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Chronic inflammatory arthritis and COVID-19 National recommendations

Les patients souffrant d’un rhumatisme inflammatoire chronique sont vulnérables, ils ont un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales, en rapport avec l’inflammation systémique, dysimmunitaire de la maladie chronique et le recours aux diverses thérapeutiques immunosuppressives.

Haouichat C1, Rahal F2, Djennane M3, Khaled T4, Dahou B4, Ladjouze A6, Djoudi H7

1.Secrétaire générale de la SAR Professeur chef de service rhumatologie CHU Douéra. 2.Membre de la LAAR, Professeur CHU Beni Messous. 2.Responsable de la région Centre de la SAR, Professeur chef de service rhumatologie CHU Tizi Ouzou. 3.Responsable de la région Est de la SAR, 4.Rhumatologue libéral Constantine. 5.Trésorier adjoint de la SAR, rhumatologue libéral Blida. 6.Professeur en rhumatologie. Présidente de la LAAR. 7.Professeur en rhumatologie. Présidente de la SAR

 Date de soumission : 05 Décembre 2020.

Abstract: Patients with chronic inflammatory rheumatism are vulnerable; they have an increased risk of developing bacterial and viral infections, related to systemic inflammation, dysimmune chronic disease and the use of various immunosuppressive therapies. This risk explains the practice of periodic preventive vaccination adopted by all. As a result, patients with chronic inflammatory rheumatism (RIC) would be more likely to contract Covid-19 and present severe forms. Like the various international societies, the members of the two Algerian Rheumatology Societies (SAR and LAAR) offer these recommendations. They include general and preventive measures: measures related to the different situations encountered; management of patients with no sign of Covid-19 (SCov-), management of suspected cases (SCov +), management of confirmed cases (SCov +) and management of newly diagnosed cases, recommendations for specific situations, those related to pregnant women and vaccinations.

Keywords: Chronic inflammatory rheumatism (RIC), comorbidities, Coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)/

Résumé : Les patients souffrant d’un rhumatisme inflammatoire chronique sont vulnérables, ils ont un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales, en rapport avec l’inflammation systémique, dysimmunitaire de la maladie chronique et le recours aux diverses thérapeutiques immunosuppressives. Ce risque explique la pratique d’une vaccination périodique préventive adoptée par tous. De ce fait, les patients avec rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) seraient plus susceptibles de contracter la Covid-19 et de présenter des formes sévères. A l’instar des différentes sociétés internationales, les membres des deux Sociétés Algériennes de Rhumatologie (SAR et LAAR) proposent ces recommandations. Elles comportent des mesures générales et préventives, des mesures en rapport avec les différentes situations rencontrées ; gestion des patients sans signe de Covid-19 (SCov-), gestion des cas suspects (SCov+), gestion des cas confirmés (SCov +) et gestion des nouveaux cas diagnostiqués, des recommandations de situations particulières, celles en rapport avec la femme enceinte et les vaccinations.

Mots clés : Rhumatisme inflammatoire chronique (RIC), comorbidités, Coronavirus, Covid-19, SARS-CoV-2, enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), cDMARDs traitements de fond chimiques, bDMARDs traitements de fond biologiques.

Introduction

Le Sars-CoV-2 responsable de la pandémie mondiale appartient à la famille des coronavirus. Ils représentent un groupe de virus à enveloppe, qui comportent une membrane constituée d’une bicouche lipidique abritant une capside glycoprotéique renfermant le génome viral. Il existe plusieurs familles de coronavirus humains, faiblement pathogènes (HCoV-229E, HCoVHKU1, HCoV-OC43 et HCoV-NL63), responsables de 10 à 30% de nos infections des voies aériennes supérieures : ce sont les agents de nos rhumes hivernaux classiques. Mais cette famille de virus comprend aussi des coronavirus hautement pathogènes : SARS-, agent du SRAS, a été à l’origine d’une épidémie apparue en Chine en 2002, responsable de 8.000 contaminations et 800 décès. MERS-CoV, apparu au Moyen Orient (Arabie Saoudite et Qatar), il a provoqué une épidémie qui a causé 1.219 contaminations et 449 décès. Le Sars- CoV-2, agent de la pandémie, est relativement proche du SARS-CoV2 ; ils partagent 99% d’homologie de la protéine S et possèdent le même site de liaison qui est l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). L’Algérie a notifié son premier cas confirmé du Covid-19 le 25 février 2020 (ressortissant italien) et depuis la plupart des wilayas n’ont pas été épargnées par l’épidémie. Il est bien établi que les patients souffrant de rhumatisme inflammatoire traités par immunosuppresseurs sont vulnérables avec un risque accru de présenter des infections bactériennes et virales (1,2). Des sociétés savantes ont défini certaines situations cliniques à risque de complications graves résumées dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : Personnes à risque de développer une forme grave d’infection à SARS-CoV2

Les taux de mortalité bruts varient globalement de 5,6 à 15,2% [3], avec un plus grand risque de décès pour les personnes âgées et celles souffrant de comorbidités telles que l’hypertension et le diabète sucré [4]. Le tabagisme semble augmenter le risque d’effets indésirables dans Covid-19 [5).

Rhumatismes inflammatoires chroniques et COVID. Les RIC ont-ils un risqué élevé d’infection par le Covid-19 ? Très peu de données sont disponibles concernant le risque d’infection à Covid-19 et le risque de présenter une forme sévère (6). Il n’existe actuellement aucune donnée fiable qui ait évalué les risques d’infection par le SRAS-CoV-2 dans les affections inflammatoires de l’appareil locomoteur et l’impact des cytokines pro-inflammatoires induites par Covid-19 sur les maladies rhumatismales et musculo-squelettiques. Certaines études locales suggèrent des taux d’infection plus élevés dans cette population.
L’étude portant sur 1.641 patients italiens présentant la maladie systémique auto-immune a mis en évidence un sur-risque de la de Covid-19 comparée à la population italienne générale et une prévalence plus élevée chez les patients atteints de connectivites (sclérodermie systémique, le lupus systémique, polymyosite et dermatomyosite, syndrome de Sjögren), que chez les patients atteints d’arthropathie inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite)(7). Une fréquence plus élevée de Covid-19 a également été mise en évidence chez les sujets ne recevant pas de traitement continu avec l’hydroxychloroquine et le méthotrexate, suggérant un probable rôle protecteur de ces 2 molécules. Des résultats semblables ont été observés dans une autre étude de patients présentant un RIC hospitalisés pour Covid-19. (8) D’autres études semblent curieusement indiquer l’absence de sur-risque des RIC à contracter la Covid-19 et ou faire une forme grave par rapport à la population générale, probablement en rapport avec l’application stricte des mesures de prévention. (9,10,11). Le registre ALLIANCE mis en place pour recenser et étudier le profil des patients infectés, comporte 110 patients. Les pathologies représentées sont 40 polyarthrites rhumatoïdes (36%), 19 rhumatismes psoriasiques (17%), 19 lupus systémiques (17%), 7 Spondyloarthites axiales (6%), 5 syndrome de Sjögren, et 37 autres affections diverses (15%), 45% étaient sous biothérapie. Les résultats du registre sont rassurants et conformes à ceux de la population générale infectée par la Covid-19, en termes de signes et de gravité (12). La pandémie de coronavirus 2019 (Covid-19) a considérablement changé la pratique des soins de santé. L’incertitude quant au traitement approprié et optimal des maladies rhumatismales et musculo-squelettiques dans le cadre de l’infection au SRAS-CoV-2 nous a incité à une large concertation pour proposer des recommandations basées sur des données d’articles publiés et des recommandations de différentes sociétés savantes.

American College of Rheumatology (ACR) version 1 (13) et version 2 (14,, EULAR. (15), APLAR. (16), Société Française de Rhumatologie (SFR). (17), British Society of Rheumatology Covid-19 Guidance (18), Société Marocaine de Rhumatologie (SMR). Les lignes directrices suivantes ont été élaborées par les membres des deux Sociétés Algériennes de Rhumatologie (SAR et LAAR). S’agissant d’un virus nouveau, ces propositions doivent faire l’objet de mises à jour au fur et à mesure que de nouvelles connaissances apparaissent. (19),

RECOMMANDATIONS NATIONALES

Recommandations 1 : Mesures générales et préventives

R 1.1: Il est recommandé d’adopter les mesures barrières

  • Distanciation sociale
  • Port obligatoire de masque
  • Hygiène des mains (lavage fréquent avec de l’eau et du savon ou bien utilisation d’une solution hydro- alcoolique…)
  • Restreindre au maximum, ou mieux éviter les déplacements.
  • Éviter les transports en commun, les rassemblements…

R 1.2 : Il est recommandé de réorganiser les structures de soins et de consultation

  • Différer, espacer les visites médicales et les examens de contrôle, source potentielle de contamination.
  • Privilégier des alternatives : avis médical par téléphone, téléconsultation, renouvellement de prescription par mail ou par la structure médicale publique ou privée de proximité ou par le pharmacien
  • Préconiser, si nécessaire, un confinement dont l’importance sera fonction du degré de stratification du risque. Il peut être total pour les sujets à haut risque.

Recommandations 2 : Gestion des patients sans signe de Covid-19 (SCov-)

R 2.1 : Il est recommandé d’identifier les sujets à risque.

Utiliser le scoring établi par la société anglaise de rhumatologie (tableau 2, en annexe) qui permet de sécuriser et de hiérarchiser les patients en faible ou haut risque d’infection.

R 2.2 : Règles générales

Il est recommandé de poursuivre le traitement dans sa totalité ; l’arrêt du traitement augmente le risque de rechute de la maladie qui rend le patient plus vulnérable aux infections bactériennes et virales.

Peuvent être utilisés les,

  • Antalgiques: paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j.
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Dans la mesure du possible, les remplacer par du paracétamol. Ne prendre les AINS que si le contrôle des symptômes de la maladie rhumatologique le nécessite (Spondylarthrite axiale).
  • Corticostéroïdes : Si possible, réduire progressivement les doses jusqu’à obtenir une dose inférieure à 10 mg/j doses équivalent prednisone dans les formes stables. Tout arrêt brutal des corticoïdes entraine un risque d’insuffisance surrénalienne aiguë.
  • Traitements de fond conventionnels et biologiques (cDMARDs et bDMARDs), les poursuivre quelle que soit la molécule.

R 2.3 : Patients présentant une affection encore active non suffisamment contrôlée

Il est recommandé d’appliquer la stratégie du T2T,

  • Utiliser AINS pour une courte durée ou,
  • Utiliser une corticothérapie pour juguler la poussée.
  • Switcher vers un autre DMARD synthétique, en dehors de léflunomide,
  • Utiliser une combo thérapie ou,
  • Initier une biothérapie en excluant le rituximab ou,
  • Switcher vers un autre bDMARD en évitant le rituximab pour les patients qui étaient déjà sous biothérapie.

R2.4 : Gestion des patients exposés

Rappel de quelques définitions

Contact étroit :

Un contact étroit est une personne ayant partagé le même lieu de vie que celui-ci qui a présenté des symptômes.

Exemple : Personne de même famille partageant la même chambre, ou personne ayant eu un contact direct en face à face à moins d’un mètre du cas au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ou voisin de classe et ou de bureau et voisin du cas dans un transport collectif.

Personne co-exposée :

Une personne co-exposée est définie comme ayant été soumise aux mêmes risques d’exposition que le cas confirmé, (séjour, voyage).

Il est recommandé :

  • De pratiquer un test systématique de dépistage de la Covid-19 par la RT-PCR
  • De maintenir les traitements antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), méthotrexate (MTX), hydroxychloroquine (HCQ), salazopyrine (SSZ) …
  • D’arrêter temporairement les immunosuppresseurs (azathioprine, endoxan…), les bDMARDs sauf anti-IL6 et anti-JAK, jusqu’aux résultats des tests ou après 14 jours sans symptômes en cas d’impossibilité de pratiquer les tests de dépistage.

Recommandations 3 : Gestion des cas suspects (SCov+)

Il est recommandé :

  • De pratiquer des tests de dépistage de la Covid-19 par la technique RT-PCR
  • De procéder à l’isolement du patient et à préserver la famille,
  • D’arrêter les AINS et les remplacer par du paracétamol sans dépasser la dose de 3 g/j,
  • De maintenir les corticostéroïdes, quel que soit le cas à doses non immunosuppressives ˂ 10 mg/j équivalent prednisone,
  • De suspendre temporairement les cDMARDs sauf l’hydroxychloroquine et la salazopyrine
  • De suspendre temporairement les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK.

Recommandations 4 : Gestion des cas confirmés (Cov+)

  • Définition du cas confirmé Il s’agit de toute personne présentant des signes cliniques d’infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité avec une fièvre ou une sensation de fièvre, sans autre étiologie identifiée pouvant expliquer pleinement la symptomatologie et ayant voyagé ou séjourné dans une région dont la transmission est active dans les 14 jours précédant la date de début des signes cliniques ou toute personne présentant une infection respiratoire aigüe quelle que soit sa gravité, dans les 14 jours suivant l’une des expositions suivantes ; un contact étroit avec un cas confirmé ou probable de Covid-19, pendant que ce dernier était symptomatique ou toute personne ayant travaillé, séjourné dans un service hospitalier de prise en charge des cas d’infection Covid-19.

Il est recommandé :

  • D’adresser le patient à un service référent afin de commencer le traitement conformément aux recommandations nationales des experts, mis en place le 23 Mars 2020. (sante.gov.dz),
  • De limiter l’utilisation des AINS aux spondyloarthrites, les remplacer par le paracétamol …,
  • De maintenir les corticostéroïdes et tenter une réduction progressive jusqu’à des doses non immunosuppressives c’est-à-dire inférieures à (˂) 10 mg/j équivalent prednisone,
  • De suspendre temporairement les cDMARDs, sauf l’HCQ et SSZ,
  • De suspendre les bDMARDs sauf les anti-IL6 et anti-JAK,
  • D’envisager la reprise du traitement après que le patient ait été asymptomatique, en général 2 à 3 semaines après le début de l’infection.

Recommandations 5 : Gestion des nouveaux cas diagnostiqués

Il est recommandé :

  • D’utiliser le paracétamol à des doses ne dépassant pas les 3 g /j,
  • D’utiliser, si nécessaire, les AINS à faibles doses et pendant une courte conseiller la vaccination contre la grippe et le pneumocoque.
rhumé

*Traitement immunosuppresseurs conventionnels : azathioprine, léflunomide, méthotrexate, mycophénolate (mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique), ciclosporine, cyclophosphamide, tacrolimus, sirolimus.
**Biologiques / traitements de fond synthétiques ciblés : le rituximab (au cours des 12 derniers mois); anti- TNF (étanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab); tociluzimab; abatacept; belimumab; anakinra; le sécukinumab; ixekizumab; ustekinumab; sarilumumab; canakinumab;
*** Traitements de fond synthétiques ciblés : tous les anti-JAK, baricitinib, tofacitinib.
Score ≥3 : patients à protéger
Score >2 : auto-isolement ou maintien de la distanciation sociale avec des réserves Score ≤1 : maintien de la distanciation sociale en respectant les mesures communautaires 

Tableau 2 : Stratification du risque chez les patients atteints de pathologies rhumatismales auto-immunes (selon la Société Anglaise de Rhumatologie, BSR)

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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  • Baddley JW, Cantini F, Goletti D, et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [I]: anti-tumor necrosis factor- agents). Clin Microbiol Infect [Internet] 2018; 24 Suppl 2: S10–20.
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Corti-induced adrenal insufficiency,

Les corticothérapies prolongées sont considérées comme la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne (IS) secondaire. Néanmoins, l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne cortico-induite (ISCI) reste inconnue et semble surestimée.

S. Abdellaoui, A. Boukabous, B. Bengana, S. Lefkir-Tafiani, Service de Rhumatologie CHU Issaad Hassani, Beni Messous Alger.

Date de soumission : 06 Avril 2020.

Summary: Extended corticosteroid therapy is considered the most common cause of secondary adrenal insufficiency (IS). However, the actual incidence of adrenal corticosteroid insufficiency (ISCI) remains unknown and seems to be overestimated. The Synacthene test is a good test to assess the adrenal reserve but does not well predict the risk of clinical adrenal insufficiency. Its correlation with the adrenal stress response is good, unlike the correlation with clinical events. The methods for stopping prolonged corticosteroid therapy are heterogeneous, non-consensual and have never been scientifically evaluated. Several studies have shown that the need for hydrocortisone supplementation during times of stress is probably overestimated and most of the time it was not necessary. Prospective studies would be needed to assess the real incidence of ISCI and to suggest the best prevention of this treatment side effect but are difficult to achieve. Patients and doctors education should therefore be given priority.

Keywords: post cortisonic adrenal insufficiency, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, long-term corticotherapy, cortisonic withdrawal.

Résumé : Les corticothérapies prolongées sont considérées comme la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne (IS) secondaire. Néanmoins, l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne cortico-induite (ISCI) reste inconnue et semble surestimée. Le test au Synacthène est un bon test d’évaluation de la réserve surrénalienne mais prédit mal le risque d’insuffisance surrénalienne clinique. Sa corrélation avec la réponse surrénalienne au stress est bonne contrairement à ce qu’il en est de la corrélation avec les événements cliniques. Les modalités d’arrêt d’une corticothérapie prolongée sont hétérogènes, non consensuelles et n’ont jamais été évaluées scientifiquement. Plusieurs études ont montré que la nécessité d’une supplémentation en hydrocortisone lors de périodes de stress était probablement surestimée et qu’elle n’était la plupart du temps pas nécessaire. Des études prospectives seraient nécessaires pour évaluer l’incidence réelle de l’ISCI et pour proposer la meilleure prévention de cet effet indésirable du traitement, mais sont difficilement réalisables. L’éducation des patients et des médecins doit donc être privilégiée.

Mots clés : Insuffisance surrénalienne cortico-induite, maladies rhumatismales, polyarthrite rhumatoïde, corticothérapie au long cours, sevrage cortisonique.

Introduction 

L’insuffisance surrénale, qu’elle soit primitive ou secondaire, est une maladie rare dont la prévalence est estimée à 1/10.000 [1]. En endocrinologie, la corticothérapie est considérée de longue date comme ‘’la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne secondaire’’ même s’il n’y a pas dans la littérature, de données permettant d’apprécier sa fréquence réelle [1,2]. Par ailleurs, l’administration de glucocorticoïdes (GC) dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladies systémiques) en monothérapie est quasi-constante, et plus de la moitié des patients sous traitement de fond antirhumatismal (DMARD) ou inhibiteurs du facteur de nécrose tumoral (TNF) ou Rituximab (anti-CD20), prennent aussi des GC oraux [3]. De ce fait, le risque d’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie reste une préoccupation importante pour l’endocrinologue et le rhumatologue. La possibilité de survenue d’une insuffisance surrénalienne secondaire aiguë chez des malades ayant arrêté récemment un traitement par corticoïdes a été rapportée dès le début de leur utilisation dans les années 1950 [4,5]. Les cas déclarés restent néanmoins très rares, malgré des modalités de sevrage de la corticothérapie très hétérogènes.

Physiopathologie 

L’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie est une insuffisance corticotrope hypophysaire ou surrénalienne haute, ou ‘’secondaire’’ à une dose supérieure à 5 mg d’équivalent prednisone par jour, les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamo-hypophysaire avec inhibition de la sécrétion d’ACTH. Le déficit chronique en ACTH est lui-même secondairement responsable d’une atrophie surrénalienne [6]. Après l’arrêt d’une corticothérapie, le premier paramètre qui se normalise est l’ACTH, plusieurs mois avant le cortisol basal. Même après la normalisation de ces paramètres, les tests de stimulation peuvent montrer une hyporéactivité de l’axe hypophyso-hypothalamo-surrénalien jusqu’à un an à 18 mois après l’arrêt du traitement (Figure 1,2) [7,8].

Figure 1 : Anatomie de la glande surrénale

COR2

Figure 2 : Physiopathologie de L’ISCI

Effets des glucocorticoïdes dans la polyarthrite rhumatoïde

Les bienfaits des traitements par GC dans la polyarthrite rhumatoïde(PR) ont été démontrés dans de nombreuses études.

CAMERA-II est un essai randomisé contrôlé contre placebo en double aveugle qui a étudié les bénéfices d’une thérapie combinée de méthotrexate (MTX) et de prednisone à faible dose, chez des patients présentant une PR récente. Le groupe témoin a reçu du MTX et un placebo. Après deux ans, les érosions articulaires étaient moins importantes, la vitesse de sédimentation (VS) inférieure et l’amélioration du score moyen du questionnaire de santé HAQ (Health Assessment Questionnaire) plus importante dans le groupe MTX/prednisone, toutes ces différences étant statistiquement significatives [9]. Outre l’activité de la maladie, l’impact du traitement par CG sur la progression radiographique de la PR a également été étudié.

Une méta-analyse Cochrane a inclus 15 études sur un ou deux ans. La moyenne de toutes les études a fait apparaître une différence de moyenne standardisée (DMS) en faveur du traitement par GC aussi bien après un an qu’après deux ans. Il est ainsi démontré que les GC ont des propriétés de préservation des articulations dans la PR [10].

Les recommandations de l’European League Against Rheumatism (EULAR) préconisent d’associer les GC à faible dose avec un ou plusieurs DMARD conventionnels synthétiques (csDMARD) dans la première phase de traitement de la PR. Au bout de six mois, la dose de CG doit être réduite aussi rapidement que possible [11].

Sécurité et risque individuel du traitement au long cours par glucocorticoïdes

En dépit des effets positifs mentionnés précédemment pour les patients atteints de PR ou autre maladie inflammatoire. Les GC restent controversés en raison de leurs caractéristiques de sécurité. Il est bien établi que le risque d’effets indésirables (EI) des traitements par GC dépend du dosage et de la durée de prise, mais également des facteurs de risque propres au patient.

Certaines affections particulièrement indésirables peuvent être causées par les GC, notamment altérations du métabolisme du glucose/diabète sucré, infections, modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et maladies cardiovasculaires (MCV) [12]. Il est nécessaire d’évaluer individuellement les risques des patients lorsqu’un traitement par GC de longue durée est envisagé.

Un système de mesure doit être développé pour pouvoir démontrer la réduction de la toxicité des GC, c’est ce qu’on fait Miloslavsky et al. Leur indice de toxicité des GC (GTI, Glucocorticoid Toxicity Index) couvre 20 domaines et 54 points classés en listes [12]. La création de cet indice était indispensable pour pouvoir évaluer de manière significative les éventuels EI causés par les GC.

Présentation clinique 

La présentation clinique de l’insuffisance surrénalienne secondaire est aspécifique et souvent pauci-symptomatique. Elle diffère de l’insuffisance surrénalienne primaire par l’absence de mélanodermie et des signes dus au déficit en minéralo-corticoïdes. Les manifestations d’appel peuvent être trompeuses et prises à tort pour une rechute de la maladie inflammatoire de base imposant la corticothérapie : fatigue, anorexie, nausées, myalgies, arthralgies, pâleur, etc. La clinique est encore plus trompeuse, s’agissant de malades qui présentent des signes physiques d’hypercorticisme iatrogène. Tableau clinique à évoquer dans un contexte de syndrome de sevrage aux corticoïdes qui peut apparaître lors de la décroissance rapide ou l’arrêt brutal d’une corticothérapie à des doses journalières supra-physiologiques. Lors d’une décompensation aiguë à l’occasion d’un ‘’stress’’ (tableau 1), le diagnostic peut être difficile et peut mettre en jeu le pronostic vital : abdomen ‘’pseudo-chirurgical’’, vomissements, fièvre, hypotension, hypoglycémie, déshydratation. Ce tableau clinique cède à l’augmentation ou la réintroduction des corticoïdes [13,14].

Tableau 1 : Substitution de GC lors d’un stress

Intensité du stressModalités de supplémentation
Minime : Infection mineure sans fièvrePas de supplémentation–traitement habituel
Mineure : chirurgie des hernies, des yeux, traumatismeDose totale équivalente à 25 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone le jour de l’intervention
Modérée : procédures orthopédiques, cholécystectomie, maladies sévèresHémisuccinate d’hydrocortisone 50–75 mg pendant 2 jours
Majeure : chirurgie digestive lourde, chirurgie cardiovasculaireHémisuccinate d’hydrocortisone 50 mg/6 h débutée 2 h avant l’intervention, poursuivie pendant 72 h

Peut-on prédire l’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie ou l’exclure ? Et comment la diagnostiquer ?

En dehors d’une situation aiguë, plusieurs auteurs recommandent le dosage du cortisol basal en première intention et plusieurs valeurs ont été proposées pour affirmer ou exclure le diagnostic d’insuffisance surrénalienne post-corticothérapie.

D’après Dorin et al., une cortisolémie inférieure à 30 g/L affirmerait le diagnostic, et supérieure à 190 g/L l’éliminerait ; alors que pour Arafah les seuils sont différents (respectivement <50 g/L et >130 g/L) [15,16]. Les autres cas avec une cortisolémie basale entre ces valeurs nécessitent le recours à des tests dynamiques pour établir le diagnostic. Il n’y a aucun intérêt au dosage, de la cortisolurie dès 24 heures, encore utilisé en pratique courante. On dispose de plusieurs tests dynamiques pour évaluer l’intégrité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Figure 2), mais leur valeur diagnostique dans l’insuffisance surrénalienne secondaire reste controversée. Le ‘’gold standard’’ des tests de stimulation reste le test de l’hypoglycémie insulinique.

Malgré sa performance diagnostique, ce test est potentiellement dangereux. Le test au Synacthène® (cosyntropin) a été introduit il y a 45 ans devant les inconvénients et les limites des tests de référence [17]. Il représente pour la majorité des auteurs la meilleure alternative dans l’exploration de l’insuffisance surrénalienne. Il a l’avantage de la simplicité de réalisation et une bonne corrélation des résultats aux autres tests. Son inconvénient majeur est représenté par le fait qu’il explore seulement la réactivité surrénalienne et non pas le reste de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Le plus utilisé dans la pratique courante est le test au Synacthène® dit ‘’standard’’ (TSS). Il utilise 250 g de Synacthène®, dose largement supra-physiologique (pharmacologique), ce qui rend difficile l’interprétation de la ‘’normalité’’ de la réactivité de la surrénale à un stimulus physiologique.

C’est pour cette raison qu’en 1991 a été proposé le test au Synacthène® ‘’faible dose’’ ou ‘’low dose’’ (LDS) qui utilise chez l’adulte la dose de 1 g, beaucoup plus proche des concentrations physiologiques [18].

D’après la méta-analyse réalisée en 2008 qui comparait les deux tests au Synacthène, le LDS aurait des meilleurs résultats que le TSS dans le diagnostic de l’insuffisance surrénalienne secondaire [19]. Il n’existe pas de consensus réel quant au moment optimal du prélèvement du cortisol après l’injection de Synacthène à 30 ou à 60 minutes. Il existe en revanche un accord unanime sur le fait que l’élément essentiel dans l’interprétation du test est le pic de cortisol et non pas l’augmentation relative [20].

Les nouveaux immunodosages sont, en effet, plus spécifiques grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (vs polyclonaux). Cette technique diminue la réactivité croisée non spécifique aux autres métabolites (ou précurseurs) du cortisol conduisant à un dosage plus précis comparé aux anciens immunodosages. Des études complémentaires menées sur de larges cohortes de patients sont indispensables pour pouvoir réévaluer le seuil pertinent de cortisolémie lors du test au Synacthène. Les nouveaux immunodosages n’étant pas répandus de manière uniforme dans tous les laboratoires, les cliniciens doivent donc s’informer auprès de leur biologiste pour l’interprétation correcte des tests réalisés en fonction du seuil spécifique recommandé pour chaque immunodosage.

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Figure 2 : Algorithme évaluant la fonction hypothalamo-hypophysaire-surrénalienne

Comment gérer l’arrêt de la corticothérapie 

La conduite à tenir au moment du sevrage d’une corticothérapie ne fait à l’heure actuelle l’objet d’aucun consensus [21,22]. Les recommandations de la Société Française d’Endocrinologie (SFE) de 2015, stipulent qu’au-delà de 3 mois de corticothérapie, le risque d’IS, bien que faible, existe, sans que des facteurs prédictifs aient été clairement identifiés. La SFE note que les patients et leurs médecins doivent être informés de ce risque, qui est évalué au cas par cas, en fonction de la durée du traitement, de la dose cumulée et des signes cliniques d’IS après l’arrêt du traitement. À l’arrêt de la corticothérapie, le dépistage de l’IS est le même que dans les autres circonstances : cortisolémie à 8h ± sous Synacthène immédiat en fonction de la valeur retrouvée. S’il existe une IS, un relais est fait par Hydrocortisone et il faudra tester de nouveau la fonction surrénalienne, et là encore aucune recommandation n’existe quant au délai avec lequel les dosages doivent être répétés. Dans la méta-analyse de Broersen et al. [23], chez les patients insuffisants surrénaliens, les dosages étaient réalisés 6 mois plus tard pour les corticothérapies de plus d’un un, avec persistance d’une IS dans 56,4% des cas. Habituellement, l’IS récupère en moins d’un an. Au delà, une autre cause d’insuffisance corticotrope mérite d’être recherchée.

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Nouveaux concepts destinés à réduire la toxicité des GC 

Prednisone à libération modifiée et rythme circadien de la PR

Le rythme circadien de la sécrétion endogène de GC est bien connu et des études récentes ont également démontré l’existence de rythmes circadiens dans les maladies rhumatismales. Le pic matinal de cortisol endogène (autour de 8h) semble n’être que la réponse à un pic antérieur d’hormones pro-inflammatoires telles que l’interleukines-6 (IL-6), qui sont associées au moins sur le plan temporel comme la survenue de la raideur matinale au cours de la PR [24]. La prednisone à libération modifiée (MR-prednisone) a été développée pour ces schémas particuliers. Libérant ses GC à faible dose quatre heures après l’administration, elle doit être prise autour de 22h. La prednisone ainsi libérée à 2h du matin, est supposée réduire plus efficacement à la fois les symptômes et la concentration sérique de l’IL-6.

L’étude randomisée CAPRA-1 a été conçue pour comparer les effets de la MR-prednisone à ceux de la prednisone conventionnelle à libération immédiate : 88 sujets sous GC depuis au moins 3 mois et présentant des raideurs matinales d’au moins 45 minutes ont été randomisés pour recevoir soit MR-prednisone, soit prednisone à libération immédiate, et les auteurs concluent que la MR-prednisone apporte une amélioration par rapport au corticoïdes conventionnels dans le traitement de la PR (Figure 3) [25].

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Figure 3 : changements concernant la raideur matinale après le début d’un traitement par prednisone à libération immédiate et par prednisone à libération modifiée dans l’étude CAPRA-1

Dans un autre essai randomisé en double aveugle (CAPRA-2), des patients ont été randomisés pour recevoir 5 mg de MR-prednisone ou un placebo. Après 12 semaines de traitement, les taux de réponse ACR20 et ACR50 du groupe MR-prednisone étaient significativement supérieurs au groupe placebo (48% contre 29% et 22% contre 10%) (Figure 4) [26], les résultats indiquent aussi que la MR-prednisone présente un faible risque acceptable de nocivité. Cela étant, la MR-prednisone n’est actuellement disponible qu’en Allemagne, en Italie, en Suisse et aux États-Unis.

Figure 4 : Taux de réponse de l’American College of Rheumatology ACR pour les groupes prednisone à libération modifiée et placebo dans l’étude CAPRA-2

Les symptômes articulaires matinaux de la PR sont liés à l’activation circadienne nocturne de la réponse immunitaire inflammatoire. Il a été démontré que la prévention des poussées et le traitement de l’activité des cellulaires immunitaires étaient plus efficaces lorsque les GC exogènes étaient disponibles au milieu de la nuit. Les résultats positifs observés chez les patients recevant de la MR-prednisone nocturne avec chronothérapie à faible dose semblent applicables à d’autres agents thérapeutiques. Ayant été établi que les douleurs, la raideur et l’incapacité fonctionnelle associées à la PR sont maximales tôt le matin, il est désormais évident que la prévention de l’élévation des cytokines pro-inflammatoires par une administration de GC pendant la nuit est plus efficace que le traitement matinal des symptômes établis, y compris par des AINS et des DMARD, comme l’indiquent les résultats encourageants de la prise nocturne quotidienne du méthotrexate [29]. Ainsi le concept de chronobiologie/chronothérapie devrait être introduit dans les recommandations sur les essais destinés à l’homologation de nouveaux traitements pour la PR (Figure 5) [30].

Figure 5 : La prévention de la régulation positive nocturne de l’activité des cellules immunitaires dans la PR

CG liposomiaux 

Strehl et al., indiquent que des essais menés sur GC encapsulés dans les liposomes, très petites vésicules délimitées par une double couche phospholipide, ont eu des résultats encourageants, ce qui devrait réduire les EI des GC [27].

Agonistes dissociés du récepteur des GC 

En s’appuyant sur l’hypothèse que le niveau cellulaire des effets génomiques des CG peut être subdivisé en transactivation et transrépression, le premier censé être la principale cause des effets indésirables et le second, responsable de la plupart des effets anti-inflammatoires ; les agonistes dissociés du récepteur des GC ont été développés, une étude de phase 2 menée sur le PF-04171327 ou le fosdagrocobat 25 mg a montré une amélioration significativement plus importante que le groupe prednisone 5 mg [28].

Pompes sous-cutanées d’hydrocortisone 

L’utilisation des pompes sous-cutanées d’hydrocortisone est la seule technique à ce jour pour rétablir le cycle nycthéméral du cortisol. Son utilisation reste pour l’instant rare, indiquée surtout en cas d’IS primaire et plus particulièrement en cas d’hyperplasie congénitale des surrénales, il s’agit d’une technique complexe, mais cette option pourrait devenir dans le futur la première stratégie proposée [31].

Conclusion

Au cours de l’histoire relativement longue de l’utilisation des GC dans les maladies rhumatismales, leurs effets bénéfiques ont été bien documentés. Cependant, une exposition à faible dose et à long terme n’est pas dénuée de complications, tout en nuançant les EI causés par les GC et les conséquences directes de la maladie. L’indice GTI[1] devrait devenir essentiel pour tout essai évaluant la sécurité du traitement par GC. D’autre part l’insuffisance surrénalienne post-cortisonique reste rare, il faut savoir y penser après un sevrage brusque d’une corticothérapie au long cours, le diagnostic positif étant la plupart du temps réalisé de façon simple. Si le sevrage est impossible, en cas de doute sur une insuffisance corticotrope, un traitement d’épreuve par hydrocortisone peut être proposé. Concernant les nouveaux concepts de réduction de la toxicité des corticoïdes, la MR-prednisone pourrait permettre un meilleur contrôle des maladies rhumatismales et/ou des symptômes et de la PR, en particulier entrainant des effets identiques de prednisone à libération immédiate à dose inférieure ; ce qui pourrait réduire les risques des EI. Pour prévenir les accidents d’insuffisance surrénalienne aiguë, l’aspect éducationnel devrait représenter une étape obligatoire, et est indispensable à mettre en  place, dans la prise en charge des patients présentant une insuffisance surrénalienne post-cortisonique.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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[1] GTI = Glucorticoid Toxicity Index (NDLR)

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Medical treatment for benign prostatic hyperplasia

L’hypertrophie bénigne de la prostate est la pathologie la plus fréquemment retrouvée dans le cadre du syndrome du bas appareil urinaire (SBAU) chez l’homme à partir de 50 ans.

D.H. Taleb-Bendiab, Service d’Urologie, CHU Tidjani Damerdji, Tlemcen

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Benign prostatic hyperplasia is the most common pathology found in lower urinary tract syndrome (SBAU) in elder men 50 years of age and over. Its medical treatment includes several aspects of hygiene and dietetic rules, herbal medicine, alpha-blockers and other therapeutic classes in combination.

Key words: prostatic hyperplasia, plant extracts, alpha blocker, 5alpha-reductase inhibitors, PDE5 inhibitors,

Résumé : L’hypertrophie bénigne de la prostate est la pathologie la plus fréquemment retrouvée dans le cadre du syndrome du bas appareil urinaire (SBAU) chez l’homme à partir de 50 ans. Sa prise en charge thérapeutique médicale comporte plusieurs volets : des règles hygiéno-diététiques, la phytothérapie, les alpha-bloquants et d’autres classes thérapeutiques en association.

Mots clés : hyperplasie prostatique, extraits de plantes, alphabloquants, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, inhibiteurs de la PDE5.

  • Introduction

L’hypertrophie bénigne de la prostate est la pathologie la plus fréquemment retrouvée dans le cadre du syndrome du bas appareil urinaire (S.B.A.U) chez l’homme à partir de 50 ans. C’est la conséquence d’une hyperplasie adéno-leiomyo-fibromateuse de la zone de transition prostatique qui est androgéno-dépendante [1].

Le diagnostic clinique se fait devant des signes de syndrome obstructif et/ou irritatif [2], le score I-PSS [3], et le toucher rectal appréciera la taille de la glande et sa régularité. Les explorations sont dominées par la débitmétrie [4], l’échographie pelvienne [5] et le dosage du PSA [6].

Le traitement est varié selon la sévérité des symptômes et des complications. Le traitement médical comprend des simples règles hygiéno-diététiques aux traitements plus spécifiques.

  • Méthodes thérapeutiques
  • Abstention – surveillance [7] : La sévérité des symptômes n’étant pas proportionnelle au volume prostatique, certains patients restent pauci- symptomatiques. Cette attitude paraît donc d’autant plus justifiée que les symptômes liés à l’HBP fluctuent avec le temps, s’aggravant parfois, mais aussi s’amendant spontanément pour de longues périodes [8]. Ces patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance attentive en raison des risques évolutifs.

Cette attitude est associée à des règles hygiéno-diététiques : correction d’une obésité, d’une constipation, équilibre d’un diabète, arrêt des excitants (tabacs, alcools, café), des aliments épicés, réduction des boissons le soir, rechercher la notion de prise de certains médicaments : anticholinergiques, neuroleptiques, diurétiques.

  • Traitements médicaux [9] : La phytothérapie est la classe thérapeutique le plus ancienne, dont une molécule a fait récemment l’objet d’études de qualité [10]. Les alphabloquants et les inhibiteurs de la 5a-réductase ont bénéficié d’études modernes de phase III, sur des périodes prolongées. En Algérie, ces trois classes thérapeutiques bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de l’HBP.
  • Phytothérapie: Elle est représentée par deux composés : Pygeum africanum extrait de l’écorce d’un prunier africain et Serenoa repens extrait des baies d’un palmier américain dont l’État de Floride est particulièrement riche. Leur principe actif ne peut être isolé, de même que leur mode d’action reste largement inconnu, bien que la possibilité d’activités anti-androgénique, anti-inflammatoire, voire d’inhibition des facteurs de croissance aient été suspectées.

Quoiqu’il en soit, des études ont montré que ces molécules sont supérieures au placebo et non différentes du finastéride [11] ou de la tamsulosine [12], avec un excellent profil de toxicité et le moindre effet secondaire.

Ils sont prescrits de première intention par certains praticiens et en cas de contre-indication des autres molécules.

  • Inhibiteurs de la 5alpha-réductase: C’est une enzyme qui agit sur la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone. Ces médicaments sont représentés par deux molécules, le finastéride, inhibant l’isoforme de type 2 de l’enzyme [13], tandis que le dutastéride est un inhibiteur des isoformes de type 1 et de type 2 entraînant une chute plus importante de la DHT [14].

La découverte du rôle de la 5a-réductase est due à Imperato McGinley, observant une population de République Dominicaine chez laquelle le déficit congénital en 5a-réductase entraînait un pseudohermaphrodisme masculin avec une atrophie de la prostate persistant au-delà de la puberté sans jamais de développement d’HBP ni de cancer prostatique à l’âge adulte.

Le finastéride à la dose de 5 mg (il est utilisé à 1 mg pour traiter l’alopécie androgénique), a entraîné dans des études contrôlées à long terme contre placebo, une amélioration symptomatique significative, bien que modeste, d’un score proche de l’IPSS, ainsi qu’une amélioration débitmétrique moyenne de 2 ml/s, associée à une diminution du volume prostatique d’environ 30% portant sur la composante épithéliale de l’HBP [15].

L’effet maximal est progressif, obtenu seulement au terme de 6 mois mais ne se détériore pas à long terme [16]. Toutefois, l’effet de ce médicament n’est appréciable que pour les patients dont le volume prostatique dépasse 30 ml [17].

Enfin, une autre étude de longue durée a montré que le finastéride ramenait le taux de rétention aiguë à 4 ans à 3% contre 7% dans le groupe placebo [18].

Le dutastéride est apparu plus tard sur le marché avec une meilleure efficacité biologique sur la chute de la DHT, sans que cela ne se traduise par un avantage majeur sur la réduction des symptômes cliniques ou la débitmétrie [19]. Des études bien conduites ont permis de conclure qu’il agissait sur les prostates de tout volume, avec le même effet retardé, et qu’il réduisait aussi le risque évolutif de l’HBP [20], abaissant à 4 ans le risque de rétention aiguë d’urines de plus de 70% [21].

La réduction de volume prostatique obtenue par les molécules de cette classe entraîne toujours une réduction de la valeur du PSA qui atteint 50% au sixième mois, et qui peut être plus importante en cas de traitement prolongé [22]. Le praticien doit donc toujours s’enquérir de la prise d’inhibiteur de la 5a-réductase avant d’interpréter le résultat de ce dosage, et dans ce cas le multiplier par deux.

Les principaux effets secondaires de ces traitements à visée hormonale sont le retentissement sexuel, observé chez 10% des patients en moyenne, avec diminution de la libido, dysfonctionnement érectile et réduction du volume de l’éjaculat. Il est à noter que ces effets sont d’apparition précoce, dans les 6 premiers mois, et n’apparaissent plus guère après cette période, et qu’ils sont réversibles à l’arrêt du traitement. Enfin, il existe un notable effet ‘’nocebo’’, le simple fait de prévenir le patient de ces possibles effets sexuels de même que la lecture de la notice du médicament suffisant à multiplier leur incidence par trois dans une étude randomisée [23].

  • Alphabloqueurs: La découverte par Caine et al., d’une richesse particulière en alpha-adrénorécepteurs de la zone péri-cervicale de la vessie et du tissu prostatique, a entraîné l’utilisation d’alphabloqueurs pour tenter de réduire la composante dynamique de l’obstruction due à l’HBP [24].

Devant l’aspect ubiquitaire de ces récepteurs et leur présence dans le tissu cardiovasculaire, des tentatives de caractérisation des récepteurs spécifiques de la prostate ont permis de déterminer qu’il s’agissait de récepteurs a1 [25], et de déterminer de nombreux sous-types, a1A, a1B, a1C, a1D, a1L sur lesquels un consensus ne s’est pas encore fait jour [26].

Après des essais sur la phénoxybenzamine le plus efficace mais cancérigène, et l’utilisation d’alphabloqueurs non sélectifs, utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle, trois molécules ont été commercialisées en Algérie avec une AMM pour le traitement de l’HBP : l’alfuzosine (cp 5 et 10 mg), la doxazosine (cp 2,4 et 8 mg), la tamsulosine (0,4 mg), une plus récente commercialisée à l’étranger qui est la silodosine (8 mg) [27].

Toutes ces molécules ont passé l’épreuve des études contrôlées avec une amélioration symptomatique de 4 à 5 points d’IPSS en moyenne, les deux tiers des patients obtenant une amélioration symptomatique d’environ 30%, ainsi qu’une amélioration de la qualité de vie.  La dose est unique, quotidienne.

Les effets secondaires cardiovasculaires touchent environ 7% des patients et sont communs à tous les alphabloqueurs anciens : céphalées, tachycardie, vertiges et hypotension orthostatique essentiellement. Des effets secondaires sexuels sous formes d’anéjaculation (entraînant parfois une dysfonction érectile secondaire), sont observés chez 5% à 10% des patients traités par tamsulosine, voire jusqu’à plus de 20% avec la silodosine [27].

Enfin, tous les alphabloqueurs ont un effet secondaire inattendu et gênant : ils provoquent, lors d’une intervention de la cataracte, le syndrome de ‘’l’iris mou’’ (intra-operative floppy iris syndrome), avec risque de déchirure iridienne lors de l’intervention. Il est donc utile de s’enquérir de l’état ophtalmologique des patients avant la prescription de telles molécules, et d’indiquer à ceux qui les prennent de le signaler lors d’une consultation ophtalmologique.

Le délai pendant lequel ils doivent être arrêtés avant intervention de la cataracte n’est pas déterminé.

  • Traitements médicaux associés: L’association des deux classes thérapeutiques majeures, alphabloqueurs et inhibiteurs de la 5a-réductase apparaît logique, dans la mesure où la première cible la composante dynamique de l’obstruction, tandis que la seconde en cible l’aspect statique.

La première étude clinique réalisée pour valider ce concept [28], associant térazosine et finastéride durant 1 an, s’est révélée négative, ce qui a été confirmé par d’autres études toujours de courte durée associant d’autres alphabloqueurs au finastéride.

Ce n’est que 7 ans plus tard qu’a été publiée une étude associant à long terme (4 ans) doxazosine et finastéride [29] montrant une meilleure diminution et une moindre évolutivité des symptômes, ainsi qu’une réduction du risque de rétention aiguë d’urine, dans le groupe recevant le traitement combiné. Cette étude a plus récemment été confortée par une autre, associant tamsulosine et dutastéride. L’analyse à 2 ans montre une meilleure diminution des symptômes et une amélioration du débit dans le bras recevant le traitement associé comparé à chaque monothérapie [30]. Cet effet persiste à 4 ans, et se voit complété par une diminution majeure du risque de rétention et d’intervention chirurgicale sur l’HBP [31].

Certaines spécialités pharmaceutiques associent les deux molécules dans le même comprimé.

  • Traitements visant un symptôme spécifique: Les antimuscariniques, théoriquement contre-indiqués comme traitement de l’HBP en raison d’un risque potentiel de rétention aiguë d’urine, peuvent toutefois être prescrits chez les patients ayant une obstruction modérée stable avec des signes irritatifs au premier plan [32]. Une étude associant solifénacine et tamsulosine est réalisée pour ce type de patients [33].

La vasopressine, qui est un inhibiteur de l’hormone antidiurétique, peut être prescrite pour diminuer une pollakiurie diurne ou nocturne gênante lorsque s’y associe un certain degré de polyurie. Elle est toutefois contre-indiquée à partir de 65 ans et la natrémie doit être surveillée en cas de prescription prolongée [34].

  • Traitements récents: L’association des troubles mictionnels et sexuels ainsi que des arguments expérimentaux ont pu faire imaginer que les traitements de la dysfonction érectile pourraient avoir une efficacité sur les symptômes de l’HBP. Diverses études ont, en effet, montré que le tadalafil diminuait significativement le score IPSS dans des études contrôlées durant 3 mois [35].

Il avait, en revanche, été noté que l’amélioration ne portait que sur la symptomatologie fonctionnelle sans augmentation de la débitmétrie. Cela vient d’être récemment confirmé, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 n’apportent aucune amélioration urodynamique dans l’HBP [36].

Des études d’injection intra-prostatique de toxine botulinique de type A ont montré une certaine efficacité pour améliorer les symptômes de l’HBP, tant au plan fonctionnel qu’à celui de la débitmétrie, du résidu post-mictionnel et du volume prostatique. [37]

  • Conclusion 

Pendant longtemps resté asymptomatique, l’hypertrophie bénigne de la prostate peut devenir responsable de troubles du bas appareil urinaire plus ou moins sévères nécessitant en première intention un simple traitement médical en utilisant des drogues les plus simples aux drogues les plus complexes, et en cas d’aggravation ou d’apparition de complications les autres moyens thérapeutiques non médicaux des moins invasifs aux techniques sanglantes seront de mise.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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The impact of age on sexuality and quality of life in patients with non-continental cutaneous urinary diversion

Étudier la sexualité et la qualité de vie des patients porteurs d’une dérivation urinaire cutanée non continente en fonction de l’âge, suite à une cystectomie pour tumeur de vessie localisée, opérés dans le service d’urologie de l’EHU Oran.

S. Kerroumi1,2, C. Ouanezar1,2, S. Gourine1, S. Taleb1,2, A.D. Lansari1,2, A. Bazzi1,2, M.J. Yousfi1,2

1 Service d’Urologie, EHU 1er Novembre 1954, Oran.

2 Laboratoire de Recherche Santé et Environnement, Faculté de Médecine d’Oran.

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Objective: To study sexuality and quality of life of patients with non-continental cutaneous urinary diversion according to age, following cystectomy for a localized bladder tumour performed in the urology department of the Oran EHU. Methods: Two questionnaires we redistributed to patients who underwent cystectomy with a non-continental cutaneous shunt for a localized bladder tumour (PT1-2 N0 M0) and who did not undergo chemotherapy for a period of 03 years between 2013 and 2015. The first self-administered questionnaire included 25 closed questions established in its original French version. The IIEF score in its Arabic version is the second questionnaire to evaluate the erectile function of our patients. These two self-administered questionnaires we redistributed to patients during their follow-up consultations. The results were analysed with a 5% risk and the Yates correction of the Chi 2 test. Results: Among the 146 cystectomies made during this period, there are 85 patients included in the study including 09 women. The mean age was 67.3 years with a 12-month follow-up. Two populations differed in their satisfaction and embarrassment according to age (57 patients <65 years, 28 patients> 65 years). In the group less than 65 years of age, 52 lead types Bricker (91.2%) and 05 ureterostomy (8.7%) cutaneous were performed. 11 patients (19.2%) changed post-operative occupational activity, 44 patients (77.19%) reported no embarrassment in their relational lives, 15 patients (26.31%) reported an ostomy problem. Fifty-one patients (89.47%) were satisfied of their quality of life. Most patients were autonomous and they describe their sexual activity as very disturbed. In the group over 65 years, 23 lead types Bricker (82.14%) and 05 ureterostomy (17.85%) cutaneous were performed. Eighteen patients (64.28%) were autonomous in the ostomy appliance, 16 patients (57.14%) described no gene in their relational lives, 19 patients (67.85%) described a stoma problem. Twenty-two patients (78.57%) were satisfied with their quality of life. Most patients did not change their occupational activity. Conclusion: In our study, there was a significant difference in ostomy appliance problems and socio-occupational status (p <0.00. P <0.00 respectively) between the two groups in the study. Most of the patients regardless of age were satisfied with their derivations with a very disturbed sex life.

Key words: Non-continent urinary diversion,  cystectomy, sexuality, quality of life.

Introduction 

Actuellement, l’étude de la sexualité et la qualité de vie représentent deux paramètres essentiels en dehors de la survie, dans l’évaluation de la pertinence d’une dérivation urinaire après une cystectomie. La qualité de vie est une notion complexe incluant plusieurs dimensions ; psychologique, physique et émotionnelle ainsi que les notions d’autonomie et de relations sociales du patient [1,2].

L’étude de la sexualité peut s’effectuer à travers des questionnaires validés comme ; IIEF, DAN PSS et Urolife, regroupés selon le modèle de représentation de la sexualité de l’homme publié par le CTMH [3]. La cystectomie est une source d’atteinte de la fonction érectile qu’on va étudier à travers le questionnaire validé IIEF [4].

En effet, la cystectomie touche profondément l’image corporelle et la qualité de vie par un mécanisme déstabilisateur précoce souvent transitoire. Il y a également les effets secondaires de la chirurgie elle-même avec perte de poids, fatigue, troubles digestifs et urinaires ; avec souvent une période plus ou moins prolongée de soins post-opératoires, source d’inquiétude [5].

Ces dernières années, plusieurs techniques de dérivations urinaires ont été créés pour améliorer l’image corporelle et la qualité de vie. Il est admis que le patient s’adapte naturellement à sa dérivation avec une qualité de vie acceptable voire améliorée à long terme.

Dans la plupart des études de la qualité de vie après une dérivation urinaire, l’âge et le stade tumoral sont considérés comme des facteurs neutres. Actuellement, les patients dérivés sont de plus en plus jeunes avec des stades avancés.

L’objectif de notre travail est d’évaluer l’impact de l’âge sur la qualité de vie après une dérivation urinaire.

Résumé : Objectif : Étudier la sexualité et la qualité de vie des patients porteurs d’une dérivation urinaire cutanée non continente en fonction de l’âge, suite à une cystectomie pour tumeur de vessie localisée, opérés dans le service d’urologie de l’EHU Oran. Méthodes : Deux questionnaires ont été distribués aux patients opérés d’une cystectomie avec une dérivation cutanée non continente pour une tumeur de vessie localisée (PT1-2 N0 M0) ; qui n’ont pas subi une chimiothérapie pendant une durée de 03 ans, entre 2013 et 2015. Le premier auto-questionnaire comprenait 25 questions fermées établies dans sa version originale en français. Le score IIEF est le 2ème questionnaire afin d’évaluer la fonction érectile de nos patients. Ces deux auto-questionnaires ont été distribués aux patients pendant leurs consultations de suivi. Les résultats ont été analysés avec un risque α à 5% et la correction de Yates du test du Khi 2. Résultats : Parmi les 146 cystectomies faites pendant cette période, il y a 85 patients inclus dans l’étude dont 09 femmes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul de 12 mois. Les deux populations différaient dans leur satisfaction et leur gêne en fonction de l’âge (57 patients < 65 ans, 28 patients ≥ 65 ans). Dans le groupe des moins de 65 ans, 52 dérivations type Bricker (91,2%), et 05 urétérostomies cutanées (8,7%) ont été réalisées. Onze patients (19,2%) ont changé d’activité professionnelle post-opératoire, 44 patients (77,19%) n’ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle, 15 patients (26,31%) ont décrit un problème de stomie. Cinquante et un patients (89,47%) étaient satisfaits de leur qualité de vie. La plupart des patients étaient autonomes et qualifient leur activité sexuelle comme très perturbée. Dans le groupe plus de 65 ans, 23 dérivations type Bricker (82,14%) et 05 urétérostomies cutanées (17.85 %) ont été réalisées. Dix-huit patients (64,28%) étaient autonomes dans l’appareillage de la stomie, 16 patients (57,14%) ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle, 19 patients (67,85%) ont décrit un problème de stomie. Vingt-deux patients (78,57%) étaient satisfaits de leur qualité de vie. La plupart des patients n’ont pas changé d’activité professionnelle. Conclusion : Dans notre étude, il existe une différence significative dans les problèmes de l’appareillage des stomies et dans la situation socio-professionnelle (p<0,00 ; p<0,00 respectivement), entre les deux groupes de l’étude. La plupart des patients quel que soit l’âge, étaient satisfaits de leurs dérivations, avec une vie sexuelle très perturbée.

Mots clés : Dérivation urinaire non continente, cystectomie, sexualité, qualité de vie.

Matériels et méthodes 

Entre janvier 2013 et décembre 2015, deux questionnaires en français ont été distribués aux patients opérés d’une tumeur de vessie localisée (PT1-2 N0 M0), avec une dérivation urinaire cutanée non continente au service d’urologie de l’EHU d’Oran. Les patients inclus dans l’étude n’ont pas subi de chimiothérapie adjuvante.

Notre étude a été basée, d’une part, sur des données recueillies à partir des dossiers des patients concernant l’indication opératoire, le geste chirurgical, les suites opératoires ; et d’autre part, sur l’analyse d’un ensemble de questionnaires validés.

Le premier auto-questionnaire comprenait 25 questions fermées, établi dans sa version originale en français. Ce questionnaire spécifique a été développé et validé, il y a quelques années (6) (Annexe1). Il est simple, court, englobant plusieurs thèmes :

  • La situation socio-professionnelle du patient.
  • Les fonctionnements moteurs (possibilité de se déplacer, d’effectuer telles ou telles tâches matérielles), l’activité sexuelle, le transit digestif.
  • La vie relationnelle a été envisagée à différents niveaux, social, professionnel et familial.
  • Une appréciation globale directe de la satisfaction du patient au sujet de sa dérivation.

Les réponses se présentaient, soit sous forme dichotomique, soit selon trois ou quatre modalités. Dans la formulation des questions, les patients avaient la possibilité de refuser de répondre en cochant la case « non concerné par la question ».

Le score IIEF est le 2ème auto-questionnaire pour évaluer la fonction érectile. Ces deux auto-questionnaires ont été distribués aux patients pendant leurs consultations de suivi.

L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS version 20, en prenant un risque α à 5%. Le test du Khi 2 avec la correction de Yates est utilisé pour les caractères qualitatifs.

Résultats 

Parmi les 146 cystectomies faites pendant cette période, il y a 85 patients inclus dans l’étude dont 09 femmes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul de 12 mois. Les deux populations différaient dans leur satisfaction et leur gêne en fonction de l’âge (57 patients < 65 ans, 28 patients ≥ 65 ans). Aucun patient n’a subi de chimiothérapie adjuvante. Plusieurs items vont être analysés à savoir l’activité professionnelle, la gêne fonctionnelle, les problèmes de stomies, la satisfaction personnelle et l’autonomie, ainsi la fonction érectile (fig1).

Fig. 1 : Répartition selon la dérivation

L’activité professionnelle 

Une activité professionnelle avant le geste opératoire est rapportée chez 45 patients (78,9%) dans le groupe 1 contre 19 patients (67,8%) dans le groupe 2.

Le changement d’activité à cause de l’intervention est estimé chez les patients de moins et de plus de 65 ans à 11 et 15 patients (24,4% contre 78,9 %, p<0.00). Plus de la moitié des patients de moins de 65 ans (34 patients ; 59,6%) déclarent qu’ils ont arrêté ou bien gardé leur activité après l’intervention.

La gêne fonctionnelle 

Quarante-quatre patients et 16 patients (77,19% contre 57,14%, p=0.7) du groupe 1 et 2 respectivement ont décrit aucune gêne dans leur vie relationnelle familiale pour effectuer des tâches domestiques ou du bricolage (fig. 2).

Groupe 1 < 65 ans

Groupe 2 ≥ 65 ans

SEX1

Fig. 2 : Répartition des patients en fonction des items de la gêne fonctionnelle.

Les problèmes de stomies 

Les fuites d’urine représentent un facteur qui altère rapidement la qualité de vie. Neuf patients décrivent des fuites d’urine à travers la poche très souvent du groupe 1 contre 20 patients du groupe 2(p<0.00).

Les troubles digestifs occupent 64.9% et 57.1% (37 et17 patients) du groupe 1 et 2 respectif (Tableau1).

Tableau 1 : Répartition des patients en fonction des items des problèmes de stomies.

SEX3

La satisfaction personnelle 

La majorité des patients (51 patient/22 patients) du groupe 1 et 2 se déclarent satisfait de leur dérivation urinaire. Cinquante-cinq patients et 18 patients dans les deux groupes sont autonomes pour leur changement d’appareillage (fig. 3).

La consultation chez une infirmière stomathérapeute est estimée chez le groupe 1 et 2 à 15,7% et 10,7% respectivement.

SEX4

Fig. 3 : Satisfaction personnelle

L’activité sexuelle

Une activité sexuelle avant la cystectomie est estimée à 68,4 % chez les patients de moins de 65 ans et 32,1% dans le groupe 2. La cystectomie perturbe fortement la vie sexuelle dans les deux groupes (36,8% du groupe 1 contre 53,5% du groupe 2). Certains rapportent même qu’ils ne sont plus concernés par cette question (15,7 % du groupe 1 ; 21,4% du groupe 2).

Les raisons de leur perturbation dans le groupe 1 étaient : l’absence d’érection dans 13 cas, l’absence de désir dans 5 cas et les deux raisons associées dans 3 cas. Dans le groupe 2 les raisons de leurs perturbation sont liées à : l’absence d’érection dans 9 cas, l’absence de désir dans 3 cas et les deux raisons associées dans 3 cas.

Discussion 

Le but de cette analyse est de montrer l’influence de l’âge sur la qualité de vie suite à une cystectomie avec dérivation urinaire non continente. Notre étude représente l’une des analyses rapportées dans la littérature étudiant l’impact de l’âge sur la qualité de vie. Malgré son caractère monocentrique, elle représente l’une de quelques séries dans la littérature qui aborde ce sujet. La plupart des études rapportées essaient de valider les questionnaires de la qualité de vie ou comparer une dérivation à une autre. Elles étaient rarement orientées sur l’analyse d’un facteur comme l’âge et son impact sur la qualité de vie.

Actuellement, la dérivation urinaire non continente type Bricker occupe toujours la 1ère place des dérivations au monde. Le rapport de l’OMS en 2007 sur le recensement des dérivations à partir de plusieurs séries publiées, donnait un taux de remplacement vésical de 47% sur un total de plus de 7.000 cystectomies (7). En France, en 2014, une étude a recensé le nombre de cystectomies réalisées de 2003 à 2013, ainsi que le type de dérivation urinaire. Tous sexes confondus, 9.053 remplacements de vessie ont été réalisés sur la période, soit 27,2% de l’ensemble des cystectomies (8).

Ce qui montre que la dérivation non continente type Bricker reste toujours une dérivation de choix qui rassemble deux paramètres essentiels à savoir : une rapidité de réalisation et un retentissement positif sur la qualité de vie.

Globalement, l’étude de la qualité de vie est très complexe en oncologie, à commencer par sa définition, il n’existe pas de consensus (9). Il existe plusieurs questionnaires validés mais insuffisants pour analyser le retentissement d’un geste opératoire sur la qualité de vie à savoir ; FLZM et le SF-36., QLQC 30, FACT-Bl, HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). On a utilisé deux auto-questionnaires validés, rédigés en français ; Le questionnaire de Dr Castgnola et l’IIEF. Ces questionnaires ont été distribués aux participants pendant la consultation après un an de suivi ce qui nous a permis d’avoir 100% de retour. Il est admis que les informations obtenues sur la qualité de vie sont d’autant plus pertinentes qu’elles le sont sans l’intervention directe du praticien impliqué, c’est pour cette raison qu’on a exclu tous les patients qui n’arrivent pas à lire les questionnaires (10).

Les individus inclus sont des patients de tout genre, opérés à notre niveau pour une tumeur de vessie localisée sur spécimen de cystectomie suivi d’une dérivation urinaire non continente type Bricker ou urétérostomie cutanée, qui n’ont pas subi de chimiothérapie ou un traitement complémentaire d’une complication post-opératoire pendant la 1ère année.

Les données épidémiologiques retrouvées sont : 146 cystectomies faites pendant cette période, 85 patients inclus dans la majorité étaient des hommes. L’âge moyen était de 67,3 ans avec un recul minimum de 12 mois. Aucun patient n’a subi de chimiothérapie adjuvante. On a divisé notre échantillon en deux populations identiques avec un seuil de 65 ans.

Le changement d’activité professionnelle à cause de l’image corporelle modifiée par la dérivation urinaire est constaté chez les patients moins et plus de 65 ans, à 11 et 15 patients avec une différence significative (24,4% contre 78,9%, p<0.00). Le changement d’activité a été étudié dans la série du Dr Babaiana de 110 patients ayant eu, au MD Anderson Cancer Center, une cystectomie totale avec opération de Bricker, chez qui l’activité professionnelle post-opératoire a été évaluée : 47,3% des patients ont poursuivi une activité professionnelle ; 34,5% ont conservé une activité modérée et 18,2% sont devenus sédentaires [1]. La chimiothérapie et l’âge sont les facteurs prépondérants d’une conservation d’activité professionnelle post-opératoire (11).

La plupart des patients du groupe 1 et 2 se déclarent satisfaits de leurs dérivations urinaires avec un score de gêne fonctionnelle dans leurs vie socio-professionnelle pratiquement identique sans différence significatif. Ceci est expliqué par le fait qu’on ait choisi une dérivation non continente dans les deux groupes, qui modifie l’image corporelle et qui a un retentissement perceptible sur la vie relationnelle du patient.

Même si on change le type de dérivation, la satisfaction globale physique et sociale est la même dans les deux groupes, ce qui a été prouvé dans la série de Dr Boydaqui qui a comparé, dans une étude rétrospective non randomisée, la qualité de vie des patients après intervention de Bricker ou poche de Kock continente (12). Les patients des 2 groupes avaient le même niveau de satisfaction globale physique et sociale : activités de loisirs, activités physiques et sexuelles. Cependant les patients porteurs d’une poche de Kock (statistiquement plus jeunes), avaient une reprise d’activité sexuelle plus précoce (p<0.001). En réalité on ne peut pas comparer deux dérivations urinaires parce que les populations et les problèmes spécifiques de chaque dérivation sont différents. Dans notre série, bien que les deux populations aient eu la même dérivation, il n’avait pas de différence significative en matière de satisfaction entre les deux groupes.

L’activité sexuelle après la cystectomie est fortement perturbée dans les deux groupes avec un taux de 68,4 % chez les patients de moins de 65 ans et 32,1% dans le groupe 2. La tumeur de vessie exige un geste chirurgical radical sans respect ni de la prostate, ni des bandelettes neuro-vasculaires, ce qui perturbe fortement la fonction érectile.

Malgré la relative rareté des fuites, grâce en particulier aux progrès des systèmes d’appareillage, elles représentent le facteur principal qui altère la qualité de vie. Celles-ci sont toujours autant redoutées. Entre les deux groupes, on a noté une différence significative avec, dans le groupe des moins de 65 ans, une bonne gestion, avec moins de fuites par apport au groupe 2.

Leur prévention passe par un positionnement et une réalisation parfaites de la stomie, et une éducation précise et répétée des patients.

Enfin, ce travail soulève un point très discuté : quel que soit la dérivation urinaire choisie, la qualité de vie passe par le choix du patient, du type de dérivation avant le geste opératoire, et elle se concrétise par une éducation bien menée, et une acceptation du patient de sa nouvelle image corporelle (13). Il faut rappeler qu’il n’existe aucun travail montrant clairement la supériorité d’une dérivation par rapport à une autre (14). Notre travail prouve que les patients jeunes ont moins de changement de leur statut socio-professionnel en post-opératoire, et ils ont moins de problèmes d’appareillage. Mais la satisfaction globale est la même quel que soit l’âge du patient et quelle que soit la dérivation pratiquée.

Conclusion 

Dans notre étude, il existe une différence significative dans les problèmes de l’appareillage des stomies et dans la situation socioprofessionnelle (p<0,00 ; p<0,00 respectivement) entre les deux groupes de l’étude. La plupart des patients quel que soit l’âge, étaient satisfait de leurs dérivations avec une vie sexuelle très perturbée. Finalement ce n’est pas l’âge ni le type de dérivation qui va impacter la qualité de vie, par contre, on doit insister que le fait qu’un patient informé ait choisi personnellement le type de dérivation est déterminant pour l’acceptation de sa situation post-opératoire.

Morris a montré (comme pour le cancer du sein) que pour avoir une meilleure qualité de vie post-opératoire, il faut que le patient ait participé à la décision du type de dérivation urinaire choisie (14,5).

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Cystic papillary carcinoma in a 48-year-old man: about a case and review of the literature

 Le carcinome papillaire représente 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Le démantèlement de cette entité en fonction de ses caractéristiques histologiques et cytogénétiques fait depuis plusieurs années l’objet de multiples bouleversements (classification en type 1 ou basophile et type 2 ou éosinophile).

S.M.A. Chelef (1), A. Kadri (2),

(1) Service d’Urologie, EPH Ahmed Medeghri, Saïda.

(2) Laboratoire d’Anatomopathologie.

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Papillary carcinoma accounts for 10 to 15% of renal cell carcinomas. The dismantling of this entity according to its histological and cytogenetic characteristics has for several years been subject to multiple upheavals (classification in type 1 or basophilic and type 2 or eosinophilic). Cystic kidney tumors account for 5 to 7% of cases and are mainly represented by renal clear cell carcinoma. We report in this article the case of papillary carcinoma of a cystic papillary carcinoma in a 48-year-old patient with a history of appendicular peritonitis who presented in consultation for a left renal mass accidentally discovered on an abdominal ultrasound performed for abdominal pain. The clinical examination at his admission found a patient in good general condition, apyretic. The abdominal examination at the inspection found a scar of median laparotomy, with positive lumbar contact on palpation. CT scan showed a voluminous left renal superior polar cystic formation with tissue component measuring 10 cm/8.5 cm, with low contrast; capsular intrusion without venous invasion or regional lymphadenopathy. A chest CT scan performed later did not show secondary tumours. An enlarged total left nephrectomy was performed via subcostal incision. Histological examination revealed type 2 papillary carcinoma infiltrating perirenal fat, with negative surgical margins.

Key words: papillary carcinoma, cystic, kidney, type 2, enlarged nephrectomy.

Résumé : Le carcinome papillaire représente 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Le démantèlement de cette entité en fonction de ses caractéristiques histologiques et cytogénétiques fait depuis plusieurs années l’objet de multiples bouleversements (classification en type 1 ou basophile et type 2 ou éosinophile). Les tumeurs kystiques du rein représentent 5 à 7% des cas et sont essentiellement représentées par le carcinome rénal à cellules claires. Nous rapportant dans cet article le cas d’un carcinome papillaire kystique chez un patient âgé de 48 ans aux antécédents de péritonite appendiculaire qui s’est présenté en consultation pour une masse rénale gauche découverte fortuitement sur une échographie abdominale réalisée à l’occasion de douleurs abdominales. L’examen clinique à son admission retrouvait un patient en bon état général, apyrétique. L’examen abdominal à l’inspection retrouvait une cicatrice de laparotomie médiane, avec un contact lombaire positif à la palpation. L’uroscanner a mis en évidence une volumineuse formation kystique rénale gauche polaire supérieure avec une composante tissulaire mesurant 10 cm/8,5 cm classée Bosniak 4, prenant faiblement le contraste, avec effraction capsulaire sans envahissement veineux ni adénopathies régionales. Un scanner thoracique réalisé ultérieurement n’a pas objectivé de localisations secondaires. On a réalisé une néphrectomie totale élargie gauche par voie d’abord sous costale. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a objectivé un carcinome papillaire de type 2 infiltrant la graisse périrénale. Les marges chirurgicales étaient négatives.

Mots clés : Carcinome papillaire, kystique, rein, type 2, néphrectomie élargie.

Introduction

Les carcinomes papillaires représentent 10 à 15% des carcinomes à cellules rénales. Ils sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme (sex-ratio : 8/1). L’âge moyen se situe dans la sixième décade. Les carcinomes papillaires sont souvent multiples et parfois bilatéraux. Les tumeurs kystiques de rein représentent 5 à 7% des cas et sont essentiellement représentées de carcinome rénal à cellules claires. Les carcinomes papillaires kystiques étant moins fréquents, représentent 25% des tumeurs rénales kystiques et se développent souvent chez les hémodialysés qui présentent une dysplasie multikystique acquise.

Patient et observation

Nous rapportons le cas d’un patient de 48 ans aux antécédents de péritonite appendiculaire qui s’est présenté en consultation pour une masse rénale gauche découverte fortuitement sur une échographie abdominale réalisée à l’occasion de douleurs abdominales. L’examen clinique à son admission retrouvait un patient en bon état général, apyrétique stable sur le plan hémodynamique. L’examen abdominal à l’inspection retrouvait une cicatrice de laparotomie médiane, avec un contact lombaire positif à la palpation. L’uroscanner a mis en évidence une volumineuse formation tumorale mixte à composante liquidienne et charnue, polaire supérieure rénale gauche de 10 cm/8,5 cm prenant faiblement le contraste, avec effraction capsulaire sans envahissement veineux ni adénopathies régionales. Un scanner thoracique réalisé ultérieurement n’a pas objectivé de localisations secondaires.

On a réalisé une néphrectomie totale élargie gauche par voie d’abord sous costale. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a objectivé un carcinome papillaire de type 2 infiltrant la graisse périrénale. Les marges chirurgicales étaient saines.

Discussion

Le carcinome papillaire à cellules rénales est désormais une entité aux caractéristiques morphologiques, immunohistochimiques et cytogénétiques distinctes. Le carcinome papillaire à cellules rénales a été individualisé à partir d’autres carcinomes à cellules rénales par son architecture à prédominance papillaire ou tubulo-papillaire (> 75% de la tumeur). En 1976, Mancilla-Jinenez et al., ont pour la première fois, étudié l’aspect clinico-pathologique et radiologique de ces tumeurs et décrit leur meilleur pronostic par rapport à d’autres carcinomes à cellules rénales non papillaires [1].

Delahunt relance l’étude de ce type histologique en distinguant formellement en 1997 deux sous-types histologiques [2,3] : le type 1 correspond aux tumeurs à cellules basophiles de petite taille avec cytoplasme réduit, petit noyau ovale, discret nucléole formant une seule assise de cellules le long de la membrane basale. Ce type est corrélé à des tumeurs de bas grade et stade de Robson et à une multifocalité importante. Le type 2 correspond aux tumeurs à cellules éosinophiles de plus grande taille avec cytoplasme abondant, noyau sphérique et large nucléole. Ce type est corrélé à des tumeurs de haut grade, apparaissant de plus grande taille, unifocales et corrélé à un moins bon pronostic.

Les carcinomes papillaires sont généralement bien circonscrits, globulaires avec une surface friable ou granulaire. Ils sont généralement associés à une hémorragie et une nécrose. La dégénérescence kystique peut être observée, mais la présentation comme un kystique entier est rare.

Certaines caractéristiques radiologiques, notamment le caractère de la paroi de la lésion, la présence de septa, des calcifications, des végétations et le rehaussement suggèrent un diagnostic particulier. La classification de Bosniak est utilisée pour définir radiologiquement la probabilité que le kyste soit bénin ou malin.

A l’examen tomodensitométrique, avant injection les carcinomes papillaires ont un aspect homogène, à contours bien définis. L’interface avec le parenchyme environnant est nette. Classiquement la tumeur est iso- ou hypodense par rapport au parenchyme adjacent. Ces lésions peuvent être le siège de calcifications dans un tiers des cas d’aspect punctiforme et de topographie centrale. Après injection du produit de contraste, le rehaussement est faible, uniforme et homogène [4].

En imagerie par résonance magnétique, les tumeurs tubulo-papillaires apparaissent typiquement homogènes en isosignal, mais peuvent se présenter en discret hypo- ou hypersignal par rapport au cortex adjacent. Le rehaussement après injection du Gadolinium est faible et homogène. Il est significatif s’il dépasse 10 à 15 UH [5]. L’échographie de contraste est un examen permettant une étude dynamique et en temps réel du rehaussement lésionnel. Il offre une meilleure visualisation des septas et des cloisons ainsi qu’une meilleure appréciation de leur rehaussement. Park et al., rapportent une précision diagnostique de 74% au scanner versus 90% en échographie de contraste [6]. Sur le plan thérapeutique, la néphrectomie élargie représente le traitement de référence du fait du risque de la récidive locale et de la multifocalité indétectable sur le bilan préopératoire [7]. Récemment, des équipes ont démontré la faisabilité de la néphrectomie partielle pour les lésions kystiques comparée aux tumeurs solides. Néanmoins ces études portent sur de faibles cohortes de patients, ne se comparent pas à la voie ouverte, et ne rapportent pas les ruptures peropératoires des kystes [8].

Conclusion

Les carcinomes papillaires à cellules rénales représentent une entité aux caractéristiques cliniques, histologiques et cytogénétiques distinctes [9]. Ils ont un meilleur pronostic en comparaison avec les carcinomes à cellules claires. Il s’agit de lésions pouvant présenter une difficulté diagnostique, ce qui nécessite de pousser les investigations devant toute image kystique suspecte.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Collection personnelle de l’auteur.

CARRRR

Figure 1 : Uroscanner montrant une volumineuse formation tissulaire polaire supérieure rénale gauche de 10 cm/8,5 cm. A. Coupe axiale. B. Coupe coronale.

CAR
CAR1

Figure 2 : A. Pièce opératoire de néphrectomie élargie intacte faisant 582g. B. Pièce opératoire de néphrectomie élargie ouverte.

CAR2

Figure 3 : Carcinome tubulo-papillaire type 2 : prolifération carcinomateuse adoptant une architecture papillaire, faite d’axes vasculaires élargis, tapissés de plusieurs couches de cellules éosinophiles à noyaux arrondis atypiques mal limités parfois hyperchromatiques encochés finement nucléolés.

Références

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Medical treatment of metastatic prostate cancer

Le cancer de prostate est le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans, en Algérie il est le plus souvent diagnostiqué au stade métastatique, le traitement médical à ce stade est basé essentiellement sur la castration

A. Belkacem-Nacer, K. Benakila, M. Mebrek, F. Rabahi, R. Touati, S. Rezkellah, K. Adjali, Service Urologie, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger.

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Prostate cancer is most common in men over 50 years, in Algeria it is most often diagnosed at the metastatic stage, castration is standard treatment at this stage. Recent studies show, depending on the case, the advantage of combining conventional hormone therapy with new therapies including second generation hormone therapy or chemotherapy with improved overall survival. The aim of this article is the focus of recent data in the treatment of metastatic prostate cancer.

Key words: prostate cancer, metastasis, androgen deprivation, chemotherapy.

Résumé: Le cancer de prostate est le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans, en Algérie il est le plus souvent diagnostiqué au stade métastatique, le traitement médical à ce stade est basé essentiellement sur la castration. Des études récentes montrent suivant les cas l’avantage d’associer à l’hormonothérapie classique des thérapeutiques nouvelles incluant des hormonothérapies de deuxième génération ou une chimiothérapie avec amélioration de la survie globale. L’objectif de cet article est de faire le point sur les données récentes dans le traitement du cancer de prostate métastatique.

Mots clés : cancer de prostate, métastases, hormonothérapie, chimiothérapie

Introduction

Dans le monde, le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes, avec environ 1,1 million de diagnostics en 2012 (1) ; en Algérie l’incidence est de 27,5 pour 100.000 hommes en 2017. Il occupe la deuxième position derrière le cancer colorectal et constitue 14,2 % des cancers masculins (2), il est diagnostiqué le plus souvent à un stade métastatique ou localement avancé.

L’hormono-dépendance du cancer de la prostate a été décrite par Huggins qui lui a valu le prix Nobel de médecine, la castration qu’elle soit chirurgicale (orchidectomie) ou médicale (agonistes ou antagonistes de la LH-RH), représente la base du traitement médical du cancer de prostate métastatique.

Les facteurs pronostiques sont représentés par le type histologique, l’état général du patient, le nombre, et la localisation des métastases osseuses, la présence de métastases viscérales.

Ces analogues de la LH-RH ont pour but de diminuer la production de testostérone à moins de 50 ng/ml (1.7nmol/l)

Avant toute instauration du traitement hormonal, une évaluation doit être effectuée, elle sera clinique en recherchant les antécédents cardio-vasculaires, la notion d’un diabète ou toute autre pathologie pouvant être aggravée par le traitement hormonal.

Un bilan biologique complet (NFS, triglycérides, cholestérol, glycémie) sera demandé. 

  • Analogues de la LH-RH
    • Agoniste de la LH-RH

La GnRH ou LH-RH est une hormone secrétée par l’hypothalamus qui régule les concentrations de LH et FSH. Sa sécrétion est freinée par la testostérone, l’œstradiol et la progestérone. Elle possède deux effets physiologiques opposés en fonction de la quantité produite. Lorsqu’elle est secrétée de façon pulsée, elle permet la libération de la LH et de la FSH en stimulant l’hypophyse. Lors d’une administration continue, ses concentrations élevées vont entraîner une désensibilisation des récepteurs à la LH et FSH et donc une absence de production de ces hormones. La chute de LH et de FSH va entraîner une chute du taux d’œstradiol et de testostérone.

Les effets physiologiques des analogues de la LH-RH reposent sur l’arrêt du phénomène pulsatile de la sécrétion de LH-RH entraînant un arrêt de la synthèse de testostérone. Plusieurs agonistes de la GnRH possèdent une indication dans le cancer de la prostate. Ces analogues possèdent tous une durée d’action longue pour obtenir l’effet physiologique voulu.

Les fréquences d’injections se font soit mensuelle, trimestrielle ou semestrielle selon les spécialités. Lors de l’initiation du traitement, l’arrêt du phénomène de la synthèse pulsatile de LH-RH provoque une sécrétion intense et soutenue de FSH et LH et donc un pic de testostérone (effet flare up). Ce pic est suivi d’un effondrement des secrétions gonadotrophiques hypophysaires. Pour annihiler cet effet flare up, un anti-androgène peut être administré sur une période courte à l’initiation d’un traitement par analogue de la LH-RH.

  • Antagoniste de la LH-RH

Le seul antagoniste de la LH-RH est le Degarelix. Cette molécule agit en se fixant de façon réversible et compétitive aux récepteurs de la GnRH hypophysaire entraînant une réduction immédiate de LH et de FSH et donc de la synthèse de testostérone. Contrairement aux agonistes de la LH-RH, il n’y a pas d’effet flare up en début de traitement.

  • Anti androgènes de Première génération 

Les anti androgènes non-stéroïdiens représentés surtout par le flutamide, le bicalutamide et le nilutamide ont une action sur le récepteur aux androgènes (RA) qui est intra-cytoplasmique. Leur action est périphérique.

Les anti androgènes rentrent en compétition avec la Dihydrotestostérone sur le domaine de fixation du RA. Ils inhibent ainsi la translocation du RA vers le noyau de la cellule et donc sa fixation à l’ADN avec comme conséquence immédiate l’absence d’activation d’un certain nombre de gènes androgéno-dépendants.

Les anti-androgènes stéroïdiens (Acétate de ciprotérone) ont une action mixte, périphérique comme les anti-androgènes non-stéroïdiens et centrale par action anti-gonadotrope,

Une revue de la Cochrane (3), comparant les anti-androgènes non-stéroïdiens à la castration (chimique ou chirurgicale), montre que les anti-androgènes non-stéroïdiens ont des résultats moindres par rapport à la castration en matière de survie globale, de progression clinique et d’effets secondaires.

  • Modalités thérapeutiques
    • Traitement continu ou intermittent

L’hormonothérapie entraine des complications qui altèrent la qualité de vie du patient, la notion de traitement intermittent vise à réduire ces complications, sans aggraver la maladie avec amélioration de la qualité de vie, et retarder la résistance à la castration.

L’étude SWOG 9346 a inclus 1.535 patients métastatiques. Elle n’a pas démontré de non-infériorité entre les deux traitements avec une espérance de vie plus faible (5,1 vs 5,8 ans) dans le groupe traitement intermittent (4).

D. Brung sur une méta-analyse sur 4.668 de cancer de prostate tous stades confondus ne retrouve pas de différence en matière de survie globale, de survie spécifique ni du moment de progression de la maladie (5)

Le traitement intermittent ne peut être envisagé qu’après une période d’induction par analogues de la LH-RH de six à neuf mois, avec un PSA <4ng/ml. Le traitement est repris en cas de progression clinique ou d’atteinte d’un niveau du PSA supérieur à une valeur entre 10-20 ng/ml chez les patients métastatiques) (6).

  • Traitement immédiat ou différé

Chez les patients symptomatiques, le bénéfice de débuter le traitement immédiatement est recommandé. Pour les patients asymptomatiques, une revue de la Cochrane (7) comparant traitement hormonal précoce versus traitement hormonal tardif pour le cancer de la prostate à un stade avancé, a montré qu’un traitement hormonal précoce diminue probablement le risque de décès toutes causes confondues. Le risque d’effets indésirables graves pourrait être semblable à celui d’un traitement tardif.

Un traitement hormonal précoce réduit probablement le risque de décès suite à un cancer de la prostate et diminue légèrement le risque de problèmes liés à la propagation du cancer aux os.

  • Blocage androgénique complet ou incomplet 

L’utilisation de l’hormonothérapie entraine une diminution de la testostérone sérique de plus de 95%, néanmoins une stimulation androgénique par les androgènes d’origine surrénalienne va persister. D’où un traitement combiné avec adjonction d’un anti-androgène pour améliorer les résultats.

Sur une méta-analyse de 27 études randomisées incluant 1.287 patients atteints de cancer de prostate métastatique mis sous blocage androgénique complet (BAC), utilisant le flutamide ou blocage androgénique incomplet (BAI), les auteurs ne trouvent pas de différence sur la survie (8), Akaza retrouve une légère amélioration de la survie à 5 ans (< 5%), en utilisant le BAC avec le bicalutamide vs BAI, avec cependant une forte proportion d’effets secondaires du BAC à long terme (9).

  • Effets secondaires 

Les effets indésirables rapportés comportent :

  • Une diminution de la libido avec une impuissance révélée dans 80% des cas après 24 mois de traitements ; 

  • Des troubles vaso-moteurs types bouffées de chaleur
  • Une déminéralisation osseuse (responsable à la longue d’une ostéoporose). 


D’autres effets indésirables moins fréquents sont aussi évoqués : une anémie (due à un défaut de stimulation des précurseurs érythrocytaires), des anomalies lipidiques (avec augmentation des LDL et des triglycérides) et une gynécomastie (dans environ 5% des cas).

  • Cancer de prostate métastatique hormonosensible 

Dans certaines situations, en plus de la castration classique (hormonothérapie de première génération ou orchidectomie) qui doit être maintenue, on peut adjoindre une hormonothérapie de deuxième génération.

L’acétate d’Abiraterone est inhibiteur spécifique et irréversible de la synthèse des androgènes à trois niveaux : testicule, surrénale, et cellule tumorale prostatique, il s’agit d’un inhibiteur enzymatique de la CYP17A1.

L’étude LATTITUDE (10), a inclut des patients atteints de cancer de prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm), présentant au moins deux des trois caractéristiques associées à un risque élevé (score de Gleason ≥8, présence de trois lésions ou plus à la scintigraphie osseuse, ou présence de métastases viscérales mesurables, à l’exception des métastases ganglionnaires). L’étude a montré que la survie globale (SG), avec un suivi médian de 51,8 mois était significativement plus longue dans le groupe association d’acétate d’Abiraterone, de prednisone (AA + P) et d’une thérapie par privation androgénique (TPA) comparativement à l’association placebo + TPA (53,3 mois / 36,5 mois).

L’Enzalutamide est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, il bloque la translocation nucléaire et empêche leur fixation à l’ADN.

L’étude ENZAMET (11) était un essai clinique en mode ouvert mené auprès de 1.125 hommes atteints de CPSCm, randomisés pour recevoir un TPA et de l’Enzalutamide, ou un anti-androgène non-stéroïdien (AANS : bicalutamide, nilutamide ou flutamide). La survie globale à trois ans était de 80% dans le groupe sous Enzalutamide et de 72 % dans le groupe sous AANS.

L’Apalutamide a une action similaire à celle de l’Enzalutamide, il inhibe le RA en empêchant sa translocation nucléaire et sa liaison à l’ADN. L’étude Titan (12) a inclus 1.052 patients atteints de CPSCm randomisés en Apalutamide avec TPA ou TPA seul, la SG à 24 mois était 82,4% groupe Apalutamide contre 73,5% groupe placebo

La chimiothérapie a une place dans le CPSCm, à base de Docetaxel qui est un dérivé des taxanes, qui se lie à la tubuline et qui inhibe la mitose et la prolifération tumorale.

Le Docetaxel a été évalué dans plusieurs études STAMPEDE (13), CHARTED (14), GETUG-AFU15 (15), une méta-analyse de la Cochrane de ces trois études (16), a montré que l’ajout précoce (dans les 120 jours), d’une chimiothérapie à base de taxanes à une suppression androgénique, prolonge probablement la survie globale et spécifique, et retarde la progression de la maladie, avec néanmoins une toxicité avérée due à la chimiothérapie.

  • Cancer de prostate métastatique résistant à la castration

La résistance à la castration est représentée par une élévation continue du PSA malgré un taux de testostérone bas (au niveau de la castration), il peut s’agir aussi d’une progression de la maladie préexistante et/ ou apparition de nouvelles métastases.

L’attitude thérapeutique dépend d’un certain nombre de critères notamment les traitements antérieurs pour le cancer de prostate hormonosensible métastatique, et du cancer de prostate résistant à la castration non métastatique, de la qualité de la réponse et rythme de progression lors du traitement précédent, des résistances croisées connues entre les agents ciblés sur les récepteurs aux androgènes, et des interactions médicamenteuses.

Le Docetaxel à une injection de 75 mg/m2 à J1 toutes les 3 semaines (DOC75), a été évalué dans l’étude de Tannok (17), il a été associé à la prednisone comparé à la Mitoxantrone MTX12, 1.006 patients présentant un cancer de prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) ont été inclus. En comparaison au MTX12, le DOC75 a permis un allongement de la survie globale de 2,4 mois en comparaison a la Mitoxantrone.

Le Cabazitaxel peut être utilisé, l’étude TROPIC (18) l’a comparé à la Mitoxantrone chez des patients prétraités par Docetaxel avec un gain de 2,5 mois de la survie globale par rapport à la Mitoxantrone.

L’Abiraterone a été étudiée en post-Docetaxel (étude COU-AA-301) (19) chez les CPRCm. En 2011, les résultats montraient une survie globale médiane de 15,8 mois dans le groupe Abiraterone contre 11,2 dans le groupe placebo. En Pré-Docetaxel, l’Abiraterone est efficace, (Étude COU-AA-302) (20) avec une survie globale de 34,7 mois pour le groupe Abiraterone contre 30,3 dans le groupe placebo et ceci après un suivi de 49,2 mois.

L’étude AFFIRM (21) dans le CPRCm a évalué l’Enzalutamide en post-Docetaxel, après un suivi médian de 14,4 mois, la survie globale est de 18,4 mois dans le bras Enzalutamide contre 13,6 mois dans le bras placebo. Chez les patients chimio-naïfs, l’Enzalutamide dans l’essai PREVAIL (22) a montré son efficacité. La médiane de survie globale était de 32,4 mois dans le groupe Enzalutamide contre 30,2 mois dans le groupe placebo et ceci après un suivi médian de 22 mois.

  • Traitements ciblant les métastases osseuses

Le radium 223 est un produit radio pharmaceutique ciblant l’os. Il a montré dans l’étude ALSYMPCA (23) une augmentation de la survie globale de 2,8 mois par rapport au groupe placebo chez des patients atteints d’un cancer de la prostate avec présence de métastases osseuses. Le Radium 223 a été associé à une diminution de 30% du risque de décès.

Le Dénosumab est un anticorps monoclonal ciblant le ligand du facteur Rank (RANKL). RANKL est un facteur de croissance majeur pour la formation des ostéoclastes. Il s’est révélé efficace dans la prévention de la perte de tissu osseux et des nouvelles fractures vertébrales dues au traitement hormonal. Comparé à l’acide zoledronique, il retarde l’apparition des complications osseuses (20,7 vs 17,1 mois) (24).

Conclusion 

La prise en charge du cancer de prostate métastatique est en constante évolution. L’arsenal thérapeutique a été bouleversé par l’avènement de nouvelles molécules qui ont permis d’améliorer la survie avec une meilleure qualité de vie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Association of bladder tumor (VT), and tumor of the upper urinary excretory tract (TVEUS)

L’association d’une tumeur de vessie, et d’une tumeur de la VEUS admet des fréquences, un pronostic et des attitudes thérapeutiques variables selon l’ordre chronologique de survenue. L’éventualité la plus fréquente est celle où la tumeur de vessie précède l’atteinte du haut appareil.

M. Khelafi, M. Benali, S. Belarbi, M. Loucif, A. Arfa, M. Ouarezki, Service d’Urologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Date de soumission : 26 Août 2020.

Abstract: The association of a bladder tumor and upper urinary tract tumour (UUTT), admits of varying frequencies, prognosis and therapeutic attitudes according to the chronological order of occurrence. The most frequent possibility is that the bladder tumor precedes the involvement of the upper urinary tract. The main objective remains the prevention of the occurrence of this association in each of the two topographic forms taken alone. This depends on early detection, based on extensive use of uroscanner in the assessment of high-grade bladder tumors; a reasoned practice of diagnostic ureteroscopy of UUTT; and strict compliance with the procedures for monitoring the bladder reservoir following radical or conservative treatment of a UUTT.

Keywords: bladder tumour, tumour of the upper urinary tract, cystectomy, nephro-ureterectomy, ureteroscopy.

Résumé : L’association d’une tumeur de vessie, et d’une tumeur de la VEUS admet des fréquences, un pronostic et des attitudes thérapeutiques variables selon l’ordre chronologique de survenue. L’éventualité la plus fréquente est celle où la tumeur de vessie précède l’atteinte du haut appareil. L’objectif principal reste la prévention de la survenue de cette association dans chacune des deux formes topographiques prise isolément. Ceci est tributaire d’un dépistage précoce, basé sur une pratique large de l’uroscanner dans le bilan des tumeurs de vessie de haut grade ; une pratique raisonnée de l‘urétéroscopie diagnostique des TVEUS ; et le respect strict des modalités de surveillance du réservoir vésical dans les suites d’un traitement radical ou conservateur d’une TVEUS.

Mots-clés : tumeur de vessie, tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure, cystectomie, néphro-urétérectomie, urétéroscopie.

  • Objectifs 

Passer en revue les aspects pronostiques et thérapeutiques d’une forme clinique de tumeur de l’urothélium : l’association TV-TVEUS.

  • Introduction 

L’association d’une tumeur de vessie à une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure témoigne, en premier lieu, de la très puissante interaction entre les tumeurs du réservoir vésical et celle du haut appareil. Elle renvoie invariablement aux deux grandes théories de l’extension des néoplasmes urothéliaux : celle du « field change » ou cancérisation par plages, et celle de « l’intra-luminal seeding and implantation » correspondant à un mécanisme de greffe de cellules urothéliales à partir d’une tumeur primitive.

Elle constitue, dans l’évolution de l’une ou autre forme topographique de ces tumeurs, un élément majeur sur les plans pronostique et thérapeutique.

  • Rapports chronologiques des deux types de tumeurs 

L’agencement sur le plan chronologique d’une tumeur par à rapport à l’autre est variable : la TV peut précéder, être synchrone ou apparaitre dans les suites d’une TVEUS spontanément ou après traitement (dite métachrone).

  • Éventualité la plus fréquente : la TV non-infiltrant le muscle précède l’apparition d’une TVEUS : le risque est globalement Il est estimé à 2,6% (cohorte de 1.529 patients porteurs de TVNIM, Millan-Rodriguez (1). Toutefois :
  • L’incidence des TVEUS est d’autant plus significative que le grade de la TV est élevé. Elle peut atteindre 36% d’atteinte asymptomatique des bas uretères pour Vogeli (2).
  • Le temps d’évolution de la TV conditionne directement l’apparition d’une TVEUS : pour Herr (3), il est de : 13% après 5 ans d’évolution de la TV, 28% entre 5 et 10 ans et 38% après 15 ans de suivi.

Parallèlement, il faut considérer que :

  • La résection endoscopique d’un orifice urétéral tumoral est à l’origine dans 19 à 70%, d’un reflux vésico-rénal pouvant à l’origine de greffe de cellules tumorales sur la voie excrétrice urinaire supérieure.
  • La survenue d’une atteinte du haut appareil urinaire aggrave sûrement le pronostic. En effet, 60% des TVEUS sont invasives et peuvent entrainer un décès par métastases dans 37%. 
  • La pratique d’une cystectomie infléchit nettement la mortalité : 8% après cystectomies contre 34%, Herr (3).
  • Éventualité : la TV est synchrone de la TVEUS
  • Hypothèse validée actuellement avec une fréquence estimée à 6,5% des cas.
  • L’attitude thérapeutique est complexe : primauté est accordée, pour des raisons d’invasivité, au traitement de la TVEUS qui est univoque, la néphro-urétérectomie totale ; l’urétéroscopie étant formellement contre-indiquée. S’y associe le traitement de la TV en fonction du bilan d’extension locorégional.

Une question de technique chirurgicale est à considérer : le rôle que peut jouer la pratique de la collerette vésicale lors de la NUT[1] dans l’essaimage tumoral locorégional.

  • Éventualité : la TV survient dans les suites de la TVEUS (métachrone) 
  • Prévalence très variable selon les séries allant de 15 à 50% avec 80 à 90% de survenue dans un délai de 02 ans. (4,5).
  • En pratique, quelques points forts pouvant améliorer le dépistage et la prise en charge 
  • La pratique d’un uroscanner est de rigueur dans les situations suivantes (6) :
  • En présence de symptômes évocateurs d’une TVEUS, le malade devant être informé de leur nature en vue d’une consultation dans l’immédiat.
  • En présence d’une cytologie urinaire positive sans lésion vésicale visible.
  • Lors d’une récidive multifocale d’une tumeur de bas grade touchant les zones périméatiques urétérales ou le trigone.
  • Lors d’une récidive uni- ou multifocale d’une tumeur de haut grade.
  • La pratique de l’urétéroscopie à visée diagnostique dans les TVEUS doit être limitée aux strictes indications, car il a été rapporté une association statistiquement significative entre la pratique de l’urétéroscopie et l’existence d’une récidive vésicale.
  • Identifier et améliorer la surveillance des patients présentant des facteurs de risque de récidives vésicales après traitement radical d’une TVEUS et qui sont de 3 ordres :
  • Facteurs dépendants du patient 
    • Sexe : 43,2% chez les hommes versus 25,7% chez les femmes.
    • Antécédent de lésion vésicale.
    • Insuffisance rénale chronique pré-opératoire.
  • Facteurs dépendants de la tumeur 
    • La multifocalité ++++
    • Cytologie urinaire positive préopératoire
    • Localisation urétérale : multiplie le risque par 2 par rapport aux localisations pyélocalicielles,
    • Stade ≥ pT2
    • Présence de nécrose.
  • Facteurs dépendants du traitement
    • L’approche laparoscopique : par les pressions exercées au cours de la laparoscopie et l’allongement du temps opératoire favorisant la dissémination des cellules tumorales.
    • L’abord extravésical de la collerette vésicale.
    • L’existence de marge chirurgicale positive.

Un nomogramme intégrant ces facteurs de risque a été développé pour prédire le risque de récidive intravésicale mais n’a pas bénéficié d’une validation externe à ce jour (7).

  • Respecter les modalités de surveillance 
  • Après traitement radical d’une TVEUS : cystoscopie et cytologie à 3 mois puis annuelles, uro-TDM annuelle (si TVEUS à haut risque non infiltrante), sinon semestrielle pendant 2 ans puis annuelle en cas d’infiltration. Durée : 5 ans minimum.
  • Après traitement conservateur : cystoscopie, urétéro-rénoscopie, cytologie in situ à 3 mois, 6 mois puis semestrielles pendant 2 ans puis annuelles, uro-TDM à 3 mois, à 6 mois puis annuelle. Durée : 5 ans.
  • Après prise en charge d’une TV, la surveillance du haut appareil répond au schéma classique modulé par le stade initial de la lésion vésicale (8).
  • Cas clinique

Patient Salem. S. 67 ans. 2019 : épisodes hématuriques multiples isolés. Diagnostic de masse rénale gauche en échographie. Uroscanner : masse cortico-sinusale gauche + épaississement bourgeonnant du plancher vésical. TDM TAP : tumeur des cavités excrétrices du rein gauche 63x60x50mm avec extension extra capsulaire, infiltrant la graisse péri-rénale. Adénopathies lombaires gauches. Nodules pulmonaires bilatéraux.

Figure 1: Coupe frontale : TVEUS. RG

VES1

Figure 2 : T.V (la flèche).

VES2

Figure 3 : coupe transversale : TVEUS. RG.

Traitement entrepris 

  • Résection endoscopique première d’un bourgeon intravésical péri-urétéral gauche : carcinome urothélial de bas grade non invasif classé pTa.
  • Néphro-urétérectomie totale avec collerette extravésicale : carcinome urothélial des cavités pyélocalicielles infiltrant de haut grade pT3NxMx.
  • Prise en charge oncologique en post-opératoire. Décès.

Commentaires / Conclusions 

Ce cas illustre la disparité lésionnelle existante entre les deux types de tumeurs (pTa pour la TV versus Pt3NxMx pour la TVEUS). Cette modalité d’association est la forme la plus fréquemment rencontrée : survenue première de la TVEUS de nature infiltrante, grevant le pronostic associé à une tumeur de vessie superficielle dont le rôle pronostique, reste pour la plupart des auteurs, inconnu.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Collection personnelle des auteurs.

Références :

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  • Herr H.W., Extravesical tumor relapse in patients with superficial bladder tumors. J Clin Oncol, 1998. 16(3): p. 1099-102.
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[1] NUT = néphro-urétérectomie (NDLR).

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Impact of partial nephrectomy in kidney cancer

La néphrectomie partielle (NP) pour tumeur rénale permet de répondre à deux impératifs : oncologique, assurant une exérèse totale de la tumeur, fonctionnel en veillant à l’épargne néphronique. Son bénéfice est incontestable sur la fonction rénale, elle permet de diminuer le risque de développer une insuffisance rénale chronique post-opératoire. La néphrectomie partielle est une chirurgie techniquement complexe. Ce qui explique le risque élevé de complications péri-opératoires.

S. Yebdri, Service d’Urologie, CHU Mohamed Nedir, Tizi-Ouzou, Faculté de Médecine de Tizi-Ouzou, Algérie.

Date de soumission : 15 Novembre 2020.

Abstract: Introduction: Partial nephrectomy for renal tumour makes it possible to meet two requirements: oncological, ensuring total tumour resection, functional while ensuring nephron sparing. Its benefit is indisputable on renal function, it reduces the risk of developing postoperative chronic renal failure. Partial nephrectomy is a technically complex surgery. This explains the high risk of perioperative complications. The increasing incidence of discovery of small kidney tumours with low potential for aggression should lead to a safe technique for the patient with the least possible sequelae. Objective: evaluation of the perioperative morbidity of partial nephrectomy.

Method: We carried out a descriptive study of the perioperative morbidity of partial nephrectomy in the treatment of localized kidney tumours of less than 7 cm with as primary endpoint, the rate of surgical complications. This is a single-centre study involving 84 consecutive partial nephrectomies. Data concerning the patient (age, BMI, Charlson comorbidity index), the operating modalities (clamping time), the tumour characteristics (tumour size, RENAL score) as well as the postoperative consequences (complications, blood transfusions, duration of hospitalization) were collected. The groups of patients without and with complications were compared with Chi 2 and Student tests. The predictors of complications were analysed by a binary logistic regression model. Result: The mean age was 55 years (24-85). The mean tumour size was 4.1 cm (1.9-7). The mean operating times, blood loss and clamping time were 148 min (70-280), 220 ml (50-1000) and 18.6 min (7-33), respectively. Twenty patients (25.3%) presented one or more complications. In 80% of cases, it was a minor complication (Clavien 1 and 2). Surgical complications corresponded to a haemorrhagic, infectious or urinary fistula complication in 15.2%, 3.8% and 5.1% of cases respectively. In univariate analysis, the factors associated with a significant increase in the risk of serious postoperative complications, defined by a Clavien score ≥ 3 were the ECOG score (p=0.003), the Charlson index (p=0.044), the operating time (p=0.025), renal failure (p=0.017) and the imperative indication (p=0.035). In multivariate analysis, the Charlson index (p=0.018) and the operating time (p=0.018) were independent predictors of serious postoperative complications. Age and tumour complexity (RENAL score) had no impact on the occurrence of complications. Conclusion: The morbidity of PN is mainly represented by minor complications classified grade I and II of Clavien (80% of complications), The main predictive factors of serious complications seem essentially related to the patient (the index of Charlson comorbidities) and the operating time. Partial nephrectomy is a safe and regulated low morbidity intervention, it has advantageously replaced radical nephrectomy for kidney tumours smaller than 7 cm.

Key words: Kidney tumours, partial nephrectomy, mortality, morbidity, urinary fistula, hematoma of the renal lodge.

Résumé : Introduction : La néphrectomie partielle (NP) pour tumeur rénale permet de répondre à deux impératifs : oncologique, assurant une exérèse totale de la tumeur, fonctionnel en veillant à l’épargne néphronique. Son bénéfice est incontestable sur la fonction rénale, elle permet de diminuer le risque de développer une insuffisance rénale chronique post-opératoire. La néphrectomie partielle est une chirurgie techniquement complexe. Ce qui explique le risque élevé de complications péri-opératoires. L’augmentation croissante de l’incidence de découverte de petites tumeurs du rein avec un faible potentiel d’agressivité doit faire proposer une technique sûre pour le patient avec le moins de séquelles possibles. Objectif : évaluer la morbidité péri-opératoire de la néphrectomie partielle dans le cancer du rein. Méthode : Nous avons réalisé une étude descriptive de la morbidité péri-opératoire de la néphrectomie partielle dans le traitement des tumeurs localisées du rein de moins de 7 cm avec comme critère principal d’évaluation, le taux de complications chirurgicales. ll s’agit d’une étude monocentrique portant sur 84 néphrectomies partielles consécutives. Les données concernant le patient (âge, IMC, index de comorbidité de Charlson), les modalités opératoires (temps de clampage), les caractéristiques tumorales (taille tumorale, RENAL score) ainsi que les suites opératoires (complications, transfusions sanguines, durée d’hospitalisation) ont été recueillies. Les groupes de patients sans et avec complications ont été comparés avec les tests du Chi 2 et de Student. Les facteurs prédictifs de complications ont été analysés par un modèle de régression logistique binaire. Résultat : L’âge moyen était de 55 ans (24-85). La taille tumorale moyenne était de 4,1 cm (1,9-7). Les durées opératoires moyennes, les pertes sanguines et le temps de clampage étaient respectivement de 148 min (70-280), 220 ml (50-1000) et de 18,6 mn (7-33). Vingt patients (25,3%) ont présenté une ou plusieurs complications. Dans 80% des cas il s’agissait de complication mineure (Clavien 1 et 2). Les complications chirurgicales correspondaient à une complication hémorragique, infectieuse ou une fistule urinaire dans 15,2%, 3,8% et 5,1% des cas respectivement. En analyse univariée les facteurs associés à une augmentation significative du risque de complications post opératoires graves, définies par un score de Clavien ≥ 3 étaient le score ECOG (p=0.003), l’index de Charlson (p=0.044), la durée opératoire (p=0.025), l’insuffisance rénale (p=0.017) et l’indication impérative (p=0.035). En analyse multivariée l’index de Charlson (p=0.018) et la durée opératoire (p=0.018) constituaient des facteurs prédictifs indépendants de complications post opératoires graves. L’âge et la complexité tumorale (RENAL score) n’avait pas d’impact sur la survenue de complications. Conclusion : La morbidité de la NP est essentiellement représentée par des complications mineures classées grade I et II de Clavien (80% des complications). Les principaux facteurs prédictifs de complications graves semblent essentiellement liés au patient (l’index des comorbidités de Charlson) et la durée opératoire. La néphrectomie partielle est une intervention sure et réglée à faible morbidité, elle a avantageusement remplacé la néphrectomie radicale pour les tumeurs rénales de moins de 7 cm.

Mots clés : Tumeurs du rein, néphrectomie partielle-mortalité, morbidité, fistule urinaire, hématome de la loge rénale.

Introduction

L’incidence du cancer du rein est en augmentation constante, les tumeurs localisées représentent le groupe qui a subi la plus forte augmentation [1], avec une proportion importante de tumeurs bénignes [2,3]. L’augmentation de l’espérance de vie, un diagnostic amélioré par une imagerie devenue plus performante et plus disponible, sont à l’origine de la découverte de cancers à des stades précoces, accessibles à un traitement conservateur. Le faible potentiel de croissance ainsi qu’un minime risque de progression des masses rénales de petite taille [4], une proportion plus importante de tumeurs bénignes 16,1 à 20% [5], l’augmentation de la mortalité globale liée à néphrectomie élargie sont à l’origine de l’essor de la néphrectomie partielle d’indication élective au cours de ces vingt dernières années [6]. La néphrectomie partielle est une technique sûre et reproductible, elle permet de répondre à deux impératifs, oncologique assurant une exérèse totale, de la tumeur mais également fonctionnel en veillant à l’épargne néphronique. Son bénéfice est incontestable sur la fonction rénale. La morbidité post-opératoire est un critère d’évaluation de la qualité globale du traitement [7]. Évaluer l’impact de la néphrectomie partielle dans les tumeurs du rein, nous amène forcement à nous poser les questions suivantes :

  • Dans notre pratique, la néphrectomie partielle est-elle une intervention morbide ?
  • Quel est le profil des patients pouvant bénéficier d’une néphrectomie partielle ?
  • Y a-t-il une limite d’âge pour réaliser une chirurgie conservatrice ?
  • L’extension de ses indications aux tumeurs du rein de plus de 4 cm engendre-t-il une augmentation significative de la morbidité ?

Le but de notre travail est de rapporter notre expérience de la NP en décrivant la technique, en rapportant les complications, avec une analyse comparative aux données de la littérature.

Technique

Toutes les interventions ont été réalisées sous anesthésie générale, en position latérale avec un billot sous le flanc. L’abord est une lombotomie sous la 11ème cote. Une néphrolyse complète est réalisée avant le clampage afin de bien exposer la zone tumorale et de définir la zone de résection. Dans notre série l’ischémie a été le plus souvent chaude par un clampage vasculaire artériel sélectif. La fermeture de la voie excrétrice est réalisée par un surjet ou des points en X. L’hémostase du lit de résection est réalisée par un surjet, les berges de section sont rapprochées par des points en U parfois associés à des pansements hémostatiques type SURGICEL. Un drain de Redon aspiratif est placé en regard de la zone de résection tumorale.

Résultats

Sur une période de 04 ans, 84 NP pour tumeurs rénales ont été réalisées chez 81 patients 33 hommes (40,7%) et 48 femmes (59,3%) avec un sex-ratio de 6,8 hommes pour 10 femmes. L’âge moyen au moment de l’acte chirurgical était de 55,1 ans ± 15,2 ans avec des extrêmes de 24 ans à 85 ans. La tranche d’âge de 60 à 70 ans était la plus touchée avec 30,9% des cas (n=25). Soixante-huit pour cent des patients (n=55) présentaient un ou plusieurs facteurs de risque de cancer du rein. L’obésité et HTA représentaient les facteurs de risque les plus fréquemment retrouvés respectivement dans 53% (n=43) et 36% (n=29) des cas. Dans 71,6% des cas (n=58) la tumeur du rein était découverte de façon fortuite. Seuls 28,4% (n=23) des tumeurs sont découvertes à l’occasion de manifestations urologiques se rapportant au haut appareil urinaire. Près de la moitié des patients (n=39) avaient une anomalie systémique modérée avec un score ASA égal à 2. Le score de Charlson moyen était de 4 avec des extrêmes de 2 à 11.

Le diagnostic et le bilan d’extension étaient faits par une TDM TAP, l’IRM était nécessaire en cas d’insuffisance rénale. La taille tumorale moyenne était de 4,1 cm (1,9-7). Dans 78,60% des cas (n=66) la tumeur était de nature solide. Parmi les 18 tumeurs kystiques de notre série la moitié était de type III, l’autre de type IV selon la classification de Bosniak. Sur l’imagerie préopératoire, 56% des tumeurs (n=47) étaient classées T1aN0M0 et 44% (n=37) T1bN0M0.

La majorité de nos patients avaient bénéficié d’une néphrectomie partielle pour une indication de principe, nous avons distingué 2 sous-types d’indications impératives : rein unique avec un antécédent de néphrectomie totale pour tumeur rénale (n=2), le délai moyen entre la néphrectomie partielle et la néphrectomie totale était de 27 mois et l’insuffisance rénale préopératoire avec une clairance à la créatinine inférieure à 60 ml/min (n=8). Les tumeurs du rein étaient classées en fonction de leur degré de complexité selon la classification de Kutikov : RENAL Score faible 34,5% (n=29), RENAL Score intermédiaire 45,2% (n=38), RENAL Score élevé : 20,20% (n=17).

L’abord chirurgical était une lombotomie chez tous nos patients. Le clampage était artériel dans 70,20% des cas (n=59), pédiculaire en masse dans 21,4% (n=18). L’exérèse tumorale a été réalisée sans clampage vasculaire (zéro ischémie) dans 8,3% des cas (n=7). La durée moyenne du clampage vasculaire en cas d’ischémie chaude était de 17,8 minutes. Un refroidissement rénal par réfrigération de contact avec de la glace pilée stérile a été réalisé dans 7,8% des cas (n=6). La durée moyenne du clampage vasculaire en cas d’ischémie froide était de 28,8 minutes sans différence statistiquement significative en cas d’ischémie chaude (p=0.000). La visualisation de l’ouverture des voies excrétrices par l’opérateur a été notée dans 71,4% des cas (n=60) ce qui avait permis la réalisation d’une suture élective. Le temps opératoire moyen était de 148 minutes avec des extrêmes de 70 à 280 minutes.

Deux techniques chirurgicales étaient principalement réalisées tumorectomie ou résection cunéiforme dans 56% des cas (n=47), néphrectomie polaire dans 44% des cas (n=37), du fait de la taille tumorale supérieure à 4 cm ou d’une localisation inaccessible à une résection cunéiforme. Les pertes sanguines et le temps de clampage étaient respectivement de 220 ml (50-1000) et de 18,6 min. Dans 71,4% des cas (n=60) les pertes sanguines étaient estimées à moins de 200 ml.

Nous avons eu recours à une transfusion sanguine per-opératoire dans 14,8% des cas (n=12). Le temps opératoire moyen était de 148 min (70-280). Le séjour moyen de nos patients était de 6,2 jours (3-23 jours) en fonction de l’évolution et de la survenue ou non de complications précoces. Les tumeurs malignes représentaient 63,1% de l’ensemble des tumeurs de notre série (n=53), les tumeurs bénignes 27,4% (n=23). Les autres variétés histologiques représentaient 9,5% de l’ensemble des tumeurs (n=8), il s’agissait de kystes type III et type IV de Bosniak kystes radiologiquement suspects de malignité, l’examen anatomopathologique ne retrouvait pas de lésion tumorale. Le taux de marge chirurgicale positive est de 6,6% (n=5).

Dans notre série nous avons enregistré deux décès (n=2) en période post-opératoire précoce. 74,7% des patients (n=59) n’avaient pas présenté de complications post-opératoires. Le taux de morbidité globale était de 25,3% (n=20). 22,8% des patients de notre série (n=18) avaient présenté des complications chirurgicales, 6,30% (n=5) des complications médicales. Les complications chirurgicales étaient les plus fréquentes, essentiellement représentées par l’hématome de la loge rénale : 15,20% des cas (n=12). Seuls 3,8% des patients ont reçu une transfusion de culots globulaires en période post-opératoire (n=3). Aucun patient n’avait nécessité une reprise chirurgicale pour hémostase.

La fistule urinaire, complication chirurgicale spécifique à la néphrectomie partielle, a été observée dans 5,10% des cas (n=4). La durée moyenne d’évolution de la fistule urinaire était de 20,7 jours avec des extrêmes de 15 jours à 24 jours. Nous avons eu recours à une montée de sonde urétérale type JJ dans 3 cas. Dans un cas, nous n’avons pas procédé à une montée de sonde type JJ, la fistule urinaire s’est tarie spontanément et progressivement après 15 jours d’évolution.
Les complications spécifiques à la néphrectomie partielle représentées par l’hématome de la loge rénale (n=12), et les fistules urinaires (n=4) représentaient 20,30% (n=16) des complications post-opératoires observées. Les complications infectieuses (abcès de paroi et de la loge de néphrectomie) étaient retrouvées dans 3,8% des cas (n=3). Les complications non spécifiques à la chirurgie conservatrice du rein représentaient 10,1% (n=8) des complications post opératoires, dominées par les infections de paroi et les complications médicales. Selon la classification de Dindo Clavien 5,1% des patients (n=4) ont présenté des complications majeures, classées Clavien ≥ 3. Dix-neuf pour cent des patients (n=15) d ont présenté des complications mineurs, classées Clavien 1 et 2.

En analyse univariée, les facteurs associés à une augmentation significative du risque de complications post-opératoires graves, définis par un score de Clavien ≥ 3 étaient le score ECOG moyen (p=0.003), l’index des comorbidités de Charlson (p=0.044), la durée opératoire (p=0.025), l’insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire estimé par la clairance au MDRD < 60ml/min (p=0.017), l’indication impérative (p=0.035).

En analyse multivariée, l’index des comorbidités de Charlson (p=0.018) et la durée opératoire (p=0.018) constituaient des facteurs prédictifs indépendants de complications post-opératoires graves.

Discussion

Depuis sa description par Vermooten, la chirurgie conservatrice du rein est longtemps restée de diffusion confidentielle. La crainte des complications a constitué un frein au développement de la néphrectomie partielle [8]. La plupart des auteurs notaient la difficulté de cette intervention, notamment pour le risque important de fistule urinaire et d’hémorragie per- et post-opératoire. La néphrectomie partielle était réservée seulement aux cas où la néphrectomie élargie rendrait le malade anéphrique. La diminution progressive de la morbidité, les excellents résultats sur les plans carcinologique et fonctionnel de la chirurgie conservatrice impérative sont à l’origine de l’essor de la néphrectomie partielle en pathologie tumorale rénale ces deux dernières décennies.

L’augmentation de l’incidence des petites tumeurs du rein avec un faible potentiel d’agressivité a rendu nécessaire le développement d’une technique chirurgicale sûre pour le patient avec le moins de séquelles possibles [9].

Cependant la chirurgie conservatrice est pourvoyeuse de complications spécifiques non observées en cas de néphrectomie radicale [10]. Notre série composée de 33 hommes et 48 femmes, se caractérise par une prédominance féminine : 59% de femmes versus 41% d’hommes, avec un sexe ratio de 0,68 soit 6,8 hommes pour 10 femmes ; contrairement à ce qui est décrit dans la littérature ou la prédominance masculine est retrouvée par plusieurs auteurs. Plus de 2/3 des lésions rénales (71% des lésions) ont été découvertes fortuitement sur une imagerie abdominale pour une symptomatologie non spécifique.

Ces examens réalisés le plus souvent à l’occasion d’un bilan d’une maladie générale tels le diabète et l’hypertension artérielle, parfois pour de problèmes gynécologiques ou de douleurs abdominales liées à une colopathie fonctionnelle. La lecture de nos résultats permet de confirmer la tendance actuelle du mode de découverte fortuite des lésions rénales. Dans notre série, les indications électives concernaient 88% des patients et aucune tumeur ne dépassait 7 cm. Actuellement, la lombotomie reste la voie d’abord la plus habituelle pour la NP qu’elle soit élective ou de nécessité [11,12]. C’est la voie d’abord utilisée dans notre série. Plus rarement, pour des tumeurs antérieures, la voie d’abord peut être abdominale, sous-costale [4].

Quelle que soit la voie d’abord, la chirurgie conservatrice doit respecter les grands principes de la chirurgie oncologique et certains éléments spécifiques. La connaissance précise de la topographie de la lésion et ses rapports avec la voie excrétrice et le système vasculaire, est fondamentale pour permettre un geste dans des conditions optimales et ne pas compromettre les résultats carcinologiques [4].

La néphrectomie laparoscopique apporte les avantages de cet abord avec une diminution du saignement per-opératoire et une durée d’hospitalisation plus courte, avec un contrôle oncologique similaire. L’abord laparoscopique pur est une alternative à la chirurgie ouverte qui peut être réalisée par des équipes entraînées et chez des patients sélectionnés. Le taux de complications péri-opératoires et la durée d’ischémie sont supérieurs en chirurgie laparoscopique par rapport à la chirurgie ouverte. Ces différences tendent à s’atténuer avec l’expérience de l’opérateur et l’utilisation de la technique de déclampage précoce [13].

La néphrectomie partielle robotisée est une technique émergente qui associe les avantages de la chirurgie laparoscopique à ceux de la robotique : vision et dextérité augmentées [14]. Les modalités opératoires sont les mêmes qu’en chirurgie laparoscopique, avec des durées de clampage généralement inférieures et des volumes de saignements en faveur de la néphrectomie partielle coelioscopique robot-assistée par rapport à la laparoscopie seule en raison de l’aisance chirurgicale, vision 3D, mobilité des instruments. Les résultats sur le plan carcinologique sont similaires aux autres techniques chirurgicales sans augmentation du taux de complications post-opératoires [15].

L’assistance robotique permet une diminution de la courbe d’apprentissage et des durées d’ischémie chaudes [15]. Dans les centres équipés, à haut débit de néphrectomie partielle, avec des opérateurs expérimentés, l’abord coelioscopique robot-assisté est devenu le standard. Dans la NP, un clampage artériel isolé est requis, facilitant la dissection et l’hémostase du parenchyme rénal sain qui est effectuée avec des fils résorbables. Rarement, pour des exérèses plus complexes, un clampage total du pédicule artériel et veineux est nécessaire. Le clampage vasculaire expose au risque de blessure du pédicule et surtout à l’ischémie chaude, responsable de l’altération de la fonction rénale, mais réversible si elle ne dépasse pas 25 à 30 minutes. Pour diminuer cet effet, l’hypothermie est utilisée, permettant une ischémie froide jusqu’à 60 minutes. Le clampage vasculaire peut être pédiculaire intéressant l’artère et la veine rénale en masse ou uniquement artériel. Pour la plupart des auteurs, le clampage de l’artère rénale permet de réaliser une tumorectomie dans les meilleures conditions [15].

Le rationnel d’un clampage vasculaire exclusivement artériel est la préservation d’un flux veineux rétrograde permettant un apport en oxygène. Ainsi pour ses défenseurs, le clampage artériel permet une oxygénation rétrograde et facilite l’identification des veines au niveau des tranches de section parenchymateuse [16]. Gong et ses collaborateurs ont comparé le clampage de l’artère seule au clampage de l’artère et de la veine chez 25 et 53 patients, respectivement. La clairance de la créatinine post-opératoire a été supérieure en cas de clampage de l’artère seule. Les pertes sanguines et les taux de marges chirurgicales positives étaient équivalents.

Cependant, en cas d’insuffisance rénale chronique préexistante, les différences de clairances de la créatinine observées dans les deux groupes n’étaient pas significatives. L’auteur note qu’il est probable que l’apport en oxygène par le flux veineux rétrograde n’était pas suffisant pour protéger de l’ischémie les reins préalablement pathologiques [17].

Le clampage intermittent de l’artère rénale est à proscrire, car il entraine des phénomènes d’ischémie/re-perfusion qui s’accompagnent de plus de dommage rénal que le clampage continu temporaire [18,19]. La durée d’ischémie chaude maximale recommandée est de 25 minutes au delà la majoration du risque de lésion due à l’ischémie chaude nécessite le recours à des techniques d’ischémie froide [120]. Une hypothermie sera réalisée par un refroidissement de surface par de la glace pillée qui sera disposée en péri-rénale permettant une ischémie froide jusqu’à 60 minutes.  Dans notre série, le clampage était artériel dans 70,20% des cas (n=59), artério-veineux en masse dans 21,4% (n=18). L’exérèse tumorale était faite sans clampage (zéro ischémie) dans 8,3% des cas (n=7). En cas de clampage vasculaire (n=77), le temps de clampage moyen était de 18,6 minutes.

La mortalité opératoire est rare, dans notre série nous n’avons enregistré aucun décès per-opératoire. Nous avons eu recours à la transfusion de culots globulaires en per-opératoire chez 12 patients soit dans 14,8% des cas. Ce taux est proche du taux de transfusion de 10% rapporté par Bernhard [21]. Les pertes sanguines moyennes dans notre série sont de 220 ml, inférieures à celles retrouvées par et Thompson [22].

La mortalité post-opératoire précoce – définie comme étant la mortalité qui survient dans les 30 jours qui suivent l’intervention chirurgicale et/ou durant l’hospitalisation – est rare, elle est le plus souvent d’origine médicale, secondaire à une comorbidité importante. Elle est de l’ordre de 0 à 4,8% [23]. Dans notre série, sur les 81 patients opérés, nous avons enregistré deux décès en période post-opératoire précoce, soit dans 2,50% des cas, avec un âge moyen de 79 ans. Ces décès sont liés à des complications générales d’origine cardiovasculaire. Les deux patientes décédées, présentaient des comorbidités importantes sans altération des capacités physiques associées. L’indication de la néphrectomie partielle était, dans les deux cas, impérative. Dans le groupe des indications électives, nous n’avons enregistré aucun décès.

Le taux de décès observé dans notre série est comparable à celui de la littérature [23] et confirme que les complications graves affectent surtout les patients relevant d’une indication de nécessité. La morbidité précoce de la néphrectomie partielle est définie par l’apparition de complications post-opératoires non mortelles dans les 30 jours ayant suivi la néphrectomie partielle et/ou durant l’hospitalisation. Les complications globales représentent l’ensemble des complications post-opératoires précoces médicales et chirurgicales. Dans notre série, le pourcentage global de complications post-opératoires précoces est de 25,3%, soit un patient sur quatre. Ce taux assez élevé s’explique par la prise en compte de tous les évènements intercurrents, même mineurs.

Ce taux est comparable aux données de la littérature : 4,1 à 38,6% [24,25,26]. Les complications chirurgicales sont répertoriées et gradées selon la classification de Clavien [27]. Les complications mineures sont celles nécessitant une simple observation ou un traitement médical (Grade I et II).

Les complications majeures sont celles nécessitant un traitement chirurgical, endoscopique ou radiologique (complications de Grade III), ou celles engageant le pronostic vital et nécessitant des soins intensifs (complications de Grade IV). Les complications chirurgicales sont retrouvées dans 22,8% des cas, ce taux de complications est toutefois acceptable, comme en témoigne l’absence de complications chirurgicales graves mettant en jeu le pronostic vital. Notre taux de complications chirurgicales globales semble par contre important car nous avons colligé dans notre série toutes les complications chirurgicales même mineures. En ne prenant en considération que les complications chirurgicales majeures définies comme étant de grade ≥ III selon la classification de Dindo-Clavien, ce taux descend à 3,8% des cas.

Il s’agit de trois cas de fistules urinaires ayant nécessité une prise en charge chirurgicale post-opératoire par montée de sonde urétérale type JJ. Ainsi, la majorité des complications dans notre série sont mineures. Ce taux est comparable à ceux publiés dans les séries les plus récentes (moins de 5%).

Dans une revue de la littérature concernant 1.129 patients, Uzzo et collaborateurs [15] ont rapporté un taux moyen de complications chirurgicales majeures de 13,7%. Bernhard [28] dans une étude multicentrique incluant 741 NP a noté un taux de complications chirurgicales majeures de 14,7%. Dans notre série, la reprise chirurgicale post-opératoire précoce a été nécessaire chez 03 patients (3,8%), il s’agit dans ces trois cas, de montée de sonde urétérale type JJ. Ce taux de reprise chirurgicale est comparable à celui décrit dans la littérature (0 à 5,4%) [29].

Ce faible taux de ré-intervention représente pour nous un indicateur fiable d’une technique opératoire maîtrisée et sûre. La définition de la fistule urinaire varie selon les auteurs. Certains la définissent comme une fuite d’urine de plus de 50 ml au-delà du septième jour opératoire [30], et d’autres par un taux élevé de créatinine qui persiste dans le système de drainage [24,31]. Elle provient habituellement d’une fuite sur la suture de la voie excrétrice, ou quelques fois d’un fond caliciel exclu sur la tranche de NP [18]. La fistule urinaire est une complication fréquente avec des taux de 1,4 à 17,4% dans les plus grandes séries [31,32]. Le taux de fistules que nous avons observé (5,1%) est comparable à celui de la littérature (1,4-17,4%).

Dans notre série, les complications hémorragiques sont les complications chirurgicales post-opératoires les plus fréquentes. L’hématome de la loge rénale est la complication la plus retrouvée avec 15,20% des cas (n=12). Seul 3,8% de nos patients (n=3) ont nécessité une transfusion de culots globulaire en période post-opératoire. Ce taux est comparable aux données de la littérature qui est de 0% à 7,9% [22]. Nous n’avons enregistré aucune reprise chirurgicale pour hémostase. Le taux d’infection de paroi que nous avons observé est de 2,5%, comparable aux données de la littérature (0 à 2,7%) [25,32].

2,5% des patients ont présenté une atrophie rénale globale dans les suites opératoires. Nous rejoignons ainsi les conclusions de Zhang [35] qui montre que dans un contexte d’une ischémie chaude limitée, une atrophie importante parenchymateuse n’est que rarement observée.

Quel est le profil des patients pouvant bénéficier d’une néphrectomie partielle ? Les différentes études épidémiologiques tendent à montrer que la néphrectomie partielle est surtout utilisée chez les sujets jeunes. Pourtant deux études Lowrance [36] et Staehler [37] ont montré l’absence de différence significative en termes de morbidité, de temps opératoire ou de perte sanguine chez les sujets âgés.

Dans notre série 10% de l’effectif a plus de 70 ans. Le taux de complications globales observé était de 5,1%, nettement inférieur au taux de complications observé dans la cohorte de patients âgés de moins de 70 ans (20,3%), sans différence statistiquement significative entre les deux groupes (p=0.107). Nos résultats rejoignent ainsi ceux de la littérature.

Ainsi au-delà des considérations techniques de faisabilité, l’âge chronologique au moment du diagnostic ne doit pas être pris seul comme facteur décisionnel pour la réalisation de la néphrectomie partielle, mais corrélé aux scores évaluant l’état général du patient tels que le score ASA, le score ECOG performans status et les comorbidités du patients évalués par l’index de Charlson. En effet les complications graves observées dans notre cohorte sont surtout l’apanage de sujets âgés, mais il s’agit de patients qui ont de lourdes comorbidités associées, chez lesquels l’indication de la néphrectomie partielle était, dans la majorité des cas, impérative.

L’âge est probablement un facteur confondant qui n’est pas ressorti lors de l’analyse multivariée recherchant les facteurs prédictifs de complications graves. Ces données doivent nous inciter à une stricte sélection de patients candidats à une chirurgie conservatrice en intégrant l’état général du patient évalué par les scores que nous avons cité comme éléments déterminants à la réalisation d’une chirurgie conservatrice techniquement faisable.

Conclusion

La chirurgie partielle a connu ces vingt dernières années une large diffusion. Cette technique ne concerne plus les seuls patients pour lesquels elle constitue une indication impérative mais une majorité d’indications par choix délibéré.

Elle constitue aujourd’hui la solution la plus adéquate d’un point de vue carcinologique et fonctionnel pour le traitement des tumeurs localisées du rein. D’une part, elle permet un contrôle carcinologique équivalent à celui de la néphrectomie élargie, quelle que soit la taille tumorale, d’autre part, elle apporte une meilleure préservation de la fonction rénale, ce qui permet de diminuer le risque d’évènements cardiovasculaires liés à l’insuffisance rénale, et donc d’améliorer la survie globale.

Notre étude nous a permis de mettre en évidence une morbidité faible dans le respect des bonnes indications, avec un nombre de complications modéré, le plus souvent de faible gravité, une morbidité comparable quel que soit le siège et la taille de la tumeur.

Il n’existe pas de limite d’âge pour proposer une chirurgie partielle. L’ensemble de ces éléments permet de justifier la diffusion de cette technique dans la pratique chirurgicale ainsi que son statut de traitement de référence des tumeurs localisées du rein. Sa diffusion pourrait certainement permettre d’augmenter la proportion de néphrectomies partielles dans notre pratique courante.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Iconographie : Collection personnelle de l’auteur.

Illustration des différents temps opératoires

FIG 1 : Incision du parenchyme rénale sain pour découvrir la tumeur qui est entièrement endophytique. Noter le clamp vasculaire sur l’artère rénale.

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FIG 2 : Libération en monobloc de la tumeur d’aspect jaune chamois.

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FIG 3 : Le plan profond de la tumeur est libéré.

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FIG 4 : Exérèse en monobloc de la tumeur

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FIG 5 : Pièce de néphrectomie partielle.

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FIG 6 : Le lit de la tumeur.

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FIG 7 : Suture du plan profond

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FIG 8 : Suture du plan superficiel.

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FIG 9 : Déclampage vasculaire et fin de procédure.

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Influence of surfactants on the rheological behavior and stability of a multiple emulsion for topical use

Les émulsions multiples sont des systèmes prometteurs de par leurs nombreuses propriétés ; néanmoins leurs instabilités fréquentes constituent un défi majeur à considérer lors de la formulation.

M. Benzaoui (1), I. Bekkari (1), C. Bekhtaoui (1, 2), N. Moussaoui-Khedam (1, 3), L. Hammadi (4),

H. Chader (5), H. Toumi (2, 3)

(1) Laboratoire de pharmacie galénique. Faculté de Médecine. Université d’Oran 1

(2) Service de pharmacovigilance. Établissement Hospitalier et Universitaire d’Oran

(3) Laboratoire de recherche en développement pharmaceutique. Faculté de Médecine d’Oran

(4) Laboratoire de rhéologie, transport et traitement des fluides complexes. Université des Sciences et de la Technologie d’Oran

(5) Laboratoire de Pharmacologie. Faculté de Médecine. Université d’Alger 1

Date de soumission : 12 Juillet 2020.

Abstract: Introduction: Multiple emulsions are promising systems due to their many properties; nevertheless, their frequent instabilities are a major challenge to consider during formulation. The purpose of this work, was to formulate a multiple emulsion containing nigella oil: a natural substance with many virtues, sought by consumers. Materials and methods: The preparation of the various multiple emulsions was carried out by the two-step process emulsification. The influence of different combinations of lipophilic (Span® 80, Abil® EM 90) and hydrophilic (Tween® 20, Tween® 80, Lutrol® F 127) surfactants on the properties of the multiple emulsions was studied. The stability of the multiple emulsions was monitored at regular time intervals through macroscopic observation, particle size, conductivity and rheological analyses; in vitro and in vivo studies were conducted to evaluate cutaneous tolerance. Results: Due to low viscosity, nigella oil based multiple emulsions could only be obtained through the concomitant use of paraffin oil. The multiple emulsion formulated with the couple of surfactants: Abil® EM 90-Tween® 80 was characterized by the best technological and rheological properties with relatively higher physical stability compared to the other multiple emulsion formulations. Under the experimental conditions adopted, the results showed a good local tolerance of the multiple emulsion tested. Conclusion: Through this study, it appears that the combination of paraffin oil and nigella oil with a wise choice of lipophilic and hydrophilic surfactants is crucial for obtaining a stable multiple emulsion.

Keywords: Nigella oil, paraffin oil, surfactants, rheology, stability.

Résumé : Introduction : Les émulsions multiples sont des systèmes prometteurs de par leurs nombreuses propriétés ; néanmoins leurs instabilités fréquentes constituent un défi majeur à considérer lors de la formulation. L’objectif de ce travail, a été de formuler une émulsion multiple renfermant de l’huile de nigelle : une substance aux vertus recherchées par les utilisateurs. Matériels et méthodes : Les différentes émulsions multiples ont été préparées selon le procédé en deux étapes d’émulsification. L’influence de différentes combinaisons d’agents de surface lipophiles (Span® 80, Abil® EM 90) et hydrophiles (Tween® 20, Tween® 80, Lutrol® F 127), sur les propriétés des émulsions multiples a été étudiée. La stabilité des émulsions multiples a été suivie à des intervalles de temps réguliers à travers l’observation macroscopique, les analyses granulométriques, conductimétriques et rhéologiques. La tolérance cutanée a été évaluée in vitro et in vivo. Résultats : En raison d’une viscosité faible, les émulsions multiples à base d’huile de nigelle n’ont pu être obtenues qu’à travers l’utilisation concomitante d’huile de paraffine. L’émulsion multiple formulée avec le couple d’agents de surface : Abil® EM 90-Tween® 80 s’est caractérisée par les meilleures propriétés technologiques et rhéologiques avec une stabilité physique relativement supérieure en comparaison aux autres formules d’émulsions multiples. Dans les conditions expérimentales adoptées, les résultats ont montré une bonne tolérance locale de l’émulsion multiple testée. Conclusion : A travers cette étude, il ressort que l’association de l’huile de paraffine à l’huile de nigelle avec un choix judicieux des agents de surface lipophiles et hydrophiles sont déterminants pour l’aboutissement à une émulsion multiple stable.

Mots clefs : Huile de nigelle, huile de paraffine, agents de surface, rhéologie, stabilité.

  • Introduction

Les émulsions multiples (EM), grâce à leur structure particulière, constituent des systèmes prometteurs notamment dans les domaines cosmétique et pharmaceutique [1].

Comparées aux émulsions simples, les EM sont des systèmes dispersés complexes, dont deux types sont possibles : les émulsions Hydrophile/Lipophile/Hydrophile (H/L/H) et les émulsions Lipophile/Hydrophile/Lipophile (L/H/L) [2].

Les émulsions H/L/H sont constituées à la fois d’une émulsion simple H/L et d’une autre émulsion simple L/H ; en raison de la présence de deux interfaces, les EM sont des systèmes thermodynamiquement instables. Pour pallier à cette instabilité, le recours aux agents de surface (ADS) lors de leur préparation est essentiel ; un premier ADS lipophile aura pour rôle de renforcer la membrane séparant la phase aqueuse interne de la phase huileuse, le second, est un ADS hydrophile, permettra de stabiliser l’interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse externe [3-5].

De plus, la stabilité des EM est conditionnée entre autres, par la nature et la proportion de l’huile et des ADS utilisés, ces deux composants ont un rôle déterminant dans la réussite de la formulation [6].

Les nouvelles formulations topiques chargées d’actifs fonctionnels naturels, font l’objet d’intenses recherches [7]. Les composés bioactifs de l’huile végétale de Nigella sativa, tout en favorisant la pénétration cutanée, ces derniers présentent de nombreuses propriétés, notamment, anti-oxydantes, anti-inflammatoires et hydratantes [8].

Cependant, comparée aux huiles habituellement utilisées pour la formulation des EM, la viscosité très faible (30,8± 0,899 mPas à 20°C) de l’huile de nigelle [9,10] rend d’emblée son emploi délicat dans la mise au point de ce type de systèmes.

L’objectif de ce travail, a été d’incorporer l’huile de nigelle dans une EM de type H/L/H, et d’étudier l’influence des ADS lipophiles et hydrophiles de structures chimiques différentes sur les propriétés et la stabilité dans le temps des EM lorsqu’elles sont préparées par le procédé de fabrication par émulsification en deux étapes.

  • Matériels et méthodes 
  • Matières premières

Pour mener cette étude expérimentale, des huiles pures ont été utilisées pour la phase lipophile : l’huile de nigelle (Market Abu Jamel, Arabie Saoudite) et l’huile de paraffine (Sigma-Aldrich, France) ; le cétyl diméthicone copolyol ou Abil EM 90® (Goldschmidt, France) et le mono-oléate de sorbitane ou Span® 80 (Sigma-Aldrich, Allemagne) ont été utilisés comme ADS lipophiles ; tandis que le mono-oléate de sorbitane polyoxyéthylène ou Tween®80 (Panreac, Espagne), le monolaurate de sorbitane polyoxyéthylène ou Tween® 20 (Biochem Chemopharma, France), et enfin le Poloxamer 407 ou Lutrol® F127(Ici, France) ont été utilisés comme ADS hydrophiles.

Le chlorure de sodium (Prolabo, France) encapsulé dans la phase aqueuse interne a été utilisé comme marqueur d’éclatement des globules huileux ; la gélatine pharmaceutique (Riedel-De-Haën, Allemagne) a été utilisée comme agent gélifiant dans la phase aqueuse externe de l’émulsion multiple, le DL-alpha-tocophérol 98% ou vitamine E (Avocado Research Chemicals, United Kingdom) a été utilisé comme antioxydant de la phase huileuse ; l’eau distillée (Saidal, Algérie) a été utilisée tout au long de cette étude.

  • Optimisation de la formulation

Il est à noter que cette étude expérimentale a commencé par une étape d’optimisation où plusieurs formules d’émulsions multiples à base d’huile de nigelle seule et aux proportions de 30, 35, 40, 45 et 50% ont été tentées initialement (données non représentées) ; avant d’opter pour la formule définitive dans laquelle une proportion bien définie d’huile de nigelle a été inévitablement substituée par une huile minérale telle que l’huile de paraffine, cette dernière possède une viscosité de 110–230 mPas à 20°C, et se caractérise de plus par une bonne tolérance cutanée ; elle est par conséquent couramment utilisée dans les formulations pharmaceutiques topiques comme composant des crèmes et des laits dermiques [11]. Par conséquent, dans cette étude, l’huile de paraffine a été utilisée pour améliorer la viscosité de l’huile de nigelle, dans le but d’obtenir une crème sous forme d’une émulsion multiple se caractérisant par la présence de globules huileux renfermant de nombreuses gouttelettes aqueuses. En effet, l’étape d’optimisation a permis non seulement de fixer avec précision la proportion globale (35%) du mélange « huile de nigelle − huile de paraffine », mais aussi les proportions de chacune des deux huiles susceptibles d’aboutir à la formation de l’émulsion multiple par estimation de la polydispersité au microscope optique.

Ainsi, les EM ont été mises au point selon la formule optimisée ci-dessous :

Émulsion primaire
Huile de nigelle Huile de paraffine Abil® EM 90 ou Span® 80 Vitamine E Phase aqueuse interne contenant du NaCl – QSP17,5% 17,5% 5% 0,1% 100%
Émulsion multiple
Émulsion primaire Tween®80 ou Tween®20 ou Lutrol®F127 Gélatine Eau distillée – QSP60% 1% 0,5% 100%
   
  • Préparation des émulsions multiple de type H/L/H

Les différentes EM ont été préparées selon le procédé en deux étapes d’émulsification [12] ; dans un premier temps, une émulsion primaire H/L est obtenue par dispersion progressive d’une solution aqueuse (contenant du NaCl) dans une phase lipophile contenant un mélange d’huile de nigelle et d’huile de paraffine, ainsi que l’ADS lipophile et la vitamine E.

La dispersion est soumise à une vitesse d’agitation élevée (3.000 Tours/minutes) pendant 30 minutes pour obtenir une émulsion primaire se caractérisant par de fines gouttelettes aqueuses.

Dans un second temps, l’émulsion multiple est réalisée en dispersant lentement une fraction volumique optimisée (60%) d’émulsion primaire dans une phase aqueuse externe contenant l’ADS hydrophile et la gélatine ; afin d’éviter la rupture des globules multiples au cours de leur formation, la vitesse de cisaillement adoptée a été de 600 Tr/min, l’agitation était maintenue jusqu’à formation de l’émulsion multiple, vérifiée par observation microscopique.

Afin d’éviter la dégradation de l’huile de nigelle, les deux étapes d’émulsification ont été conduites à la température de 25°± 2°C.

L’émulsification a été assurée par une turbine centripète de 3 cm de diamètre intégrée dans un agitateur Turbo test 33/300P (Rayneri Groupe VMI, France).              

Les compositions respectives des EM figurent dans le tableau 1.

  • Caractérisation des émulsions multiples 
  • Examen macroscopique et microscopique : l’aspect, l’homogénéité, la texture, la couleur ainsi que l’observation au microscope optique pour estimer la polydispersité, ont été enregistrés sur les EM immédiatement après leur obtention (J0).
  • Analyse granulométrique : un microscope optique (Leitz Wetzlar, Allemagne) équipé d’un micromètre a été utilisé. L’examen a été réalisé sous immersion, au grossissement X100. Cette analyse a permis de mesurer la taille des globules huileux à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée dans le temps des EM conservées à la température de +4 ±2°C [13].
  • Analyse conductimétrique : pratiquée sur les EM à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation des systèmes au cours de leur stockage à + 4 ±2°C. Un conductimètre (Ino Lab Cond 720, Wtw Gmbh, Allemagne) a été utilisé. Les essais ont été conduits sous agitation à 20°C sur des échantillons préalablement dilués au 1/20 dans de l’eau distillée. Toute augmentation de la conductivité au cours du temps, signifierait la libération de l’électrolyte (NaCl) dans la phase aqueuse externe suite à l’éclatement des globules [14].
  • Mesure et suivi du pH : effectuée à l’aide d’un pH mètre starter 3C (Ohaus, USA) à J0, puis chaque semaine, jusqu’à déstabilisation spontanée des EM conservées à +4±2°C. Le pH des EM formulées ne devrait pas trop s’éloigner du pH physiologique de la peau humaine qui se situe autour de 5 et 6 [15]. Lors de cette étude, la mesure du pH constituait un test in vitro d’évaluation de la tolérance cutanée des EM mises au point.
  • Analyse rhéologique : réalisée à J1 pour l’ensemble des EM obtenues, puis à quatre semaines pour celles qui sont demeurées stables. Le but du test a été d’appréhender le comportement rhéologique des EM [16]. Un rhéomètre à couple de rotation imposé Haake RS 600 (Thermo-Fisher, Allemagne) a été utilisé ; ce dernier est équipé d’un système cône-plan avec un plateau de 60 mm de diamètre et d’un entrefer de 0,105 mm ; l’angle du cône utilisé était de 2 degrés. L’analyse a été menée à la température de +20°C.
  • Évaluation de la tolérance cutanée in vivo : l’innocuité de l’émulsion multiple formulée, a été évaluée chez six lapins de race albinos, il s’agit du test d’irritation primaire cutanée, employé pour déterminer la capacité d’irritation primaire d’un produit [17]. Dans un premier temps, le dos et les flancs des lapins ont été tondus à l’aide d’une tondeuse électrique, puis trois scarifications parallèles sur une longueur de 03 cm espacées de 0,5 cm ont été pratiquées par un scalpel au niveau du flanc droit de chaque animal. Vingt-quatre heures plus tard, une quantité de 0,5 g d’émulsion multiple a été appliquée sur chacun des flancs des animaux sous pansement semi-occlusif. L’échantillon de crème formulée (EM) a été laissé en contact avec la peau durant 24 heures. Trente minutes après le retrait du pansement et 48 heures plus tard (soit environ 24 et 72 heures après l’application), l’irritation cutanée a été appréciée aux sites d’application (scarifié et non scarifié) à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique permettant de coter les érythèmes et la formation d’œdème (tableau 2). L’indice d’irritation primaire cutanée (IP où E, Oe : Érythème, œdème) a été calculé selon l’équation (1) en additionnant les chiffres obtenus pour l’érythème et l’œdème, à 24 et 72 heures, sur les 12 zones d’application.
  • Résultats
  • Observation macroscopique et analyse microscopique des émulsions multiples : Parmi les six EM préparées, seules EM1, EM3, EM4 et EM6 se sont formées. Ces dernières, étaient de couleur blanche et présentaient un aspect homogène et crémeux. Observées au microscope optique, les quatre EM obtenues montraient clairement des globules huileux remplis de nombreuses gouttelettes aqueuses de taille homogène (figure 1). Les caractéristiques des quatre EM fraichement obtenues (J0) figurent dans le tableau 3.

La courbe (figure 2) illustrant l’évolution du diamètre moyen des globules des EM en cours de conservation montre que, particulièrement pour EM4 le diamètre moyen reste pratiquement identique durant une période relativement plus longue en comparaison avec les autres EM.

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Figure 1 : Clichés comparatifs de microscopie optique des émulsions multiples fraîchement préparées (J0) (Grossissement X100)

inf1

Figure 2 : Évolution du diamètre moyen des globules des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

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Figure 3 : Évolution de la conductivité des émulsions multiples en cours de conservation à +4 ± 2°C. Durée de stabilité physique en semaines : EM1= 02, EM3= 03, EM4= 08, EM6= 06.

INF3

Figure 4 : Évolution du pH des émulsions multiples durant le stockage à +4 ± 2°C

INF5

Figure 5 : Les courbes d’écoulement à J1 des systèmes EM1, EM3, EM4 et EM6

  • Étude conductimétrique et suivi du pH : Comparativement aux émulsions EM1 et EM6, les systèmes EM3 et EM4 présentaient initialement des valeurs de conductivité relativement faibles (tableau 3), attestant que la phase aqueuse externe de l’émulsion multiple ne renfermait pratiquement pas de traceur ce qui témoigne d’un bon rendement d’encapsulation du NaCl.

Les profils des courbes obtenus pour les quatre EM (figure 3), montrent une augmentation progressive de la conductivité au cours du temps en raison de la libération du NaCl.

Les résultats des mesures du pH au cours du temps pour les quatre EM étudiées sont illustrés par la figure 4.

  • Analyse du comportement rhéologique des émulsions multiples
  • Analyse rhéologique en régime d’écoulement permanent : Le rhéogramme (figure 5) représente l’évolution de la contrainte en fonction de la vitesse de cisaillement pour les différentes EM obtenues. Les courbes d’écoulement sont décrites par le modèle de Herschel Bulkey (Équation 2) [18].
INFFFF

: Seuil d’écoulement (Pa)

K : Indice de consistance (Pa.sn)

: Indice d’écoulement ou de comportement.

n = 1 : fluide Newtonien ; n < 1 : fluide rhéofluidifiant ; n >1 : fluide rhéoépaississant.

Les résultats obtenus à l’issue de l’étude du comportement rhéologique en régime d’écoulement permanent des EM à J1 et après 4 semaines de stockage sont représentés par le tableau 4.

  • Étude de la viscoélasticité : Les systèmes EM4 et EM1 ayant les indices de consistance les plus élevés à J1, ces derniers ont été sélectionnés pour l’étude de l’effet de la contrainte sur le comportement viscoélastique qui a été quantifié en calculant le taux de recouvrance ΔJ (Équation 3) atteint par l’émulsion multiple après l’annulation de la contrainte [19].
INFFFFF

La figure 6 montre la variation de ΔJ en fonction de la contrainte appliquée.

INF6

 Figure 6 : Étude de la viscoélasticité à J1 : Variation du taux de recouvrance (ΔJ) en fonction de la contrainte appliquée sur les systèmes EM4 et EM1

  • Essai de fluage : Ce test a été réalisé tout particulièrement sur EM4, dans le but de prédire les déformations susceptibles d’influer sur ses propriétés au cours du vieillissement ; la figure 7 montre l’évolution des courbes de fluage en fonction du temps pour différentes contraintes appliquées sur EM4.
  • Évaluation de l’innocuité in vivo : Tenant compte des caractéristiques rhéologiques avantageuses et une stabilité dans le temps relativement supérieure pour EM4 en comparaison aux autres EM obtenues, c’est donc cette dernière qui a été sélectionnée pour évaluer sa tolérance cutanée ; au final, suite à son application sur la peau des lapins, la valeur obtenue pour l’indice d’irritation primaire (IP) était inférieure à 0,5.
INF7

Figure 7 : Essais de fluage réalisés à J1 à différentes contraintes appliquées sur le système EM4

  • Discussion
  • Influence de la nature physico-chimique de la phase lipophile sur la formulation des émulsions multiples

Il est important de souligner que, la nature physico-chimique et la proportion de l’huile constituant la phase lipophile a une grande influence sur l’obtention et la stabilité des EM [6,20,21] ; en effet, lors de cette expérience, la formulation a commencé au préalable avec différentes proportions d’huile de nigelle seule, et en faisant également varier non seulement les concentrations des ADS, mais aussi la fraction volumique de l’émulsion primaire à disperser dans la phase aqueuse externe (données non représentées), néanmoins, aucune EM n’a pu être obtenue dans ces conditions. Ces résultats laissent penser qu’en raison de la faible viscosité de l’huile de nigelle [10], cette dernière formait une membrane huileuse fine autour des globules huileux qui finissaient par se détruire facilement au cours du processus d’émulsification [22].

Ce constat, nous a amenés à optimiser la formule en associant à l’huile de nigelle, une proportion bien définie d’huile de paraffine, cette dernière est dotée de meilleures propriétés physiques, notamment une viscosité élevée [11].

  • Influence des ADS sur l’obtention et la durée de stabilité des émulsions multiples

Parmi les EM formulées avec un ADS lipophile monomérique (Span ® 80), seule l’association Span® 80/Tween® 80 a permis d’obtenir une émulsion homogène (EM1) ; en revanche, EM2 (Span® 80/Tween® 20) et EM5 (Span® 80/ Lutrol® F 127) formulées avec des tensioactifs hydrophiles de natures différentes, ne se sont pas formées. Le Tween® 80 est très souvent utilisé en combinaison avec le Span® 80 dans les EM de type H/L/H en raison de leurs structures chimiques similaires [23], ce qui pourrait justifier la formation du système EM1.

Toutefois, la moindre stabilité de l’émulsion EM1 (02 semaines), s’expliquerait par le fait que l’huile de nigelle présente une tension superficielle élevée du fait de la longueur de sa chaîne hydrocarbonée [8,24], dans ce cas, l’utilisation d’un tensioactif lipophile de nature monomérique tel que le Span® 80 induirait l’adsorption de ce dernier, que sur un seul point d’ancrage au niveau de l’interface ; de ce fait, lors du cisaillement il aurait tendance à se désorber facilement, ce qui accélère l’amincissement du film interfacial et la rupture des globules huileux [25].

En revanche, toutes les EM (EM3, EM4 et EM6) formulées avec un tensioactif polymérique (Abil® EM 90) se sont aisément formées, probablement grâce à la capacité de cet ADS à former un film plus fort et plus rigide à l’interface, résistant aux forces de cisaillement de par sa propriété à s’adsorber au niveau des interfaces avec de multiples points d’ancrage, diminuant ainsi la tension interfaciale, voire l’annuler [25]. De plus, le film formé par cet ADS à l’interface H/L est décrit comme étant extensible de manière réversible [26,27].

Il est toutefois important de noter que les caractéristiques de ces trois EM sont variables d’une émulsion à une autre en raison de la nature différente de l’ADS hydrophile entrant dans la composition de chaque formule. En effet, pour ce qui est des systèmes EM3 et EM4, formulés respectivement avec le Tween® 20 et le Tween® 80 comme ADS monomériques hydrophiles, il a été observé des globules huileux de taille homogène et réduite, théoriquement moins susceptibles aux phénomènes de coalescence des globules [28,29], néanmoins, avec une stabilité dans le temps supérieure pour EM4 (08 semaines) ; la moindre stabilité de EM3 (03 semaines), semblerait être due à une proportion de Tween® 20 inappropriée (1%) à la formation d’une interface L/H suffisamment solide pour éviter le transfert d’eau à travers la membrane huileuse [30].

Quant à EM6, contrairement à ce qui a été observé avec EM3 et EM4, l’analyse granulométrique a montré des globules huileux de diamètres particulièrement importants. Des résultats similaires ont été constatés dans certains travaux de la littérature où il a été rapporté qu’une concentration plus faible de Lutrol® F 127 (<1%), néanmoins suffisante pour couvrir totalement la surface des globules huileux, serait favorable à l’amélioration des propriétés des EM [3,28,29,31-33].

Cependant, en comparaison à EM3, malgré l’importance  de la taille des globules huileux de l’émulsion EM6, contre toute attente, la durée de stabilité de cette dernière était relativement supérieure (06 semaines), cela pourrait être justifié d’une part, par la similarité de la nature polymérique des deux ADS entrant dans sa composition (Abil® EM90/Lutrol® F 127) et d’autre part, par l’aptitude de ces deux ADS à réduire la formation de micelles inverses en raison de leurs hauts poids moléculaires réduisant par conséquent la diffusion micellaire des substances encapsulées (NaCl) [32,33].

  • Évaluation du comportement des émulsions multiples à travers les tests rhéologiques

D’un autre côté, l’étude rhéologique a été appliquée aux EM préparées, afin d’étudier et d’appréhender leurs comportements lorsqu’elles sont soumises à différentes contraintes de cisaillement pouvant simuler les forces mécaniques exercées sur la préparation lors de l’application cutanée. Cette étude a permis de mettre en évidence que, toutes les EM formulées, se caractérisaient par un comportement ‘’plastique fluidifiant’’, on parle alors, de fluides à seuil rhéofluidifiant (n <1) [18].

Il apparait clairement que le système EM4 se caractérisait par la consistance initiale la plus élevée (30,594 Pa.sn), traduisant un paramètre de qualité critique pour obtenir des EM stables [34]. En revanche, EM3, qui présentait une granulométrie similaire à celle de EM4, son indice de consistance était très faible (0,318 Pa.sn), ce qui laisse penser que le Tween® 80 a contribué considérablement dans l’augmentation de la viscosité de la phase aqueuse externe de l’émulsion EM4 en comparaison avec le Tween® 20 entrant dans la composition de l’émulsion EM3.

Quant à EM1 qui exhibait une consistance initiale élevée (22,223 Pa.sn), s’est toutefois déstabilisée rapidement (02 semaines), probablement à cause des propriétés défavorables du Span® 80 comparativement à l’Abil® EM 90.

Par ailleurs, après 04 semaines, les résultats des tests rhéologiques ont révélé une diminution des viscosités respectives des systèmes EM4 et EM6. Il s’agit en fait, d’une tendance tout à fait naturelle pour les EM suite à la rupture progressive des globules multiples en cours de conservation [16]. Ces résultats sont en accord avec ceux de l’analyse conductimétrique où les profils des courbes obtenus pour l’ensemble des EM (figure 3), montraient une augmentation progressive de la conductivité au cours du temps en raison de la libération du NaCl et un flux aqueux en direction de la phase aqueuse externe [14].

D’après l’étude de la viscoélasticité appliquée à EM4 et EM1 dont les viscosités respectives étaient les plus élevées à J1, il ressort que, pour une contrainte de 0,5 Pa, les pourcentages du taux de recouvrance ( J) sont d’environ 98% et 89% respectivement pour EM4 et EM1 : caractéristique d’un solide élastique; au-delà d’une contrainte de 2 Pa les valeurs du J ont tendance à diminuer pour ne plus varier quelle que soit la contrainte imposée, indiquant ainsi, un comportement proche de celui d’un liquide élastique [35]. Par conséquent, l’augmentation de la contrainte lors de l’application, provoque une fluidification des émulsions multiples formulées.

Par ailleurs, l’analyse de la courbe de fluage permettant d’observer l’évolution de la déformation de l’émulsion EM4, montre clairement que, l’augmentation de la contrainte provoquerait une diminution de la viscoélasticité et une augmentation de la fluidité, de la viscosité newtonienne et des viscosités retardées de l’émulsion.

  • Appréciation de la tolérance cutanée

Le pH de la peau étant légèrement acide [15], afin de prévenir toute intolérance aux EM formulées, il est souhaitable que leurs pH respectifs soient proches de celui de la peau ; en effet, les quatre EM mises au point présentaient des valeurs initiales de pH se situant dans les limites acceptables (tableau 3).

A travers des mesures régulières dans le temps, il ressort que les valeurs de pH des EM sont demeurées pratiquement inchangées en cours de conservation.

En parallèle, dans les conditions expérimentales adoptées, les résultats obtenus à l’issue des essais de tolérance cutanée testée chez l’animal, montrent une bonne tolérance locale de l’émulsion multiple testée, ne présentant aucun risque d’irritation de la peau tenant compte de la valeur obtenue pour l’indice d’irritation primaire cutanée (IP<0,5) calculé sur la base du barème de classification préconisé par la méthode de référence [17].

  • Conclusion 

Dans les conditions expérimentales de cette étude, de par sa viscosité très faible, l’huile de nigelle à elle seule, ne dispose pas des propriétés requises pour aboutir à des émulsions multiples ; cependant, son association à l’huile de paraffine a permis formellement d’améliorer ses propriétés physiques. De plus, il ressort clairement que, la structure chimique des ADS lipophiles et hydrophiles affectent de manière considérable les caractéristiques des EM obtenues ; en effet, en comparaison avec les autres formules d’émulsions multiples, le système EM4 formulé avec le couple d’ADS : Abil® EM 90-Tween® 80 s’est caractérisée par les meilleures propriétés physico-chimiques, technologiques et rhéologiques, avec en outre, une stabilité physique dans le temps relativement supérieure (08 semaines). Toutefois, hormis la gélatine, il serait intéressant de recourir à d’autres agents viscosifiants plus performants pour conférer une meilleure élasticité à l’interface Huile/Eau des émulsions multiples à base d’huile de nigelle et d’huile de paraffine, dans le but de prolonger de manière conséquente la stabilité physique à long terme.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Compositions des différentes émulsions multiples (%, m/m)

Émulsion multiple H/L/H
EM1EM2EM3EM4EM5EM6
EMULSION PRIMAIRE      
Huile de nigelle Huile de paraffine           17,5 17,517,5 17,517,5 17,517,5 17,517,5 17,517,5 17,5
Span® 80 Abil® EM 905,05,0– 5,0– 5,05,0– 5,0
Vitamine E Phase aqueuse0,1 59,90,1 59,90,1 59,90,1 59,90,1 59 ,90,1 59,9
EMULSION MULTIPLE      
Émulsion primaire60,060,060,060,060,060,0
Tween® 80 Tween® 20 Lutrol® F127 Gélatine Eau distillée1,0 – – 0,5 38,5– 1,0 – 0,5 38,5– 1,0 – 0,5 38,51,0 – – 0,5 38,5– – 1 0,5 38,5– – 1 0,5 38,5

(-) : champ vide                     

Tableau 2 : Test de tolérance cutanée : échelle numérique de lecture et classification des préparations cutanées [17]        

Échelle numérique de lecture des irritations et des œdèmesClassification des préparations cutanées en fonction de l’indice d’irritation cutanée primaire
ÉrythèmeŒdèmeClassificationIndice d’irritation primaire
Pas d’érythème0Pas d’œdème0Non IrritantIP < 0,5
Léger érythème1Très léger œdème1Légèrement irritant0,5 < IP < 2
Érythème bien visible2Léger œdème (Gonflement apparent)2Irritant2 < IP < 5
Érythème important3Œdème moyen (E= 1mm)3Très irritant5 < IP < 8
Érythème grave avec ou sans escarres4Œdème grave (E= >1mm)4

Tableau 3 : Principales caractéristiques des émulsions multiples fraîchement préparées(J0)

Caractéristiques des EMEM1EM2EM3EM4EM5EM6
Examen macroscopiqueAspectCrémeux(-)CrémeuxCrémeux(-)Crémeux
TextureOnctueuseGrumeleuseFluideVeloutéeGrumeleuseLégère
CouleurBlanche(-)BlancheBlanche(-)Blanche
Taille moyenne des globules huileux (µm) (± écart type)10 ± 4,26(-)7 ± 2,248 ± 3,04(-)27 ± 14,93
Analyse conductimétrique(µS/Cm)36(-)9,68,4(-)19,5
Mesure du pH5,98(-)6,045,98(-)5,66

(-) émulsion multiple non formée

Tableau 4 : Résultats comparatifs des grandeurs rhéologiques caractéristiques des émulsions multiples à J1 et à quatre semaines de conservation à +4 ± 2°C. (Seuil d’écoulement , indice de consistance K, indice d’écoulement n)

    
 J1S4J1S4J1S4
EM1 EM3 EM4 EM67,991 0,192 10,999 6,550(-) (-) 4,475 1,44822,223 0,318 30,594 7,615(-) (-) 1,122 0,8430,389 0,689 0,354 0,480(-) (-) 0,720 0,618

(-) : analyse non effectuée, EM déstabilisées (EM1 :02 semaines, EM3 :03 semaines)

S4 : analyse effectuée à quatre semaines pourEM4 et EM6

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Management of TVNIM (bladder tumors that do not infiltrate the muscle) In the absence of BCG in Algeria

L’immunothérapie intravésicale au BCG est le traitement conservateur la plus efficace pour les patients présentant une tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM), à haut risque après RTUV complète (résection transurétrale de la vessie), où elle réduit considérablement le taux de récidive et a un impact sur le taux de progression précoce.

C. Ouanezar, S. Kerroumi, A. Mellouk, A. Bazzi, S. Taleb, A. Djillali Lansari, M.J. Yousfi, Service d’Urologie, Établissement Hospitalo-Universitaire 1er Novembre 1954, Oran

Date de soumission : 08 Décembre 2020.

Abstract: Context: BCG intravesical immunotherapy is the most effective conservative management for patients with intermediate and high risk NMIBC after complete TURB (transurethral resection of the bladder), where it significantly reduces the recurrence rate and has an impact on the early progression rate. According to EAU guidelines on NMIBC, BCG intravesical instillations are indicated in patients with intermediate and high-risk tumours. For optimal efficacy, the induction course (6-weekly instillations) should be followed by at least one year of maintenance. More recently, BCG shortage became the major cause of no treatment. Aims: The aim of this study was to examine the impact of this shortage on middle-term prognosis of patients with NMIBC. Patients and methods: We report the results of a retrospective single-centre study of 62 patients with NMIBC treated with from 2017 to 2019 by transurethral resection requiring adjuvant BCG therapy. Rate of complete cure, the reason for the interruption, and the associations between discontinuance of BCG therapy, tumour characteristics, association with carcinoma in situ and tumour recurrence or progression were analysed. Results: Overall, 62 patients were eligible for analysis.  Median follow-up was 18 months. 58 patients could not get BCG, only 03 patients had completed induction therapy and 10 patients received mitomycin C. BCG was not started due to a plant shortage for most patients (93.5%). The main cause of interrupting treatment of induction and maintenance therapy was also a shortage of BCG in the 04 patients. Interruption for BCG shortage was the main cause of interrupting BCG. the analysis showed that discontinuation of BCG induction therapy was an independent predictor for tumour recurrence and maintenance therapy for tumour progression. Conclusions: Lack of- and discontinuation of BCG therapy has a significantly deleterious effect on tumour recurrence and progression rates. Although BCG toxicity is a major cause of drop out, BCG shortage become a major cause of discontinuation. All efforts must be done today to restore normal production of BCG worldwide.

Keywords: Bacillus Calmette‑Guerin instillation, drug shortage, prognosis, transitional cell carcinoma,

treatment discontinuance.

Résumé : L’immunothérapie intravésicale au BCG est le traitement conservateur la plus efficace pour les patients présentant une tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM), à haut risque après RTUV complète (résection transurétrale de la vessie), où elle réduit considérablement le taux de récidive et a un impact sur le taux de progression précoce. Selon les recommandations européennes sur les TVNIM, les instillations intravésicales de BCG sont indiquées chez les patients atteints de tumeurs de vessie à risque intermédiaire et élevé. Pour une efficacité optimale, le traitement d’induction (06 instillations hebdomadaires), doit être suivi d’au moins un an d’entretien. Plus récemment, la pénurie de BCG est devenue la principale cause d’absence de traitement. Objectifs : Le but de cette étude était d’étudier l’impact de cette pénurie sur le pronostic à moyen terme des patients atteints d’une TVNIM. Matériel et méthodes : Nous rapportons le résultat d’une étude monocentrique rétrospective de 62 dossiers de patients présentant une TVNIM traités par RTUV entre 2017 et 2019 nécessitant une BCG thérapie adjuvante. Le taux de guérison, en raison de l’interruption, et l’association entre l’arrêt du traitement par BCG, les caractéristiques de la tumeur, l’association avec un carcinome in situ, la récidive et la progression tumorale ont été analysées. Résultats : Au total, 62 patients étaient éligibles pour l’analyse. Le suivi médian était de 18 mois. Cinquante-huit patients n’ont pas pu avoir le BCG, seulement 03 patients avaient terminé le traitement d’induction et 10 patients ont reçu la mitomycine C. Le BCG n’a pas été entamé en raison d’une pénurie d’usine pour la plupart des patients (93,5%). La principale raison de l’arrêt du traitement d’induction et d’entretien était également une pénurie de BCG chez les 04 patients. Le manque de BCG était la principale cause d’interruption du BCG. L’analyse a montré aussi que le grade, le stade de la tumeur, le CIS[1] et la taille d’une tumeur n’étaient pas significatifs pour prédire la récidive ou la progression de la tumeur. Conclusions : Le manque et l’arrêt du traitement par BCG ont un effet significativement délétère sur la récidive tumorale et le taux de progression. Bien que la toxicité du BCG soit une cause majeure d’abandon, la pénurie de BCG est devenue une cause de l’arrêt. Tous les efforts doivent être faits aujourd’hui pour rétablir la production normale de BCG dans le monde.

Mots clés : Instillation de Bacillus de Calmette-Guérin, pénurie de médicaments, pronostic, carcinome à cellules transitionnelles, arrêt du traitement.

Introduction

Le BCG est le traitement de référence pour le traitement adjuvant des tumeurs de vessie de haut risque (pT1 et/ou haut grade et/ou présence de carcinome in situ). Il réduit considérablement le taux de récidive et de progression de 27% [1]. Les sociétés savantes recommandent un traitement d’entretien jusqu’à 03 ans [2]. Plus récemment, depuis 2013 une pénurie de production du BCG a considérablement réduit notre capacité à suivre les recommandations actuelles dans le traitement par le BCG. La souche Medac (BCG Medac®), commercialisée en Europe par Medac SAS est la seule à avoir une autorisation de mise sur le marché (AMM) pérenne après le retrait du marché de l’Immucyst (commercialisé par Sanofi). Elle connait également des tensions d’approvisionnement en raison de difficultés de production conduisant à une rupture de stocks [3].

Cette pénurie de BCG justifie une gradation de la sévérité des patients pour guider la décision thérapeutique. L’hypothèse suggérée est que l’arrêt du BCG à tout moment impacte le pronostic indépendamment de la cause (toxicité, choix personnels).

Notre étude représente une analyse rétrospective de l’impact de l’arrêt des instillations de BCG sur le pronostic des patients atteints de TVNIM.

Matériels et méthodes

Une analyse rétrospective a été menée sur les dossiers de patients ayant subi une résection transurétrale d’une tumeur de la vessie (RTUV) et un premier traitement adjuvant par BCG pour les tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle de 2017 à 2019. Les critères d’inclusion étaient : carcinome papillaire primitif de la vessie, réséqué totalement, et à haut risque de récidive ou de progression (pTaG3 ; pTa multifocal, pT1, CIS). La BCG-thérapie était indiquée 6 semaines après la RTUV avec un suivi des patients dans les 24 mois suivant la résection par cytologie urinaire et cystoscopie (tous les 3 mois pendant les 2 premières années et tous les 6 mois par la suite).

Traitement

La souche BCG a été administrée dans 50 ml de solution saline, instillée dans la vessie à l’aide d’un cathéter urétral et le patient tente de retenir le traitement pendant au moins 1 heure les patients sont traités par induction de 06 instillations hebdomadaires, suivie 6 semaines plus tard par un entretien de 3 instillations hebdomadaires, suivi de 3 instillations hebdomadaires tous les 3 mois. Les instillations de BCG ont été effectuées par un infirmier spécialisé, qui suit les effets secondaires. Les patients étaient suivis : d’une cytologie urinaire et d’une cystoscopie tous les 3 mois pour la 1ère année puis tous les 6 mois.

Analyse

Les facteurs suivants ont été enregistrés : âge, sexe, antécédents de RTUV du carcinome à cellules transitionnelles de la vessie, multifocalité, grade tumoral, stade pathologique, présence de CIS. 

Le taux de récidive et de progression du carcinome de la vessie a été analysé en ce qui concerne la morphologie, la pathologie, la disponibilité, le nombre et la toxicité d’instillations de BCG. La récidive était définie par l’apparition d’une nouvelle tumeur dans la vessie sans progression. La progression a été définie par l’apparition d’une nouvelle tumeur avec progression de stade, ou la nécessité de cystectomie en cas de récidive locale non contrôlable par traitement endoscopique.

Résultats

Au total, 62 patients traités ont eu leur dossiers cliniques examinés.

Tableau 1 : Caractéristiques des patients.

VariableN (%) 
Sexe     Femme     Homme05 57(8,0) (91,9)
Age Moyenne d’âge     Age max.     Age min.65,09 92 38
Tranche d’âge < 55    55< Age <75 > 75 18 25 19(29,0) (40,3) (30,6)
Antécédents     Tabagisme     Tabagisme + autre     Aucun14 09 15(22,5) (14,5) (24,1)
Motif de découverte     Hématurie     Dysurie     Dysurie + Hématurie     Fortuite 51 01 01 09 (82,2) (1,6) (1,6) (14,5)
Total62(100)

Tableau 2 : Caractéristiques de la tumeur

VariableN (%) 
RTUV     1     2     3     4     5     6     Indéterminé43 07 05 01 02 01 03(62,3) (11,2) (8,0) (1,6) (3,2) (1,2) (4,8)
Siège    Postérieur    Antérieur    Cervical    Trigonale    Multifocale    Indéterminé33 01 02 01 13 12(53,2) (1,6) (3,2) (1,6) (20,9) (19,3)
Taille tumorale < 30mm > 30 mm      Indéterminée Multifocalité     Unique     Double     Multiple  Indéterminé16 21 25 32 08 06 16(25,8) (33,8) (40,3) (51,6) (12,9) (9,6) (25,8)
Stade T- grade G       pT1 G1       pT1  G2       pT1  G3       pTa G3       CIS isolé04 07 30 18 03(6,4) (11,2) (48,3) (29,0) (4,8)
Total62(100)

Tableau 3 : Évolution

VariableN (%)
Évolution    Arrêt du suivi (Covid)    Stabilité    Récidive locale    Chirurgie    Progression    Décès    Perdus de vue03 08 30 14 03 01 03(4,8) (12,9) (48,3) (22,5) (4,8) (1,6) (4,8)
Total62(100)

Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1. La plupart des patients avaient une TVNIM de haut grade (82,1%), dont 03 patients (4,8%), avec CIS seulement. Environ 1/3 des patients avaient une tumeur unique et environ 33,8% avaient une tumeur > 3 cm. Le suivi médian était de 18 mois (Tableau 2).La majorité des patients (58 : 83,8%) n’ont pas eu le BCG, seulement 03 patients (4,83%) avaient terminé le traitement d’induction. Dix patients ont reçu la mitomycine C.

Le BCG n’a pas été entamé en raison d’une pénurie d’usine pour la plupart patients (93,5%). La principale raison de l’arrêt du traitement d’induction et d’entretien était également une pénurie de BCG chez les 04 patients.

Les taux de récidive et de progression sans BCG sont indiqués dans le tableau 3.

Au moment de l’analyse, le taux de récidive était 48,3% (limité aux patients sans progression, médiane du délai de récidive : 18 mois), le taux de progression était 26,9%, le délai médian jusqu’à progression : 18 mois).

Une analyse multivariée a montré que l’absence et l’arrêt du BCG était prédicteurs de récidive tumorale, et des facteurs de risque de progression tumorale.

Le grade et le stade de la tumeur, le CIS et la taille d’une tumeur n’étaient pas significatifs pour prédire la récidive ou la progression de la tumeur sur l’analyse.

Discussion

La méta-analyse a montré que les instillations vésicales de BCG fournissent une protection contre la récidive des tumeurs de la vessie ainsi qu’un impact positif sur la progression de la maladie. Les sociétés savantes recommandent aux patients atteints de TVNIM à très haut risque un schéma d’induction de 6 instillations hebdomadaires, suivie d’un entretien biannuel de 3 instillations hebdomadaires de BCG pendant 3 ans [4]. Malgré ces recommandations, 30% des patients atteints d’une tumeur à haut risque ne sont pas traités par instillations de BCG ou chimiothérapie.  De plus, les données d’après des études publiées, les taux d’abandon du BCG se situent entre 2% et 32%, en raison de la toxicité, le patient a peur des effets secondaires et des contraintes liées à traitement.

De plus, depuis 2013 avec la pénurie d’usine, le BCG est devenu une cause majeure d’arrêt du traitement. Dans cette étude, la majorité des patients abandonnaient leur traitement pour raison de pénurie de BCG. De même, en ce qui concerne la minorité des patients arrêtant le traitement d’entretien, ils l’ont fait pour des raisons de pénurie de BCG, également noté que la toxicité au BCG soit une cause fréquente d’abandon précoce du traitement.

Ces résultats suggèrent qu’indépendamment de la toxicité individuelle du BCG, la pénurie à l’instillation du BCG est un facteur déterminant dans l’évolution de ce type de tumeur et devrait être considéré comme facteur pronostic

Le BCG intravésical induit une réaction immunitaire non spécifique et par conséquent, la toxicité vésicale est inévitable. La BCG-thérapie repose sur l’interaction entre le bacille, les cellules immunocompétentes qui provoquent la sécrétion de facteurs toxiques (principalement cytokines : interleukine 1 [IL ‑ 2], IL ‑ 6 et interféron) [5].  Des études rétrospectives antérieures ont constaté que les patients développant des effets secondaires locaux et/ou systémiques du BCG peuvent avoir de meilleurs résultats cliniques. Dans ces études, les auteurs ont décrit une corrélation entre effets secondaires et les marqueurs urinaires inflammatoires (leucocytes) et efficacité en termes de diminution du taux de récidive vésicale [6]. Cependant, ces résultats n’ont pas été confirmés par des études randomisées contrôlées EORTC plus importantes. En revanche, la toxicité vésicale et systémique sont les principales causes l’arrêt du BCG, ce qui peut avoir un impact sur prise en charge des TVNIM à haut risque. Les essais précédents ont montré que l’arrêt de du BCG est associé à un risque accru de récidive et progression possible. Dans une étude rétrospective multivariée sur une cohorte de 236 cancers de la vessie chez des patients traités par BCG, Andius et Holmäng ont rapporté que l’arrêt de l’induction par le BCG était associé à progression (hazard ratio : 0,334 [0,169-0,659]). Plus récemment dans une cohorte de 106 patients, Takeda et al., a trouvé un risque accru de récidive vésicale chez les patients qui avait <6 instillations de BCG. Des résultats similaires ont été notés dans l’étude actuelle, avec un taux de récidive plus élevé et progression chez les patients n’ayant pas eu, ou ayant arrêté le BCG. Nous avons également remarqué que l’arrêt du traitement a eu un impact sur la récidive. Les patients qui avaient terminé le schéma d’induction dans les années 2000, et d’entretien ont eu un meilleur taux de survie sans progression [7].

Dans la présente étude, nous montrons l’impact du facteur ‘’pénurie du BCG‘’. Cette pénurie s’est produite en 2013 en raison de l’arrêt de la production de la souche Connaught à Toronto, Canada. Pendant 3 ans, BCG Connaught n’était pas disponible, provoquant une restriction de la quantité dans les pays dépendants [8,9]. Malgré la disponibilité d’autres souches de BCG, la production globale n’a pas été suffisante pour couvrir les besoins du patient. Les résultats de l’étude montrent clairement que la pénurie de BCG est devenue une cause d’arrêt et donc une cause de sous-traitement entraînant récidive et progression.

D’autres études seront axées sur les études de rentabilité pour avoir une estimation de l’impact financier.

Conclusion

Le BCG a prouvé son efficacité dans la prévention de la récidive et la progression des tumeurs de vessie et a permis un traitement conservateur des TVNIM à haut risque [10,11]

L’efficacité des différentes souches de BCG semble comparable. Dans la situation actuelle de pénurie de BCG, les instillations peuvent être interrompues en toute sécurité lorsque le patient a terminé un an de BCG.

Chez les patients présentant des tumeurs à haut risque, en particulier les très hauts risques, une cystectomie radicale immédiate doit toujours être envisagée. Cela doit être souligné, en particulier dans la situation actuelle de pénurie de BCG.

D’une part, tous les efforts doivent être faits pour obtenir une souche de BCG disponible. Comme alternative, l’hyperthermie induite par micro-ondes avec chimiothérapie semble fournir des résultats prometteurs et pourrait être envisagée.

Il convient de souligner que la modalité la plus importante dans le traitement du cancer de la vessie non invasif musculaire reste une TURB[2] complète et réalisée avec précision, indépendamment de la disponibilité du BCG sur le marché [12]. D’autre part, les autorités sanitaires doivent être conscientes de l’impact de la pénurie de BCG en termes de récidive de la maladie, de progression, et sur le coût [13]

Les sociétés savantes sollicitent le soutien des autorités et de l’industrie pour garantir que la production de BCG soit préservée à l’avenir, afin de pouvoir maintenir les résultats du traitement et la qualité de vie des patients atteints de TVNIM.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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