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The impact of age on sexuality and quality of life in patients with non-continental cutaneous urinary diversion

Étudier la sexualité et la qualité de vie des patients porteurs d’une dérivation urinaire cutanée non continente en fonction de l’âge, suite à une cystectomie pour tumeur de vessie localisée, opérés dans le service d’urologie de l’EHU Oran.

S. Kerroumi1,2, C. Ouanezar1,2, S. Gourine1, S. Taleb1,2, A.D. Lansari1,2, A. Bazzi1,2, M.J. Yousfi1,2

1 Service d’Urologie, EHU 1er Novembre 1954, Oran.

2 Laboratoire de Recherche Santé et Environnement, Faculté de Médecine d’Oran.

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Objective: To study sexuality and quality of life of patients with non-continental cutaneous urinary diversion according to age, following cystectomy for a localized bladder tumour performed in the urology department of the Oran EHU. Methods: Two questionnaires we redistributed to patients who underwent cystectomy with a non-continental cutaneous shunt for a localized bladder tumour (PT1-2 N0 M0) and who did not undergo chemotherapy for a period of 03 years between 2013 and 2015. The first self-administered questionnaire included 25 closed questions established in its original French version. The IIEF score in its Arabic version is the second questionnaire to evaluate the erectile function of our patients. These two self-administered questionnaires we redistributed to patients during their follow-up consultations. The results were analysed with a 5% risk and the Yates correction of the Chi 2 test. Results: Among the 146 cystectomies made during this period, there are 85 patients included in the study including 09 women. The mean age was 67.3 years with a 12-month follow-up. Two populations differed in their satisfaction and embarrassment according to age (57 patients <65 years, 28 patients> 65 years). In the group less than 65 years of age, 52 lead types Bricker (91.2%) and 05 ureterostomy (8.7%) cutaneous were performed. 11 patients (19.2%) changed post-operative occupational activity, 44 patients (77.19%) reported no embarrassment in their relational lives, 15 patients (26.31%) reported an ostomy problem. Fifty-one patients (89.47%) were satisfied of their quality of life. Most patients were autonomous and they describe their sexual activity as very disturbed. In the group over 65 years, 23 lead types Bricker (82.14%) and 05 ureterostomy (17.85%) cutaneous were performed. Eighteen patients (64.28%) were autonomous in the ostomy appliance, 16 patients (57.14%) described no gene in their relational lives, 19 patients (67.85%) described a stoma problem. Twenty-two patients (78.57%) were satisfied with their quality of life. Most patients did not change their occupational activity. Conclusion: In our study, there was a significant difference in ostomy appliance problems and socio-occupational status (p <0.00. P <0.00 respectively) between the two groups in the study. Most of the patients regardless of age were satisfied with their derivations with a very disturbed sex life.

Key words: Non-continent urinary diversion,  cystectomy, sexuality, quality of life.

Introduction 

Actuellement, l’étude de la sexualité et la qualité de vie représentent deux paramètres essentiels en dehors de la survie, dans l’évaluation de la pertinence d’une dérivation urinaire après une cystectomie. La qualité de vie est une notion complexe incluant plusieurs dimensions ; psychologique, physique et émotionnelle ainsi que les notions d’autonomie et de relations sociales du patient [1,2].

L’étude de la sexualité peut s’effectuer à travers des questionnaires validés comme ; IIEF, DAN PSS et Urolife, regroupés selon le modèle de représentation de la sexualité de l’homme publié par le CTMH [3]. La cystectomie est une source d’atteinte de la fonction érectile qu’on va étudier à travers le questionnaire validé IIEF [4].

En effet, la cystectomie touche profondément l’image corporelle et la qualité de vie par un mécanisme déstabilisateur précoce souvent transitoire. Il y a également les effets secondaires de la chirurgie elle-même avec perte de poids, fatigue, troubles digestifs et urinaires ; avec souvent une période plus ou moins prolongée de soins post-opératoires, source d’inquiétude [5].

Ces dernières années, plusieurs techniques de dérivations urinaires ont été créés pour améliorer l’image corporelle et la qualité de vie. Il est admis que le patient s’adapte naturellement à sa dérivation avec une qualité de vie acceptable voire améliorée à long terme.

Dans la plupart des études de la qualité de vie après une dérivation urinaire, l’âge et le stade tumoral sont considérés comme des facteurs neutres. Actuellement, les patients dérivés sont de plus en plus jeunes avec des stades avancés.

L’objectif de notre travail est d’évaluer l’impact de l’âge sur la qualité de vie après une dérivation urinaire.

Résumé : Objectif : Étudier la sexualité et la qualité de vie des patients porteurs d’une dérivation urinaire cutanée non continente en fonction de l’âge, suite à une cystectomie pour tumeur de vessie localisée, opérés dans le service d’urologie de l’EHU Oran. Méthodes : Deux questionnaires ont été distribués aux patients opérés d’une cystectomie avec une dérivation cutanée non continente pour une tumeur de vessie localisée (PT1-2 N0 M0) ; qui n’ont pas subi une chimiothérapie pendant une durée de 03 ans, entre 2013 et 2015. Le premier auto-questionnaire comprenait 25 questions fermées établies dans sa version originale en français. Le score IIEF est le 2ème questionnaire afin d’évaluer la fonction érectile de nos patients. Ces deux auto-questionnaires ont été distribués aux patients pendant leurs consultations de suivi. Les résultats ont été analysés avec un risque α à 5% et la correction de Yates du test du Khi 2. Résultats : Parmi les 146 cystectomies faites pendant cette période, il y a 85 patients inclus dans l’étude dont 09 femmes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul de 12 mois. Les deux populations différaient dans leur satisfaction et leur gêne en fonction de l’âge (57 patients < 65 ans, 28 patients ≥ 65 ans). Dans le groupe des moins de 65 ans, 52 dérivations type Bricker (91,2%), et 05 urétérostomies cutanées (8,7%) ont été réalisées. Onze patients (19,2%) ont changé d’activité professionnelle post-opératoire, 44 patients (77,19%) n’ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle, 15 patients (26,31%) ont décrit un problème de stomie. Cinquante et un patients (89,47%) étaient satisfaits de leur qualité de vie. La plupart des patients étaient autonomes et qualifient leur activité sexuelle comme très perturbée. Dans le groupe plus de 65 ans, 23 dérivations type Bricker (82,14%) et 05 urétérostomies cutanées (17.85 %) ont été réalisées. Dix-huit patients (64,28%) étaient autonomes dans l’appareillage de la stomie, 16 patients (57,14%) ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle, 19 patients (67,85%) ont décrit un problème de stomie. Vingt-deux patients (78,57%) étaient satisfaits de leur qualité de vie. La plupart des patients n’ont pas changé d’activité professionnelle. Conclusion : Dans notre étude, il existe une différence significative dans les problèmes de l’appareillage des stomies et dans la situation socio-professionnelle (p<0,00 ; p<0,00 respectivement), entre les deux groupes de l’étude. La plupart des patients quel que soit l’âge, étaient satisfaits de leurs dérivations, avec une vie sexuelle très perturbée.

Mots clés : Dérivation urinaire non continente, cystectomie, sexualité, qualité de vie.

Matériels et méthodes 

Entre janvier 2013 et décembre 2015, deux questionnaires en français ont été distribués aux patients opérés d’une tumeur de vessie localisée (PT1-2 N0 M0), avec une dérivation urinaire cutanée non continente au service d’urologie de l’EHU d’Oran. Les patients inclus dans l’étude n’ont pas subi de chimiothérapie adjuvante.

Notre étude a été basée, d’une part, sur des données recueillies à partir des dossiers des patients concernant l’indication opératoire, le geste chirurgical, les suites opératoires ; et d’autre part, sur l’analyse d’un ensemble de questionnaires validés.

Le premier auto-questionnaire comprenait 25 questions fermées, établi dans sa version originale en français. Ce questionnaire spécifique a été développé et validé, il y a quelques années (6) (Annexe1). Il est simple, court, englobant plusieurs thèmes :

  • La situation socio-professionnelle du patient.
  • Les fonctionnements moteurs (possibilité de se déplacer, d’effectuer telles ou telles tâches matérielles), l’activité sexuelle, le transit digestif.
  • La vie relationnelle a été envisagée à différents niveaux, social, professionnel et familial.
  • Une appréciation globale directe de la satisfaction du patient au sujet de sa dérivation.

Les réponses se présentaient, soit sous forme dichotomique, soit selon trois ou quatre modalités. Dans la formulation des questions, les patients avaient la possibilité de refuser de répondre en cochant la case « non concerné par la question ».

Le score IIEF est le 2ème auto-questionnaire pour évaluer la fonction érectile. Ces deux auto-questionnaires ont été distribués aux patients pendant leurs consultations de suivi.

L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS version 20, en prenant un risque α à 5%. Le test du Khi 2 avec la correction de Yates est utilisé pour les caractères qualitatifs.

Résultats 

Parmi les 146 cystectomies faites pendant cette période, il y a 85 patients inclus dans l’étude dont 09 femmes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul de 12 mois. Les deux populations différaient dans leur satisfaction et leur gêne en fonction de l’âge (57 patients < 65 ans, 28 patients ≥ 65 ans). Aucun patient n’a subi de chimiothérapie adjuvante. Plusieurs items vont être analysés à savoir l’activité professionnelle, la gêne fonctionnelle, les problèmes de stomies, la satisfaction personnelle et l’autonomie, ainsi la fonction érectile (fig1).

Fig. 1 : Répartition selon la dérivation

L’activité professionnelle 

Une activité professionnelle avant le geste opératoire est rapportée chez 45 patients (78,9%) dans le groupe 1 contre 19 patients (67,8%) dans le groupe 2.

Le changement d’activité à cause de l’intervention est estimé chez les patients de moins et de plus de 65 ans à 11 et 15 patients (24,4% contre 78,9 %, p<0.00). Plus de la moitié des patients de moins de 65 ans (34 patients ; 59,6%) déclarent qu’ils ont arrêté ou bien gardé leur activité après l’intervention.

La gêne fonctionnelle 

Quarante-quatre patients et 16 patients (77,19% contre 57,14%, p=0.7) du groupe 1 et 2 respectivement ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle familiale pour effectuer des tâches domestiques ou du bricolage (fig. 2).

Groupe 1 < 65 ans

Groupe 2 ≥ 65 ans

SEX1

Fig. 2 : Répartition des patients en fonction des items de la gêne fonctionnelle.

Les problèmes de stomies 

Les fuites d’urine représentent un facteur qui altère rapidement la qualité de vie. Neuf patients décrivent des fuites d’urine à travers la poche très souvent du groupe 1 contre 20 patients du groupe 2(p<0.00).

Les troubles digestifs occupent 64.9% et 57.1% (37 et17 patients) du groupe 1 et 2 respectif (Tableau1).

Tableau 1 : Répartition des patients en fonction des items des problèmes de stomies.

SEX3

La satisfaction personnelle 

La majorité des patients (51 patient/22 patients) du groupe 1 et 2 se déclarent satisfait de leur dérivation urinaire. Cinquante-cinq patients et 18 patients dans les deux groupes sont autonomes pour leur changement d’appareillage (fig. 3).

La consultation chez une infirmière stomathérapeute est estimée chez le groupe 1 et 2 à 15,7% et 10,7% respectivement.

SEX4

Fig. 3 : Satisfaction personnelle

L’activité sexuelle

Une activité sexuelle avant la cystectomie est estimée à 68,4 % chez les patients de moins de 65 ans et 32,1% dans le groupe 2. La cystectomie perturbe fortement la vie sexuelle dans les deux groupes (36,8% du groupe 1 contre 53,5% du groupe 2). Certains rapportent même qu’ils ne sont plus concernés par cette question (15,7 % du groupe 1 ; 21,4% du groupe 2).

Les raisons de leur perturbation dans le groupe 1 étaient : l’absence d’érection dans 13 cas, l’absence de désir dans 5 cas et les deux raisons associées dans 3 cas. Dans le groupe 2 les raisons de leurs perturbation sont liées à : l’absence d’érection dans 9 cas, l’absence de désir dans 3 cas et les deux raisons associées dans 3 cas.

Discussion 

Le but de cette analyse est de montrer l’influence de l’âge sur la qualité de vie suite à une cystectomie avec dérivation urinaire non continente. Notre étude représente l’une des analyses rapportées dans la littérature étudiant l’impact de l’âge sur la qualité de vie. Malgré son caractère monocentrique, elle représente l’une de quelques séries dans la littérature qui aborde ce sujet. La plupart des études rapportées essaient de valider les questionnaires de la qualité de vie ou comparer une dérivation à une autre. Elles étaient rarement orientées sur l’analyse d’un facteur comme l’âge et son impact sur la qualité de vie.

Actuellement, la dérivation urinaire non continente type Bricker occupe toujours la 1ère place des dérivations au monde. Le rapport de l’OMS en 2007 sur le recensement des dérivations à partir de plusieurs séries publiées, donnait un taux de remplacement vésical de 47% sur un total de plus de 7.000 cystectomies (7). En France, en 2014, une étude a recensé le nombre de cystectomies réalisées de 2003 à 2013, ainsi que le type de dérivation urinaire. Tous sexes confondus, 9.053 remplacements de vessie ont été réalisés sur la période, soit 27,2% de l’ensemble des cystectomies (8).

Ce qui montre que la dérivation non continente type Bricker reste toujours une dérivation de choix qui rassemble deux paramètres essentiels à savoir : une rapidité de réalisation et un retentissement positif sur la qualité de vie.

Globalement, l’étude de la qualité de vie est très complexe en oncologie, à commencer par sa définition, il n’existe pas de consensus (9). Il existe plusieurs questionnaires validés mais insuffisants pour analyser le retentissement d’un geste opératoire sur la qualité de vie à savoir ; FLZM et le SF-36., QLQC 30, FACT-Bl, HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). On a utilisé deux auto-questionnaires validés, rédigés en français ; Le questionnaire de Dr Castgnola et l’IIEF. Ces questionnaires ont été distribués aux participants pendant la consultation après un an de suivi ce qui nous a permis d’avoir 100% de retour. Il est admis que les informations obtenues sur la qualité de vie sont d’autant plus pertinentes qu’elles le sont sans l’intervention directe du praticien impliqué, c’est pour cette raison qu’on a exclu tous les patients qui n’arrivent pas à lire les questionnaires (10).

Les individus inclus sont des patients de tout genre, opérés à notre niveau pour une tumeur de vessie localisée sur spécimen de cystectomie suivi d’une dérivation urinaire non continente type Bricker ou urétérostomie cutanée, qui n’ont pas subi de chimiothérapie ou un traitement complémentaire d’une complication post-opératoire pendant la 1ère année.

Les données épidémiologiques retrouvées sont : 146 cystectomies faites pendant cette période, 85 patients inclus dans la majorité étaient des hommes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul minimum de 12 mois. Aucun patient n’a subi de chimiothérapie adjuvante. On a divisé notre échantillon en deux populations identiques avec un seuil de 65 ans.

Le changement d’activité professionnelle à cause de l’image corporelle modifiée par la dérivation urinaire est constaté chez les patients moins et plus de 65 ans, à 11 et 15 patients avec une différence significative (24,4% contre 78,9%, p<0.00). Le changement d’activité a été étudié dans la série du Dr Babaiana de 110 patients ayant eu, au MD Anderson Cancer Center, une cystectomie totale avec opération de Bricker, chez qui l’activité professionnelle post-opératoire a été évaluée : 47,3% des patients ont poursuivi une activité professionnelle ; 34,5% ont conservé une activité modérée et 18,2% sont devenus sédentaires [1]. La chimiothérapie et l’âge sont les facteurs prépondérants d’une conservation d’activité professionnelle post-opératoire (11).

La plupart des patients du groupe 1 et 2 se déclarent satisfaits de leurs dérivations urinaires avec un score de gêne fonctionnelle dans leurs vie socio-professionnelle pratiquement identique sans différence significatif. Ceci est expliqué par le fait qu’on ait choisi une dérivation non continente dans les deux groupes, qui modifie l’image corporelle et qui a un retentissement perceptible sur la vie relationnelle du patient.

Même si on change le type de dérivation, la satisfaction globale physique et sociale est la même dans les deux groupes, ce qui a été prouvé dans la série de Dr Boydaqui qui a comparé, dans une étude rétrospective non randomisée, la qualité de vie des patients après intervention de Bricker ou poche de Kock continente (12). Les patients des 2 groupes avaient le même niveau de satisfaction globale physique et sociale : activités de loisirs, activités physiques et sexuelles. Cependant les patients porteurs d’une poche de Kock (statistiquement plus jeunes), avaient une reprise d’activité sexuelle plus précoce (p<0.001). En réalité on ne peut pas comparer deux dérivations urinaires parce que les populations et les problèmes spécifiques de chaque dérivation sont différents. Dans notre série, bien que les deux populations aient eu la même dérivation, il n’avait pas de différence significative en matière de satisfaction entre les deux groupes.

L’activité sexuelle après la cystectomie est fortement perturbée dans les deux groupes avec un taux de 68,4 % chez les patients de moins de 65 ans et 32,1% dans le groupe 2. La tumeur de vessie exige un geste chirurgical radical sans respect ni de la prostate, ni des bandelettes neuro-vasculaires, ce qui perturbe fortement la fonction érectile.

Malgré la relative rareté des fuites, grâce en particulier aux progrès des systèmes d’appareillage, elles représentent le facteur principal qui altère la qualité de vie. Celles-ci sont toujours autant redoutées. Entre les deux groupes, on a noté une différence significative avec, dans le groupe des moins de 65 ans, une bonne gestion, avec moins de fuites par apport au groupe 2.

Leur prévention passe par un positionnement et une réalisation parfaites de la stomie, et une éducation précise et répétée des patients.

Enfin, ce travail soulève un point très discuté : quel que soit la dérivation urinaire choisie, la qualité de vie passe par le choix du patient, du type de dérivation avant le geste opératoire, et elle se concrétise par une éducation bien menée, et une acceptation du patient de sa nouvelle image corporelle (13). Il faut rappeler qu’il n’existe aucun travail montrant clairement la supériorité d’une dérivation par rapport à une autre (14). Notre travail prouve que les patients jeunes ont moins de changement de leur statut socio-professionnel en post-opératoire, et ils ont moins de problèmes d’appareillage. Mais la satisfaction globale est la même quel que soit l’âge du patient et quelle que soit la dérivation pratiquée.

Conclusion 

Dans notre étude, il existe une différence significative dans les problèmes de l’appareillage des stomies et dans la situation socioprofessionnelle (p<0,00 ; p<0,00 respectivement) entre les deux groupes de l’étude. La plupart des patients quel que soit l’âge, étaient satisfait de leurs dérivations avec une vie sexuelle très perturbée. Finalement ce n’est pas l’âge ni le type de dérivation qui va impacter la qualité de vie, par contre, on doit insister que le fait qu’un patient informé ait choisi personnellement le type de dérivation est déterminant pour l’acceptation de sa situation post-opératoire.

Morris a montré (comme pour le cancer du sein) que pour avoir une meilleure qualité de vie post-opératoire, il faut que le patient ait participé à la décision du type de dérivation urinaire choisie (14,5).

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Référence

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Cystic papillary carcinoma in a 48-year-old man: about a case and review of the literature

 Le carcinome papillaire représente 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Le démantèlement de cette entité en fonction de ses caractéristiques histologiques et cytogénétiques fait depuis plusieurs années l’objet de multiples bouleversements (classification en type 1 ou basophile et type 2 ou éosinophile).

S.M.A. Chelef (1), A. Kadri (2),

(1) Service d’Urologie, EPH Ahmed Medeghri, Saïda.

(2) Laboratoire d’Anatomopathologie.

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Papillary carcinoma accounts for 10 to 15% of renal cell carcinomas. The dismantling of this entity according to its histological and cytogenetic characteristics has for several years been subject to multiple upheavals (classification in type 1 or basophilic and type 2 or eosinophilic). Cystic kidney tumors account for 5 to 7% of cases and are mainly represented by renal clear cell carcinoma. We report in this article the case of papillary carcinoma of a cystic papillary carcinoma in a 48-year-old patient with a history of appendicular peritonitis who presented in consultation for a left renal mass accidentally discovered on an abdominal ultrasound performed for abdominal pain. The clinical examination at his admission found a patient in good general condition, apyretic. The abdominal examination at the inspection found a scar of median laparotomy, with positive lumbar contact on palpation. CT scan showed a voluminous left renal superior polar cystic formation with tissue component measuring 10 cm/8.5 cm, with low contrast; capsular intrusion without venous invasion or regional lymphadenopathy. A chest CT scan performed later did not show secondary tumours. An enlarged total left nephrectomy was performed via subcostal incision. Histological examination revealed type 2 papillary carcinoma infiltrating perirenal fat, with negative surgical margins.

Key words: papillary carcinoma, cystic, kidney, type 2, enlarged nephrectomy.

Résumé : Le carcinome papillaire représente 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Le démantèlement de cette entité en fonction de ses caractéristiques histologiques et cytogénétiques fait depuis plusieurs années l’objet de multiples bouleversements (classification en type 1 ou basophile et type 2 ou éosinophile). Les tumeurs kystiques du rein représentent 5 à 7% des cas et sont essentiellement représentées par le carcinome rénal à cellules claires. Nous rapportant dans cet article le cas d’un carcinome papillaire kystique chez un patient âgé de 48 ans aux antécédents de péritonite appendiculaire qui s’est présenté en consultation pour une masse rénale gauche découverte fortuitement sur une échographie abdominale réalisée à l’occasion de douleurs abdominales. L’examen clinique à son admission retrouvait un patient en bon état général, apyrétique. L’examen abdominal à l’inspection retrouvait une cicatrice de laparotomie médiane, avec un contact lombaire positif à la palpation. L’uroscanner a mis en évidence une volumineuse formation kystique rénale gauche polaire supérieure avec une composante tissulaire mesurant 10 cm/8,5 cm classée Bosniak 4, prenant faiblement le contraste, avec effraction capsulaire sans envahissement veineux ni adénopathies régionales. Un scanner thoracique réalisé ultérieurement n’a pas objectivé de localisations secondaires. On a réalisé une néphrectomie totale élargie gauche par voie d’abord sous costale. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a objectivé un carcinome papillaire de type 2 infiltrant la graisse périrénale. Les marges chirurgicales étaient négatives.

Mots clés : Carcinome papillaire, kystique, rein, type 2, néphrectomie élargie.

Introduction

Les carcinomes papillaires représentent 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Ils sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme (sex-ratio : 8/1). L’âge moyen se situe dans la sixième décade. Les carcinomes papillaires sont souvent multiples et parfois bilatéraux. Les tumeurs kystiques de rein représentent 5 à 7% des cas et sont essentiellement représentées de carcinome rénal à cellules claires. Les carcinomes papillaires kystiques étant moins fréquents, représentent 25% des tumeurs rénales kystiques et se développent souvent chez les hémodialysés qui présentent une dysplasie multikystique acquise.

Patient et observation

Nous rapportons le cas d’un patient de 48 ans aux antécédents de péritonite appendiculaire qui s’est présenté en consultation pour une masse rénale gauche découverte fortuitement sur une échographie abdominale réalisée à l’occasion de douleurs abdominales. L’examen clinique à son admission retrouvait un patient en bon état général, apyrétique stable sur le plan hémodynamique. L’examen abdominal à l’inspection retrouvait une cicatrice de laparotomie médiane, avec un contact lombaire positif à la palpation. L’uroscanner a mis en évidence une volumineuse formation tumorale mixte à composante liquidienne et charnue, polaire supérieure rénale gauche de 10 cm/8,5 cm prenant faiblement le contraste, avec effraction capsulaire sans envahissement veineux ni adénopathies régionales. Un scanner thoracique réalisé ultérieurement n’a pas objectivé de localisations secondaires.

On a réalisé une néphrectomie totale élargie gauche par voie d’abord sous costale. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a objectivé un carcinome papillaire de type 2 infiltrant la graisse périrénale. Les marges chirurgicales étaient saines.

Discussion

Le carcinome papillaire à cellules rénales est désormais une entité aux caractéristiques morphologiques, immunohistochimiques et cytogénétiques distinctes. Le carcinome papillaire à cellules rénales a été individualisé à partir d’autres carcinomes à cellules rénales par son architecture à prédominance papillaire ou tubulo-papillaire (> 75% de la tumeur). En 1976, Mancilla-Jinenez et al., ont pour la première fois, étudié l’aspect clinico-pathologique et radiologique de ces tumeurs et décrit leur meilleur pronostic par rapport à d’autres carcinomes à cellules rénales non papillaires [1].

Delahunt relance l’étude de ce type histologique en distinguant formellement en 1997 deux sous-types histologiques [2,3] : le type 1 correspond aux tumeurs à cellules basophiles de petite taille avec cytoplasme réduit, petit noyau ovale, discret nucléole formant une seule assise de cellules le long de la membrane basale. Ce type est corrélé à des tumeurs de bas grade et stade de Robson et à une multifocalité importante. Le type 2 correspond aux tumeurs à cellules éosinophiles de plus grande taille avec cytoplasme abondant, noyau sphérique et large nucléole. Ce type est corrélé à des tumeurs de haut grade, apparaissant de plus grande taille, unifocales et corrélé à un moins bon pronostic.

Les carcinomes papillaires sont généralement bien circonscrits, globulaires avec une surface friable ou granulaire. Ils sont généralement associés à une hémorragie et une nécrose. La dégénérescence kystique peut être observée, mais la présentation comme un kystique entier est rare.

Certaines caractéristiques radiologiques, notamment le caractère de la paroi de la lésion, la présence de septa, des calcifications, des végétations et le rehaussement suggèrent un diagnostic particulier. La classification de Bosniak est utilisée pour définir radiologiquement la probabilité que le kyste soit bénin ou malin.

A l’examen tomodensitométrique, avant injection les carcinomes papillaires ont un aspect homogène, à contours bien définis. L’interface avec le parenchyme environnant est nette. Classiquement la tumeur est iso- ou hypodense par rapport au parenchyme adjacent. Ces lésions peuvent être le siège de calcifications dans un tiers des cas d’aspect punctiforme et de topographie centrale. Après injection du produit de contraste, le rehaussement est faible, uniforme et homogène [4].

En imagerie par résonance magnétique, les tumeurs tubulo-papillaires apparaissent typiquement homogènes en isosignal, mais peuvent se présenter en discret hypo- ou hypersignal par rapport au cortex adjacent. Le rehaussement après injection du Gadolinium est faible et homogène. Il est significatif s’il dépasse 10 à 15 UH [5]. L’échographie de contraste est un examen permettant une étude dynamique et en temps réel du rehaussement lésionnel. Il offre une meilleure visualisation des septas et des cloisons ainsi qu’une meilleure appréciation de leur rehaussement. Park et al., rapportent une précision diagnostique de 74% au scanner versus 90% en échographie de contraste [6]. Sur le plan thérapeutique, la néphrectomie élargie représente le traitement de référence du fait du risque de la récidive locale et de la multifocalité indétectable sur le bilan préopératoire [7]. Récemment, des équipes ont démontré la faisabilité de la néphrectomie partielle pour les lésions kystiques comparée aux tumeurs solides. Néanmoins ces études portent sur de faibles cohortes de patients, ne se comparent pas à la voie ouverte, et ne rapportent pas les ruptures peropératoires des kystes [8].

Conclusion

Les carcinomes papillaires à cellules rénales représentent une entité aux caractéristiques cliniques, histologiques et cytogénétiques distinctes [9]. Ils ont un meilleur pronostic en comparaison avec les carcinomes à cellules claires. Il s’agit de lésions pouvant présenter une difficulté diagnostique, ce qui nécessite de pousser les investigations devant toute image kystique suspecte.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Collection personnelle de l’auteur.

CARRRR

Figure 1 : Uroscanner montrant une volumineuse formation tissulaire polaire supérieure rénale gauche de 10 cm/8,5 cm. A. Coupe axiale. B. Coupe coronale.

CAR
CAR1

Figure 2 : A. Pièce opératoire de néphrectomie élargie intacte faisant 582g. B. Pièce opératoire de néphrectomie élargie ouverte.

CAR2

Figure 3 : Carcinome tubulo-papillaire type 2 : prolifération carcinomateuse adoptant une architecture papillaire, faite d’axes vasculaires élargis, tapissés de plusieurs couches de cellules éosinophiles à noyaux arrondis atypiques mal limités parfois hyperchromatiques encochés finement nucléolés.

Références

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Epidemiological, clinical, histopathological and therapeutic profiles of kidney cancer:

Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte et son incidence est en nette augmentation. Notre travail a pour objectif d’effectuer une étude rétrospective concernant 60 cas de cancer du rein colligés au Service d’Oncologie Médicale du Centre de Lutte contre le Cancer d’Oran,

S. Zeroual, B. Larbaoui, Service d’Oncologie Médicale, Centre de Lutte contre le Cancer d’Oran, Faculté de médecine d’Oran

 Date de soumission : 15 Novembre 2020.

Abstract: Kidney cancer accounts for 3% of adult cancers and its incidence is on the rise. Our work aims to carry out a retrospective study of 60 cases of kidney cancer collected at the medical oncology department of the Oran Cancer Centre, over a period of 06 years between January 2014 and December 2019 in order to analyse the epidemiological, clinical, histopathological and therapeutic aspects of this disease. Forty-three men (43) and seventeen women (17) were collected with an average age of 52 years. The most frequently observed risk factors were high blood pressure (48%) followed by smoking (33%). The most frequent reason for consultation was unilateral low back pain (55%), haematuria (26%), lumbar mass (06%). Seven cases (11%) were discovered incidentally. The diagnosis was made on clinical, radiological and pathological arguments. The main histologic type of these tumours was clear cell carcinoma (89%). And the treatment was based on surgery combined with targeted antiangiogenic therapy.

Key words: kidney cancer, epidemic-histological profiles, targeted therapy, nephrectomy.

Résumé : Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte et son incidence est en nette augmentation. Notre travail a pour objectif d’effectuer une étude rétrospective concernant 60 cas de cancer du rein colligés au Service d’Oncologie Médicale du Centre de Lutte contre le Cancer d’Oran, sur une période de 06 ans entre janvier 2014 et décembre 2019, afin d’analyser les aspects épidémiologiques, cliniques, histopathologiques et thérapeutiques de cette affection. Il s’agissait de 43 hommes et 17 femmes, avec une moyenne d’âge de 52 ans (extrêmes : 16-73 ans). Les facteurs de risques les plus fréquemment observés étaient l’hypertension artérielle (48%) suivi par le tabagisme (33%). Le motif de consultation le plus fréquent était des lombalgies unilatérales (55%), une hématurie (26%), une masse lombaire (06%). Sept cas (11%) ont été découverts fortuitement. Le diagnostic a été retenu sur des arguments cliniques, radiologiques et anatomopathologiques. Le principal type histologique de ces tumeurs était le carcinome à cellules claires (89%). Et Le traitement reposait sur la chirurgie associée aux thérapeutiques ciblées anti-angiogéniques.

Mots clés : cancer du rein, profils épidémio-histologiques, thérapie ciblée, néphrectomie.

 

Introduction 

Le cancer du rein est un cancer rare, il représente 3% des tumeurs solides de l’adulte [1]. Il est le troisième cancer urologique par ordre de fréquence, après le cancer de la prostate et de la vessie [2]. Son incidence est en augmentation progressive ces dernières décennies du fait du progrès permanent de l’imagerie avec l’utilisation de plus en plus répandue de l’échographie et de la tomodensitométrie (TDM) qui ont permis d’augmenter à près de 70% le diagnostic et la détection précoce de tumeurs de petite taille [3,4].

La prise en charge des cancers du rein a fortement évolué du fait du développement des techniques chirurgicales (chirurgie laparoscopique, robotique), et la meilleure compréhension de l’oncogenèse de ce cancer a permis l’avènement des thérapies ciblées (anti-angiogéniques), qui ont révolutionné la prise en charge des formes métastatiques et localement avancées, remettant ainsi en cause la place de la néphrectomie élargie dans la séquence thérapeutique des formes métastatiques [4].

Matériel et méthodes 

Notre travail est une étude rétrospective et descriptive portant sur 60 cas de cancer du rein colligés au Service d’Oncologie Médicale du Centre de Lutte contre le Cancer d’Oran, sur une période de six ans, allant de Janvier 2014 à Décembre 2019.

Le recueil des données a été effectué à partir des dossiers médicaux des patients. Les variables étudiées étaient : l’âge, le sexe, les facteurs de risque, le type histologique, le stade tumoral, le grade de Fuhrman, la symptomatologie révélatrice, et la conduite thérapeutique.

Résultats 

Au cours de notre période d’étude, nous avons noté 60 cas de cancers rénaux avec une moyenne d’âge de 52 ans. Le plus jeune patient avait 16 ans et le plus âgé avait 73 ans. Nous avons constaté une prédominance masculine soit à 78% pour les hommes vs 22% pour les femmes. Le facteur de risque le plus fréquemment observé était l’hypertension artérielle (48%) suivie par le tabagisme (33%) (Tableau 1).

Tableau 1 : Caractéristiques des patients

 EffectifPourcentage %
Age16-73 
Moyenne52 
Sexe
Masculin4371
Féminin1729
Facteurs de risque
HTA2848
Tabac1933
Obésité0610
Diabète1118
Autres1016

La symptomatologie clinique était polymorphe, dominée par des signes urologiques : Le motif de consultation le plus fréquent était une douleur lombaire dans 33 cas (55%), une hématurie dans 16 cas (26%), une masse lombaire dans 4 cas (06%).

Le délai moyen écoulé entre l’apparition des symptômes et la consultation été de 7 mois avec des extrêmes de 1 mois à 2 ans. Les examens d’imagerie médicale les plus utilisés étaient l’échographie abdominale (26% des cas) et la Tomodensitométrie (100% des cas) (Tableau 2)

Tableau 2 : Caractéristiques cliniques de patients

EffectifPourcentage %
État général
I                                                       43                                     71
II                                                      15                                     25
III                                                     02                                     04
Symptômes
Douleur                                          33                                     55
Hématurie1626
Masse Lombaire                           0406
Découverte fortuite                     0711
Moyens de diagnostic
Échographie                                  1626
Tomodensitométrie                     60100

Les types histologiques les plus fréquemment notés dans notre série étaient le carcinome à cellules claires a (89%), suivie par tubulo-papillaire à (11%). 30cas de tumeurs soit 50% étaient de bas grade (Grade I et II) pendant que 10 tumeurs (16%) étaient de Grade III, et 5 (08%) de Grade IV. Après le bilan d’extension les stades IV étaient les plus fréquents (58%). La localisation privilégiée de ces métastases était pulmonaire dans 48% des cas (Tableau 3).

La conduite thérapeutique dans notre série était principalement basée sur la néphrectomie et la thérapie ciblée pratiquée selon le stade de la maladie.

Tableau 3 : Caractéristiques histopathologiques et thérapeutiques

 EffectifPourcentage %
Type Histologique
Carcinome a cellules claires5489
Tubulo-papillaire                                  0611
Grade de Fuhrman
I-II3050
III1016
IV0508
Sites métastatiques
Poumon1128
Os0816
Foie0614
Système nerveux central0206
Traitement
Néphrectomie2540
Thérapie ciblée4066
Néphrectomie /Thérapie ciblée        3558

Discussion

A l’issue de notre recrutement, nous avons obtenu 60 patients atteints d’un cancer du rein sur une période de six ans. L’âge moyen de survenue était variable selon les auteurs (49 ans dans la série de Fall et al., [4] ; 61 ans dans la série de Peyromaure et al., [6]. Dans la notre, l’âge moyen est similaire 52 ans. Le sexe masculin était significativement plus touché que le sexe féminin, avec un sex-ratio de 3/1. Ce résultat est proche de celui de Sidharth et al., et de Peyromaure [5,6]. Cette prédominance est en rapport direct avec la consommation tabagique insignifiante dans notre population féminine. Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés, associés à cette pathologie, notamment le tabagisme, l’obésité et l’hypertension [7]. Dans notre étude, nous retrouvons de la même manière comme principaux antécédents, les facteurs de risque, dont l’hypertension artérielle et le tabac, respectivement chez 48% et 33% des cas. Le délai de diagnostic est de 10 mois dans la série de Fall, 5 mois dans la série Janane, et de 7 mois dans notre série.

Les circonstances de découverte étaient prédominées par la douleur lombaire (73%), suivi de l’hématurie (26%) à l’opposé des taux retrouvés dans la littérature où l’hématurie représente le signe révélateur dans 40% et la douleur 10 à 30% [8]. La tomodensitométrie abdominale avec éventuel balayage thoracique est l’examen de référence pour le diagnostic et l’extension locorégionale du cancer du rein [10], et elle était réalisée à 100% dans notre série. Les métastases synchrones représentent 25% des cas.

Sur le plan histologique, la prédominance de carcinome rénal à cellules claires que nous avons observée est également rapportée par Hashmi et al., [8].

Nous avons constaté que la néphrectomie était le traitement de référence des tumeurs non métastatiques ce qui rejoint l’étude de Fall et al., [4,9].

Concernent les formes métastatiques, les recommandations thérapeutiques dépendent essentiellement du type histologique et de la classification pronostique [10]. Le traitement repose principalement sur les thérapeutiques anti-angiogéniques. Dans notre étude on a remarqué une efficacité remarquable avec une tolérance relativement correcte, on peut néanmoins observer les effets indésirables suivants : une asthénie, une anorexie, des mucites, de la diarrhée, une hypertension artérielle, voire même une hypothyroïdie, qui varient selon la classe thérapeutique.

Conclusion

Bien que rare, le cancer du rein a connu plusieurs progrès thérapeutiques permettant l’amélioration de la prise en charge de cette affection. Devant cet arsenal thérapeutique, l’enjeu maintenant est de choisir parmi ces différentes thérapeutiques le meilleur traitement à prescrire pour chaque malade en première ligne de traitement ou après progression de la maladie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Collection personnelle de l’auteur.

Références

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  • C. Traitements du cancer du rein. Prog Urol. 2010 ;20 :799-801.
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RCP Experience of the urology department of the EHU of Oran

Le cancer du rein représente 3% des cancers de l’adulte et son incidence est en nette augmentation. Notre travail a pour objectif d’effectuer une étude rétrospective concernant 60 cas de cancer du rein colligés au Service d’Oncologie Médicale du Centre de Lutte contre le Cancer d’Oran,

S. Taleb (*1), M. Haffaf (*2), H. M’Hamedi (1), S. Kerroumi (1), C. Ouanezar (1), A. Lansari (1), A. Bazzi (1) ; M. J. Yousfi (1)

(1) EHU 1er Novembre 1954 Oran

(2) EHUR de la Sûreté Nationale d’Oran

Date de soumission : 15 Novembre 2020.

Abstract: The cancer plan defines the process of diagnostic and therapeutic approaches based on the multidisciplinary meeting (MDM), which has taken place since 2015 in our department. The organization of MDM has been improved a lot since its inception, it has become bimonthly and sees the participation of at least three different specialists, including a urologist and an oncologist. This work assesses the discussion time given to each pathology, at each stage and at each age group, as well as the effective participation of each specialist by reporting the number of their interventions.

Keywords: Multidisciplinary meeting (MDM), discussion time, number of interventions.

Résumé : Le plan cancer définit le processus des démarches diagnostiques et thérapeutiques en s’appuyant sur la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), qui a lieu depuis 2015 au sein de notre service. L’organisation des RCP s’est beaucoup améliorée depuis son instauration, elle est devenue bimensuelle et voit la participation d’au moins trois spécialistes différents, dont un urologue et un oncologue. Ce travail évalue le temps de discussion accordé à chaque pathologie, à chaque stade et à chaque tranche d’âge, ainsi que la participation effective de chaque spécialiste en rapportant le nombre de leurs interventions.

Mots clés : Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), temps de discussion, nombre d’interventions.

Introduction 

Mis en place lors de l’instauration du premier plan cancer Algérie 2014-2019 dans une nouvelle politique de lutte contre le cancer, cette réunion avait pour seul objectif d’améliorer la prise en charge du malade cancéreux, son apport a été démontré dans plusieurs études. Par ailleurs, ces réunions doivent être efficaces et intelligentes, basées sur des règles précises de fonctionnement. L’organisation est basée sur la mise en place d’une coordination entre divers intervenants, avec une secrétaire dédiée pour encadrer les réunions, le rythme de leur organisation, la traçabilité des dossiers, fiches de RCP, suivi des décisions, (plan cancer).

Ces réunions sont récentes, instaurées dans le monde depuis 2002, se basant sur une multidisciplinarité, la mise en commun des compétences individuelles avec discussion de tous les nouveaux cas et surtout des cas complexes qui ne répondent pas aux recommandations.

En urologie, la prise en charge du cancer est particulière comparée à d’autres spécialités chirurgicales d’une part pour sa multiplicité, sa variabilité organique urinaire ou gonadique, sa diversité histologique ; de ce fait la prise en charge qui va du diagnostic au traitement doit répondre à une rigueur scientifique, des critères de qualité, afin d’ajuster un parcours thérapeutique et de claveter un projet de soins personnalisé.

Historique

L’instauration systématique de la RCP d’onco-urologie à l’EHU d’Oran était le fruit de la volonté du service d’oncologie médicale et du service d’urologie. Les réunions ont débuté en 2015 par une réunion mensuelle, par la suite devenue bimensuelle, après l’augmentation du nombre de dossiers.

L’enregistrement des patients était obligatoire pour toute pathologie maligne quel qu’en soit le stade, mis à part certains cancers de vessie localisés déjà en retard diagnostique et thérapeutique.

Le quorum a été enrichi par la suite par un radiologue libéral devenu radiologue référent en urologie, par l’équipe d’anatomopathologie de l’EHU d’Oran, un radiothérapeute du centre anti-cancer d’Oran, remplacé par un radiothérapeute libéral.

La participation à une RCP implique une sélection des dossiers à la consultation, la préparation d’une présentation sur un support audiovisuel, la participation à la discussion durant la réunion, à l’enregistrement, et à l’information des patients de la proposition thérapeutique retenue.

Objectif de l’étude

L’augmentation du nombre de dossiers de patients nous a amené à établir une nouvelle organisation au service d’urologie avec création d’un secrétariat dédié à la réunion de concertation pluridisciplinaire permettant une meilleure coordination entre les participants des différentes spécialités.

L’objectif de l’étude est l’évaluation de l’expérience réellement vécue de ces réunions, par l’évaluation de la participation active des différents intervenants, ainsi que l’évaluation du temps accordé à chaque dossier.

Matériel et méthodes

Nous avons étudié le registre RCP d’onco-urologie durant une période de 13 mois, entre mai 2019 et mai 2020, qui a vu l’organisation de 26 réunions pluridisciplinaires, en relevant l’âge des patients, le sexe, la pathologie et le stade, ainsi que le nombre de médecins présents par spécialité.

Nous nous sommes intéressés également au temps de discussion de chaque dossier, ainsi que le nombre de médecins intervenants, selon leurs spécialités respectives.

Nous avons essayé de chercher les facteurs influençant le temps de discussion, et le nombre d’intervenants selon la spécialité. Toutes les données ont été traitées sur un tableau Excel avec étude des coefficients de corrélation.

Résultats

  • Médecins

La présence de différents spécialistes était la condition pour atteindre le quorum, cependant la présence d’urologues et d’oncologues seulement était acceptée pour valider 3 réunions (11%).

En moyenne : 9,12 médecins étaient présents aux réunions, avec un maximum de 14, toutes spécialités confondues. Les médecins oncologues étaient absents dans une réunion (3%) : le jour de la réorganisation du personnel hospitalier dans la lutte contre la Covid-19. Une à deux anatomopathologistes étaient présentes au cours de toutes les séances jusqu’à leur réquisition en service Covid. Un radiologue et un radiothérapeute référents étaient présents dans 74,9% des réunions (19 réunions). Le nombre moyen d’urologues présents était de 4,68, avec un maximum de 8. Le nombre moyen d’oncologues était de 3,56 avec un maximum de 6. Par contre, le nombre moyen d’anatomopathologistes, de radiologues, et de radiothérapeutes était respectivement de 0,84, 0,64 et de 0,6 (Figures 1 et 2)

Figure 1 : Nombre moyen de médecins présents par spécialité et par réunion

Figure 2 : Évolution du nombre de médecins par spécialité

RCP2
  • Patients

Le nombre des dossiers de patients discutés au cours des RCP était très variable d’une séance à l’autre, la moyenne était de 15,5 dossiers par réunion, avec un maximum de 25 dossiers, et un minimum de 08 dossiers.

Le nombre de dossiers était fluctuant durant l’année (Figure 3), avec une courbe de tendance légèrement ascendante.

Nous avons relevé une augmentation exponentielle du nombre de dossiers par mois, avec un pic au mois de décembre durant lequel nous avons eu à discuter 60 dossiers, puis une diminution progressive à partir du mois de mars, probablement suite à la propagation de l’épidémie de la Covid-19 où le nombre de consultations et d’orientations a été drastiquement réduit.

Figure 3 – nombre total de dossiers discutés par réunion

RCP3

Le sexe masculin était prédominant dans toutes les réunions avec en moyenne 13,7 hommes pour 1,7 femmes.

Le nombre total de dossiers discutés dans notre série était de 403 patients répartis en 357 hommes (89%) et 45 femmes (11%).

L’âge moyen des patients de notre étude est de 64,67 ans (allant de 4 ans à 90 ans)

L’âge moyen observé chez les hommes : 65,24 ans (allant de 17 à 90 ans), est plus élevé que chez les femmes : 60,68 ans (allant de 04 à 88 ans)

Figure 4 : Répartition des patients par groupe d’âge et par sexe

RCP4

La courbe à une tendance nettement exponentielle entre 0 et 69 ans puis on observe un fléchissement à partir de 70-74 ans. Le mode se situe autour de 70 ans (Figure 4).

  • Pathologies

Nous avons discuté pendant cette période 403 dossiers de malades dont la pathologie était variée et dont la fréquence dépendait du stade clinique.

Le cancer prostatique était la pathologie la plus fréquemment enregistrée et discutée (161 dossiers, 40% de l’ensemble des dossiers) répartis ainsi : 37% localisés (61), 37% métastatique (60), 17% localement avancés (28) et 9% récidivants (14).

Le cancer de vessie était la deuxième pathologie la plus discutée avec 137 dossiers (34%) répartis ainsi : 39% localisés (52), 35% métastatique (47), 20% localement avancés (27) et 7% récidivants (9).

Le cancer du rein ne représentait que 16% avec un nombre de 64 dossiers répartis en 31% localisés (20), 44% métastatique (28), 16% localement avancés (10) et 9% récidivants (6).

Enfin les tumeurs de la voie excrétrice représentaient 5% avec 21 dossiers majoritairement localisés 9 (42,85%) et métastatiques 6 (28,57%) (Figure 5).

Figure 5 : Répartition du nombre total des pathologies discutées

RCP5

Figure 6 : Nombre de dossiers discutés par séance et par organe

RCP6
  • Temps de discussion
  • Le temps total de discussion

Le temps total de discussion était reparti entre prostate 45%, vessie 29%, Rein 13%, voie excrétrices 8%, Testicule 3%, Verge 2% (Figure 7).

Figure 7 : Répartition du temps total de discussion par organe

RCP7
  • Le temps moyen de discussion

Le temps moyen de discussion était plus court pour les trois pathologies les plus fréquentes (prostate 172,98 secondes, Vessie 154,81 sec et le Rein 127,20 sec) que pour les autres pathologies (Testicule 205 sec, Voie excrétrice 216,14 sec), cependant le temps moyen de discussion le plus long était réservé aux tumeurs de la verge (236 sec) (Figure 8).

Figure 8 : Temps moyen de discussion (secondes) par organe

RCP8
  • Le temps moyen de discussion par stade

Toutes pathologies confondues, le temps moyen de discussion était plus important dans les stades localement avancés, localisés puis métastatiques.

Dans le cancer de prostate, la discussion était plus longue dans les formes localement avancées, en second lieu les formes métastatiques suivies par les formes localisées dont le temps de discussion n’étaient pas différentes de celui des formes récidivantes après chirurgie.

Pour les tumeurs de vessie, le temps de discussion était plus important dans les formes localement avancées, localisées puis métastatiques

La discussion sur les récidives après chirurgie des cancers du rein était bien plus importante que dans les formes localement avancées, métastatiques et localisées (Figure 9 et 10).

Figure 9 : Temps moyen de discussion (secondes) par stade de la tumeur

RCP9

Figure 10 : Temps moyen de discussion (secondes) par pathologie

RCP10
  • Temps de discussion et âge

L’analyse de ces résultats avec l’âge ne laisse entrevoir aucune corrélation entre l’âge des patients et le temps de discussion du cas concerné, l’absence de corrélation entre les deux données est confirmée par le coefficient de corrélation, lequel est plus proche de 0 (Figure 11)

Figure 11 : Corrélation âge et temps de discussion

RCP11
  • Temps de discussion et nombre de dossiers discutés

Nous n’avons pas trouvé de corrélation entre le temps moyen de discussion et le nombre de cas discuté par séances de RCP (Figure 12)

Figure 12 : Corrélation temps moyen de discussion et nombre de cas par séance

RCP12
  • Temps de discussion et nombre de cas par pathologie

Nous avons retrouvé un coefficient de corrélation plutôt élevé : le temps moyen de discussion est globalement inversement proportionnel au nombre de cas par organe atteint (pour les cas les plus fréquents, la discussion est bien rodée, et donc plus courte) (Figure 13).

Figure 13 : Corrélation entre le temps de discussion et le nombre de cas par pathologie

RCP13
  • Nombre d’intervenants

Figure 14 : Nombre moyen d’intervenants selon le stade de la tumeur

RCP14

Toutes pathologies confondues, le nombre moyen d’intervenants était plus élevé dans la discussion des tumeurs récidivantes (4,67) et métastatiques (4,40), que celle des tumeurs localisées (3,82) (Figure 14). Le nombre moyen d’intervenant était plus élevé dans la discussion des dossiers de tumeurs de verge métastatique et tumeurs surrénaliennes métastatiques. Nous remarquons plus d’intervenants dans la discussion des tumeurs de la voie excrétrice quel qu’en soit le stade. Dans la pathologie prostatique, il y a plus d’intervenants dans les formes récidivantes après un premier traitement que dans les autres formes avec un nombre minimal d’intervenants dans les formes localisées.

Nous n’avons trouvé aucune corrélation entre l’âge du patient et le nombre d’intervenants quelle que soit la spécialité.

  • Nombre moyen d’urologues et oncologues intervenants

Nous avons comparé la moyenne du nombre d’intervenants dans la discussion de dossiers entre urologues et oncologues. L’inclusion des autres spécialités était statistiquement biaisée vu leur faible nombre.

Figure 15 : Nombre moyen d’intervenants urologues et oncologues par pathologie

RCP15

À chaque stade de pathologie, les urologues interviennent autant de fois que les oncologues, ces derniers interviennent plus dans deux pathologies, les récidives après traitement premier d’une TVES, d’une tumeur rénale et dans la prise en charge des tumeurs rénales localement avancées (Figure 15).

Figure 16 : Nombre moyen d’intervenants urologues et oncologues par organe

RCP16

Figure 17 : Nombre moyen d’intervenants urologues et oncologues par stade tumoral

RCP17

À l’analyse de résultats, les urologues interviennent d’une moyenne égale dans toutes les pathologies, avec une domination pour la prostate et la vessie, par rapport aux oncologues, les urologues interviennent à tous les stades avec une moyenne égale, par ailleurs les oncologues interviennent plus de deux fois dans le stade métastatique et le récidivant (Figures 16 et 17).

Discussion

La RCP est une activité nouvelle dans l’emploi du temps d’un spécialiste qui prend en charge les patients cancéreux, et nécessite une organisation particulière. L’implication d’une secrétaire/coordinateur est d’autant plus nécessaire que les réunions voient la participation de plusieurs médecins externes à l’hôpital (médecins libéraux, ou venant de structures publiques de la région), son rôle est crucial dans la programmation, changement de date, transmission du PV de la réunion à l’ensemble des participants, s’assurer de la transmission du rapport médical au patient.

Le bénéfice de ces réunions sur la prise en charge des malades et sur la formation des médecins a été prouvé par plusieurs études (1,2,4).

Cependant l’enquête faite par Descotes et al., (4) a bien démontré le caractère chronophage de ces RCP, et que certaines études ont montré que dans 98% ces de nouveau cas de cancer urologique ; la discussion aboutit dans la plupart de cas à une conduite à tenir similaire à celle que le chirurgien aurait tenue en l’absence de RCP (3,4).

Notre étude n’avait pas pour objectif de démontrer le caractère positif de ces réunions mais a bien démontré l’influence du nombre de la discussion de nouveaux cas à enregistrer dans le temps de discussion, que ce temps n’était pas influencé par l’âge des patients toutes pathologies confondues.

La discussion dépend de la pathologie, de son siège, du stade, elle est plus longue dans les dossiers des stades localement avancés et récidivants après un premier traitement, que dans les formes métastatiques et localisées. La discussion est également plus étalée dans les pathologies rares.

Le nombre moyen d’intervenants montre l’intérêt de ces réunions qui ont pour objectif l’interactivité et la transversalité. Dans diverses pathologies, l’urologue intervient autant que l’oncologue avec une légère supériorité dans les pathologies fréquentes (vessie et prostate) ; cet esprit d’échange qui a une grande valeur pédagogique (5) est confirmé dans la discussion des pathologies métastatiques qui sont autant de fois autant discutées par l’urologue que l’oncologue.

Conclusion

La RCP est une réunion d’échange de pratiques et de décisions, notre étude a démontré malgré le caractère chronophage de ces réunions que les urologues sont fortement mêlés et impliqués dans l’organisation, dans la décision et dans la prise en charge des cancers urologiques quel que soit leur stade.

La diversité des pathologies et de leurs traitements exige à plusieurs cas, des traitements multimodaux et nécessite un temps de discussion plus long avec plusieurs intervenants, ceci nous oblige à structurer ces réunions,

  • Établir un système informatique d’échange de dossiers à discuter avant la date de la réunion pour les rendre moins longues et afin d’augmenter le nombre de dossiers discutés.
  • Utiliser une plateforme numérique de e-RCP, initiée par le service d’urologie de l’EHU en collaboration avec les différents spécialistes, afin d’élargir la participation à différents spécialistes de la région, en leur garantissant un accès à distance.
  • Se limiter à l’enregistrement des dossiers qui répondent à une action standard dont la conduite à tenir ne suscite pas une discussion de prise en charge
  • Discuter les dossiers complexes comme les pathologies rares, l’échec de traitement de première ligne, et les urgences thérapeutiques en priorité
  • Création des réunions de recours pour les dossiers dont la décision est difficile soit en hors recommandation ou discuter un dossier régional.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Surgical treatments for benign prostatic hyperplasia

L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) est une affection masculine fréquente à partir de l’âge de 50 ans, elle est responsable d’une symptomatologie urinaire très variable qui altère la qualité de vie, et peut même être à l’origine des complications graves. Le traitement chirurgical de l’HBP est indiqué en cas de survenue de complications ou d’échec du traitement médical. La chirurgie s’avère nécessaire pour environ un homme sur dix. L’arsenal thérapeutique pour cette prise en charge chirurgicale est riche et comprend la chirurgie à ciel ouvert,

A. Medjber, M.R. Maiz, A. Gaachi, Service d’Urologie, Hôpital Central de l’Armée Docteur Mohamed Seghir Nekkache.

Date de soumission : 05 Janvier 2020.

Abstract: Benign prostatic hyperplasia is an extremely common male disease from the age of 50 years, and is responsible for highly variable urinary symptoms that affect quality of life, and can even be the cause of serious complications. Surgical treatment of benign prostatic hyperplasia is indicated if complications occur or if medical treatment has failed. Surgery is necessary for about one in ten men.

The therapeutic arsenal for the surgical management of benign prostatic hyperplasia is extensive, including open surgery and endoscopic surgery. Endoscopic techniques have evolved significantly in recent years, seeing their indications broaden to include large prostates, with fewer complications and a reduction in the length of hospital stay or even outpatient surgery. These developments reflect the continuing need to further perfect this surgical approach in order to minimize complications and preserve sexuality. This article provides an overview of the surgical techniques for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) available worldwide and in Algeria.

Keywords: Benign prostatic hyperplasia, simple prostatectomy, TURP, bipolar TURP, laser.

Résumé : L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) est une affection masculine fréquente à partir de l’âge de 50 ans, elle est responsable d’une symptomatologie urinaire très variable qui altère la qualité de vie, et peut même être à l’origine des complications graves. Le traitement chirurgical de l’HBP est indiqué en cas de survenue de complications ou d’échec du traitement médical. La chirurgie s’avère nécessaire pour environ un homme sur dix. L’arsenal thérapeutique pour cette prise en charge chirurgicale est riche et comprend la chirurgie à ciel ouvert, ainsi que d’autres techniques endoscopiques. Ces dernières ont évolué de manière importante ces dernières années voyant leurs indications s’élargir vers les volumineuses prostates, avec moins de complications et une diminution de la durée du séjour hospitalier, voir même une chirurgie en ambulatoire. Ces développements reflètent les besoins permanents de perfectionner cette approche chirurgicale afin de minimiser les complications et préserver la sexualité. Cet article fournit un aperçu sur les techniques chirurgicales du traitement de l’HBP utilisées dans le monde et en Algérie.

Mots clés : Hypertrophie bénigne de la prostate, adénomectomie, TURP, TURP bipolaire, laser.

Introduction

L’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) ou adénome de la prostate est la tumeur bénigne la plus fréquente de l’homme, elle est responsable de la grande majorité des troubles mictionnels de l’homme vieillissant, et constitue de ce fait une préoccupation croissante pour le praticien. Son diagnostic s’est amélioré grâce à une meilleure couverture sanitaire et à la formation médicale continue. Sa prise en charge peut être médicale ou chirurgicale, en fonction de l’importance des symptômes du bas appareil urinaire, de l’apparition des complications et aussi du souhait du patient (1).

La chirurgie constitue le seul traitement curatif de l’HBP. Ces indications comprennent : (1)

  • Les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU), modérés à sévères avec échec du traitement médical ou sur demande du patient,
  • La rétention urinaire aiguë (RUA) avec échec du test d’ablation de la sonde vésicale,
  • Les infections urinaires récidivantes,
  • L’hématurie récidivante,
  • Le retentissement sur le haut appareil urinaire.

Il est important de noter que les patients qui subissent actuellement une chirurgie pour HBP sont généralement plus âgés et présentent plus de comorbidités.

Les modalités thérapeutiques chirurgicales de l’HBP dont on dispose actuellement peuvent être subdivisées grossièrement en trois groupes :

  • La chirurgie ouverte (l’adénomectomie prostatique),
  • Les thérapies ablatives transurétrales, qui reposent sur 3 approches différentes : la résection, la vaporisation (éventuellement combinée en vaporésection), ou l’énucléation. Les outils disponibles comprennent l’énergie monopolaire, l’énergie bipolaire, le laser holmium, la photovaporation au laser de la prostate (PVP, Green Light), et d’autres sources d’énergie moins étudiées (lasers au thulium, laser à diode, etc.).
  • Les techniques mini-invasives : représentées par l’Aquablation, l’Urolift, le Rezum, le TUMT et le TUNA.

Le choix thérapeutique doit tenir compte d’un certain nombre de facteurs : l’âge du malade, le volume prostatique, l’existence de signes cliniques et/ou biologiques faisant suspecter un cancer de la prostate, les comorbidités associées, la prise d’anti-thrombotiques, et du plateau technique disponible.

Le bilan d’évaluation avant toute chirurgie doit comporter : un interrogatoire complet, un examen physique, une échographie pour apprécier le retentissement avec mesure du volume prostatique et calcul du résidu post-mictionnel, une débitmétrie, un dosage du taux de l’antigène spécifique de la prostate (PSA), et une étude cytobactériologique des urines.

La chirurgie ouverte

L’adénomectomie par voie haute transvésicale (intervention de Fuller-Freyer-Hryntschak), se fait par voie d’abord médiane sous ombilicale. Une ouverture vésicale suffisante est nécessaire permettant un contrôle premier des orifices urétéraux à travers le col vésical, et après une commissurotomie antérieure par l’index, on amorce l’énucléation digito-guidée de l’adénome lobe par lobe tout en restant dans le bon plan de clivage entre l’adénome et la prostate périphérique sans faire d’effraction capsulaire (figure 1) (2). Après extériorisation de l’adénome et hémostase de la loge, la vessie est refermée sur une sonde vésicale à double courant laissée en place pendant 5 à 7 jours permettant l’irrigation lavage de la vessie. La paroi est fermée sur un drain de redon et la pièce opératoire est envoyée pour étude anatomopathologique (3).

Cette énucléation de l’adénome prostatique donne généralement de bons résultats fonctionnels, traduits par une amélioration à long terme du débit urinaire, du résidu post-mictionnel et du score des symptômes.

L’adénomectomie peut être réalisée par voie rétro-pubienne transcapsulaire de Millin par voie périnéale, et plus récemment par approche laparoscopique ou robotisée (4).

Classiquement, on reproche à l’adénomectomie par taille vésicale un temps opératoire plus long, un risque hémorragique post-opératoire plus élevé, un long séjour hospitalier et une convalescence plus longue, ainsi qu’un risque d’incontinence urinaire et d’éjaculation rétrograde postopératoires (5).

Cependant, plusieurs essais comparent l’adénomectomie et la résection transurétrale de la prostate (6-9) et ne trouvent aucune différence significative (6), et le besoin de transfusions sanguines était similaire. De plus, deux essais ont rapporté moins de ré-intervention après une adénomectomie qu’après une résection transurétrale de la prostate (7,8).

L’adénomectomie à ciel ouvert occupe toujours une place importante dans la chirurgie de l’HBP dans de nombreux pays où l’équipement endo-urologique et l’expérience ne sont pas acquis. Une adénomectomie à ciel ouvert de nécessité peut être réalisée en cas d’atteinte de l’urètre, de volumineuse lithiase vésicale ou de difficultés d’installation du patient en position de la taille (10).

La résection transurétrale de la prostate (RTUP) monopolaire 

Ce n’est que dans les années 1930 que M. Stern puis McCarthy ont développé la résection endoscopique transurétrale de l’adénome prostatique (RTUP) (11), puis diverses modifications et améliorations techniques ont été apportées, la rendant traitement de référence. Elle est proposée en première intention en raison de sa faible morbidité par rapport à l’adénomectomie à ciel ouvert (12). Actuellement c’est l’intervention la plus fréquemment réalisée dans notre service et en Algérie.

Elle consiste à retirer le tissu prostatique adénomateux en copeaux à l’aide d’un résectoscope et d’anses adaptées, étape par étape et de manière standardisée en commençant par le lobe médian puis les lobes latéraux et enfin la commissure antérieure. La section du tissu prostatique et la coagulation sont réalisées par un courant monopolaire et dans un liquide d’irrigation « glycocolle », les copeaux prostatiques sont retirés en fin d’intervention ce qui permet leur analyse anatomopathologique (figure 2). Une sonde vésicale à double courant avec un système d’irrigation lavage est laissée en place en fin d’intervention et sera retirée après 24 à 48 h. La loge prostatique sera ré-épithélialisée en 6-12 semaines (13).

Le séjour hospitalier après une RTUP monopolaire peut être prolongé en particulier chez les patients avec une sonde à demeure, chez les patients avec des troubles de la coagulation ou sous traitement anti-thrombotique, et en cas de grosse prostate où le risque de TURP syndrome (qui reste < à 1%) par passage du glycocolle à travers les lacis veineux reste la complication la plus redoutée.

Cette technique ne peut donc être proposée qu’en cas de prostate de moyen volume permettant une durée opératoire inférieure à 60 minutes selon l’expérience du chirurgien (14).

Les complications comprennent l’incontinence urinaire (moins de 2% dans les séries contemporaines (15)), l’éjaculation rétrograde (dans les deux tiers des cas) et un dysfonctionnement érectile dans un tiers des cas (16).

D’autres alternatives à la RTUP monopolaire utilisant d’autres énergies sont d’actualités, ces techniques utilisent le même principe de la RTUP monopolaire, mais se font avec du sérum physiologique limitant ainsi le risque de TURP syndrome (17,18).

La résection bipolaire

Dans la résection transurétrale bipolaire de la prostate (B-TURP), le courant électrique se transmet entre les deux électrodes de l’anse de résection, sans se propager à distance, permettant ainsi d’utiliser des solutions iso-osmolaires (solutions salines normales), plutôt que des solutions hypo-osmolaires, réduisant ainsi le risque du TURP syndrome et améliorant l’hémostase, ce qui permet une réduction du temps opératoire et la résection de prostates plus volumineuses. En plus la RTUP bipolaire a l’avantage d’être utilisée chez des patients porteurs de pace maker sans le dérégler (19).

L’incision cervico-prostatique 

Pour les hommes plus jeunes, et afin de réduire le risque d’éjaculation rétrograde, le recours à une simple incision au niveau du col de la vessie est mieux toléré que la RTUP (21). Cette technique est indiquée pour les prostates de moins de 30 ml, sans lobe médian significatif (20) (figure 3).

La vaporisation prostatique 

La vaporisation transurétrale de la prostate implique la vaporisation, et la coagulation du tissu prostatique en utilisant le laser Green light (figure 4).

Les principaux avantages de cette technique sont la sécurité péri-opératoire et la qualité de l’hémostase, ce qui permet son utilisation chez les patients recevant un traitement anticoagulant ou antiagrégant (22). C’est une technique réalisée en ambulatoire et la courbe d’apprentissage est rapide (23).

L’énucléation prostatique 

L’énucléation endoscopique de la prostate consiste à reproduire par voie endoscopique, une dissection des plans chirurgicaux de l’adénomectomie à ciel ouvert, en utilisant une électrode bipolaire adaptée (champignon) ou une énergie laser.

Dans le cadre de l’énucléation endoscopique de prostate, trois lasers sont désormais utilisés en pratique courante :

  • Holmium (Ho) : énucléation au laser Holmium de la prostate par [HoLEP],
  • Laser Green light: technique Green LEP.
  • Thulium (Tm) : énucléation au laser Thulium de la prostate [ThuLEP] ou vapo-énucléation au laser Thulium de la prostate [ThuVEP].

Ces techniques lasers semblent avoir des résultats similaires à la RTUP et ont même une supériorité chez les patients sous anticoagulants. L’’irrigation saline peut également être utilisée, ce qui limite le risque d’hyponatrémie (24,25). Les avantages d’un court sondage vésical et d’un court séjour du laser sont diminués par l’augmentation des coûts d’exploitation et de la courbe d’apprentissage (26).

Les techniques mini-invasives 

La préservation de l’éjaculation antérograde est devenue une nécessité surtout chez le patient jeune, ce qui a nécessité le développement de nouvelles technologies à savoir :

L’aquablation

C’est une technique mini-invasive innovante utilisant une plateforme robotisée. Le traitement se fait sous contrôle endoscopique et échographique transrectal simultané. Après planification, le jet d’eau à haute pression est mis en route de façon totalement automatisée permettant une destruction tissulaire en 4 minutes environ. Pour les grosses prostates, deux passages de jet d’eau peuvent s’avérer nécessaires. Le tissu réséqué est récupéré sous forme d’un broyat de prostate, ce qui permet son analyse anatomopathologique. Aucun complément de coagulation n’est recommandé et une sonde vésicale à double courant avec système d’irrigation lavage est laissée en place en fin d’intervention (27-29). La technique est encore à ses débuts et les données à long terme font défaut.

La technique du lifting urétral (L’UROLIFT)

C’est une technique endoscopique non ablative moins morbide qui permet un soulagement immédiat de l’obstruction prostatique. Cette intervention peut être réalisée sous anesthésie locale et sédation orale dans une salle d’endoscopie et dure une dizaine de minutes, avec un cystoscope et un dispositif de pose d’implant personnalisé (The UroLift System®), une suture monofilament non résorbable avec une languette capsulaire en nitinol est insérée de manière antérolatérale comprimant ainsi les lobes prostatiques latéraux, il est parfois nécessaire de placer des implants supplémentaires (jusqu’à 6 implants) afin d’obtenir une lumière urétrale visuellement ouverte. Aucun sondage urinaire n’est nécessaire en post-opératoire dans 68% des cas (30,31).

L’Urolift n’a pas d’indication en cas de lobe médian et pour les grosses prostates (>80 cc). Les complications comprennent l’hématurie, la dysurie et les signes urinaires irritatifs, l’éjaculation rétrograde est rare. 

Le Rezum

C’est une technique qui a pour principe une diminution du volume prostatique par la nécrose des tissus adénomateux en les chauffant à 103°C avec de la vapeur d’eau préalablement chauffée par radiofréquence. L’intervention dure une vingtaine de minutes, sous anesthésie générale ou rachianesthésie (32), elle semble bien tolérée et peut être réalisée en ambulatoire.

La durée du sondage vésical post-opératoire peut aller de quelques jours à quelques semaines en raison de l’œdème réactionnel et de la diminution de volume décalée dans le temps.

Les effets indésirables comprennent la rétention, la dysurie, l’hématurie et l’infection, mais sans complications graves (33).

Il semble que l’amélioration fonctionnelle est équivalente à celle d’une bithérapie médicamenteuse tout en préservant la sexualité. Les données à long terme font défaut, mais les résultats semblent durables sur au moins 12 mois (34).

Thérapie transurétrale par micro-ondes (TUMT) 

Elle est basée sur le chauffage de la prostate à des températures supérieures à 45°C à l’aide d’une antenne intra-urétrale entrainant une nécrose de coagulation qui détruit le tissu prostatique, elle ne être utilisée chez les patients présentant un lobe médian ou un urètre prostatique court.

Cette procédure, qui n’exige pas d’anesthésie générale, est intéressante en cas de comorbidités importantes ou de risque anesthésique, avec par contre une amélioration du flux urinaire plus faible et un taux de retraitement plus élevé par rapport à la RTUP (20,35,36).

Transurethral needle ablation (TUNA)

Elle est basée sur la transmission d’énergie de radiofréquence de bas niveau au tissu prostatique par des aiguilles insérées dans le parenchyme prostatique sous contrôle cystoscopique provoquant ainsi une nécrose de coagulation dans la zone de transition. L’événement indésirable le plus courant du TUNA est celui de la rétention urinaire post-opératoire, qui survient chez 13 à 42% des patients. Quatre-vingt-dix à quatre-vingt-quinze pourcents des patients n’ont plus de cathéter dans la semaine, mais les SBAU de la phase de remplissage persistent pendant 4 à 6 semaines après le traitement. Cette méthode est limitée en cas de prostate supérieure à 75 ml, ou par la présence d’un lobe médian. Cependant, elle peut être pratiquée en routine et présente un taux de saignement et de dysfonctionnement sexuel inférieur à celui de la RTUP (37).

Conclusions 

La chirurgie de l’HBP a pendant longtemps été exclusivement sanglante centrée essentiellement sur la levée de l’obstacle anatomique. Mais grâce aux nombreux développements technologiques endoscopiques, cette prise en charge chirurgicale a évolué, réduisant ainsi la morbidité péri-opératoire et la durée d’hospitalisation et permettant aussi de traiter des adénomes de plus en plus volumineux.

L’apparition d’autres alternatives mini-invasives a également permis d’améliorer la qualité de vie sexuelle post-opératoire, mais avec une efficacité moindre sur les symptômes urinaires.

Figure 1: Énucléation de l’adénome au doigt en commençant par la commissure antérieure puis par l’énucléation des deux apex (2)

HBPP1

Figure 2 : Vue endoscopique, résection trans-urétrale de la prostate (2).

HBPPP

Figure 3 : Incision cervicoprostatique (20).

HBPPPP

Figure 4 : Vaporisation au laser Greenlight (22).

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Surgery for non-small cell lung cancer

La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral, 

K. Achour, Service de chirurgie Thoracique, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger

Date de soumission : 03 Janvier 2021

Abstract: The best chance of a cure for NSCLC is surgery, when the tumour is located. We have regulated exereses (lobectomy, bilobectomy and pneumonectomy) associated with ipsilateral mediastinal lymph node dissection, but sometimes we may have to carry out enlargements to certain neighbouring organs to be carcinological. Currently with technological progress, we are witnessing the appearance of new minimally invasive procedures and the development of outpatient surgery with the establishment of enhanced recovery programs after surgery (RAAC). All these interventions always take place according to the same carcinological rules as a classic intervention and give many advantages, in terms of reduction of postoperative pain and the duration of convalescence.

Keys words: cancer, surgery, minimally invasive techniques enhanced recovery programs after surgery.

Résumé : La meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bilobectomie et pneumonectomie), associées à un curage ganglionnaire médiastinal homolatéral, mais parfois on peut être amené à réaliser des élargissements a certains organes de voisinage pour être carcinologique. Actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives et le développement de la chirurgie en ambulatoire, avec la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie (RAAC). Toutes ces interventions se déroulent toujours selon les mêmes règles carcinologiques qu’une intervention classique et donnent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence

Mots clés: cancer, chirurgie, techniques mini invasives, programmes de récupération améliorée après chirurgie.

Au début du vingtième siècle, les cancers du poumon étaient relativement rares. La chirurgie de résection pulmonaire a été utilisée pour la première fois à la fin du XIXème siècle à une époque où l’anesthésie et la réanimation n’était pas adaptées à la prise en charge chirurgicale spécifique des problèmes respiratoires (les anti-bacillaires et les antibiotiques n’existaient pas encore), et où les connaissances anatomiques sur les pédicules vasculo-bronchiques pulmonaires étaient embryonnaires. C’est en 1933, que fut réalisée la première pneumonectomie pour cancer bronchique.

La chirurgie carcinologique du CBNPC a pour objectif d’enlever la tumeur dans sa totalité. Elle se fait classiquement par une thoracotomie postérolatérale (Fig. 1). Mais actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives qui permettent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de durée de convalescence. Ces interventions se déroulent selon les mêmes règles qu’une intervention classique, elles ne sont par contre utilisées que pour des stades localisés

  • La chirurgie “mini-invasive” (Fig. 2) est réalisée à travers de petites incisions de quelques cm.
  • La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) (Fig. 3), encore appelée chirurgie vidéo-thoracoscopique, va nécessiter des incisions plus petites, de 5 à 12 mm.
  • La chirurgie thoracique robot assistée (RATS) (Fig. 4), est une nouvelle technique sûre qui apporte une vision endoscopique en 3D de haute définition et les instruments utilisés sont améliorés grâce à une articulation supplémentaire endocorporelle, qui rétablit les 7 degrés de liberté du membre supérieur. Une évaluation comparative à long terme avec la chirurgie conventionnelle permettra de préciser sa place dans le traitement des tumeurs du thorax.
  ACH1
Figure 1 : Thoracotomie postéro-latéraleFigure 2 : La chirurgie mini-invasive
 ACH2 
Figure 3 : La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA)
 ACH3 
Figure 4 : La chirurgie thoracique robot-assistée (RATS)

Les chirurgies pulmonaires carcinologiques courantes au niveau du poumon sont : l’ablation du ou des lobes atteints (lobectomie, bilobectomie) ou de la totalité du poumon (pneumectomie). Mais parfois, Il est nécessaire d’intervenir également sur des structures voisines, elles associent alors la résection du parenchyme pulmonaire à celle d’un organe ou d’une structure anatomique de voisinage envahie par la tumeur. Utilisant les voies d’abord classiques, la faisabilité de ce type d’intervention repose sur trois éléments fondamentaux : une sélection rigoureuse des patients candidats à ce type de chirurgie, une maîtrise des techniques chirurgicales et un plateau technique de haut niveau.

Les résections standards

  • La pneumonectomie : consiste à enlever la totalité du poumon où siège la tumeur. Cette intervention n’entraîne pas d’invalidité si les fonctions cardio-pulmonaires sont suffisantes. Elle entraîne cependant une perte définitive de 15 à 20% des fonctions pulmonaires. La mortalité post-opératoire est d’environ 6%.
  • La lobectomie. C’est actuellement l’intervention la plus réalisée en chirurgie du cancer du poumon. Elle consiste à enlever le lobe du poumon où siège la tumeur. Elle n’entraîne pas de handicap respiratoire chez les personnes ayant une fonction pulmonaire normale. La mortalité de cette intervention dans la phase post-opératoire est inférieure à 3%.

Figure 5 : Lobectomie supérieure

  • La segmentectomie et la résection cunéiforme (wedge résection) sont des interventions plus limitée et qui sont réservées à des patients fragiles ayant une mauvaise fonction cardio -respiratoire.

Les résections élargies

·       Les vaisseaux pulmonaires : L’envahissement proximal des vaisseaux pulmonaires est géré par un abord en intra péricardique.

·      La veine cave supérieure. Lorsque cette invasion est partielle, cela ne pose généralement pas de problèmes chirurgicaux. Par contre l’envahissement circonférentiel de la veine cave supérieure va nécessiter la mise en place d’une prothèse sur la zone du vaisseaux reséqué.

 ACH4 
Figure 5 : Tumeur envahissant la VCS

·      L’aorte. Lorsqu’un envahissement de la paroi aortique par un CBNPC est limité à l’adventice aortique sur une zone réduite, une résection de la tumeur est souvent possible. Par contre lorsque la média de l’aorte est infiltrée, les résections sous circulation extra corporelle (CEC) sont exceptionnelles car le risque de tétraplégie est majeur d’où l’intérêt actuellement des endoprothèses.

·      L’oreillette gauche. Cet élargissement consiste en la résection d’une partie de l’oreillette gauche. Si cette résection ne dépasse pas le tiers, elle peut être menée à bien sans l’apport de la CEC

  • La carène et la trachée. La carène est profondément enchâssée dans le médiastin à hauteur de D4. Elle est entourée de l’œsophage, de la crosse aortique, de la veine cave supérieure et de l’artère pulmonaire droite qui lui sont tous contiguës, facilitant ainsi l’envahissement de toutes ces structures anatomiques par une même tumeur. Il est donc nécessaire de bien documenter l’exploration préopératoire de la tumeur pour pouvoir se préparer à une chirurgie certes lourde mais faisable.

·      L’œsophage. L’élargissement à l’œsophage consiste essentiellement en la résection d’une pastille de musculeuse œsophagienne

  • Les vertèbres. L’extension de la résection au corps vertébral a montré sa faisabilité technique. L’idéal étant de la réaliser sans thérapie d’induction pour éviter les risques infectieux.

·      Les tumeurs de l’apex pulmonaire envahissant le détroit thoracique supérieur (Syndrome de Pancoast Tobias). Actuellement ce sont les voies antérieures qui permettent des abords chirurgicaux des structures anatomiques de la région ainsi que leur traitement de manière beaucoup plus sécurisante pour le patient.

·      La paroi costale. L’exérèse parenchymateuse doit être effectuée après réalisation de la pariétectomie. Si le défect pariétal est important il doit être comblé en fin d’intervention par une plaque prothétique.

·      Le diaphragme. L’envahissement de ce muscle riche en vaisseaux lymphatiques s’accompagne d’une diffusion métastatique précoce.

Actuellement, on admet que les éléments pronostic péjoratifs majeurs sont le caractère incomplet de la résection et l’atteinte ganglionnaire médiastinale. Si l’un des ganglions médiastinaux est atteint, il faut relativiser le caractère total ou non de la résection, et donc sa dimension curatrice. La lymphadenectomie est donc une composante fondamentale de la chirurgie à visée curatrice des CBNPC car elle permet une reconnaissance précise du stade de la maladie, augmente la probabilité d’une résection complète de celle-ci, et est à même d’augmenter les chances de guérison sans pour autant augmenter de façon substantielle la morbi mortalité opératoire.

C’est un des rares domaines de la chirurgie du cancer du poumon dont le niveau de preuve est 1. Le curage standard consiste à réaliser (même en l’absence de N2 macroscopique), la résection de toute l’atmosphère cellulo ganglionnaire médiastinale, ce qui implique la dissection minutieuse de tous les éléments qui traversent le médiastin et leur préservation.

 ACH5 
Figure 9 : Curage ganglionnaire. 

Toutes les indications pour la prise en charge des cancers bronchiques doivent être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

La chirurgie constitue le traitement de référence pour les CBNPC de stade I et II. Pour les stades localement avancés (III), le recours à la chirurgie dépend de la possibilité ou non d’enlever complètement la tumeur. En revanche, la chirurgie est exceptionnelle pour les stades métastatiques IV. Le choix d’un type d’intervention est fonction de la taille de la tumeur, de sa localisation, de son éventuelle propagation aux structures avoisinantes et des résultats du bilan d’opérabilité du patient. L’expérience de différentes équipes dans le monde, montre que la lobectomie pulmonaire pour cancer à thorax fermé est une intervention sûre, aux résultats identiques à la thoracotomie, dans le respect des règles de la chirurgie carcinologique.

D’autres types d’interventions comme la vidéo-médiastinoscopie peuvent aussi être effectuées dans le cadre du bilan de la maladie pour établir un diagnostic ou bien apporter une confirmation du statut ganglionnaire du patient.

Conclusion

Actuellement nous assistons à de grands progrès thérapeutiques oncologiques, malgré cela la meilleure chance de guérison pour le CBNPC reste la chirurgie, lorsque la tumeur est localisée. Certes c’est un geste lourd avec un taux de morbi-mortalité non négligeable, cependant, ces chiffres se sont améliorés ces dernières décennies, en raison des progrès de la réanimation, de la gestion de la douleur et une meilleure prévention et prise en charge des complications post-opératoires, notamment infectieuses.

Actuellement nous assistons à une nouvelle avancée dans l’ère de la chirurgie pulmonaire carcinologique avec le développement de la chirurgie en ambulatoire et la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie RAAC. Les objectifs de ces programmes sont de réduire les risques liés à l’hospitalisation, d’améliorer la récupération post-opératoire et de diminuer les dépenses de santé. Des études sont en cours et les résultats obtenus sur des patients bien sélectionnés sont prometteurs.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Role of radiotherapy in the treatment of non-metastatic non-small cell lung cancer

La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire.

A. Boukerche, Service de Radiothérapie – EHSO Emir Abdelkader, Oran. Faculté de Médecine, Université d’Oran 1.

 Date de soumission : 27 Janvier 2021

Abstract: Radiotherapy is an essential therapeutic weapon in the management of non-small-cell non-metastatic lung cancer which is combined with surgery and systemic treatments, chemotherapy, targeted therapies and immunotherapy, in a multidisciplinary approach. Our objective is to describe the principles of conformational radiotherapy in 3 dimensions (RT-3D) thoracic used routinely, certain new techniques: conformational radiotherapy with intensity modulation (RCMI), radiotherapy in stereotactic conditions (SBRT), respiratory gated radiotherapy (Gating) and to address the indications for radiotherapy in non-small cell, non-metastatic lung cancer.

Keywords: Non-small-cell non-metastatic lung cancer, indication of radiotherapy, 3-D Conformal radiotherapy.

Résumé : La radiothérapie est une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques qui s’inscrit avec la chirurgie et les traitements systémiques, la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’immunothérapie, dans une approche pluridisciplinaire. Notre objectif est de décrire les principes de la radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT-3D) thoracique utilisée en routine, certaines nouvelles techniques : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), radiothérapie en conditions stéréotaxiques (SBRT), radiothérapie asservie à la respiration (Gating) et d’aborder les indications de radiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques.

Mots clés : Cancer bronchique non à petites cellules non métastatique, indication de la radiothérapie, radiothérapie conformationnelle 3 D.

Introduction 

Les formes dites « non à petites cellules » représentent environ 85% des cancers du poumon et constituent l’histologie prédominante. Réputée de pronostic sombre, la survie de ces cancers est étroitement liée au stade de la maladie lors de son diagnostic et à sa prise en charge. Tous stades confondus, leurs taux de survie globale à 5 ans sont estimés autour de 14% à 20% [1-2].

Indications de la radiothérapie dans les stades non métastatiques 

La stratégie thérapeutique initiale des cancers du poumon non à petites cellules est orientée grâce à la classification selon leur stade Tumor Node Metastasis (TNM) de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [8eme édition]. La détermination des volumes d’intérêt (volumes cibles et organes à risque), ainsi que la prescription des doses constituent des étapes clés pour la réussite du plan personnalisé du patient.

Stade I et II 

La chirurgie représente la principale arme thérapeutique contre ces tumeurs. La radiothérapie normo fractionnée à visée curative est indiquée chez les patients non opérables ou refusant la chirurgie si l’état respiratoire du patient le permet. L’irradiation ne concernera que les volumes tumoraux. Pour les stades II, une radiothérapie post-opératoire peut être discutée en cas d’exérèse incomplète ou atteinte pariétale ; alors que pour les stades I, la radiothérapie en condition stéréotaxique devient une option thérapeutique [3,4].

Stade III et II 

Pour les stades III résécables, il n’existe pas une attitude thérapeutique standardisée. La prise en charge repose sur un traitement multimodal, associant la chimiothérapie et la radiothérapie, voire la chirurgie. Pour les stades III non résécables, la chimioradiothérapie concomitante constitue le traitement de référence, mais elle doit être réservée aux patients en bon état général (indice de performance 0 ou 1), âgés de moins de 70 ans avec peu de maladies associées. Alors que pour les autres patients pour lesquels une chimioradiothérapie est difficile à réaliser, en raison de l’âge, de comorbidités associées, d’une altération de l’âge ou d’un important volume tumoral, le traitement séquentiel garde sa place. La radiothérapie exclusive peut être proposée. En situation postopératoire, les stades pN2 et les stades pT3R0 sont discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire. Pour les stades pT3R1, la radiothérapie adjuvante constitue un standard [5-9].

Radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RT 3D) 

La RT 3D thoracique est la technique standard utilisée en routine pour les tumeurs en place ou en situation post-opératoire. Elle nécessite une évaluation préalable de la fonction respiratoire (VEMS et DLCO) et l’obtention du TEP scan du bilan diagnostique, qui permet de distinguer la tumeur de l’éventuelle atélectasie d’aval et de repérer les adénopathies. Une IRM d’évaluation peut être indiquée pour les tumeurs de l’apex ou situées dans la gouttière costo-vertébrale [10-11].

  • Délinéation des volumes d’intérêt 

Avant tout traitement, il est important de délinéer les volumes d’intérêt : volumes cible et organes à risque.

Pour cela, l’acquisition des données anatomiques doit être la plus précise possible. Elle est réalisée à l’aide d’une scanographie en position de traitement : en décubitus dorsal, avec le plus souvent un simple repose-bras ou un système d’immobilisation personnalisé pour améliorer la reproductibilité, les bras au-dessus de la tête ou le long du corps en cas de tumeur apicale, avec une injection de produit de contraste, après vérification de la clairance de la créatinine. Elle doit couvrir l’ensemble des structures anatomiques d’intérêt (poumons en totalité, cœur, œsophage, moelle épinière.). Habituellement, sa limite supérieure est la glotte et la limite inférieure est l’interligne L1–L2. L’épaisseur des coupes doit être inférieure à 5 mm ; une épaisseur de 2,5 mm est recommandée pour avoir une acquisition de qualité [12].

  • Volume cible 

Il comporte selon les situations cliniques : la tumeur, les adénopathies et les aires ganglionnaires atteintes selon la classification de Mountain. En cas de tumeur de l’apex ou d’atteinte massive des aires médiastinales hautes sous-jacentes (aire 1 et 2), l’aire sus claviculaire est irradiée. En cas de chimiothérapie néoadjuvante, le volume cible macroscopique correspond au volume tumoral initial d’avant la chimiothérapie à l’exception de la présence d’une importante atélectasie [13-15].

Le volume tumoral macroscopique (GTV T et GTV N)

Il correspond à la tumeur pulmonaire (GTVT) et aux adénopathies visibles à l’imagerie (GTVN). La définition de la fenêtre de contourage optimale pour la scanographie est importante. Pour la visualisation de la tumeur intra parenchymateuse, les valeurs optimales sont un niveau de –600 unités Hounsfield (UH) et une fenêtre de ±1600 UH ; et pour le médiastin, les valeurs optimales sont un niveau de +20 UH et une fenêtre de ±400 UH. Pour la tomographie par émission de positons (TEP), il n’y a pas de valeurs recommandées. Tout ganglion est considéré comme pathologique si son petit diamètre est supérieur à 1 cm, s’il fixe sur la TEP ou en cas de confirmation histologique de l’atteinte histologique (Prélèvement par médiastinoscopie, échoendoscopie bronchique…) [16-18].

Le volume cible anatomoclinique (CTV)

Il inclut le volume tumoral macroscopique de plus la maladie infraclinique :

Le CTVT : autour du GTVT, une marge est à ajouter. Elle doit tenir compte de l’envahissement tumoral microscopique non visible à l’imagerie. Cet envahissement varie de 5 à 8 mm selon le type histologique. Il inclut la bronche souche, le hile homolatéral et les éventuelles extensions de la plèvre médiastinale péri-tumorale en cas de situation postopératoire [19].

Le CTVN : pour les ganglions envahis, il est recommandé une marge de 5-8 mm autour du GTVN en fonction de la taille du ganglion et du type histologique de la tumeur primitive [19-21]. Lorsque la radiothérapie postopératoire est indiquée dans les stades localement avancés, le CTV comprend le moignon bronchique, les aires ganglionnaires médiastinales envahies selon le compte rendu histologique, le hile homolatéral et les aires ganglionnaires 4 et 7 [22].

Le volume cible prévisionnel (PTV) 

La valeur de la marge autour du CTV est déterminé pour chaque centre en fonction de la technique utilisée ou la procédure de traitement. Le plus souvent, il s’agit d’une marge de 5 à 10 mm. Cette marge se décompose en marge pour tenir compte des mouvements internes (volume cible interne) et marge de positionnement (set-up margin). Ces deux marges sont indépendantes et doivent s’additionner de manière quadratique. Pour réduire le volume cible interne, en cas de tumeurs des lobes moyen et inférieur, il est recommandé d’utiliser une technique d’asservissement respiratoire (en blocage volontaire ou actif en inspiration profonde), ou une mid-ventilation à partir d’une scanographie quadridimensionnelle (4D-CT) [12,15,23-24].

  • Les organes à risque (OAR)

Les principaux organes à risque pour l’irradiation pulmonaire comprennent les deux poumons, le cœur, l’œsophage, le plexus, les vertèbres et la moelle épinière. L’ensemble de ces organes doit apparaître sur les histogrammes dose-volume (Tableau 1) [25-26].

Pour les vertèbres, une attention particulière doit être portée aux doses reçues aux vertèbres qui peuvent présenter des fractures radio-induites secondaires. En cas de tumeurs de l’apex et des doses au-delà de 50 Gy, le plexus brachial doit être délinéé. La dose maximale à ne pas dépasser selon l’extension tumorale est de 55-60 Gy, une dose supérieure peut être délivrée, surtout lorsque la tumeur comprime le plexus brachial, après évaluation du rapport bénéfice-risque [27-28].

  • Dose totale et fractionnement 

La dose prescrite varie selon le type de radiothérapie délivrée : exclusive, en association ou non à la chimiothérapie ou en situation postopératoire.

En cas d’irradiation exclusive, la dose totale recommandée est de 66 à 70 Gy. Elle peut être abaisser en fonction des histogrammes dose-volume (HDV), de l’état respiratoire du patient (résultats des épreuves fonctionnelles respiratoires), de l’association concomitante à une chimiothérapie, mais jamais inférieure à 60 Gy, avec un étalement classique de 2 Gy qui est recommandé ; alors que l’irradiation prophylactique médiastinale à la dose de 46 Gy est proscrite en l’absence d’aires ganglionnaires envahies sur la tomodensitométrie ou la TEP [14,29-31].

En situation postopératoire, la place de la radiothérapie est discutée depuis la méta-analyse PORT. Une dose de 60 à 66 Gy est prescrite en zone d’exérèse, en cas de résection R1 ; et une dose de 50 à 56 Gy est à discuter en cas de tumeurs de stade pT3R0. Pour les stades pN2, la dose de 46 à 54 Gy au niveau médiastinal peut être proposée [8-9,32-34].

Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI)

Technique de radiothérapie innovante en plein essor, la RCMI est de plus en plus utilisée dans le cancer du poumon, en particulier pour les tumeurs proches de la moelle épinière ou du cœur

Elle permet d’irradier des volumes concaves tout en générant de forts gradients de dose entre les volumes à traiter et à épargner, permettant ainsi une escalade de dose. Elle est proposée dans le traitement des formes localement avancés en raison du bénéfice dosimétrique théorique qu’elle apporte. Certaines études ont montré le bénéfice apporté par l’utilisation de cette technique sur le contrôle local et la survie, ainsi qu’une moindre toxicité pulmonaire post-radique ou œsophagienne, tout en permettant une escalade de dose [35-38].

Radiothérapie thoracique en conditions stéréotaxiques (SBRT) 

Dans le cancer du poumon, la SBRT est réservée aux petites lésions : les T1N0 ou T2N0 inférieures à 5 cm, chez des patients le plus souvent inopérables en raison de comorbidités associées. La plupart des études ont rapporté un taux de control local supérieur à 85% et des taux de survie variables. Les fortes doses prescrites une précision millimétrique sont très hétérogènes. Elles varient de 3 à 22 Gy par fraction pouvant aller jusqu’ à des doses totales de 60 Gy en 3 fractions pour les tumeurs périphériques. Ces fortes doses délivrées par fraction correspondent à une dose équivalente biologique élevée supérieur à 100 Gy en fractionnement classique. En fonction de la localisation et la taille de la tumeur, le schéma de fractionnement est adopté [39-42].

Radiothérapie asservie à la respiration (Gating) 

La technique de gating permet de mieux adapter les faisceaux d’irradiation à la tumeur pour protéger certains organes à risque, surtout le poumon et le cœur,

La technique la plus utilisée est celle du blocage spirométrique volontaire qui consiste à traiter le patient en inspiration profonde bloquée, sur un volume inspiratoire prédéfini, chaque faisceau étant délivré lors d’une courte apnée.

Alors que les techniques de synchronisation respiratoires consistent à suivre la respiration libre en temps réel et à déclencher l’acquisition du scanner puis de l’accélérateur linéaire toujours sur la même phase du cycle respiratoire, habituellement en fin d’expiration profonde car la moins mobile.

Cette technique est principalement utilisée pour l’irradiation des tumeurs proches du diaphragme, très mobiles et chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire importante [23,43-45].

Conclusion 

La radiothérapie thoracique semble occuper une place de plus en plus importante dans la stratégie thérapeutique globale des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout avec les avancées technologiques considérables que connait la radiothérapie, s’inscrivant ainsi dans une prise en charge pluridisciplinaire et multimodale.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Principales contraintes de dose aux organes à risque pour une irradiation thoracique normo fractionnée [25-26].

PoumonRTARCCPost LobectomiePost Pneumonectomie
Dose moyenne pulmonaire (Gy)<20Gy<20Gy<15Gy<8-10Gy
V20<40%≤35%<20%<10%
V30≤20%≤20%  
Cœur    
V40≤30%  
D100≤30Gy  
Œsophage   
V50≤35%  
Moelle épinière   
Dose maximale45 Gy  

RT : radiothérapie ; ARCC : association radiochimiothérapie

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Immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques.

A. Mégaïz, A. Bousahba, Service d’Oncologie Médicale du CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran, Faculté de médecine, Oran 1

Date de soumission : 17 Janvier 2021

Abstract: In recent decades, much research has led to a better understanding of the mechanisms of cancer development and progression. From this knowledge, new therapeutic targets have emerged. Innovative drugs, in particular targeted therapies (monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors and others), and recently inhibitors of immune checkpoints (anti-CTLA-4 and especially, anti-PD-1), have then been developed specifically to reach these therapeutic targets. Antitumor immunotherapy using immunological checkpoint inhibitors has become essential in the therapeutic arsenal of patients with advanced bronchial cancer. These drugs are prescribed to a greater number of patients in more and more indications.

Keywords: cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors.

Résumé : Ces dernières décennies, de nombreuses recherches ont permis une meilleure compréhension des mécanismes du développement et de la progression du cancer. De ces connaissances, ont émergé de nouvelles cibles thérapeutiques. Des médicaments innovants notamment les thérapies ciblées (les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de tyrosine kinase et autres), et récemment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti-CTLA-4 et surtout, anti-PD-1), ont alors été élaborés spécifiquement pour atteindre ces cibles thérapeutiques. L’immunothérapie antitumorale utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunologique est devenue incontournable dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints d’un cancer bronchique de stade avancé. Ces médicaments sont prescrits à un nombre plus grand de malades dans des indications de plus en plus nombreuses.

Mots-clés : cancer, immunothérapie, inhibiteurs des points de contrôle,

Introduction 

Au diagnostic, plus de 60% des patients porteurs d’un CBP présentent déjà une maladie avancée pour laquelle la prise en charge thérapeutique oncologique n’aura pour but qu’une amélioration des symptômes et de la survie sans possibilité toutefois de guérison.

Ces dernières années, le traitement du cancer bronchique a beaucoup évolué avec le développement de plusieurs options thérapeutiques. En première ligne métastatique, il reposait essentiellement sur l’association d’un sel de platine avec un cytotoxique de troisième génération en fonction du sous type histologique1. Une meilleure connaissance des différentes voies de signalisation a permis de mettre en route certaines molécules qui ont permis d’améliorer les taux de réponse et d’augmenter la survie des patients.

Dans les stades localement avancés pour lesquels un traitement multimodal n’est pas recommandé (radiothérapie associée à une chimiothérapie) et les stades métastatiques, le choix thérapeutique en première ligne dépend de plusieurs paramètres : l’âge, l’état général du patient (PS), la présence de comorbidités, le sous type histologique, la présence d’altération moléculaire ciblable (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) et plus récemment du statut PDL1.

Des progrès thérapeutiques, dans les formes localement avancées ou métastatiques, comme l’immunothérapie, ont apporté un bénéfice en survie.

Immunothérapie dans le CBNPC 

La stratégie thérapeutique en cancérologie a été récemment bouleversée par l’avènement de l’immunothérapie apportant un nouvel espoir thérapeutique pour le cancer bronchique dont le pronostic reste sombre. Son mode d’action est totalement différent de la chimiothérapie et de la thérapie ciblée.

  • Stratégie de l’immunothérapie 

L’environnement immunitaire joue un rôle important dans l’évolution tumorale. Trois phases se succèdent dans le processus d’immunité anti-tumorale : une phase d’élimination, un état d’équilibre, puis une phase d’échappement. La réponse immunitaire anti-tumorale implique un cycle d’évènements immunologiques complexes, et les lymphocytes T jouent un rôle majeur. Les cellules T cytotoxiques lysent les cellules tumorales en collaboration avec des lymphocytes T aux fonctions auxiliaires ².

Le rôle de l’immunothérapie (IT) spécifique est de rétablir une réponse immunitaire antitumorale adaptée. Ainsi, des éléments clés des mécanismes d’inhibition des lymphocytes T, appelés « points de contrôle immunitaire », peuvent être bloqués par des traitements, appelés « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ». Le blocage de ces freins réactive alors le système immunitaire et lui permet ainsi de lutter plus efficacement contre les cellules tumorales (Fig. 1).

Les points de contrôle du système immunitaire sont des récepteurs qui interviennent dans la modulation de l’activation des cellules immunitaires afin de limiter la durée et l’intensité de la réaction immune. Il existe à la surface d’une même cellule des récepteurs co-activateurs qui renforcent l’activation et des récepteurs co-inhibiteurs qui diminuent l’activation. L’équilibre complexe entre les signaux activateurs et les signaux inhibiteurs détermine si une cellule immunitaire peut s’activer.

Les anti-checkpoints permettent de renverser l’immunosuppression induite par la tumeur.

Actuellement, les plus utilisés en oncologie thoracique ciblent des récepteurs inhibiteurs (tableau 1) :

  • le CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated antigen 4),
  • le PD1 (Programmed cell Death protein 1) et son ligand PD-L1

Tableau I. Les différents inhibiteurs de checkpoints indiqués dans le CBP

CibleAnticorps
PD-1Nivolumab Pembrozlumab
PD-L1Atézolizumab Durvalumab
CTLA-4Ipilumumab
  • Les biomarqueurs associés aux inhibiteurs de points de contrôle 

La mise en évidence de biomarqueurs prédisant l’efficacité ou la toxicité des inhibiteurs de points de contrôle est un enjeu de recherche fondamental. L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et du microenvironnement évaluée par immunohistochimie est prédictive de réponse pour certains cancers. Les lymphocytes circulants pourraient représenter un biomarqueur prédictif notamment via la mesure du ratio polynucléaire neutrophile sur lymphocytes (NLR)14. D’autres biomarqueurs sont en cours d’études mais non encore validés tels que le microbiote, la charge mutationnelle, les néo antigènes tumoraux et certains cytokines15(Figure 1).

  • Place de l’immunothérapie 
  • En première ligne 

L’ajout de l’IT à une chimiothérapie (doublet de sels de platine) en première ligne de traitement a permis de prolonger la SSP et la SG comparativement à la chimiothérapie seule. Suite aux résultats positifs de l’étude Keynote-89, Le pembrolizumab en association avec la combinaison pémétrexed et sels de platine est indiqué en 1ère ligne chez les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, sans altération de l’EGFR ou d’ALK, quel que soit le niveau de PDL1. L’étude Keynote 0423 a démontré la supériorité de pembrozilumab en monothérapie par rapport à un doublet de sels de platine pour un taux d’expression de PD-L1≥ 50%. Dans cette étude, le taux de SG à 12 mois était significativement améliorée (70 vs 54%), de même pour le taux de réponse (44 vs 27%).

L’association atézolizumab plus carboplatine, paclitaxel et bévacizumab comparée dans l’essai IMPOWER 150 4 au schéma standard (paclitaxel-carboplatine-bévacizumab) a permis d’améliorer de façon significative la SG des patients atteints de CBNPC non-squameux.       

  • En consolidation 

L’étude de phase III PACIFIC5, une étude randomisée, multicentrique, a posé la question de la place d’une immunothérapie par durvalumab (anti-PDL1) en traitement de “consolidation” après une radio-chimiothérapie concomitante chez des patients porteurs d’un CBNPC de stade III non évolutif. Cette étude a montré une amélioration de la SSP (16,8 vs 5,6 mois), du taux de survie à un an (83,1 vs 75,3 mois) et du taux de réponse par rapport au placebo 5.

  • En deuxième ligne et troisième ligne 

Au cours du traitement de première intention, 30% des patients atteint d’un CBNPC peuvent progresser et nécessitent un traitement ultérieur6.Ce dernier dépend essentiel du PS du patient, du traitement de première ligne et du type de progression.

De nombreuses études de phase II et III ont démontré l’efficacité de l’IT dans le CBNPC en traitement de deuxième et de troisième ligne avec une amélioration de la SG, du taux de réponse et de la durée de réponse7. Le suivi des patients sous nivolumab a montré une réponse tardive également plus prolongée par rapport à la chimiothérapie8. Une hyper-expression de PD-L1 était corrélée à une meilleure réponse pour le pembrozilumab (Tableau II).

Tableau II. Principales études comparant l’immunothérapie vs chimiothérapie en 2ème ligne

 Checkmat 57 7 CBNPC non squameux IIIB/IVKeynote 010 9 CBNPC IIIB/IVPoplar10 CBNPC IIIB/IVOak11 CBNPC IIIB/IV
TraitementNivolumab 3 mg/kg/2 S (n = 292) vs Docétaxel (n = 290)Pembrolizumab 2 mg/kg (n = 344) vs pembrolizumab 10 mg/kg (n = 346) vs docétaxel (n = 343)Atézolizumab (n = 142) vs Docétaxel (n = 135)Atézolizumab  (n = 425) vs docétaxel (n = 425)
SG (mois)12,2 vs 9,4 HR = 0,7310,4 vs 2,7 (HR = 0,71) vs 8,5 (HR = 0,61)12,6 vs 9,7 HR = 0,6913,8 vs 9,6 HR = 0,73
SSP (mois)2,3 vs 4,2 HR = 0,925 vs 5,2 (HR = 0,59) vs 4,1 (HR = 0,59)2,7 vs 3 HR = 0,942,8 vs 4 HR = 0,95

SG : survie globale ; SSP : survie sans progression ; HR :hazard-ratio

Dans l’étude Keynote 010, le taux de survie des patients à 3 ans était meilleur dans le bras pembrozilumab (23%) vs docétaxel (11%).

Devant une progression à un traitement de première ligne, il est recommandé une rebiopsie du tissu tumoral ou une biopsie liquide afin de rechercher les altérations moléculaires, les résistances mutationnelles ou une trans-différenciation en carcinome à petites cellules (CPC).

  • Patients traités préalablement par immunothérapie : après échec à une immunothérapie en première ligne, il n’est pas recommandé d’indiquer une nouvelle immunothérapie12. Une chimiothérapie à base de sels de platine sera proposée si le PS le permet.
  • Patients n’ayant pas reçu d’immunothérapie en première ligne : une immunothérapie peut être proposée en deuxième ligne chez les patients n’ayant pas reçu ce traitement en première intention et en absence d’addiction oncogénique.
  • L’atézolizumab et le nivolumab ont démontré leur efficacité par rapport au docétaxel, pour tout niveau de PDL111, 13.
  • Le pembrolizumab a démontré aussi une supériorité par rapport au docétaxel pour les patients dont la tumeur exprimait le PDL1 à plus de 1% 9.

Conclusion 

L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui agit sur le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie. Elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans sa reconnaissance et sa destruction.

Actuellement, il est bien établi que l’immunothérapie est un facteur clé dans la prise en charge du cancer. Son efficacité dans le cancer bronchique a été clairement démontrée dans plusieurs études. L’immunothérapie prend donc place dans notre pratique quotidienne dans la prise en charge du cancer bronchique en première, deuxième et troisième ligne et même en maintenance.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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 Figure 1. Biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de checkpoint (points de contrôle) immuns lors de la réaction immunitaire antitumorale

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Chemotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC).

Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3ème génération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques.

F. Hadjam, M. Oukkal, Oncologie Médicale CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission : 21 Octobre 2020

Abstract: Over 80% of lung cancers are diagnosed at an advanced or disseminated stage ranging from stage IIB to stage IV due to a long asymptomatic disease and the absence of screening. First-line treatment of metastatic NSCLC without oncogenic addiction remains based on chemotherapy regimen combining a platinum salt and a third-generation cytotoxic drug, with similar results for the different available schedules. The improvement of chemotherapy results has been limited to non-squamous carcinoma, deriving from maintenance strategies mainly based on continuation of pemetrexed as a single agent and on addition of bevacizumab to chemotherapy. Second line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer is a recent concept as the first phase III studies demonstrating its efficacy were published in 2000. Docetaxel was the first agent explored and deemed efficient in this setting at the dose of 75 mg/m2 every 3 weeks. Then pemetrexed was compared to docetaxel in a non-inferiority randomized trial at the dose of 500 mg/m2 every 3 weeks and demonstrated similar efficacy with significantly less toxicity than docetaxel. Maintenance strategy consists of continuing treatment after response or stabilization disease under a first-line chemo­therapy. This treatment could be either with an agent already used during induction (“continuation maintenance”), or with the introduction of a different agent (“switch maintenance”). The rationale of maintenance therapy is based on the short duration of disease control after first-line chemotherapy, maintenance therapy with pemetrexed, both in continua­tion or switch maintenance, improves overall survival for patients with non-squamous cell carcinoma. The individual decision to give a maintenance treat­ment needs to take several parameters into consideration, including the patient’s wishes.

Keywords: Non-small cell lung cancer, chemotherapy, maintenance.

Résumé : Plus de 80 % des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé ou disséminé allant du stade IIB au stade IV du fait d’une maladie longtemps asymptomatique et de l’absence de dépistage. En absence d’addiction oncogénique, le traitement standard de 1ère ligne des CBNPC associe un sel de platine et un cytotoxique de 3ème génération, avec une efficacité similaire des différents schémas thérapeutiques. Les progrès ont été limités aux carcinomes non-épidermoïdes avec la stratégie de maintenance utilisant la poursuite du pémétrexed en monothérapie et l’adjonction du bevacizumab. La chimiothérapie de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules est un concept récent, puisque les premiers essais de phase III établissant son intérêt datent de 2000. Successivement, le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines, puis le pémétrexed est comparé au docetaxel dans une étude de non infériorité à la dose de 500 mg/m2 également toutes les 3 semaines avec autant d’efficacité et significativement moins de toxicité que le docetaxel. La stratégie de maintenance consiste à poursuivre un traitement après réponse ou stabilisation de la maladie sous une première ligne de chimiothérapie, ce traitement est soit utilisé lors de l’induction “continuation”, soit distinct du traitement d’induction “substitution”. Elle est fondée sur : la courte durée du contrôle de la maladie après une première ligne de chimiothérapie, le pémétrexed améliore la survie des patients atteints de cancers non épidermoïdes, en maintenance de continuation ou de substitution. La décision d’adopter une stratégie de maintenance dépend de multiples facteurs, incluant les choix du patient.

Mots-Clés : Cancer bronchique non à petites cellules, chimiothérapie, maintenance.

Introduction 

Le cancer bronchique représente un problème majeur de santé publique puisqu’il s’agit de la première cause de décès par cancer dans le monde. Le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) est le type histologique le plus fréquent, représentant près de 80 % de l’ensemble des cas. En absence de dépistage, plus de 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métastatique (1). Le traitement du cancer du poumon dépend de plusieurs paramètres en particulier, le stade de la maladie, le type histologique et moléculaire et de l’état du patient (statut de performance, comorbidités et âge du patient). La classification TNM et son regroupement par stades repose sur la taille de la tumeur (T), l’atteinte ganglionnaire (N) et de la présence ou non de métastases (M). Le traitement des formes localisées (stades I, II et IIIA) repose sur la chirurgie plus ou moins chimiothérapie et radiothérapie. Le traitement des formes localement avancées (IIIB) et/ou métastatiques repose sur le traitement systémique.

L’avènement des drogues à base de sels de platine a ouvert une nouvelle ère dans le traitement médical des cancers bronchiques, ces drogues restent à la base de la plupart des protocoles de chimiothérapie actuels qui associent un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) à une drogue de nouvelle génération (pémétrexed, gemcitabine, vinorelbine ou une taxane), on parle alors de doublets à base de platine.

Malgré les progrès de la biologie moléculaire avec l’individualisation d’altérations moléculaires (mutation activatrice de l’EGFR, réarrangement de ALK) impliquées dans la genèse des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et utilisées comme cibles thérapeutiques, le traitement de la majorité des patients repose sur une stratégie fondée sur plusieurs lignes de chimiothérapie cytotoxique ; et la survie après un traitement à base de sels platines (cisplatine ou carboplatine) est de 8 à 10 mois.

Chimiothérapie de première ligne 

La chimiothérapie associée à une combinaison de platines et d’un autre agent cytotoxique (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, gemcitabine ou pémétrexed) pendant quatre à six cycles reste le traitement standard pour les patients ayant un bon statut de performance (ECOG 0 ou 1) et absence d’addiction oncogénique (récepteur EGFR inconnu ou non muté). Il est établi qu’une chimiothérapie associée à une combinaison de deux agents de chimiothérapie (un doublet) est supérieure à une monothérapie (2).

L’étude de Schiller et collaborateurs (3) a comparé quatre de ces combinaisons de chimiothérapie pour le traitement de première intention d’un CBNPC localement avancé ou métastatique. La survie médiane obtenue était de 7,8 mois avec la cisplatine et le paclitaxel ; de 8,1 mois avec la cisplatine et le gemcitabine ; de 7,4 mois avec la cisplatine et le docetaxel et de 8,1 mois avec la carboplatine et le paclitaxel. L’efficacité des quatre protocoles et la tolérance des patients étaient donc semblables. Dans cette étude, les patients ayant un statut de performance de 0 à 1 avaient une meilleure survie médiane (respectivement de 10,8 mois et de 7,1 mois) comparativement aux patients ayant un statut de performance de 2 (3,9 mois) lors d’un traitement de chimiothérapie.

L’étude de Scagliotti et collaborateurs (4) a également conclu à une efficacité semblable entre une chimiothérapie à base de cisplatine et de vinorelbine, de cisplatine et de gemcitabine et de paclitaxel/carboplatine. L’avènement du pémétrexed a ajouté une autre réflexion. En fait, l’histologie a pris une place importante après la publication de l’étude de Scagliotti et collaborateurs (5) comparant l’association pémétrexed/cisplatine à l’association gemcitabine/cisplatine dans le traitement de première ligne des CBNPC localement avancés et/ou métastatiques. La survie médiane des patients ayant un adénocarcinome était meilleure avec la combinaison de cisplatine et de pémétrexed (12,6 mois comparativement à 10,9 mois avec la gemcitabine combiné à la cisplatine, p=0,03), et elle était meilleure aussi pour les patients ayant un carcinome à cellules larges (10,4 mois versus 6,7 mois avec la cisplatine combiné à la gemcitabine, (p=0,03).

L’association de la gemcitabine avec la cisplatine était cependant supérieure pour les patients avec une histologie épidermoïde, qui obtenaient une survie médiane de 10,8 mois comparativement à 9,4 mois avec la combinaison de pémétrexed et de cisplatine (p=0,05). Comme le statut de performance est un facteur prédictif de la survie après une chimiothérapie, une question se posait sur l’utilisation de la chimiothérapie pour les patients dont l’état général était moins favorable, soit les patients avec un statut de performance de 2, qui tolèrent moins la chimiothérapie, l’avantage sur la survie d’une combinaison avec une platine restait à démontrer.

L’étude de Zukin et collaborateurs (6) a évalué l’utilisation du pémétrexed seul en le comparant à l’association de carboplatine et de pémétrexed en première intention pour le traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique chez 217 patients ayant un statut de performance de 2. La survie médiane était de 5,3 mois avec le pémétrexed seul et de 9,3 mois avec l’association pémétrexed et carboplatine (p=0,001), le taux de réponse était de 10,5 % avec le pémétrexed seul versus 24 % avec la combinaison (p=0,032). La toxicité hématologique était plus importante avec la combinaison, sans différence entre les deux groupes quant à l’incidence de thrombocytopénie et de neutropénie fébrile. Quatre décès secondaires à l’association de chimiothérapie (par insuffisance rénale, septicémie, pneumonie et thrombocytopénie) ont été rapportés dans cette étude.

Traitement de maintenance 

Le traitement d’entretien se définit comme la poursuite de la chimiothérapie immédiatement après quatre à six cycles d’une chimiothérapie de première ligne lors de l’obtention d’une réponse partielle ou d’une stabilisation de la maladie. Il s’administre jusqu’à la progression de la maladie. La poursuite du traitement peut se faire avec le même agent de chimiothérapie utilisé en première ligne (continuation) ou un agent différent (switch maintenance). Les médicaments évalués en continuation sont le pémétrexed, la gemcitabine, le paclitaxel et le bevacizumab et ceux évalués en switch maintenance sont le docetaxel, le pémétrexed et l’erlotinib.

Les essais de continuation maintenance 

L’étude de Sandler et collaborateurs (7), telle qu’elle a été décrite précédemment a démontré une survie prolongée de deux mois avec le bevacizumab en induction et en continuation, mais le groupe comparateur comportait la chimiothérapie seule en induction et le placebo en continuation. L’étude n’a donc pas évalué le seul effet d’entretien du bevacizumab.

L’étude Paramount de Paz-Ares et collaborateurs (8) a évalué quant à elle l’effet du pémétrexed comparé au placebo en continuation après une chimiothérapie à base de cisplatine et de pémétrexed sur quatre cycles auprès de patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde, en raison de l’efficacité du pémétrexed en présence de ce type histologique. La survie médiane obtenue était de 13,9 mois avec le pémétrexed versus 11 mois dans le groupe placebo (p = 0,019).

Les essais de Switch maintenance 

Pour ce qui est de l’entretien avec un agent modifié, l’étude de Cielineau (9) a montré que la survie était statistiquement meilleure avec le pémétrexed en entretien avec une survie médiane de 13,4 mois comparativement à 10,6 mois avec le placebo, (p=0,012). Le pémétrexed était administré après une induction avec une chimiothérapie combinant une platine et un autre agent cytotoxique approuvé en première ligne à l’exception du pémétrexed dans l’étude d’entretien portant précisément sur cette molécule.

Dans l’étude de Shepherd (10), le docetaxel en entretien a amélioré la survie sans progression de la maladie (5,7 mois versus 2,7 mois, p<0,001), sans avantage statistiquement significatif sur la survie globale, car contrairement aux deux autres médicaments, l’objectif de l’étude consistait à évaluer l’efficacité du docetaxel en entretien ou en deuxième ligne, le groupe comparateur était donc le docetaxel en deuxième ligne. Cette stratégie prolonge significativement la SSP et la survie globale au prix d’une toxicité additionnelle acceptable, sans détérioration de la qualité de vie des patients.

Chimiothérapie de deuxième ligne 

Le docetaxel a été le premier médicament approuvé en deuxième ligne pour le traitement du cancer du poumon lors d’une progression faisant suite à un traitement de chimiothérapie à base de platine.

Deux études de phase III, ont mené à l’approbation du docetaxel en 2ème ligne de traitement des CBNPC.

La première étude, TAX 317 (11), a comparé deux doses de docetaxel, soit 75 mg/m2 et 100 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines, au placebo en deuxième ligne. Seule une dose de docetaxel de 75 mg/m2 a démontré un avantage sur la survie médiane, soit 7,5 mois comparativement à 4,6 mois avec le placebo (p=0,01). La toxicité hématologique était néanmoins plus importante avec la dose de 100 mg/m2, car 85,7 % des patients de ce groupe ont développé une neutropénie de grade 3 ou 4, tel qu’évaluée par l’échelle de toxicité du National Cancer Institute, et 22,4 % une neutropénie fébrile comparativement à respectivement 67,3 % et 1,8 % des patients ayant reçu une dose de 75 mg/m2.

La 2ème étude, la TAX 320 (12), a comparé en deuxième ligne de traitement le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 ou 100 mg/m2 avec la vinorelbine ou l’ifosfamide au choix de l’investigateur et le résultat a confirmé les données obtenues par l’étude TAX 317, c’est -à- dire une survie à un an significativement améliorée avec le docetaxel à 75 mg/m2 (32 % versus 19 %, p = 0,025). Ainsi, le docetaxel s’administre à une dose intraveineuse de 75 mg/m2, toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie. Le pémétrexed à 500 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines a également été comparé au docetaxel dans l’étude de Hanna et collaborateurs (13) et a démontré une non-infériorité. La survie globale était de 8,3 mois dans le groupe pémétrexed comparativement à 7,9 mois dans le groupe docetaxel (p=0,226). L’incidence d’effets secondaires était moindre dans le groupe pémétrexed comparativement au groupe docetaxel en ce qui concerne : la neutropénie de grade 3 ou 4 (40,2 % vs 5,3 %; p<0,001), la neutropénie fébrile (12,7 % vs 1,9 %; p<0,001),la neutropénie avec infections (3,3 % vs 0 %; p=0,004), l’hospitalisation pour neutropénie fébrile (13,4 % vs 1,5 %; p<0,001) et l’hospitalisation pour autres effets (10,5 % vs 6,4 %; p=0,092).

Effets secondaires de la chimiothérapie (14)

La chimiothérapie présente des effets secondaires peu spécifiques. Ainsi, la toxicité hématologique est un effet commun aux chimiothérapies. L’incidence de neutropénie et de neutropénie fébrile est particulièrement plus élevée lors d’un traitement au docetaxel, c’est-à-dire une incidence des neutropénies de grade 3 ou 4 variant de 60 à 70 %, ce qui justifie l’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF), soit le filgrastim ou le pegfilgrastim, pour les patients sélectionnés.

Cette incidence est de 27 à 52 % avec le paclitaxel (et 2 % de neutropénie fébrile) et moindre avec les autres molécules. L’anémie de grade 3 ou 4 apparait avec une incidence de 8 % sous gemcitabine, de 6 à 16 % sous paclitaxel, de 9 % sous docetaxel et de 4 % sous pémétrexed. La thrombocytopénie de grade 3 ou 4 est plus prévalente sous l’effet de la carboplatine (25 %).

Les nausées et vomissements sont deux effets potentiels des platines. La cisplatine en cause plus que la carboplatine. Pour ce qui est des autres effets non hématologiques des platines, les effets secondaires de la carboplatine sont plus tolérables. Ainsi, une néphrotoxicité et une ototoxicité peuvent survenir sous l’effet de la cisplatine, ce qui justifie la modification du traitement en faveur de la carboplatine. Des neuropathies périphériques sensorielles peuvent également survenir, mais avec une fréquence moindre comparativement aux taxanes et aux alcaloïdes de la vinca.

Parmi les autres effets possibles de la gemcitabine, on peut noter : le syndrome pseudo-grippal et l’éruption cutanée. Ce médicament est considéré comme faiblement émétisant. Les deux taxanes, soit le docetaxel et le paclitaxel, peuvent quant à eux causer des neuropathies périphériques. Pour ce qui est des autres effets plus fréquents, le docetaxel provoque de la rétention hydrique, nécessitant également une prémédication avec la dexamethasone, il cause aussi l’onycholyse, l’alopécie totale, des arthralgies et des myalgies. Le pémétrexed s’administre avec une prémédication particulière servant à diminuer l’apparition des effets secondaires hématologiques et non hématologiques. Les effets fréquents, autres qu’hématologiques, sont des diarrhées, de la mucosité et une éruption cutanée. Bien qu’elle soit moins fréquente, la néphrotoxicité est à surveiller.

La prémédication habituellement utilisée consiste en de l’acide folique à une dose de 0,4 à 1 mg par voie orale, une fois par jour, de 7 à 14 jours avant le début de l’administration du pémétrexed et pendant toute la durée des traitements, la vitamine B12 (cyanocobalamine) à raison de 1000 mcg par voie intramusculaire, une à deux semaines avant la première administration de pémétrexed puis toutes les neuf semaines jusqu’à l’arrêt du pémétrexed et finalement, pour prévenir l’éruption cutanée, la dexamethasone doit être administrée à une dose de 4 mg deux fois par jour par voie orale pendant trois jours, la première dose devant être débutée la veille de la chimiothérapie. La vinorelbine, alcaloïde de vinca, peut causer des toxicités non hématologiques, telles que des neuropathies périphériques qui sont cumulatives au fil des traitements et ne sont que lentement réversibles. Mentionnons aussi un ralentissement de la motilité gastro-intestinale menant à des crampes intestinales et à de la constipation.

Conclusion

En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC avancé mais conservant un bon état général (PS≤1) repose sur un doublet comportant un sel de platine et un cytotoxique de troisième génération, auxquels peut être ajouté un anticorps anti-angiogénique chez les patients éligibles à ce type de traitement. La chimiothérapie est interrompue au terme de 4 à 6 cycles pour les patients dont la maladie est contrôlée (réponse objective au traitement ou stabilisation de la maladie). La stratégie de maintenance constitue une voie majeure d’optimisation de la première ligne de traitement des CBNPC avancés pour les patients dont la maladie est contrôlée, avec un impact cliniquement significatif sur la survie et une tolérance acceptable avec le pémétrexed. Le changement des pratiques cliniques imposé par cette nouvelle stratégie au profit de séquences thérapeutiques plus longues est loin d’être négligeable, ne serait-ce que parce que la durée indéfinie du traitement qu’implique la maintenance confronte très tôt le patient à l’incurabilité de sa maladie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références :

  • Courèche-Guillaume Kaderbhaï. Évaluation du doublet de chimiothérapie sel de platine-docetaxel hebdomadaire en concomitant de la radiothérapie thoracique dans la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules non opérables de stade III. Livre, 2018
  • Bunel, T. Berghmans. Traitement de 1ere ligne. Revue des Maladies Respiratoires Actualités Volume 6, Issue 2, May 2014, Pages 121-125
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  • Scagliotti GV, Parikh O, Von Pawel J, Biesma B, Vansteenkist J, Manegold C et coll. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26:3543-51.
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Targeted therapy in non-small cell lung cancer with oncogenic addiction

La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs.

E. Kerboua, S. Lanasri, S. Ouldhadj, K. Bouzid, Unité Homme, Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger

 Date de soumission : 27 Janvier 2021

Abstract: Significant advances have been made in recent years on knowledge of oncogenesis of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) particularly in the discovery of specific oncogenic drivers playing major role in oncogenic addiction responsible for the occurrence of NSCLC. The main targets are Epithelium Growth Factor Receptor (EGFR) mutation, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) rearrangement for which the standard treatment in first line is a specific inhibitor. Other molecular abnormalities like ROS1, BRAF, have access to specific treatments in clinical practice and others (KRAS, HER2, MET) very soon. The mechanisms of resistance to first generation treatment in particular for EGFR TKI begins to be well known and specific treatments are under development. The therapeutic possibilities are growing and the best treatment scheme has not been defined. (Drug, sequence, treatment combination, etc.

Key words: NSCLC, oncogenic drivers, target therapy

Résumé : La découverte d’anomalies moléculaires des cellules tumorales des cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) jouant un rôle d’addiction oncogénique a modifié considérablement la prise en charge de ces tumeurs. Un nombre non négligeable de patients sont porteurs de ces anomalies. Les cibles principales sont epidermal growth factor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK) pour lesquels le traitement de référence est maintenant en première ligne, une thérapeutique ciblée. D’autres anomalies moléculaires sont identifiées, certaines ont accès à des traitements spécifiques (ROS1, BRAF) en pratique courante et d’autres prochainement (Kras, HER2, MET). Les progrès sont très rapides, et de nouvelles molécules ciblant les mécanismes de résistance au traitement de première ligne sont en cours de développement (EGFR, ALK). L’arsenal thérapeutique s’enrichit, et de nouvelles stratégies de traitement sont en cours de développement (association thérapeutique, séquences thérapeutiques, etc.).

Mots clés : CBNPC, addictions oncogéniques, thérapie ciblée.

Introduction

Les dix dernières années ont vu l’émergence de l’histologie (cancers épidermoïdes versus non épidermoïdes) comme un facteur déterminant dans la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon, mais surtout, il existe une proportion importante de tumeurs porteuses d’anomalies moléculaires accessibles à un ciblage thérapeutique (mutations, gène de fusion). Actuellement, la majorité de ces cibles visées par le traitement personnalisé appartient à la catégorie des adénocarcinomes pulmonaires. Nous allons aborder les plus avancés sur le plan thérapeutique.

Fig. D.S. Hong, et al., ESMO® 2020, Abs # LBA12570

  • Inhibiteurs de l’EGFR

a. L’EGFR fait partie de la famille la plus connue de récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase (TK). Les inhibiteurs de TK (TKI) Erlotinib, Géfitinib, basés sur la présence des mutations activatrices de l’EGFR, ont été les chefs de file de la thérapie ciblée du cancer du poumon dès le début des années 2000 (1,2).

Ainsi 10 à 15% des patients caucasiens et plus de 40% des patients asiatiques atteints d’adénocarcinome pulmonaire ont une tumeur avec mutation activatrice du récepteur à l’EGF, qui les rend particulièrement sensibles à l’action des TKI de l’EGFR, d’abord en deuxième ligne après chimiothérapie, puis en première ligne grâce à des essais randomisés (2,3). L’étude IPASS (4) a permis de démontrer l’efficacité du Gefitinib sur la SSP avec un Hazard Ratio de 0,48 ; une médiane de SSP de 9,5 mois dans le bras Gefitinib versus 6,3 mois dans le bras carboplatine/paclitaxel, le taux de réponse objective a été de 71,2% dans le bras Gefetinib versus 47,3% dans le bras doublet platine p<0,001, la médiane de survie globale.

D’autres molécules sont venues enrichir le panel thérapeutique, en 2012, dans l’étude LUX-LUNG3, 345 patients avec mutation EGFR ont été randomisés en première ligne pour recevoir soit un TKI de deuxième génération, l’afatinib, soit la chimiothérapie de référence le doublet Pémétrexed-Cisplatyl, cet essai a confirmé un doublement de la survie sans progression (SSP) sous TKI par rapport à ceux sous chimiothérapie, correspondant à une réduction du risque de progression de 42% avec une médiane de 11 versus 7 mois dans le bras chimiothérapie. Ces résultats ont abouti à l’AMM en premier ligne.

L’essai FLAURA, comparant l’osimertinib (TKI de 3ème génération) à un traitement par TKI de 1ère génération (Erlotinib ou Gefitinib) en 1ère ligne chez les patients présentant une délétion 19 ou une mutation L858R dans l’exon 21, a montré une amélioration significative de la survie sans progression (18,9 mois vs 10,2 mois ; HR=0,46 [0,37-0,57] ; p<0.001) et de la survie globale (38,6 mois vs 31,8 mois ; HR=0,799 (0,641-0,957) ; p=0,0462) (5,6) en faveur du bras osimertinib. Le profil de tolérance (tous grades confondus et grades 3/4) est en faveur de l’osimertinib. On notera également la remarquable réponse à l’osimertinib à l’étage cérébral par comparaison au bras contrôle (7) l’osimertinib a ainsi obtenu l’AMM en première ligne.

La tolérance de ces molécules s ‘est révélée sans commune mesure avec celle de la chimiothérapie, et ces patients porteurs de mutations EGFR peuvent recevoir ces TKI pendant plusieurs années, malgré une toxicité cutanée à type de rash ou de dermite séborrhéique pouvant, sur le long terme contraignante nécessitant des traitements préventifs, par topiques locaux corticoïdes et antibiotiques, voire par des cyclines orales et pouvant justifier des réductions posologiques sans risque majeur de progression. La diarrhée doit aussi être prévenue, notamment chez les sujets âgés.

De même, plusieurs molécules avec une efficacité sur les mutations (non T790M) de l’exon 20 sont en cours de développement et il est conseillé de rechercher une inclusion dans un essai clinique. Enfin, des données récentes incitent à envisager une chimiothérapie plutôt qu’un TKI en cas de mutations rares (hors T790M et insertions de l’exon 20) puisque la survie globale s’établit à 27,7 mois vs 16,9 mois sous TKI. Cependant, en cas de mutation L858R associée (28% des cas), il est préférable d’envisager un TKI (survie globale à 30,8 mois.

En l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, ou si le statut mutationnel de la tumeur n’est pas disponible ou incertain, il n’y a pas d’indication à un traitement par ITK.

b. Recherche du mécanisme de résistance : En cas de progression, un prélèvement (sang/tissus) doit être fait. Une recherche de la mutation T790M sur ADN tumoral circulant peut être réalisée. Sa détection permet de proposer un traitement de seconde ligne par osimertinib 80mg/j (si non utilisé en 1ère ligne) et qui constitue le standard thérapeutique dans cette indication (8,9).

En l’absence de détection de mutation T790M dans l’ADN circulant, il est recommandé de re-biopsier (tissu) le patient à la recherche du mécanisme de résistance (trans-différenciation en cancer à petites cellules, autre altération moléculaire, ou mutation T790M). En cas de mutation T790M, l’Osimertinib est la molécule de choix, si bien sûr elle n’a pas été utilisée en première intention (10). En cas d’identification d’un autre mécanisme moléculaire de résistance, il est recommandé de proposer un essai clinique, le cas échéant adapté au mécanisme de progression identifié.

En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, sans mutation T790M, une chimiothérapie à base de sels de platine, en l’absence de contre-indication, doit être utilisée et obéit aux mêmes règles (évaluation de l’éligibilité au bevacizumab et à un traitement de maintenance) qu’une première ligne chez les patients non mutés. L’osimertinib n’a pas d’indication en deuxième ligne et ultérieures, en l’absence de documentation de mutation T790M. Afin d’éviter tout risque d’effet « rebond » à l’arrêt du TKI, il est recommandé de stopper le TKI 1 à 7 jours avant l’administration de la première cure de chimiothérapie. Il est également recommandé d’envisager l’inclusion du patient dans des essais cliniques dédiés.

  • Tumeurs avec réarrangement ALK

a. Le dénombrement moléculaire des CBNPC notamment par séquençage génomique de nouvelle génération (NGS), a permis l’existence de réarrangements chromosomiques multiples, générant des gènes de fusion qui codent pour des oncoprotéines responsables de phénomènes d’addiction oncogéniques se comportant comme des drivers oncogéniques. Ces oncoprotéines contiennent toutes le domaine tyrosine kinase d’un récepteur à tyrosine kinase RTK, fusionné en N-Terminale au domaine coiled-coil (super enroulé) d’un autre gène, domaine permettant l’homodimérisation de ces oncoprotéines localisées dans le cytoplasme, cette homodimérisation étant responsable d’une modification conformationnelle du domaine kinase, qui est alors constitutivement activé, c’est ainsi que les réarrangements d’EMLA-ALK par inversion d’un fragment chromosomique 2p ont été décrits dans les adénocarcinomes, ces réarrangements mettent bout à bout les séquences d’ADN codant pour le domaine coiled-coil d’un gène du développement embryonnaire EML4 et le domaine catalytique du RTKALK1 chez 5% des patients. Le premier inhibiteur de la tyrosine kinase ALK, le crizotinib a connu un développement clinique rapide puisque la publication princeps du réarrangement ALK remonte à 2007 (11) ; et que le premier essai de phase 1 testant le crizotinib a été publié dans le New England Journal of Medicine en 2010 (12), permettant du fait de l’ampleur du bénéfice obtenu, son enregistrement aux États-Unis, ce qui constitue un cas unique depuis l’enregistrement de l’imatinib dans la LMC.

Dans cet essai sur 1.500 patients, 82 présentent un réarrangement d’ALK et ont reçu en deuxième ou troisième ligne de traitement du crizotinib avec des réponses majeures spectaculaires avec un taux de réponses objectives de 57% et une SSP à 6 mois de 72% ; un risque de progression diminué de 51% et une médiane de SSP non atteinte lors de la publication, 24 mois après le début de l’essai.

Cette étude a été confirmée par un essai de phase III, PROFILE 1007, qui a randomisé 318 patients avec un réarrangement ALK après une première ligne de chimiothérapie à base de platine, pour une chimiothérapie de deuxième ligne par pémétrexed ou docetaxel versus crizotinib. Le crizotinib a permis un allongement de SSP de 2,6 (docétaxel) et 4,7 (pémétrexed) à 7,7 mois (p<0,001) avec un taux de RO de 65,5% (versus respectivement 6,9 et 29,3%), permettant l’obtention de l’AMM en deuxième ligne. La toxicité s’est révélée très modeste, consistant à des troubles visuels transitoires de l’accommodation, et en de rares diarrhées, l’essai PROFILE a permis l’obtention de l’AMM en première ligne.

Le crizotinib (250 mg x 2/j) et le ceritinib (750 mg/j) avaient démontré leur supériorité comparés à la chimiothérapie en première ligne des CBNPC avec réarrangement de ALK (13,14). Bien que ces deux molécules disposent d’une AMM dans cette indication, une troisième molécule a démontré sa supériorité, il s’agit de l’alectinib (600 mg x 2/j), avec une efficacité supérieure au crizotinib (250 mg x 2/j) en première ligne en termes de taux de survie sans événement à 12 mois (68,4% vs 48,7%) (HR pour décès ou progression à 0,47 [IC95% 0,34-0,65)], P<0,001) (13). Récemment, des données de survie globale actualisée ont été rapportées avec un taux de survie à 4 ans de 64,5% (IC95% 55,6-73,4) dans le bras alectinib et 52,2% dans le bras crizotinib. Son efficacité est particulièrement notable dans le contrôle des métastases cérébrales connues, ou dans le délai d’apparition de métastases cérébrales (15-16). L’alectinib a une AMM dans cette indication. Il doit être considéré comme le standard thérapeutique en première ligne des CBNPC avancés avec réarrangement ALK. L’étude ALESIA au design identique mais chez des patients asiatiques a montré un bénéfice de survie globale (HR 028 (IC95% 0,12–0,68), P = 0,0027) bien que celle-ci soit encore immature (17).

L’étude ALTA-1L a comparé le brigatinib (90 mg x1/j pendant 7j puis 180 mg x1/j) au crizotinib (250 mg x2/j) (17). Les patients inclus devaient être naïfs de traitement par TKI anti-ALK mais pouvaient avoir reçu une chimiothérapie. Le HR pour la survie sans progression était de 0,49 (IC95% 0,33-0,74, P<0,001), pour une médiane de survie à 9,8 mois dans le bras crizotinib et non-atteinte dans le bras brigatinib. Le taux de survie sans progression à 1 an était de 67% (IC95% 56-75) dans le bras brigatinib contre 43% (IC95% 32-53) dans le bras crizotinib. La survie sans progression intracrânienne était supérieure dans le bras brigatinib (HR=0,27 [IC95% 0,13-0,54] (18).

b. Recherche du mécanisme de résistance : Il est conseillé de déterminer le mécanisme de résistance par la recherche des mutations de résistance par l’ADN tumoral circulant et/ou re-biopsie, la fréquence et le type de mutation de résistance sont variables en fonction du type du TKI anti-ALK préalablement utilisé. Ainsi les mutations de résistance ALK sont plus fréquentes avec le brigatinib (71%), le ceritinib (54%), l’alectinib (53%), tandis qu’elles restent peu fréquentes après crizotinib (20%). La mutation G1202R (sensible en données précliniques au crizotinib et à l’alectinib) est présente dans 43% des cas après brigatinib, 29% après alectinib et 21% des cas après ceritinib (19).

  • En cas de progression lente et peu symptomatique, il est possible de poursuivre le TKI, avec une réévaluation précoce.
  • En cas de première progression sous TKI, il est possible d’adapter le traitement au profil moléculaire de résistance si celui-ci est disponible.
  • En l’absence de données moléculaires, il est recommandé d’utiliser le Anti ALK qui n’a pas été utilisé auparavant
  • Tumeurs avec réarrangement ROS1

a. Un nouveau réarrangement a été décrit début 2012 (20) chez moins de 1% des patients atteints de CBNPC impliquant là encore le domaine kinase d’un RTK peu connu, ROS1, qui avait été décrit sous forme de fusion oncogénique dans certains glioblastomes, chez 20 patients évaluables de la publication princeps, le crizotinib s’est encore là avéré spectaculairement efficace avec plus de 50% de réponse et 70% de contrôle de la maladie après 8 semaines de traitement, c’est ainsi que le crizotinib a une AMM dès la première ligne en cas de réarrangement de ROS1 (21). Les données Françaises de l’étude ACSé confirment toutefois son efficacité (22).

Le lorlatinib a été évalué dans une étude de phase 1/2 chez 69 patients ROS1 dont 21 étaient naïfs de tout traitement par TKI (23). Le taux de réponse objective est de 62% chez les TKI-naïfs et 35% chez les antérieurement traités (taux de contrôle de la maladie de 91% et 75% respectivement). Le temps médian de réponse est de 25,3 mois et 13,8 mois respectivement.

  • Tumeur avec mutation de BRAF V600E

Chez les patients présentant une mutation BRAF V600E, l’association dabrafenib (ciblant BRAF, 150 mg x2/j) et trametinib (ciblant MEK, 2 mg x 1/j) a montré son efficacité (dans un essai non contrôlé) en première et en seconde ligne de traitement (24-25). Les résultats de la cohorte française ACSé ont également été rapportés à l’ESMO 2018 pour les mutations V600E. Il s’agissait de patients prétraités (≥1 ligne), parfois lourdement, non éligibles à des essais thérapeutiques (N=101) et traités par vemurafénib. Le taux de réponse était de 45% et la durée médiane de réponse de 6,4 mois. Le vémurafénib n’a pas d’AMM dans cette indication.

En deuxième ligne chez un patient traité initialement par TKI, une chimiothérapie à base de sels de platine est indiquée, et obéit aux mêmes règles qu’une première ligne chez les patients non mutés.

L’utilisation de l’immunothérapie chez ces patients, peut être considérée dans les mêmes conditions que chez les patients non mutés. Dans l’étude ImmunoTarget, les patients présentant une altération de BRAF présentent un taux de contrôle de 54% sous immunothérapie seule en monothérapie, semblant peu impacté par le statut PDL1. Il existe toutefois une différence numérique nette entre les BRAF non V600E (médiane de survie sans progression à 4,1 mois) et les V600E (médiane de survie sans progression à 1,8 mois) (26).

Dans une étude cas-contrôle française rétrospective, il semble que le pémétrexed soit le doublet permettant les meilleurs événements en survie chez les patients avec mutation de BRAF (27).

  • Tumeur avec Fusion de NTRK 

Une étude groupée de trois études de phase 1 et 2, totalisant 55 patients (adultes et enfants) avec une tumeur solide présentant une fusion de NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) traités par larotrectinib, a été publiée en 2018. Dans cette étude, 4 patients présentant un cancer du poumon ; 4 patients étaient PS 2, 1 patient présentait des métastases cérébrales, et 27 patients n’avaient reçu aucune ligne ou seulement une préalablement. Le taux de réponse objective était de 75% (taux de contrôle 88%). La médiane de survie sans progression n’était pas atteinte après un suivi médian de 9,9 mois (28). Suite à cette étude, le larotrectinib a obtenu une ATU de cohorte avec l’indication suivante « en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d’un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK, réfractaires aux traitements standards ou en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée ». Le traitement est à poursuivre jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Une AMM a été obtenue en septembre 2019.

L’entrectinib a également été testé dans cette situation dans 2 études de phase 1 totalisant 54 patients (dont 10 atteints de cancers bronchiques) (29). Les résultats montrent un taux de réponse objective de 57% (70% pour les cancers bronchiques), grâce à ces données, la FDA a approuvé ce médicament aux États-Unis pour les cancers avec fusion NTRK.

  • Tumeur avec mutations dans l’exon 14 de MET

L’étude Française ACSé crizotinib a récemment été publiée (22). Au total, 28 patients ont été traités par crizotinib dans le cadre de l’essai. Le taux de réponse objective à deux cycles était de 10,7% et le meilleur taux de réponse était de 36%. La médiane de survie sans progression dans cette cohorte s’établissait à 2,4 mois. Suite à ces résultats, une ATU est demandée pour le crizotinib, pour les mutations de MET exon 14 uniquement.

Plus récemment, les résultats d’inhibiteurs spécifiques ont été rapportés. Ainsi, le tepotinib a été testé dans l’étude VISION auprès de 87 patients (48 avec une biopsie liquide et 51 avec une biopsie tissulaire). Le taux de réponse objective était de 50% (taux de contrôle 66,7%) dans la cohorte biopsie liquide et 45,1% (72,5%) dans la cohorte biopsie tissulaire. On notera que certains patients étaient traités en 1ère ligne avec une réponse objective de bonne qualité (58,8% et 44,4% respectivement). Enfin, le profil de tolérance était correct (19,5% de grades 3 et plus) (30).

  • Tumeur avec réarrangement de RET 

On estime que 1 à 2% des CBNPC présentent une fusion dans RET (31,32). Dans une méta-analyse récente, il semble que les caractéristiques cliniques des patients présentant ce type d’anomalie soient le sexe féminin et le jeune âge (<60 ans), sans impact évident du statut tabagique (33). Le pralsetinib (BLU-667) est un inhibiteur avec une haute affinité pour RET (34). A l’ASCO 2019, Gainor (35) a rapporté les premiers résultats de l’étude ARROW évaluant le Pralsetinib (400mg x 1/j) chez des patients avec un cancer broncho-pulmonaire présentant un réarrangement RET avant 1ère ligne par sel de platine (N=40) ; ou progressant après une première ligne de platine (N=80). Le taux de réponse objective de l’ensemble de la population était de 58% (Taux de contrôle à 96%) sur les 58 patients évaluables (60% et 100% respectivement chez les 35 patients préalablement traités par sels de platine et évaluables).

Le selpercatinib (LOXO-292) est également un inhibiteur de RET. Il a montré son intérêt dans l’étude LIBRETTO rapportée au WCLC 2019 (36), auprès de 105 patients avec un cancer bronchique, tous préalablement traités. Le taux de réponse objective était de 68% (Taux de contrôle à 94%) avec une médiane de survie sans progression de 18,4 mois.

Conclusion : Au total la prise en charge thérapeutique du cancer du poumon évolue de manière spectaculaire grâce au développement des plateformes de biologie moléculaire et aux traitements de plus en plus personnalisés et efficaces.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Tableau : DIFFERENTS TKI DANS le CBNPC AVEC ADDICTIONS ONCO

TKIPOSOLOGIEDOSAGESADAPTATION (/prise)CIBLE (S)AUTORISATION
Afatinib* GIOTRIF (Boehringer Ingelheim)40 mg x 1 /J20 mg 30 mg 40 mg 50 mg/ 10 à 20 mgEGFRAMM
Alectinib ALECENSA (Chugal / Roche)600 mg x 2/J150 mg/ 150 mgALKAMM
Brigatinib* ALUNBRIG (Takeda)90 mg x 1/J 7J Puis 180 mg x 1/J30 mg 90 mg 180 mgVoir noticeALKAMM
BLU-667 Pralsetinib* (Blueprint)400 mg x 1/J100mg RETATU Nominative
Capmatinib* (Novartis)400 mg x 2/J200 mg/ 100 mgMET (Mt ex 14)ATU Nominative
Ceritinib* ZYKADIA (Novartis)450 mg x 1/J150 mg/ 150 mgALKAMM
Crizotinib XALKORI (Pfizer)250 mg x 2/J200 mg 250 mgA 200 mg x 2 Ou à 250 mg x 1ALK ROS1AMM
Dabrafenib* TAFINLAR (Novartis)150 mg x 2/J50 mg 75 mg/ 50 mgBRAFAMM
Entrectinib ROZLYTREK (Roche)600 mg x 1/ J100 mg 200 mg/ 200 mgROS1 ALK NTRK 
Erlotinib* TARCEVA (Roche)150 mg x 1/J25 mg 100 mg 150 mg/ 50 mgEGFRAMM
Gefitinib* IRESSA (Astra Zeneca) & génériques250 mg x 1/J250 mgAucuneEGFRAMM

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