cet essai prospectif randomisé a comparé le scanner faiblement dosé à la radiographie standard et avait comme objectif principal de démontrer une diminution de 20% de la mortalité spécifique par cancer bronchopulmonaire. Le choix de la radiographie pulmonaire dans le bras témoin était lié au fait qu’au moment où cet essai a été conçu, les résultats de l’étude PLCO n’étaient pas encore connus. Plus de 53.000 participants ont été inclus. Âgés de 55 à 74 ans, ils devaient être fumeurs ou anciens fumeurs, leur tabagisme cumulé devait être au moins de 30 paquets/année et, s’ils étaient anciens fumeurs, ils devaient avoir arrêté depuis moins de 15 ans [8,9].

L’examen de dépistage (radiographie pulmonaire, ou scanner faiblement dosé) a été réalisé à l’inclusion, puis à 1 an et 2 ans (soit trois examens). Les scanners étaient considérés comme positifs lorsqu’ils objectivaient des nodules de plus de 4 mm.

Résultat de l’étude NLST

Expliqué dans le Tableau 2 avec comme point essentiel que l’objectif principal de cet essai était atteint puisque la mortalité spécifique était réduite de 20% (p=0,004) ; et que même la mortalité globale était réduite de 6,7% (p=0,02).

EPI2

Tableau 2 : Principaux résultats de l’étude NLST dans le bras scanner. Source: Milleron B, et al. Le dépistage du cancer du poumon. Rev Pneumol Clin (2016)

Aujourd’hui l’étude NLST qui est prospective multicentrique à fort effectif a été jugée de bonne qualité par le groupe Cochrane. Elle démontre, avec un niveau de preuve élevé, que le dépistage par scanner thoracique faiblement dosé diminue de façon importante et significative la mortalité spécifique de la maladie et même la mortalité globale, ce qui est rare dans une action de dépistage [10].

L’étude randomisée néerlando-belge NELSON, publiée dans le New England Journal of Medicine en janvier 2020 a rassemblé les données de 13.195 hommes (analyse primaire) et 2.594 femmes (analyses de sous-groupes) âgés de 50 à 74 ans, fumeurs et anciens fumeurs, qui ont fait l’objet d’un dépistage scanner à T0 (baseline), après 1 an ; 3 ans ; 5,5 ans, et un groupe témoin n’a pas été dépisté du tout. Les chercheurs ont obtenu des données sur le diagnostic du cancer, la date et la cause du décès grâce à des liens avec les registres nationaux aux Pays-Bas et en Belgique. Un comité d’examen a confirmé le cancer du poumon comme cause de décès lorsque cela était possible. Un suivi minimum de 10 ans jusqu’au 31 décembre 2015 a été réalisé pour tous les participants [11,12,13].

Des taux de décès significativement améliorés dans la population dépistée

Chez les hommes, l’adhésion moyenne au dépistage par scanner était de 90,0%. En moyenne 9,2% des participants sélectionnés ont subi au moins une tomodensitométrie supplémentaire. Le taux global de référence pour les nodules suspects était de 2,1%. À 10 ans de suivi, l’incidence du cancer du poumon était de 5,58 cas pour 1.000 personnes-années dans le groupe de dépistage et de 4,91 cas pour 1.000 personnes-années dans le groupe témoin. D’autre part, la mortalité par cancer du poumon était respectivement de 2,50 décès pour 1.000 personnes-années et de 3,30 décès pour 1.000 personnes-années. Le rapport des taux cumulés de décès par cancer du poumon à 10 ans était de 0,76 dans le groupe de dépistage par rapport au groupe témoin, similaire aux valeurs des années 8 et 9. Chez les femmes, le taux était de 0,67 à 10 ans de suivi, avec des valeurs de 0,41 à 0,52 des années 7 à 9 [11,12].

Dans cet essai impliquant des personnes à haut risque, la mortalité par cancer du poumon était significativement plus faible chez ceux qui ont subi un dépistage CT volumique, que chez ceux qui n’ont subi aucun dépistage. Cette étude semble donc en faveur d’un dépistage organisé du cancer du poumon, à une époque où les modalités ont atteint des niveaux d’irradiation très bas [6,11,12].

Inconvénients du dépistage par scanner low dose

  • Irradiation

La pratique des scanners de dépistage auxquels s’ajoutent les scanners de surveillance des positifs peut faire craindre qu’une irradiation liée aux scanners vienne compenser l’effet bénéfique du dépistage en induisant par elle-même des cancers. Ce risque est réel mais il est faible puisqu’avec 1,5 mSv par examen l’irradiation est comparable à 6 mois d’irradiation naturelle en France. De plus, cette irradiation survient dans une période moins à risque de cancers radio induits [6,9].

  • Surdiagnostic

Un cancer « surdiagnostiqué » est un cancer qui n’aurait jamais été décelé pendant la vie du patient s’il n’avait pas été dépisté et qui n’aurait entraîné ni symptôme ni décès. Il est généralement estimé par l’excès de cancers observé dans le bras expérimental par rapport au bras standard dans un essai randomisé. En fait, cet excès peut également être lié à une avance au diagnostic ou à la détection de cancers à évolution lente. Dans l’étude NLST, ce risque de surdiagnostic est estimé à 18,5%, et il est encore plus élevé pour les cancers bronchiolo-alvéolaires. Il faut noter toutefois que le recul de 6 ans dont disposaient les auteurs au moment de la publication reste modeste et ne présage pas d’une évolution indolente du cancer [6,8,9].

  • Altération de la qualité de vie et anxiété induite par le dépistage

Un travail a été mené sur qualité de vie et l’anxiété dans l’étude NLST. Il n’a pas été observé de variations significatives des scores de qualité de vie et d’anxiété sauf chez les vrais positifs. La diminution de l’anxiété passe par une bonne information initiale qui consiste à informer le patient de la possibilité fréquente que soit décelée une anomalie autre qu’un cancer [8].

  • Conclusion

On oppose souvent le dépistage à la prévention : il serait plus utile, pense-t-on souvent, de lutter contre le tabac que de dépister le cancer bronchopulmonaire. On oublie alors que les deux actions sont complémentaires car, même si une campagne de sevrage tabagique était totalement efficace, elle ne réduirait l’incidence du cancer bronchopulmonaire que 20 ou 25 ans plus tard.

Les études NLST et NELSON sont en faveur d’un dépistage organisé du cancer du poumon, avec des modalités a niveaux d’irradiation très bas.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Lung cancer. Epidemiology and risk factors.

 Les cancers broncho-pulmonaires sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. C’est la première cause de décès par cancer en Algérie et dans le monde. Derrière ce pronostic défavorable se cachent de nombreuses disparités selon l’âge, le sexe, et l’exposition aux facteurs de risque.

C. Mazouzi (1), E. Kerboua (2), R. Aftis (1), N. Ferrah (1), S. Khaled (1), M. Hamdi-Cherif (3) K. Bouzid (2)

(1) Service d’Oncologie Médicale CHU Khelil Amrane de Bejaïa

(2) Centre Pierre et Marie Curie, Alger

(3) Service d’Épidémiologie CHU Saâdna Abdenour Sétif

 Date de soumission : 11 Octobre 2020

Abstract: Broncho pulmonary cancers are frequent cancers with a poor prognosis. It is the first cause of death from cancer in Algeria and in the world, behind this unfavourable prognosis hides many disparities according to age, sex, and exposure to risk factors, ranks 4th among cancers incidents and developing countries including Algeria, all sexes combined. It ranks second among cancers in men and third among women. Regardless of age, the incidence of this cancer is higher in men than in women; however, use is decreasing to the detriment of the latter. Scientific research results agree to relate trends in incidence rates and mortality to tobacco consumption, including passive smoking. In addition, other risk factors are mentioned such as exposure to asbestos in the workplace or to radon for the general population, or even genetic predisposition. However, the weight of these etiological and/or predisposing factors is in no way comparable to that of tobacco in the genesis of lung cancer and in the resulting mortality. We provide a review of the literature in our article on the descriptive and analytical epidemiology of lung cancer.

Key words: Lung cancer, incidence, mortality, risk factors.

Résumé : Les cancers broncho-pulmonaires sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. C’est la première cause de décès par cancer en Algérie et dans le monde. Derrière ce pronostic défavorable se cachent de nombreuses disparités selon l’âge, le sexe, et l’exposition aux facteurs de risque. Il se situe au 4ème rang des cancers incidents des pays en voie de développement dont l’Algérie, tous sexes confondus. Il se place au 2e rang des cancers chez l’homme et au 3e rang chez la femme. Quel que soit l’âge observé, l’incidence de ce cancer est plus élevée chez l’homme que chez la femme ; toutefois l’écart se resserre au détriment de ces dernières. Les résultats de la recherche scientifique s’accordent pour mettre en relation les tendances des taux d’incidence et de mortalité avec la consommation de tabac, y compris le tabagisme passif. Par ailleurs, d’autres facteurs de risque sont évoqués comme l’exposition à l’amiante en milieu professionnel ou au radon pour la population générale, ou encore la prédisposition génétique. Cependant, le poids de ces facteurs étiologiques et/ou de prédisposition n’est en aucun cas comparable à celui du tabac dans la genèse du cancer du poumon et dans la mortalité qui en résulte. Nous proposons une revue de littérature dans notre article sur l’épidémiologie descriptive et analytique du cancer du poumon .

Mots clés : Cancer du poumon, incidence, mortalité, facteurs de risques.

Introduction

Avant les années 1920, les cas de cancer du poumon étaient rares. Au cours des deux décennies suivantes, on a observé une incidence croissante, qu’on a cependant attribuée à un diagnostic amélioré et à certains facteurs connexes. L’incidence et la mortalité se sont accrues rapidement. On a observé un facteur d’âge, car les personnes âgées de 60 ans étaient 100 fois plus susceptibles de recevoir un diagnostic de cancer du poumon que celles âgées de 40 ans, et un facteur de sexe, car les hommes étaient 7 fois plus susceptibles que les femmes de recevoir ce diagnostic. Dans les années 1960, l’incidence chez les hommes a atteint un sommet, puis a commencé à diminuer, tandis que chez les femmes, ce taux a continué de s’accroître. En 1983, le taux hommes/femmes avait diminué à 2,8 [1].

Dans les années 1950, on a commencé à consigner systématiquement des historiques sur l’usage du tabac chez les patients souffrant de maladies multiples. On a alors reconnu que les non-fumeurs ne contractaient pas le cancer du poumon. On a réalisé que le lien entre l’usage du tabac et le cancer ne pouvait être démontré que par des études prospectives à grande échelle qui permettraient de dresser des historiques sur l’usage du tabac chez des personnes en apparence saines, dont on assurait le suivi sur plusieurs années. Ces études avaient pour faiblesse le manque de fiabilité des autoévaluations des mœurs tabagiques. La première étude à établir un lien de cause à effet entre le cancer et l’usage du tabac a donc été réalisée auprès de médecins, que l’on jugeait plus fiables que la population générale à cet égard. 40.000 médecins britanniques, recrutés pour l’étude par Richard Doll et Austin Bradford Hill dans les années 1950, ont été surveillés pendant les 25 années suivantes [2]. Puisque ces médecins faisaient l’objet d’un suivi serré, leur historique d’usage du tabac était plus fiable que certaines autres études, et les effets des changements de mœurs tabagiques ont donc pu être étudiés.

L’incidence mondiale du cancer du poumon

Le cancer du poumon est le type de cancer le plus répandu à travers le monde depuis 1985 [1]. En 2002, on a comptabilisé 1,35 millions de nouveaux cas, soit 12,4% des nouveaux cas de cancer. C’était également la principale cause de décès par cancer avec 1,18 millions de décès, soit 17,6% des décès par cancer dans le monde. Le cancer du poumon est le premier cancer chez l’homme en termes d’incidence et de mortalité, chez la femme son incidence arrive en 3ème place après le cancer du sein et le cancer colorectal, il arrive en 2ème place après le cancer du sein en termes de mortalité [3].

En 2012, le nombre de nouveaux cas a été estimé à 1,82 millions dont 1,24 millions d’hommes et 0,58 millions de femmes, la mortalité était de 1,59 millions de personnes. Le cancer du poumon représente 13% de l’ensemble de cas de cancer qui ont été diagnostiqués en 2012, et représente un pourcentage de 19,4% de mortalité liée au cancer.

En 2018, les nouveaux cas dans le monde ont été estimés à 46.363 (31.231 hommes et 15.132 femmes), l’évolution du taux d’incidence entre 1990 et 2018 est de -0,3% par an en moyenne chez l’homme (2010-2018) et de +5,3% par an en moyenne chez la femme.

Partout dans le monde, c’est de loin, le cancer le plus fréquent chez les hommes avec les taux les plus importants observés en Amérique du Nord et en Europe (en Europe de l’Est en particulier). Des taux modérément haut sont également observés en Australie/Nouvelle-Zélande et dans l’est asiatique (Chine et Japon). Les taux les plus élevés sont retrouvés en Amérique du Nord et en Europe. La Chine enregistre également une incidence relativement élevée [2,3,4].

Figure 1 : Incidence du cancer du poumon dans le monde 2018 (Globocan)

  • Le cancer du poumon chez la femme

Le cancer du poumon se situe au 4ème rang des cancers incidents, tous sexes confondus. Il se place au 2ème rang des cancers chez l’homme et au 3ème rang chez la femme. Quel que soit l’âge observé, l’incidence de ce cancer est plus élevée chez l’homme que chez la femme, toutefois l’écart se resserre au détriment de ces dernières. L’évolution des cas de ce cancer dans la population féminine pose question. En effet, alors que l’incidence du cancer du poumon est globalement stable, voire diminue, chez l’homme (Figure 2), et que la mortalité est en baisse, ce n’est pas le cas chez la femme. Au contraire : les taux d’incidence comme de mortalité féminines sont en forte progression depuis 1990. (Figure 3)[5].

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Figure 2 : Courbe d’incidence du cancer du poumon chez l’homme (Europe 2015)

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Figure 3 : Courbe d’incidence du cancer du poumon chez la femme (Europe 2015). (Source : Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France – Volume 1 – tumeurs solides)

Aux États-Unis et en Europe, la mortalité liée au cancer du poumon diminue chez l’homme depuis près de dix ans alors qu’elle est en constante augmentation chez la femme.

Entre 1990 et 2006, le taux de mortalité due au cancer du poumon chez les hommes a diminué de 25% alors que dans le même temps la mortalité par cancer du poumon chez les femmes a augmenté de près de 7%. Parallèlement, la mortalité globale liée aux cancers a diminué de près de 12% dans la population féminine.

Ces changements du taux de mortalité sont principalement liés aux caractéristiques épidémiologiques et en premier lieu à la consommation de tabac. Il existe une très bonne corrélation entre la diminution du tabagisme chez l’homme, la baisse de l’incidence puis de la mortalité par cancer du poumon et également une corrélation entre l’augmentation de la consommation de tabac chez la femme et l’accroissement du nombre de cancers du poumon et de décès. L’amélioration des traitements du cancer du poumon a permis de prolonger sensiblement la survie sans progression (PFS) ainsi que la survie globale (OS) à 12 ou 24 mois, mais avec un impact très modeste sur la survie à long terme. En effet, les statistiques américaines montrent que la survie à cinq ans des cancers du poumon est passée de 13% en 1975 à 16% en 2000 [6].

  • Distribution selon l’âge 

Dans les pays occidentaux, où la prévalence de cancer broncho-pulmonaire est importante, l’âge est un déterminant majeur du risque de développement de ce type de cancer. Son incidence est ainsi multipliée par 90 chez l’homme et par 30 chez la femme lorsque l’on compare les âges de 35 et de 75 ans. Le vieillissement de la population n’explique pas à lui seul l’accroissement de l’incidence des cancers pulmonaires en Europe, puisqu’on observe également une augmentation du nombre de décès prématurés, survenant avant l’âge de 65 ans. L’âge de survenue des cancers bronchiques est variable en Europe d’un pays à l’autre, résultant principalement des habitudes tabagiques des populations (Tableau I). L’analyse des incidences dans les tranches d’âge inférieures à 45 ans, entre 45 et 65 ans et au-delà de 70 ans, montre que dans les 20 prochaines années, la Grèce, l’Espagne, la France et la Belgique présenteront l’incidence la plus élevée de cancer bronchique en Europe. À l’inverse, comme cela est déjà le cas aux États-Unis, l’incidence devrait décroître chez l’homme dans les pays du Nord de l’Europe, et en particulier au Royaume-Uni, mais continuer à augmenter chez la femme [7].

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Tableau I : Distribution du cancer du poumon selon l’âge en Europe 2015 [8]. (Source : INCA 2017).

  • La distribution géographique 

Près de 60% des cas d’incidents de cancer broncho-pulmonaire surviennent dans les pays industrialisés. Il occupe ainsi la première place en termes de prévalence et de mortalité chez l’homme en Europe, Amérique du Nord, les Caraïbes, l’Amérique du Sud, l’Australie, la Nouvelle-Zélande et l’Asie du Sud-Est. Dans le monde, l’incidence la plus élevée se rencontre parmi la population masculine noire de Louisiane (110/100.000 habitants). Elle est de 62/100.000 chez les Américains de race blanche et en moyenne de 52/100.000 en Europe. À l’inverse, cette incidence reste faible en Inde rurale (1,5/100.000 habitants), en Afrique de l’Est et de l’Ouest (5/100.000 habitants) [9]. Chez l’homme, l’incidence la plus élevée est retrouvée en Belgique (75,2/100.000 habitants). Ces variations régionales sont essentiellement sensibles chez l’homme, suggérant le rôle associé de facteurs de risque d’origine professionnelle et industrielle, alors que les variations relevées chez la femme sont parallèles à la taille des agglomérations, en lien probable avec le tabagisme [10].

En Algérie

30.000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués chaque année, avec une augmentation de 50% du nombre de personnes atteintes entre 1986 et 2000 (ANDS, 2003). Soit 3.399 nouveaux cas de cancers ont été enregistrés durant l’année 2003 dans la région Centre (sauf la région de Bejaïa et de Blida), avec un sex-ratio égal à 0,92 (Hammouda et al, 2003) [11]. Ces derniers chiffres sont malheureusement augmentés chaque année avec une prise en charge de moins en moins importante.

Le cancer du poumon occupe la première place chez l’homme, il représente 15% des cancers masculins, suivi du cancer colorectal et de la vessie. Tandis que chez la femme le cancer du sein se place au premier rang, suivi du cancer colorectal, du col utérin et de la thyroïde (Hammouda et al, 2003) [11]. Les données statistiques fournies par le registre du cancer concernant la région de Sétif, estiment que le cancer broncho-pulmonaire représente 18% des cancers. Il vient en première position avec un taux d’incidence standardisé (par rapport à la population mondiale) de 15,5/100.000 habitants (Hamdi-Cherif et al, 1991). Des données plus récentes (2015) fournies dans le registre du cancer de la Wilaya d’Oran, indiquent que l’incidence standardisée d’atteinte d’un cancer est de 105.4/100.000 chez les personnes de sexe masculin et de 111.5/100.000 chez les personnes de sexe féminin. [12]

Une classification rigoureuse des cancers les plus fréquemment recensés dans la population de l’Ouest algérien, a permis de classer le cancer du poumon en 2ème position, avec un pourcentage d’atteinte de 10,9% chez les deux sexes. Le cancer du poumon occupe la première position chez les personnes de sexe masculin avec 23,4%, suivi du cancer de la vessie et du cancer colorectal. Tandis, qu’il occupe le 11ème rang chez les personnes de sexe féminin avec un pourcentage de 1,1%, et se trouve largement devancé par le cancer du sein. Ce dernier est classé au 1er rang avec un pourcentage de 55,5% (Fouatih et al, 2015) [13];

En 2018, le cancer du poumon est placé en 2ème position après le cancer du sein, selon les estimation Globocan, avec 3.835 nouveaux cas tous sexes confondus, une prévalence de 3.645 cas traités pendant la même année, et une mortalité estimée à 3.826 décès, le plaçant au 1er rang en termes de mortalité (Tableau 2). Il est plus fréquent chez l’homme avec une incidence de 17,7/100.000 habitants et 2,9/100.000 habitants chez la femme (Figure 4,5) [14].

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Tableau 2 : Incidence, prévalence, mortalité du cancer du poumon Algérie 2018 (Source : Estimation Globocan 2018)

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Figure 4 : Incidence des cancers par sexe – estimations Globocan 2018 Algérie (Hamdi-Cherif, Registre du cancer Sétif 2018)

  • Distribution du cancer du poumon selon le type histologique et le pronostique

Les cancers du poumon sont classés en deux grandes catégories: le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui représente 85% de tous les cancers du poumon et le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) qui représente 15% (Herbst, Heymach, et Lippman 2008) [15]. Le NSCLC apparait souvent dans les tissus pulmonaires périphériques (Mac Redmond et al. 2006) [16] ; 25% des cas de NSCLC affectent les non-fumeurs (Sun, Schiller, et Gazdar 2007) [17]. Le NSCLC est caractérisé par un temps de doublement plus long (Aberle et al. 2014)[18], est divisé en 3 sous types pathologiques adénocarcinome, carcinome épidermoïde et carcinome à grandes cellules

  • L’adénocarcinome est le type le plus répandu de NSCLC, il représente 38,5% de tous les cas des cancers du poumon (Howlader et al, 2010; (Herbst, Heymach, et Lippman 2008) [15]. Il se présente sous forme un nodule périphérique (Kodama et al. 1984) [19], il est lié au tabac mais est également très fréquent chez les non-fumeurs et notamment chez la femme (Saito et al. 2017) [20].
  • L’épidermoïde qui représente 20% de tous les cancers du poumon (Herbst, Heymach, et Lippman 2008) [15], est fortement lié au tabagisme, le carcinome épidermoïde survient habituellement dans les vois respiratoires de façon centralisé (Tomashefski et al. 1990 ) [21], et il est caractérisé par une différenciation squameuse (Kumar V et al, 2013)[22].
  • Le carcinome à grandes cellules qui représente 2,9% de tous les cancers du poumon (Herbst, Heymach, et Lippman 2008) [15], est étroitement lié au tabagisme. Il se produit sous forme d’une grande masse périphérique, et est caractérisé par une croissance rapide et des métastases précoces (Ginsberg, Grewal, et Heelan 2007) [23].

Le cancer du poumon à petites cellules est la forme la plus agressive du cancer du poumon représente 14% de tous les cancers de poumon (American Cancer Society, 2014), il est associé à l’exposition au tabac (Herbst, Heymach, et Lippman 2008) [15]. Apparait fréquemment sou forme d’une masse centrale, et environ 25% sont présents en périphérie (Colby T et al, 1995) [24].

Facteurs de risque

  • Des agents reconnus cancérogènes pour le poumon

La responsabilité du tabac dans la survenue de cette maladie est un fait clairement établi. Ainsi, on estime que 80% à 90% des cancers du poumon sont directement liés au tabagisme [25]. C’est la présence de substances cancérigènes dans la fumée de tabac qui explique ce phénomène. Ce facteur de risque majeur présente certaines variations en fonction du mode de consommation du tabac et de caractéristiques individuelles :

  • La quantité de cigarettes fumées chaque jour. Plus elle est importante et plus le risque augmente.
  • La durée du tabagisme. Plus une personne fume depuis longtemps et plus elle est exposée à un risque de cancer du poumon.
  • L’âge du début du tabagisme. Bien que cela ne soit pas formellement démontré, plus la consommation de tabac est précoce et plus le risque serait élevé
  • La façon d’inhaler la fumée. Plus l’inhalation est fréquente et profonde, et plus le risque augmente.
  • L’usage d’un filtre. Il pourrait diminuer légèrement les risques.

La fumée de tabac comporte plus de 2.500 substances dont près de 60 ont été identifiées comme cancérogènes probables ou possibles. La question de l’association entre cancer bronchique et exposition passive à la fumée de tabac a été soulevée au début des années 1980 par deux publications mettant en évidence un excès de risque chez les épouses de sujets fumeurs. Depuis, plus de 50 études épidémiologiques ont été consacrées à l’analyse des effets de l’exposition à la fumée de tabac environnementale, que cela soit au domicile (exposition par le conjoint fumeur) ou sur les lieux de travail. Ces travaux notent de manière quasi constante une élévation significative du risque de mortalité par cancer bronchique dans les deux situations d’exposition [26].

L’amiante est sans conteste la plus fréquente des expositions professionnelles associées au cancer bronchique. Toutes les sortes de fibres d’amiante sont aujourd’hui reconnues comme facteur de risque du cancer bronchique. Les secteurs les plus à risque sont l’industrie textile (OR de 2 à 10), le secteur de l’isolation thermique (OR de 3 à 6), la fabrication d’amiante ciment (OR de 1,5 à 5,5), et de matériaux de friction (OR de 1,5 à 3,5)[27].

La silice

Le risque relatif de cancer du poumon associé à l’exposition professionnelle à la silice cristalline est généralement compris entre 1,2 et 1,4. Ce risque relatif, en présence de silicose, étant plus généralement compris entre 2 et 2,5, et d’environ 1,6 après ajustement sur le tabagisme [28].

Il ressort de l’analyse des cohortes les plus récentes concernant les sujets exposés au cadmium en milieu de travail, que le risque de cancer du poumon est observé dans les populations ayant eu les expositions les plus anciennes, et des niveaux d’exposition cumulée vraisemblablement les plus élevés, avec éventuellement association à d’autres agents cancérogènes, parfois incomplètement évalués. Le risque de cancer du poumon associé aux expositions environnementales au cadmium a été moins documenté [29].

L’existence d’un risque de cancer du poumon radio-induit est désormais bien établie, et plusieurs études fournissent des estimations de la relation dose-effet, en particulier pour ce qui est de l’exposition externe ou de l’inhalation de radon. Des incertitudes demeurent pour ce qui concerne l’estimation des doses et des risques associés aux expositions internes.

Parmi les autres facteurs épidémiologiques, le rôle de la substitution hormonale est régulièrement évalué dans les analyses populationnelles. Alors que plusieurs études de cohortes avec 10.000 à 20.000 participantes se sont révélées négatives, une légère augmentation du risque de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a été observée dans l’étude VITAL [30], vaste étude épidémiologique sur près de 168.000 individus aux États-Unis. Dans cette étude, le risque relatif de développer un cancer du poumon était augmenté d’un facteur de 1,48 uniquement pour les substitutions hormonales combinant œstrogènes et progestatifs mais n’a pas été observé lors de substitution par œstrogènes seuls (RR : 1,04). Par ailleurs, l’étude suisse de Bouchardy et coll., a montré que des patientes sous antiœstrogènes pour un cancer du sein, avaient une diminution de la mortalité lors de la survenue d’un cancer pulmonaire, confortant ainsi l’hypothèse que la substitution hormonale modifie le pronostic du cancer pulmonaire [31].

  • Des facteurs de risque encore débattus

Les données dans l’ensemble sont peu convaincantes dans l’industrie de production pour une association entre cancer du poumon et exposition aux fibres minérales artificielles (essentiellement laine de verre, laine de roche, laine de laitier). Il est actuellement trop tôt pour évaluer le risque de cancer du poumon lié aux fibres céramiques réfractaires.

Concernant les fumées de diesel, l’EPA (Environmental Protection Agency) énonce sa conclusion comme suit : « En conclusion, les études épidémiologiques sur le risque de cancer du poumon associé à l’exposition aux fumées diesel montrent des évidences cohérentes avec un lien causal. L’association observée est peu vraisemblablement le résultat de la chance ou de biais. Beaucoup d’études n’avaient pas d’informations sur le tabac, mais il est peu probable que le tabac soit à l’origine de ces résultats en particulier parce que les populations comparées dans ces études ont des caractéristiques socio-économiques proches. La force de l’association (entre 1,2 et 2,6) est relativement modeste par rapport aux standards épidémiologiques, et une relation dose-effet a été observée dans plusieurs études. Enfin, le fait que les fumées diesel augmentent le risque de cancer du poumon chez l’homme, est très plausible sur le plan biologique » [32].

Beaucoup de sociétés savantes considèrent que cette conclusion est cohérente avec les données de la littérature.

L’association entre pesticides et risque de cancer du poumon est une question difficile à documenter compte tenu des nombreux produits utilisés et de leur évolution en fonction de la période d’utilisation et des types de cultures [33].

Il existe d’autres substances cancérigènes d’origine professionnelle que l’amiante, favorisant le cancer du poumon, elles sont inscrites sur les tableaux des maladies professionnelles : les rayonnements ionisants, l’acide chromique et les chromates, les goudrons de houille, les huiles de houilles et les suies de combustion du charbon, l’inhalation de poussières ou de vapeurs arsenicales, l’inhalation de poussières ou de vapeurs renfermant des arsénopyrites aurifères, l’inhalation de poussières d’amiante, les opérations de grillage de mattes à nickel, le travail dans les mines de fer, l’inhalation de poussières ou fumées renfermant du cadmium, l’inhalation de poussières de cobalt associées au carbure de tungstène, le bis (chlorométhyl) éther. D’autres substances peuvent provoquer un cancer pulmonaire comme le béryllium [27].

  • La pollution atmosphérique ?

L’expertise collective de l’INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Française) et de l’AFSSET (Agence Française de Sécurité Sanitaire de l’Environnement et du Travail), rendue publique en octobre 2008, a démontré que la pollution atmosphérique, d’origine automobile et industrielle, est un facteur, certes mineur comparé au tabac, mais qui pourrait favoriser le cancer pulmonaire. Cette pollution est due à des gaz, comme le dioxyde de soufre (SO2), le dioxyde d’azote (NO2), l’ozone (O3) et les fumées de diesel (Trédaniel et al., 2009). Il s’agit néanmoins de données préliminaires qui doivent être vérifiées [33].

  • Les antécédents personnels et familiaux

Les antécédents personnels d’affections respiratoires sont également un facteur de risque de cancer du poumon, en particulier les personnes atteintes de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), de silicose, de bérylliose et de tuberculose. De même, les personnes qui ont déjà été atteintes d’un cancer pulmonaire ont davantage de risque de développer un deuxième cancer pulmonaire que la population générale. Par ailleurs, un cas de cancer pulmonaire familial augmente également le risque de survenue de ce cancer (Li et al. 2008) [34]. L’existence de facteurs génétiques protecteurs est fortement probable et pourrait expliquer qu’un grand nombre de fumeurs (plus de 80%) ne développent pas de cancers pulmonaires car ils ont la capacité de mieux métaboliser les constituants cancérogènes contenus dans la fumée de cigarette. Au contraire, il existe également des facteurs de susceptibilité génétique favorisant ce cancer. Certains polymorphismes de gènes sont connus pour être associés à un risque accru de cancer du poumon. C’est le cas des gènes codant pour les sous-unités α3, α5 et β4 des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine, pour lesquels certains polymorphismes nucléotidiques sont fortement liés à la dépendance tabagique et au cancer pulmonaire (Amos et al. 2008) [35] ; et pour le gène TERT qui code pour la télomérase reverse transcriptase (McKay et al., 2008). Cependant les mécanismes par lesquels ces polymorphismes sont associés aux cancers ne sont pas connus. De plus, Bell et al., ont décrit la présence d’une mutation germinale p.T790M du gène EGFR dans une famille présentant de multiples cas d’adénocarcinome de type bronchiolo-alvéolaire (Bell et al., 2005). Cette mutation était déjà connue comme mutation somatique, c’est-à-dire uniquement présente dans les cellules tumorales. La présence de cette mutation est associée à une résistance au traitement par anti-EGFR. Plus récemment, une mutation germinale sur l’exon 21 du gène EGFR (p.V843I) a également été décrite (Ikeda et al., 2008) [35,36].

  • Conclusion

Le cancer du poumon demeure un enjeu de santé publique majeur, avec une prévention primaire possible (tabagisme) et une prévention secondaire souhaitable. Le carcinome pulmonaire non à petites cellules est une maladie hétérogène dont les femmes constituent un sous-groupe distinct, en augmentation. Malgré les avancées thérapeutiques le pronostic reste mauvais, la bonne connaissance des facteurs de risque du cancer du poumon est un moyen efficace sur l’incidence du cancer broncho-pulmonaire, selon de nombreuses études actualisées, le tabac constitue le facteur de risque primordial dans la cancérigène de ce type de cancer, il est important de souligner les données épidémiologiques récentes en termes de mortalité et de prévalence dans notre pays pour orienter une optique préventive dans les planifications des stratégies de lutte contre le cancer du poumon.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Inguinal hernias

La hernie inguinale est une protrusion du contenu de la cavité abdominale ou de la graisse pré-péritonéale à travers un défect herniaire dans la région inguinale. Les réparations des hernies inguinales sont les interventions les plus pratiquées en chirur­gie générale.

T. Berri (1), K. Brahmi (2)

(1) Service de Chirurgie Générale, Nouvel Hôpital de Béchar, Faculté de Médecine, Université Tahri Mohammed de Béchar

(2) Clinique chirurgicale A, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran, Faculté de Médecine, Université Ahmed Benbella d’Oran

 Date de soumission : 19 Août 2020.

Abstract: Inguinal hernia is a protrusion in the inguinal region of abdominal cavity contents or the preperitoneal fat through an inguinal defect. Repairs of inguinal hernias are the most practiced interventions in general surgery. Several risk factors, endogenous and exogenous factors, may contribute to the occurrence of an inguinal hernia. Numerous classifications have been developed in order to help surgeons to uniform their therapeutic choices. The EHS classification of groin hernias is currently the most widely used in hernia field. History and physical examination are generally sufficient to make diagnosis with sensibility and specificity of 74.5% and 96.3% respectively. In case of ambiguous diagnosis, the appeal to imaging of the inguinal region (ultrasonography, CT-scan, and MRI) become inevitable. Although the majority of hernias are repaired, small primary mildly symptomatic or asymptomatic hernias do not need necessarily surgical intervention. Hernia surgery has been considerably evolved from herniorrhaphies which are still in effect, to tension-free mesh repairs. These procedures have multiplied, including procedures in which the mesh is implanted in front of the transversalis fascia, behind the fascia or in hybrid disposition. The insertion of the mesh can be achieved using several approaches: the transinguinal anterior approach and the posterior preperitoneal (open or laparoscopic) approach. Postoperative morbidity remains relatively high. Furthermore, most complications occur in the early postoperative period (hematomas, seromas, infections), whereas late complications are dominated by chronic pain and recurrence.

Key words: Inguinal hernia, groin hernia, herniorrhaphy, hernioplasty, complications of hernias

Résumé : La hernie inguinale est une protrusion du contenu de la cavité abdominale ou de la graisse pré-péritonéale à travers un défect herniaire dans la région inguinale. Les réparations des hernies inguinales sont les interventions les plus pratiquées en chirur­gie générale. Plusieurs facteurs de risque favorisent la survenue d’une hernie inguinale : des facteurs endogènes et des facteurs exogènes. Diverses classifications ont été développées afin d’aider les chirurgiens à uniformiser leurs choix thérapeutiques. La classification EHS[1] des hernies de l’aine est celle qui est largement utilisée. L’anamnèse et l’examen physique sont souvent suffisants pour établir le diagnostic avec une sensibilité et une spécificité de 74,5% et 96,3% respectivement. Dans les situations de l’ambiguïté du diagnostic, le recours à l’imagerie inguinale (échographie, TDM et IRM) devient incontournable. Bien que la majorité des hernies soit réparée, les petites hernies primitives pauci-symptoma­tiques ou asymptomatiques ne nécessitent pas nécessairement une intervention chirurgicale. La chirurgie herniaire a considérablement évolué depuis les herniorraphies sous tension, toujours d’actualité, vers les réparations prothétiques sans tension. Ces procédés se sont multipliés, incluant les procé­dés où la prothèse est placée en avant du fascia transversalis, der­rière le fascia ou en hybride. L’implantation de la prothèse peut se faire en utilisant plusieurs approches : la voie antérieure transinguinale et la voie postérieure pré-péritonéale ouverte et laparoscopique. La morbidité post-opératoire reste relativement élevée. La plupart des complications surviennent dans la période post-opératoire précoce (hématomes, séromes, infections), alors que les complications tardives sont dominées par les douleurs chroniques et les récidives.

Mots clés : Hernie inguinale, hernie de l’aine, herniorraphie, hernioplastie, complications des hernies.

La hernie inguinale (HI) est une protrusion du contenu de la cavité abdominale ou de la graisse pré-péritonéale à travers un défect herniaire dans la région inguinale. Les réparations des HI sont les interventions les plus pratiquées en chirur­gie générale, mais l’incidence et la prévalence de ces hernies ne sont pas déterminées avec précision. Les HI représentent 73% des hernies de la paroi abdominale opérées [1] et 97% des hernies de l’aine réparées [2]. Leur prédominance est masculine avec un sexe ratio de 9/1 et leur prévalence est maximale chez l’enfant et le sujet âgé [3].

Physiopathologie

  • Les facteurs de risque 

Les facteurs favorisants la survenue d’une HI sont la toux et les maladies respiratoires chroniques obstructives, la constipation, la dysurie, la grossesse, l’antécédent familial de hernie, la manœuvre de Valsalva, l’ascite, les désordres congéni­taux du tissu conjonctif, la dénutrition, l’antécédent d’une chirurgie de la fosse iliaque droite, l’anévrisme artériel, le tabagisme, l’index élevé de l’activité profession­nelle, le soulèvement de charges, l’activité physique intense, et l’âge. Le rôle de l’obésité reste non encore élucidé.

La HI est associée à un désordre métabolique du collagène au niveau des tissus fibreux et aponévrotiques de l’aine [4], ce qui entraine la fragilisation du fascia transversalis, principal facteur de la survenue de la hernie. Plusieurs syndromes comportant des désordres du tissu conjonctif, et en particulier l’anomalie du collagène I et III au niveau de la peau, sont associés à une hernie de l’aine. L’utilisation de ces tissus fragilisés pour la réparation herniaire semblait être inadéquate, d’où l’idée du renforcement par des biopro­thèses.

  • Les types et mécanismes des hernies inguinales 

La HI peut être congénitale par l’absence d’oblitération du canal péritonéo-va­ginal après la migration du testicule (hernies indirectes), ou acquise liée à l’affaiblissement des structures musculaires et aponévrotiques de la région inguinale (hernies directes ou indirectes).

  • Les hernies obliques externes ou indirectes : ces hernies sont dues à la non oblitération du processus vaginalis (représentent 12 à 30% des hernies de l’adulte jeune [5] et sont bilatérales chez 12% des patients [6]) et/ou à la défaillance de l’intégrité du canal inguinal. Le sac passe à travers l’orifice inguinal profond en dehors des vaisseaux épigastriques inférieurs et accompagne le cordon spermatique le long du canal inguinal (Fig. 1a). Le sac d’une hernie indirecte est plus souvent en position intrafuniculaire à l’intérieur de la gaine fibrocrémastérienne. Cette situation se présente dans le cas d’une persis­tance du canal péritonéo-vaginal. Lorsque le sac dépasse l’orifice inguinal superfi­ciel et atteint le scrotum, la hernie est inguino-scrotale. Rarement, le sac se trouve en extra-funiculaire en dehors de la gaine fibrocrémastérienne. Les hernies indi­rectes sont classées en fonction de la longueur du sac herniaire en bubonocèle, her­nies funiculaires, et hernies inguino-scrotales. Quatre fois plus fréquentes que les her­nies directes, l’incidence des hernies indirectes est de 800-1.000/million de la popula­tion masculine [7].
  • Les hernies directes : sont celles où la protrusion viscérale se fait directement à travers une zone de faiblesse du mur postérieur en dedans des vaisseaux épigastriques infé­rieurs (Fig. 1b). Cette zone de faiblesse du fascia transversalis est appelée triangle de Hesselbach.
  • Les hernies obliques internes : exceptionnelles, elles siègent au niveau de la fossette ingui­nale interne, en dedans de l’artère ombilicale.
  • Les hernies mixtes en pantalon sont une coexistence d’une hernie directe et d’une hernie indirecte.
  • Les hernies par glissement : sont le plus souvent indirectes. Ce sont des hernies dont une partie de la paroi du sac est formée par un viscère abdominal (côlon, vessie, trompe ou ovaire). Ces hernies sont plus fréquentes à gauche, contenant le côlon sigmoïde, qu’à droite.Figure 1. Types de hernies inguinales. Hernie inguinale indirecte (a) ; hernie inguinale directe (b). Reproduit à partir de “Gray’s Anatomy for Students”, 2 Ed. par Drake RL, Wayne Vogl A, Mitchell AWM, 2010, p. 288-289, United States: Philadelphia, PA : Churchill Livingstone/Elsevier. ©2010 par Churchill Livingstone.

 HERFigure 1. Types de hernies inguinales. Hernie inguinale indirecte (a) ; hernie inguinale directe (b).

Reproduit à partir de “Gray’s Anatomy for Students”, 2 Ed. par Drake RL, Wayne Vogl A, Mitchell AWM, 2010, p. 288-289, United States: Philadelphia, PA : Churchill Livingstone/Elsevier. ©2010 par Churchill Livingstone.

Classifications

La classification des HI a été considérée depuis plus de 40 ans comme une nécessité afin que les chirurgiens puissent choisir la technique chirurgicale la mieux adaptée pour chaque type de hernie et pour chaque patient. Plusieurs classifications ont été développées, et les chirurgiens conti­nuent à essayer de trouver une classification qui soit à la fois simple, facile à utiliser, reproductible, et avec un intérêt à la fois thérapeutique et pronostique.

  • Classification de Harkins, 1959 : où 5 grades ont été listés allant de la hernie indirecte de l’enfant aux hernies récidivantes et complexes [8].
  • Classification de Casten, 1967 : en 3 stades en fonction de l’état du fascia transversalis, de l’aponévrose des muscles trans­verses de l’abdomen et du ligament de Cooper [9]. Casten était le premier à introduire le concept de l’état des orifices inguinaux dans son système de classification.
  • Classification de Halverson et McVay, 1970 : La HI a été classée en 4 catégo­ries : petite HI indirecte, HI indirecte moyenne, HI indirecte large et HI directe, et hernie crurale [10].
  • Classification de Lichtenstein, 1987 : En plus des hernies indi­rectes, fémorales, et combinées, Lichtenstein avait catégorisé les hernies directes en 5 classes en fonction de l’état du mur postérieur [11].
  • Classification de Gilbert, 1988 : basée sur les altérations anato­miques et fonctionnelles constatées en per-opératoire : la présence ou absence du sac herniaire, la taille de l’orifice inguinal profond, et l’intégrité du mur postérieur au ni­veau du triangle de Hesselbach [12]. En se basant sur ces éléments, Gilbert avait re­groupé les hernies de l’aine en 5 classes : types 1, 2, et 3 sont indirectes, tandis que les types 4 et 5 sont des hernies directes.

En 1993, Rutkow et Robbins avaient élargi la classification de Gilbert en ajoutant le type 6 comportant les HI mixtes à la fois directes et indirectes, et le type 7 re­groupant toutes les hernies crurales [13].

  • Classification de Nyhus, 1991 : fait partie des classifications les plus utilisées (Tableau 1). Nyhus s’est basé sur des critères strictement anato­miques à savoir la taille de l’orifice profond et l’intégrité du mur postérieur [14].

Tableau 1. Classification de Nyhus

TypeDescription
Type 1Hernie inguinale indirecte avec un orifice profond non élargi. Le sac est dans le canal
Type 2Hernie inguinale indirecte avec un orifice profond élargi mais le mur postérieur est intact. Le sac n’est pas dans le scrotum
Type 3aHernie directe avec seulement altération du mur postérieur
Type 3bHernie indirecte avec orifice profond élargi et altération du mur postérieur
Type 3cHernie crurale
Type 4Hernies récidivées
  • Classification de Bendavid, 1993 : Bendavid avait proposé un nouveau système de classifica­tion basé sur le site anatomique, la taille du défect herniaire, et la longueur du sac. Cette classification comprend 5 types de hernies de l’aine et 3 stades pour chaque type. Dans cette classification exhaustive, Bendavid avait mis l’accent sur l’extension de la hernie qui pourrait entrainer l’altération des structures fonction­nelles comme le ligament lacunaire, le ligament inguinal [15,16].
  • Classification d’Aachen, 1995 : utilise une nomenclature proche de la classification de Nyhus mais en introduisant la mesure du diamètre de l’orifice herniaire (Tableau 2) [17].

Tableau 2. Classification d’Aachen

ClassificationType
L M Mc F I II IIIHernie latérale Hernie médiale Hernie mixte Hernie crurale Orifice herniaire < 1,5 cm Orifice herniaire = 3 cm Orifice herniaire > 3 cm
  • Classification de Stoppa [18], 1998 : en partie dérivée de la classifica­tion de Nyhus, avait introduit la notion de facteurs aggravants. Parmi ces fac­teurs, ils existent des facteurs locaux (récidive, taille, glissement), des facteurs géné­raux (activité physique, âge, déficit en collagène, constipation, obésité, pathologie prostatique ou vésicale, ou pathologie respiratoire), et des facteurs chirurgicaux (infection, diffi­culté opératoire).
  • Classification d’Alexandre, 1998 : Alexandre avait publié une classification similaire à celle de Bendavid, mais il avait proposé d’ajouter la lettre ‘‘I’’ pour incarcérée, ‘‘B’’ pour bilatérale, ou ‘‘R’’ pour récidivante [19].
  • Classification de Zollinger, 2002 : C’est une classification modi­fiée qui avait inclus toutes les classes et tous les stades de celles de Nyhus-Stoppa, Gilbert, et Aachen [20].
  • Classification de la société européenne des hernies (EHS), 2007 : La société européenne des her­nies avait proposé une classification simple, facile à apprendre et facile à enseigner, basée sur la classification d’Aachen (Tableau 3). L’objectif de cette classification était d’uniformiser les constations peropératoires d’une manière simplifiée pour les HI ou fémorales primi­tives et récidivantes et de faciliter la comparaison des résultats entre les études [21].

Tableau 3. Classification EHS des hernies de l’aine

PR
 0123x
L     
M     
F     

P = hernie primitive ; R = hernie récidivée ; 0 = pas de hernie détectable ; 1 = < 1,5cm ; 2 = 1,5 – 3cm ; 3 = > 3cm ; x = non investigué ; L = hernie indirecte ; M = hernie directe ; F = hernie crurale.

Diagnostic

  • Examen clinique 

La sensibilité et la spécificité de l’examen clinique sont de 74,5% et 96,3% respectivement [22]. Les princi­paux symptômes inguinaux évocateurs sont une douleur localisée au niveau de l’aine ou irradiée vers le scrotum, le testicule, ou la partie proximale de la cuisse, une sensation d’une pesanteur ou brulure de l’aine, des paresthésies inguinales ou scrotales, et une tuméfac­tion inguinale ou inguino-scrotale. Ces symptômes peuvent être majorés par la manœuvre de Valsalva ou en fin de journée après une activité prolongée. Les symp­tômes extra-inguinaux bien que rares sont digestifs ou urologiques.

L’examinateur doit préciser la durée de l’évolution de la hernie, l’augmentation progres­sive du volume de la hernie par les efforts physiques, la toux ou la défécation, la réductibilité (spontanée, en position allongée ou par le patient), et la survenue d’une complication (engouement, étranglement). La recherche des facteurs de risque est capi­tale.

Une hernie peut être facilement diagnostiquée avec un examen physique bien conduit. Le patient est examiné en position debout puis en décubitus dorsal. L’inspection permet de rechercher une tuméfaction de l’aine et/ou du scrotum sans et après manœuvre de Valsalva. L’index coiffé du scrotum explore le canal inguinal à travers l’orifice inguinal superficiel. Lorsque le doigt est près de l’orifice inguinal pro­fond, l’examinateur sent la hernie en demandant au patient de tousser. La fermeture de l’orifice profond tout en faisant tousser le patient permet de différencier entre la hernie directe et indirecte. L’étranglement herniaire est suspecté en présence d’une tuméfac­tion douloureuse, dure, irréductible, parfois rouge avec des nausées et vomissements. L’encadré 1 montre les principaux diagnostics différentiels des HI.

Encadré 1. Diagnostic différentiel des hernies ingui­nales

Devant une tuméfaction de l’aine ·      Hernie crurale, ·      Adénomégalie, ·      Pathologie vasculaire (anévrisme, crosse saphénienne), ·      Tumeur malignes ou bénignes (lymphome, sarcome rétro-péritonéal, lipome, …), ·      Abcès du psoas, ·      Hématome, ·      Kyste sébacé, ·      Pathologies urologiques (ectopie testicu­laire, cryptorchidie, torsion testiculaire, hydrocèle), ·      Ascite. Devant une douleur inguinale ·      Tendinite des adducteurs, ·      Ostéite du pubis, ·      Arthrose de la hanche, ·      Bursite ilio-pectinée, ·      Irradiation d’une douleur dorsale basse, ·      Varicocèle.
  • Imagerie 

Dans les situations de l’ambiguïté du diagnostic telle que les petites hernies ou les hernies de l’athlète, le recours à l’imagerie inguinale devient incontournable. L’échographie, la TDM et l’IRM ont une sensibilité de 86% ; 80% ; 94,5% et une spécificité de 77% ; 65% ; 96,3% respectivement pour reconnaitre une HI de diagnostic clinique difficile [23,22]. La herniographie, bien que très sensible, n’a actuellement que peu de place dans le diagnostic de la HI. La laparoscopie a été proposée par certaines équipes comme un moyen diagnostique dans le cas où le patient présente des symptômes persistants alors qu’aucun diagnostic positif n’a été obtenu par l’examen clinique, l’échographie, la TDM ou l’IRM.

Traitement

Contrairement à ce qui était communément recommandé dans le passé, les études ont prouvé que les petites hernies primitives, pauci-symptoma­tiques ou asymptomatiques, ne nécessitent pas nécessairement une répara­tion, du fait que les risques d’engouement et d’étranglement sont minimes [24,25]. Par ailleurs, il est recommandé de traiter chirurgicalement toutes les her­nies symptomatiques, quant aux HI étranglées, elles doivent être opé­rées de manière urgente.

L’antibioprophylaxie préopératoire dans la réparation élective des HI reste controversée. Elle devrait être envisagée en présence des facteurs de risque d’infection liés au patient (récidive, âge avancé, immunodépression), et/ou liés à la chirur­gie (temps opératoire prolongé, utilisation de drains) [26].

La chirurgie herniaire a considérablement évolué depuis les réparations tissulaires sous tension pourvoyeuses d’un taux de récidive élevé vers les réparations prothétiques sans tension. Actuellement, les procédés sans tension se sont multipliés, incluant les procé­dés où la prothèse est placée en avant du fascia transversalis (Lichtenstein, plug), der­rière le fascia (Nyhus, Stoppa, Rives, Read, Kugel, Wantz, techniques laparoscopiques), ou en hybride (PHS, ONSTEP). Plus de 200 techniques de cure de hernie de l’aine ont été décrites, mais nous n’allons citer que celles communément utilisées [5].

  • Les herniorraphies 

Plus de 70 types de herniorraphies ont été décrits dans la littérature médicale. Les herniorraphies restent toujours d’actualité et sont pratiquées lorsque la mise en place de la prothèse est contre-indiquée du fait par exemple du risque de contamina­tion. Les techniques les plus utilisées sont celles de Bassini, de Shouldice et de McVay. Bien que la technique de Shouldice soit la meilleure réparation herniaire non prothétique [27], le choix d’un procédé par rapport à l’autre dépend de l’expérience et du degré de maitrise du chirurgien ainsi que de la qualité des tissus dispo­nibles pour la réparation.

  • La technique de Marcy : elle consiste en un simple rétrécissement d’un orifice ingui­nal profond large. Ces indications sont restreintes puisqu’elle est destinée aux her­nies indirectes avec altération uniquement de l’orifice profond.
  • La technique de Bassini : introduite par Eduardo Bassini en 1887, c’est la procédure la plus répandue et révolutionnaire par le taux relativement bas des récidives par rap­port aux techniques existantes [28]. Le principe de l’intervention est d’ouvrir le fas­cia transversalis et de suturer le plan musculofascial constitué par une triple couche (bord inférieur du muscle oblique interne, bord inférieur du muscle transverse de l’abdomen et lèvre supérieure du fascia transversalis incisé) au ligament inguinal par des points séparés non résorbables.
  • La technique de Shouldice : mise à l’œuvre dans les an­nées 50 [29]. Cette technique dérivée de celle de Bassini, comporte plusieurs plans su­perposés de sutures en surjets aller-retour en « paletot » par le fil d’acier fin (ou fil monobrin non résorbable). Entre les mains d’un chirurgien expérimenté et dans des centres spécialisés, le taux de récidive est faible (0,7-1,7%), tandis qu’en pra­tique générale, les résultats sont moins bons avec un taux de récidive de 1,7-15% [26]. L’intervention de Shouldice est destinée aussi bien aux HI primitives que récidivantes.
  • La technique de McVay : elle permet de traiter aussi bien les HI que les hernies fémorales en fermant l’orifice crural [30]. L’intervention con­siste à suturer la triple couche du plan musculofascial sur le ligament de Cooper, la gaine des vaisseaux fémoraux et le ligament inguinal latéral par des points séparés. Une incision de décharge sur le feuillet antérieur de la gaine du muscle droit est nécessaire du fait de l’excès de tension sur la ligne des sutures. Le taux de récidive après 442 réparations utilisant le ligament de Cooper a été de 3,5% [10].
  • Les réparations herniaires prothétiques 

L’introduction des prothèses à la fin des années 60 a révolutionné le traitement des hernies de l’aine. Ces techniques dites sans tension ont permis de surmonter les complica­tions liées aux herniorraphies telles que les récidives et les douleurs postopéra­toires. Une gamme plus large et plus sophistiquée de biomatériaux synthé­tiques est actuellement disponible pour traiter les hernies de l’aine. Cependant, le polypropylène reste l’un des matériaux les plus couramment utilisés dans les réparations prothétiques [31]. L’implantation de la prothèse peut se faire en utilisant plusieurs approches : la voie antérieure transinguinale et la voie postérieure pré-péritonéale ouverte et laparoscopique.

  • Les réparations herniaires prothétiques par voie antérieure 
  • Intervention de Lichtenstein : introduite en 1986, elle est considérée comme le “gold standard” dans le traitement des hernies de l’aine [26]. Elle consiste à renforcer le fas­cia transversalis, qui n’est pas ouvert, par une prothèse en polypropylène allant du tendon conjoint jusqu’au ligament inguinal et permettant à travers une fente de cravater le cordon spermatique. Cette technique est facile à apprendre avec un très faible taux de récidive.
  • Technique du « plug » : le concept du plug a été initié par Lichtenstein en 1974 pour traiter les hernies crurales et quelques cas de hernies récidivées [32]. Gilbert a rap­porté par la suite la première réparation sans suture d’une HI indi­recte en couvrant complètement l’orifice myopectinéal par un bouchon (plug) en poly­propylène [33]. Par la suite, des modifications de cette approche ont conduit au développement du plug-patch décrit par Rutkow et Robbins pour les hernies directes [34].
  • Techniques de Rives : la prothèse est placée dans l’espace pré-péritonéal par voie transinguinale. Elle est fixée en bas sur le ligament de Cooper, et en haut elle est éta­lée le plus loin possible couvrant ainsi le péritoine pariétal antérieur [5]. Dans la technique originale, la prothèse est fendue pour permettre le passage du cordon sper­matique. Cette fente pourrait être évitée par une pariétalisation des éléments du cordon [35].
  • Technique de Kugel : c’est une approche mini-invasive qui utilise une prothèse en polypropylène à mémoire de forme à double couches placée par voie transingui­nale dans l’espace pré-péritonéal [36].
  • Prolene Hernia System (PHS) : c’est une prothèse “3 en 1” introduite en 1998 avec ses 2 couches, pré-péritonéale et pré-musculaire, et un plug. Elle combine la réparation de Lichtenstein à la réparation pré-péritonéale.
  • Technique de Pélissier : la technique consiste à mettre en place une prothèse dans l’espace pré-péritonéal par la voie antérieure classique. Elle correspond à une simplifi­cation de la technique de Rives rendue possible grâce à la prothèse PolysoftTM à mémoire de forme. Insérée à travers l’orifice herniaire, la prothèse couvre en plus de toute la région ingui­nale faible, l’orifice crural [37].
  • Technique ONSTEP : c’est une technique mini-invasive réalisable par la voie anté­rieure et qui ne nécessite pas de fixation. La prothèse à mémoire de forme de type PolysoftTM ou OnflexTM est placée en hybride médialement dans l’espace pré-péritonéal et latéralement en pré-musculaire [38].
  • Les réparations herniaires prothétiques par voie postérieure 

L’avantage de la voie postérieure est d’éviter la dissection du canal inguinal et le risque des lésions des nerfs inguinaux ou des éléments du cordon spermatique.

  • La voie classique 
  • Technique de Stoppa : qui consiste à renforcer le sac viscéral par une large prothèse bilatérale de 18×24 cm implantée dans l’espace pré-péritonéal sans fixation couvrant ainsi les deux régions inguino-fémorales [39]. La technique est pratiquée via une incision médiane sus-pubienne ou horizontale basse avec une dissection de l’espace de Retzius médialement et les espaces de Bogros latérale­ment.
  • Technique de Rives par voie postérieure : c’est le même procédé que celui décrit par Stoppa, mais à la différence, dans cette technique chaque côté est traité séparément par une prothèse pré-péritonéale.
  • La voie laparoscopique

Le principe de la voie laparoscopique rejoint celui de la voie classique décrite par Stoppa. Il basé sur le renforcement du sac péritonéal du côté de la hernie à l’aide d’une prothèse placée dans l’espace pré-péritonéal. Deux voies d’abord sont utilisées :

  • L’approche transabdominale pré-péritonéale (TAPP) : elle est pratiquée à l’intérieur de la cavité périto­néale en incisant le péritoine pariétale en regard de la région inguinale pour accé­der à l’espace pré-péritonéal.
  • L’approche totalement extra-périto­néale (TEP) : où la dissection de l’espace pré-péritonéal est totale­ment effectuée en extra-péritonéal sans accéder à la cavité péritonéale. La TEP nécessite un temps d’apprentissage un peu plus long par rapport à la TAPP [40].

La voie laparoscopique est associée à un retour plus rapide à l’activité et à une réduc­tion de la douleur persistante. Le taux de récidive de la laparoscopie est plus faible que celui des réparations tissulaires, et il est comparable de celui des réparations prothétiques par voie ouverte [41].

Complications et séquelles.

Le taux de complications après les réparations herniaires inguinales varie de 15 à 50% [26]. La plupart des complications surviennent dans la période post-opératoire précoce alors que les complications tardives sont dominées par la douleur chronique et la récidive. Les complications sérieuses sont rares et sou­vent l’apanage des méthodes laparoscopiques [26].

L’hématome : En chirurgie inguinale classique, le risque de constitution d’un héma­tome inguinal varie entre 5,6 et 16%. Il se présente sous forme d’un hématome sous cutané ou d’une ecchymose diffuse. Les hématomes se développent également dans le scrotum après traumatisme des vaisseaux spermatiques. Après chirurgie laparoscopique, ils peuvent se produire dans le rétropéritoine, le muscle droit de l’abdomen et la cavité périto­néale.

Les petits hématomes se résorbent spontanément, alors que pour les plus volumineux, une évacuation chirurgicale de l’hématome s’avère nécessaire à cause de la douleur, et de la tension exercée sur la peau. Dans une intention de prévenir la constitution des hématomes, il est recommandé de ne pas drainer le site opératoire sauf en cas d’hémorragie importante en per-opératoire ou si le patient présente une coagulopathie [26].

Le sérome : C’est une complication rare après la réparation des HI (0,5 – 12,2%) [26]. Il est dû à la section des lymphatiques lors de la dissection du sac du cordon spermatique. Puisque la majorité des séromes disparaissent spontanément en 6 à 8 semaines et leur ponction est souvent compliquée d’infection, il est recommandé de ne pas les aspirer et ne sont traités que ceux qui sont symptomatiques [42]. Le drainage post-opératoire préventif est controversé, et il n’y a pas de preuves également sur les moyens de compression appliqués sur le site opératoire pour la prévention de la constitution des hématomes et des séromes.

L’infection : L’infection superficielle du site opératoire est définie comme une infection survenant au niveau ou près de l’incision opératoire dans les 30 jours après l’intervention. Elle sur­vient dans 3,4% des réparations prothétiques par voie classique [43].

L’infection profonde est beaucoup plus rare (le risque d’infection est de 1 à 3% pour les techniques à ciel ouvert et <1% pour les techniques laparoscopiques) [26]. Les microcolonies bactériennes en produisant des polysaccarides forment un biofilm sur la surface de la prothèse qui empêche l’action des moyens de défense de l’hôte et limite la diffusion des antibiotiques. Dans ce cas, l’ablation de la prothèse semble être le traite­ment le plus approprié [44]. Cependant, en cas d’infection profonde non grave sur une prothèse faite de monofilaments, l’ablation de la prothèse n’est pas obligatoire, et un drainage et une antibiothérapie peuvent suffire [45]. Dans les réparations prothétiques, l’antibioprophylaxie systématique à large spectre n’a pas d’intérêt chez les patients à faible risque et dans les hôpitaux à faible taux d’infection (< 5%) [40]. L’âge > 75 ans et l’obésité sont des facteurs de risque des complications infectieuses après la chirurgie herniaire inguinale [46].

L’ostéite du pubis : causée par un point de suture ou agrafe placés sur l’épine du pu­bis.

La rétention urinaire : Elle est due essentiellement à l’action inhibitrice de l’anesthésie régionale ou générale sur le fonctionnement de la vessie.

Le traumatisme du cordon spermatique : Le traumatisme des structures vasculaires du cordon spermatique peut provoquer une orchite ischémique ou une atrophie testiculaire. Une section complète du canal déférent est traitée pendant la réparation herniaire par une anasto­mose si elle est techniquement faisable. La sténose complète séquellaire du canal défé­rent peut conduire à une infertilité, par contre la sténose partielle serait responsable d’une dyséjaculation [47]. L’utilisation des prothèses ne semble pas avoir un effet délé­tère sur le canal déférent et la fertilité [48] bien qu’une étude ait démontré le con­traire [49].

L’orchite ischémique et l’atrophie testiculaire : L’orchite ischémique post-opératoire survient en 24 à 48 heures après l’intervention chez moins de 1% des réparations herniaires primitives, et un peu plus fréquemment dans les hernies récidivantes [50,26]. Elle régresse en 4-8 semaines, sinon elle évolue vers une nécrose testiculaire en quelques jours ou vers une atrophie testiculaire après quelques mois. En plus des lésions des structures artérielles et veineuses (plexus pampiniforme) dans le cordon spermatique, l’orchite ischémique pourrait être également due à une thrombose veineuse causée par la manipulation chirurgicale [51]. L’utilisation des prothèses peut provoquer d’une façon plus ou moins transitoire une altération de la perfusion testiculaire, des anomalies cellulaires (cellules de Leydig et de Sertoli) et de la spermatogénèse [51,52,42,53].

L’orchite ischémique est habituellement traitée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. L’ischémie aiguë peut être évitée en préservant les vaisseaux crémastériens, en minimisant la dissection du cordon spermatique, en évitant de trop resserrer l’orifice inguinal profond, et en abandon­nant la partie distale du sac herniaire dans le scrotum dans le cas des hernies inguino-scrotales [54,26].

L’atrophie testiculaire est rare quand l’artère spermatique est ligaturée ou section­née parce qu’une circulation collatérale existe entre les 3 artères qui alimentent le testi­cule (l’artère spermatique, l’artère crémasté­rienne et l’artère déférentielle).

Le traumatisme viscéral 

Le traumatisme vésical : c’est une complication rare et qui survient essentiellement au cours de la chirurgie laparoscopique ou dans les réparations classiques des hernies directes. Pour prévenir cet incident, il est recommandé au patient de vider sa vessie juste avent l’intervention, et au chirurgien d’être attentif lors de l’ouverture du fascia transversalis dans les HI directes.

Le traumatisme de l’uretère peut se produire dans les grandes hernies par glissement quand la vessie et l’uretère sont à l’intérieur du sac herniaire.

Le traumatisme intestinal : c’est une complication très rare et elle est également l’apanage de la chirurgie laparoscopique (implantation des trocarts, électrocoagulation, trauma­tisme instrumental) avec une incidence allant de 0 à 0,21% [26]. Une anse intestinale peut également être lésée si la ligature et la section du sac d’une hernie indirecte se font à l’aveugle sans que ce dernier soit ouvert. Lors de la libération des adhérences intesti­nales à l’intérieur du sac, le chirurgien peut provoquer un traumatisme de l’intestin le plus souvent facile à réparer.

Les lésions vasculaires : En chirur­gie classique, les vaisseaux iliaques et fémoraux sont lésés par les sutures (procé­dure de McVay). Par ailleurs, en chirurgie laparoscopique, l’aorte, la veine cave et les vaisseaux iliaques peuvent être traumatisés par l’aiguille de Veress, les trocarts, ou les manœuvres de dissection. Les traumatismes des vaisseaux épigastriques inférieurs sont provoqués par les tro­carts (0-0,07%) [26], les agrafes ou les tacks, et lors de la dissection du péritoine. Les lésions de ces vaisseaux sont responsables d’un hématome expansif ou d’un hémopéritoine qui nécessiteraient une ré-intervention.

L’occlusion intestinale : L’occlusion intestinale peut survenir suite à des adhé­rences entre l’intestin et la prothèse ou par incarcération d’une anse intestinale dans un orifice de trocart après une TAPP [26]. L’utilisation des petits trocarts et la généralisa­tion de la technique TEP a réduit le taux de cette complication.

Les complications spécifiques à la laparoscopie : en plus des complications communes des réparations herniaires, cette approche peut être accompagnée d’un pneumomédiastin, un pneumothorax, un emphysème sous cutané, une hypercapnie, une acidose, des désordres hémodynamiques, et une embolie gazeuse en rapport avec l’insufflation du CO2. Les éventrations sur orifice des trocarts se produisent chez 0,7% des patients [26].

La douleur chronique : Elle est définie comme une douleur qui per­siste pendant 3 mois ou plus après la réparation herniaire. Elle représente actuellement la principale complication des réparations herniaires [55].

Les lésions nerveuses : Les nerfs rencontrés pendant la chirurgie inguinale sont le nerf ilio-inguinal, le nerf ilio-hypogastrique, et la branche génitale du nerf génito-fémo­ral. Leur traumatisme entraine des douleurs persistantes de type neuropathique, d’où l’intérêt de l’identification et de la préservation de ces nerfs [55].

Le rejet de la prothèse et migration [56,57] : La migration de la prothèse a été décrite dans toutes les variétés de réparation et en particulier les réparations utilisant le plug. La vessie est le viscère le plus souvent concerné par l’érosion et la migration des pro­thèses.

Les troubles sexuels : Peu d’études ont évalué la douleur à l’éjaculation et les dysfonc­tions sexuelles en relation avec les HI. Aasvang et al., ont retrouvé une douleur éjaculatoire ou génitale chez 12,3% des patients ayant subi une réparation herniaire et 2,8% avec une altération modérée à sévère de la fonction sexuelle [58].

La récidive : Une récidive d’une HI est une tuméfaction palpable ou non lors de la manœuvre de Valsalva due à un défect dans la région inguinale où une intervention pour HI a été antérieurement pratiquée [26]. Plusieurs facteurs de risque contribuent à la survenue d’une récidive d’une HI (Encadré 2) [42]. Le diagnostic de la récidive d’une HI est basé sur l’examen clinique et l’échographie de la région inguinale, et en cas de doute, le recours à la TDM ou l’IRM doit être envisagé [42].

Encadré 2. Facteurs de risque de récidive d’une hernie ingui­nale

Avec un niveau de preuve élevé : Sexe féminin, hernie directe, courbe d’apprentissage incomplète et expérience insuffisante du chirurgien.
Avec un niveau de preuve moyen : Hernie par glissement, anomalie du métabo­lisme du collagène (un antécédent d’un anévrisme de l’aorte abdominal, varices et hémorroïdes …), augmentation des taux systémiques de la métallo-protéi­nase, l’obésité, la réparation ouverte sous anesthésie locale.
Avec un niveau de preuve faible : Hématome postopératoire précoce, répara­tion herniaire en situation d’urgence, l’éthylisme, l’âge avancé (> 65 ans), BPCO, prostatectomie, infection du site opératoire, cirrhose, constipation chronique, antécé­dent familial de hernie, et tabagisme.
Autres facteurs potentiels : Tech­nique opératoire incorrecte (taille insuffisante de la prothèse, choix erroné du type de la prothèse, fixation inadéquate de la prothèse, …), la hernie récidivante, la durée de l’évolution de la hernie, l’ascite et la dialyse péritonéale, l’insuffisance rénale chro­nique, les pathologies cardio-respiratoires, la malnutrition, l’immunodépression, l’hypo-albuminémie, la corticothérapie, le diabète sucré, le score ASA ≥ III, le niveau social, la grossesse, l’antécédent d’une chirurgie abdominale basse, le sérome postopéra­toire, l’ischémie tissulaire dans la réparation sous tension, l’antécédent d’une thrombose veineuse profonde, une profession avec port de charges, et le travail de main-d’œuvre.

La réparation chirurgicale de toutes les récidives herniaires n’est pas incontour­nable car il n’y a à l’heure actuelle aucune évidence qui favorise ou rejette la simple surveillance de la récidive [42]. En cas de récidive, si une prothèse a été utilisée lors de la réparation primaire de la hernie, la réparation de la récidive doit utiliser une approche dans un espace qui n’a pas été utilisé antérieurement [59]. De ce fait, pour une récidive herniaire après une réparation antérieure, la réparation postérieure est recommandée ; et si la récidive survient après une réparation postérieure, la réparation par la voie antérieure est recommandée [42].

La mortalité : Le risque de mortalité après cure chirurgicale élective d’une HI est faible (< 1%) [26].

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Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

[1] EHS = European Hernia Society (NDLR)

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Familial lupus: About eight families

Le lupus érythémateux systémique pédiatrique (LESp) est une pathologie auto-immune sévère, son mécanisme n’est pas bien élucidé, toutefois plusieurs facteurs ont été impliqués dont les facteurs génétiques.

O. Gacem (1), Z. Zeroual (2), Z. Arrada (2), H. Djoudi (3), O. Chabati (4), K. Djenouhat (5),

1 Service de pédiatrie Hôpital Djillali Belkhenchir Birtraria, Alger

2 Service de pédiatrie CHU N’fissa Hamoud Hussein Dey, Alger

3 Service de rhumatologie Hôpital de Douéra,

4 Service de pneumologie Hôpital de Rouiba

5 Service d’immunologie Hôpital de Rouiba

 Date de soumission : 19 Décembre 2020.

Abstract: Childhood systemic lupus erythematosus (cSLE) is a severe autoimmune disease; its mechanism is not well understood; however, several factors have been implicated, including genetic factors. In order to report the particularity of cSLE in family-related lupus, this work was carried out. Made possible after the completion of a first work of a thesis on “Systemic lupus erythematosus in children: factors of severity” (Algiers). This is a prospective, multicenter, descriptive study, including patients less than 16 years of age with SLE according to the American College of Rheumatology classification criteria over a period of 36 months (2015-2018). Among 83 patients included in the study, eight lupus families were selected (8 patients followed in our department and 11 members of their families). The results are as follows: frequency of familial lupus (9.6%), first degree family relationship (72.8%), family history of major autoimmune diseases (100%), mean age on onset: 6, 8 years [2-13], mean diagnostic time of 12 months [2-36 months], severe clinical forms (87.5%), FAN (100%), Anti DNA (75%), C3, C4 hypocomplementemia (50%), disease activity (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 20 (50%). The evolution was fatal for one patient. Conclusion: There is a concept of familial autoimmunity dominated by major autoimmune diseases indicating the presence of genetic factors involved in familial lupus. Hence the interest of genetic studies within SLE families in order to better understand the mechanisms of the disease.

Keywords: Systemic lupus erythematosus, child, family, severe, genetic.

Résumé : Le lupus érythémateux systémique pédiatrique (LESp) est une pathologie auto-immune sévère, son mécanisme n’est pas bien élucidé, toutefois plusieurs facteurs ont été impliqués dont les facteurs génétiques. Afin d’étudier la particularité du lupus familial chez l’enfant, ce travail a été effectué, ce dernier a été possible après la réalisation d’un premier travail d’une thèse sur « le lupus érythémateux systémique chez l’enfant : les facteurs de sévérité ». C’est une étude prospective, multicentrique, descriptive, incluant les patients de moins de 16 ans présentant un LES selon les critères de la classification de l’American College of Rheumatology sur une durée de 36 mois (2015- 2018). Parmi 83 patients inclus dans l’étude, huit familles lupiques ont été retenues (8 patients suivis dans notre service et 11 membres de leurs familles). Les résultats sont les suivants : fréquence du lupus familial (9,6%), lien de parenté de premier degré (72,8%), antécédents familiaux de maladies auto-immunes majeures (100%), âge moyen de début : 6,8 ans [2-13], délai diagnostique moyen de 12 mois [2-36 mois], formes cliniques sévères (87,5%), facteurs antinucléaires (100%), anticorps Anti ADN (75%), hypocomplémentémie C3, C4 (50%), activité de la maladie (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 20 (50%). L’évolution a été fatale pour un patient. Conclusion : Il existe un concept d’auto-immunité familiale, dominée par les maladies auto-immunes majeures témoignant de la présence de facteurs génétiques impliqués dans le lupus familial. D’où l’intérêt des études génétiques au sein des familles de LES afin de mieux comprendre les mécanismes de la maladie.

Mots clés : lupus érythémateux systémique, enfant, familial, sévère, génétique.

Introduction

La sévérité du lupus érythémateux systémique par rapport à l’adulte a été prouvée. Il est souvent sporadique et les cas familiaux sont rares (10-15%). Peu d’études de lupus familial particulièrement juvénile ont été rapportées, d’où l’intérêt de ce travail dont l’objectif est de mettre en exergue la contribution des antécédents familiaux des maladies auto-immunes majeures dans le lupus familial et de démontrer ses aspects cliniques, immunologiques et pronostiques.

Matériels et méthodes 

Il s’agit d’une étude prospective, descriptive, multicentrique intéressé plusieurs centres de recrutement dans l’Algérois, Blida, Douéra, Sétif et dont la durée était de 36 mois (2015-2018). au Le suivi des patients s’est déroulé au sein de la consultation de rhumato-pédiatrie de l’hôpital universitaire de N’Fissa Hamoud ex Parnet Hussein Dey Alger colligeant tous les patients moins de 16 ans répondant aux critères de la classification de l’American College of Rheumatology (ACR), et ayant un contexte d’un lupus familial (au moins un parent de 1er degré ou autres membres de la famille ayant un LES). Un questionnaire a été établi pour répondre à l’objectif de l’étude.

Afin d’estimer l’activité de la maladie, nous avons utilisé le score d’activité : Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Son utilisation est extrêmement répandue dans l’évaluation du LES chez l’adulte, et a été validée chez l’enfant. Ainsi, des niveaux d’activité et des critères de poussées ont été clairement déterminés. Un score ≥ 20 correspond déjà à une maladie lupique de très haute activité. Les seuils d’activité ont été établis comme suit : l’activité était considérée comme légère si le score était entre 6-10, modérée s’il était compris entre 11- 20, sévère s’il était ≥ 20 (Tableau 1).

Tableau 1 : Niveaux d’activité selon le score SLEDAI

Score SLEDAINiveau d’activité
= 0Pas d’activité
[1-5]Activité légère
[6-10]Activité moyenne
[11-19]Activité élevée
≥ 20Très haute activité

Analyse statistique

La saisie de l’analyse statistique a été réalisée sur logiciel EPI INFO et EPIDATA version 3.2 ; nous avons fait appel à deux méthodes d’analyses statistiques. Une uni-variée en utilisant des pourcentages, des moyennes et des écart-types, et une analyse bi- et multivariée au cours de laquelle nous avons utilisé des tests statistiques de Khi-deux de Pearson, le test de Student et dans certaines situations le test exact de Fisher. Les tests statistiques réalisés, avaient un degré de signification alpha égal à 5% avec un intervalle de confiance à 95%. Les tests de Khi-deux, les moyennes et les pourcentages ont été précisés.

Résultats 

Données globales

Dans le cadre du premier travail dont l’objectif était d’étudier le LESp et les facteurs de sévérité, nous avons colligé 83 enfants lupiques en 3 ans.

Le sex-ratio garçon/fille était 1:4,9 (0,20), l’âge de début de la maladie avait une moyenne de 10,12 ± 3,88 ans avec des extrêmes de [2-15ans].

Les caractéristiques clinico-biologiques sont résumées dans (Figure 1). L’hypocomplémentémie était comme suit : C4 (55,4%), C3 (56,6%).

La fréquence des formes sévères était de 83%. L’activité SLEDAI était > 11 chez 64/83 patients dont 49 avait déjà un SLEDAI ≥ 20. La prévalence du décès était de 11%.

Lupus familial 

Nous avons étudié 8 familles lupiques dont 8 patients inclus dans notre présent travail, et 11 membres de leurs familles, ce qui fait une prévalence du lupus familial à 9,6% (Figure 2). Le lien de parenté était comme suit : 36,4% mères, 36,4% sœurs, 18,2% tantes maternelles et 9,1 cousins germains.

Les antécédents familiaux de maladies auto-immunes étaient présents chez les 8 patients (p=0,001), les 8 patients avait au moins un parent concerné par ces derniers. Les maladies auto-immunes majeures dominaient les étiologies des antécédents familiaux en l’occurrence le LES, le diabète type I, la thyroïdite et le psoriasis (44,4% ; 33,3% ; 11,11% ; 11,11%) (Figures 3).

L’âge moyen de début des symptômes était de 6,8 ans ; avec une moyenne de délai diagnostique de 12 mois et des extrêmes de [2-36 mois]. Les formes cliniques initiales étaient dans 87,5% des cas sévères, avec une association au caractère familial significative (p=0,012).

Les formes graves étaient dominées par l’atteinte hématologique (75% des cas), l’atteinte rénale (50% des cas stade IV, VI), l’atteinte cardiaque (50% des cas), l’atteinte neurologique (37,5% des cas), et le syndrome d’activation macrophagique dans un tiers des cas.

L’atteinte hépato-digestive était présente dans 25% des cas sous forme de pancréatite récidivante prise pour idiopathique pendant 2 ans d’évolution et une hépatite lupoїde ayant évolué vers une cirrhose avec un retard diagnostique manifeste de 12 mois.

L’atteinte pleuropulmonaire avait une prévalence de 37,5% des cas dans un tableau d’emballement multi-viscéral au cours des poussées lupiques. L’activité de la maladie estimée par le score SLEDAI avait une moyenne de 18 dont 62,5% des cas > 11 et 50% des cas supérieurs à 20 ; signifiant ainsi une activité très élevée.

Les FAN étaient positifs à un seuil ≥ 1/1.000 dans 88% des cas avec présence des anticorps anti- ADN dans 75% des cas. La moitié des patients avaient une hypocomplémentémie sur les fractions C3 et C4 avec persistance d’un C4 bas chez un patient. 5/8 patients ont bénéficié de l’hydroxychloroquine à dose pédiatrique sans aucun effet secondaire ; 3/8 patients ont vu ce traitement différé à cause de leur bas âge.

87,5% des patients ont reçu, à un moment donné de leur évolution et selon l’atteinte clinique, un traitement corticoïde soit per os ou en bolus. Les immunosuppresseurs en l’occurrence le cyclophosphamide en mini bolus et le Mycophenolate Mofetil (MMF) ont été prescrits selon le protocole de la prise en charge de la néphropathie lupique de stade IV et VI, et celui du neurolupus. Devant la non-réponse aux traitements usuels de la thrombopénie auto-immune qui était réfractaire chez une patiente, nous avons eu recours à l’utilisation répétée du Rituximab avant qu’elle ne soit stabilisée.

L’évolution a été fatale pour un patient à l’âge de 5 ans, ayant eu un neurolupus avec un déficit moteur et qui avait compliqué par un syndrome d’activation macrophagique suite à une infection fungique. Ce dernier avait déjà un antécédent familial : une sœur décédée au même âge et dont le diagnostic de LES infantile a été retenu chez elle à l’âge de 3 ans.

Discussion 

Le lupus familial est une entité rare, estimée entre 10 et 15% des cas. Au terme de notre étude, nous avons réuni 8 familles lupiques avec 19 patients atteints dont 12 cas pédiatriques (8 patients appartenant à notre étude et 4 autres rapportés dans les antécédents familiaux ; il s’agissait de 4 sœurs appartenant à quatre familles différentes, dont deux d’entre elles décédées à un âge précoce (5 et 7 ans).

Le lupus familial a été estimé à 9,6% de la population étudiée : ce taux est très proche des données de la littérature déjà avancées. Il est cependant très difficile de comparer nos résultats concernant ce paramètre probablement génétique, avec ceux des populations caucasiennes ou autres, car nous n’avons pas les mêmes prédispositions génétiques à ces maladies.

Le lien de parenté était de premier degré dans 72,8% des cas (mères et sœurs), avec un faible taux de consanguinité qui était de 12,5% des cas. La moitié des lupus familiaux pédiatriques avaient des antécédents familiaux de maladies auto-immunes majeures, autres que le lupus, en l’occurrence le diabète, thyroïdite et le psoriasis.

Ces données suggèrent l’interaction de plusieurs facteurs génétiques dans l’émergence du lupus familial pédiatrique ; de ce fait, la maladie serait liée à la transmission de gènes codant des « traits auto-immuns » et de gènes régulateurs ou accélérateurs de la maladie.

L’âge moyen de survenue des premiers signes du lupus familial pédiatrique était dans la moitié des cas précoce. En effet, quatre patients avaient exprimé les premiers symptômes avant l’âge de cinq ans. Comparé aux cas du lupus sporadique, l’âge de survenue du lupus familial pédiatrique était avancé.

Notre étude a démontré aussi le retard qui existe entre le délai d’apparition des premiers symptômes de la maladie, et celui d’un diagnostic retenu. En effet, la moyenne du délai diagnostique était de 12 mois avec des extrêmes de [2-36 mois], soulevant ainsi la difficulté d’un diagnostic précoce avec ses conséquences néfastes sur l’évolution. Il est dû probablement aux manifestations cliniques inaugurales qui ne sont nullement spécifiques, se résumant à des signes constitutionnels de la maladie, le plus souvent isolés et prolongés surtout chez les plus jeunes patients. Ce caractère insidieux des symptômes peut mettre des années à se compléter.

Sur les huit patients présentant un caractère familial lupique, sept ont présenté des manifestations cliniques graves (particulièrement rénales, neurologiques et syndrome d’activation macrophagique) avec parfois des formes cliniques trompeuses et rares notamment l’atteinte hépato-pancréatique évoluant rapidement vers une cirrhose micronodulaire hépatique, et des épisodes de pancréatites récidivantes sévères.

Les résultats de nos analyses ont révélé une hypocomplémentémie chez la moitié de notre série, témoignant ainsi de l’importance de la consommation de la voie classique du complément au cours de la maladie lupique familiale. La fréquence de l’hypocomplémentémie dans le lupus familial se rapproche étroitement à celle du lupus sporadique. Néanmoins, un déficit permanent en complément C4 a été confirmé chez un patient présentant un lupus sévère avec des infections graves à répétition, et dont la sœur porteuse de la même maladie était décédée dans un tableau de syndrome d’activation macrophagique avec atteinte cardiaque grave (myocardite avec choc cardiogénique).

Quant à l’activité de la maladie, le score SLEDAI était > 11 dans 62,5% des cas, dont 50% des patients ≥ 20, ceci confirmant la haute activité lupique chez cette catégorie du LESp. Nous tenons à préciser que le pronostic du lupus familial était le même que celui du lupus sporadique dans notre étude. La différence de la sévérité n’étant pas très significative entre les deux groupes. En effet, ils ont accumulé les mêmes types d’atteintes graves et les mêmes niveaux de l’activité de la maladie.

La prise en charge thérapeutique des 8 patients était basée sur la forme clinique du lupus (sévère ou légère), le type d’organe touché et l’activité SLEDAI. Néanmoins nous avons été confrontés à la non-utilisation de certaines drogues, vu le bas âge du début de la maladie, en l’occurrence l’hydroxychloroquine, ce qui a privé ces patients d’un médicament devenu incontournable dans le traitement du lupus érythémateux systémique pédiatrique, ayant prouvé ses effets bénéfiques et son rôle dans la prévention des rechutes et l’amélioration de la survie. Aussi, les glucocorticoïdes qui étaient le pilier du traitement pharmacologique chez ces patients lors des fluctuations sévères de la maladie, ont été utilisés avec appréhension du fait de leurs potentiels d’effets délétères dans cette tranche d’âge en plein croissance.L’adjonction des immunosuppresseurs était inévitable chez nos patients dans les formes avancées de néphropathies lupiques, et certaines manifestations neurologiques et hématologiques graves.

L’évolution fatale avait une incidence un peu plus élevée pour le lupus familial (12,5% des cas) en effet, parmi les huit patients étudiés un seul avait une évolution fatale par contre l’incidence du décès dans le lupus sporadique était moindre (10,6% des cas) ; parmi les 75 cas étudiés on a eu huit décès.

Notons toutefois, que la comparaison pourrait être difficile devant le faible effectif du lupus familial et la conclusion pourrait être désuète.

Nos données concernant cette entité du lupus rejoignent celles de la littérature. En effet plusieurs études en l’occurrence C. Jensina et al., avait, après une très grande cohorte, démontré dans l’ensemble qu’une histoire familiale de LES pourrait constituer un facteur de risque majeur pour le développement ultérieur de la maladie lupique et d’autres maladies auto-immunes majeures selon le degré de parenté.

G.E. Eroglu et al., en étudiant 26 familles, a mis l’accent sur les facteurs génétiques et leur rôle dans le développement et l’expression de LES au sein des autres membres de la famille, et que les facteurs environnementaux pourraient être un facteur déclenchant de la maladie.

Ce présent travail rejoint l’étude tunisienne de D. Chebbi sur 14 familles lupiques, qui suggère qu’il n’y a pas de différence significative entre les caractéristiques cliniques et biologiques entre le lupus sporadique et familial.

Néanmoins, il est plus prudent de considérer l’éventualité que le lupus familial pourrait être un facteur prédictif de sévérité de par l’âge précoce d’apparition, le retard diagnostique dû au polymorphisme clinique et les formes trompeuses, la haute activité de la maladie avec des niveaux SLEDAI élevés, et la contrainte de l’utilisation d’un panel thérapeutique lourd chez des nourrissons et petits enfants pouvant entraver une bonne croissance et engendrer des effets délétères avec parfois des séquelles définitives.

Conclusion : Le lupus familial reste une entité particulière du LESp caractérisé par son début précoce et son issue sévère, et une activité haute de la maladie. Ce présent travail a démontré la corrélation entre le concept d’auto-immunité familiale dominée par les maladies auto-immunes majeures et le caractère familial du LES pédiatrique. Il est très utile de multiplier les cohortes pédiatriques afin de soulever la particularité du lupus familial pédiatrique et de préciser les déterminants génétiques pourvoyeurs de pronostic.

 Fig 1 : Répartition selon l’atteinte clinique et biologique initiale

Fig 2. Répartition des patients selon la présence du lupus familial pédiatrique

LUP3
lup1

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Tableaux et figures :

Tableau I : ……. Niveaux d’activité selon le score SLEDAI

Tableau II : …… corrélation entre la présence des maladies auto-immunes et lupus familial

Figure 1 : ……… Répartition des patients selon les atteintes cliniques et biologiques initiales

Figure 2 : ……… Répartition des patients selon la présence du lupus familial pédiatrique

Figure 3 : ……… Répartition des patients selon les maladies auto-immunes majeures retrouvées aux antécédents familiaux dans le lupus familial

Références

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Conservative treatment of malignant bone tumors of the shoulder

 Illustrer à partir de ces observations de tumeurs malignes osseuses de la ceinture scapulaire l’aspect anatomo-radiologique, thérapeutique et évolutif. Décrire la technique opératoire de la scapulectomie totale et ses difficultés. Discussion de 9 dossiers de malades atteints de tumeurs malignes osseuses de la ceinture scapulaire,

S. Lemmouchi, R. Nemmar, M. Kihal, Z. Kara, Faculté de Médecine d’Alger, Service Chirurgie Traumatologie-Orthopédie, CHU Mustapha Bacha, Alger

Date de soumission : 05 Novembre 2020.

Abstract: To illustrate from these observations of bone malignancies of the scapular belt the anatomo-radiological, therapeutic and evolutionary aspect. Describe the operating technique of total scapulectomy and its difficulties. Discussion of 9 cases of patients with bone malignancies of the scapular belt, including two osteosarcomas, two chondrosarcomas, two Ewing’s sarcomas, two metastases (one metastasis from breast cancer and the other from thyroid cancer), one soft tissue sarcoma; all of which required total scapulectomy according to the Malawer technique, and neoadjuvant chemotherapy except for the two chondrosarcomas. In all cases, the tumour was voluminous, the exploration by magnetic resonance had a preponderant importance which allowed us the resection in monobloc, the reconstruction calls upon several devices linking the humerus to the clavicle resulting in a limb that is dangling, but functional, our results; 5 deaths (3 at four months, 1 at twelve months and 1 at eighteen months). Malignant bone tumours of the scapular belt diagnosed clinically with MRI assessment of its limits may benefit from conservative treatment by monobloc resection of the entire scapula, combined with neoadjuvant chemotherapy. Total scapulectomy still has its indications in the well-conducted treatment of malignant bone tumours, the reconstruction uses several devices to connect the arm to what is left of the shoulder to obtain a limb that is loose but functional while remaining as carcinological as possible, the results are acceptable.

Key Words: scapulectomy, bone malignancies, Malawer technique.

Résumé : Illustrer à partir de ces observations de tumeurs malignes osseuses de la ceinture scapulaire l’aspect anatomo-radiologique, thérapeutique et évolutif. Décrire la technique opératoire de la scapulectomie totale et ses difficultés. Discussion de 9 dossiers de malades atteints de tumeurs malignes osseuses de la ceinture scapulaire, dont deux ostéosarcomes, deux chondrosarcomes, deux sarcomes d’Ewing, deux métastases (une métastase d’un cancer du sein et l’autre d’un cancer thyroïdien), un sarcome des parties molles ; tous ayant nécessité une scapulectomie totale selon la technique de Malawer, et une chimiothérapie néoadjuvante sauf les deux chondrosarcomes. Dans tous les cas, la tumeur était volumineuse, l’exploration par résonnance magnétique avait une importance prépondérante qui nous a permet la résection en monobloc, la reconstruction fait appel à plusieurs artifices reliant l’humérus à la clavicule entrainant un membre ballant, mais fonctionnel, nos résultats ; 5 décès (3 à quatre mois 1 à douze mois et 1 à dix-huit mois). Les tumeurs osseuses malignes de la ceinture scapulaire diagnostiquées cliniquement avec appréciation de ses limites par l’IRM peuvent bénéficier d’un traitement conservateur par une résection en monobloc de toute l’omoplate, associée à une chimiothérapie néoadjuvante. La scapulectomie totale garde toujours ses indications dans le traitement bien conduit des tumeurs malignes osseuses, la reconstruction fait appel à plusieurs artifices pour relier le bras à ce qui reste de l’épaule, permettant d’obtenir un membre ballant, mais fonctionnel tout en restant carcinologique le maximum possible, les résultats sont acceptables.

Mots-clés : scapulectomie, tumeurs malignes osseuses, technique de Malawer.

Introduction

La ceinture scapulaire comprend l’humérus proximal, la scapula et le tiers distal de la clavicule qui sont couverts par une importante musculature.

Jusqu’à la moitié du 20ème siècle, l’amputation était considérée comme le traitement de choix pour les tumeurs malignes de la ceinture scapulaire.

La scapula est le deuxième site des tumeurs osseuses et des parties molles de l’épaule, la localisation principale se fait essentiellement au niveau de l’humérus [1] ; la fréquence en premier lieu selon le type histologique est les chondrosarcomes chez l’adulte suivi du sarcome d’Ewing chez l’enfant [2], et les métastases osseuses.

C’est grâce au développement de l’imagerie médicale dont l’IRM reste la golden star, qu’un bilan lésionnel précis a pu être réalisé. L’avènement de la radiothérapie et la chimiothérapie ont permis d’élargir les indications de la scapulectomie à des tumeurs malignes dont l’amputation était considérée pendant longtemps le seul moyen thérapeutique.

Actuellement, la majorité des tumeurs malignes de l’épaule relèvent d’un traitement conservateur à condition d’établir une bonne stratégie thérapeutique basée sur :

  • Une étude approfondie de l’imagerie
  • Une bonne connaissance de l’anatomie locale
  • Et avant tout, une sélection rigoureuse des patients dont le pédicule axillaire et la paroi thoracique doivent être épargnée par la tumeur.

Le but de toutes les reconstructions de la ceinture scapulaire est d’avoir une épaule stable et de préserver une fonction normale du coude et de la main.

Il faut noter qu’il s’agit d’une chirurgie qui nécessite un opérateur bien entraîné afin d’obtenir les objectifs oncologiques et fonctionnels désirés : enlever la tumeur, éviter d’éventuelles récidives, et maintenir ou rétablir une bonne fonction de l’épaule [2].

Matériel et méthode 

Nous avons effectué une étude rétrospective, mono-centrique entre 2015 et 2019 comprenant 9 dossiers de malades atteints de tumeurs malignes osseuses de la ceinture scapulaire ; notre indication opératoire est en fonction de la classification de Malawer 1991 [2] (figure 1) : basée sur les concepts actuels des marges chirurgicales, le statut de la tumeur avec les compartiments anatomiques (c.à.d. intra-compartimental vs extra-compartimental), l’état de l’articulation gléno-humérale, et de l’importance du volume tumorale avec une prise en considération des muscles fonctionnellement importants. Il comprend six catégories:

  • Type I : ……….. Résection humérale proximale intra-articulaire
  • Type II : ………. Résection scapulaire partielle
  • Type III : ……… Scapulectomie totale intra-articulaire
  • Type IV : ……… Scapulectomie totale extra-articulaire et résection de la tête humérale (résection classique de Tikhoff-Linberg)
  • Type V : ………. Résection humérale et glénoïde extra-articulaire
  • Type VI : ……… Résection humérale extra-articulaire et scapulaire totale

Tous ayant nécessité une scapulectomie totale selon la technique de Malawer, avec une chimiothérapie néoadjuvante sauf deux cas.

Figure 1 : Classification des résections de la ceinture scapulaire telle que rapportée par Malawer en 1991. (Réimprimé avec la permission de Malawer MM, Meller I, Dunham WK. Un nouveau système de classification chirurgicale pour les résections de la ceinture scapulaire. Analyse de 38 patients. Clin Orthop Relat Res 1991 ; 267: 33-44.)

Il s’agissait le plus souvent de femmes (3 hommes et 6 femmes), dont l’âge varie entre 18 et 73 ans avec une moyenne de 33,8 ans ; 09 scapulectomies totales ont été réalisées, dont la lésion était prédominante à droite dans 05 cas et à gauche dans 04 cas. Et comme signalé dans la littérature la scapula était le siège le plus souvent de tumeurs primitives avec 02 cas de sarcomes d’Ewing, 02 cas de chondrosarcomes, 02 cas d’ostéosarcomes, et 02 cas de métastases (une métastase d’un cancer du sein et l’autre d’un cancer thyroïdien), et 01 cas de sarcome des parties molles avec extension sur la scapula.

Technique opératoire de Malawer 

Installation : Le patient est mis en position semi latérale avec le membre supérieur qui doit être préparé pour une éventuelle manipulation en per-opératoire. L’ensemble du membre supérieur, les régions claviculaire et scapulaire sont inclus dans le champ opératoire.

Voie d’abord : Longue incision cutanée en « S » dont la branche supérieure suit la clavicule jusqu’à l’acromion puis s’incurve en passant sous l’épine de l’omoplate, la branche inférieure contourne le bord spinal et s’incurve vers la pointe de la scapula. Cette incision permet de délimiter deux grands lambeaux musculocutanés qui, une fois relevés, exposent largement la scapula. La cicatrice de biopsie est bien sûr excisée, afin de rester en monobloc avec la tumeur.

OSS

Figure 2 : voie d’abord de la ceinture scapulaire selon Malawer [2]

Résection

  • Libération musculaire : On commence par la libération de la partie postérieure du deltoïde, de la clavicule, l’épine de la scapula, le muscle trapèze en cherchant à sa partie profonde le nerf spinal qui doit être respecté.

Le dégagement de l’angle supéro-médial de la scapula est assez délicat, il faut sectionner le muscle angulaire de la scapula et c’est juste sous ce muscle que l’on trouvera l’artère scapulaire postérieure. Il est impératif de la repérer, de la ligaturer et de la sectionner en essayant de conserver ses branches destinées au trapèze.

Le muscle rhomboïde est libéré à partir de l’angle inferieur de la scapula, suivi de la libération du grand dentelé. Le soulèvement de la pointe va permettre de s’éloigner de la paroi thoracique et de continuer la libération des muscles du côté médial, latéral puis du côté supérieur ; puis on accède à l’échancrure coracoïdienne. L’artère sus-scapulaire est repérée, liée et coupée.

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Figure 3 : A. Les muscles rhomboïdes et trapèzes sont libéré du bord vertébral de l’omoplate et du muscle latissimus dorsi. B. Si la tumeur n’implique ni le deltoïde ni le trapèze, ces muscles sont préservés et se reflètent sur la l’épine scapulaire et l’acromion [2].

  • Libération de l’articulation gléno-humérale : Les muscles sus-épineux et sous épineux sont coupés et c’est ainsi qu’on peut aborder l’articulation gléno-humérale qu’on ne peut libérer que si elle nous paraissait indemne. Par la suite, on libère la capsule antérieure et le tendon du sous-scapulaire. La longue portion du biceps est ensuite identifiée et doit subir une ténolyse.
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Figure 4 : Relâchement des muscles péri-scapulaires. Les muscles rhomboïdes, infra-spinatus, scapulae, teres major et teres minor sont libérés de l’omoplate. La marge musculaire qui doit rester sur l’omoplate, dépend de l’étendue de la tumeur. Un brassard de 1 à 2 cm de muscle est nécessaire pour la plupart des tumeurs. Les muscles deltoïdes et trapèze sont réfléchis. S’il n’y a pas d’implication tumorale ils sont conservés [2].

3.   Libération des plans antérieurs : désarticulation acromio-claviculaire, on libère ensuite la courte portion du biceps, le tendon du petit pectoral et le coraco-brachial.

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Figure 5 : Libération complète de l’omoplate après une résection intra ou extra-articulaire. Le trait (A) montre une résection intra-articulaire qui indique une scapulectomie totale (résection de type III). Le trait (B) montre une ostéotomie sous la tête humérale, c’est-à-dire une scapulectomie avec résection extra-articulaire de l’articulation gléno-humérale en conjonction avec l’omoplate [2].

Reconstruction

Il n’est pas nécessaire de débarrasser la tête humérale du cartilage. Un tunnel antéropostérieur est foré dans la tête humérale afin d’y faire passer un ligament artificiel. Le long biceps préalablement repéré est passé dans un tunnel creusé dans le quart externe de la clavicule et il est suturé sur lui-même. Le ligament artificiel vient renforcer ce tendon. Si la coracoïde a pu être conservée, elle est fixée à la clavicule par une vis ou un fil de cerclage.

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Figure 6 : A. Aspect peropératoire, B. Radio post-opératoire. D’une suspension statique par un fil métallique huméro-claviculaire.

La reconstruction par prothèses dépend des muscles restants après résection, elle demande un capital musculaire restant (deltoïde, trapèze, rhomboïde, latissimus dorsi muscles).

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Figure 7 : aspects per-opératoire et post-opératoire d’une prothèse scapulaire [3].

Fermeture

La fermeture est effectuée en suturant les muscles restants, le grand dorsal, le trapèze et le deltoïde sur des drains aspiratifs de redon.

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Figure 8 : Fermeture musculaire finale. Les muscles deltoïde et trapèze ont été préservés et sont ténodés ensemble. Le latissimus dorsi est tourné vers le bord inférieur du deltoïde et vers les muscles rhomboïdes. Le latissimus est suturé aux trous dans le bord axillaire de la prothèse de l’omoplate et de la musculature adjacente à l’aide de ruban Dacron et de sutures éthibond, respectivement. En post-opératoire, un drain thoracique de calibre 28 est utilisé pour le drainage. Le bras est maintenu dans une écharpe pendant environ 2 semaines [2].

Suites de l’intervention : Le membre est immobilisé dans une attelle coude au corps ou un « Mayo Clinic » en légère abduction pendant 6 semaines. La rééducation du coude, du poignet et de la main est débutée immédiatement.

Résultats : La durée moyenne du suivi était de 27 mois avec des extrêmes de 03 mois à 48 mois. Les résultats cliniques étaient les suivants :

Résultats Oncologiques : Quatre patients vivants en bonne état général, nous recensons 5 décès (3 décès à quatre mois, 1 décès à douze mois, et 1 décès a dix-huit mois, quatre cas de récidives de tumeurs dont une malade est décédée, et un cas réopéré et stable. Aucune complication majeure, y compris une infection ou une luxation, ne s’est produite pendant ou après la chirurgie.

Résultats Oncologiques : L’évaluation du résultat fonctionnel a été faite selon le score d’Enneking [4]. (Tableau 1) qui a été conçu pour apprécier les résultats fonctionnels du traitement chirurgical des tumeurs malignes de la scapula, basé sur l’étude de la mobilité de l’épaule, la douleur, la stabilité, la déformation et la force ainsi qu’une évaluation subjective par l’appréciation de la satisfaction personnelle du patient.

Tableau 1 [4] :

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Pour les 09 patients on a constaté un volant d’abduction et d’antépulsion de 0°-50° obtenue grâce à une reconstruction musculaire (deltoïde et trapèze), et suspension de l’humérus sur la clavicule et une obtention des gestes usuels main bouche main tête.

Quatre patients ont un bon résultat fonctionnel (score Enneking >22), et quatre patients ont un mauvais résultat fonctionnel (score Enneking <7), un patient a eu un résultat fonctionnel moyen (score Enneking à 12).

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Figure 9 : scapulectomie total d’une patiente âgée de 29 ans présentant un sarcome d’Ewing de la scapula recul de 18 Mois. A. Radio de la pièce opératoire, B. Radio post opératoire montre la suspension huméro-claviculaire. C et D. Aspect clinique a 18 mois de recul.

La chirurgie permettant de sauver les membres devrait non seulement viser à obtenir de bons résultats oncologiques et fonctionnels, mais aussi à de bons résultats psychologiques [4]. Étant donné que le traitement du cancer a tendance à produire des effets secondaires à long terme gênants, l’évaluation de la qualité de vie après le traitement est importante [4].

Discussion

Syme [6] a fait la première scapulectomie totale pour une tumeur en 1856. Cependant, la procédure n’a pas été acceptée à cette époque par d’autres chirurgiens et elle est tombée dans le discrédit pendant de nombreuses années. En 1965, Papaioannou et Francis [7] a fait un rapport sur 26 scapulectomies et a décrit les indications et les limites de la procédure. Depuis lors, plusieurs rapports ont a été publiés, préconisant la scapulectomie comme une procédure chirurgicale adéquate pour l’os et sarcomes des tissus mous de l’omoplate [8,9,10,11,12,13,14,15].

Dans tous les cas, la tumeur était volumineuse, l’exploration par résonnance magnétique avait une importance prépondérante qui nous a permis la résection en monobloc. C’est l’extension de la tumeur qui va imposer la nature de la chirurgie.

Les limites du traitement conservateur dépendent de l’envahissement des pédicules, nerf et le mur du thorax. Quelle que soit la tumeur, la scapulectomie reste plus difficile que l’amputation.

Conclusion

La scapulectomie totale garde toujours ses indications dans le traitement bien conduit des tumeurs malignes osseuses. La reconstruction fait appel à plusieurs artifices pour relier le bras à ce qui reste de l’épaule permettant d’obtenir un membre ballant mais fonctionnel. Les bons résultats fonctionnels de la scapulectomie dépendront essentiellement du potentiel musculaire restant après l’extirpation de la tumeur.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

  • Creighton JJ Jr, Peimer CA, Mindell ER, et al. Primary malignant tumours of the upper extremity: retrospective analysis of 126 cases. J Hand Surg Am 1985; 10:805-14.
  • Malawer MM (1991) Tumours of the shoulder girdle. Technique of resection and description of a surgical classification. Orthop Clin North Am 22:7–35.
  • Xiaodong Tang, MD, Wei Guo, MD, PhD*, Rongli Yang, MD, Tao Ji, MD, Xin Sun, MD. Reconstruction with constrained prosthesis after total scapulectomy. J Shoulder Elbow Surg (2011) 20, 1163-1169.
  • Enneking WF (1987) Modification of the system for functional evaluation of surgical management of musculoskeletal tumours. In Bristol-Myers/Zimmer Orthopaedic Symposium. Limb salvage in musculoskeletal oncology. Churchill Livingstone, New York, pp 626–639
  • Veth R, van Hoesel R, Pruszczynski M, Hoogenhout J, Schreuder B, Wobbes T. Sauvetage des membres en oncologie musculo-squelettique. Lancet Oncol, 2003, 4: 343 – 350 
  • Syme J: Excision of the Scapula. Monograph. Edinburgh, Edmonton and Douglas 1864.
  • Papaioannou AN, Francis KC: Scapulectomy for the treatment of primary malignant tumors of the scapula. Clin Orthop 41:125–132, 1965. 16.
  • Asavamongkolkul A, Eckardt JJ, Eilber FR, et al: Endoprosthetic reconstruction for malignant upper extremity tumors. Clin Orthop 360:207–220, 1999.
  • Das Gupta TK: Scapulectomy: Indications and technique. Surgery 67:601, 1970.
  • Eckardt JJ, Eilber FR, Jinnah RH, Mirra JM: Endoprosthetic Replacement of the Scapula Including the Shoulder Joint for Malignant Tumors. A Preliminary Report. In Enneking WF (ed). Limb Salvage in Musculoskeletal Oncology. New York, Churchill Livingstone, Inc 542–553, 1987.
  • Gibbons CLMH, Bell RS, Wunder JS, et al: Function after subtotal scapulectomy for neoplasm of the bone and soft tissues. J Bone Joint Surg 80B:38–42, 1998.
  • Markhede G, Monastyrski J, Stener B: Scapulectomy for malignant tumor: Function and shoulder strength in five patients. Acta Orthop Scand 56:332–336, 1985.
  • Mnaymneh W, Malinin T, Lackman RD, Hornicek FJ, Ghandur-Mnaymneh L: Massive distal femoral osteoarticular allografts after resection of bone tumors. Clin Orthop 303:103–115, 1994.
  • O’Connor MI, Sim FH, Chao EYS: Limb salvage for neoplasms of the shoulder girdle: Intermediate reconstructive and functional results. J Bone Joint Surg 78A:1872–1888, 1996.
  • Volpe CM, Pell M, Doerr RJ, Karakousis CP: Radical scapulectomy with limb salvage for shoulder girdle soft tissue sarcoma. Surg Oncol 5:43–48, 1996.

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