Local expertise in lung cancer over 8 years At the level of the men’s unit of the Medical Oncology department of the Pierre and Marie Curie Center

Nous rapportons par cette étude rétrospective les résultats de la prise en charge des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC) dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale sur 8 ans.

E. Kerboua¹, S. Ouldhadj¹, M. Hamzaoui^1, W. Boulfoul¹, S. Lanasri ¹, F. Oudjida², K. Bouzid¹

(1) oncologie médicale Centre Pierre & Marie Curie Alger

(2) Service d’anatomie pathologie Beni Messous

Date de soumission : 22 Février 2021

Abstract: We report through this retrospective study the results of the management of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in the Male Unit of the Medical Oncology Department over 8 years, the objective is to have an idea of the epidemiology of Algerian patients and to identify constraints and weaknesses in diagnosis (clinical, radiological, histological and molecular) and treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy). This series could serve as a rationale for a prospective study in order to improve the management of this pathology.

Key words: NSCLC, retrospective study, constraints and weaknesses in the management.

Résumé : Nous rapportons par cette étude rétrospective les résultats de la prise en charge des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC) dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale sur 8 ans. L’objectif étant d’avoir une idée sur le profil épidémiologique des patients algériens et d’identifier les contraintes et les faiblesses du diagnostic (clinique, radiologique, histologique et moléculaire), et du traitement (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée et immunothérapie). Cette série pourrait servir de rationnel pour une étude prospective afin d’améliorer la prise en charge de cette pathologie.

Mots clés : CBNPC, étude rétrospective, contraintes et faiblesses de prise en charge.

Introduction

Les différentes armes thérapeutiques du cancer du poumon sont adaptées à chaque cas, elles devraient être organisées de manière à concilier efficacité thérapeutique et qualité de vie. Cette organisation de soin se caractérise par une articulation et une coordination entre les actions de tous les professionnels intervenant dans la prise en charge du cancer du poumon et qui se prolongera après la fin des traitements.

Les étapes du parcours de soins d’un patient (bilan initial, thérapeutique, suivi) devraient être bien définies pour un résultat maximal. Par cette modeste étude nous avons essayé d’identifier les contraintes et les faiblesses de notre prise en charge.

Patients-Méthodes

Il s’agit d’une série rétrospective de Janvier 2011 à Décembre 2018, 200 patients traités pour CBNPC et 50 patients pour CPC dans l’unité hommes du Service d’Oncologie Médicale au Centre Pierre et Marie Curie d’Alger. Nos données portent uniquement sur les CBNPC.

Résultats

Les caractéristiques de nos patients sont résumées dans le tableau 1. Le sex-ratio est de 10H/1F avec un âge moyen de 60 ans (34-83) (Figure 1).

Figure 1 : répartition selon l’âge (ans)

60% sont fumeurs avec une moyenne de 50 paquets/année. Le mode de découverte le plus fréquent sont les signes respiratoires avec une proportion de 55%, les signes neurologiques sont retrouvés dans 18%, les douleurs osseuses témoignant d’une extension dans 12%, des syndromes paranéoplasiques dans 5%, et enfin dans 4% des cas il s’agit d’une découverte fortuite chez des gros fumeurs ou lors de consultation de médecine du travail (Figure 2).

Figure 2 : Mode de découverte

Le délai moyen de diagnostic est de 45 jours. Le diagnostic a été posé par biopsie bronchique et transpariétale dans 30% des cas respectivement, une biopsie cérébrale dans 15%, ce qui n’est pas du tout négligeable, 9% par biopsie ganglionnaire, 8% par biopsie chirurgicale et 6% par biopsie osseuse.

Des formes associées à d’autres cancers ont été retrouvées (4 cancers du sein, 3 cancers de vessie, 2 cancers du larynx, 2 cancers de la prostate, 1 cancer du testicule et 1 cancer du cavum).

Sur le plan histopathologique l’immunohistochimie a été réalisée systématiquement pour tous les prélèvements. Nous avons colligé 115 adénocarcinomes, 55 carcinomes épidermoïdes et 30 autres. La mutation EGFR a été recherchée pendant cette période chez 50 patients uniquement avec 10 positifs, 2 patients ont présenté secondairement la mutation T790M, 2 patientes étaient ALK positives, 1 patient PDL1 100%, 8 patients PDL1 ›50%.

Les stades localement avancés et métastatiques sont les plus fréquents avec des taux respectifs de 20% stades IIIB et 65% stades IV. Les sites métastatiques les plus fréquents sont l’os et le cerveau (30% et 27%) (Figure 3).

Figure 3 : sites métastatiques

Tableau 1 : Caractéristiques des patients

Paramètres	Résultats
Age moyen (ans)	60 (34-83)
Sexe	10 H /1F
Status tabagique	60% Fumeurs / Moy. 50 paquets/année
Mode de découverte	55% signes respiratoires 18% signes neurologiques 12% douleurs osseuses 5% syndrome paranéoplasiques 4% découverte fortuite
Diagnostic	-30% Biopsie bronchique -30% Biopsie trans pariétale -15% Biopsie cérébrale -9% -Biopsie ganglionnaire – 8% Biopsie chirurgicale – 6% Biopsie osseuse
Type Histologique Adénocarcinomes Carcinome épidermoïde Autres	N=115 N=55 N=30
Status moléculaires EGFR mutés ALK + Mutations T790M PDL1 100% PDL1 ›50%	n=10 n=2 n=2 n=1 n=8
Stades IB IIA IIB IIIA IIIB IV	1% 1% 2% 12% 20% 65%
Sites métastatiques	Os ………………………………. 30% Cerveau ……………………… 27% Surrénale …………………… 14% Plèvre ………………………… 12% Foie ……………………………. 10% Ganglions ……………………… 7%

Le traitement : 80% des patients ont été traités par chimiothérapie (en moyenne deux lignes) (Figure 4), dont 60% avec bevacizumab, 4 patients par TKI dont 10 en 1^ère ligne (gefitinib), et 5 en 2^ème ligne (erlotinib), 4 patients par immunothérapie (pembrolizumab), 60 patients ont bénéficié d’une maintenance dont la durée moyenne est de 8 mois (2-28) :
6 mois pour le pémétrexed (0-24)
10 mois pour le Bevacizumab seul (2-28)
3 mois pour Pémétrexed associe au bevacizumab (2-6)

Figure 4 : Protocole de chimiothérapie

Quarante-trois patients ont subi une radiothérapie encéphalique, 10 patients par radiothérapie décompressive, 15 patients ont bénéficié d’une chirurgie première ; et 10 patients ont eu une radiothérapie locorégionale.

Les réponses objectives (Figure 5) sont comme suit :

Réponses partielles : ………………………….. 22%
Stabilisations : …………………………………… 44%
Progressions : …………………………………… 27%

Figure 5 : Réponses objectives

La toxicité digestive a été la plus fréquente avec 20%, suivie de la toxicité hématologique 15% (Figure 6).

Figure 6 : Toxicité des protocoles

La survie globale moyenne est de 23 mois (15-3) ; IC 95% avec une médiane de 9 mois (4-13) IC 95% (Figure 7).

Figure 7 : Courbe de survie (mois)

Commentaires

Notre étude a été comparée aux données de la littérature du Moyen-Orient et du Maroc avec des résultats similaires (Tableau 2). Selon le réseau national des registres des cancers 2.856 nouveaux cas ont été enregistrés en 2015 en Algérie, l’incidence augmente chez la femme mais la prédominance reste masculine, avec un âge moyen de 60 ans.

Malheureusement le diagnostic reste tardif (problèmes de moyens de diagnostic, insuffisance des RCP, de Pet scan, de médiastinoscopie, délai anatomopathologie, biologie moléculaire). Les stades IV restent prédominants dépassant les 50%, il y a une insuffisance des plateformes moléculaires, les délais de prise en charge restent trop longs en moyenne 45 jours. Des difficultés thérapeutiques subsistent de radiothérapie, de radio-chimio concomitantes inexistantes malgré les indications, les services de chirurgie thoraciques sont insuffisants, les thérapies ciblées sont très peu nombreuses beaucoup n’ont pas encore l’AMM en Algérie et l’immunothérapie enregistrée n’est toujours pas disponible. Toutes ces difficultés constituent une barrière pour optimiser la prise en charge, faciliter le parcours du patients et améliorer les résultats thérapeutiques.

Study	Age (years)	Sex %	Smoking history %	Histology	Stage%	EGFR
Morocco 2010-2012 N=137 JCO 2015	59 (37-87)	66 H 44 F	E 58 N 42	ADK 100%	IV 100	Mut 29/137 21% Ex 19 69 Ex 21 21
Middle East Lebanon N=204 2013-2015 C. Epidemio 2015	65,5 (31-87)	61,2 H 38,8 F	E 78,1 N 21,9	ADK 90,5%	IV 69,7 L.A 17,4 L 12,9	Mut 24/204 11,9% Ex 19 48 Ex 21 40
KSA 1989-2003 n=45 Human Pathology 2006	59 (38-78)	79H 21F	E 9/45	ADK26/45		Mut 6/45 15,3%
Huang et al Asian Clin Cancer Res 2004						Mut 43 Ex 19 35 Ex 21 48
Castro et al. White Rev Port Pneumol 2013						Mut 29/216 13% Ex 19 39 Ex 21 33
Our study 2011-2018 n=200 F. Oudjida 2015	60 (34-83)	H 150 F 50	E 60	ADK 115/200	IV 65	Mut 10/50 20% Ex 19 50% 63 cas ADK PCR.,37 contributifs 8 cas sont EGFR mutés. 6 cas ex 19 (21,6%) 2 cas ex 21

Tableau 2 : Nos résultats et données de la littératures

Conclusion : Nos résultats démontrent la difficulté de la prise en charge des CBNPC. Beaucoup d’efforts restent à faire en passant par la prévention, le diagnostic jusqu’à la prise en charge thérapeutique afin d’améliorer le pronostic et la survie des patients.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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EGFR mutated metastatic lung adenocarcinoma (clinical case)

Environ 10% des personnes atteintes d’un CBNPC (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) présentent une mutation du gène de l’EGFR. La recherche de cette mutation est pertinente seulement dans le cas des CBNPC qui sont à un stade de développement métastatique ou avancé.

S. Ould Hadj, S. Lanasri, E. Kerboua, K. Bouzid, EHS Centre Pierre et Marie Curie, Alger

Date de soumission : 08 Février 2021

Abstract: About 10% of patients with NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) have an EGFR mutation. The search for this mutation is relevant only in the case metastatic or advanced stage of NSCLC. This mutation is more frequent in few categories of patients. It is indeed found more often in women, non-smokers, people of Asian origin or in people with adenocarcinoma. In this regard, it seems interesting to report this case of a patient with NSCLC with EGFR mutation, treated in medical oncology department of Centre Pierre et Marie Curie, Algiers.

Key words: NSCLC, EGFR, targeted therapy.

Résumé : Environ 10% des personnes atteintes d’un CBNPC (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) présentent une mutation du gène de l’EGFR. La recherche de cette mutation est pertinente seulement dans le cas des CBNPC qui sont à un stade de développement métastatique ou avancé. La présence d’une mutation est plus fréquente chez certaines catégories de patients. Elle se retrouve en effet plus souvent chez les femmes, les non-fumeurs, les personnes d’origine asiatique ou chez les personnes atteintes d’adénocarcinome. A cet égard, il nous semble intéressant de vous rapporter ce cas d’une patiente présentant un CBNPC avec cette mutation EGFR, prise en charge au service d’oncologie médicale du Centre Pierre et Marie Curie à Alger.

Mots clés : CBNPC, EGFR, thérapie ciblées.

Observation clinique

C’est une femme née en mars 1957, originaire et demeurant à Alger, mariée et mère d’une fille, médecin de profession, aux antécédents (ATCD) familiaux de cardiopathie ischémique chez le frère, et ATCD personnels d’hypertension artérielle, et de diabète non insulino-dépendant sous traitement médical depuis 20 ans, et une intoxication tabagique occasionnelle depuis une dizaine d’années.

Son histoire de la maladie remontait à Avril 2018 ou elle avait présenté un syndrome temporal fait de troubles mnésiques très espacés mais recrudescents, des céphalées paroxystiques soulagées par la prise d’antalgiques, puis une aphasie. Devant la persistance de la symptomatologie elle avait consulté chez son médecin qui avait demandé une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale qui avait retrouvée deux processus intra parenchymateux gauche expansifs, un frontal de 22*19 mm et un autre temporal de 32*27 mm. Ces lésions sont entourées d’une importante réaction œdémateuse expansive effaçant les sillions corticaux en regard avec effet de masse sur le ventricule latéral évocatrices de localisations secondaires.

IRM cérébrale avril 2018

Devant ces images fortement évocatrices de localisations secondaires, une recherche étiologique s’imposait, un pet scanner à la recherche de la tumeur primitive avait été demandé, ce dernier avait retrouvé le 5 mars 2018, une masse tumorale parenchymateuse du segment apical du lobe inferieur du poumon gauche, hyper métabolique (SUV max 24,68), mesurant 50/63/79 mm avec envahissement scissural et une large base d’implantation pariétale et costo-vertébrale, sans signe d’envahissement en regard avec une adénopathie non hypermétabolique de la loge de baryté de 7 mm dont la nature métastatique ne pouvait être formelle, il n’avait pas trouvé par ailleurs d’autres foyers hypermétaboliques suspects.

Devant ce tableau clinique et radiologique évoquant un néoplasie pulmonaire lobaire inférieure gauche avec métastases cérébrales révélatrices, classée T4N0M1b de stade IVb ; une biopsie avait été demandée sur la tumeur primitive mais malheureusement cette dernière n’avait pas été concluante, ce qui nous avait amené à faire une biopsie stéréotaxique dans un service de neurochirurgie. Le diagnostic histologique d’adénocarcinome pulmonaire avait été posé avec à l’immunohistochimie une mutation activatrice sur l’exon 18.

Notre patiente avait été orientée pour faire une radiothérapie cérébrale stéréotaxique qui avait été réalisé au Maroc, à son retour au mois de mai 2018 un traitement médical type thérapie ciblée par un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) avait été entamé à la dose de 250 mg dose quotidienne, ce traitement avait été bien conduit et très bien toléré avec une réponse thérapeutique qui avait été estimée à 75% lors de la première évaluation.

Après un suivi de 16 mois, une progression radiologique avait été rapportée tant sur le plan local pulmonaire que sur le plan cérébral, ce qui nous avait contraint à arrêter le traitement et à rechercher à l’histologie la mutation de résistance T 790M qui lui avait valu un autre déplacement au Maroc. Malheureusement, cette mutation n’était pas retrouvée, et un traitement par chimiothérapie type sels de platine associé au pémétrexed tous les 21 jours, avait été instaurée chez elle, dès son retour en septembre 2019, ce dernier et malgré une toxicité assez importante avait conduit à une réponse objective qui avait été estimée cette fois ci a 50%.

Mais la patiente n’en pouvait plus et avait demandé qu’on fasse la recherche du PDL1 sur ses blocs de prélèvements anatomopathologiques, ce dernier examen avait retrouvé une surexpression du PDL1 à raison de 80%, à cet effet nous avons donc entamé un traitement par immunothérapie type pembrolizumab à la dose de 200 mg mensuel. Ce dernier avait été bien toléré mais avait conduit à une progression radiologique après 8 cycles de traitements. Nous avions donc associé la chimiothérapie à ce traitement par immunothérapie car la patiente avait émis le désir de garder l’immunothérapie mais malheureusement après 3 cycles, notre patiente avait été infectée par la Covid-19 en novembre 2020 est actuellement en très mauvais état général.

Nous avons obtenu chez notre patiente un bénéfice de 16 mois de survie sans progression avec la thérapie ciblée anti EGFR au profil d’une bonne tolérance et observance du traitement. Malgré les réticences de la patiente le traitement standard avec chimiothérapie avait permis une réponse thérapeutique objective avec un gain en survie mais au prix d’une toxicité non négligeable.

Nous avions suivi notre patiente durant 30 mois, depuis le début de sa maladie en avril 2018 jusqu’à ce jour, le 1^er février 2021, ou nous venons de la perdre suite aux complications de sa Covid-19.

Discussion

Les mutations les plus fréquemment retrouvées dans l’adénocarcinome pulmonaire sont mentionnées dans la figure ci-dessous, ces mutations sont généralement activatrices et mutuellement exclusives.

Le gène EGFR, situé sur le bras court du chromosome 7 (7p11.2), comporte 28 exons et code pour une protéine transmembranaire comportant un site extra-membranaire (récepteur) et un domaine cytoplasmique avec une activité tyrosine kinase. L’EGFR fait partie de la famille de récepteurs tyrosine kinase HER/erbB comprenant quatre protéines (EGFR/HER-1, HER-2/neu, HER-3, HER-4) avec une structure moléculaire similaire. La liaison du ligand avec l’EGFR entraîne une activation du système tyrosine kinase et une transduction du signal en aval contrôlant la prolifération, l’apoptose, l’angiogenèse, l’invasion tumorale. Les mutations de l’EGFR sont présentes dans environ 10% des CNPC. Elles sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes (15-20%), en particulier chez les patients de sexe féminin, non-fumeurs et d’origine asiatique (environ 40-50%). Elles sont associées à un meilleur pronostic (survie globale de 37 mois). Il s’agit majoritairement de mutations des exons 18-21 avec dans 90% des cas des délétions de l’exon 19 (associées à 70-100% de réponses aux TKI) ou des mutations ponctuelles dans l’exon 21 (associées à 20-70% de réponses aux TKI). Les cellules cancéreuses avec ces mutations de l’EGFR ont une sensibilité augmentée aux TKI ; d’une part, parce que leur survie dépend de cette voie de signalisation et, d’autre part, parce que les TKI ont vraisemblablement une plus grande affinité avec l’EGFR muté.

L’évaluation de l’efficacité potentielle des traitements anti-EGFR chez des patients avec un CNPC est malheureusement compliquée du fait qu’il existe de nombreuses mutations différentes de l’EGFR. Certaines mutations de l’EGFR comme T790M (primaire ou secondaire), en diminuant l’affinité du médicament avec l’EGFR, prédisent à l’inverse une résistance à la thérapie. Par ailleurs, une résistance acquise s’observe chez les patients après traitement par des anti-EGFR de type TKI, due au développement de nouvelles mutations (par exemple : T790M).

Bien qu’il s’agisse de la mutation la plus fréquente (25-30%), il n’existe pour l’instant pas de thérapie ciblée pour KRAS. Typique chez les patients fumeurs, elle est associée à une résistance à l’anti-EGFR et à un mauvais pronostic (survie globale de quinze mois).

Les mutations du gène BRAF (par exemple : V600E), codant pour une kinase située immédiatement en aval de KRAS dans la voie de signalisation, se retrouvent dans environ 3% des adénocarcinomes avec EGFR et KRAS non mutés. Elles sont aussi associées à une résistance aux anti-EGFR.

Le gène de fusion ALK-EML4 (Anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase-Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) sur le chromosome 2p est présent dans environ 3-7% des adénocarcinomes.

Certaines mutations peuvent être associées à une morphologie et/ou à des sous-types histologiques particuliers d’adénocarcinomes. De ce fait, les mutations les plus probables, et à rechercher en priorité pourraient être prédites sur la base de la morphologie de l’adénocarcinome. Bien que les mutations de l’EGFR fassent actuellement partie des tests moléculaires courants pour le CBNPC, d’autres cibles thérapeutiques potentielles sont en cours d’investigation (par exemple : BRAF, HER-2, c-KIT,). Il est donc très probable que le nombre et la diversité de ces analyses moléculaires augmentent dans le futur, globalement mais aussi pour chaque cas individuel.

Aussi il faut savoir que le carcinome pulmonaire non à petites cellules est une maladie hétérogène dont les femmes constituent un sous-groupe distinct, en augmentation. Des variations dans l’expression et le taux de mutation dans plusieurs voies de signalisation, des capacités de réparation de l’ADN moindre ainsi que des effets hormonaux sont des facteurs pouvant expliquer les disparités observées entre hommes et femmes face au CBNPC. Globalement, les femmes présentent des cancers pulmonaires avec un profil plus favorable ainsi qu’un taux de réponses aux traitements classiques (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie) meilleur que les hommes. Ces distinctions biologiques et leur impact sur la survie rendent indispensable la stratification par genre dans les études cliniques. En effet, une meilleure compréhension des différences moléculaires des tumeurs pulmonaires chez l’homme et la femme permettra d’ouvrir de nouvelles voies de recherche et de développer des prises en charge plus personnalisées afin d’améliorer le pronostic de patients atteints d’un CBNPC.

Conclusion

Les nouvelles thérapies ciblées reposent sur une étude moléculaire de l’oncogenèse, de la prolifération et de l’environnement tumoraux dans leur grande complexité.

Cibler le récepteur EGFR semble représenter une stratégie intéressante dans les CBNPC métastatiques, potentiellement en toute ligne de traitement. La stratégie de blocage de l’EGFR suscite également un vif intérêt dans les stades plus précoces de la maladie, par exemple dans des prises en charges multimodales à visée curative pour les tumeurs encore localisées.

En deçà de ces données empiriques, la recherche de base et translationnelle est centrale dans l’identification des facteurs prédictifs de survie liés à l’administration de ces traitements, afin de savoir sélectionner de façon optimale à l’avenir les patients qui doivent – ou ne doivent pas – en bénéficier. De nouveaux inhibiteurs irréversibles de la tyrosine-kinase de l’EGFR sont actuellement développés et permettent une réponse durable chez des patients choisis. Ces développements laissent augurer, à terme, de réels progrès dans la prise en charge du cancer du poumon.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Pet scanner de mai 2018

Image de contouring pour radiothérapie stéréotaxique

Références

1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwatta- na T, Chewaskulyong B, Lee KH et coll. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small- cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.

2. Société canadienne du cancer. Tumeurs cancéreuses du poumon. [en ligne] undefined ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/lung/lung-cancer/cancerous-tumours/?region=qc (site visité le 23 décembre 2018).

3. Institut national d’excellence en santé et services sociaux (INESSS). Tagrisso — Cancer du poumon non à petites cellules. Avis de refus d’inscription aux listes des médicaments. [en ligne] undefined Juin_2017/Tagrisso_2017_06.pdf (site visité le 9 juin 2018).

4. Barlesi F, Mazieres J, Merlio J-P, Debieuvre D, Mosser J, Lena H et coll. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016;387:1415–26.

5. Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of ad- enocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mut Map II). Am J Cancer Res 2015;5:2892-911.

6. Sun JM, Park K. Can we define the optimal sequence of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer? Curr Opin Oncol 2017;29:89-96.

7. Sullivan I, Planchard D. Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non- small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience. Ther Adv Respir Dis 2016;10:549-65.

8. Kuiper JL, Heideman DAM, Thunnissen E, Paul MA, van Wijk AW, Postmus PE et coll. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC patients. Lung Cancer 2014;85:19–24.

9. AstraZeneca. Monographie de produit : TAGRIS- SOMD (osimertinib). [en ligne] undefined trazeneca.ca/content/dam/azca/downloads/production formation/tagrisso-product-monograph-fr.pdf (site visité le 2 juin 2018).

10. AstraZeneca. Approbation par Santé Canada de TAGRISSOMD (osimertinib) pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique porteur de la mutation T790M de l’EGFR. [en ligne] undefined contacts/press-releases/2016/approbation-par- santé-canada-de-tagrisso.html# (site visité le 2 juin 2018).

11. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS et coll. Osimertinib or platinum- pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017;376:629-40.

12. Ramalingam SS, Yang JC, Lee CK, Kurata T, Kim DW, John T et coll. Osimertinib as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018;36:841-9.

13. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwat- tana T, Chewaskulyong B, Lee KH et coll. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer—Supplementary Appendix. [en ligne] undefined full/10.1056/NEJMoa1713137#article_supple- mentary_material (site visité le 9 juin 2018).

14. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH et coll. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer—Protocol. [en ligne] undefined Moa1713137/suppl_file/nejmoa1713137_proto- col.pdf (site visité le 9 juin 2018).

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interview; “Lung cancer in the era of personalized medicine”

Interview du Pr F. SEGHIER

1. Le cancer du poumon est en nette croissance responsable du plus grand nombre de décès par cancer dans le monde, pourriez-vous svp nous parler de la situation épidémiologique en Algérie ? (Incidence en constante croissance, mortalité dans les deux sexes, diagnostic tardif).

Selon les données du réseau national des registres des cancers présenté par le Professeur Hamdi-Cherif en Avril 2021, 40.446 nouveaux cas ont été enregistrés, le cancer du poumon arrive en première position chez l’homme avec 3.198 nouveaux cas. Tout en sachant que la pandémie Covid-19 a eu un impact négatif sur la collecte des données, puisque le taux de couverture d’enregistrement était de 82% à la différence de l’année 2017 ou il avait atteint les 90%.

Concernant la mortalité, selon le rapport de l’INSP de 2015-2016 les tumeurs tous cancers confondus étaient responsables de 12% des décès. Malheureusement, nous ne disposons pas des causes de décès selon la localisation, cependant les estimations faites par le Globocan 2020, le cancer bronchique est responsable de plus de 4.000 décès.

En 2021, on continue à recevoir les malades à des stades localement avancés et métastatiques limitant la prise en charge thérapeutique à la chimiothérapie et parfois relevant uniquement de soins de support.

2. Le tabac apparait comme principal facteur de risque du cancer du poumon, pourriez-vous en dire un peu plus ainsi que sur les autres facteurs impliqués dans la survenue du cancer pulmonaire ?

Le cancer est multifactoriel, le rôle du tabac a été démontré depuis plusieurs décennies suites aux études faites dans les années cinquante (Hill et Doll), le tabagisme actif est en nette progression, on compte à ce jour 1,3 milliard de fumeurs dans le monde, soit une personne sur cinq. Il faut savoir qu’une personne qui fume multiplie par 10 à 15 son risque de développer un cancer du poumon par rapport à non-fumeur.

Ces dernières années on remarque l’émergence du tabagisme féminin à un âge jeune, à côté de cela il faut noter que les femmes sont plus sensibles à l’effet carcinogène de la fumée du tabac par rapport aux hommes, le tabagisme passif est aussi responsable de la survenue de cancer bronchique chez la plupart des patients non-fumeurs, et justifie les campagnes de prévention du tabagisme passif par l’interdiction de fumer dans les lieux publics.

En plus du tabac, la consommation de cannabis semble induire un risque plus important de survenue de cancer bronchique que celle de la fumée de tabac.

D’autres facteurs sont aussi incriminés dans la survenue du cancer bronchique mais à moindre fréquence à savoir l’arsenic l’amiante, le radon, et les particules diésel.

Des traitements de plus en plus personnalisés

3. Les récentes innovations en médecine de précision telles que les thérapies ciblées et les immunothérapies, représentent de grands espoirs d’avancées décisives contre les cancers permettant de proposer des traitements à la carte adaptée à chaque profil de patient. Qu’en pensez-vous ?

Il y a une vingtaine d’année pour traiter un cancer du poumon on avait besoin de connaitre en plus du stade de la maladie, le type histologique, est-ce un cancer à petites cellules ou un cancer non à petites cellules, puis est venue l’ère de la thérapie ciblée et de la biologie moléculaire. Actuellement il est primordial de connaitre, en plus de la variété histologique, l’analyse de biologie moléculaire (en cas d’adénocarcinome), à la recherche de certaines mutations telle que l’EGFR, la translocation du gène ALK, du ROS1 ou bien la mutation du BRAF V600e. Si une mutation est détectée, le patient sera candidat à recevoir une thérapie ciblée lui permettant d’améliorer sa survie globale. Ce traitement est maintenu jusqu’à progression de la maladie, la biopsie est refaite à ce moment-là pour rechercher de nouvelles mutations, et de là, proposer d’autres traitements. On est dans l’ère du traitement à la carte.

À côté de la thérapie ciblée, on a vu depuis 2015 l’émergence d’un traitement innovant qui est l’immunothérapie, qui a pour objectif d’activer les défenses immunitaires du patient pour combattre les cellules cancéreuses, son utilisation seule ou en association avec la chimiothérapie dépend de l’expression de PD1 ou PDL1 (Programmed Death-Ligand 1), qui sont des protéines exprimées à la surface des cellules immunitaires et des cellules tumorales.

Pratiquement tous les essais qui ont été fait ont démontré la supériorité de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie avec des survies qui peuvent aller jusqu’à 3 ans voire plus, ce traitement ne peut être qu’à 40% les patients.

4. Grâce aux traitements “sur mesure” on espère ainsi une meilleure efficacité de la prise en charge, moins d’effets indésirables et une meilleure qualité de vie, à cet effet l’accès aux thérapies innovantes est une priorité pour le patient (quel serait votre message d’espoir) ?

Il est vrai que donner le bon traitement au bon patient a l’avantage d’être efficace et permet d’améliorer sa qualité de vie et lui évite de subir des effets secondaires inutilement. Je suis de nature optimiste quant à l’acquisition des thérapeutiques innovantes qui sont, il faut le souligner, assez chères, mais en attendant, j’aimerais dire un dernier mot : le cancer du poumon est un cancer qui peut être évitable si on arrive à éradiquer le tabagisme dans toutes ses formes, d’où la place de la prévention.

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interview; “Lung cancer in the era of personalized medicine”

Interview du Pr Z.C. Amir

Le cancer du poumon est en nette croissance, responsable du plus grand nombre de décès par cancer dans le monde. Pourriez-vous nous parler de la situation épidémiologique en Algérie ? (Incidence en constante croissance, mortalité dans les deux sexes, diagnostic tardif) …

Le cancer du poumon est un véritable problème de santé publique, il représente en effet la première cause de mortalité par cancer dans le monde et en Algérie. Il occupe, dans notre pays, le deuxième rang des cancers chez l’homme après les cancers colorectaux, avec une incidence brute de 12,5/100.000 habitants, et un âge moyen de 61 ans (Réseau des registres des tumeurs, Pr. Hamdi Cherif, 2017). Chez la femme, il viendrait au 7^ème rang, avec une incidence estimée à 5,3/100.000 habitants (registre des tumeurs d’Alger, 2017).

L’incidence du cancer du poumon suit l’évolution de la consommation tabagique. En effet, le tabac demeure le principal facteur de risque de ce cancer, par conséquent nous n’insisterons jamais assez sur la lutte anti-tabagique, seul moyen de prévention qui permettra de faire baisser cette incidence.

Durant l’année 2020, année de la pandémie Covid-19, 327 cas de cancer du poumon ont été pris en charge dans notre service d’anatomie et de cytologie pathologiques du CHU Mustapha Bacha. Les carcinomes bronchiques non à petites cellules (carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes) sont de loin les plus fréquents et représentent 81%, avec une nette prédominance des adénocarcinomes. Une fois que le diagnostic d’adénocarcinome est établi, le pathologiste doit identifier des cancers du poumon différents sur le plan moléculaire. Dans 85% des cas, le pathologiste est confronté à des prélèvements de petite taille (biopsies bronchiques, biopsies transpariétales et cytoblocs), pour porter le diagnostic de certitude, déterminer le pronostic et évaluer les marqueurs prédictifs à la réponse thérapeutique.

La problématique réside dans le fait que plus de 85% des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade tardif, par conséquent ces patients ne peuvent bénéficier d’une chirurgie, leur seule alternative thérapeutique restera le traitement médical ou chimiothérapie. Malgré une amélioration de la survie globale avec un traitement à base de platine le pronostic reste sombre, avec une survie globale de 10% à 5 ans. Les progrès ont été considérables ces dernières années tant du point de vue des techniques de diagnostic, que thérapeutique (traitement médical, thérapie ciblée, immunothérapie).

Les biomarqueurs éléments clé de la médecine de précision

À la base des avancées révolutionnaires dans le cancer du poumon, il y a la compréhension de la génétique et des voies pathologiques qui sont responsables du cancer. Pourriez-vous nous expliquer le rôle des biomarqueurs, mutations précises ou des expressions génétiques dans la prise en charge du cancer du poumon ?

Ces dernières années le développement de la biologie moléculaire a permis une meilleure compréhension de l’oncogenèse (en particulier des voies de signalisations oncogénétiques), et le développement de nouvelles thérapies ciblées (inhibiteurs des tyrosines kinases ‘TKI’) souvent associées à un type et/ou sous-type histologique spécifique. De multiples altérations génétiques ayant un impact dans la sélection thérapeutique ont été identifiées telles que la mutation EGFR, la translocation ou fusion ALK, la translocation ROS1, la mutation BRAF V600E, l’amplification MET exon 14 skipping, NTRK, RET, KRAS), qui seraient mutuellement exclusives (les chevauchements sont rares, on parle d’altérations concurrentes retrouvées dans 1 à 3% des cas).

Ces testing moléculaires sont réalisés à un stade avancé et métastatique de la maladie, sur des types histologiques spécifiques, essentiellement les adénocarcinomes, carcinomes bronchiques non à petites cellules NOS, carcinomes à grandes cellules. Pour le carcinome épidermoïde, l’indication est posée sur décision de la réunion pluridisciplinaire (si le patient est non ou peu fumeur, si la biopsie est de petite taille peu représentative, et s’il y a suspicion d’une histologie mixte).

D’autres anomalies moléculaires sont des mutations de résistance aux TKI telles que la mutation EGFR T790M, la mutation KRAS.

Plus récemment, l’immunothérapie, une autre alternative thérapeutique prometteuse, basée sur le principe de la restauration de l’immunité anti-tumorale a été approuvée par la FDA dans les cancers bronchiques non à petites cellules (adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes), qui ne présentent pas d’anomalie moléculaire EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS ; et qui expriment PD-L1 en immunohistochimie (Expression déterminée par le ‘tumor proportion score : TPS‘). Un entrainement approprié des pathologistes est essentiel pour une interprétation adéquate du TPS.

Tous ces progrès en oncologie imposent au pathologiste une démarche plus large, un challenge, pour une prise en charge optimale du cancer du poumon. Actuellement, la seule plateforme de biologie moléculaire fonctionnelle qui prend en charge le testing moléculaire du cancer du poumon en Algérie est celle du service d’anatomie, de cytologie pathologiques et de biopathologie du CHU Mustapha.

Des traitements de plus en plus personnalisés

Grâce aux traitements “sur mesure”, on espère ainsi une meilleure efficacité de la prise en charge, moins d’effets indésirables et une meilleure qualité de vie. À cet effet, l’accès aux thérapies innovantes est une priorité pour le patient (quel serait votre message d’espoir) ?

Les modalités de prise en charge du patient doivent faire l’objet d’une discussion pluridisciplinaire (RCP) tenant compte de son âge, du PS, de ses comorbidités, du stade TNM, du type histologique et des caractéristiques moléculaires. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie, ont apporté de nouveaux espoirs. Ces thérapies innovantes sont adaptées en fonction des caractéristiques morphologiques et moléculaires de la tumeur. Le tissu tumoral reste à ce jour la clé de l’analyse moléculaire et du ciblage thérapeutique, c’est un nouveau challenge pour les pathologistes qui doivent réaliser plus de tests pour peu de tissu tumoral, et en peu de temps pour les faire.

Notre message d’espoir est que ces thérapies innovantes ont véritablement révolutionné la façon dont est traité le cancer du poumon, nous devons cependant développer des moyens pour accroître d’une part l’accès au diagnostic, en assurant une équité d’accès aux tests moléculaires innovants et des tests de qualité à travers tout le territoire national et enfin et surtout, la disponibilité de ces traitements pour tous les patients.

Les décisions de ces thérapies doivent être prises en RCP dans le but de traiter uniquement les patients pour lesquels le bénéfice est très important, traduisant une bonne efficacité et d’éviter un traitement inutile, coûteux, toxique en préservant une bonne qualité de vie.

Enfin, il reste indispensable de lutter contre le tabagisme, d’encourager et d’accompagner le sevrage tabagique en prévention primaire, mais aussi après le cancer, car la poursuite du tabagisme majore notamment le risque de complications des traitements, de second cancer, et a un impact sur la survie.

Références

Hamdi Cherif : Réseau National des registres du cancer Algérie (incidences 2015), Registre des Tumeur d’Alger
Planchard. Et al. Lung and chest tumours metastatic non-small lung cancer. ESMO guidelines. Ann. Oncol, 2018, 29 (suppl 4)iv192-iv237
Planchard . La Lettre du Cancérologue • Vol. XX – n° 6 – juin 2011
Dr Tasuku Honjo won the 2018 Nobel Prize in physiology or medicine for discovering the immune T-cell protein PD-1.
Novello S, Barlesi F, Califano R, Cufer T, Ekman S, Levra MG, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. sept 2016;27(suppl 5):v1‑27.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Non-small cell lung cancer guidelines. version 4 – 2021
GLOBOCAN 2018 : Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2018. IARC, World Health Organization. undefined

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Introduction

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), peu connue du grand public, est une pathologie grave, handicapante, évolutive et longtemps asymptomatique. Elle est caractérisée par une obstruction permanente des bronches. Cette maladie pourrait devenir selon l’OMS, la troisième cause de mortalité d’ici 2030.

Prof. R. Benali, Faculté de Médecine – Université Badji Mokhtar Annaba

Définition

La BPCO est définie comme une maladie respiratoire chronique, lentement progressive, caractérisée par une diminution non complètement réversible des débits aériens. Cette définition scientifique est validée et reconnue par l’ensemble des sociétés savantes. Elle est définie par le consensus GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease), rédigé conjointement par l’OMS et le National Institute of Health nord-américain. Elle est approuvée par les sociétés savantes.

GOLD 2020

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie/syndrome hétérogène qui se caractérise par des symptômes respiratoires persistants et une limitation du débit d’air, due à des anomalies des voies respiratoires et/ou alvéolaires généralement causées par une exposition importante à des particules ou des gaz nocifs et influencée par des facteurs de l’hôte, y compris des anomalies anormales. développement pulmonaire. Des comorbidités importantes peuvent avoir un impact sur la morbidité et la mortalité.

Il peut y avoir une pathologie pulmonaire importante (par exemple, l’emphysème) en l’absence de limitation du débit d’air qui nécessite une évaluation plus approfondie.

On pourra énoncer que la BPCO est une maladie chronique, évitable et traitable, systémique à expression respiratoire.

Elle se caractérise :

Sur le plan physiopathologique : un déficit ventilatoire obstructif persistant mis en évidence par le rapport VEMS/CVF lors d’une spirométrie, mesuré en post-bronchodilatation, inférieur à 70%.

Sur le plan physiopathogénie : La BPCO est « une déprogrammation » au niveau du processus de réparation. Physiologiquement, lorsqu’une partie de l’organisme est soumise à une agression (chimique, physique ou autres), il y a une inflammation, afflux cellulaire, réparation puis cicatrice.

Dans le cas des maladies inflammatoires chroniques, dont la BPCO, où les agressions sont continues, répétées, intenses parfois, la phase de réparation se fait mal ou ne se fait pas. Aussi, le processus inflammatoire se pérennise, et apparition de facteurs de développement de fibres de collagènes avec apparition d’une fibrose.

Sur le plan étiologique : La BPCO résulte de l’interaction entre une prédisposition génétique et l’exposition à des facteurs environnementaux défavorables.

Incriminé dans plus de 80 % des cas de BPCO, le tabac n’est néanmoins pas seul responsable. L’inhalation de produits toxiques, sans omettre tous les aérocontaminants (organique, inorganique, gazeux), et une prédisposition génétique.

Sur le plan évolutif : une évolution rythmée par la survenue d’exacerbations.

Sur le plan thérapeutique : un traitement palliatif fait de médicaments symptomatiques.

Sur le plan état de santé : Deux tiers des patients ne se savent pas atteints de BPCO ou sont diagnostiqués lorsque la maladie est déjà très avancée. Son retentissement tant physique et psychique que social, est responsable d’une altération de la qualité de vie des patients pouvant conduire à une insuffisance respiratoire chronique.

Sur le plan épidémiologie

Dans le monde, la BPCO est une pathologie en augmentation constante depuis 20 ans, elle touche 4% à 10% des adultes.

Tableau : Les faits de la BPCO dans le monde : OMS 2016


Morbidité	251 millions souffraient de BPCO dans le monde
Mortalité	3millions de décès en 2015
Projection	3^ème cause de mortalité en 2030
Coût	En progression
Indicateur	Socio-économique
« Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : principaux faits », WHO. [En ligne]. Disponible sur: undefined

Trois grandes études épidémiologiques internationales

3 grandes études mondiales de la BPCO

ETUDE « Continuing to confront COPD»
ETUDE « Breath»
ETUDE « BOLD»

La comparaison entre les deux études “Continuing to Confront COPD” réalisées à 13 ans d’intervalle, souligne l’impact de l’augmentation du tabagisme féminin et du vieillissement de la population sur la prévalence.

La prévalence de la BPCO a été estimée par l’enquête BREATHE à Alger, le taux, chez les investigués dont l’âge est plus de 40 ans, est de 3,7%. Une autre étude sur Alger, par questionnaire et spirométrie, a retrouvé une prévalence de 4,9%.

À Annaba, une étude selon la méthodologie [burden obstructive lung diseases] (BOLD) a retrouvé une prévalence de 8,8% dans la daïra d’El Hadjar.

La prévalence de la BPCO est très variable, probablement en raison de différences dans les méthodes d’établissement de la prévalence de la maladie. Ces estimations, même avec des méthodologies identiques, montrent une grande variabilité. La mortalité par BPCO représente 1,3% de la mortalité hospitalière

Le phénotype

Le phénotype classique du patient BPCO, “un homme de plus de 45 ans, ayant fumé toute sa vie”, tend à évoluer.

En effet, les études épidémiologiques montrent aujourd’hui une augmentation du nombre de femmes atteintes de BPCO. Chez les femmes, les BPCO sont souvent plus précoces avec un pronostic plus péjoratif.

Les personnes aux conditions socio-économiques défavorables sont plus à risque de développer une BPCO.

Comorbidome

L’hypoxémie et l’inflammation systémique sont responsables de nombreuses comorbidités. Elles sont présentes chez plus de 60 % des patients. Elles ont un impact majeur sur les symptômes, la qualité de vie et la morbi-mortalité.

Comorbidités cardiovasculaires

L’inflammation systémique serait responsable d’un effet pro-coagulant. Une hypertension pulmonaire, une coronaropathie et une insuffisance cardiaque sont souvent associées. Elles impactent sur la survie du patient, notamment en cas d’exacerbations.

Anémie et pathologies métaboliques

L’anémie aurait plusieurs étiologies comme l’inflammation systémique, la dénutrition (carence martiale et vitaminique) et l’insuffisance cardiaque. Elle impacte surtout sur la dyspnée. Elle est présente chez 15 à 30 % des patients.

La BPCO est aussi un facteur de risque de développement d’un diabète de type 2, même à des stades précoces. En effet, certaines cytokines pro-inflammatoires seraient responsables d’une insulinorésistance. La prévalence est de l’ordre de 12 %.

Troubles neuropsychiatriques

Les troubles du sommeil sont fréquents chez les patients BPCO. Ils sont parfois liés à un syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS).

Les troubles anxiodépressifs sont également fréquents chez ces patients. L’effet anxiogène de la dyspnée est très présent et la perte d’autonomie influence le bien-être psychique des patients. Enfin, des troubles de la concentration et de la mémorisation peuvent être retrouvés en cas d’hypoxémie et de SAOS.

Cancer broncho-pulmonaire

Parmi les patients atteints de cancer bronchique, 40 à 70 % d’entre eux ont une BPCO. Cela s’expliquerait par la présence de facteurs de risque communs comme le tabac, des liens génétiques entre les deux maladies et par une inflammation chronique favorisante.

Troubles osseux et musculaires

La BPCO augmente le risque d’ostéoporose et de fracture osseuse. Ces troubles osseux s’expliquent par une résorption osseuse accrue par les cytokines pro-inflammatoires, le manque d’activité physique et une carence en vitamine D.

Problématique de la BPCO

Problèmes sémantiques: aucune appellation commune en « parler algérien ». « mal nommer la chose c’est ajouter malheur au monde »
Problèmes de formation médicale: changement de mode de pensée : de l’approche cartésienne à une approche systémique, changement de paradigmes : de la démarche probabiliste à la démarche décisionnel ; changement de dénomination : la dénomination « la BPCO » n’est apparue que dans les premières années de l’an 2000 ; affection méconnue par les générations en exercice : n’ont pas subi de formation spécifique dans ce domaine. La BPCO est l’exemple de la médecine “4P” du XXIème siècle : une médecine personnalisée, préventive prédictive et participative.
Problèmes de respect de guidelines: non-respect voire méconnaissances des guidelines par les praticiens.
Problèmes thérapeutiques: l’absence de médicaments spécifiques contribue à la confusion avec les autres broncho-pneumopathies non spécifiques et l’asthme.
Problèmes inhérent à la spirométrie : un sous-diagnostic important.

La mise d’un plan national de dépistage et traitement des patients BPCO est nécessité.

La clarification des concepts méthodologiques (VEMS est un indicateur diagnostique, le DEMM est un indicateur épidémiologique) ; concept patient (objet dans les années 50, allié dans les années 2000 voire personne dans le programme d’éducation patient) ; concept approche patient (approche observationnelle des années 50 à l’approche globale dans les années 2000 avec responsabilisation des patients dans la gestion de la maladie et le partage des connaissances).
Définir le nouveau rôle des professionnels de santé: réapprendre à écouter, à parler, à aider, à suivre un patient sur une longue durée.
Le développement de moyens de prévention tels que le dépistage précoce ou l’orientation médicale vers un spécialiste sont des enjeux majeurs de la prise en charge de la BPCO.
Agir en amont de la maladie afin d’en limiter les conséquences humaines et économiques.
Le dépistage et le diagnostic sont assez simples, mais rarement mis en pratique.
La nécessité d’une spirométrie reste un obstacle.

Cela conduit à l’une des problématiques de la maladie : un sous-diagnostic important. Le sous-diagnostic est notamment important chez les patientes fumeuses. Le patient consulte le plus souvent lorsque la dyspnée devient handicapante donc à un stade déjà bien avancé. Les symptômes restent banalisés par le patient et attribués au tabagisme. Le malade adapte son mode de vie au déclin de sa fonction respiratoire.

Pour répondre à la problématique sus énoncée, l’ensemble des professionnels de santé est invité à participer à ces actions de dépistage et d’orientation médicale.

Références

Feriel Atoui, Thèse de DESM : Programme d’éducation thérapeutique pour les patients souffrant de BPCO, Faculté de médecine Annaba 2017
Hamid Hacene Cherkaski, Thèse de DESM : Prévalence de la BPCO dans la commune d’El-Hadjar, Annaba, Faculté de médecine Annaba 2016
Khaled Deghdegh, Thèse de DESM : la BPCO : facteurs prédictifs de ré-hospitalisations pour exacerbations (étude FPR-BPCO), Faculté de médecine Annaba 2016
Randa Yakoubi, Thèse de DESM : construction d’un module de formation sur la BPCO pour une population médicale soignante. Faculté de médecine Annaba 2019
Roche, R. Ajjouri, A. Compagnon, T. V. D. Molen, et H. Mullerova, « Données françaises dans l’enquête internationale Continuing to confront COPD (C2C) », Rev. Mal. Respir., vol. 34, no 3, p. 180‑187, mars 2017
Fuhman et M-C. Delmas « Épidémiologie descriptive de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) », 24 Aout 2009
Brinchault et al., « Les comorbidités dans la BPCO », Rev. Pneumol. Clin., vol. 71, no 6, p. 342‑349, déc. 2015.
Couillard, D. Veale, et J.-F. Muir, “Les comorbidités dans la BPCO : un nouvel enjeu en pratique clinique”, Rev. Pneumol. Clin., vol. 67, no 3, p. 143‑153, juin 2011.
-R. Burgel, « Rôle des comorbidités dans l’évolution de la BPCO », Rev. Mal. Respir., vol. 25, no 9, p. 11‑15, nov. 2008.
Escamilla, « La BPCO au-delà de l’appareil respiratoire », Presse Médicale, vol. 43, no 12, p. 1381‑1386, déc. 2014.

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EGFR mutated metastatic lung adenocarcinoma (clinical case)

S. Ould Hadj, S. Lanasri, E. Kerboua, K. Bouzid, EHS Centre Pierre et Marie Curie, Alger

Date de soumission : 08 Février 2021

Key words: NSCLC, EGFR, targeted therapy.

Mots clés : CBNPC, EGFR, thérapie ciblées.

Observation clinique

IRM cérébrale avril 2018

Discussion

Le gène de fusion ALK-EML4 (Anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase-Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) sur le chromosome 2p est présent dans environ 3-7% des adénocarcinomes.

Conclusion

Les nouvelles thérapies ciblées reposent sur une étude moléculaire de l’oncogenèse, de la prolifération et de l’environnement tumoraux dans leur grande complexité.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Pet scanner de mai 2018

Image de contouring pour radiothérapie stéréotaxique

Références

1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwatta- na T, Chewaskulyong B, Lee KH et coll. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small- cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.

8. Kuiper JL, Heideman DAM, Thunnissen E, Paul MA, van Wijk AW, Postmus PE et coll. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC patients. Lung Cancer 2014;85:19–24.

11. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS et coll. Osimertinib or platinum- pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017;376:629-40.

12. Ramalingam SS, Yang JC, Lee CK, Kurata T, Kim DW, John T et coll. Osimertinib as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018;36:841-9.

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Local expertise in lung cancer over 8 years At the level of the men’s unit of the Medical Oncology department of the Pierre and Marie Curie Center

E. Kerboua¹, S. Ouldhadj¹, M. Hamzaoui^1, W. Boulfoul¹, S. Lanasri ¹, F. Oudjida², K. Bouzid¹

(1) oncologie médicale Centre Pierre & Marie Curie Alger

(2) Service d’anatomie pathologie Beni Messous

Date de soumission : 22 Février 2021

Key words: NSCLC, retrospective study, constraints and weaknesses in the management.

Mots clés : CBNPC, étude rétrospective, contraintes et faiblesses de prise en charge.

Introduction

Patients-Méthodes

Résultats

Les caractéristiques de nos patients sont résumées dans le tableau 1. Le sex-ratio est de 10H/1F avec un âge moyen de 60 ans (34-83) (Figure 1).

Figure 1 : répartition selon l’âge (ans)

Figure 2 : Mode de découverte

Des formes associées à d’autres cancers ont été retrouvées (4 cancers du sein, 3 cancers de vessie, 2 cancers du larynx, 2 cancers de la prostate, 1 cancer du testicule et 1 cancer du cavum).

Figure 3 : sites métastatiques

Tableau 1 : Caractéristiques des patients

Paramètres	Résultats
Age moyen (ans)	60 (34-83)
Sexe	10 H /1F
Status tabagique	60% Fumeurs / Moy. 50 paquets/année
Mode de découverte	55% signes respiratoires 18% signes neurologiques 12% douleurs osseuses 5% syndrome paranéoplasiques 4% découverte fortuite
Diagnostic	-30% Biopsie bronchique -30% Biopsie trans pariétale -15% Biopsie cérébrale -9% -Biopsie ganglionnaire – 8% Biopsie chirurgicale – 6% Biopsie osseuse
Type Histologique Adénocarcinomes Carcinome épidermoïde Autres	N=115 N=55 N=30
Status moléculaires EGFR mutés ALK + Mutations T790M PDL1 100% PDL1 ›50%	n=10 n=2 n=2 n=1 n=8
Stades IB IIA IIB IIIA IIIB IV	1% 1% 2% 12% 20% 65%
Sites métastatiques	Os ………………………………. 30% Cerveau ……………………… 27% Surrénale …………………… 14% Plèvre ………………………… 12% Foie ……………………………. 10% Ganglions ……………………… 7%

Le traitement : 80% des patients ont été traités par chimiothérapie (en moyenne deux lignes) (Figure 4), dont 60% avec bevacizumab, 4 patients par TKI dont 10 en 1^ère ligne (gefitinib), et 5 en 2^ème ligne (erlotinib), 4 patients par immunothérapie (pembrolizumab), 60 patients ont bénéficié d’une maintenance dont la durée moyenne est de 8 mois (2-28) :
6 mois pour le pémétrexed (0-24)
10 mois pour le Bevacizumab seul (2-28)
3 mois pour Pémétrexed associe au bevacizumab (2-6)

Figure 4 : Protocole de chimiothérapie

Les réponses objectives (Figure 5) sont comme suit :

Réponses partielles : ………………………….. 22%
Stabilisations : …………………………………… 44%
Progressions : …………………………………… 27%

Figure 5 : Réponses objectives

La toxicité digestive a été la plus fréquente avec 20%, suivie de la toxicité hématologique 15% (Figure 6).

Figure 6 : Toxicité des protocoles

La survie globale moyenne est de 23 mois (15-3) ; IC 95% avec une médiane de 9 mois (4-13) IC 95% (Figure 7).

Figure 7 : Courbe de survie (mois)

Commentaires

Study	Age (years)	Sex %	Smoking history %	Histology	Stage%	EGFR
Morocco 2010-2012 N=137 JCO 2015	59 (37-87)	66 H 44 F	E 58 N 42	ADK 100%	IV 100	Mut 29/137 21% Ex 19 69 Ex 21 21
Middle East Lebanon N=204 2013-2015 C. Epidemio 2015	65,5 (31-87)	61,2 H 38,8 F	E 78,1 N 21,9	ADK 90,5%	IV 69,7 L.A 17,4 L 12,9	Mut 24/204 11,9% Ex 19 48 Ex 21 40
KSA 1989-2003 n=45 Human Pathology 2006	59 (38-78)	79H 21F	E 9/45	ADK26/45		Mut 6/45 15,3%
Huang et al Asian Clin Cancer Res 2004						Mut 43 Ex 19 35 Ex 21 48
Castro et al. White Rev Port Pneumol 2013						Mut 29/216 13% Ex 19 39 Ex 21 33
Our study 2011-2018 n=200 F. Oudjida 2015	60 (34-83)	H 150 F 50	E 60	ADK 115/200	IV 65	Mut 10/50 20% Ex 19 50% 63 cas ADK PCR.,37 contributifs 8 cas sont EGFR mutés. 6 cas ex 19 (21,6%) 2 cas ex 21

Tableau 2 : Nos résultats et données de la littératures

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques.

A. Mégaïz, A. Bousahba, Service d’Oncologie Médicale du CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran, Faculté de médecine, Oran 1

Date de soumission : 17 Janvier 2021

Abstract: In recent decades, much research has led to a better understanding of the mechanisms of cancer development and progression. From this knowledge, new therapeutic targets have emerged. Innovative drugs, in particular targeted therapies (monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors and others), and recently inhibitors of immune checkpoints (anti-CTLA-4 and especially, anti-PD-1), have then been developed specifically to reach these therapeutic targets. Antitumor immunotherapy using immunological checkpoint inhibitors has become essential in the therapeutic arsenal of patients with advanced bronchial cancer. These drugs are prescribed to a greater number of patients in more and more indications.

Keywords: cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors.

Résumé : Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques. Des médicaments innovants notamment les thérapies ciblées (les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de tyrosine kinase et autres), et récemment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-CTLA-4 et surtout, anti-PD-1), ont alors été élaborés spécifiquement pour atteindre ces cibles thérapeutiques. L’immunothérapie antitumorale utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunologique est devenue incontournable dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints d’un cancer bronchique de stade avancé. Ces médicaments sont prescrits à un nombre plus grand de malades dans des indications de plus en plus nombreuses.

Mots-clés : cancer, immunothérapie, inhibiteurs des points de contrôle,

Introduction

Au diagnostic, plus de 60% des patients porteurs d’un CBP présentent déjà une maladie avancée pour laquelle la prise en charge thérapeutique oncologique n’aura pour but qu’une amélioration des symptômes et de la survie sans possibilité toutefois de guérison.

Ces dernières années, le traitement du cancer bronchique a beaucoup évolué avec le développement de plusieurs options thérapeutiques. En première ligne métastatique, il reposait essentiellement sur l’association d’un sel de platine avec un cytotoxique de troisième génération en fonction du sous type histologique¹. Une meilleure connaissance des différentes voies de signalisation a permis de mettre en route certaines molécules qui ont permis d’améliorer les taux de réponse et d’augmenter la survie des patients.

Dans les stades localement avancés pour lesquels un traitement multimodal n’est pas recommandé (radiothérapie associée à une chimiothérapie) et les stades métastatiques, le choix thérapeutique en première ligne dépend de plusieurs paramètres : l’âge, l’état général du patient (PS), la présence de comorbidités, le sous type histologique, la présence d’altération moléculaire ciblable (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) et plus récemment du statut PDL1.

Des progrès thérapeutiques, dans les formes localement avancées ou métastatiques, comme l’immunothérapie, ont apporté un bénéfice en survie.

Immunothérapie dans le CBNPC

La stratégie thérapeutique en cancérologie a été récemment bouleversée par l’avènement de l’immunothérapie apportant un nouvel espoir thérapeutique pour le cancer bronchique dont le pronostic reste sombre. Son mode d’action est totalement différent de la chimiothérapie et de la thérapie ciblée.

Stratégie de l’immunothérapie

L’environnement immunitaire joue un rôle important dans l’évolution tumorale. Trois phases se succèdent dans le processus d’immunité anti-tumorale : une phase d’élimination, un état d’équilibre, puis une phase d’échappement. La réponse immunitaire anti-tumorale implique un cycle d’évènements immunologiques complexes, et les lymphocytes T jouent un rôle majeur. Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules tumorales en collaboration avec des lymphocytes T aux fonctions auxiliaires ².

Le rôle de l’immunothérapie (IT) spécifique est de rétablir une réponse immunitaire antitumorale adaptée. Ainsi, des éléments clés des mécanismes d’inhibition des lymphocytes T, appelés « points de contrôle immunitaire », peuvent être bloqués par des traitements, appelés « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ». Le blocage de ces freins réactive alors le système immunitaire et lui permet ainsi de lutter plus efficacement contre les cellules tumorales (Fig. 1).

Les points de contrôle du système immunitaire sont des récepteurs qui interviennent dans la modulation de l’activation des cellules immunitaires afin de limiter la durée et l’intensité de la réaction immune. Il existe à la surface d’une même cellule des récepteurs co-activateurs qui renforcent l’activation et des récepteurs co-inhibiteurs qui diminuent l’activation. L’équilibre complexe entre les signaux activateurs et les signaux inhibiteurs détermine si une cellule immunitaire peut s’activer.

Les anti-checkpoints permettent de renverser l’immunosuppression induite par la tumeur.

Actuellement, les plus utilisés en oncologie thoracique ciblent des récepteurs inhibiteurs (tableau 1) :

le CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated antigen 4),
le PD1 (Programmed cell Death protein 1) et son ligand PD-L1

Tableau I. Les différents inhibiteurs de checkpoints indiqués dans le CBP

Cible	Anticorps
PD-1	Nivolumab Pembrozlumab
PD-L1	Atézolizumab Durvalumab
CTLA-4	Ipilumumab

Les biomarqueurs associés aux inhibiteurs de points de contrôle

La mise en évidence de biomarqueurs prédisant l’efficacité ou la toxicité des inhibiteurs de points de contrôle est un enjeu de recherche fondamental. L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et du microenvironnement évaluée par immunohistochimie est prédictive de réponse pour certains cancers. Les lymphocytes circulants pourraient représenter un biomarqueur prédictif notamment via la mesure du ratio polynucléaire neutrophile sur lymphocytes (NLR)¹⁴. D’autres biomarqueurs sont en cours d’études mais non encore validés tels que le microbiote, la charge mutationnelle, les néo antigènes tumoraux et certains cytokines¹⁵(Figure 1).

Place de l’immunothérapie
En première ligne

L’ajout de l’IT à une chimiothérapie (doublet de sels de platine) en première ligne de traitement a permis de prolonger la SSP et la SG comparativement à la chimiothérapie seule. Suite aux résultats positifs de l’étude Keynote-89, Le pembrolizumab en association avec la combinaison pémétrexed et sels de platine est indiqué en 1^ère ligne chez les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, sans altération de l’EGFR ou d’ALK, quel que soit le niveau de PDL1. L’étude Keynote 0423 a démontré la supériorité de pembrozilumab en monothérapie par rapport à un doublet de sels de platine pour un taux d’expression de PD-L1≥ 50%. Dans cette étude, le taux de SG à 12 mois était significativement améliorée (70 vs 54%), de même pour le taux de réponse (44 vs 27%).

L’association atézolizumab plus carboplatine, paclitaxel et bévacizumab comparée dans l’essai IMPOWER 150 4 au schéma standard (paclitaxel-carboplatine-bévacizumab) a permis d’améliorer de façon significative la SG des patients atteints de CBNPC non-squameux.

En consolidation

L’étude de phase III PACIFIC5, une étude randomisée, multicentrique, a posé la question de la place d’une immunothérapie par durvalumab (anti-PDL1) en traitement de “consolidation” après une radio-chimiothérapie concomitante chez des patients porteurs d’un CBNPC de stade III non évolutif. Cette étude a montré une amélioration de la SSP (16,8 vs 5,6 mois), du taux de survie à un an (83,1 vs 75,3 mois) et du taux de réponse par rapport au placebo 5.

En deuxième ligne et troisième ligne

Au cours du traitement de première intention, 30% des patients atteint d’un CBNPC peuvent progresser et nécessitent un traitement ultérieur⁶.Ce dernier dépend essentiel du PS du patient, du traitement de première ligne et du type de progression.

De nombreuses études de phase II et III ont démontré l’efficacité de l’IT dans le CBNPC en traitement de deuxième et de troisième ligne avec une amélioration de la SG, du taux de réponse et de la durée de réponse⁷. Le suivi des patients sous nivolumab a montré une réponse tardive également plus prolongée par rapport à la chimiothérapie⁸. Une hyper-expression de PD-L1 était corrélée à une meilleure réponse pour le pembrozilumab (Tableau II).

Tableau II. Principales études comparant l’immunothérapie vs chimiothérapie en 2^ème ligne

	Checkmat 57 ⁷ CBNPC non squameux IIIB/IV	Keynote 010 ⁹ CBNPC IIIB/IV	Poplar¹⁰ CBNPC IIIB/IV	Oak¹¹ CBNPC IIIB/IV
Traitement	Nivolumab 3 mg/kg/2 S (n = 292) vs Docétaxel (n = 290)	Pembrolizumab 2 mg/kg (n = 344) vs pembrolizumab 10 mg/kg (n = 346) vs docétaxel (n = 343)	Atézolizumab (n = 142) vs Docétaxel (n = 135)	Atézolizumab (n = 425) vs docétaxel (n = 425)
SG (mois)	12,2 vs 9,4 HR = 0,73	10,4 vs 2,7 (HR = 0,71) vs 8,5 (HR = 0,61)	12,6 vs 9,7 HR = 0,69	13,8 vs 9,6 HR = 0,73
SSP (mois)	2,3 vs 4,2 HR = 0,92	5 vs 5,2 (HR = 0,59) vs 4,1 (HR = 0,59)	2,7 vs 3 HR = 0,94	2,8 vs 4 HR = 0,95

SG : survie globale ; SSP : survie sans progression ; HR :hazard-ratio

Dans l’étude Keynote 010, le taux de survie des patients à 3 ans était meilleur dans le bras pembrozilumab (23%) vs docétaxel (11%).

Devant une progression à un traitement de première ligne, il est recommandé une rebiopsie du tissu tumoral ou une biopsie liquide afin de rechercher les altérations moléculaires, les résistances mutationnelles ou une trans-différenciation en carcinome à petites cellules (CPC).

Patients traités préalablement par immunothérapie : après échec à une immunothérapie en première ligne, il n’est pas recommandé d’indiquer une nouvelle immunothérapie¹². Une chimiothérapie à base de sels de platine sera proposée si le PS le permet.
Patients n’ayant pas reçu d’immunothérapie en première ligne : une immunothérapie peut être proposée en deuxième ligne chez les patients n’ayant pas reçu ce traitement en première intention et en absence d’addiction oncogénique.
L’atézolizumab et le nivolumab ont démontré leur efficacité par rapport au docétaxel, pour tout niveau de PDL1^{11, 13}.
Le pembrolizumab a démontré aussi une supériorité par rapport au docétaxel pour les patients dont la tumeur exprimait le PDL1 à plus de 1% ⁹.

Conclusion

L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui agit sur le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie. Elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans sa reconnaissance et sa destruction.

Actuellement, il est bien établi que l’immunothérapie est un facteur clé dans la prise en charge du cancer. Son efficacité dans le cancer bronchique a été clairement démontrée dans plusieurs études. L’immunothérapie prend donc place dans notre pratique quotidienne dans la prise en charge du cancer bronchique en première, deuxième et troisième ligne et même en maintenance.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références :

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Figure 1. Biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de checkpoint (points de contrôle) immuns lors de la réaction immunitaire antitumorale

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Targeted therapy in non-small cell lung cancer with oncogenic addiction

La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs.

E. Kerboua, S. Lanasri, S. Ouldhadj, K. Bouzid, Unité Homme, Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger

Date de soumission : 27 Janvier 2021

Abstract: Significant advances have been made in recent years on knowledge of oncogenesis of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) particularly in the discovery of specific oncogenic drivers playing major role in oncogenic addiction responsible for the occurrence of NSCLC. The main targets are Epithelium Growth Factor Receptor (EGFR) mutation, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) rearrangement for which the standard treatment in first line is a specific inhibitor. Other molecular abnormalities like ROS1, BRAF, have access to specific treatments in clinical practice and others (KRAS, HER2, MET) very soon. The mechanisms of resistance to first generation treatment in particular for EGFR TKI begins to be well known and specific treatments are under development. The therapeutic possibilities are growing and the best treatment scheme has not been defined. (Drug, sequence, treatment combination, etc.

Key words: NSCLC, oncogenic drivers, target therapy

Résumé : La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs. Un nombre non négligeable de patients sont porteurs de ces anomalies. Les cibles principales sont epidermal growth factor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK) pour lesquels le traitement de référence est maintenant en première ligne, une thérapeutique ciblée. D’autres anomalies moléculaires sont identifiées, certaines ont accès à des traitements spécifiques (ROS1, BRAF) en pratique courante et d’autres prochainement (Kras, HER2, MET). Les progrès sont très rapides, et de nouvelles molécules ciblant les mécanismes de résistance au traitement de première ligne sont en cours de développement (EGFR, ALK). L’arsenal thérapeutique s’enrichit, et de nouvelles stratégies de traitement sont en cours de développement (association thérapeutique, séquences thérapeutiques, etc.).

Mots clés : CBNPC, addictions oncogéniques, thérapie ciblée.

Introduction

Les dix dernières années ont vu l’émergence de l’histologie (cancers épidermoïdes versus non épidermoïdes) comme un facteur déterminant dans la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon, mais surtout, il existe une proportion importante de tumeurs porteuses d’anomalies moléculaires accessibles à un ciblage thérapeutique (mutations, gène de fusion). Actuellement, la majorité de ces cibles visées par le traitement personnalisé appartient à la catégorie des adénocarcinomes pulmonaires. Nous allons aborder les plus avancés sur le plan thérapeutique.

Fig. D.S. Hong, et al., ESMO® 2020, Abs # LBA12570

Inhibiteurs de l’EGFR

a. L’EGFR fait partie de la famille la plus connue de récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (TK). Les inhibiteurs de TK (TKI) Erlotinib, Géfitinib, basés sur la présence des mutations activatrices de l’EGFR, ont été les chefs de file de la thérapie ciblée du cancer du poumon dès le début des années 2000 (1,2).

Ainsi 10 à 15% des patients caucasiens et plus de 40% des patients asiatiques atteints d’adénocarcinome pulmonaire ont une tumeur avec mutation activatrice du récepteur à l’EGF, qui les rend particulièrement sensibles à l’action des TKI de l’EGFR, d’abord en deuxième ligne après chimiothérapie, puis en première ligne grâce à des essais randomisés (2,3). L’étude IPASS (4) a permis de démontrer l’efficacité du Gefitinib sur la SSP avec un Hazard Ratio de 0,48 ; une médiane de SSP de 9,5 mois dans le bras Gefitinib versus 6,3 mois dans le bras carboplatine/paclitaxel, le taux de réponse objective a été de 71,2% dans le bras Gefetinib versus 47,3% dans le bras doublet platine p<0,001, la médiane de survie globale.

D’autres molécules sont venues enrichir le panel thérapeutique, en 2012, dans l’étude LUX-LUNG3, 345 patients avec mutation EGFR ont été randomisés en première ligne pour recevoir soit un TKI de deuxième génération, l’afatinib, soit la chimiothérapie de référence le doublet Pémétrexed-Cisplatyl, cet essai a confirmé un doublement de la survie sans progression (SSP) sous TKI par rapport à ceux sous chimiothérapie, correspondant à une réduction du risque de progression de 42% avec une médiane de 11 versus 7 mois dans le bras chimiothérapie. Ces résultats ont abouti à l’AMM en premier ligne.

L’essai FLAURA, comparant l’osimertinib (TKI de 3^ème génération) à un traitement par TKI de 1^ère génération (Erlotinib ou Gefitinib) en 1^ère ligne chez les patients présentant une délétion 19 ou une mutation L858R dans l’exon 21, a montré une amélioration significative de la survie sans progression (18,9 mois vs 10,2 mois ; HR=0,46 [0,37-0,57] ; p<0.001) et de la survie globale (38,6 mois vs 31,8 mois ; HR=0,799 (0,641-0,957) ; p=0,0462) (5,6) en faveur du bras osimertinib. Le profil de tolérance (tous grades confondus et grades 3/4) est en faveur de l’osimertinib. On notera également la remarquable réponse à l’osimertinib à l’étage cérébral par comparaison au bras contrôle (7) l’osimertinib a ainsi obtenu l’AMM en première ligne.

La tolérance de ces molécules s ‘est révélée sans commune mesure avec celle de la chimiothérapie, et ces patients porteurs de mutations EGFR peuvent recevoir ces TKI pendant plusieurs années, malgré une toxicité cutanée à type de rash ou de dermite séborrhéique pouvant, sur le long terme contraignante nécessitant des traitements préventifs, par topiques locaux corticoïdes et antibiotiques, voire par des cyclines orales et pouvant justifier des réductions posologiques sans risque majeur de progression. La diarrhée doit aussi être prévenue, notamment chez les sujets âgés.

De même, plusieurs molécules avec une efficacité sur les mutations (non T790M) de l’exon 20 sont en cours de développement et il est conseillé de rechercher une inclusion dans un essai clinique. Enfin, des données récentes incitent à envisager une chimiothérapie plutôt qu’un TKI en cas de mutations rares (hors T790M et insertions de l’exon 20) puisque la survie globale s’établit à 27,7 mois vs 16,9 mois sous TKI. Cependant, en cas de mutation L858R associée (28% des cas), il est préférable d’envisager un TKI (survie globale à 30,8 mois.

En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, ou si le statut mutationnel de la tumeur n’est pas disponible ou incertain, il n’y a pas d’indication à un traitement par ITK.

b. Recherche du mécanisme de résistance : En cas de progression, un prélèvement (sang/tissus) doit être fait. Une recherche de la mutation T790M sur ADN tumoral circulant peut être réalisée. Sa détection permet de proposer un traitement de seconde ligne par osimertinib 80mg/j (si non utilisé en 1ère ligne) et qui constitue le standard thérapeutique dans cette indication (8,9).

En l’absence de détection de mutation T790M dans l’ADN circulant, il est recommandé de re-biopsier (tissu) le patient à la recherche du mécanisme de résistance (trans-différenciation en cancer à petites cellules, autre altération moléculaire, ou mutation T790M). En cas de mutation T790M, l’Osimertinib est la molécule de choix, si bien sûr elle n’a pas été utilisée en première intention (10). En cas d’identification d’un autre mécanisme moléculaire de résistance, il est recommandé de proposer un essai clinique, le cas échéant adapté au mécanisme de progression identifié.

En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, sans mutation T790M, une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indication, doit être utilisée et obéit aux mêmes règles (évaluation de l’éligibilité au bevacizumab et à un traitement de maintenance) qu’une première ligne chez les patients non mutés. L’osimertinib n’a pas d’indication en deuxième ligne et ultérieures, en l’absence de documentation de mutation T790M. Afin d’éviter tout risque d’effet « rebond » à l’arrêt du TKI, il est recommandé de stopper le TKI 1 à 7 jours avant l’administration de la première cure de chimiothérapie. Il est également recommandé d’envisager l’inclusion du patient dans des essais cliniques dédiés.

Tumeurs avec réarrangement ALK

a. Le dénombrement moléculaire des CBNPC notamment par séquençage génomique de nouvelle génération (NGS), a permis l’existence de réarrangements chromosomiques multiples, générant des gènes de fusion qui codent pour des oncoprotéines responsables de phénomènes d’addiction oncogéniques se comportant comme des drivers oncogéniques. Ces oncoprotéines contiennent toutes le domaine tyrosine kinase d’un récepteur à tyrosine kinase RTK, fusionné en N-Terminale au domaine coiled-coil (super enroulé) d’un autre gène, domaine permettant l’homodimérisation de ces oncoprotéines localisées dans le cytoplasme, cette homodimérisation étant responsable d’une modification conformationnelle du domaine kinase, qui est alors constitutivement activé, c’est ainsi que les réarrangements d’EMLA-ALK par inversion d’un fragment chromosomique 2p ont été décrits dans les adénocarcinomes, ces réarrangements mettent bout à bout les séquences d’ADN codant pour le domaine coiled-coil d’un gène du développement embryonnaire EML4 et le domaine catalytique du RTKALK1 chez 5% des patients. Le premier inhibiteur de la tyrosine kinase ALK, le crizotinib a connu un développement clinique rapide puisque la publication princeps du réarrangement ALK remonte à 2007 (11) ; et que le premier essai de phase 1 testant le crizotinib a été publié dans le New England Journal of Medicine en 2010 (12), permettant du fait de l’ampleur du bénéfice obtenu, son enregistrement aux États-Unis, ce qui constitue un cas unique depuis l’enregistrement de l’imatinib dans la LMC.

Dans cet essai sur 1.500 patients, 82 présentent un réarrangement d’ALK et ont reçu en deuxième ou troisième ligne de traitement du crizotinib avec des réponses majeures spectaculaires avec un taux de réponses objectives de 57% et une SSP à 6 mois de 72% ; un risque de progression diminué de 51% et une médiane de SSP non atteinte lors de la publication, 24 mois après le début de l’essai.

Cette étude a été confirmée par un essai de phase III, PROFILE 1007, qui a randomisé 318 patients avec un réarrangement ALK après une première ligne de chimiothérapie à base de platine, pour une chimiothérapie de deuxième ligne par pémétrexed ou docetaxel versus crizotinib. Le crizotinib a permis un allongement de SSP de 2,6 (docétaxel) et 4,7 (pémétrexed) à 7,7 mois (p<0,001) avec un taux de RO de 65,5% (versus respectivement 6,9 et 29,3%), permettant l’obtention de l’AMM en deuxième ligne. La toxicité s’est révélée très modeste, consistant à des troubles visuels transitoires de l’accommodation, et en de rares diarrhées, l’essai PROFILE a permis l’obtention de l’AMM en première ligne.

Le crizotinib (250 mg x 2/j) et le ceritinib (750 mg/j) avaient démontré leur supériorité comparés à la chimiothérapie en première ligne des CBNPC avec réarrangement de ALK (13,14). Bien que ces deux molécules disposent d’une AMM dans cette indication, une troisième molécule a démontré sa supériorité, il s’agit de l’alectinib (600 mg x 2/j), avec une efficacité supérieure au crizotinib (250 mg x 2/j) en première ligne en termes de taux de survie sans événement à 12 mois (68,4% vs 48,7%) (HR pour décès ou progression à 0,47 [IC95% 0,34-0,65)], P<0,001) (13). Récemment, des données de survie globale actualisée ont été rapportées avec un taux de survie à 4 ans de 64,5% (IC95% 55,6-73,4) dans le bras alectinib et 52,2% dans le bras crizotinib. Son efficacité est particulièrement notable dans le contrôle des métastases cérébrales connues, ou dans le délai d’apparition de métastases cérébrales (15-16). L’alectinib a une AMM dans cette indication. Il doit être considéré comme le standard thérapeutique en première ligne des CBNPC avancés avec réarrangement ALK. L’étude ALESIA au design identique mais chez des patients asiatiques a montré un bénéfice de survie globale (HR 028 (IC95% 0,12–0,68), P = 0,0027) bien que celle-ci soit encore immature (17).

L’étude ALTA-1L a comparé le brigatinib (90 mg x1/j pendant 7j puis 180 mg x1/j) au crizotinib (250 mg x2/j) (17). Les patients inclus devaient être naïfs de traitement par TKI anti-ALK mais pouvaient avoir reçu une chimiothérapie. Le HR pour la survie sans progression était de 0,49 (IC95% 0,33-0,74, P<0,001), pour une médiane de survie à 9,8 mois dans le bras crizotinib et non-atteinte dans le bras brigatinib. Le taux de survie sans progression à 1 an était de 67% (IC95% 56-75) dans le bras brigatinib contre 43% (IC95% 32-53) dans le bras crizotinib. La survie sans progression intracrânienne était supérieure dans le bras brigatinib (HR=0,27 [IC95% 0,13-0,54] (18).

b. Recherche du mécanisme de résistance : Il est conseillé de déterminer le mécanisme de résistance par la recherche des mutations de résistance par l’ADN tumoral circulant et/ou re-biopsie, la fréquence et le type de mutation de résistance sont variables en fonction du type du TKI anti-ALK préalablement utilisé. Ainsi les mutations de résistance ALK sont plus fréquentes avec le brigatinib (71%), le ceritinib (54%), l’alectinib (53%), tandis qu’elles restent peu fréquentes après crizotinib (20%). La mutation G1202R (sensible en données précliniques au crizotinib et à l’alectinib) est présente dans 43% des cas après brigatinib, 29% après alectinib et 21% des cas après ceritinib (19).

En cas de progression lente et peu symptomatique, il est possible de poursuivre le TKI, avec une réévaluation précoce.
En cas de première progression sous TKI, il est possible d’adapter le traitement au profil moléculaire de résistance si celui-ci est disponible.
En l’absence de données moléculaires, il est recommandé d’utiliser le Anti ALK qui n’a pas été utilisé auparavant

Tumeurs avec réarrangement ROS1

a. Un nouveau réarrangement a été décrit début 2012 (20) chez moins de 1% des patients atteints de CBNPC impliquant là encore le domaine kinase d’un RTK peu connu, ROS1, qui avait été décrit sous forme de fusion oncogénique dans certains glioblastomes, chez 20 patients évaluables de la publication princeps, le crizotinib s’est encore là avéré spectaculairement efficace avec plus de 50% de réponse et 70% de contrôle de la maladie après 8 semaines de traitement, c’est ainsi que le crizotinib a une AMM dès la première ligne en cas de réarrangement de ROS1 (21). Les données Françaises de l’étude ACSé confirment toutefois son efficacité (22).

Le lorlatinib a été évalué dans une étude de phase 1/2 chez 69 patients ROS1 dont 21 étaient naïfs de tout traitement par TKI (23). Le taux de réponse objective est de 62% chez les TKI-naïfs et 35% chez les antérieurement traités (taux de contrôle de la maladie de 91% et 75% respectivement). Le temps médian de réponse est de 25,3 mois et 13,8 mois respectivement.

Tumeur avec mutation de BRAF V600E

Chez les patients présentant une mutation BRAF V600E, l’association dabrafenib (ciblant BRAF, 150 mg x2/j) et trametinib (ciblant MEK, 2 mg x 1/j) a montré son efficacité (dans un essai non contrôlé) en première et en seconde ligne de traitement (24-25). Les résultats de la cohorte française ACSé ont également été rapportés à l’ESMO 2018 pour les mutations V600E. Il s’agissait de patients prétraités (≥1 ligne), parfois lourdement, non éligibles à des essais thérapeutiques (N=101) et traités par vemurafénib. Le taux de réponse était de 45% et la durée médiane de réponse de 6,4 mois. Le vémurafénib n’a pas d’AMM dans cette indication.

En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, une chimiothérapie à base de sels de platine est indiquée, et obéit aux mêmes règles qu’une première ligne chez les patients non mutés.

L’utilisation de l’immunothérapie chez ces patients, peut être considérée dans les mêmes conditions que chez les patients non mutés. Dans l’étude ImmunoTarget, les patients présentant une altération de BRAF présentent un taux de contrôle de 54% sous immunothérapie seule en monothérapie, semblant peu impacté par le statut PDL1. Il existe toutefois une différence numérique nette entre les BRAF non V600E (médiane de survie sans progression à 4,1 mois) et les V600E (médiane de survie sans progression à 1,8 mois) (26).

Dans une étude cas-contrôle française rétrospective, il semble que le pémétrexed soit le doublet permettant les meilleurs événements en survie chez les patients avec mutation de BRAF (27).

Tumeur avec Fusion de NTRK

Une étude groupée de trois études de phase 1 et 2, totalisant 55 patients (adultes et enfants) avec une tumeur solide présentant une fusion de NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) traités par larotrectinib, a été publiée en 2018. Dans cette étude, 4 patients présentant un cancer du poumon ; 4 patients étaient PS 2, 1 patient présentait des métastases cérébrales, et 27 patients n’avaient reçu aucune ligne ou seulement une préalablement. Le taux de réponse objective était de 75% (taux de contrôle 88%). La médiane de survie sans progression n’était pas atteinte après un suivi médian de 9,9 mois (28). Suite à cette étude, le larotrectinib a obtenu une ATU de cohorte avec l’indication suivante « en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d’un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK, réfractaires aux traitements standards ou en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée ». Le traitement est à poursuivre jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Une AMM a été obtenue en septembre 2019.

L’entrectinib a également été testé dans cette situation dans 2 études de phase 1 totalisant 54 patients (dont 10 atteints de cancers bronchiques) (29). Les résultats montrent un taux de réponse objective de 57% (70% pour les cancers bronchiques), grâce à ces données, la FDA a approuvé ce médicament aux États-Unis pour les cancers avec fusion NTRK.

Tumeur avec mutations dans l’exon 14 de MET

L’étude Française ACSé crizotinib a récemment été publiée (22). Au total, 28 patients ont été traités par crizotinib dans le cadre de l’essai. Le taux de réponse objective à deux cycles était de 10,7% et le meilleur taux de réponse était de 36%. La médiane de survie sans progression dans cette cohorte s’établissait à 2,4 mois. Suite à ces résultats, une ATU est demandée pour le crizotinib, pour les mutations de MET exon 14 uniquement.

Plus récemment, les résultats d’inhibiteurs spécifiques ont été rapportés. Ainsi, le tepotinib a été testé dans l’étude VISION auprès de 87 patients (48 avec une biopsie liquide et 51 avec une biopsie tissulaire). Le taux de réponse objective était de 50% (taux de contrôle 66,7%) dans la cohorte biopsie liquide et 45,1% (72,5%) dans la cohorte biopsie tissulaire. On notera que certains patients étaient traités en 1^ère ligne avec une réponse objective de bonne qualité (58,8% et 44,4% respectivement). Enfin, le profil de tolérance était correct (19,5% de grades 3 et plus) (30).

Tumeur avec réarrangement de RET

On estime que 1 à 2% des CBNPC présentent une fusion dans RET (31,32). Dans une méta-analyse récente, il semble que les caractéristiques cliniques des patients présentant ce type d’anomalie soient le sexe féminin et le jeune âge (<60 ans), sans impact évident du statut tabagique (33). Le pralsetinib (BLU-667) est un inhibiteur avec une haute affinité pour RET (34). A l’ASCO 2019, Gainor (35) a rapporté les premiers résultats de l’étude ARROW évaluant le Pralsetinib (400mg x 1/j) chez des patients avec un cancer broncho-pulmonaire présentant un réarrangement RET avant 1^ère ligne par sel de platine (N=40) ; ou progressant après une première ligne de platine (N=80). Le taux de réponse objective de l’ensemble de la population était de 58% (Taux de contrôle à 96%) sur les 58 patients évaluables (60% et 100% respectivement chez les 35 patients préalablement traités par sels de platine et évaluables).

Le selpercatinib (LOXO-292) est également un inhibiteur de RET. Il a montré son intérêt dans l’étude LIBRETTO rapportée au WCLC 2019 (36), auprès de 105 patients avec un cancer bronchique, tous préalablement traités. Le taux de réponse objective était de 68% (Taux de contrôle à 94%) avec une médiane de survie sans progression de 18,4 mois.

Conclusion : Au total la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon évolue de manière spectaculaire grâce au développement des plateformes de biologie moléculaire et aux traitements de plus en plus personnalisés et efficaces.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Tableau : DIFFERENTS TKI DANS le CBNPC AVEC ADDICTIONS ONCO

TKI	POSOLOGIE	DOSAGES	ADAPTATION (/prise)	CIBLE (S)	AUTORISATION
Afatinib* GIOTRIF (Boehringer Ingelheim)	40 mg x 1 /J	20 mg 30 mg 40 mg 50 mg	/ 10 à 20 mg	EGFR	AMM
Alectinib ALECENSA (Chugal / Roche)	600 mg x 2/J	150 mg	/ 150 mg	ALK	AMM
Brigatinib* ALUNBRIG (Takeda)	90 mg x 1/J 7J Puis 180 mg x 1/J	30 mg 90 mg 180 mg	Voir notice	ALK	AMM
BLU-667 Pralsetinib* (Blueprint)	400 mg x 1/J	100mg		RET	ATU Nominative
Capmatinib* (Novartis)	400 mg x 2/J	200 mg	/ 100 mg	MET (Mt ex 14)	ATU Nominative
Ceritinib* ZYKADIA (Novartis)	450 mg x 1/J	150 mg	/ 150 mg	ALK	AMM
Crizotinib XALKORI (Pfizer)	250 mg x 2/J	200 mg 250 mg	A 200 mg x 2 Ou à 250 mg x 1	ALK ROS1	AMM
Dabrafenib* TAFINLAR (Novartis)	150 mg x 2/J	50 mg 75 mg	/ 50 mg	BRAF	AMM
Entrectinib ROZLYTREK (Roche)	600 mg x 1/ J	100 mg 200 mg	/ 200 mg	ROS1 ALK NTRK
Erlotinib* TARCEVA (Roche)	150 mg x 1/J	25 mg 100 mg 150 mg	/ 50 mg	EGFR	AMM
Gefitinib* IRESSA (Astra Zeneca) & génériques	250 mg x 1/J	250 mg	Aucune	EGFR	AMM

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Chemotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC).

Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1^ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3^èmegénération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques.

F. Hadjam, M. Oukkal, Oncologie Médicale CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission : 21 Octobre 2020

Abstract: Over 80% of lung cancers are diagnosed at an advanced or disseminated stage ranging from stage IIB to stage IV due to a long asymptomatic disease and the absence of screening. First-line treatment of metastatic NSCLC without oncogenic addiction remains based on chemotherapy regimen combining a platinum salt and a third-generation cytotoxic drug, with similar results for the different available schedules. The improvement of chemotherapy results has been limited to non-squamous carcinoma, deriving from maintenance strategies mainly based on continuation of pemetrexed as a single agent and on addition of bevacizumab to chemotherapy. Second line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer is a recent concept as the first phase III studies demonstrating its efficacy were published in 2000. Docetaxel was the first agent explored and deemed efficient in this setting at the dose of 75 mg/m² every 3 weeks. Then pemetrexed was compared to docetaxel in a non-inferiority randomized trial at the dose of 500 mg/m² every 3 weeks and demonstrated similar efficacy with significantly less toxicity than docetaxel. Maintenance strategy consists of continuing treatment after response or stabilization disease under a first-line chemotherapy. This treatment could be either with an agent already used during induction (“continuation maintenance”), or with the introduction of a different agent (“switch maintenance”). The rationale of maintenance therapy is based on the short duration of disease control after first-line chemotherapy, maintenance therapy with pemetrexed, both in continuation or switch maintenance, improves overall survival for patients with non-squamous cell carcinoma. The individual decision to give a maintenance treatment needs to take several parameters into consideration, including the patient’s wishes.

Keywords: Non-small cell lung cancer, chemotherapy, maintenance.

Résumé : Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1^ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3^èmegénération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques. Les progrès ont été limités aux carcinomes non-épidermoïdes avec la stratégie de maintenance utilisant la poursuite du pémétrexed en monothérapie et l’adjonction du bevacizumab. La chimiothérapie de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules est un concept récent, puisque les premiers essais de phase III établissant son intérêt datent de 2000. Successivement, le docetaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines, puis le pémétrexed est comparé au docetaxel dans une étude de non infériorité à la dose de 500 mg/m² également toutes les 3 semaines avec autant d’efficacité et significativement moins de toxicité que le docetaxel. La stratégie de maintenance consiste à poursuivre un traitement après réponse ou stabilisation de la maladie sous une première ligne de chimiothérapie, ce traitement est soit utilisé lors de l’induction “continuation”, soit distinct du traitement d’induction “substitution”. Elle est fondée sur : la courte durée du contrôle de la maladie après une première ligne de chimiothérapie, le pémétrexed améliore la survie des patients atteints de cancers non épidermoïdes, en maintenance de continuation ou de substitution. La décision d’adopter une stratégie de maintenance dépend de multiples facteurs, incluant les choix du patient.

Mots-Clés : Cancer bronchique non à petites cellules, chimiothérapie, maintenance.

Introduction

Le cancer bronchique représente un problème majeur de santé publique puisqu’il s’agit de la première cause de décès par cancer dans le monde. Le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) est le type histologique le plus fréquent, représentant près de 80 % de l’ensemble des cas. En absence de dépistage, plus de 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métastatique (1). Le traitement du cancer du poumon dépend de plusieurs paramètres en particulier, le stade de la maladie, le type histologique et moléculaire et de l’état du patient (statut de performance, comorbidités et âge du patient). La classification TNM et son regroupement par stades repose sur la taille de la tumeur (T), l’atteinte ganglionnaire (N) et de la présence ou non de métastases (M). Le traitement des formes localisées (stades I, II et IIIA) repose sur la chirurgie plus ou moins chimiothérapie et radiothérapie. Le traitement des formes localement avancées (IIIB) et/ou métastatiques repose sur le traitement systémique.

L’avènement des drogues à base de sels de platine a ouvert une nouvelle ère dans le traitement médical des cancers bronchiques, ces drogues restent à la base de la plupart des protocoles de chimiothérapie actuels qui associent un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) à une drogue de nouvelle génération (pémétrexed, gemcitabine, vinorelbine ou une taxane), on parle alors de doublets à base de platine.

Malgré les progrès de la biologie moléculaire avec l’individualisation d’altérations moléculaires (mutation activatrice de l’EGFR, réarrangement de ALK) impliquées dans la genèse des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et utilisées comme cibles thérapeutiques, le traitement de la majorité des patients repose sur une stratégie fondée sur plusieurs lignes de chimiothérapie cytotoxique ; et la survie après un traitement à base de sels platines (cisplatine ou carboplatine) est de 8 à 10 mois.

Chimiothérapie de première ligne

La chimiothérapie associée à une combinaison de platines et d’un autre agent cytotoxique (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine ou pémétrexed) pendant quatre à six cycles reste le traitement standard pour les patients ayant un bon statut de performance (ECOG 0 ou 1) et absence d’addiction oncogénique (récepteur EGFR inconnu ou non muté). Il est établi qu’une chimiothérapie associée à une combinaison de deux agents de chimiothérapie (un doublet) est supérieure à une monothérapie (2).

L’étude de Schiller et collaborateurs (3) a comparé quatre de ces combinaisons de chimiothérapie pour le traitement de première intention d’un CBNPC localement avancé ou métastatique. La survie médiane obtenue était de 7,8 mois avec la cisplatine et le paclitaxel ; de 8,1 mois avec la cisplatine et le gemcitabine ; de 7,4 mois avec la cisplatine et le docetaxel et de 8,1 mois avec la carboplatine et le paclitaxel. L’efficacité des quatre protocoles et la tolérance des patients étaient donc semblables. Dans cette étude, les patients ayant un statut de performance de 0 à 1 avaient une meilleure survie médiane (respectivement de 10,8 mois et de 7,1 mois) comparativement aux patients ayant un statut de performance de 2 (3,9 mois) lors d’un traitement de chimiothérapie.

L’étude de Scagliotti et collaborateurs (4) a également conclu à une efficacité semblable entre une chimiothérapie à base de cisplatine et de vinorelbine, de cisplatine et de gemcitabine et de paclitaxel/carboplatine. L’avènement du pémétrexed a ajouté une autre réflexion. En fait, l’histologie a pris une place importante après la publication de l’étude de Scagliotti et collaborateurs (5) comparant l’association pémétrexed/cisplatine à l’association gemcitabine/cisplatine dans le traitement de première ligne des CBNPC localement avancés et/ou métastatiques. La survie médiane des patients ayant un adénocarcinome était meilleure avec la combinaison de cisplatine et de pémétrexed (12,6 mois comparativement à 10,9 mois avec la gemcitabine combiné à la cisplatine, p=0,03), et elle était meilleure aussi pour les patients ayant un carcinome à cellules larges (10,4 mois versus 6,7 mois avec la cisplatine combiné à la gemcitabine, (p=0,03).

L’association de la gemcitabine avec la cisplatine était cependant supérieure pour les patients avec une histologie épidermoïde, qui obtenaient une survie médiane de 10,8 mois comparativement à 9,4 mois avec la combinaison de pémétrexed et de cisplatine (p=0,05). Comme le statut de performance est un facteur prédictif de la survie après une chimiothérapie, une question se posait sur l’utilisation de la chimiothérapie pour les patients dont l’état général était moins favorable, soit les patients avec un statut de performance de 2, qui tolèrent moins la chimiothérapie, l’avantage sur la survie d’une combinaison avec une platine restait à démontrer.

L’étude de Zukin et collaborateurs (6) a évalué l’utilisation du pémétrexed seul en le comparant à l’association de carboplatine et de pémétrexed en première intention pour le traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique chez 217 patients ayant un statut de performance de 2. La survie médiane était de 5,3 mois avec le pémétrexed seul et de 9,3 mois avec l’association pémétrexed et carboplatine (p=0,001), le taux de réponse était de 10,5 % avec le pémétrexed seul versus 24 % avec la combinaison (p=0,032). La toxicité hématologique était plus importante avec la combinaison, sans différence entre les deux groupes quant à l’incidence de thrombocytopénie et de neutropénie fébrile. Quatre décès secondaires à l’association de chimiothérapie (par insuffisance rénale, septicémie, pneumonie et thrombocytopénie) ont été rapportés dans cette étude.

Traitement de maintenance

Le traitement d’entretien se définit comme la poursuite de la chimiothérapie immédiatement après quatre à six cycles d’une chimiothérapie de première ligne lors de l’obtention d’une réponse partielle ou d’une stabilisation de la maladie. Il s’administre jusqu’à la progression de la maladie. La poursuite du traitement peut se faire avec le même agent de chimiothérapie utilisé en première ligne (continuation) ou un agent différent (switch maintenance). Les médicaments évalués en continuation sont le pémétrexed, la gemcitabine, le paclitaxel et le bevacizumab et ceux évalués en switch maintenance sont le docetaxel, le pémétrexed et l’erlotinib.

Les essais de continuation maintenance

L’étude de Sandler et collaborateurs (7), telle qu’elle a été décrite précédemment a démontré une survie prolongée de deux mois avec le bevacizumab en induction et en continuation, mais le groupe comparateur comportait la chimiothérapie seule en induction et le placebo en continuation. L’étude n’a donc pas évalué le seul effet d’entretien du bevacizumab.

L’étude Paramount de Paz-Ares et collaborateurs (8) a évalué quant à elle l’effet du pémétrexed comparé au placebo en continuation après une chimiothérapie à base de cisplatine et de pémétrexed sur quatre cycles auprès de patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, en raison de l’efficacité du pémétrexed en présence de ce type histologique. La survie médiane obtenue était de 13,9 mois avec le pémétrexed versus 11 mois dans le groupe placebo (p = 0,019).

Les essais de Switch maintenance

Pour ce qui est de l’entretien avec un agent modifié, l’étude de Cielineau (9) a montré que la survie était statistiquement meilleure avec le pémétrexed en entretien avec une survie médiane de 13,4 mois comparativement à 10,6 mois avec le placebo, (p=0,012). Le pémétrexed était administré après une induction avec une chimiothérapie combinant une platine et un autre agent cytotoxique approuvé en première ligne à l’exception du pémétrexed dans l’étude d’entretien portant précisément sur cette molécule.

Dans l’étude de Shepherd (10), le docetaxel en entretien a amélioré la survie sans progression de la maladie (5,7 mois versus 2,7 mois, p<0,001), sans avantage statistiquement significatif sur la survie globale, car contrairement aux deux autres médicaments, l’objectif de l’étude consistait à évaluer l’efficacité du docetaxel en entretien ou en deuxième ligne, le groupe comparateur était donc le docetaxel en deuxième ligne. Cette stratégie prolonge significativement la SSP et la survie globale au prix d’une toxicité additionnelle acceptable, sans détérioration de la qualité de vie des patients.

Chimiothérapie de deuxième ligne

Le docetaxel a été le premier médicament approuvé en deuxième ligne pour le traitement du cancer du poumon lors d’une progression faisant suite à un traitement de chimiothérapie à base de platine.

Deux études de phase III, ont mené à l’approbation du docetaxel en 2^ème ligne de traitement des CBNPC.

La première étude, TAX 317 (11), a comparé deux doses de docetaxel, soit 75 mg/m2 et 100 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines, au placebo en deuxième ligne. Seule une dose de docetaxel de 75 mg/m2 a démontré un avantage sur la survie médiane, soit 7,5 mois comparativement à 4,6 mois avec le placebo (p=0,01). La toxicité hématologique était néanmoins plus importante avec la dose de 100 mg/m2, car 85,7 % des patients de ce groupe ont développé une neutropénie de grade 3 ou 4, tel qu’évaluée par l’échelle de toxicité du National Cancer Institute, et 22,4 % une neutropénie fébrile comparativement à respectivement 67,3 % et 1,8 % des patients ayant reçu une dose de 75 mg/m².

La 2^ème étude, la TAX 320 (12), a comparé en deuxième ligne de traitement le docetaxel à la dose de 75 mg/m² ou 100 mg/m² avec la vinorelbine ou l’ifosfamide au choix de l’investigateur et le résultat a confirmé les données obtenues par l’étude TAX 317, c’est -à- dire une survie à un an significativement améliorée avec le docetaxel à 75 mg/m2 (32 % versus 19 %, p = 0,025). Ainsi, le docetaxel s’administre à une dose intraveineuse de 75 mg/m2, toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie. Le pémétrexed à 500 mg/m² intraveineux toutes les trois semaines a également été comparé au docetaxel dans l’étude de Hanna et collaborateurs (13) et a démontré une non-infériorité. La survie globale était de 8,3 mois dans le groupe pémétrexed comparativement à 7,9 mois dans le groupe docetaxel (p=0,226). L’incidence d’effets secondaires était moindre dans le groupe pémétrexed comparativement au groupe docetaxel en ce qui concerne : la neutropénie de grade 3 ou 4 (40,2 % vs 5,3 %; p<0,001), la neutropénie fébrile (12,7 % vs 1,9 %; p<0,001),la neutropénie avec infections (3,3 % vs 0 %; p=0,004), l’hospitalisation pour neutropénie fébrile (13,4 % vs 1,5 %; p<0,001) et l’hospitalisation pour autres effets (10,5 % vs 6,4 %; p=0,092).

Effets secondaires de la chimiothérapie (14)

La chimiothérapie présente des effets secondaires peu spécifiques. Ainsi, la toxicité hématologique est un effet commun aux chimiothérapies. L’incidence de neutropénie et de neutropénie fébrile est particulièrement plus élevée lors d’un traitement au docetaxel, c’est-à-dire une incidence des neutropénies de grade 3 ou 4 variant de 60 à 70 %, ce qui justifie l’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF), soit le filgrastim ou le pegfilgrastim, pour les patients sélectionnés.

Cette incidence est de 27 à 52 % avec le paclitaxel (et 2 % de neutropénie fébrile) et moindre avec les autres molécules. L’anémie de grade 3 ou 4 apparait avec une incidence de 8 % sous gemcitabine, de 6 à 16 % sous paclitaxel, de 9 % sous docetaxel et de 4 % sous pémétrexed. La thrombocytopénie de grade 3 ou 4 est plus prévalente sous l’effet de la carboplatine (25 %).

Les nausées et vomissements sont deux effets potentiels des platines. La cisplatine en cause plus que la carboplatine. Pour ce qui est des autres effets non hématologiques des platines, les effets secondaires de la carboplatine sont plus tolérables. Ainsi, une néphrotoxicité et une ototoxicité peuvent survenir sous l’effet de la cisplatine, ce qui justifie la modification du traitement en faveur de la carboplatine. Des neuropathies périphériques sensorielles peuvent également survenir, mais avec une fréquence moindre comparativement aux taxanes et aux alcaloïdes de la vinca.

Parmi les autres effets possibles de la gemcitabine, on peut noter : le syndrome pseudo-grippal et l’éruption cutanée. Ce médicament est considéré comme faiblement émétisant. Les deux taxanes, soit le docetaxel et le paclitaxel, peuvent quant à eux causer des neuropathies périphériques. Pour ce qui est des autres effets plus fréquents, le docetaxel provoque de la rétention hydrique, nécessitant également une prémédication avec la dexamethasone, il cause aussi l’onycholyse, l’alopécie totale, des arthralgies et des myalgies. Le pémétrexed s’administre avec une prémédication particulière servant à diminuer l’apparition des effets secondaires hématologiques et non hématologiques. Les effets fréquents, autres qu’hématologiques, sont des diarrhées, de la mucosité et une éruption cutanée. Bien qu’elle soit moins fréquente, la néphrotoxicité est à surveiller.

La prémédication habituellement utilisée consiste en de l’acide folique à une dose de 0,4 à 1 mg par voie orale, une fois par jour, de 7 à 14 jours avant le début de l’administration du pémétrexed et pendant toute la durée des traitements, la vitamine B12 (cyanocobalamine) à raison de 1000 mcg par voie intramusculaire, une à deux semaines avant la première administration de pémétrexed puis toutes les neuf semaines jusqu’à l’arrêt du pémétrexed et finalement, pour prévenir l’éruption cutanée, la dexamethasone doit être administrée à une dose de 4 mg deux fois par jour par voie orale pendant trois jours, la première dose devant être débutée la veille de la chimiothérapie. La vinorelbine, alcaloïde de vinca, peut causer des toxicités non hématologiques, telles que des neuropathies périphériques qui sont cumulatives au fil des traitements et ne sont que lentement réversibles. Mentionnons aussi un ralentissement de la motilité gastro-intestinale menant à des crampes intestinales et à de la constipation.

Conclusion

En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC avancé mais conservant un bon état général (PS≤1) repose sur un doublet comportant un sel de platine et un cytotoxique de troisième génération, auxquels peut être ajouté un anticorps anti-angiogénique chez les patients éligibles à ce type de traitement. La chimiothérapie est interrompue au terme de 4 à 6 cycles pour les patients dont la maladie est contrôlée (réponse objective au traitement ou stabilisation de la maladie). La stratégie de maintenance constitue une voie majeure d’optimisation de la première ligne de traitement des CBNPC avancés pour les patients dont la maladie est contrôlée, avec un impact cliniquement significatif sur la survie et une tolérance acceptable avec le pémétrexed. Le changement des pratiques cliniques imposé par cette nouvelle stratégie au profit de séquences thérapeutiques plus longues est loin d’être négligeable, ne serait-ce que parce que la durée indéfinie du traitement qu’implique la maintenance confronte très tôt le patient à l’incurabilité de sa maladie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références :

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