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Hormone therapy in breast cancer, news.

^{L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible]}

Zemmour, B. Larbaoui, EHS Emir Abd El Kader, Oran.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Abstract: In breast cancer, hormone therapy is the first targeted treatment aimed at reducing local or metastatic relapse risk of ER positive cancers [1]. 70 to 75% of these cancers express estrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) [2,3], adjuvant treatment is well codified, adjuvant hormonal therapy extended beyond 5 years is a subject of controversy, the major therapeutic advances are seen in metastatic setting with the associations of aromatase inhibitors and targeted therapies.

Key words: ER, PR, Tamoxifen, Aromatase inhibitors, Targeted therapies.

Résumé : Dans le cancer du sein, l’hormonothérapie est le premier traitement ciblé qui vise à réduire le risque de rechute locale ou métastatique des cancers hormonodépendants [1]. 70 à 75% de ces cancers expriment les récepteurs hormonaux à l’œstrogène (ER) et/ou à la progestérone (PR) [2,3] ; le traitement adjuvant est bien codifié, l’hormonothérapie adjuvante étendue au-delà de 5 ans est un sujet de controverse, les grandes avancées thérapeutiques se voient en situation métastatique avec les associations des inhibiteurs de l’aromatase avec les thérapies ciblées.

Mots clés : ER, PR, Tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase, thérapies ciblées.

Introduction

L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible, Beatson avait déjà décrit en 1896 la régression d’un carcinome du sein après une ovariectomie [3]. Depuis, les avancées de l’hormonothérapie sont spectaculaires.

Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux est un sujet de controverse en raison de la variabilité de l’expression seulement la plupart des experts s’accordent sur un seuil de 10% (1% aux US) [4] puisque la réponse à l’hormonothérapie dépend étroitement du degré de positivité des deux récepteurs (RE et RP).

Chez la femme pré-ménopausée

Le cancer du sein se voit de plus en plus chez la femme jeune non ménopausée, le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, synthétisé en 1962 comme inducteur de l’ovulation. On découvre par la suite qu’il inhibe la croissance des cellules tumorales par action compétitive sur les récepteurs hormonaux. En 1975, c’est le premier anti estrogène commercialisé [5].

L’avantage du tamoxifène en adjuvant est démontré dans la méta-analyse Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) qui regroupe 33.000 femmes. Il réduit la mortalité par cancer du sein à 15 ans de 30% quel que soit l’âge, le statut ganglionnaire et la chimiothérapie associée [5].

Dans l’état actuel des connaissances, en situation adjuvante, le tamoxifène utilisé pendant 5 ans réduit le risque de rechute de 39% chez la femme pré-ménopausée et la femme ménopausée.

Les analogues de la LH-RH

Ils agissent en incitant l’hypophyse à sécréter la FSH jusqu’à épuisement de la glande et chute du taux de FSH, LH et Œstradiol circulant.

Les essais TEXT and SOFT ont évalué l’apport de la suppression ovarienne associée à l’hormonothérapie adjuvante chez la femme pré-ménopausée.

L’étude TEXT a inclus 2.672 patientes randomisées à recevoir tamoxifène ou exemestane associées chacune à la suppression de la fonction ovarienne, l’étude SOFT a recruté 3.066 patientes pour le même design de l’étude TEXT avec en plus un bras tamoxifène seul.

L’ensemble des traitements ont été reçus pendant 05 ans et un suivi médian de 8-9 ans est observé.

Dans l’analyse combinée, les résultats sont en faveur de l’association de la suppression ovarienne avec l’hormonothérapie avec un HR=0,77 (IC 95% 0,67-0,90) p<0,001 [6].

Chez la femme ménopausée :

La ménopause est définie comme suit :

Annexectomie bilatérale préalable
Age ≥ 60 ans
Age < 60 ans et aménorrhée d’au moins 12 mois en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène ou suppression ovarienne et FSH, œstradiol aux normes de ménopause.

Si patiente sous Torémifène et âge < 60 ans : FSH, œstradiol aux normes de ménopause [7].

NB : l’aménorrhée chimio-induite n’est pas une ménopause.

Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) de la troisième génération ont été utilisés dans le traitement du cancer du sein depuis les années 1990.

Les IA inhibent la transformation des androgènes provenant de la surrénale en œstrogènes dans les tissus périphériques et les cellules tumorales. Ce qui entraîne chez la femme ménopausée une chute du taux d’œstrogène circulant [4].

Il existe deux types d’ IA : les non stéroïdiens réversibles (Anastrozole et Letrozole) et les IA stéroïdiens non-réversibles (Exemestane).

Les trois molécules sont considérées comme équivalentes pour l’efficacité et la toxicité.

Elles sont devenues un standard de traitement dans l’hormonothérapie adjuvante de la femme ménopausée.

*Étude*	*Type*	*Effectif*	*Schéma*	*Résultats DFS*
*BIG 1-98*^[8]	P III	8.028 04 Bras	5 ans T/ 5 ans L/ 2 ans Tam-3 ans L 2 ans L-3 ans T	Avec Letrozole HR = 0,91 IC 95% 0.81-1.01
*ATAC*^[9]	P III	9.366	5ans T vs 5 ans A	HR= 0.85 IC 95% 0.76-0.94 p=0.003
*IES*^[10]	P III		2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans T	HR =0.93 IC95% 0.80-1.07
*TEAM*^[11]	P III	9.775	2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans E	HR =0.97IC 95% 0.88-1.08 p=0.604

T = tamoxifène ; L = Letrozole ; A = Anastrozole ; E = Exemestane ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

Toutes ces études ont comparé le Tamoxifène à une anti-aromatase et ont conclu que chez la femme ménopausée l’indication actuelle est d’inclure une anti aromatase en up-front ou en switch.

D’autres études ont comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles dont :

Tableau : Études ayant comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles

Etude	Phase	Effectif	Schéma	Résultats
MA 27 ^[12]	III	7.576	Anastrozole (1 mg/j) vs Exemestane (25 mg/j)	HR 1.02, 95% CI (0.87, 1,18); p=0.85
FACE ^[13]	III	4.136	Anastrozole (1 mg/j) vs Letrozole (2,5 mg/j)	DFS à 5 ans 82,9%(A) vs 84,9% (L) HR 0,93, 95% CI (0.80, 1,07); p=0.31

La prolongation de l’hormonothérapie adjuvante au-delà de 5 ans

Les résultats ont montré que chez des patientes non sélectionnées, 10 ans de tamoxifène ne sont pas plus bénéfiques que les 05 ans standard, ATLAS aTTom ont montré que 10 ans de tamoxifène sont supérieurs à 5 ans de tamoxifène chez des patients qui présentent une maladie de mauvais pronostic (âge jeune, infiltration ganglionnaire, haut grade) ; mais il faut savoir que 10 ans de tamoxifène est corrélé avec un taux plus important de cancers de l’endomètre et de maladie thrombo-embolique.

Aussi, la prolongation par inhibiteurs de l’aromatase n’est licite que chez les patientes qui ont reçu du tamoxifène en adjuvant.

Tableau : La poursuite du Tamoxifène après 5 ans de Tamoxifène :

Etude	Phase	Effectif	Schéma	Résultats
ATLAS ^[14]	III	12.894	5 ans vs 10 ans de Tam	Analyse poolée : réduction du risque de décès de 9% RR 0.91, 95% CI (0.84, 0.97); p=0.008
ATTom ^[14]	III	6.953	5 ans vs 10 ans de Tam
NSABP B14 ^[15]	III	1.172	10 ans de Tam vs 5 ans Placebo	DFS 78% vs 82% p= 0,03 en faveur de 5 ans Tam
Scottish ^[16]	III	342	Tam adj vs Tam après rechute	Pas de bénéfice du Tam au-delà de 05 ans.
ECOG 4181 ^[17]	III	193	5 ans Tam vs Tam jusqu’à progression	HR = 0,68 p = 0,13

Tableau : La poursuite par IA après 5 ans de Tamoxifène :

Étude	Phase	Effectif	Schéma	SSM
MA17 ^[18]	III	5170	3 ans L vs Nihil	HR = 0,57
NSABP B33 ^[19]	III	1598	5 ans E	HR = 0,68
ABCSG-6a ^[20]	III	856	3 ans A	HR = 0,62

L : Letrozole ; E : Exemestane ; A : Anastrozole ; SSM : Survie sans Maladie ; HR : Hazard ratio ; Nihil : rien

MA-17, NSABP B33 et ABCsg 6a ont démontré que la poursuite de l’hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de Tamoxifène améliore la survie sans maladie.

Tableau : La poursuite 5 ans IA après 5 ans d’Hormonothérapie adjuvante :

Étude	Phase	Effectif	Schéma	SSM
DATA ^[21]	III	1.912	2-3 ans T : 6 ans Avs 3 ans A	HR 0,79(0,62-1,02) p=0,07
IDEAL ^[22]	III	1.824	5 ans T/IA :5 ans L vs 2,5 ans L	HR 0 ,96(0,76-1,20) p=0,70
NSABP B42 ^[23]	III	3.923	5 ans T/IA :	HR 0,85(0,73-0,99) p=0,048

T : Tamoxifène ; A : Anastrozole ; IA : Inhibiteur de l’aromatase ; L : Letrozole ; vs : versus ; HR Hazard ratio

Les trois études : DATA, IDEAL, NSABP B42 n’ont pas atteint leur objectif principal.

Les analyses par sous-groupes suggèrent qu’une population à risque élevé de rechute bénéficie de cette stratégie prolongée, la décision doit donc tenir compte des toxicités des inhibiteurs de l’aromatase notamment la majoration de l’ostéoporose et des évènements vasculaires artériels.

Les effets secondaires

Les effets indésirables de ces traitements peuvent être handicapants et affecter sérieusement la qualité de vie de ces patientes.

Tableau : Toxicités des traitements

Symptôme	Tamoxifène	Inhibiteurs de l’aromatase
Baisse de la libido	+	++
Bouffées de chaleur	+	+
Cancer de l’utérus	+	–
hypercholestérolémie	–	±
Modifications pondérales	+	+
Ostéopénie/ostéoporose	En pré-ménopause	+
Pertes vaginales	+	–
Sécheresse vaginale	Surtout en pré-ménopause	+
Thrombo-embolie	+	(-)
Troubles cognitifs	+	+
Troubles du sommeil	+	+

Le Fulvestrant

Le Fulvestrant est un anti-œstrogène qui se distingue du tamoxifène car il s’agit d’un anti-œstrogène « pur», il induit une dégradation des récepteurs aux œstrogènes [24].

L’étude « Confirm » a permis de définir les doses du fulvestrant à 500 mg J1-J14-J28 puis tous les 28 jours, l’essai de phase II « FIRST» a montré une supériorité du Fulvestrant par rapport à l’Anastrozole avec une PFS de 23,1 mois vs 13,1 mois (p=0,01) [25] ; et l’essai de phase III « FALCON » qui a recruté 462 patientes est venu confirmer cette supériorité du Fulvestrant avec une PFS de 16,6 mois vs 13,8 mois pour l’Anastrozole (HR : 0,797 IC 95 % 0,63-0,99 p= 0,0486) [26]. Depuis, le Fulvestrant a regagné la première ligne d’hormonothérapie dans le cancer du sein RH positif, Her 2 négatif.

Les associations de l’hormonothérapie

Figure : les principales voies de signalisation impliquées et les principaux produits impliqués dans la résistance à l’hormonothérapie du cancer du sein RH positif-Her 2 négatif en phase métastatique ^[24].

Les inhibiteurs de cycline CDK4/6

Le complexe CDK 4/6-cycline D conduit à la phosphorylation et l’inactivation de la protéine Rb puis la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S ^[27].

Ces trois dernières années ont été marquées par la confirmation de trois inhibiteurs CDK4/6 Palbociclib, Ribociclib et Abémaciclib dans le traitement du cancer du sein métastatique RH positif et Her 2 négatif.

Tableau : Comparaison des différents inhibiteurs de cycline (les 03 CDK)

	PALBOCICLIB	RIBOCICLIB	ABEMACICLIB
*Dosage*	125 mg/j	600 mg/j	200 mg 2x/j
*Schéma*	03 sem. (01 sem. de repos)	03 sem. (01 sem. de repos)	Administration continue
*Pharmacocinétique*	Tmax 4,2-5,5 h T_1/2 25,9- 26,7 h	Tmax 4 h T_1/2 24-36 h	Tmax 4-6 h T_1/2 17-38 h (Passe la barrière hémato-méningée)
*Pénétration du SNC*	Non	Non	Oui
*Toxicités limitantes*	Neutropénie, thrombopénie	Neutropénie, thrombopénie	Fatigue
*Autres toxicités*	Nausées, anorexie, diarrhée, fatigue, anémie	Nausées, mucite Créat, allongement QT	Diarrhée, neutropénie

Tmax : Temps où la concentration maximale est atteinte, T_1/2 : temps de demi-vie.

La neutropénie des inhibiteurs de CDK 4/6 se distingue par une réversibilité rapide, qui reflète un effet cytostatique sur les précurseurs neutrophiles au niveau médullaire. Ainsi, le palbociclib et le ribociclib sont administrés de façon intermittente afin de permettre une récupération hématologique. De façon intéressante, l’abémaciclib présente une toxicité digestive plus importante, à type de diarrhée, et qui nécessite une chimioprophylaxie par lopéramide tandis que la neutropénie est moins évidente, ce qui permet une administration continue.

Dans le cancer du sein localement avancé et /ou métastatique RH positif, Her 2 négatif

L’association palbociclib/létrozole est approuvée aux USA depuis février 2016
L’association palbociclib/Fulvestrant est indiquée depuis février 2017
Le Palbociclib est actuellement enregistré en Algérie.
Depuis mars 2017 la FDA approuve l’association Ribociclib/anti-aromatase
Et depuis septembre 2017 abemaciclib est approuvé aux USA pour les patientes qui présentent un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH positif, Her2 négatif ayant reçu une hormonothérapie antérieure ^[28,29,30].

Les inhibiteurs mTOR

Grace à la compréhension des mécanismes de l’hormono-résistance et l’identification des voies et des cibles impliquées, la voie mTOR est ciblée.

Étude Phase Effectifs Schéma SSP BOLERO 2 ^[31] III 724 RH+Her2- Après IA Exemestane (25 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j) 6,9 mois vs 2,8 mois HR 0,43 (IC 95% 0.35-0,54) p<0,0001 TAM-RAD ^[32] II 111 Tamoxifène (20 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j) 8,6 mois vs 4,5 mois P=0,0026 BRE-43^[32] II 31 Fulvestrant + Everolimus 7,4 mois (IC 95%1,9-12,1)

Les résultats intéressants de l’étude Boléro-2 ont permis l’AMM de l’association Exemextane/Everolimus après progression aux inhibiteurs de l’aromatase, en prenant en considération les toxicités de l’everolimus (mucite, pneumopathie et désordres métaboliques).

Les inhibiteurs PI3K

Les aberrations de la voie PI3K/AKT/mTOR sont courantes dans le cancer du sein, car environ 40% des patientes atteintes un cancer du sein RH positifs et Her 2 négatif présentent une mutation PI3KCA, ceci active la voie PI3K et mène à une résistance à l’hormonothérapie, Alpelisib est un inhibiteur α sélectif de la PI3K oral, l’isoforme α est la forme mutée dans le cancer du sein.

Étude Phase Effectif Schéma SSP SOLAR-1 ^[33] III 572 Dont 341 PI3KCA mutées Fulvestrant + Alpelisib (300 mg/j) vs Fulvestrant + Placebo Chez la population PI3KCA mutée 11,1 mois vs 3,7 mois HR 0,48 IC 95% (0,32-0,71)p=0,00065 SANDPIPER^[34] III 516 PI3KCA Mutées R2:1 Fulvestrant + Taselisib vs Fulvestrant + Placebo 7,4 mois vs 5,4 mois HR 0 ,70 (IC 95% 0.56-0.89) p=0,0037 Belle -3 ^[35] III 432 R 2 :1 Fulvestrant + Buparlisib vs Fulvestrant + Placebo 3.9 mois vs 1.8 mois HR 0.67 (IC 95% (0.53-0.84) p = 0.0003

La relation entre les voies CDK 4/6 et PI3K-mTOR

Il existe un « crosstalk » entre ces différentes voies certaines études ont trouvé que leur inhibition combinée permet débloquer la croissance tumorale.

En effet, Vora et al., ont découvert que les inhibiteurs CDK4/6 étaient capables de sensibiliser les lignées cellulaires mutées PI3KCA aux inhibiteurs PI3K, par la suite Herrera-Abreu et ses collègues ont montré que la combinaison des inhibiteurs CDK4/6 et de PI3k induisent l’apoptose des cellules tumorales, d’autres auteurs ont aussi trouvé que la combinaison d’inhibiteurs CDK4/6 et PI3K avec l’hormonothérapie était d’autant plus efficace[35], Ces résultats ont été obtenus in vitro, et une confirmation par des études cliniques est indispensable.

Conclusion

Selon les recommandations de l’ASCO, ABC et NCCN 2019 l’hormonothérapie est le standard de traitement de première ligne pour le cancer du sein RE positif métastatique hormis la crise viscérale^[36].

Associés ou non aux analogues LHRH, le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase sont les acteurs principaux de l’hormonothérapie, le fulvestrant est un anti-œstrogène « pur » qui induit une dégradation du récepteur à l’œstrogène, il est bien toléré et offre une alternative thérapeutique aussi intéressante.

Une bonne connaissance des mécanismes d’action et des effets secondaires de tous ces produits permet d’assurer une prévention efficace des toxicités et une meilleure adhérence et observance du traitement tout en offrant à la patiente une bonne qualité de vie et une survie prolongée.

Les nouvelles voies de recherche vont vers les associations multiples pour tenter de bloquer plusieurs voies de signalisation pour optimiser les résultats et prolonger encore la survie.

Prendre en considération le choix de la patiente, et son éducation pour la prévention des effets secondaires, sont les garanties d’une bonne observance du traitement.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Drug therapy for Her2 positive breast cancer

Le récepteur de type 2 à l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) humain (HER2), de la classe des récepteurs tyrosines kinases transmembranaires, intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire. Cette protéine est codée par le proto-oncogène HER2/neu situé au niveau du chromosome 17.

Sami, A. Ladjeroud, N. Mehenni, R. Feghir, K. Bouzid, Service d’Oncologie Médicale, EHS Pierre et Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 29 Juin 2019.

Abstract: Her2 is overexpressed on the cell surface and/or there is gene amplification in approximately 20% of all breast cancers. Her2 status has prognostic significance: Her2-positive tumours are more aggressive and, without specific therapy, are associated with worse outcomes. The prognosis for breast cancer patients overexpressing Her2 has changed with anti–HER-2–targeted therapy. New strategies are evolving.

Keywords: breast cancer, positive Her2, targeted therapies, treatment.

Résumé : Her2 est surexprimé dans 15 à 20% des cancers du sein. La surexpression de Her2 est un facteur histopronostique indépendant de tous les autres, qui s’accompagne d’une diminution de la survie globale. La prise en charge et le devenir de ces patientes atteintes d’un cancer du sein Her2 positif ont considérablement changé depuis l’avènement des thérapies ciblées. L’avenir est prometteur, puisque de nombreuses molécules sont actuellement en cours de développement.

Mots clés : cancer du sein, Her 2 positif, thérapies ciblées, traitement.

Abréviations :

TTP = ……………………………………………………………………………………………………………………….

SG = ………………………………………………………………………………………………………………………..

OS = ………………………………………………………………………………………………………………………..

IHC = ……………………………………………………………………………………………………………………….

SSP = ………………………………………………………………………………………………………………………

PFS = ………………………………………………………………………………………………………………………

SSM = ……………………………………………………………………………………………………………………..

DFS = ………………………………………………………………………………………………………………………

iDFS = ……………………………………………………………………………………………………………………..

RR = ………………………………………………………………………………………………………………………..

Introduction

HER2 est surexprimé dans 15 à 20% des cancers du sein. Son amplification ou sa surexpression est associée à une maladie agressive, de pronostic sombre.

Les thérapies ciblées anti-HER2 ont permis une amélioration révolutionnaire du pronostic des cancers du sein HER2 positifs, faisant de ce traitement la colonne vertébrale de la prise en charge.

Situation métastatique

Le trastuzumab, est un anticorps monoclonal humain de type anti-HER2 qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire de l’HER2. Cette fixation entraine une inhibition du clivage du domaine extracellulaire, une activation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), une inhibition du signal intracellulaire, une réduction de l’angiogenèse et une diminution de la réparation de l’ADN. Son introduction dans la pratique clinique quotidienne a permis une amélioration considérable du pronostic des cancers du sein surexprimant HER2.

Les résultats de deux principales études ont confirmé le bénéfice majeur de l’association taxanes-trastuzumab en première ligne métastatique. Le premier essai randomisé de phase III a évalué l’association trastuzumab et chimiothérapie standard (doxorubicine-epirubicine, cyclophosphamide ou paclitaxel) versus chimiothérapie seule, chez 469 patientes. Cette étude est positive avec un TTP de 7,4 mois dans le bras expérimental, versus 4,6 mois dans le bras témoin (p<0,001) et un gain en SG (OS) de 4,8 mois (p<0,046) avec une médiane de 25,1 mois dans le bras trastuzumab. Dans le sous-groupe de 145 patientes avec un score IHC 3+ paclitaxel, trastuzumab versus paclitaxel seul, l’essai montre un gain en termes de TTP (7,1 mois vs 3,0 mois, p=0,0001), sans différence en termes de qualité de vie entre les deux bras [1].

La deuxième étude randomisée de phase II, a évalué l’association trastuzumab et docetaxel versus docetaxel seul chez 186 patientes. L’étude a objectivé un gain, en faveur du bras expérimental, en termes de TTP (11,7 mois vs 6,1 mois, p=0,0001) et de SG médiane (31,2 mois vs 22,7 mois, p=0,0325) [2].

L’association hormonothérapie–trastuzumab a été explorée par l’étude TANDEM, randomisée de phase III. Elle a comparé l’association trastuzumab–anastrozole versus anastrozole seule, en première ligne métastatique chez 208 patientes ménopausées. Les résultats montrent une SSP doublée dans le bras trastuzumab–anastrozole par rapport à l’anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois, p=0,0016) [3].

Le lapatinib est une petite molécule orale qui inhibe la tyrosine kinase des récepteurs HER2 et de l’EGFR de type 1. L’étude EGF 100 151 de phase III randomisée, a évalué l’association lapatinib et capécitabine versus capécitabine chez 324 patientes ayant reçu préalablement des anthracyclines, des taxanes et qui avaient progressé après traitement par trastuzumab.

Les résultats de l’analyse intermédiaire ont montré une amélioration du TTP dans le bras expérimental (8,4 mois) par rapport au bras témoin (4,4 mois) (HR : 0,49) (95% IC, 0,34–0,71, p < 0,001) [4].

L’association Lapatinib-hormonothérapie a été évaluée dans l’essai de phase III randomisé EGF 30008, qui a montré dans une analyse de sous-groupe (219 patientes), que la SSP était doublée quand on associait le lapatinib au letrozole comparativement au letrozole seul (8,2 mois vs 3 mois, p=0,019) [5].

L’association des deux molécules trastuzumab et lapatinib, dans une stratégie de double blocage HER2, a été validée à partir d’un essai randomisé de phase III, démontrant le bénéfice en SSP (HR = 0,73 ; 95% IC, 0,57–0,93 ; p=0,008) et une tendance vers une meilleure SG (HR = 0,75 ; 95% IC, 0,53–1,07 ; p=0,106) en faveur de l’association, notamment chez les patientes avec des récepteurs hormonaux négatifs [6].

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal, en se liant à HER2, il inhibe la dimérisation de la protéine HER2 avec d’autres récepteurs HER, ce qui contribue à ralentir la croissance tumorale.

L’efficacité anti tumorale du pertuzumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie a été démontrée dans l’étude de phase III randomisée, en double aveugle contre placebo CLEOPATRA. Cette étude comparait, chez 808 patientes, les combinaisons docetaxel-trastuzumab-pertuzumab et docetaxel-trastuzumab-placebo en première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2+.

Après un suivi médian de 50 mois, la survie médiane globale est de 56,5 mois chez les patients recevant le pertuzumab en ajout à l’association trastuzumab/docetaxel et de 40,8 mois chez ceux recevant l’association trastuzumab/docetaxel, pour un RRI (rapport des risques instantanés) de 0,68 (IC95% : 0,56 à 0,84); p<0,001. La survie médiane sans progression est de 18,7 mois chez les patients recevant le pertuzumab en ajout à l’association trastuzumab/docetaxel et de 12,4 mois chez ceux recevant l’association trastuzumab/docetaxel, pour un RRI de 0,68 (IC95% : 0,58 à 0,80); p<0,001. L’association pertuzumab/trastuzumab/docetaxel n’est pas associée à une augmentation des effets indésirables [7].

Le trastuzumab emtansine (T-DM1) est un anticorps monoclonal conjugué (trastuzumab+emtansine). Tout comme trastuzumab, il inhibe la voie de signalisation de HER2, mais il est également capable de délivrer l’agent chimiothérapique DM1 directement à l’intérieur des cellules cancéreuses.

TDM1 a été évalué dans l’étude internationale ouverte et randomisée de phase III, EMILIA, comparant le trastuzumab emtansine utilisé seul à un traitement par l’association lapatinib plus capécitabine chez 991 patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique, prétraitées par trastuzumab et une chimiothérapie par un taxane. Les critères primaires d’efficacité de l’étude sont la PFS et la survie globale. La PFS médiane était respectivement de 9,6 mois et de 6,4 mois) [8]. Dans l’analyse finale, la survie globale médiane était plus longue avec le TDM-1 comparée au bras contrôle (29,9 mois [IC 95% 26-3-34,1] versus 25,9] [IC 95% 22,7-28,3.]; Hazard ratio = 0,75 [IC à 95%: 0,64-0,88]) [9].

L’étude THERESA est une étude qui s’adresse à une population de patientes en phase plus avancée : au moins 2 lignes de traitement, en phase métastatique et prétraitées par taxane, anthracycline et lapatinib. Au total, 602 patientes ont été randomisées (2:1) entre T-DM1 (3,6 mg/kg toutes les 3 sem.) et traitement au choix du médecin. Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG. La SSP et le taux de réponse objective sont améliorés de façon significative avec le T-DM1. L’analyse intermédiaire de la SG montre la même tendance [10].

Situation adjuvante

L’essai HERA, de phase III randomisé, a évalué l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par trastuzumab débuté après la chimiothérapie chez des patientes avec un cancer du sein HER2+ avec atteinte ganglionnaire, ou à haut risque évolutif. Les patientes étaient randomisées en trois bras ; bras observation, bras trastuzumab pendant un an, bras trastuzumab pendant deux ans. Après un suivi médian de 23,5 mois, un bénéfice en SG a été observé dans le bras trastuzumab un an (HR = 0,66 ; 95 IC 0,47–0,91 ; p=0,0115) [11].

Parallèlement, deux études de phase III, randomisées, NCCTG N9831 et NSABP B31, ont étudié l’efficacité et la tolérance en situation adjuvante d’un traitement par trastuzumab en association au paclitaxel, puis poursuivi jusqu’à un an après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ opérable à haut risque de récidive. Ces deux essais ont été combinés dans une analyse conjointe, du fait de leurs similitudes. Le critère de jugement principal était la SSM. Les résultats montrent un gain de SSM (HR = 0,52 ; 95 IC 0,45–0,60 ; p<0,001), un gain en SG (HR = 0,61 ; 95 IC 0,50–0,75 ; p<0,001) ; et en temps jusqu’à métastase (HR = 0,47 ; 95 IC 0,37–0,61 ; p<0,0001) dans le bras trastuzumab par rapport au bras observation [12-13].

Une autre étude de phase III randomisée, BCIRG 006, a confirmé ces résultats. Cet essai randomisé à trois bras, proposait deux bras expérimentaux, avec et sans anthracyclines. Les taux de SSM à cinq ans étaient de 81% ( sans anthracyclines) versus 84% (avec anthracyclines), pour un bras témoin à 75% [14].

L’étude FinHer, sur un nombre de patients moins important, confirme l’intérêt du trastuzumab en situation adjuvante pendant 9 semaines [15].

Sur la base des résultats de ces études, trastuzumab pour une durée d’une année est devenu le standard, dans le traitement adjuvant des cancers du sein au stade précoce.

D’autres molécules ont été évaluées, soit en séquentiel au trastuzumab, comme le neratinib, ou en concomitant comme le pertuzumab.

ExteNET est un essai de phase III, randomisé, en double aveugle, contrôlé, qui a inclus 2.840 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I-III HER2-positif, après un an de traitement adjuvant au trastuzumab [16]. Les patients éligibles ont été randomisés à 12 mois de traitement, avec le neratinib oral (240 mg / jour), ou placebo. Après un suivi médian de 2 ans, la DFS était de 93,9% dans le bras neratinib et de 91,6% dans le bras placebo (HR 0,67, IC 95% 0,5-0,91, p=0,0091). L’analyse des sous-groupes d’iDFS, selon le statut des récepteurs hormonaux, a montré que le neratinib était plus bénéfique, pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs (HR 0,51, IC 95% 0,33-0,77, p=0,0013), par rapport à celles avec des récepteurs hormonaux négatifs (HR 0,93, IC 95% 0,6-1,43, P=0,74).

APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin In Initial Therapy in Breast Cancer, NCT01358877/ BO25126/BIG 4-11), est une étude internationale de phase III à deux groupes, randomisée, qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’association Pertuzumab à Herceptin et à la chimiothérapie, par comparaison au traitement associant Herceptin et la chimiothérapie, en situation adjuvante chez 4.804 personnes atteintes de cancer du sein HER2-positif au stade précoce [17]. Le principal critère d’évaluation est la survie sans maladie invasive (SSMI). Après un suivi médian de 45,4 mois, une réduction du risque de récidive ou de décès de 19% a été démontrée chez les patients randomisés pour recevoir Pertuzumab, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (rapport des risques instantanés [RRI] = 0,81; IC à 95% : 0,66 ; 1,00). Le bénéfice de Pertuzumab a été plus important chez les patients atteints d’un cancer avec atteinte des ganglions ou non hormonodépendant.

Nératinib et Pertuzumab ont été approuvés en traitement adjuvant, étendu dans le cancer du sein Her2 positif, après 1 an de Trastuzumab pour le premier, et en concomitant au trastuzumab pendant 1 an pour le second ; chez les patientes à haut risque de rechute.

Un an de traitement par trastuzumab en adjuvant reste le standard, malgré des essais qui ont évalué des durées plus longues ou plus courtes. L’essai HERA a comparé le traitement par le trastuzumab pendant 1 et 2 ans. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie. Cette étude a montré que Le trastuzumab adjuvant administré pendant 2 ans n’est pas plus efficace que 1 an de traitement (HR= 0·76 (95% CI 0·67-0·86, p<0,0001) [18].

Plusieurs études ont comparé un an à 6 mois de traitement par trastuzumab. 1.691 patientes ont été randomisées dans l’étude PHARE [19]. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie, avec une marge de non-infériorité pré-spécifiée de 1,15. Les analyses ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Après 3 à 5 ans de suivi, l’étude n’a pas démontré que le traitement par le trastuzumab pendant 6 mois n’était pas inférieur à celui de 12 mois (hazard ratio 1,28, 95% CI 1,05-1,56; p=0,29). Les autres études ont montré des résultats similaires, à l’exception de l’essai de non-infériorité Persephone [20]. La survie sans progression du cancer à 4 ans était de 89,4% chez les femmes traitées 6 mois, versus 89,8% chez les femmes traitées 12 mois (RR=1,07, p non inf =0,01).

Situation néoadjuvante

En stratégie néoadjuvante chez les patientes dont les tumeurs surexpriment HER2, l´étude de phase III randomisée NOAH, confirme l’impact du trastuzumab en préopératoire avec un taux de réponse complète histologique qui passe de 22% sans trastuzumab à 43% avec l’anticorps (p=0,0007). Ces résultats se traduisent en meilleure survie sans évènements à trois ans avec un HR à 0,59 (95% IC, 0,38–0,90 ; p=0,013) [21].

L’efficacité du pertuzumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de taxanes, le docetaxel, a été évaluée en situation néoadjuvante dans une étude de phase II NeoSphere. Cette étude multicentrique, randomisée, en ouvert, comportait 4 bras : docetaxel-trastuzumab (bras de référence), docetaxel-trastuzumab-pertuzumab, trastuzumab-pertuzumab et docetaxel-pertuzumab. Elle a été menée chez 417 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ opérable, soit de plus de 2 cm, soit localement avancé ou inflammatoire, sans traitement préalable. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la réponse pathologique complète (pCR) après 12 semaines de traitement. L’ajout du pertuzumab à l’association docetaxel-trastuzumab a permis d’obtenir le taux de réponse histologique complète le plus élevé (45,8%) [22].

Plusieurs études ont montré que les patientes en réponse histologique complète ont un meilleur pronostic que celles qui ont une maladie résiduelle. L’étude KATHERINE a évalué le TDM-1 dans cette situation. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase III, randomisée, en ouvert, évaluant l’efficacité et la tolérance du Trastuzumab Emtansine vs Trastuzumab en situation adjuvante chez les patients atteints d’un cancer primitif HER2+ présentant une maladie résiduelle histologique au niveau du sein ou des ganglions axillaires après un traitement néoadjuvant. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie invasive [23].

Lors de l’analyse intermédiaire, la survie sans maladie invasive était significativement plus élevée dans le groupe T-DM1 que dans le groupe trastuzumab (RR de maladie invasive ou de décès, 0,50; intervalle de confiance à 95%, 0,39 à 0,64; p<0,001). Le risque de rechute ou de décès était 50% plus faible avec T-DM1 adjuvant qu’avec le trastuzumab. Les données sur l’innocuité concordaient avec le profil d’innocuité connu du T-DM1, avec plus d’événements indésirables associés au T-DM1.

Conclusion

Le cancer du sein HER2-positif est considéré comme l’un des plus agressifs, mais a été l’objet de nombreux progrès thérapeutiques ces dernières années, à l’origine d’une nette amélioration du pronostic de cette maladie.

Des situations de résistance aux traitements disponibles persistent, d’où le développement de nouvelles molécules et de nouvelles stratégies thérapeutiques, dans le but d’améliorer le devenir des patientes.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Trastuzumab biosimilars in Her2-overexpressing breast cancer

Challal¹, M. Oukkal¹, N. Abed Benmelha¹, N. Benachenhou², W.M. Boubnider², A. Kouchkar³, N. Terki³, G. Benkhedda³, G. Brahimi⁴, R. Belkaid⁴, K. Bouzid⁵

¹Service d’Oncologie Médicale, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

²Service de Chirurgie Sénologique, Centre Pierre & Marie Curie, Alger.

³Service d’Anatomie Pathologique, Centre Pierre & Marie Curie, Alger.

⁴Service de Médicine Préventive et d’Épidémiologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

⁵Service d’oncologie médicale, Centre Pierre &Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Abstract: The discovery of the erb2 gene and the development of trastuzumab have revolutionized breast cancer management on expressing the Her2 receptor. The high cost of anti-Her2 therapies has led researchers to explore other lower-cost and equally effective therapeutic alternatives that provide access to innovative therapies for more patients, hence the concept of bio-similarity. A biosimilar is a biological drug with the same qualitative and quantitative composition than the reference biological drug with differences related in particular to the variability of the raw material and manufacturing processes. If a clinical similarity is demonstrated between a reference biologic drug and its biosimilar in an indication considered as representative, efficacy and safety data extrapolation to other approved indications for the reference biologic drug may be considered. In this work, we report our experience with a similar biologic trastuzumab as a neoadjuvant treatment for Her2-positive breast cancer. The main objective of the study is the pathological complete response rate (pCR).

Key words: Breast cancer, bio similar, trastuzumab, neoadjuvant treatment and pathological complete response.

Résumé : La découverte du gène erb2 et le développement du trastuzumab ont révolutionné la prise en charge du cancer du sein surexprimant le récepteur Her2. Le coût élevé des thérapies anti Her2 a obligé les chercheurs à explorer d’autres alternatives thérapeutiques moins couteuses et aussi efficaces permettant l’accès aux thérapies innovantes à un plus grand nombre de patients d’où le concept de biosimilarité. Un biosimilaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative que le médicament biologique de référence avec des différences liées notamment à la variabilité de la matière première et aux procédés de fabrication. Si une similarité clinique est démontrée entre un médicament biologique de référence et son biosimilaire dans une indication considérée comme représentative, l’extrapolation des données d’efficacité et de sécurité aux autres indications approuvées pour le médicament biologique de référence peut être envisagée.

Dans ce travail, nous rapportons notre expérience avec un biosimilaire du trastuzumab comme traitement néoadjuvant du cancer du sein Her2 positif. L’objectif principal de l’étude est le taux de réponse complète pathologique (pCR).

Mots clés : cancer du sein, biosimilaire, trastuzumab, traitement néoadjuvant, réponse complète pathologique.

Introduction

Le cancer du sein est le premier cancer de la femme dans le monde et en Algérie. Le récepteur Her2 est exprimé dans environ 15-20% des cas. Le cancer du sein Her2 positif est réputé pour son mauvais pronostic, son agressivité et son potentiel métastatique élevé (1,2,3). L’atteinte ganglionnaire y est fréquente, les récidives post opératoires sont souvent précoces. La moitié des patientes n’expriment pas les récepteurs hormonaux, et sur le plan thérapeutique elles sont sensibles aux anthracyclines (4,5).

Le développement des traitements anti Her2 en 1984 a transformé l’histoire naturelle du cancer du sein Her2 positif en améliorant son pronostic et sa survie, la rendant comparable à celle des patientes Her2 négatif (6,7).

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant spécifique dirigé contre la partie extracellulaire du récepteur transmembranaire Her2, ce qui a permis l’inhibition de la prolifération cellulaire dépendant du récepteur Her2 (8,9).

La première utilisation du trastuzumab en situation métastatique a été réalisée en 1998 (10,11,12) ; il a été approuvé en adjuvant en 2006, en néoadjuvant en 2011 ; et l’utilisation de la forme sous cutanée en 2013 (10,11,12,13).

Plusieurs études de chimiothérapie néoadjuvante ont montré l’intérêt de cette option par rapport à la chimiothérapie adjuvante (14,15,16).

Trastuzumab en néo adjuvant

Plusieurs essais cliniques ont démontré la corrélation entre l’amélioration de la survie avec la réponse complète histologique chez des patientes atteintes de cancer du sein Her2 + traitées par trastuzumab en situation néoadjuvante : Tableau 1 (17, 18, 19, 20, 21).

Tableau 1 : Essais de traitement néo adjuvant avec le trastuzumab

Études	N	Protocoles	pCR%
NOAH ⁽¹⁷⁾	231	HA-P/HP/H-CMF VS AP/P/CMF	38/19
NeoAltto ⁽¹⁸⁾	450	P-L/P-H/P-H-Lsuivi 3FEC	24,7/29,5/51,3
Kristine ⁽¹⁹⁾	444	TCH-Per/TDM1-Per	56/44
H.C.Kolberg ⁽²⁰⁾	51	TCH	40
Echavarria ⁽²¹⁾	84	TCH	47

H : Trastuzumab ; P : Paclitaxel ; A : Doxorubicine ; E : Epirubicine ; L : Lapatinib ; Per : Pertuzumab ; TDM1 : Kadcyla ; CMF : Cyclophosphamide-Methotrexate-5 Fluorouracil ; TCH : Docetaxel-Carboplatin-Trastuzumab

Le coût financier très élevé de ces thérapies ciblées en général et du trastuzumab en particulier pèse lourd sur les budgets de santé des états, en particulier ceux en voie de développement limitant ainsi l’accès des patientes au traitement et occasionnant des pénuries récurrentes préjudiciables à la bonne prise en charge de ces patientes. Le coût moyen d’une patiente atteinte d’un cancer du sein Her2 positif traitée par trastuzumab est estimé à 4.500 dollars/mois ou 50.000 dollars/an (22).

Tenant compte de la crise économique mondiale, l’industrie pharmaceutique a été contrainte d’explorer d’autres stratégies thérapeutiques aussi efficaces et moins coûteuses permettant de traiter un plus grand nombre de patientes tout en assurant une efficacité optimale et une sécurité certaine, d’où le concept de médicaments biosimilaires, introduits dans la législation pharmaceutique de l’Union Européenne (UE) en 2004 avec prise d’effet en 2005 (23).

Définition du biosimilaire

Un médicament biosimilaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication, et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie règlementaire (24).

Conditions de développement et règlementation

L’industrie pharmaceutique et l’EMA contrôlent le développement des biosimilaires qui impliquent une technologie de pointe. Ils doivent être similaires en matière de qualité, de sécurité et d’efficacité par rapport aux médicaments de référence en procédant à des tests de comparabilité de qualité en préclinique (propriétés physico-chimiques et biologiques) et des études de comparabilité clinique : Figure 1 (25).

Figure 1 : Étapes de développement d’un bio similaire comparé au médicament biologique de référence. 1. Schneider CK, et al. Nat Biotechnol. 2012;30:1179-1185. 2. McCamish M. Presented at EMA Workshop on Biosimilars; London; October 2013. 3. Berghout A. Biologicals. 2011;39:293-296. 4. US Food and Drug Administration. Abbreviated New Drug Applications (ANDA): Generics. PD = Pharmacodynamics, PK = Pharmacokinetics.

L’efficacité des biosimilaires a été démontrée dans le traitement du diabète, des maladies auto-immunes et du cancer. Ils sont représentés essentiellement par l’insuline, les hormones de croissance, facteur de croissance et érythropoïétine et les anticorps monoclonaux (26).

Le développement des essais cliniques avec les biosimilaires du trastuzumab relève d’une réglementation plus stricte. La FDA, l’EMA, et OMS recommandent des études d’équivalence lorsqu’il s’agit d’essais comparatifs avec le produit de référence, et dans certains cas, une conception de non-infériorité peut être appropriée (27,28,29).

L’extrapolation des données avec l’anticorps monoclonal biosimilaire aux indications approuvées pour le produit de référence est possible en suivant les lignes directrices de l’EMA et de la FDA qui élaborent un document d’orientation sur l’utilisation de la réponse complète pathologique (pCR) dans le cadre d’un traitement néoadjuvant chez les patientes atteintes d’un cancer du sein opérable comme un objectif principal pour soutenir l’approbation des médicaments (30), et du taux de réponse objectif en situation métastatique.

L’interchangeabilité

L’interchangeabilité est un acte médical qui consiste à remplacer un médicament biologique par un autre similaire. Elle peut avoir lieu à tout moment au cours du traitement à condition d’informer le patient et d’avoir son accord, d’assurer une surveillance clinique appropriée lors du traitement et une traçabilité sur les produits concernés. L’interchangeabilité est encore sujette à débat dans notre pays en l’absence d’une réglementation rigoureuse pour l’utilisation des biosimilaires. (31)

Biosimilaires du Trastuzumab

Le brevet du trastuzumab est tombé dans le domaine public en 2014 pour l’Europe et en 2019 pour les états Unis (USA), ce qui a ouvert les portes au lancement d’un ensemble de molécules biosimilaires du trastuzumab (Fig. 2) (32).

Figure 2 : Brevets des biothérapies en Europe et États Unis

Le biosimilaire du trastuzumab des laboratoires Mylan (MYL14010) a été lancé en 2013 en Inde (33) et a obtenu son AMM américaine (FDA) en 2016.

Le CT-P6, un autre biosimilaire du trastuzumab du laboratoire Celltrion est approuvé par le ministère sud-coréen de l’alimentation et la sécurité des médicaments en Janvier 2014 (34).

En Janvier 2016, le Ministère de la Santé de la Fédération de Russie a approuvé le BCD-022 sur la base d’une étude multicentrique comparant la pharmacocinétique, l’immunogénicité, la sécurité et l’efficacité du BCD-022 avec ceux de la molécule de référence (35).

En Algérie, nous disposons de deux biosimilaires du trastuzumab, le Can Mab™ (150 mg/ 440 mg) et Hertraz 440 mg tous deux fabriqués en Inde par les laboratoires Biocon.

Études cliniques avec les biosimilaires du trastuzumab

Plusieurs études ont été lancées avec les biosimilaires du Trastuzumab ; les résultats de plusieurs d’entre elles ne sont pas encore publiés (Table 1) (38).

Étude du laboratoire coréen Celltrion comparant le CT-P6 associé au Paclitaxel versus Herceptin+Paclitaxel dans une analyse groupée des données à partir d’une étude pharmacocinétique de phase I/IIb ; et d’une étude de phase III d’efficacité et d’innocuité chez les femmes atteintes du cancer du sein métastatique HER2 positif (n=118) avec un taux de réponses objectives (ORR) de 56% et un profil de toxicité similaire à celui de l’Herceptin. Aucune donnée sur l’immunogénicité n’a été déclarée (36).

Étude HERITAGE de phase III randomisée en double aveugle comparant 2 bras de traitement, Trastuzumab versus Trastuzumab-dkst, en association avec du Docetaxel ou du Paclitaxel pour un minimum de 8 cycles. Le Trastuzumab et le biosimilaire sont poursuivis jusqu’à progression de la maladie (Figure 3). L’étude a inclus 500 patientes atteintes de cancer du sein métastatique Her2-positif, naïves de tout traitement. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer le taux de réponses objectives à 24 semaines ; les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et le profil de toxicité (37). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 2.

Figure 3 : Design de l’étude Héritage

Tableau 2 : Résultats de l’étude Héritage

Objectifs	Trastuzumab-dkst	Trastuzumab
ORR (24 semaines)	69,6%	64%
PFS (48 semaines)	44,3%	44,7%
OS (48 semaines)	89,1%	85,1%

Le tableau 3 apporte un récapitulatif des différentes études ayant utilisé des biosimilaires du trastuzumab.

Tableau 3 : Études avec du trastuzumab bio similaire

Produit de référence	Expiration du brevet UE/US	Biosimilaire	Laboratoire	Objectif principal	Condition	Publication
Trastuzumab (Herceptin Genentech)	2014/2019	BCD-022	Biocard	ORR	Her2 + MBC	Phase I :BCD-022 PK similaire / Trastuzumab [39]
PF-05280014	Pfizer	PK,ORR Second ORR	Her2+ EBC Her2+ MBC	Préclinique : PF-05280014 / Trastuzumab : PK & immunogénicité [40] Phase I : PF-05280014 / trastuzumab sujets sains [41)
ABP 980	Amgen	ORR	Her2+ EBC	Phase I: ABP 980 : PK, PD, tolérance et immunogénicité/ trastuzumab sujets sains(42)
CT-P6	Celltrion	pCR	Her2+ EBC Her2 MBC	Phase I/IIB: CT-P6 / trastuzumab: PK, sécurité / trastuzumab patientes HER2+ MBC [43) Phase III: CT-P6 efficacité(ORR) et tolérance / Trastuzumab en association avec paclitaxel [38]
SB3-G31- BC	Samsung Bioepis	pCR	HER2+ BC	Pas de publication
Hercules/ Myl1401O	Mylan GmbH	ORR	HER2+ MBC	Pas de publication

Expérience du service d’oncologie médicale du CHU de Béni Messous

Nous rapportons notre expérience avec le Trastuzumab-dkst (Canmab 150 mg) dans le cadre d’un travail prospectif évaluant en situation néoadjuvante l’effet du trastuzumab-dkst sur la réponse histologique des femmes atteintes de cancer du sein stade II, III, surexprimant Her2. L’objectif principal de l’étude est la réponse histologique complète (pCR).

Durant l’année 2018, nous avons traité 39 patientes par chimiothérapie néoadjuvante à base de docetaxel à la dose de 75mg/m², Carboplatin AUC 6 et trastuzumab-dkst, 8m/kg pour la dose de charge, et 6mg/kg pour la dose d’entretien (J1=J21). Un total de 6 cures est prévu, suivi d’un traitement chirurgical et poursuite du trastuzumab-dkst en monothérapie pour une durée totale d’un an.

Résultats

L’âge moyen des patientes au diagnostic est de 48 ans, 24 patientes au stade II (61,5%), et 15 patientes au stade III (38,5%).

La taille tumorale clinique moyenne est de 5cm, l’atteinte ganglionnaire est retrouvée dans 87,1% et les récepteurs hormonaux ont été positifs (RH+) dans 52,28% et négatifs RH- dans 47,72%.

32 patientes ont reçu les 6 cycles de traitement, suivis d’une chirurgie avec un taux de conservation mammaire de 18,75%.

La réponse histologique est évaluable chez 31 patientes, dont 48,38% de réponse complète histologique. Sur le plan ganglionnaire, on retrouve 46,15% de conversion ganglionnaire sur 26 patientes opérées avec atteintes ganglionnaires. La réponse complète histologique est moindre dans le groupe exprimant les récepteurs aux œstrogènes soit 26,66% vs 73,33% dans le groupe sans expression des récepteurs hormonaux. On constate également, un faible pourcentage de toxicité de grade 3-4 hématologique et/ou non hématologique et absence de cas d’insuffisance cardiaque.

Conclusion

Les biosimilaires représentent actuellement une alternative intéressante aux produits biologiques de référence et permettent de réduire de façon drastique la facture des médicaments notamment dans les pays en voie de développement comme l’Algérie.

Néanmoins, une règlementation stricte et un contrôle rigoureux sont indispensables pour garantir à nos patients des médicaments de qualité avec une efficacité et sécurité équivalente à celle des médicaments biologiques de référence.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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Drug treatments for triple negative breast cancer

Le cancer du sein est une maladie hétérogène comportant quatre sous-types moléculaires : Luminal A, Luminal B, Her2 amplifié et Basal-like ou triple négatif [1,2]. Ces sous-types sont définis par l’étude en Immunohistochimie (IHC) des trois paramètres à savoir les récepteurs aux estrogènes (RE), les récepteurs à la progestérone (RP) et l’étude de la surexpression de l’oncogène Her2.

Ladjeroud¹, A. Kouchkar², S. Sami¹, N. Mehanni¹, K. Bouzid¹

¹Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger

²Service d’Anatomie Pathologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 30 Juin 2019.

Abstract: Breast cancer is the most frequent women cancer in Algeria with an increasing incidence. The prognosis depends on several parameters as the stage of the disease at diagnosis, particularly the molecular subtype. Triple negative breast cancer (TNBC) represents 15% of all breast cancer. This subgroup is characterized by highly proliferative tumours with high histological grade. These tumours are defined on IHC by the lack of expression of oestrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and Her2 oncogene. However, several studies reported the highly histologically and molecularly heterogeneity of these tumours. The prognosis of TNBC remains the worst comparing to other breast cancer subgroups. Systemic treatment is limited to anthracycline-taxane sequential based chemotherapy for early stage. For metastatic disease, the subclassification of TNBC allows the development of new therapeutic agents over classical chemotherapy. Poly ADP-ribose Polymerase (PARP) inhibitors shows significant improvement in BRCA mutated breast cancer. Immunotherapy using check-point inhibitors (PD1 and PD L1 inhibitors) shows encouraging results and has been recently validated as first line treatment for metastatic TNBC expressing PD L1 by IHC.

Keys words: Triple negative breast cancer, systemic treatment, chemotherapy, PARP inhibitors, immunotherapy.

Résumé : Le cancer du sein est le premier cancer de la femme en Algérie. Son incidence est en nette augmentation. Le pronostic de la maladie dépend de plusieurs paramètres. En plus du stade de la maladie, le sous-groupe moléculaire constitue un élément pronostic crucial. Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 15% de l’ensemble des cancers mammaires. Ce sous-groupe est constitué de tumeurs hautement prolifératives, de haut grade histologique, caractérisées en Immunohistochimie (IHC) par l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et l’absence de la surexpression de l’Her2. Cependant, ces tumeurs sont très hétérogènes aussi bien sur le plan histologique que moléculaire. Le pronostic des CSTN est le plus péjoratif comparé aux autres sous-groupes moléculaires du cancer du sein. Le traitement systémique se limite à la chimiothérapie classique à base d’anthracyclines et taxanes en séquentiel pour les stades précoces. Cependant, en situation métastatique, l’identification des sous-types moléculaires de tumeurs TN[1] a permis d’enrichir l’arsenal thérapeutique avec l’identification de nouvelles cibles. Les inhibiteurs de Poly ADP-ribose Polymérase (PARP) se sont montrés plus efficaces que la chimiothérapie classique chez les patientes porteuses de mutation BRCA1 ou BRCA2. L’immunothérapie avec les Inhibiteurs des check-points (anti-PD1 et anti-PD-L1) est validée en première ligne métastatique pour les tumeurs TN exprimant PD-L1 en IHC.

Mots clés : cancer du sein triple négatif, traitement systémique, chimiothérapie, inhibiteurs PARP, immunothérapie.

Introduction

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est l’un de ces sous-types et sont définis par l’absence d’expression des deux récepteurs hormonaux (aux estrogènes et à la progestérone) ainsi que l’absence de la surexpression de l’oncogène Her2 (score 0, 1 ou score 2, sans amplification du gène Her-2). Il représente environ 10 à 15% de l’ensemble des cancers mammaires et atteint préférentiellement les femmes jeunes [3].

Ce sous-groupe est constitué des tumeurs hétérogènes aussi bien sur le plan histologique que moléculaire. Ces tumeurs sont généralement agressives, peu différenciées, ayant un index mitotique élevé. Elles sont souvent apparentées au sous-type basal-like dans environ 80% des cas, avec expression en IHC des cytokératines de haut poids moléculaire et/ou de l’EGFR (Epithelium Growth Factor Receptor). Ces tumeurs présentent des similarités avec les cancers développés chez des patientes porteuses de mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2 (BReast CAncer1/2)[4,5]. Ces mutations sont retrouvées dans 15% des cas alors que 80 à 90% des tumeurs des patientes porteuses de mutation BRCA sont du sous-groupe TN [tableau 1].

Tableau 1. : Association profil TN, BL et BRCA1

Association	Incidence
Tumeurs avec mutation BRCA1 et profil TN	90 %
Tumeurs BRCA1 et profil BL	80-90 %
Tumeurs de profil TN avec mutation BRCA1	10 %

En pratique, le phénotype TN doit à lui seul faire rechercher une mutation BRCA surtout quand il s’agit de patientes jeunes ayant des antécédents familiaux de cancers du sein et/ou de l’ovaire (consultation d’oncogénétique). Leur pronostic reste des plus défavorables comparé aux autres sous-groupes moléculaires avec fréquence des récidives précoces qu’elles soient locales ou à distance.

Hétérogénéité des CSTN

Afin de mieux caractériser les tumeurs TN et dans le but de développer des thérapies spécifiques ou ciblées, les travaux se sont multipliés afin de proposer une classification moléculaire propre aux cancers TN.

En 2007, des analyses génomiques ont permis de définir un nouveau sous-type appelé Claudin-low [6]. Il représente environ 5 à 10 % des cancers du sein. Il se caractérise par une faible expression des marqueurs luminaux, une faible, voire une absence d’expression des protéines de la jonction et de l’adhésion cellulaire (E-Cadhérine, Claudins 3,4,7) ; ainsi qu’une faible expression des gènes de la prolifération (faible Ki67) [7]. Ces tumeurs expriment fortement les marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), les gènes de la réponse immunitaire, ainsi que les marqueurs de cellules souches cancéreuses (ALDH1) [8].

Plus tard, Lehmann a proposé en 2009 une classification moléculaire propre aux CSTN, qui a été modifiée en 2016, qui permet de définir 6 sous-types de tumeurs TN [9] :

Le Basal-like 1 (BL1)

Il représente 18% des TN, ces tumeurs sont enrichies en gènes du cycle cellulaire, de la réplication de l’ADN, avec élévation des gènes associés à la réparation de l’ADN. Elles sont très chimio-sensibles avec des taux élevés de réponse histologique complète (pCR), estimée à 52%, après une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines et taxanes. Ces tumeurs seraient plus sensibles aux agents agissant sur l’ADN (alkylants et sels de platine) et aux inhibiteurs de réparation de l’ADN (inhibiteurs PARP).

Le Basal-like 2 (BL2)

Il représente 13% des TN. On décrit une amplification des gènes impliqués dans l’activation des voies de signalisation de certains facteurs de croissance (EGF, NGF, MET, Catenin et IGF1R). Ce sous-type aurait une origine myoépithéliale (P63, CD10). Ces tumeurs présentent l’index de prolifération le plus élevé avec un Ki67 de 70% en moyenne par rapport à 40% pour les autres sous-types. Contrairement aux BL1, ces tumeurs sont connues pour leur chimiorésistance avec des taux de pCR avoisinant le 0% [10].

Immuno-modulateur (IM)

Caractérisé par l’expression des gènes impliqués dans la réponse immunitaire types TH1/TH2 (T Helper), Cellules Naturel Killer (NK), lymphocytes B et T, cytokines IL-12, IL-7 avec les facteurs de transduction comme NFKB, TNF, JAK/STAT. Elles se caractérisent par la présence d’un important infiltrat lymphocytaire (TILs). La présence de signature de type médullaire est un élément de bon pronostic.

Mésenchymal et Mésenchymal Stem-cell-Like (M/ MSL)

Ces deux sous-types présentent une amplification des gènes favorisant la mobilité cellulaire, les gènes de la voie de ALK, TGFb (TGFBL1, SMAD6, SMAD7, NOTCH1, TGFB1, TGFB2) ainsi que les gènes de la différenciation épithélio-mésenchymateuse (TEM). Le MSL se caractérise par une faible expression des gènes des protéines de la jonction et de l’adhésion cellulaire (E-Cadhérine, Claudins 3,4,7) le rendant très proche du sous-type Claudin-low, alors que le M présente des altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR, qui constitue une des voies cibles explorées dans le traitement des tumeurs M TN [11].

Luminal androgène (LA)

De bon pronostic, ce sous-type est caractérisé par un faible taux de réponse à la chimiothérapie. Il se caractérise par l’amplification des gènes des récepteurs androgéniques (RA). Environ 70% des cancers du sein expriment les récepteurs aux androgènes alors que seulement 11% des CSTN les expriment [10]. La recherche d’expression des RA se fait en IHC. Les différentes classes des anti-androgènes sont en cours d’évaluation en situation métastatique [12,13].

Une nouvelle classification, proposée par Burstein utilisant le profil ADN et ARN étudié sur 198 échantillons de CSTN, a permis de regrouper les 6 sous-types de Lehmann en 4 sous-types de pronostics différents afin de faciliter le développement de thérapies ciblées en regroupant les tumeurs ayant des cibles communes [14] (tableau 2).

Tableau 2. : Analyse de profil génomique des sous-types de cancer du sein TN

Sous-type de cancer du sein TN selon Lehmann	Sous-type de cancer du sein TN selon Burstein
Basal-Like 1 (BL1) Basal-Like 2 (BL2)	Basal-Like Immuno-Suppresseur (BLIS)
Immuno-modulatory (IM)	Basal-Like Immuno-Activateur (BLIA)
Mesenchymal (M) Mesenchymal Stem Like (MSL)	Mesenchymal (MES)
Luminal Androgen Receptor (LAR)	Luminal Androgen Receptor (LAR)

Traitements systémiques

Le traitement systémique des tumeurs TN se limite à la chimiothérapie avec absence de thérapies ciblées spécifiques. Sauf que la réponse à la chimiothérapie est très variable témoignant de la complexité et l’hétérogénéité de ce sous-groupe de tumeurs.

Traitement de maladie précoce

La chimiothérapie classique séquentielle à base d’anthracyclines (doxorubicine, epirubicine) et taxanes (docetaxel, paclitaxel) demeure le traitement de base en situation adjuvante et néoadjuvante [Saint-Gallen 2017, NCCN, ESMO].

La chimiothérapie adjuvante a pour but d’éradiquer la maladie micro-métastatique afin de réduire le risque de rechute et d’augmenter les chances de guérison. Elle est indiquée pour toute tumeur TN de plus de 5mm avec ou sans atteinte ganglionnaire excepté certains types histologiques rares diagnostiqués à un stade précoce (N0), tel que l’adénoïde kystique et le juvénile sécrétoire car on ne dispose pas de données sur le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante vu qu’ils sont très rares et de meilleur pronostic [15]. La chimiothérapie recommandée combine anthracycline et taxane en séquentiel (3FAC/3T ou 4AC/4T ou 12 TXL). L’analyse de la survie sans maladie et la survie globale à 10 ans de l’étude canadienne E1199 concluent à la supériorité du schéma à base de paclitaxel hebdomadaire (12TXL), au docetaxel tous les 21 jours pour les tumeurs TN [16]. L’association concomitante d’anthracycline et taxane (TAC) peut être utilisée, elle est aussi efficace que le schéma séquentiel. Cependant, la combinaison s’avère plus hématotoxique sans preuve de sa supériorité en survie sans maladie ou en survie globale. Le CMF[2] est recommandé en cas de contre-indications aux anthracyclines et/ou aux taxanes.

L’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ou première (CNA) est clinique, radiologique et histologique. L’obtention d’une réponse complète histologique (pCR : Pathologic Complete Response) a un impact pronostique [17,18,19]. La CNA était indiquée pour les formes localement avancées (T3-T4 et N2-3) ; afin de rendre opérables ces formes qui étaient inopérables. Par la suite, les indications de la CNA se sont élargies aux formes opérables (T1-2 N0-1) permettant une évaluation in vivo de la sensibilité de la tumeur au traitement. La CNA permet également une chirurgie conservatrice en cas de larges tumeurs pour lesquelles une chirurgie radicale était indiquée en premier.

Les études évaluant la CNA à base d’anthracyclines et/ou de taxanes retrouvent des taux de pCR plus élevés dans les CSTN, comparé aux autres sous-types [19,20].

Les patientes obtenant une pCR ont un pronostic favorable par rapport aux patientes avec tumeur résiduelle. Le pronostic des CSTN en pCR est comparable à celui des cancers du sein non TN en pCR, alors que celui des CSTN avec maladie résiduelle reste des plus défavorables [18].

Les CSTN sont plus sensibles aux agents agissants alkylants type cyclophosphamide et les sels de platine (cisplatine, carboplatine). Cette sensibilité est retrouvée dans les tumeurs BRCA mutées. Une étude rétrospective polonaise évaluant le cisplatine seul, en néoadjuvant, des CSTN avec mutation BRCA1 a retrouvé un taux de pCR de l’ordre de 83 % alors que les schémas à base de CMF, anthracyclines et/ou taxanes produisaient des taux de pCR entre 7 et 22 % [21].

Sauf que même en l’absence de mutation BRCA, une grande partie des CSTN présentent des similitudes avec les tumeurs BRCA muté, en particulier leur sensibilité aux sels de platines (CSTN BRCA-ness). Diverses études rétrospectives et prospectives ont évalué des schémas de chimiothérapie néoadjuvante à base d’un sel de platine, soit seul, ou combiné au schéma séquentiel montrant des taux de pCR améliorés par l’adjonction de platine dépassant les 50% [22,23,24,25]. Les résultats de la méta-analyse, regroupant 28 études dont 6 études randomisées de phase II, confirment le bénéfice des sels de platine. En effet, le taux de pCR des tumeurs TN traitées par un platine était de 45% en considérant les différentes études de monothérapie et de combinaison, ce taux s’élevait à 48% dans les études de combinaison de platine avec une chimiothérapie classique à base de taxane et anthracycline contre 32% dans le bras de traitement sans platine soit une amélioration du taux de pCR de 45% [26]. Les résultats de l’étude de phase 3, BrighTNess, qui compare une chimiothérapie standard +/- carboplatine AUC6 +/- inhibiteur PARP (veliparib) confirment le bénéfice de la combinaison du carboplatine avec une amélioration significative du taux de pCR qui passe de 31% sans platine à 58% avec platine [30].

Enfin, les mêmes résultats ont été retrouvés dans la série algérienne combinant une chimiothérapie standard au carboplatine à la dose AUC5 avec une augmentation du taux de pCR d’environ 20% et un taux de pCR atteignant 56% dans le bras platine [tableau 3].

Cependant, cette amélioration du taux de pCR ne se traduit pas en survie sans maladie ni en survie globale. Les résultats à long terme ainsi que des études de phase 3 sont nécessaires pour confirmer le bénéfice en survie globale.

Tableau 3. : Études évaluant l’ajout du carboplatine en néoadjuvant dans le traitement des cancers du sein TN

Étude	Étude	Protocole de traitement	Nbre de pts	Définition de pCR utilisée	pCR (%) Bras contrôle	pCR (%) Bras carbo	*P value*
GeparSixto [27]	Phase 2 randomisée	wP + nPLD 20 mg/m2 w + B 15 mg/kg 3w ± Cb AUC 1.5-2 w x 18 w	315	ypT0 ypN0 ypT0/is ypN0	37 42,7	53 53	*0,005* *0,015*
CALGB40603 [28]	Phase 2 randomisée	wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 →ddAC x 4 ± B 10 mg/kg 2w x 9 cycles	443	ypT0/is ypN0	41	54	*0,003*
ISPY-2 [29]	Phase 2 randomisée	wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 + veliparib →ddAC x 4 cycles	60	ypT0/is ypN0	26	51	/
BrighTNess[30]	Phase 3 randomisée	wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 + veliparib →AC 2-3wx 4 cycles	634	ypT0/is ypN0	31	58	*<0,0001*
ADAPT[31]	Phase 2 randomisée	wnap-paclitaxel 125 mg/m2 + Cb AUC 2 w or gemcitabine 1, 000 mg/m2 on day 1 and 8 /3w x 4 cycles	336	ypT0/is ypN0	28,7	45,9	*<0,001*
Sharma et al [32]	Observationnelle	Cb AUC 6 + Docetaxel 75 mg/m2 3w x 4-6 cycles	76	ypT0/is ypN0	NA	66	/
Ladjeroud et al [33]	Prospective randomisée	Docetaxel ± Cb AUC 5 3w x 3 →FAC x 3 cycles	180	ypT0/is ypN0	36	56	*0.01*

Traitement de la maladie métastatique

Le pic de rechute des CSTN est entre 2-3 ans après diagnostic. Au stade métastatique, la maladie est incurable. Les métastases sont viscérales pulmonaires et hépatiques. Les métastases cérébrales sont aussi fréquentes que dans la maladie Her2 positive mais de pronostic plus péjoratif [34]. Le choix du type de traitement de première ligne dépend d’un ensemble d’éléments à savoir l’état général du patient (Performance Status), du délai de rechute, de la gravité de la maladie métastatique, du profil de la maladie métastatique. Il est fortement recommandé de biopsier une des lésions métastatiques, confirmant la nature secondaire et permettant de revoir le statut des récepteurs hormonaux et de l’Her2 indiquant une thérapie ciblée en cas de changement du profil de tumeur TN à une tumeur RH+ ou Her2+. Le changement de profil sur la lésion métastatique a été décrit sur de nombreuses séries publiées variant de 7 à 25% [35]. Enfin, la stratégie thérapeutique doit être discutée avec le patient. Le choix du traitement devrait prendre en considération le désir du malade par rapport aux éventuels effets secondaires et à la voie d’administration.

La chimiothérapie

Le traitement repose sur des protocoles de mono-chimiothérapie [36,37,38]. Sauf qu’en cas de maladie agressive mettant en jeu le pronostic vital, des combinaisons, bithérapie le plus souvent, sont préconisées dans le but d’obtenir un contrôle rapide de la maladie (patient symptomatique ou bilan biologique perturbé) [39].

Des données récentes suggèrent la supériorité des sels de platine (carboplatine) en première ligne métastatique en cas de mutation BRCA. Les résultats de l’étude académique anglaise (TNT) ayant inclus 376 patientes porteuses de CSTN, avec ou sans mutation BRCA1 ou BRCA2, ont clairement démontré la supériorité du carboplatine AUC6 par rapport au docetaxel 100 mg/m² dans le groupe de tumeurs TN avec mutation BRCA, avec des taux de réponse de 68,0% dans le bras carboplatine contre 33,3% dans le bras docetaxel (p=0,03). Cependant, les deux produits avaient une efficacité similaire pour les tumeurs TN sporadiques, mais avec un profil de tolérance en faveur du carboplatine [40].

Le choix des chimiothérapies des lignes ultérieures dépend du profil de toxicité de chaque drogue et des traitements déjà reçus. À ce stade, tous les protocoles sont d’efficacité égale et le choix doit toujours axer sur la préservation de la qualité de vie de la patiente en privilégiant les produits avec le meilleur profil de tolérance.

Les inhibiteurs de PARP

PARP (poly-ADP-ribose-polymérases) est une famille de protéines regroupant 17 membres qui sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires comme la réparation de l’ADN, la transcription, la régulation de la réplication, la stabilité́ génomique, la mort cellulaire mais aussi l’inflammation et la réponse immune ainsi que le métabolisme cellulaire [41,42].

Les inhibiteurs de PARP sont une nouvelle classe thérapeutique agissant sur les mécanismes de réparation de l’ADN. Ces traitements trouvent leurs indications dans les cancers du sein avec mutation BRCA, du fait de l’instabilité génomique et de la fréquence des altérations des mécanismes de réparation de l’ADN.

Pour les tumeurs TN avec mutation de BRCA, selon les résultats de l’essai OlympiAD, l’utilisation de l’inhibiteur des PARP olaparib, diminue le risque de progression avec un meilleur profil de tolérance. Cet essai a inclus 302 patientes ayant reçu jusqu’à deux lignes en situation métastatique. Ces patientes ont été randomisées 2:1 pour recevoir soit l’olaparib (300mg 2x/j : n=205), soit une chimiothérapie au choix des investigateurs (capecitabine, vinorelbine ou eribuline : n=97) jusqu’à progression ou toxicité. Après un suivi moyen de 14 mois, le risque de progression du cancer était réduit de 42 % chez les patientes traitées par olaparib (p=0,0009). Le taux de réponse était de 60% en moyenne avec l’olaparib contre 29% avec chimiothérapie. Le temps moyen jusqu’à progression était de 7 mois avec l’olaparib contre 4,2 mois avec chimiothérapie, soit un gain de 3 mois. Le bénéfice en survie sans progression reste minime mais avec un meilleur profil de tolérance de l’olaparib [43].

Les inhibiteurs de check-point ou immunothérapie

Le cancer du sein est un cancer peu immunogène. Cependant, la présence d’infiltrat lymphocytaire (TILs), témoin de réponse du système immunitaire. Cet infiltrat est retrouvé dans les tumeurs hautement prolifératives type TN et Her2, la présence de cet infiltrat est corrélée à un meilleur pronostic et une meilleure survie. La présence de TILs est corrélée à un taux plus élevé de pCR après chimiothérapie néoadjuvante [44,45].

L’expression du PD-1 (Programmed Cell Death 1) dans le stroma des tumeurs mammaires est retrouvée fréquemment dans les phénotypes agressifs et de mauvais pronostic, dont les cancers TN [46]. Plusieurs essais de phase III ont évalué le bénéfice des combinaisons de chimiothérapie à l’immunothérapie en situation métastatique dans le traitement des CSTN. L’étude IM passion 130, a évalué l’atezolizumab (anti-PD-L1) en combinaison avec une chimiothérapie type Nab-paclitaxel comparée au Nab-paclitaxel combiné à un placebo en première ligne chez des patientes traitées pour CSTN localement avancé inopérable ou métastatique avec évaluation de la réponse selon le statut PD-L1 en IHC. Après un suivi médian de 12,9 mois, la médiane de la survie sans progression (PFS) était de 7,2 mois avec atezolizumab-Nab-paclitaxel contre 5,5 mois avec placebo-Nab-paclitaxel soit une amélioration de 2,3 mois (p=0,002). Pour les tumeurs exprimant PD-L1, la médiane de PFS est passée de 5 mois avec placebo à 7,5 mois avec atésolizumab (HR 0.62; 95% CI, 0.49 to 0.78 ; P<0,001). Cependant, le gain en survie globale était plus marqué atteignant les 10 mois en cas de tumeurs exprimant PD-L1 avec une médiane de survie globale de 25,0 mois avec atésolizumab-Nab-paclitaxel contre 15,5 mois avec placebo-Nab-paclitaxel (HR 0.62; 95% CI, 0.45 to 0.86). Sauf que la toxicité spécifique de la combinaison atezolizumab-Nab-paclitaxel était responsable de 15,9% d’arrêt de traitement contre 8,2% dans le bras placebo-Nab-paclitaxel [47]. D’autres études de phase III évaluent d’autres combinaisons : atezolizumab paclitaxel (Impassion 131) ou un anti-PD1 (pembrolizumab) : l’étude KEYNOTE-355 qui teste l’efficacité et l’inocuité de la combinaison du pembrolizumab avec une chimiothérapie à base de paclitaxel, Nab-paclitaxel ou le doublet gemcitabine/carboplatine en première ligne métastatique ou en cas de rechute locale inopérable des CSTN (NCT02819518).

Conclusion

Le CSTN est une maladie hétérogène, de pronostic péjoratif dont le traitement systémique se limite à la chimiothérapie standard. Une meilleure compréhension de la maladie a permis la détermination de nouvelles cibles thérapeutiques. L’immunothérapie et les anti-androgènes constituent de nouvelles cibles thérapeutiques très prometteuses qui sont en cours d’évaluation en situation métastatique. Les inhibiteurs PARP offrent une nouvelle option thérapeutique en situation métastatique en cas de mutation BRCA avec un meilleur profil de toxicité que la chimiothérapie standard. L’immunothérapie vient enrichir l’arsenal thérapeutique en première ligne métastatique pour les tumeurs exprimant le PD-L1.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Breast reconstruction

Benachenhou, S. Rabahi, F. Chentouf, A. Bendib, M. Boubnider, Service de Chirurgie B, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Abstract: Reconstructive surgery is currently part of the overall management of breast cancer. It is called immediate, when it can be performed during the mastectomy. When the reconstruction is performed after the mastectomy, it is called delayed and will be performed in principle within six months after chemotherapy and one year after radiotherapy. The reconstruction can be prosthetic when the tissues are of good quality and the breast volume to rebuild of moderate size. It can also be done by autologous flap following radiotherapy and breast volume is important. Once reconstruction is done, small imperfections can be corrected by autologous fat injections.

Keywords: Breast cancer, reconstruction, cosmetic result.

Résumé. La chirurgie reconstructrice fait actuellement partie de la prise en charge globale du cancer du sein. Elle est dite immédiate, lorsqu’elle peut être effectuée lors de la mastectomie. Lorsque la reconstruction s’effectue après la mastectomie, elle est dite différée et sera effectuée en principe dans un délai de six mois après la chimiothérapie et un an après la radiothérapie. La reconstruction peut être prothétique lorsque les tissus sont de bonne qualité et le volume mammaire à reconstruire de taille modérée. Elle peut aussi être faite par lambeau autologue suite à une radiothérapie et lorsque le volume mammaire est important. Une fois la reconstruction effectuée, les petites imperfections peuvent être corrigées par des injections de graisse autologue.

Mots clés : Cancer du sein, reconstruction, résultat cosmétique.

Introduction

Les patientes qui subissent une mastectomie éprouvent souvent des difficultés quant à leur image corporelle et à leur estime de soi. La reconstruction mammaire joue un rôle majeur pour un retour à la normale. Étant donné la hausse des taux de survie du cancer du sein, la prise en charge doit changer de cap pour inclure aussi la restauration de la qualité de vie des patientes. La reconstruction mammaire fait actuellement partie intégrante de la prise en charge du cancer du sein [1]. Proposée lors de la première consultation, la reconstruction mammaire reste le choix de la patiente et n’est jamais obligatoire. Un sein reconstruit, ressemble par son galbe et sa souplesse au sein originel mais ne remplacera jamais un sein naturel [2]. Elle comporte en outre, selon les désirs de la patiente, une reconstruction de l’aréole et du mamelon, et éventuellement, une intervention sur le sein controlatéral pour améliorer la symétrie.

Objectif

Il s’agit d’une mise à jour des options thérapeutiques pour les femmes qui sont candidates à une reconstruction mammaire.

A qui s’adresse la reconstruction mammaire ?

La reconstruction mammaire s’adresse à toutes les femmes confrontées à l’ablation d’un sein sans distinction, dès lors que leur état de santé leur permet de réaliser l’intervention [7]. Cela ne modifie pas le pronostic de la maladie et n’empêche pas le suivi médical.

Les principales motivations qui peuvent conduire une femme à choisir une reconstruction mammaire sont la volonté d’oublier ce qui rappelle le cancer du sein, la mutilation, le port d’une prothèse mammaire externe et enfin, l’envie de se sentir plus désirable et à l’aise dans son corps. Des études ont fait valoir que les femmes qui ont subi une mastectomie éprouvent des difficultés à leur image corporelle et à leur estime de soi, ce qui entraîne une évaluation à la baisse de leur qualité de vie [3]. Une reconstruction mammaire après la mastectomie peut atténuer ou éliminer ces séquelles interventionnelles négatives. Il a été démontré qu’il s’agit de l’un des plus importants déterminants du bien être fonctionnel et de la satisfaction des patientes par rapport aux femmes qui ont subi une mastectomie sans reconstruction [4]. Toutefois, les taux de reconstruction mammaire en Algérie demeurent faibles, allant 4 à 10% chaque année [5].

Toutes les femmes ne sont pas candidates à cette intervention ou désireuses de la subir, mais toutes devraient avoir le choix, et sentir qu’elles ont été conseillées de manière appropriée pour prendre une décision en toute confiance [6]. La clé pour atteindre cet objectif ambitieux se situe dans la mobilisation de l’équipe de santé tout entière.

La préparation à l’intervention.

La reconstruction mammaire doit être un projet élaboré entre le chirurgien et la patiente. Le choix du type de reconstruction mammaire dépend de nombreux facteurs mais aussi de ce qui convient le mieux à la patiente.

Suite à ce choix :

Un bilan photographique sera réalisé afin de pouvoir suivre l’évolution de la reconstruction.
Un bilan préopératoire est réalisé, et une consultation avec le médecin-anesthésiste sera programmée. La durée de l’hospitalisation dépend de l’importance de l’opération.

Le moment de la reconstruction

La reconstruction mammaire se fait parfois en même temps que la chirurgie du cancer, on parle dans ce cas de reconstruction immédiate (Figure1). Plus souvent, elle est réalisée après la fin des traitements (6 à 12 mois après la radiothérapie), au cours d’une nouvelle intervention, on parle cette fois-ci de reconstruction différée ou encore secondaire [8].

(Figure 1)La reconstruction mammaire immédiate Mme I H 36 ans VM 670 cc. Foyer MICA ACR 5 QMS g.Macrobiopsie CIS grade intermédiaire à haut grade
M+ RMI par prothèse sebbin 335cc, Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

La reconstruction mammaire immédiate

Elle a lieu dans le même temps opératoire que la mammectomie. Elle est classiquement proposée à des patientes chez lesquelles on découvre un cancer qui ne nécessite pas de traitement complémentaire (radiothérapie, chimiothérapie) [9]. Ces dernières années, certaines équipes ont proposé ce type de reconstruction quels que soient les traitements associés et parfois même la nature du cancer, du moment que le sein n’était pas en poussée inflammatoire [10]. Cette attitude reste encore très controversée, étant donnée l´importance de surveiller tout risque de récidive précoce, et du fait que les suites de la reconstruction peuvent parfois entraver la mise en place rapide du traitement complémentaire.

En conséquence, les indications de la reconstruction mammaire immédiate sont encore rares, comparées aux reconstructions mammaires réalisées à distance. On retiendra les carcinomes in situ, les carcinomes invasifs ne dépassant pas 3 cm avec un creux axillaire cliniquement libre et pour des raisons prophylactiques, on observe que les taux de récidives locales sont identiques à ceux des mastectomies conventionnelles [11]. On contre-indique la reconstruction immédiate si une radiothérapie post-opératoire est envisagée, si la patiente est tabagique ou diabétique, si les seins sont volumineux, et enfin si la tumeur est inflammatoire ou qu’elle atteint la peau.

La reconstruction mammaire différée

Elle pourrait être recommandée pour les patientes à un stade avancé de la maladie, celles pour lesquelles des incertitudes persistent quant au contrôle de la maladie et celles qui ne sont pas prêtes à prendre une décision sur la reconstruction au moment de la procédure carcinologique [12]. Il existe deux principales méthodes de reconstruction mammaire, parfois associées : la mise en place d’une prothèse interne et l’utilisation de tissus provenant d’autres parties du corps (reconstruction par lambeau).

La mise en place de la prothèse pourra se faire d’emblée (Figure 3). Parfois, il faudra d’abord distendre progressivement le muscle pectoral et la peau [13]. Une première intervention permet dans ces cas-là de mettre en place un expandeur (une prothèse temporaire gonflable) en rétro-pectoral. Le remplissage de cet expandeur se fait par des injections de sérum physiologique en consultation [14]. Lorsque le volume souhaité est atteint, une nouvelle intervention permet le retrait de la prothèse gonflable qui est remplacée par l’implant mammaire définitif. Cette technique s’adresse seulement aux patientes présentant un petit à moyen volume mammaire.

Il existe plusieurs types de prothèses (Figure 2). Elles sont toutes constituées d’une enveloppe en élastomère de silicone [15]. Elles sont remplies soit de sérum physiologique, soit de gel de silicone très cohésif(donnant une consistance au sein plus naturelle). Elles sont soit rondes ou soit anatomique. Leur enveloppe externe est soit lisse, soit texturée.

La réalisation du lambeau d’avancement abdominal [16] permet de gagner de la surface de peau. Elle confère aussi un aspect plus naturel au sein, et a ainsi l’avantage d’atténuer l’aspect bombé dû à l’implant.

Aucune prothèse ne peut être considérée comme implantée à vie. Un changement d’implant est planifié tous les 10-15 ans.

La technique de reconstruction par lambeau de grand dorsal : C’est le plus ancien des lambeaux myocutanés, puisqu’il a été décrit par Iginio Tansini dès 1906 [17]. La technique consiste à transférer sur le thorax une palette de peau, muscle et graisse prélevée dans le dos. Ce lambeau apporte suffisamment de tissus pour assurer un galbe naturel à la reconstruction [18]. Il est dit pédiculé car il reste attaché à ses vaisseaux sanguins quand il est transféré du dos au thorax via l’aisselle (Figure 4). On distingue les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal avec prothèse et les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal autologue, c’est à dire sans prothèse [19]. Lorsqu’on réalise un lambeau de grand dorsal avec prothèse, le muscle du dos va servir à couvrir implant mammaire (Figure 5).
La technique de reconstruction par lambeau du muscle droit TRAM (Transverse Rectus Abdominal Musculo-cutaneous) Existe depuis 1982, consiste à transférer au niveau du thorax de la peau et de la graisse de la région abdominale sous-ombilicale, gardées vivantes grâce aux vaisseaux portés par le muscle grand droit [20]. L’intérêt majeur de cette technique est qu’elle ramène un volume mammaire plus important donnant ainsi au sein reconstruit un aspect naturel, semblable à l’autre par sa forme et sa souplesse [21] (Figure 6). L’usage du lambeau pédiculé TRAM est actuellement moins préconisé, puisqu’il s’agit d’interventions longues et délicates qui fragilisent la paroi abdominale.

Prothèse lisse Prothèse texturée Prothèse ronde Prothèse anatomique Expandeur avec valve latérale,

(Figure 2)Prothèses mammaires (Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018)

(Figure 3) RM par La mise en place d’une prothèse mammaire, RM en différée par prothèse selimmed type anatomique de 435cc Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

(Figure 4)RM par lambeau de grand dorsal , Prélèvement etLevée du lambeau pédiculé.Tunnélisation axillaire etfermeture cutanée du dos. Fixation et remodelage du lambeau Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

(Figure 5) : RM par LGD+ Prothèse Selimed 410 cc chez une patienteRM par LGD+ Prothèse Selimed 430 cc chez une patiente 36 ans après 38 mois de sa mastectomie.Lambeau extérorisé 29 ans après 15 mois de sa mastectomie.Lambeauextérorisé par la cicatrice de la mastectomie (2 cicatrices)par le sillon sous mammaire (3 cicatrices : trident); Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

(Figure 6)RM par lambeau du muscle droit TRAM ; Libération et squelitisation de l’artere epigastrique supérieure sur toute sa longueur ; Annales de chirurgie plastique esthétique.Volume 55, n°2 (avril 2010)

Figure 7 : Technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP(lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde), Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018

(Figure 8)Technique du lipofilling: la graisse centrifugée est prête pour l’injection au niveau du sein à reconstruire, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

(Figure 9)La reconstruction de l’aréole et du mamelon, Un lambeau local de peau est prélevé et enroulé sur lui même restaurant un relief mamelonnaire central. La cicatrice de prélèvement est dissimulée sous une greffe de peau à droite et un tatouage de l’aréole à gauche, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

La technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP

(Lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde) Cette technique a été décrite par le chirurgien japonais Koshima en 1989 (Figure 7). C’est un lambeau de peau et de graisse prélevé sur l’abdomen [22] qui présente l’avantage de n’être constitué que des propres tissus de la femme. Il ne nécessite donc pas de recours à une prothèse ou au prélèvement d’un muscle [23]. Il permet de reconstruire un volume important.

Le lambeau abdominal prélevé est transféré sur la paroi thoracique, sur laquelle il est fixé de façon temporaire. Une anastomose est réalisée au microscope entre l’artère épigastrique inférieure profonde du lambeau et l’artère du site receveur. La levée du lambeau est parfois difficile et le risque d’échec plus important. Il est un peu moins bien vascularisé que le TRAM libre. L’intervention est plus longue. Elle peut nécessiter des transfusions post-opératoires.

Lipofilling ou autogreffe de tissu graisseux

Cette technique est autorisée par la Société Française de Chirurgie Plastique et Esthétique depuis novembre 2011 (Figure 8). La graisse est prélevée à l’aide de petites canules d’un diamètre de 3 mm sur l’abdomen, sur les flancs ou sur la face interne des cuisses ; elle est ensuite centrifugée pendant trois minutes et réinjectée sur le site receveur [24]. Au nombre des complications majeures, citons la liponécrose, la formation de kystes et la résorption de la graisse. Cette technique nécessite le plus souvent plusieurs séances pour obtenir un résultat satisfaisant et éviter les complications [25]. Elle est de plus en plus pratiquée en première intention pour éviter la mise en place d’un corps étranger (implant) et pour éviter le préjudice cicatriciel et physique du lambeau. Cette technique est définitive, sachant que les tissus graisseux injectés ont la même pérennité que les tissus qui les entourent [26]. Il est toutefois important de savoir que plusieurs temps opératoires peuvent être nécessaire afin d’obtenir le volume souhaité.

Le dernier temps : la reconstruction de l’aréole et du mamelon

Elle n’est jamais obligatoire, et reste un choix personnel, certaines femmes se satisfont uniquement de la reconstruction d’un volume. Cette dernière étape peut être réalisée par diverses techniques, avec un résultat toujours très proche de l’aréole et du mamelon controlatéraux (Figure 9) [27].

L’aréole est reconstruite soit par un tatouage, soit par une greffe de la peau prélevée sur le pli de l’aine, en haut de la cuisse. Le mamelon est reconstruit grâce à un lambeau local (lambeau de Little). Si le diamètre de mamelon controlatéral est plutôt large, une troisième technique consiste à en greffer une partie sur le sein reconstruit. Il est parfois possible de conjuguer ces techniques pour obtenir un résultat esthétique plus naturel. Cette courte intervention qu’elle soit locale ou générale dure en général 30 min.

Les risques et complications

Les risques concernent à la fois le site où le prélèvement du muscle est effectué, et le site de la reconstruction. Les risques liés à la reconstruction sont heureusement peu fréquent.

Les complications spécifiques à l’utilisation d’implants mammaires (28) sont : les risques de formation d’une coque contractile, les risques de rupture et de dégonflement pour les implants, les risques de formation de vagues ou de plis et les risques de déplacement ou de migration de la prothèse.
Les complications spécifiques d’un lambeau de grand dorsal sont les nécroses et les séromes dorsaux [29]. La nécrose correspond à la souffrance musculaire due à un défaut de vascularisation du muscle. Cette complication rare, peut amener à ré-intervenir pour pratiquer l’ablation de la partie abimée du lambeau. Les séromes dorsaux ou lymphocèles dorsales correspondent à une accumulation de lymphe, nécessitant parfois d’être ponctionnée à plusieurs reprises.
La complication majeure du TRAM est la nécrose du lambeau ou de la paroi abdominale [30].

Résultats

L ‘appréciation du résultat esthétique de façon objective se fait généralement par deux chirurgiens de manière indépendante sans toutefois oublier l’avis de la patiente. Les critères d’évaluation sont la forme, le volume, la symétrie, la rançon cicatricielle, la sensibilité, la couleur et enfin l’animation de l’implant et/ou du lambeau [31]. Même s’il existe un volume et une forme d’emblée, ils ne sont pas définitifs. Il faut près de 3 à 6 mois pour obtenir un résultat final satisfaisant, le temps que les œdèmes et les ecchymoses se résorbent. Comme toute reconstruction mammaire, il sera souvent nécessaire d’effectuer des retouches et de reconstruire secondairement la plaque aréolo-mamelonnaire. De plus il est possible de devoir “symétriser” le sein opposé.

Conclusion

La reconstruction d’un sein après une mastectomie n’est pas obligatoire. Cependant, pour beaucoup de femmes, la reconstruction mammaire leur permet de retrouver féminité, harmonie physique et psychique. Les progrès immenses des techniques chirurgicales apportent à ces patientes la possibilité d’obtenir un résultat final de plus en plus naturel.

Date de soumission : 07 Août 2019.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in El Hadjar (Annaba): results of the BOLD survey

La BPCO, maladie respiratoire chronique dont le principal facteur de risque est environnemental, constitue une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde (1) et particulièrement dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI)

H.H. Cherkaski, R. Benali, Faculté de Médecine – Université Badji Mokhtar Annaba

Date de soumission : 16 Février 2021

RESUMÉ

INTRODUCTION : La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) constitue une préoccupation de santé, particulièrement dans les pays en développement.

OBJECTIF : L’objectif de notre travail est de déterminer la prévalence de la maladie à Elhadjar et de décrire ses facteurs de risque.

METHODE : Une enquête transversale est menée sur un échantillon représentatif de la population âgée de quarante ans et plus, utilisant le protocole Burden Obstructive Lung Disease (BOLD). Le diagnostic et le degré d’obstruction bronchique sont basés sur les critères du Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Les taux de prévalence sont estimés selon les poids de sondage.

RESULTATS : La prévalence de la BPCO à Elhadjar est 8.8%, soit 11.9% et 5.7% respectivement chez les hommes et les femmes. Elle augmente significativement avec l’âge (22.5% chez les 70 ans et plus). Seulement 6.8% des patients dépistés sont déjà connus.

Outre l’âge de plus de soixante ans, les facteurs indépendamment associés à l’obstruction bronchique chronique symptomatique sont l’exposition à la biomasse et aux poussières professionnelles, l’insuffisance pondérale, l’asthme, la tuberculose ancienne, les antécédents familiaux de maladies respiratoires chroniques.

CONCLUSION : Les données recueillies constituent un vrai besoin de santé et contribuent à l’élaboration d’un plan d’action local adapté dont les axes centraux sont la prévention et le diagnostic précoce de la BPCO.

Mots clés : BPCO, prévalence, enquête BOLD, facteurs de risque, plan d’action

ABSTRACT

INTRODUCTION: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a health concern, particularly in developing countries.

OBJECTIVE: The aim of our study was to determine the prevalence of the disease in El Hadjar and to describe its risk factors.

METHODS: A cross-sectional survey was conducted on a representative sample of the population aged forty and over, using the protocol of Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD). The diagnosis and the degree of airway obstruction are based on the criteria of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Prevalence rates are estimated using the survey weights.

RESULTS: The prevalence of COPD in El Hadjar is 8.8%, or 11.9% and 5.7% respectively in men and women. It significantly increases with age (22.5% in 70 years). Only 6.8% of screened patients are already known.

Besides age of sixty years, the factors independently associated with symptomatic chronic airway obstruction are exposure to biomass and occupational dust, the state of thinness, asthma, old tuberculosis, family history of chronic respiratory diseases.

CONCLUSION: The data collected is a true need for health and contribute to the development of a suitable local action plan whose central axes are prevention and early diagnosis of COPD.

Key words: COPD, prevalence, BOLD survey, health action plan

Introduction

En effet, elle est source de handicap médico-social et de demande en soins de santé. C’est aussi une maladie potentiellement mortelle qui occupe, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le troisième rang des causes de décès annuels (4).

De plus, les coûts financiers qu’elle suscite, notamment dans ses formes évoluées, sont considérables particulièrement dans les PRFI (5).

La mesure de l’ampleur du problème de santé posé par une maladie chronique constitue un des principes fondamentaux de santé publique. C’est ainsi que toute stratégie de prise en charge à l’échelle collective repose sur un préalable indispensable à savoir le calcul du taux de prévalence de la maladie.

Les données de prévalence de la BPCO dans le monde connaissent une grande variabilité en partie en raison des différences méthodologiques des études et des critères diagnostiques utilisés.

Dans l’optique de rationnaliser la méthode d’estimation de la prévalence, un groupe d’experts a élaboré en 2005 un protocole standardisé, valide et faisable, basé sur des critères diagnostiques objectifs de la BPCO. Ainsi, une enquête populationnelle internationale a pu être menée à travers le monde : « Burden Obtructive Lung Disease Inititative » (BOLD) à laquelle participe le service de pneumo-phtisiologie de la Faculté de Annaba (6).

Dans le monde, la prévalence est estimée entre 4 et 15% (7-10) et plusieurs facteurs laissent envisager une augmentation sans cesse croissante : allongement de l’espérance de vie, pyramide des âges, de la consommation de tabac fumé, pollution (11,12).

Peu de données épidémiologiques fiables sont disponibles en Algérie où les enquêtes de prévalence de la BPCO ont utilisé des méthodologies diverses rendant difficile toute comparaison ou extrapolation (13-15).

Qu’en est-il de la BPCO dans notre région, caractérisée par un axe routier développé, une industrialisation importante, un tissu social diversifié (urbain, semi-urbain, rural) ?

Aussi, nous nous sommes proposé de réaliser une étude dont le but est de déterminer la prévalence et les principaux déterminants de la BPCO dans la commune d’El-Hadjar. La perspective étant de mettre en place un plan d’action sanitaire local efficient.

Objectifs

Les objectifs de la présente étude sont doubles :

Estimer la prévalence de la BPCO dans la population de la commune d’El-Hadjar (Annaba) selon le protocole de l’enquête internationale BOLD,
Identifier ses facteurs de risque.
Population et méthode

Le protocole de l’enquête BOLD a été adapté aux conditions socio-culturelles locales notamment pour la visite des ménages et le contenu des questionnaires (6).

Type d’enquête

Il s’agit d’une enquête auprès des ménages, réalisée sur un échantillon randomisé de la population de la commune d’El-Hadjar.

Lieu et période

La commune d’El-Hadjar, distante de 12 Km du chef-lieu de wilaya avec 37.364 habitants (16) et une superficie de 63 km², est un véritable pôle industriel. Y sont implantés un complexe sidérurgique, un complexe d’engrais phosphatés et une zone d’activité industrielle.

L’étude s’est déroulée du 01 Mars au 30 Juin 2012, soit sur une durée de quatre mois.

Échantillonnage de la population

Nous avons opté pour un échantillonnage aléatoire en grappes à trois degrés.

Recrutement des participants
Critères d’inclusion

Au niveau de chaque ménage randomisé, tous les individus âgés de 40 ans et plus ont été invités à participer à l’étude.

Critères de non inclusion

L’individu sélectionné ne pouvait prendre part à l’étude lorsqu’il :

Refusait d’y participer,
Présentait une contre-indication médicale à la spirométrie : chirurgie récente, cardiopathie aiguë, problème ophtalmologique (décollement rétinien par exemple), dernier trimestre de grossesse, tuberculose évolutive sous traitement,
N’était pas en mesure de réaliser des manœuvres spirométriques correctes.
Critères de jugement
- Diagnostic de BPCO

Pour le diagnostic de BPCO, nous avons utilisé la définition spirométrique du GOLD (17).

Ainsi, tout participant présentant à la spirométrie un rapport un Déficit Ventilatoire Obstructif (DVO) non ou peu réversible (ou persistant) après bronchodilatation aux Bêta2-mimétiques inhalés à courte durée d’action était considéré comme porteur de BPCO. Le DVO étant défini par un rapport VEMS/CVF < 0,7.

Sévérité du DVO

Selon le GOLD, le degré de sévérité du DVO était évalué par la valeur du VEMS post-bronchodilatation par rapport à sa valeur théorique (17). Quatre stades ont été individualisés (Tableau 1).

Tableau 1 :Classification de la sévérité du Déficit ventilatoire obstructif selon le GOLD(17)

STADE	VEMS¹ / CVF² post-bronchodilatation	VEMS post-bronchodilatation % VP³
Stade 1	≤ 0.70	VEMS ≥ 80
Stade 2	50 ≤ VEMS < 80
Stade 3	30 ≤ VEMS < 50
Stade 4	< 30

^1. Volume Expiratoire maximal en une Seconde ; ^2. Capacité Vitale Forcée ; ^3. En pourcentage de la valeur théorique (ou prédite).

Facteurs de risque de BPCO

Nous avons relevé par questionnaires les principaux facteurs de risque auxquels le participant était exposé : Tabagisme actif et passif, expositions domestique et professionnelle aux toxiques inhalés, niveau d’instruction, antécédents d’asthme ou de tuberculose pulmonaire.

Questionnaires

Les questionnaires, au nombre de quatre, étaient inspirés des questionnaires validés et standardisés BOLD (6), traduits et adaptés à notre contexte socio-culturel. Ils étaient administrés en arabe dialectal par un enquêteur.

Questionnaire de spirométrie : contre-indication éventuelle, prise de médicaments, données anthropométriques et cliniques, qualité des manœuvres spirométriques, éventuels effets indésirables.
Questionnaire principal : données sociodémographiques, symptômes respiratoires, exposition aux facteurs de risque, antécédents respiratoires et comorbidités.
Questionnaire professionnel : profession actuelle et antécédents professionnels, exposition professionnelle, impact des problèmes respiratoires éventuels.
Questionnaire d’exposition aux biocombustibles solides domestiques.
Mesures spirométriques

Nous avons utilisé un spiromètre portable électronique type EasyOne ndd, quotidiennement étalonné. Les mesures étaient effectuées selon les standards de l’ATS/ERS (18). Pour que nos résultats soient comparables à ceux des autres études internationales, nous avons utilisé les valeurs de référence de la troisième enquête du National Health and Nutrition Examination, NHANES III (19). Le contrôle de qualité des mesures spirométriques était assuré par le Centre de Coordination BOLD à Londres selon les critères d’acceptabilité et de reproductibilité de l’ATS/ERS (18).

Formation des enquêteurs

Des sessions de formation des enquêteurs (techniciens) d’une durée de cinq jours ont été assurées par l’enquêteur principal, avec le concours d’un épidémiologiste et d’un fonctionnaliste respiratoire. La collecte standardisée des données des questionnaires et surtout la réalisation des mesures spirométriques constituaient l’objectif principal de cette formation.

Considérations éthiques

Notre protocole a été soumis au Comité d’Éthique de la Faculté de Médecine d’Annaba qui a accordé son approbation écrite. Nous avons assuré la confidentialité des données et des mesures. Enfin, chaque participant devait accorder son consentement éclairé.

Déroulement de l’enquête proprement-dite

Le recueil des données du participant s’est effectué selon les étapes suivantes :

Réponse au questionnaire de spirométrie et mesures anthropométriques
Si pas de contre-indication, mesures spirométriques pré-bronchodilatation
Administration de Salbutamol inhalé
Réponse au questionnaire principal
Mesures spirométriques post-bronchodilatation
Réponse au questionnaire biomasse
Réponse au questionnaire professionnel, si le participant avait ou avait eu un emploi

La durée moyenne de la collecte de données était de 50 à 90 minutes par participant. Elle dépendait en grande partie de son âge et de son niveau d’instruction.

Analyse des résultats

Les fiches de recueil des données ont été saisies sur le logiciel EPI-INFO 6.04d. La phase d’analyse a été effectuée avec le logiciel Stata 9.2 selon la procédure “svy” qui permet de prendre en compte les échantillonnages complexes. Les données de prévalence ont été pondérées selon l’âge et le sexe.

Les analyses multivariées pour déterminer les facteurs de risque potentiels associés au diagnostic de BPCO chez les participants à l’étude, ont été effectuées à l’aide de modèles de régression logistique.

Résultats

Huit cent quatre-vingt dix individus, soit 448 femmes et 442 hommes, ayant répondu aux quatre questionnaires et réalisé des mesures spirométriques considérées comme exploitables, ont constitué l’échantillon représentatif de la population d’El-Hadjar.

Description de la population étudiée (Tableau 1)

L’âge moyen était de 54,0 (11) ans et ne différait pas significativement entre les deux sexes. Le participant le plus âgé avait 87 ans.

Tableau 1 : Caractéristiques sociodémographiques de la population

	Total n=890	Hommes n=442	Femmes n=448	p
Age (ans)¹ – 40-49 – 50-59 – 60-69 – 70+	42.0 (1.5) 31.4 (1.6) 15.6 (1.1) 10.9 (1.5)	41.4 (2.4) 32.2 (2.4) 15.5 (1.5) 10.9 (2.6)	42.6 (2.5) 30.7 (2.2) 15.8 (1.7) 10.9 (2.6)	–
Scolarité¹ Années d’études² – Primaire – Moyen – Secondaire – Form. prof. – Université – Aucune	8.1 (5.3) 23.3 (1.5) 23.8 (1.4) 12.2 (1.1) 13.3 (1.2) 7.1 (0.8) 20.3 (1.6)	9.2 (5.3) 21.1 (2.0) 26.7 (2.1) 9.6 (1.4) 20.0 (1.9) 10.3 (1.4) 12.3 (1.7)	7.0 (5.0) 25.5 (2.2) 21.0 (1.9) 14.9 (1.7) 6.6 (1.1) 3.9 (0.9) 28.2 (2.6)	<10-⁴
Profession¹ – Oui – Non	65.6 (1.7) 34.4 (1.7)	99.5 (0.4) 0.5 (0.4)	31.8 (2.3) 68.2 (2.6)	<10-^4*
Nombre de personnes sous le même toit²	5.2 (0.07)	5.3 (0.1)	5.2 (0.1)	0.87
Nombre de pièces²	3.1 (0.03)	3.1 (0.04)	3.1 (0.04)	0.69
Confort domestique¹ – Électricité – Eau courante – Réfrigérateur – Télévision	100 96.1 (0.6) 98.8 (0.4) 99.6 (0.2)	100 95.9 (0.9) 98.9 (0.5) 99.5 (0.3)	100 96.4 (0.8) 98.8 (0.5) 99.6 (0.3)	1 0.70 0.77 0.90

1. Estimation pondérée, en% et (erreur-type) 2. Moyenne et (écart-type)

Prévalence du tabagisme

La prévalence estimée des fumeurs et ex-fumeurs chez la population d’El-Hadjar de 40 ans et plus étaient respectivement de 16,7% et 21,9% (Tableau 2). Ainsi, 38,6% étaient ou avaient été tabagiques. En termes de quantité cumulée de tabac fumé ; 44,1% fumaient ou avaient fumé plus de 19 paquets-année (PA). Par ailleurs, presque tous les tabagiques étaient des hommes (76,8% vs 0,6%) et fumaient exclusivement des cigarettes à raison de 26,9 PA en moyenne.

Tableau 2 : Statut tabagique selon l’âge¹

	Total	40-49	50-59	60-69	70+	p
Fumeurs	16.7 (1.3)	17.6 (2.0)	17.1 (2.4)	16.7 (2.7)	12.6 (4.1)	0.35
Ex-fumeurs	21.9 (1.4)	19.1 (2.0)	22.9 (2.7)	21.6 (3.0)	30.0 (6.2)	1
Non-fumeurs	61.4 (1.7)	63.3 (2.4)	60.1 (3.0)	61.7 (3.7)	57.3 (7.3)	0.17

1. Estimation pondérée, en% et (erreur-type)

Prévalence de la BPCO
Selon l’âge et le sexe (Tableau 3)

La prévalence de la BPCO selon les critères diagnostiques du GOLD était de 8.8% pour les stades 1 et plus. Elle était significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes avec respectivement avec respectivement 11,9% vs 5,7% et avait tendance à augmenter avec l’âge notamment chez les hommes.

Tableau 3 : Prévalence de la BPCO selon l’âge et le sexe

	Total	40-49	50-59	60-69	70+	p*
Hommes	11.9 (1.6)	4.6 (1.5)	6.6 (2.3)	28.4 (4.6)	31.7 (7.9)	<10-⁴
Femmes	5.7 (1.3)	3.9 (1.3)	6.4 (2.0)	4.0 (2.3)	13.5 (8.9)	0,266
Total	8.8 (1.0)	4.2 (1.0)	6.5 (1.5)	16.1 (2.7)	22.5 (6.1)	<10-⁴

Estimation pondérée, en% et (erreur-type) *p for trend

Selon le statut tabagique

Chez les fumeurs et ex-fumeurs, la prévalence de la BPCO selon les critères GOLD était respectivement de 16,9% et 10,8%. Elle était de 5,9% chez les non tabagiques, soit 6,4% chez les hommes et 5,7% chez les femmes.

Autrement dit 59,0% des individus ayant les critères spirométriques de BPCO étaient ou avaient été tabagiques ; soit 32,2% de fumeurs et 26,8% d’ex-fumeurs.

La prévalence de la BPCO stade 1+ chez les non-fumeurs était de 5,9%, pratiquement identiques dans les deux sexes (Tableau 4).

Tableau 4 : Prévalence de la BPCO selon le statut tabagique et le sexe

	Total	Non-fumeurs	Fumeurs	Ex-fumeurs	p
Hommes	11.9 (1.6)	6.4 (2.4)	17.1 (3.1)	10.8 (2.3)	0,011
Femmes	5.7 (1.3)	5.7 (1.4)	–	–
Total	8.8 (1.0)	5.9 (1.2)	16.9 (3.0)	10.8 (2.3)	<10-⁴

Estimation pondérée, en% et (erreur-type)

La prévalence de la BPCO augmentait avec le nombre cumulé de PA fumé (Tableau 5).

Tableau 5. Prévalence de la BPCO stade 1 et plus selon le sexe et le nombre de PA

Sexe	PA	p*
0-9	10-19	20+**
Hommes	6.1 (3.5)	6.7 (2.8)	18.8 (2.8)	<10-⁴
Femmes	–	–	–
Total	6.1 (3.4)	6.6 (2.7)	18.7 (2.8)	<10-⁴

PA : Nombre de paquets-année – Pas de cas observés. * p for trend ; ** 20 PA et plus

Stades de sévérité de l’obstruction bronchique persistante

La prévalence du stade 2 GOLD était la plus élevée avec un taux de 4,8%. Le faible effectif du stade 4 GOLD a justifié son regroupement avec le stade 3. La prévalence de ce stade de sévérité 3 et plus est restée toutefois basse, de l’ordre de 1,5%, (Tableau 6).

Pour chaque stade de sévérité, il n’a pas été constaté de différence selon l’âge.

Tableau 6: Prévalence de la BPCO selon le stade de sévérité GOLD par âge

	Total	40-49	50-59	60-69	70+	p
Stade 1	2.5 (0.1)	0.8 (0.5)	2.3 (0.9)	3.6 (1.3)	7.9 (4.1)	0,11*
Stade 2	4.8 (0.8)	2.7 (0.8)	3.0 (1.1)	9.6 (2.2)	11.7 (4.6)	0,13*
Stade 3+	1.5 (0.4)	0.8 (0.5)	1.1 (0.7)	2.9 (1.2)	2.9 (2.0)	0,12*

* Test de Fisher exact

Antécédents de maladie respiratoire chronique

La notion de maladie respiratoire chronique connue était nettement plus fréquente chez les individus ayant présenté les critères spirométriques de BPCO stade 1+. Parmi eux ; 25,5% étaient étiquetés asthmatiques, alors que seuls 6,8% étaient déjà connu porteur de BPCO avant l’enquête (Tableau 7).

Tableau 7 : Fréquence des antécédents de maladies respiratoires chroniques chez les patients BPCO stade 1+ GOLD

	Total	Non BPCO	BPCO stade 1+	p
Asthme	8.0 (0.9)	6.3 (0.8)	25.5 (5.7)	<10^-3
Emphysème	0.2 (0.1)	0.1 (0.1)	2.0 (1.4)	0,02**
BC*	1.1 (0.4)	0.2 (0.2)	10.8 (3.6)	<10^-3
BPCO	0.9 (0.3)	0.3 (0.2)	6.8 (3.0)	<10^-3

* Bronchite chronique ** Test de Fischer exact

Symptômes respiratoires chroniques (Tableau 8)

Chez les individus étiquetés BPCO, la prévalence des symptômes respiratoires chroniques et des symptômes évocateurs de BC augmentait avec le stade de sévérité GOLD.

Ainsi, 43,8% des individus BPCO étaient tout à fait asymptomatiques, ils étaient 76,8% (9.7) au stade 1 et 40,2% (8.3) au stade 2 ; alors que la totalité des patients au stade 3 et plus étaient symptomatiques.

Parmi les symptômes les plus fréquemment signalés, quel que soit le stade de sévérité DVO, deux d’entre eux prédominaient : la dyspnée d’effort et les sifflements thoraciques expiratoires.

D’une manière générale, un tiers des individus dépistés porteurs d’une obstruction bronchique non réversible, avait bénéficié de test spirométrique auparavant (32,8%).

Tableau 8 : Fréquence des symptômes respiratoires chroniques chez les patients BPCO selon le stade de sévérité GOLD

	BPCO	Selon la classification GOLD	p value
Stade 1	Stade 2	St. 3+
Toux chronique	12.3 (3.8)	5.6 (5.4)	13.7 (5.4)	19.1 (10.3)	<10^-3
Expectoration	12.7 (3.9)	5.6 (5.4)	14.5 (5.6)	19.1 (10.3)	<10^-3
Toux + Expectoration Chroniques, BC	15.8 (4.3)	5.6 (5.4)	17.3 (6.1)	26.8 (12.5)	<10^-3
Sifflements	43.4 (6.0)	13.7 (7.6)	46.1 (8.1)	85.1 (8.3)	<10^-3
Dyspnée	38.1 (5.8)	9.6 (6.8)	36.2 (7.7)	93.8 (6.7)	<10^-3
Asymptomatiques respiratoires	43.8 (6.3)	76.8 (9.7)	40.2 (8.3)	–
Spirométrie Ant.	32.8 (6.0)	4.0 (4.0)	37.9 (8.3)	65.4 (12.5)	<10^-3

Comorbidités (Tableau 9).

L’hypertension artérielle constituait la première comorbidité chez les patients BPCO avec 34,4%, loin devant le diabète type II.

La proportion de la tuberculose pulmonaire était de 9.1% parmi les individus BPCO stade 1+ et de 12.7% des stades 2+. Tous les cas avaient été déclarés guéris avant notre enquête.

Tableau 9. Fréquence des comorbidités chez les patients BPCO stade 1+ et stade 2+ GOLD

	GOLD 1+ n=79	GOLD 2+ n=58	p
Cardiopathie	7.3 (2.6)	6.6 (2.9)	0,85
HTA¹	34.4 (6.0)	35.4 (6.7)	0,80
Diabète	14.0 (5.0)	12.3 (4.6)	0,75
AVC²	0.8 (0.8)	1.1 (1.1)
Antécédents de tuberculose³	9.1 (3.4)	12.7 (4.7)	0,74

Facteurs de risque (Tableau 10)

Les analyses de régression logistique multivariable ont montré qu’un âge de 60 ans et plus, une IMC inférieure à 18 kg/m², des antécédents d’asthme ou de tuberculose pulmonaire étaient significativement associés au diagnostic de BPCO stade 2+ GOLD.

Tableau 10 : Analyse de régression brute et ajustée des facteurs de risque (variables catégorielles) de BPCO stade 2+ GOLD

Variables	OR ajusté	IC 95%	p-value
Sexe Hommes Femmes	2.53 1.0 Réf.	0.77-8.25	0.124
Age, années 40-49 50-59 60-69 70+	1.0 Réf. 1.29 6.28 6.74	0.49-3.42 2.38-16.60 1.92-23.62	0.604 <10^-4 0.003
Niveau d’instruction – Secondaire et plus – Aucun et primaire	1.0 Réf. 1.26	0.61-2.59	0.529
Statut tabagique (2) – Non-fumeurs – Fum. et ex-Fum.	1.0 Réf. 1.91	0.52-7.02	0.327
Nombre de PA – Non-fumeurs – 0-9 – 10-20 – 20+	1.0 Réf. 0.32 – 1.37	0.05-1.88 – 0.49-3.85	0.205 – 0.549
IMC, Kg/m² – <18 – 18-24.9 – 25-29.9 – ≥30	6.58 1.0 Réf. 0.98 0.60	1.88-23.00 0.47-2.02 0.23-1.54	0.003 0.953 0.286
Exposition professionnelle, – Oui – Non	0.86 1.0 Réf.	0.37-1.99	0.726
Exposition régulière à la Biomasse (cuisine et/ou chauffage) – Oui – Non	0.83 1.0 Réf.	0.37-1.85	0.653
Notion d’asthme – oui – non	20.19 1.0 Réf.	8.27-49.24	<10^-4
Antécédents de tuberculose – oui – non	5.04 1.0 Réf.	1.47-17.28	0.001
Antécédents familiaux de maladie respiratoire chronique – Oui – Non	3.23 1.0 Réf.	1.21-8.58	0.019

Discussion
Prévalence

Le taux de prévalence de la BPCO chez la population d’El-Hadjar (Annaba) âgés de 40 ans et plus (≥40 ans) est de 8,8% pour le stade 1 et plus (1+) et de 6,3% pour le stade 2 et plus (2+) de la classification GOLD 2006.

Les hommes sont plus fréquemment touchés avec un sex-ratio à 2,4, ainsi que les personnes âgées de 60 ans et plus (≥60 ans).

Nous pouvons considérer la BPCO comme une affection prévalente à El-Hadjar. Les résultats illustrent l’ampleur de la charge que cette pathologie posera dans un avenir proche au vu du vieillissement de la population. En effet, l’augmentation de l’espérance de vie expose les personnes les plus âgées aux maladies chroniques dont la BPCO (20).

De plus, la multiplication des facteurs environnementaux, générés par l’urbanisation accélérée et incontrôlée et l’implantation des industries de transformation dans la région d’Annaba et particulièrement à la commune d’El-Hadjar, a probablement favorisé le développement de maladies non spécifiques des voies aériennes (21).

En Algérie, seule une enquête de prévalence basée sur des critères spirométriques a été publiée en 2011. Elle a été réalisée auprès des ménages de la wilaya d’Alger sur la base d’un questionnaire et des tests fonctionnels respiratoires. Elle porte sur un échantillon de 1.800 individus de 21 ans et plus. Le diagnostic de BPCO, utilisant la valeur seuil de 0.70 du rapport VEMS/CVF mesuré en post-bronchodilatation, est posé en milieu hospitalier. La prévalence de la BPCO chez les 40 ans et plus est de l’ordre de 9,2% (14). Cette enquête, qui présente des différences méthodologiques avec notre travail, a permis toutefois de rapporter un chiffre de prévalence pour la wilaya d’Alger.

Au Maghreb, deux enquêtes transversales BOLD ont été menées à Sousse (Tunisie) (23) et à Fès (Maroc) (24). Les taux de prévalence enregistrés dans ces deux villes, ainsi que leurs tendances selon le sexe et l’âge, sont assez proches de ceux d’El-Hadjar avec :

7,8% et 12,6% respectivement à Sousse et Fès (vs 8,8% El-Hadjar) pour le stade 1+;
4,2% et 7,9% respectivement à Sousse et Fès (vs 6,3% El-Hadjar) pour le stade 2+.

Ces résultats pourraient être expliqués non seulement par la méthodologie et des critères de contrôle de qualité des mesures spirométriques standardisés au niveau des trois sites, mais aussi par les similitudes socio-culturelles et environnementales des populations étudiées.

Sur le plan mondial, il existe une grande variabilité de la prévalence de la maladie, quel que soit la situation géographique et le statut économique des pays (25-27), allant à titre d’exemple de 0,2% au Japon à 37% aux États-Unis selon une méta-analyse des données épidémiologiques publiées (28).

De plus, l’étude PLATINO, dont la méthodologie est pratiquement similaire à celle de la présente enquête, rapporte des estimations variant de 7,8% à 19,7% dans cinq pays d’Amérique Latine (29).

Dans une autre étude publiée en 2015, les auteurs rassemblent les données de quatre études internationales (BOLD, PATINO, EPI-SCAN, PREPOCOL) au niveau de 44 sites (27 pays) chez une population de 30.874 adultes ≥ 40 ans. La prévalence globale de la BPCO définie par le rapport VEMS/CVF < LIN en post-bronchodilatation est de 9,7%, variant de 3,6% (Barranquilla, Colombie) à 19,0% (Le Cap, Afrique du Sud) (30). Cette hétérogénéité des résultats est due en partie aux différentes méthodologies utilisées.

Toutefois, l’étude BOLD (7) démontre qu’en dépit d’une conduite méthodologique standardisée et une définition spirométrique de la BPCO standardisée, les taux de prévalence de la BPCO dans 12 pays demeurent très variables. D’autres études internationales confirment cette disparité géographique des taux de prévalence de la BPCO (29,31). Les facteurs environnementaux, le niveau du tabagisme des populations locales, la prédisposition génétique, la situation épidémiologique (cas de l’Afrique du Sud où tuberculose et pneumoconioses sont prévalentes) seraient autant de facteurs de risque différents (7,8,10) (Tableau 56).

Age

A El-Hadjar, la prévalence de la BPCO augmente avec l’âge, dans les deux sexes, passant de 4,2% pour les 40-49 ans à 22,5% pour les 70 ans et plus.

De nombreuses enquêtes épidémiologiques ont retrouvés des résultats identiques (7,32,33). Selon les données épidémiologiques prédictives, l’augmentation de la prévalence de la BPCO dans le monde serait bien plus le fait du vieillissement de la population (allongement de l’espérance de vie) que de l’augmentation de la prévalence du tabagisme (33).

Cette transition démographique s’accompagne d’une transition épidémiologique et incite les professionnels et les décideurs politiques chargés de la santé à un changement dans le mode de pensée afin d’identifier les besoins et de s’adapter aux nouvelles exigences de santé publique (21).

Sexe

Notre étude montre que la BPCO est deux fois plus prévalente chez les hommes que chez les femmes (11,9% vs 5,7%). Cette prédominance masculine est probablement le fait du tabagisme exclusivement masculin et d’une consommation importante.

Des constatations similaires sont relevées aussi bien dans les études multicentriques internationales (7,34) qu’au niveau local (Alger) (14) et régional (Sousse, Fès) (23,24).

En revanche, il est noté à El-Hadjar une prévalence de la BPCO chez la femme nettement plus élevée qu’à Alger et Sousse (El-Hadjar 5,7% vs Alger 2,5%, Sousse 1,9%) malgré la quasi-absence de tabagisme féminin (proportion de femmes tabagiques : El-Hadjar 0,4% vs Alger 5,8%, Sousse 5,2%).

Cette observation laisse supposer l’existence dans notre région d’autres facteurs exposants notamment environnementaux. En effet, jusqu’aux années 1970, la région d’El-Hadjar était totalement rurale et agricole. La plupart des femmes aujourd’hui âgées de 40 ans et plus ont été exposées dans leur jeunesse à la fumée de la biomasse utilisée pour la cuisson et/ou le chauffage.

Le fait qu’à exposition égale au tabagisme et autres aérocontaminants, les femmes seraient plus susceptibles de développer une BPCO que les hommes est toujours controversé (35).

Sévérité du DVO persistant

La prévalence du stade GOLD 1 à El-Hadjar est plus faible que celle retrouvée dans les douze sites de l’étude BOLD (7). Ceci est probablement dû au fait que notre population soit relativement plus jeune avec une moyenne d’âge à 54 ans. En effet, le seuil fixe du rapport VEMS/CVF, utilisé dans notre étude comme critère diagnostique de BPCO, diminue physiologiquement avec l’âge. Il pourrait en résulter une surestimation du diagnostic chez les personnes d’âge avancé (36,37). Dans une perspective de santé publique, la charge sociale et économique de la BPCO est modeste au stade 1 et augmente progressivement avec la sévérité de la maladie (38).

Les stades GOLD 2 et 3+ sont plus fréquents que dans l’enquête menée à Alger (El-Hadjar 4,8% et 1,5% vs 2,7% et 0,5% Alger) (14), qui a utilisé les mêmes équations de références européennes (39). Par ailleurs, dans l’étude tunisienne, où la spirométrie a été réalisée dans les mêmes conditions qu’à El-Hadjar et soumise au même contrôle de qualité rigoureux, la prévalence du stade 2 est identique à celle de notre enquête (El-Hadjar 4,8% vs Sousse 4,2%) et légèrement différents pour le stade 3+ (El-Hadjar 1,5% vs Sousse 0%) (23).

Sous-diagnostic

Notre travail met en exergue le sous-diagnostic dont souffre la BPCO à El-Hadjar. En effet, seuls 6,8% des cas dépistés étaient déjà connus et 32,8% avaient bénéficié d’une spirométrie auparavant (Tableaux 7 et 8). Nous évoquons ci-dessous les raisons qui nous semblent l’expliquer :

Une expression clinique pauvre : seuls 56,1% des patients au stade 1+ GOLD ont au moins un symptôme pendant au moins trois mois par an en dehors de toute atteinte virale saisonnière, alors que 100% des stades 3+ GOLD sont symptomatiques. Aussi, compte tenu de la prévalence relativement faible et de la valeur prédictive négligeable des symptômes, l’approche diagnostique la plus efficiente serait de rechercher un DVO persistant chez les personnes considérées comme « à risque ».
Une sous-utilisation de la spirométrie : La prescription de cet examen ne parait pas fréquente même pour les patients symptomatiques respiratoires (100% des stades 3+ sont symptomatiques et parmi eux 93,8% souffrent d’une dyspnée d’effort). De nombreuses études à travers le monde mettent en évidence le recours insuffisant à la spirométrie dans le diagnostic des maladies respiratoires chroniques dont la BPCO (30,40). Ceci est d’autant plus vrai que les principales recommandations admettent que l’examen spirométrique reste un élément diagnostique indispensable.
Un sous-diagnostic : Nos résultats confirment ceux de la quasi-totalité des études concernant le sous-diagnostic de la BPCO (14,23,24,41). Les raisons en sont variées et souvent liées. Les plus communes semblent être: la pauvreté et la banalisation des signes cliniques, la méconnaissance de la maladie, la sous-prescription de la spirométrie en pratique courante.

Deux points d’ordre méritent d’être soulevés quant au diagnostic de la BPCO :

La définition du DVO

Celui-ci est mis en évidence lorsque le rapport VEMS/CVF, mesuré en post-bronchodilatation, est diminué. La problématique réside dans la définition de cette « diminution ». Il n’y a pas à ce jour d’unanimité sur le seuil limite d’anormalité à considérer : seuil fixe de 0,70 (GOLD) (4), limite inférieure de la normale (ATS/ERS) (42) ou Z-score (ERS/GLI) (43).

Nous pouvons dire qu’actuellement deux types de définitions caractérisent le DVO:

Une définition opérationnelle, représentée par un rapport VEMS/CVF < 0,70 ; dont le but principal est le dépistage et la détection précoce du syndrome fonctionnel obstructif. Cette définition, même si elle manque de fiabilité chez les personnes âgées, a le mérite d’être simple, facilement applicable par les professionnels de santé, et indépendante des valeurs de références.
Une définition physiologique, représentée par un rapport VEMS/CVF < LIN, plus fiable sur le plan épidémiologique car elle réduit le risque d’erreur diagnostique chez certains groupes de la population (personnes âgées). Toutefois, dans les pays à revenu bas ou intermédiaire, la disponibilité plus qu’insuffisante des spiromètres électroniques dotés d’un logiciel adéquat, leur coût relativement élevé et le manque de personnel qualifié constituent un véritable obstacle à leur utilisation large.

Par ailleurs, nous avons appliqué le protocole BOLD (rapport < 0,7) pour avoir des résultats comparables à ceux des autres sites participants. Toutefois, nous adhérons en partie aux arguments des partisans de la LIN, notamment en ce qui concerne la précision du diagnostic.

Il nous semble que l’approche pratique de privilégier et d’implanter les tests spirométriques et la formation des personnels de santé constituent des priorités plus importantes que les subtilités épidémiologiques (44).

Le diagnostic de BPCO

Lors de l’élaboration et de l’implantation du protocole BOLD en 2005, le diagnostic et le degré de sévérité de la BPCO, selon le GOLD, était exclusivement basés sur des critères spirométriques avec respectivement le rapport VEMS/CVF et le VEMS mesurés en post-bronchodilatation. L’approche diagnostique des principales bronchopathies chroniques (BPCO, asthme) était alors très bien individualisée.

Depuis 2011 (45), le GOLD associe de plus en plus, dans ses recommandations, des éléments cliniques (dyspnée, fréquence d’exacerbation), au critère fonctionnel rendant le diagnostic et surtout l’évaluation de la BPCO plus « humanisé ». Le DVO persistant pris seul définit maintenant le concept d’obstruction bronchique chronique (Chronic Airflow Obstruction pour les anglo-saxons) dont l’approche est intégrative.

Facteurs de risque identifiés
Antécédents d’asthme bronchique

20,3% des participants avec DVO persistant rapportent la notion d’asthme connu. Ces deux pathologies peuvent partager le même tableau clinique et le même profil fonctionnel respiratoire. Les patients pourraient alors être étiquetés asthmatiques d’autant plus que, comme mentionné plus haut, le recours à la spirométrie n’est pas tout à fait intégré dans la pratique courante (30,40).

D’un autre côté, étant largement inconnue du public et méconnue d’une grande partie des professionnels de santé, la dénomination « asthme » est parfois attribuée à tort à la BPCO, car elle désigne une maladie plus connue et plus redoutée dans l’esprit collectif. Ainsi, toute dyspnée, intermittente ou permanente, est assimilée à de l’asthme surtout si elle s’accompagne de sifflements. Cet état de fait pourrait expliquer le taux d’individus rapportant, à tort ou à raison, le diagnostic d’asthme dans notre enquête.

Toutefois, il a été montré dans de nombreuses études menées à travers le monde, que l’asthme constituait un facteur de risque significatif de BPCO (47,48).

Aussi, en l’absence de plus d’informations cliniques, thérapeutiques et évolutives nous ne sommes pas en mesure d’interpréter avec précision nos résultats.

IMC bas

Dans notre étude, la proportion des personnes avec obstruction bronchique chronique est d’autant plus élevée que l’IMC est plus bas. De nombreuses études transversales, dont les études BOLD et PLATINO, rapportent également cette tendance, avec une prévalence de la BPCO plus élevée dans le groupe classé en état d’insuffisance pondérale (49). Il constitue d’ailleurs un facteur prédictif de mortalité (50).

Antécédents de tuberculose pulmonaire

L’analyse des Odds Ratio ajustés de la population d’El-Hadjar montre une association statistiquement significative entre les antécédents de tuberculose pulmonaire et l’obstruction chronique des voies aériennes (BPCO) au stade 2+ GOLD (OR=5,04, IC 1,47-17,28, p=0.001), indépendamment des autres facteurs de risque.

Nos résultats rejoignent ceux de nombreuses études précédentes réalisées en milieu hospitalier ou en population générale (51), dont les études PLATINO (52) et PREPOCOL (53). Dans l’étude PLATINO il est également souligné que la notion de tuberculose pulmonaire antérieure est associée aux stades spirométriques obstructifs les plus sévères (29).

Si les séquelles anatomiques de la tuberculose pulmonaire, ainsi que leurs conséquences fonctionnelles respiratoires restrictives, sont bien connues, il n’en est pas de même pour les mécanismes menant à l’obstruction des petites et moyennes bronches.

Antécédents familiaux de maladie respiratoire chronique

Comme pour la tuberculose, la notion d’antécédents de maladie respiratoire chronique dans la famille proche (BPCO, bronchite chronique, emphysème) est indépendamment corrélée au DVO persistant stade 2+ GOLD (OR= 3,23 ; IC 1,21-8,58 ; p=0.019). Là aussi, le lien de causalité ne peut être établi de façon formelle en raison du faible effectif enregistré.

Ces résultats sont toutefois relativement proches de l’étude multicentrique américaine « COPD Gene » réalisée sur une population adultes de quarante ans et plus comptant 821 patients BPCO et 776 cas-contrôle fumeurs. Il est démontré que les antécédents familiaux de BPCO sont un facteur de risque d’obstruction bronchique chronique caractéristique (OR=1,73 ; IC 1,36-2,20 ; p<0.0001) sans rapport avec le tabagisme familial ou personnel. Ils auraient également un impact sur la sévérité de la maladie (54).

L’implication de facteurs génétiques dans la genèse et la sévérité de la BPCO est de plus en plus plausible comme en témoignent les conclusions de nombreuses études génomiques de cohortes (55, 56).

Perspectives

Le présent travail a permis de conforter notre idée que cette maladie est un problème local à court et probablement à long terme.

Chez la population âgée de 40 ans et plus d’El-Hadjar soit 10.940 individus, la prévalence des fumeurs et ex-fumeurs à raison de 10 PA et plus est de 31.1% soit 3.402 personnes. Si l’on considère que 20% d’entre eux feront une BPCO post-tabagique, le nombre prédit de malades porteurs de cette maladie dans les années à venir à El-Hadjar sera de 680. Ce calcul simplifié laisse présager de la charge médico-sociale de la maladie dans notre région.

Aussi, il y a nécessité d’élaborer et de mettre en place un plan d’action de santé pertinent pour faire face au problème que pose la BPCO en termes de prévention et de prise en charge.

Ce plan d’action doit être centré sur le patient, focalisé sur ses besoins et animé par le médecin généraliste. Ses objectifs généraux se résument en quatre points :

Recueillir les données sanitaires de la BPCO : indicateurs d’activité et de gestion de la maladie ;
Assurer un diagnostic précoce de la maladie pour une l’efficience de notre action : mise en place d’un parcours de soins (médecin généraliste, pneumologue, consultation anti-tabac, laboratoire de spirométrie) ;
Améliorer la qualité de vie des patients en évitant ou en réduisant les incapacités fonctionnelles : programme d’éducation thérapeutique, initiation de plan de formation ;
Instaurer une évaluation périodique des actions menées.

Les principaux intervenants de ce plan de santé seraient :

Les décideurs chargés de la santé pour la mise à disposition des moyens matériels et humains et la participation à l’implantation d’un réseau de santé adapté;
le médecin généraliste, véritable cheville ouvrière, pour le sevrage tabagique (conseil minimal), le diagnostic précoce de la BPCO chez les groupes à risque, le traitement approprié, le suivi régulier et les principes de base de l’éducation thérapeutique.

Il constitue ainsi le point d’attache, toujours disponible, nécessaire à tout malade chronique.

Toutefois, ces attentes ne resteront qu’un vœu pieux sans une formation adaptée, opérationnelle, utile et réaliste, ainsi que la participation effective des partenaires de santé (faculté de médecine, assurance maladie).

Conclusion

La prévalence de la BPCO chez les résidents d’El-Hadjar (Annaba) âgés de quarante ans et plus est de l’ordre de 8,8% tous stades confondus et de 6,3% pour le stade 2 et plus.

La maladie reste sous-diagnostiquée même chez les patients aux stades avancés de sévérité, pourtant symptomatiques et potentiellement demandeurs de soins. Par ailleurs, l’obstruction bronchique chronique chez les non-fumeurs, étiquetés BPCO, pourrait contribuer au retard diagnostique et laisse supposer l’implication possible de facteurs de risque autre que le tabac dans la genèse de la maladie.

Notre étude montre qu’à El-Hadjar, outre les personnes de plus de 60 ans et les tabagiques à plus de 20 PA, les individus avec des antécédents d’asthme ou de tuberculose pulmonaires constituent aussi un groupe à risque de développer une obstruction irréversible des voies aériennes.

Nous restons convaincus que les meilleurs moyens de lutte contre cette maladie restent les mesures préventives, notamment la lutte anti-tabac et le sevrage tabagique à tous les niveaux d’intervention.

Afin de réduire la morbi-mortalité et les dépenses de santé liées à cette grave maladie émergente, il nous parait urgent de mettre en place un plan d’action sanitaire local.

La mesure de la prévalence de la BPCO est un prérequis à l’évaluation de la charge médico-sociale et financière de la maladie, tant au niveau local que national et dont la finalité serait la conception et l’implantation d’un programme de santé spécifique.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Supportive care and breast cancer

Ould Hadj, E. Kerboua, K. Bouzid, Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Abstract: The increase of life expectancy in breast cancer patients has progressively led us to see this pathology as a chronic disorder. We have studied the usefulness of therapeutic patient education with respect to this pathology in the light of what is already an established practice in the case of diabetes and asthma. In breast cancer, from diagnosis through to post-treatment follow-up visits, we offer several approaches to therapeutic education. The physicians and the support team who accompany these patients already supply partial and informal therapeutic education particularly at the moment of diagnosis disclosure. A greater awareness of this situation and specific training would enable healthcare providers to improve their approach and efficacy. Given the specificity of breast cancer, affecting as it does a woman at the very core of her femininity, we would prefer to use the expression “therapeutic accompaniment” rather than “therapeutic education.

Keywords: Therapeutic education, breast cancer, supportive care, chemotherapy, side effects, therapeutic accompaniment, quality of life.

Résumé : L’augmentation de la durée de vie des patientes atteintes de cancer du sein contribue progressivement à donner à cette pathologie les caractéristiques d’une maladie chronique comme le diabète et l’asthme et autres qui bénéficient déjà d’une éducation thérapeutique bien codifiée pour le patient, qui lui permettent d’acquérir et de conserver les capacités et compétences pour la prise en charge active de sa maladie. Dans le cadre du cancer du sein, les équipes soignantes qui accompagnent ces patientes assurent déjà une éducation thérapeutique partielle et non formalisée en particulier dans le dispositif autour de l’annonce mais en raison de la spécificité du cancer du sein qui atteint la femme au plus profond de sa féminité, le terme soins de support nous paraît plus adapté dans cette situation que celui d’éducation thérapeutique. Les soins de support sont donc l’ensemble de soins et soutiens nécessaires tout au long de la maladie conjointement aux traitements anti cancéreux spécifiques qui ont pour principal but l’amélioration de la qualité de vie.

Mots clés : Cancer du sein, éducation thérapeutique, soins de supports, chimiothérapie, effets secondaires, qualité de vie.

Introduction

Initialement développés dans le domaine des maladies chroniques, les soins de supports méritent d’être soigneusement étudiés dans leur concept et leurs principes afin d’en envisager la pertinence pour les patientes atteintes d’un cancer du sein, dans le but de maintenir, voire d’améliorer la qualité de vie. L’augmentation de la durée de vie des patientes atteintes d’un cancer du sein contribue progressivement à donner à cette pathologie les caractéristiques d’une maladie chronique qui pourrait de ce fait être concernée par ce type de soins. Beaucoup d’enquêtes d’opinion réalisées partout dans le monde, s’intéressant au vécu des femmes souffrant de cancer du sein ont mis en évidence l’importance et l’utilité pour ces patientes des informations données à l’annonce du diagnostic et au moment des traitements ; et l’intérêts de la bonne gestion des effets secondaires du traitement spécifique tel que la chimiothérapie tant sur les plans physique que moral et psychique .

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Le taux de survie se situe à environ 87%, cela permet de classer le cancer du sein comme un cancer de bon pronostic. Cependant, le cancer du sein reste la première cause de décès par cancer chez la femme et il demeure un enjeu majeur de santé publique. La prise de conscience de cet enjeu majeur a été à l’origine de la mise en place de nouvelle vision de l’organisation des soins en cancérologie avec le développement des soins de support. Ils doivent permettre d’apporter un accompagnement global des patientes et d’améliorer leur qualité de vie. De plus, ils vont permettre de mieux appréhender certains aspects de la maladie dès l’annonce de celle-ci. Le traitement du cancer provoque différents effets indésirables, variables selon les thérapeutiques utilisées et selon les individus. Les soins de support sont également un moyen important de réduire ces effets indésirables.

Définitions des soins de support

Les soins de support ont été définis comme « l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie conjointement aux traitements onco-hématologiques spécifiques, lorsqu’il y en a ». Cette notion de soins de support est inspirée du terme anglo-saxon « supportive care » donnée en 1990 par la MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) et définie comme « l’ensemble des aides médicales, soins infirmiers et psychosociaux dont le patient a besoin, en plus du traitement spécifique contre le cancer ».

Les soins de support correspondent donc à une approche globale du patient, afin d’améliorer sa qualité de vie physique, psychologique et sociale tout au long de la maladie ainsi qu’à l’aider à mieux supporter les effets indésirables des traitements et les conséquences de la maladie.

Ces soins s’adressent aux patients malades ainsi qu’à leur entourage dès le diagnostic de la maladie, pendant et après le traitement. Les soins de supports s’inscrivent dans une continuité et une globalité des soins.

Cancer et féminité, apport des soins de supports

Le cancer du sein touche à l’image de la femme ainsi qu’à sa féminité. Il bouleverse à la fois le corps et l’esprit. Les étapes de la maladie ont un impact sur la féminité de chaque patiente de façons différentes. Le sein est un organe riche symboliquement dans notre société, il représente la féminité de par son image érotique et la maternité de par son image du sein nourricier de la mère. En effet, depuis des siècles le sein est représenté de diverses manières dans l’art, lui donnant une représentation et une symbolique propre à chaque pays et à chaque culture. Dans la mythologie grecque la déesse Artémis d’Ephèse est une des déesses de la fertilité, pour cela elle a été représentée avec une multitude de seins. Ces seins seraient engorgés de lait divin pouvant ainsi nourrir l’humanité entière. Par la présence de ces nombreux seins apparents, la déesse apparait comme la mère nourricière, elle représente la fertilité et la maternité.

Lors d’un cancer du sein, la féminité peut être malmenée de différentes façons selon les traitements qui entrainent une modification anatomique, physiologique ou fonctionnelle. Ces modifications du corps sont des conséquences principalement de la chirurgie notamment la mastectomie, de la chimiothérapie induisant une alopécie, et des traitements hormonaux pouvant provoquer une prise de poids. La féminité est définie par l’encyclopédie du Larousse comme « un caractère particulier, distinctif de la femme ». Le cancer du sein peut affecter l’estime de soi et l’image corporelle. La notion d’image corporelle a été introduite et définie en 1935 comme « la représentation à la fois consciente et inconsciente du corps, désignant non seulement une connaissance physiologique mais renvoyant également à la notion de libido et à la signification sociale du corps ». De plus, « l’image du corps humain, c’est l’image de notre propre corps que nous formons dans notre esprit, autrement dit, la façon dont notre corps nous apparaît à nous-mêmes ». L’image de soi correspond à la façon dont on se voit, ce que l’on ressent face à soi-même tandis que l’image corporelle correspond à la façon dont le corps est perçu. Ces deux notions sont intriquées.

Dans la société actuelle, le paraître occupe une place importante, plus importante que l’être, induisant des troubles psychologiques lorsque la maladie peut toucher l’apparence corporelle. La perte d’intégrité corporelle est donc redoutée par le patient.

En oncologie, l’incidence des traitements sur l’image du corps constitue de plus en plus un enjeu dans la prise en charge globale. En effet, il a été admis que l’image corporelle participe à des facteurs associés à l’ajustement de la qualité de vie et de l’équilibre psychologique.

Il a été estimé qu’un syndrome dépressif post mastectomie se déclarait dans 14 à 25% des cas. L’effondrement des repères d’identification explique ce syndrome dépressif post mastectomie. Des études ont essayé de mettre en évidence un lien entre l’image du corps et la survie et bien que le lien entre l’image du corps et la survie n’ait pu être démontré, les soins de support en oncologie afin d’améliorer l’image de soi, l’estime de soi et la qualité de vie des patients se sont développés.

Atteinte des phanères

Les phanères correspondent à un organe de protection caractérisé par une kératinisation intense, cela inclut donc les cheveux, les poils et les ongles. Les différents traitements vont entraîner des effets secondaires au niveau des phanères.

Alopécie

La perte des cheveux, ou alopécie, est l’un des effets secondaires les plus redoutés. En effet, elle a un impact important sur l’image de soi, cela renvoie à une image négative avec une dégradation de l’image corporelle. L’alopécie expose au regard des autres, la maladie est un rappel constant de celle-ci. De plus, cela touche la femme dans sa féminité. Toutes les chimiothérapies n’induisent pas le même risque alopéciant, on distingue trois catégories :

Peu ou pas alopéciants : le 5-fluoro uracile, le cisplatine, la gemcitabine et la bléomycine.
Fortement alopéciants : le méthotrexate, la vincristine, la vinblastine, la mitomycine et la mitoxantrone.
Très fortement alopéciants : le cyclophosphamide, la doxorubicine, le paclitaxel et le docetaxel.

L’alopécie peut apparaître entre dix à vingt jours après le début de la chimiothérapie. Elle est très souvent réversible à l’arrêt du traitement ; une alopécie irréversible reste exceptionnelle. La repousse débute environ entre quatre et six semaines après l’arrêt de la chimiothérapie, dans certains cas la repousse des cheveux peut commencer avant la fin de la chimiothérapie. Elle est progressive et est estimée à un centimètre par mois environ. Lors de la repousse des cheveux, il peut y avoir une modification de la couleur et de la texture par rapport aux cheveux d’origine. Il a été montré que l’alopécie chimio-induite serait due à l’activation des mécanismes de l’apoptose au niveau du follicule pileux. De plus, on note une régression des glandes sébacées. L’alopécie n’étant pas un effet indésirable grave sur le plan médical, sa prise en charge a longtemps été délaissée. Or, il est bien reconnu de nos jours que l’impact de l’alopécie peut avoir un fort retentissement psychologique chez les patients entrainant une diminution de l’adhésion aux traitements. Néanmoins, il n’existe pas de traitement médicamenteux afin de prévenir cette alopécie. Afin de mieux affronter l’étape de la chute des cheveux, il est conseillé aux patientes de couper de façon courte les cheveux avant la chute. Cela permet aux patientes d’être dans une stratégie active plutôt que passive et il est plus facile de perdre des cheveux courts que des cheveux longs.

Quelques conseils peuvent être donnés à la patiente. Par exemple, avant la chute des cheveux il est conseillé d’éviter de se brosser les cheveux le jour de la cure. Pendant les huit jours qui la suivent, il est préférable de laver les cheveux avec une faible quantité de shampooing doux à l’eau tiède, de laisser les cheveux sécher à l’air libre, ainsi qu’utiliser une brosse à poils souples ou un peigne à larges dents. Il est préconisé également d’éviter les teintures, les brushings mais aussi les permanentes entre les cures. Lorsque la chute des cheveux s’est produite, il est important que la patiente hydrate son cuir chevelu afin d’éviter la desquamation.

Ongles

Les molécules utilisées en chimiothérapie touchent tous les phanères cela inclut donc les ongles. Différentes pathologies peuvent être induites, la toxicité unguéale est transitoire, elle peut persister jusqu’à six mois après les traitements pour les doigts de la main et jusqu’à dix-huit mois pour les orteils. Elle peut également toucher les ongles des pieds et des mains de façons isolées ou globales. Tous les agents cytotoxiques ne provoquent pas de toxicités unguéales. Les anthracyclines et les taxanes peuvent provoquer de forts désordres unguéaux. Il n’existe pas de traitement préventif. Des gants ou des chaussettes réfrigérées peuvent être utilisés, cela permettrait de diminuer le nombre de pathologies unguéales. L’utilisation de vernis peut être conseillée afin d’apporter une protection au niveau des ongles. Il est conseillé de poser deux couches de vernis au silicium, puis deux couches de vernis foncés non nacré afin d’éviter la photosensibilisation et de fortifier l’ongle. Cependant, il n’a pas été prouvé que l’utilisation de ces vernis puisse avoir un effet préventif dans l’apparition de toxicité unguéale. Dans certains cas, il peut être utile de masser la racine de l’ongle avec des crèmes émollientes ou des pommades à la vitamine A. Il est conseillé aux patientes de ne pas retirer les cuticules, de ne pas curer les ongles afin d’éviter de les soulever et de les faire tomber. De plus, il est également recommandé de couper à ras les ongles décollés pour soulager la douleur. Enfin, il est plus prudent d’utiliser des gants doublés de coton pour les travaux ménagers ou de jardinage.

Le syndrome main-pied

Le syndrome main pied correspond à une réaction inflammatoire due à certains traitements de chimiothérapie. Il est caractérisé par l’apparition de rougeurs pouvant aller jusqu’à une hyperpigmentation, pouvant être accompagnées de fourmillements et de gonflements. En général, cela apparait deux à douze jours après l’administration des cytotoxiques. Son mécanisme physiopathologique reste méconnu. On note des formes hyperkératosiques avec les thérapies ciblées anti-angiogéniques. La gravité de ce syndrome varie selon les doses prescrites, les produits administrés, les associations faites, ainsi que la durée du traitement. Le syndrome main-pied est réversible et les symptômes diminuent progressivement à l’arrêt du traitement.

Il n’existe pas d’étude actuellement sur l’efficacité de traitements dans la prise en charge du syndrome main-pied. Le port de gants réfrigérants peut être recommandé, notamment s’il s’agit de perfusions courtes. Des packs réfrigérants peuvent être positionnés au niveau du poignet ou des chevilles. Le froid va induire une vasoconstriction locale permettant de diminuer la diffusion des drogues cytotoxiques localement. Il est important d’hydrater la peau dès le début du traitement et cela plusieurs fois par jour, des crèmes émollientes pourront être utilisées. Des crèmes à base d’urée pourront être utilisées mais à une concentration ne dépassant pas 10% afin de produire simplement un effet hydratant. En effet, l’urée est un facteur naturel d’hydratation, elle est hygroscopique, absorbe l’humidité et la conserve dans la couche cornée afin de réguler l’hydratation cutanée.

En cas de présence de corne avant le traitement, il est conseillé de faire une pédicure.

Certaines mesures préventives peuvent être préconisées :

Porter des chaussures larges, souples et bien ajustées,
Éviter les sources de chaleur,
Privilégier les douches courtes et pas trop chaudes.

Modification du poids

Prise de poids

La prise de poids est un effet indésirable des traitements adjuvants. Les mécanismes ne sont pas encore totalement élucidés, plusieurs facteurs en seraient à l’origine : l’hormonothérapie, la chimiothérapie, la corticothérapie associée, ainsi que l’aménorrhée induite par la chimiothérapie chez les femmes non ménopausées.

La moitié des patientes sont affectées par une prise de poids, elle est en général de l’ordre de 3 kg, mais dans certains cas la prise de poids peut être plus importante et être de l’ordre de 10 kg. Dans un rapport établi par des experts du World Cancer Research Fund, il a été mentionné que l’activité physique et les mesures pouvant être prises pour lutter contre le surpoids amélioreraient l’état de santé et de bien-être des patients et réduiraient le risque de récidive dans le cas du cancer du sein. Ces variations de poids doivent être suivies de près par l’équipe médicale. En effet, elles sont un facteur de mauvais pronostic. Une étude a mis en évidence que 30 à 40% des femmes subissant une variation de poids supérieure à 5% du poids initial, ont présenté des rechutes ou sont décédées. Les causes et les mécanismes de ces variations de poids ne sont pas élucidés actuellement. Une étude a suggéré que la chimiothérapie induit une dérégulation des peptides alimentaires comme le peptide Y. Le peptide Y est sécrété en postprandial à partir des cellules endocrines L du tube digestif afin d’exercer un rôle anorexigène. Au cours de la chimiothérapie, les patients ayant un poids stable ou ayant perdu du poids ont eu une augmentation de 30% de ce peptide tandis que chez les patients ayant pris du poids une légère diminution de 7% de ce peptide a été notée.

D’autres hypothèses ont été émises afin d’identifier les facteurs agissant sur la variation de poids. Lors de la prise de poids sous chimiothérapie, on note une augmentation de la masse grasse avec une stabilité voire une diminution de la masse maigre. La masse grasse aurait une localisation préférentielle au niveau abdominal. De plus, il pourrait y avoir une diminution de la masse musculaire. Les différents mécanismes susceptibles d’expliquer la relation entre l’augmentation de la masse grasse et le risque de rechute et de mortalité seraient une augmentation de la production d’œstrogènes, des cytokines et de la leptine, avec parallèlement une diminution de la production d’adiponectine et l’apparition d’une insulinorésistance.

En ce qui concerne l’augmentation de la synthèse des œstrogènes, elle serait due à l’augmentation de la masse adipeuse qui provoquerait l’aromatisation des androgènes surrénaliens, et ainsi augmenterait le taux d’œstrogènes libres circulant, provoquant la stimulation de la croissance tumorale. L’insulinorésistance est due notamment à la masse adipeuse, à l’augmentation des cytokines (IL-6 et TNF-α). Cette insulinorésistance provoque une augmentation du taux d’insuline qui entraîne la stimulation de la synthèse d’IGF-1. Ce facteur de croissance a un effet positif sur la croissance de la tumeur. De plus, les cytokines jouent également un rôle dans la stimulation de la production d’œstrogènes et dans la croissance tumorale par une action mitogénique et anti-apoptique. La leptine qui est une hormone du tissu adipeux est davantage sécrétée lors de l’augmentation du tissu adipeux. Cette hormone est impliquée dans la croissance tumorale par la surexpression de ses récepteurs au niveau du tissu cancéreux mammaire.

Perte de poids :

La chimiothérapie peut entrainer une modification du goût et de l’odorat, une sécheresse buccale, des nausées et des troubles du transit conduisant à une perte d’appétit. Cela peut causer une diminution du poids. Un suivi par un diététicien peut être indiqué. Ce dernier, veille à adapter l’alimentation du patient en fonction de ses difficultés et de ses besoins. Des compléments nutritionnels oraux peuvent être proposés et prescrits par le médecin. Il s’agit de produits riches en calories et/ou protéines. Ils se présentent sous la forme de boissons lactées, de crèmes, de jus de fruits, de potages ou de plats mixés.

En oncologie, la perte de poids est un facteur de mauvais pronostic en ce qui concerne la survie globale, la survie sans récidive ainsi que la qualité de vie. De plus, elle est un marqueur de complications. En chirurgie, lorsque la diminution de poids est de plus de 10%, le risque de complications postopératoires est augmenté. En oncologie médicale, une perte de poids de 5% augmente le risque de toxicité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. [94]

L’évaluation nutritionnelle du patient ne doit pas tenir compte que de l’IMC, qui n’est pas assez spécifique. La réduction des ingesta et une hypoalbuminémie sont des facteurs de mauvais pronostic.

Les troubles digestifs :

Les nausées et vomissements :

Les nausées et les vomissements font partie des effets indésirables les plus redoutés par les patients qui débutent un traitement par chimiothérapie anticancéreuse. On estime que jusqu’à 80% des patients cancéreux traités souffriront de nausées pendant leur chimiothérapie. Les nausées et vomissements chimio-induits ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients, sur leurs activités quotidiennes, professionnelles et sur leur vie sociale.

Le réflexe de vomissement est un mécanisme complexe de protection de l’organisme. Le centre du vomissement peut être stimulé de deux façons : soit de manière périphérique par des neurones vagaux abdominaux, soit de manière centrale au niveau de la zone du déclencheur du chimiorécepteur. Dans le cas de la chimiothérapie, les agents anti-tumoraux vont stimuler la libération de médiateurs notamment la sérotonine au niveau des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle supérieur. Ces médiateurs vont se lier à leurs récepteurs respectifs au niveau des terminaisons digestives du nerf vagal pour stimuler et activer le CPG. De plus, d’autres neuromédiateurs interviennent également. La dopamine va ainsi avoir un rôle majeur dans ce phénomène. Récemment, l’implication de la neurokinine de type 1 a été identifiée, elle semble également jouer un rôle majeur au contraire de l’histamine et de l’acétylcholine dont l’importance est finalement moindre. Cependant, on ne connaît pas encore tous les mécanismes précis par lesquels la chimiothérapie induit des nausées et des vomissements.

L’arsenal thérapeutique permet d’agir au niveau des différents récepteurs des neurotransmetteurs mis en évidence dans le mécanisme. Ces quinze dernières années, le traitement des nausées et vomissements chimio-induits a beaucoup évolué. On retrouve les antagonistes dopaminergiques, les antagonistes des récepteurs à la sérotonine de type 3 ou sétrons, les antagonistes des récepteurs aux neurokinines de type 1 et les corticoïdes.

On distingue les vomissements dits aigus lorsqu’ils surviennent dans les vingt-quatre heures et les vomissements dits retardés qui apparaissent jusqu’à sept jours après la fin de la chimiothérapie. De plus, il existe des vomissements dits anticipatoires qui surviennent deux à trois jours avant la chimiothérapie ; ils sont d’origine psychologique et sont dus à une mauvaise expérience ou à un souvenir d’une chimiothérapie précédente. Cependant, le risque émétique dépend aussi de la dose administrée, du mode d’administration ainsi que des associations faites entre les différents agents anti-tumoraux. Des facteurs intrinsèques au patient doivent être pris en compte tels que l’âge, le sexe, l’alcoolisme chronique, les antécédents de vomissements (grossesse, mal des transports, etc.), sujet anxieux. En plus de l’arsenal thérapeutique, les thérapies complémentaires peuvent être utilisées.

Les mucites :

La mucite est un effet secondaire aigu fréquent des thérapies anticancéreuses (radiothérapie, chimiothérapie). Elle peut apparaître jusqu’à quatorze jours après la cure de chimiothérapie et peut durer quelques semaines. La mucite correspond à une inflammation de la muqueuse qui recouvre l’intérieur des cavités et des viscères. Cela peut atteindre tout type de muqueuses, qu’elles soient buccales, digestives, vaginales ou oculaires. Lorsque c’est la muqueuse buccale qui est touchée, on parle de stomatite. Ces mucites buccales peuvent être classées selon différents grades.

Syndrome climatérique

Les bouffées de chaleur peuvent être dues à la ménopause soit naturelle soit induite par la chimiothérapie mais elles peuvent aussi être induites par les traitements hormonaux adjuvants (anti-aromatases et tamoxifène).

Les bouffées de chaleur chez les femmes ayant un cancer du sein posent un problème particulier du fait de leur fréquence, de leur sévérité et de la difficulté de leur prise en charge. Une étude a rapporté que chez les patientes atteintes de cancer du sein 65% d’entre-elles manifestent des bouffées de chaleur pendant ou après le traitement et que 64 à 82% d’entre elles les qualifient de modérées à sévères. De plus, leur prise en charge est difficile étant donné que le traitement hormonal substitutif est contre-indiqué dans le cas d’un cancer du sein ou d’antécédent de celui-ci. Certains médicaments sont utilisés hors AMM pour traiter ces bouffées de chaleurs telles que la venlafaxine, la clonidine ou bien la gabapentine. Les bouffées de chaleur ont un retentissement sur la qualité de vie des patientes. Il est important qu’elles soient prises en charge afin d’obtenir une meilleure qualité de vie, et donc une meilleure chance de guérison. Cette prise en charge permet également de favoriser une bonne observance du traitement notamment des traitements hormonaux adjuvants. En effet, les effets indésirables des anti-aromatases et des anti-œstrogènes aboutissent à une mauvaise observance du traitement voire un abandon de celui-ci.

Asthénie

L’asthénie est un symptôme fréquent chez les personnes atteintes d’un cancer, elle peut apparaitre à différents stades de la maladie, même après la guérison. De plus, tout le monde n’est pas touché de la même façon. L’asthénie concerne environ 80% des patients en cancérologie. Elle est souvent multifactorielle, en effet, elle peut être due à de nombreux facteurs physiques, émotionnels, cognitifs et comportementaux tels que la maladie elle-même, les différents traitements et leurs effets secondaires, le stress et la douleur. Le médecin devra d’abord rechercher les causes corrigeables telles que l’anémie et la douleur afin d’adapter le traitement. Les conséquences de l’asthénie sont considérables puisqu’elle engendre une diminution générale de la qualité de vie.

Une fois ces causes corrigeables éliminées, l’asthénie peut être prise en charge via des techniques complémentaires.

Cancer du sein et sexualité

Il a été estimé qu’environ la moitié des patientes ayant un cancer du sein souffre de difficultés sexuelles. Les causes sont multiples. Elles peuvent être physiques ; on retrouve la fatigue, la douleur, ou liées à d’autres effets indésirables du traitement. Elles peuvent être psychologiques avec une modification de l’image corporelle et de l’estime de soi, un syndrome anxio-dépressif ou une peur de l’éloignement du partenaire. Certains traitements de chimiothérapie et d’hormonothérapie perturbent l’équilibre hormonal et ont un impact sur la libido. La chirurgie, elle aussi, exerce une influence sur les troubles sexuels. Même si le couple est très largement préservé durant cette épreuve, il n’en est pas de même concernant la sexualité.

La sexualité après une mastectomie

La chirurgie a un impact sur la sexualité. La nouvelle image du corps peut entraîner un sentiment de dévalorisation et ainsi perturber l’intimité de la patiente. Différents travaux ont mis en évidence que la chirurgie reconstructrice ou la mastectomie partielle entraîne moins de troubles sexuels que la mastectomie totale sans reconstruction. Cependant, lorsque le traitement conservateur est de mauvaise qualité esthétique cela peut conduire à des réactions dépressives plus importantes. La mastectomie a des répercussions à différents niveaux. On observe une réaction dépressive et/ou anxieuse ainsi qu’une diminution de l’estime de soi. La chirurgie a un impact sur l’image corporelle, elle peut donner à la patiente le sentiment d’être moins désirable, de déformation de son corps et une diminution de son intégrité. Ces répercussions sont d’autant plus fortes que la patiente est jeune, cela dépend également du statut socio familial et des difficultés sexuelles préexistantes.

Les difficultés au niveau de la vie sexuelle ne sont pas toujours évoquées avec le médecin, en effet ; beaucoup de femmes n’osent pas aborder le sujet et les médecins et l’équipe soignante ont également des difficultés à l’évoquer. La psycho-oncologie peut aider les patientes à surmonter cette difficulté.

Conclusion

La prise en charge du cancer du sein a évolué aux cours de ces dernières années, les soins de support sont intégrés au parcours de soins des patients atteints de cancer en général et des femmes atteintes de cancer du sein en particulier.

Les différents traitements, la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie perturbent l’image corporelle de la femme, impliquant un bouleversement dans la féminité de la patiente et résultant en un impact psychologique négatif. C’est dans ce contexte que les soins de support vont pouvoir améliorer le quotidien des patientes et permettre une meilleure adhésion au traitement. Ceci s’inscrit dans une volonté d’améliorer la qualité de vie des patientes et d’humaniser les soins. Le renforcement des soins de support permet de limiter l’impact personnel et social.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Discomfort in the caregiver relationship treated in oncology. Interest of training in psycho-oncology for caregivers

La psycho-oncologie est une approche pratique et un soin de support qui s’intéresse, d’un côté au psychisme du patient et sa famille (pensées, émotions, comportements)

Fettouchi-Oukkal[1], K. Bouzid[2], Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Abstract: We started this article with a definition of psycho-oncology and its recognition in the Algerian cancer plan, then we discussed the interest of continuing education in this approach for caregivers, which will allow them a better understanding of the relationship. Caregiver cares who knows a discomfort in Algeria for years especially during the announcements (diagnosis and care). We then listed the benefits of this continuing education for the physicians, nurses, psycho oncologists and patients. The patient has significant needs at different stages of care that must be recognized. In the first stage, the “reception” which can be distressing for him if he is not perceived as human, then comes the stage of “the announcement” which completely destabilizes the patient and his relatives, if not done in an organized setting as a human device, with a time for the revelation of the disease in an interactive communication and a time for the delivery of the care protocol followed by therapeutic education. We defined then this “communication” and its 5 axioms, according to an author known for this concept and its famous axiom: “we cannot not communicate! “. The usual reactions of the patients after the announcement were very briefly tabulated after that, beside the desired attitudes of the caregivers. The caregivers in their attempts to respond in a human way to the needs of patients should be able to dose their empathic attitude and good distance with these needs, not to burn themselves in a process of professional wear or burn out! Finally, we have finished the article on a recent data concerning the mutation that this concept of caregiver relationship has undergone in terms of a method called Process Com, which developed initially in the USA and is currently present in 120 countries and in different sectors of work, particularly in the field of health. It is an interactive method that allows the caregiver to quickly realize the needs of the operation of his patient during the meeting, to adjust his communication to these needs and expectations of a link and quality care.

Key words: Faintness in the caregiver relationship cares in Algeria, continuing education in Psycho-Oncology and Process com, benefits for the caregiver and treated in oncology

Résumé : Nous avons commencé cet article avec une définition de la psycho-oncologie et sa reconnaissance dans le plan cancer en Algérie, puis nous avons abordé l’intérêt d’une formation continue dans cette approche pour les soignants, qui leur permettra un meilleur abord de la relation soignant/soigné qui connait un malaise en Algérie depuis des années surtout lors des annonces (diagnostic et de soins). Nous avons énuméré par la suite les bénéfices de cette formation continue pour le médecin, le paramédical, le psycho-oncologue et le patient. Ce dernier a des besoins importants à différentes étapes de soins qu’il faut reconnaitre. En premier étape « l’accueil » qui peut être angoissant pour lui s’il n’est pas perçu comme humain, puis vient l’étape de « l’annonce » qui déstabilise complètement le patient et ses proches, si elle n’est pas faite dans un cadre organisé comme un dispositif humain, avec un temps pour la révélation de la maladie dans une communication interactive et un temps pour la délivrance du protocole de soins suivi d’éducation thérapeutique. Nous avons défini alors cette « communication » et ses 5 axiomes, selon un auteur connu pour ce concept et son fameux axiome : « on ne peut pas ne pas communiquer ! ». Les réactions habituelles des patients après annonce furent très brièvement mises en tableau après cela, à côté des attitudes souhaitées des soignants. Ces derniers dans leurs tentatives de répondre d’une façon humaine aux besoins des patients devraient pouvoir doser leur attitude empathique et la bonne distanciation avec ces besoins, pour ne pas se consumer eux-mêmes dans un processus d’usure professionnel ou burn out ! Enfin, nous avons terminé l’article sur une donnée récente concernant la mutation qu’a connu ce concept de relation soignant/soigné sous l’angle d’une méthode appelée Process Com, qui s’est développée au départ aux USA, et est présente actuellement dans 120 pays et dans différents secteurs de travail, notamment dans le domaine de la santé. C’est une méthode interactive qui permet au soignant de vite se rendre compte des besoins du fonctionnement de son patient lors de la rencontre, pour ajuster sa communication à ces besoins et attentes d’un lien et soin de qualité.

Mots clés : Malaise dans la relation soignant/soigné en Algérie, formation continue en Psycho-oncologie et Process Com, bénéfices pour le soignant et soigné en cancérologie.

Introduction

Intérêt d’une formation continue en psycho-oncologie pour les soignants

La psycho-oncologie est une approche pratique et un soin de support qui s’intéresse, d’un côté au psychisme du patient et sa famille (pensées, émotions, comportements), aux prises avec la maladie cancéreuse et ses traitements. Elle étudie, évalue, traite et réévalue des problématiques à toutes les étapes de soins et leurs impacts sur la qualité de vie et réinsertion socio-familiale et professionnelle. D’un autre côté, cette approche s’intéresse au soignant (à ses pensées, émotions, attitudes), sa relation avec le patient, qui a une pathologie sérieuse et avec l’institution où il doit trouver les moyens, toujours plus performants, pour traiter ce patient à temps, tout en ne perdant pas de vue sa qualité de vie face aux effets et séquelles physiques et psychosociales des soins. La psycho-oncologie participe donc, avec les autres disciplines, au travail de réflexion et d’action pour la prévention, le dépistage, l’accompagnement et la réinsertion dans une lutte coordonnée pluridisciplinaire.

Cette approche connue dans le monde depuis les années 70 a été fonctionnelle en Algérie d’une façon informelle depuis le début des années 90, dans le seul CAC, à l’époque le Centre Pierre et Marie Curie (CPMC). Mais elle n’a été reconnue officiellement dans le 1^erplan cancer qu’en 2015, après une lutte acharnée pratique et scientifique de l’unité informelle en psycho-oncologie du CPMC à travers des journées d’études au niveau national, notamment la 7^emejournée du 24 Avril 2014 qui aborda « l’intérêt et place de la psycho-oncologie dans le premier plan cancer en Algérie ? ». Des recommandations sur cette approche pratique ont été remises au coordinateur du plan à l’issue de cette journée, qui les a insérées par la suite dans l’axe 5 et 7 de ce plan. Deux de ces recommandations essentielles (dont découleront logiquement toutes les autres) ont été laborieusement réalisées durant ce quinquennat avec les praticiens. Ce sont en premier lieu la création en Mai 2016 de la Société Algérienne de Psycho-Oncologie « SAPO », pour la promotion de cette approche en Algérie, et en deuxième lieu et sous la direction de la formation du ministère de la santé, l’organisation de la formation continue pratique en Psycho-Oncologie des formateurs, qui formeront à leur tour les psychologues praticiens en cancérologie sous la direction de la tutelle. La SAPO et ses partenaires en formation continue poursuivront le processus avec les autres soignants en cancérologie.

Retombée de la formation continue en psycho oncologie

Sur les soignants : Nous aurons essentiellement comme retombée, une acquisition de l’attitude psycho-oncologique, imprégnée d’empathie et d’humanisation du soin, de meilleure communication avec les soignés, une meilleure perception et reconnaissance de leurs besoins, une intégration des stratégies d’interventions pour répondre à ces besoins, ou une détection précoce des réactions psychopathologiques chez ces patients qui permettra une orientation chez les psycho-oncologues. Au niveau personnel, nous souhaitons une meilleure gestion des angoisses et stress au travail avec des programmes préventifs et de gestion des énergies au profit d’une satisfaction et croissance professionnelle.
Sur les patients et leurs proches : Nous avons essentiellement comme retombée ici, le sentiment d’un meilleur soutien et accompagnement dans le soin, avec la reconnaissance de leurs besoins lors de l’annonce de la maladie et de décisions thérapeutiques, une meilleure communication et relation soignant/soigné et une satisfaction par rapport aux soins quel que soit le pronostic, une adhésion au traitement et une qualité de vie améliorée avec une aide à la réinsertion après rémission.

Sur les psycho-oncologues : Nous avons essentiellement comme retombée, l’acquisition d’une attitude de soin enfin spécialisée, avec un statut et identité professionnels, la satisfaction augmentée au travail, une amélioration des aptitudes en communication avec connaissances théoriques, une acquisition de compétences techniques, une détection précoce des besoins et réactions psychopathologiques concernant le patient, sa famille, le soignant, une meilleure intégration dans un travail d’équipe, un meilleur encadrement des étudiants en stage ou recherche, une meilleure coordination avec les soins spécifiques et de support.

Intérêt d’une formation dans la relation soignant/soigné

La relation soignant/soigné est un lien « humain » qu’il faut soigner

Nous relevons dans nos questionnaires d’évaluation et de recherche avec les patients d’oncologie en Algérie, des réponses portant sur les difficultés qu’ont les soignants à leur communiquer des informations nécessaires, au cours du soin et sur le soin, qui sont à l’origine d’attitudes relationnelles inadaptées. Pourtant, cette relation qui est au cœur de tous les soins en cancérologie, est « un lien humain et un soin de support » qu’il faut cultiver et dans lequel il faut se former. En effet, le patient ne peut accepter et intégrer dans sa nouvelle vie « de malade » les soins conventionnels, souvent lourds et angoissants, sans un lien salutaire et ‘’secure’’.

Les besoins des patients aux différentes étapes de soins
Besoins à l’accueil

Les patients et leurs proches ont besoin dès l’accueil, de structures de soins humains, non hostiles (Centre Anti Cancer ou Anti Tumoral et non pas Anti Cancéreux) ; avec pancartes, prospectus à l’entrée, qui orientent clairement. Ils ont besoin après cela d’un cadre d’hospitalisation serein, voire agréable estomper la souffrance de l’affection.

Le patient, peut alors, suivant sa disposition psychique (à lui), et notre accueil (à nous tous), nous percevoir nous, soignants, dans son lien transférentiel : soit comme des personnes, ‘’Anti Cancer’’, contenantes face à sa détresse ; soit plutôt comme ‘’le cancer’’, agresseurs, indifférents à sa souffrance.

Besoins à l’annonce :

Le patient associe le cancer à la mort, la souffrance, la mutilation, l’isolement, l’incurabilité. Mais il doit être informé de ce qu’il a, car il est le premier concerné, et bénéficie, ou plutôt subit les traitements lourds.

En effet, la relation soignant/soigné a connu une évolution ces dernières années en Europe (loi du 4 mars 2002), car il y a eu un passage salutaire d’un modèle ‘’paternaliste’’ où la relation soignant/soigné était verticale, hiérarchique, vers un modèle ‘’d’autonomie’’ ; avec une relation partenariale. Ceci a ramené alors de nouvelles obligations comme le droit du patient à l’information et le devoir d’informer du médecin avec le consentement éclairé explicite du patient concernant les soins et la nécessité de communiquer le dossier médical au patient.

L’annonce diagnostic est une « communication » dans une relation de soin

Définition de la communication

C’est un échange entre deux ou plusieurs personnes avec un émetteur du message (le soignant ici), le récepteur du message (le soigné), le message lui-même (l’annonce diagnostic), un canal (verbal et ou analogique) et un code (la langue parlée).

Quelle différence y a-t-il entre communication et information ? La communication est interactive entre deux ou plusieurs personnes. L’information est une transmission de données à sens unique. Lorsque vous regardez le journal télévisé, le présentateur vous transmet une information. Mais si vous ne la comprenez pas, vous ne pouvez pas interagir avec lui pour qu’il précise ses dires.

La communication rassemble plusieurs éléments : l’action, l’interaction, le fait de communiquer, d’établir une relation avec autrui, de transmettre quelque chose à quelqu’un et qu’il y ait un feedback.

Les 5 Axiomes de la communication

Il existe de nombreux modèles de communication mais celui de Watzlawick, pragmatique, me semble intéressant à connaitre pour tout médecin. Il se résume en 5 axiomes :

On ne peut pas ne pas communiquer,
Toute communication présente deux aspects : le contenu et la relation, tels que le second englobe le premier et est par la suite une métacommunication,
La nature d’une relation dépend de la ponctuation des séquences de communication entre les partenaires,
La communication humaine utilise simultanément deux modes de communication : digital et analogique,
La communication est soit symétrique, soit complémentaire.

Une recherche (Fig1) a évalué l’équation du comportement verbal/non-verbal dans toute situation de communication. Ce graphique illustre ces résultats et les effets du paralangage sur la communication :

Intérêt d’un dispositif d’annonce humain et d’éducation thérapeutique

L’annonce est « un acte de soin » qui doit se faire par le médecin traitant sénior, vers la personne seule ou en présence d’un accompagnateur souhaité.

Première consultation ou temps d’annonce

Révéler la vérité et nommer ‘’la maladie ‘’, au cas par cas. Si le patient ne souhaite pas entendre, le mot cancer, parler de tumeur avec lui, choisir ses mots simplement, laisser un temps de silence, écouter, offrir un espace d’échange et répondre simplement aux questions, dire la vérité avec espoir et rassurer en laissant une porte ouverte.

Deuxième consultation ou temps d’information

Pour la délivrance des informations de base concernant les traitements et le projet thérapeutique et le suivi : À quoi servent les traitements proposés ? Quels sont les traitements disponibles ? Les soins de supports disponibles.

L’attitude psycho-oncologique préconisée chez les soignants à partir des réactions des soignés après annonce par exemple (Tableau 1) :

Réactions des patients	Interventions des soignants
Un choc, un déni, une colère, une révolte et anxiété, une négociation, une tristesse voire même une dépression, avant la résignation et acceptation de la lutte.	Écoute, Attitude empathique, Information authentique, L’accompagnement psycho oncologique par tous les soignants pour permettre l’expression, abréaction et adaptation

En France, un infirmier d’annonce est préconisé actuellement pour soutenir le travail du médecin.

Un infirmier senior formé à l’annonce viendra renforcer ce qui a été révélé par le médecin avec des mots plus simples et plus compréhensibles, il peut répondre à certaines questions sur le soin infirmier. Un lien est tissé alors au centre grâce à ces soignants. Mais souvent, lors de la réaction psychopathologique du patient ou de sa famille, avec anxiété et dépression, l’intervention du psycho-oncologue est nécessaire voire même celle du psychiatre de liaison avec intervention pharmacologique.

Besoins des patients au cours des différents traitements :
La chirurgie mutilante : À l’origine de symptômes d’anxiété, de dépression et parfois fuite de traitement suite à des réactions stigmatisantes de l’entourage immédiat comme, changement d’attitude du conjoint voire même divorce parfois.
La radiothérapie brulante : Avec ses séquelles irréversibles angoissantes qui provoquent, suivant la zone irradiée, la perte de fertilité et l’alopécie définitive.
La chimiothérapie bruyante : Avec la lourdeur des effets secondaires comme la chute de cheveux, les nausées et vomissements, les nombreuses aplasies lourdes, le teint terreux, la fatigue et le paradoxe de se rendre malade pour guérir est parfois inadmissible pour certains, d’où une souffrance psychologique (risque de refus de terminer le traitement).

Nous retrouvons alors le besoin en éducation thérapeutique :

– Des besoins et attentes chez les patients d’être écoutés et compris et surtout de comprendre, d’apprendre et prévenir des effets secondaires. Besoins en éducation thérapeutique qui feront d’eux de véritables partenaires de soins en donnant au soin une dimension empathique, pédagogique et thérapeutique.

– Des besoins en soins de support pour améliorer la qualité de vie lors des soins, comme la présence d’un nutritionniste avec ses conseils pratiques qui peuvent limiter les nausées et vomissements et problèmes nutritionnels en oncologie médicale, qui peuvent être très compromettants pour la poursuite des soins.

En chirurgie viscérale, le stomathérapeute qui intervient avant et après colostomie pour la gestion de cette dernière et soins quotidiens de la stomie pour éviter des problèmes de qualité de vie.

En sénologie, une kinésithérapeute est indispensable pour apprendre très tôt aux patientes les exercices requis pour éviter les lymphœdèmes, douleurs et problèmes de cicatrisations inesthétiques, une socio-esthéticienne également est indispensable ici pour améliorer l’image du corps et l’estime de soi, sans oublier l’assistante sociale et bénévoles d’associations et réseaux pour les nombreux problèmes et besoins sociaux au cours des soins, et surtout le psycho-oncologue et psychiatre de liaison qui peuvent intervenir à toutes les étapes de soins pour prévenir ou traiter les problèmes psychologiques.

Besoins en fin de vie :

Des besoins généralement sont réactivés avec le processus de deuil et les besoins de continuité de soins et accompagnement :

Les besoins physiques avec les problèmes nutritionnels, troubles digestifs, les troubles respiratoires, génito-urinaires, moteurs et les handicaps, les besoins psychologiques, la douleur, la fatigue ;
Les besoins sociaux avec la souffrance psychique, les perturbations de l’image corporelle, peur de l’abandon ;
Les besoins spirituels et remaniement existentiel et recherche d’un sens pour pouvoir accepter ce qui arrive.

Deux principes de soins sont préconisés à cette étape : le premier c’est la thérapeutique palliative qui est l’affaire des soignants qui cherchent à réduire les symptômes très gênants.

Le deuxième c’est l’accompagnement au cours des soins palliatifs, qui est l’affaire de tous les intervenants autour du malade et de ses proches (psycho-oncologues, assistants sociaux, kinésithérapeutes, aides-soignants, ergothérapeutes, spécialiste en spiritualité et incluent aussi des bénévoles) qui interviennent tous avec une congruence, empathie et une considération positive inconditionnelle.

Le soignant en cancérologie, face à toutes ces taches lourdes peut parfois vivre un burn out : informer, donner de l’espoir et assumer le nombre de plus en plus élevé de patients ! Exigences contradictoires à l’origine de difficultés, des soignants. En effet, l’accompagnement, des fois jusqu’à la fin de la vie, bouleverse toutes les habitudes de travail des soignants qui, face à la mutilation de certains traitements et face à la mort des patients, se sentent souvent impuissants. L’épuisement face à la souffrance des patients, question profonde du soignant dont l’objectif est centré plus sur le « guérir » que sur le « prendre soin ».

Pour prévenir l’usure : Un travail d’équipe éthique est requis

En assurant l’accueil (avec un interlocuteur qui fait face), en suivant un règlement intérieur du service (pour ‘entrée’, ‘sortie’ et ‘visite’), en permettant un roulement équitable entre les équipes du matin, après midi et soir, en prévoyant des moyens de protection au travail et en veillant au respect des droits et obligations institutionnels.

Besoins des soignés enfin, lors de la guérison et réinsertion socio-familiale

Après le traitement, alors que le malade n’a plus ni tumeur ni soins (il n’a plus d’équipe aussi s’occupant de lui, il est seul devant un avenir inconnu et plus ou moins menaçant,) celui-ci peut être victime de troubles anxio-dépressifs importants.

Intérêt alors d’une consultation de rémission, pour les effets à long terme des traitements, pour détecter le plus tôt possible des signes d’une éventuelle rechute et d’un accompagnement psychologique individuel, couple ou familial pour aider à retrouver une image de soi parfois altérée par la maladie, pour faciliter la réinsertion, c’est-à-dire le retour à un équilibre psychologique, relationnel car les séquelles laissées par cette dernière peuvent menacer l’intégrité du couple si ses bases étaient déjà chancelantes! L’accompagnement de la réinsertion professionnelle également reste une des sources essentielles des difficultés post thérapeutiques des personnes ayant été traitées pour une affection maligne.

L’assistante sociale de l’hôpital ou celle de l’entreprise, peut renseigner ou orienter dans ses démarches la personne apte à reprendre un emploi, durant l’arrêt du travail les lois de la sécurité sociale protègent les droits de ces derniers. L’ergothérapeute, peut s’intéresser à l’ergonomie, c’est-à-dire au réaménagement et réadaptation du poste de travail par rapport à avant, vu les pertes et séquelles de la maladie et ses traitements chez certains patients.

Finalement, ce qui résume les besoins des patients lors des différentes étapes de soins allant de l’annonce diagnostic à la fin de vie ou rémission c’est l’attente d’une attitude empathique des soignants envers eux car l’attitude « A-Pathique » néglige leurs émotions ; l’attitude « Anti-Pathique » rejette leurs émotions ; l’attitude « Sym-Pathique » adhère trop à leurs émotions ; mais l’attitude « Em-Pathique » : Permet de comprendre leurs émotions.

Du côté du soignant, il ne faut être ni trop proche pour vivre la douleur à la place du patient, ni trop distant jusqu’à lui paraitre indifférent ! Ne pas être donc ni apathique, ni antipathique, ni sympathique. Il est préconisé d’être plutôt « empathique » avec bonne dose entre cette empathie et la distanciation, pour aider l’autre sans se consumer.

Les données récentes : « La Process Communication » :

En psychologie, la relation médecin/ patient est actuellement en pleine mutation, la process com est une approche qui s’est inspirée de la psychanalyse, de la psychologie humaniste et sociale, des théories de la communication.

C’est quoi la process com?

Taibi Kahler, un docteur en psychologie aux USA effectue des recherches basées sur l’observation des comportements de ses patients en situation pathologique et non pathologique, il met en route un nouveau modèle de fonctionnement qu’il a appelle process com. Il a eu pour cela en 1970, le prix Éric Berne qui l’a inspiré en disant que : « Le clinicien qui trouvera comment identifier le scénario d’un patient en une séance fera un apport capital en termes de connaissance de l’homme et de son fonctionnement psychologique ».

La NASA, en 1978 finance ses recherches sur la Process Com avec l’évaluation de la compatibilité des équipes en fonction de la typologie de personnalité et la prédictibilité du type de réaction de chaque astronaute en situation de stress léger et sévère.

La process com est un modèle de découverte et de compréhension de sa propre personnalité et de la personnalité des autres, une méthode permettant d’effectuer une prédictibilité du comportement des individus (soumis au stress), un outil de communication performant dans 120 pays, dans le management en entreprise, la formation des commerciaux, le système éducatif, la vie de couple et surtout la relation soignant-soigné.

D’après Eric Berne, les positions de vie dans laquelle nous sommes sont importantes pour expliquer nos façons de communiquer ou au contraire de communiquer. Elles dépendent de la croyance que nous avons en notre propre valeur et en la valeur des autres (Tableau 2).

La Process Com repose sur deux concepts :

La manière de dire les choses a autant et parfois plus d’importance que ce qui est dit, forme ≥ fond
La personnalité humaine est composée des caractéristiques de 6 types de personnalité (Figure 2):

(Fig2)

Chaque type de personnalité a des caractéristiques comportementales, des besoins psychologiques, une question existentielle, un mode de perception du monde et des réactions sous stress.

Le diagnostic relationnel du patient :

Les premières secondes du premier entretien ont une importance capitale pour le bon déroulement de la relation. Si le patient va manifester des signes d’impatience, s’il va surtout poser des questions cherchant des informations (il est ‘’travaillomane‘’). S’il a besoin de parler de lui, de ses valeurs, de ce qu’il a fait, de son histoire (il est persévérant). Est-ce quelqu’un qui établit d’abord la relation avec le médecin (il est empathique) ? ; ou cherche-t-il plutôt à plaisanter (il est rebelle) ? Est-ce qu’il recherche le challenge et invite tout de suite à la compétition (il est promoteur) ? Ou au contraire, parle-t-il peu et entre-t-il peu en contact (il est rêveur) ?

Bref, le médecin note les premiers signaux montrés par le patient qui lui indiquent sa base probable.

Ces quelques secondes d’observation lui apportent des informations précieuses pour l’aider dans son diagnostic psychologique.

Quel sera le bénéfice de la Process Com pour les soignants de cancérologie ?

La réponse sera constatée, dans le meilleur des cas, après les futures sessions de formations.

Conclusion :

En consultation, tout est communication et fait sens, tant pour le médecin que pour le patient. L’aspect relationnel est primordial par rapport au contenu. Les comportements du médecin et du patient s’induisent l’un et l’autre sans que nous puissions définir qui est la cause et qui est l’effet. L’analogique et le digital font partie intégrante de toute communication.

La relation de soin est de type complémentaire et l’objectif du médecin est d’aller d’abord vers une réponse aux besoins primaires du patient puis d’en faire un partenaire de soin après éducation thérapeutique.

Intérêt alors de la formation continue psycho-oncologique pour les soignants en Algérie pour une meilleure qualité de soin et de vie du patient et du soignant.

Un programme de formation est tracé actuellement, après un travail d’organisation laborieux, entre la sous-direction de la formation du ministère de la santé et les praticiens psycho-oncologues, et entre ces derniers et la société algérienne de psycho-oncologie « SAPO ». Cela concerne :

Une formation en psycho-oncologie pour les psychologues des Centres Anti Cancer, fin 2019, par les psycho-oncologues praticiens formés par l’équipe du Centre de lutte Contre le Cancer Antoine Lacassagne de Nice, France (programme ministériel de 2018).

– Une Formation en relation soignant/soigné, communication et annonce en cancérologie, avec les formateurs précédents dans le cadre de la SAPO et ses partenaires.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

Références

Fettouchi-Oukkal, K. Bouzid. Intérêt de la formation continue en psycho-oncologie pour les psychologues et autres soignants en cancérologie. Communication à la 9^eme journée de psycho-oncologie. 17 Avril 2016. Auditorium de médecine, Tlemcen.
Fettouchi-Oukkal, K. Bouzid. Relation soignant-soigné et annonce sous l’angle de la Process Com. Cours pour les résidents de 3^emeannée en oncologie médicale. 23 Juillet 2019. Faculté de Médecine de Ben Aknoun.
Heron J.F. Cancérologie générale. Polycopié. Chapitre 13, page 1. Faculté de Médecine de Caen, France. 19/12/2003.
Persyn J.L. La Process Com. Document délivré lors de la formation dans cette approche avec le laboratoire Merck. Deux sessions. 2007. Hôtel Sofitel.
sftg-sciences-humaines.over-blog.com/article-23535197.html
Watzlawick P, Helmick J. (1979) : Une logique de la communication. Paris, Le livre de poche. 280 p.
Wolkenstein, P..Consoli, S RoujeauJ.-C. et al (2002) : Apprentissage de l’exercice médical. La relation médecin-malade. L’annonce d’une maladie grave. La formation du patient atteint de maladie chronique. La personnalisation de la prise en charge médicale. Examen National Classant. Module transdisciplinaire 1 ; Ann Dermatol Venereol 2002;129:2S7-2S10

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Osteoarthritis and obesity: what links?

L’arthrose est la maladie ostéo-articulaire la plus fréquente et l’obésité est un facteur de risque majeur d’arthrose des articulations portantes (genoux, hanches).

F. Sadouki, C. Haouichat, Service de Rhumatologie. CHU Djilali Bounaâma, Douéra, Alger

Date de soumission : 01 Juillet 2020.

Abstract: Osteoarthritis is the most common osteoarticular disease and obesity is a major risk factor for osteoarthritis of the weight-bearing joints (knees, hips). Its pathophysiology has seen great advances in recent years. Mechanical stress transformed into enzymatic and cytokine stress creates a systemic and metabolic link between osteoarthritis and obesity illustrated by the association of digital osteoarthritis with obesity. This systemic link involves many molecular actors including adipokines, on the other hand the comorbidities associated with obesity would have an impact on the risk of developing osteoarthritis.

Key words: osteoarthritis, obesity, adipokines.

Résumé : L’arthrose est la maladie ostéo-articulaire la plus fréquente et l’obésité est un facteur de risque majeur d’arthrose des articulations portantes (genoux, hanches). Sa physiopathologie a connu de grandes avancées ces dernières années. Le stress mécanique transformé en stress enzymatique et cytokinique crée un lien systémique et métabolique entre arthrose et obésité illustré par l’association de l’arthrose digitale à l’obésité. Ce lien systémique fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires parmi lesquels les adipokines. D’autre part les comorbidités associées à l’obésité auraient un impact sur le risque de développer une arthrose.

Mots clés : arthrose, obésité, adipokines

Introduction

L’obésité est reconnue de longue date, comme un facteur de risque important d’arthrose des membres inférieurs par les contraintes mécaniques appliquées aux articulations portantes (genoux, hanches). Plus récemment d’autres facteurs ont été impliqués dans la survenue de l’arthrose. Le stress mécanique excessif (lié au surpoids), et responsable de l’usure du cartilage, active dans les chondrocytes, une réponse inflammatoire et enzymatique participant à la dégradation du cartilage. Il existe également un lien systémique et métabolique illustré par l’association entre l’arthrose des mains et l’obésité [1]. Ce lien fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires parmi lesquels les adipokines, les cytokines pro-inflammatoires, les acides gras et les lipides. D’autre part, les comorbidités cardio-métaboliques associées à l’obésité, telles que le diabète de type 2 et l’hypertension artérielle auraient un impact direct sur les tissus articulaires et donc sur le risque de développer une arthrose [2]. Enfin, certains mécanismes décrits plus récemment dans la physiopathologie de l’obésité comme les anomalies du microbiote pourraient aussi participer à ce lien [3].

Physiopathologie de l’arthrose

Le cartilage articulaire est composé d’un seul type cellulaire : le chondrocyte, responsable à la fois de la production et de la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette matrice est constituée de collagène de type II, de protéines non collagéniques (protéoglycanes) et d’eau. L’ensemble forme un tissu conjonctif spécialisé qui joue un rôle essentiel dans le glissement des surfaces osseuses entre elles et dans la réponse de l’articulation aux contraintes qui lui sont appliquées, dites physiologiques et qui sont essentielles au maintien de l’homéostasie du cartilage et à son remodelage, physiologiquement faible [4]. L’homéostasie tissulaire est caractérisée par un équilibre entre synthèse et dégradation de la matrice cartilagineuse.

Contraintes mécaniques sur les articulations portantes

L’effet délétère de l’obésité sur les articulations portantes passe par un stress mécanique excessif. L’excès de contraintes aboutit à des réponses chondrocytaires anormales entraînant une perte de l’homéostasie tissulaire.

Physiologiquement, le cartilage est avasculaire et non innervé, il se nourrit par ses interactions avec le liquide synovial et l’os sous-chondral. Son renouvellement est très lent car l’activité des chondrocytes est faible. Chaque chondrocyte porte un cil qui participe à sa biomécanique physiologique. La présence du cil conditionne la transduction du signal mécanique en signal biochimique conférant au chondrocyte la fonction de mécanorécepteur avec production de glycosaminoglycanes [5]. De même, les ostéoblastes sont mécano-sensibles et libèrent des cytokines pro-inflammatoires sous l’effet du stress mécanique [6].

Rôle des facteurs systémiques
Composante systémique de l’obésité

Le tissu adipeux blanc synthétise du tumor necrosis factor alpha (TNF?), dont l’expression est élevée dans les adipocytes et dans le sérum des souris obèses, et influence directement la captation du glucose par les tissus périphériques en réponse à l’insuline [7,8].

Le lien entre inflammation, obésité et insulinorésistance a fait émerger le concept de méta-inflammation (pour metabolic inflammation), qui serait impliquée dans les complications de l’obésité, notamment métaboliques et cardiovasculaires.

Outre les cytokines pro-inflammatoires ‘’classiques’’ telles que le TNF, l’IL-1, l’IL-6 ou les chimiokines, le tissu adipeux produit les adipokines, ou ‘’cytokines adipocytaires’’.

Les adipokines sont définies comme des molécules synthétisées exclusivement ou majoritairement par le tissu adipeux, circulant dans le sang et susceptibles d’avoir une action à distance du tissu adipeux [9].

Les principales adipokines étudiées sont la leptine, l’adiponectine connue pour être protectrice d’un point de vue cardiométabolique et la visfatine, mais on compte également la ghreline, la résistine, la vaspine, l’adipsine, l’omentine et l’adrénomédulline [9].

De nombreuses publications ont ainsi fait le lien entre adipokines et obésité, et entre adipokines et complications cardiovasculaires et métaboliques de l’obésité.

Composante systémique de l’arthrose

Selon la même approche, il a été montré que l’obésité est un facteur de risque d’arthrose via des mécanismes systémiques. Une étude récente a montré que les facteurs métaboliques interviennent de manière prépondérante sur l’arthrose des mains tandis que le stress mécanique reste le mécanisme pathologique principal aux genoux [4].

Le rôle des cytokines pro-inflammatoires ‘’classiques’’ (TNF?, IL-1, IL-6, IL-8) dans l’arthrose avait déjà fait l’objet de nombreux travaux du fait de la présence d’une inflammation synoviale observée chez de nombreux patients [4]. Les liens systémiques entre obésité et arthrose ont récemment mis en avant le rôle des adipokines dans la physiopathologie de l’arthrose ainsi que celui des lipides (Fig.1).

Les adipokines

Par définition les adipokines sont principalement produites par le tissu adipeux, elles sont aussi produites par les tissus articulaires. L’étude des adipokines peut, soit être centrée sur leur rôle physiopathologique dans l’arthrose, soit portée sur des dosages sanguins et synoviaux comme biomarqueurs de la maladie, des symptômes ou de sa sévérité.

Parmi ces adipokines, les rôles de la leptine et de la visfatine ou nicotinamide phosphoribosyl-transférase (NAMPT) ont été étudiés. Leurs taux sériques et/ou synovial sont augmentés chez le sujet arthrosique par rapport aux témoins, et l’expression de la leptine par les chondrocytes articulaires est intimement corrélée avec la sévérité de l’arthrose [10]. In vitro, elles ont démontré toutes les deux, des effets pro-inflammatoires, pro-cataboliques, pro-oxydatif et antiprolifératifs sur les cellules du cartilage et de la membrane synoviale [11].

L’adiponectine, existe sous plusieurs isoformes ayant des poids moléculaires différents. Elle est exprimée par les chondrocytes et a globalement une action pro-inflammatoire sur le cartilage et induit également la production de protéases matricielles et de molécules d’adhésion favorisant la venue de leucocytes dans l’articulation [12,13]. En effet, certains travaux lui ont conféré un rôle protecteur sur le cartilage [14,15] ; tandis que ses propriétés anti-inflammatoires, liées à certaines de ses isoformes, sont bien démontrées sur l’endothélium. L’adiponectine favorise aussi la prolifération des ostéoblastes [16].

L’approche ‘’biomarqueur’’ a fait l’objet de nombreux travaux avec le dosage des adipokines dans le liquide synovial ou le sérum/plasma de patients arthrosiques. Il est soit comparé avec le taux plasmatique et synovial d’une même adipokine chez un même patient arthrosique, soit entre une population de patients arthrosiques et de sujets témoins.

Une étude récente montre une corrélation entre le taux d’adipokines (adiponectine, visfatine, leptine et résistine) dans le liquide synovial et la douleur arthrosique (au genou ou à la hanche) chez des patients au stade de prothèse [17]. Le taux plasmatique de leptine est corrélé à la sévérité de la gonarthrose, indépendamment du sexe et de l’indice de masse corporelle.

Le taux sérique d’adiponectine a aussi été retrouvé plus élevé dans les formes érosives d’arthrose digitale comparativement aux formes non érosives et dans les formes radiographiques plus sévères de gonarthrose au stade de prothèse [18].

En fait, les études de biomarqueurs sont nombreuses avec des résultats hétérogènes, bien que les perturbations des taux d’adipokines dans le sang et le liquide synovial chez les patients arthrosiques sont maintenant bien connues, il ne paraît pas envisageable d’utiliser dans le futur les mesures des taux sanguins d’adipokines comme un outil clinique prédictif de l’évolution ou de la sévérité clinique ou radiographique de la maladie. Aussi à ce jour, on ne peut envisager les adipokines comme une cible thérapeutique directe dans l’arthrose.

Les lipides

La dyslipidémie associée à l’obésité se caractérise par un taux élevé de triglycérides, des taux diminués de HDL-cholestérol souvent associé à une augmentation du LDL-cholestérol et une augmentation des acides gras circulants (free fatty acids). Ces acides gras en excès favorisent l’insulinorésistance et certains, tels que le palmitate, l’acide linoléique ou encore oléique, s’accumulent dans les tissus articulaires et notamment dans les chondrocytes et dans le liquide synovial où certains démontrent un rôle pro-inflammatoire et pro-catabolique au cours de l’arthrose [19,20]. Le LDL-cholestérol a aussi démontré un rôle possible dans l’arthrose, notamment dans sa forme oxydée dont le taux sérique, synovial et l’expression dans le cartilage sont augmentés au cours de l’arthrose ; et est associé à des formes plus sévères et plus douloureuses chez l’homme [21].

L’ensemble de ces anomalies expliquent en partie l’association entre dyslipidémie, obésité, insulinorésistance et arthrose.

Rôle des comorbidités cardiométaboliques

L’arthrose et l’obésité sont intégrées dans un phénotype clinique plus large du fait de l’association entre syndrome métabolique et arthrose, appelé arthrose métabolique[1] [2]. Au sein de ce phénotype, outre les liens directs entre obésité et arthrose, sont étudiés les liens entre l’arthrose et les autres pathologies cardio-métaboliques (diabète, insulinorésistance et hypertension artérielle). Chacune de ces pathologies est capable d’induire une inflammation chronique de bas grade, via différents stress métaboliques, pouvant intervenir dans le développement de l’arthrose [22].

La graisse infra-patellaire : un rôle à part dans la gonarthrose

Situé dans l’articulation du genou en position intracapsulaire mais extra-synoviale, ce tissu pourrait jouer un rôle local dans la gonarthrose. Il comprend un infiltrat inflammatoire fait de macrophages [23], et se caractérise par la libération de leptine, d’IL-6, d’adiponectine et de visfatine [24]. La leptine retrouvée à plus forte concentration dans le liquide articulaire que dans le sérum pourrait provenir en partie de ce tissu. Son implication dans la douleur est aussi évoquée du fait qu’il contient des fibres nerveuses. Cependant, son volume n’est pas influencé par l’indice de masse corporelle et ne semble pas être corrélé au degré d’arthrose [25].

Microbiote

Hypothèse explorée actuellement : le rôle de la dysbiose du microbiote intestinal de l’obésité et du syndrome métabolique dans l’arthrose. Il est possible que les anomalies du microbiome du sujet obèse entraînent des modifications du taux d’endotoxines qui pourraient induire à leur tour une réponse immunitaire innée au sein des tissus articulaires. Ainsi au cours de la gonarthrose, la concentration de LPS[2] et de sa protéine de liaison LPSBP[3] dans le sérum et le liquide synovial est corrélée à l’abondance des macrophages dans la synoviale et à la sévérité de l’arthrose du genou [26].

Sarcopénie

Une des autres complications musculo-squelettiques associées à l’obésité est la sarcopénie. Or le muscle participe au métabolisme énergétique, puisque c’est le principal consommateur de glucose mais il a aussi un rôle essentiel dans l’homéostasie de l’articulation. Chez l’homme, la sarcopénie du sujet obèse est associée à 3 fois plus de risque de gonarthrose que le sujet avec une composition corporelle dite normale. Ce risque est supérieur à celui de l’obésité ou à celui de la sarcopénie prises isolément [27].

Ainsi les anomalies musculaires du sujet obèse pourraient favoriser la survenue et/ou la progression d’une arthrose. Cependant le lien de causalité direct reste difficile à faire puisque l’arthrose est une maladie pourvoyeuse de handicap entraînant une sédentarité et donc une sarcopénie.

Conclusion

Les liens entre obésité et arthrose sont nombreux. Ils sont mieux connus ces dernières années depuis les grandes avancées dans la physiopathologie de l’arthrose. L’inflammation métabolique de bas grade, point commun à tous les mécanismes, permettra d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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[1] Voir dans ce même numéro, l’article de S. Lehtihet sur ce sujet (NDLR).

[2] Lipopolysaccharides (NDLR).

[3] Lipopolysaccharide-binding protein (NDLR).

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Place of joint ultrasound in the management of osteoarthritis

H. Rahmouni, A. Moussa Mbarek, F.Z. Lakehal, M. Moussa Mbarek, N. Benyerbah, C. Haouichat, Service de Rhumatologie, CHU de Douéra

Date de soumission : 01 Juillet 2020.

Abstract: The prevalence of osteoarthritis is constantly increasing in population. The validation of new treatments allowing to modify the evolution of osteoarthritis therefore represents an important issue. At the same time, this requires the development of diagnostic tools capable of identifying the disease early and monitoring its development. High frequency ultrasound would seem to meet these criteria. Although it remains to be determined precisely, the place of the ultrasound technique in the management of the arthritis patient comes from the possibility that it offers to directly visualize the articular cartilage in the regions accessible to the probe, as well as the process joint or periarticular inflammatory disease which accompanies or sometimes precedes painful attacks and which probably plays a role in determining the prognosis of arthritis severity.

Keywords: Osteoarthritis, ultrasound, cartilage, inflammation, prognosis

Résumé : La prévalence de l’arthrose est en constante augmentation dans le monde. La validation de nouveaux traitements permettant de modifier l’évolution de l’arthrose représente donc un enjeu important. Ceci nécessite en parallèle la mise au point d’outils diagnostiques capables d’identifier précocement la maladie et de suivre son évolution. L’échographie haute fréquence semblerait répondre à ces critères. Bien qu’elle soit encore à déterminer précisément, la place de la technique échographique dans la prise en charge du patient arthrosique vient de la possibilité qu’elle offre de visualiser directement le cartilage articulaire dans les régions accessibles à la sonde, ainsi que le processus inflammatoire articulaire ou périarticulaire qui accompagne ou parfois précède les poussées douloureuses et qui, probablement, joue un rôle dans la détermination du pronostic de sévérité arthrosique.

Mots clés : Arthrose, échographie, cartilage, inflammation, pronostic

Introduction

L’arthrose est l’affection rhumatologique la plus répandue. La destruction du cartilage est au centre du processus physiopathologique, mais les structures articulaires et abarticulaires adjacentes semblent jouer un rôle primordial dans cette affection.

L’échographie articulaire, technique d’imagerie non-invasive et non-irradiante, est un outil d’aide diagnostic qui vient compléter l’examen clinique (1,2). Ses qualités de visualisation anatomique et fonctionnelle des atteintes articulaires lui confèrent une place dans le suivi clinique des patients, mais aussi comme outil de recherche (3,4).

Le développement des nouvelles méthodes d’imagerie, telles que l’échographie et l’IRM, a permis une mise en évidence précise des lésions élémentaires présentes lors des différentes étapes du processus arthrosique, mais aussi lors de poussées de destruction rapide (synovite, œdème osseux, épanchement, lésions ligamentaires, perte cartilagineuse). Dans ce domaine, la place de l’IRM semble indéniable (5). Néanmoins, plusieurs études soulignent l’apport supplémentaire de l’échographie dans le diagnostic et le suivi de l’arthrose, d’où l’intérêt de ce travail.

Quel équipement échographique ?

Pour obtenir la meilleure visualisation possible des structures atteintes, le choix de la sonde est fondamental. Afin de visualiser avec précision les lésions minimes du cartilage, de la corticale osseuse mais aussi des structures ligamentaires péri-articulaires (aussi bien des articulations profondes que des articulations superficielles), il est nécessaire d’utiliser un appareil haut de gamme avec des sondes multifréquences.

La plupart des appareils d’échographie présents sur le marché possèdent des sondes adaptées pour une étude satisfaisante des différentes articulations en pratique quotidienne. De façon générale, il est recommandé d’utiliser des sondes hautes fréquence (> 12 MHz) pour l’étude des structures petites et superficielles, telles que les articulations interphalangiennes distales, et des sondes linéaires, multi-bandes, avec des fréquences inférieures (8-12 MHz), pour l’étude des grosses articulations, comme par exemple le genou ou l’épaule, ou de celles profondes comme la hanche (6).

Pour une évaluation précise de la pathologie arthrosique, il faut utiliser le mode B qui permet une analyse morphologique des différentes structures et le mode colour/power Doppler pour une analyse fonctionnelle (présence d’une hyperhémie vasculaire qui est synonyme d’inflammation) (6,7).

Quelle technique ?

Une connaissance adéquate de la technique d’examen des différentes articulations est primordiale pour une évaluation correcte.

Les articulations doivent être étudiées de façon standardisée et dynamique, avec un balayage de la sonde sur toute la surface articulaire, et l’articulation controlatérale doit toujours être étudiée pour une comparaison anatomique.

La lésion doit être visualisée dans au moins deux plans perpendiculaires pour être prise en compte. Une approche standardisée consiste à étudier de façon systématique les anomalies du cartilage, de la corticale osseuse, de la cavité synoviale et des structures péri-ligamentaires (7).

Le positionnement correct de la sonde (perpendiculaire à la surface à examiner), l’utilisation d’une grande quantité de gel, ainsi que la position adéquate de la structure à examiner sont des prérequis essentiels. Par exemple, afin de visualiser au mieux le cartilage du condyle fémoral, le genou doit être positionné en flexion extrême, ce qui est parfois difficile chez les sujets âgés et avec une pathologie évoluée.

Anatomie échographique

L’aspect échographique d’une articulation normale est caractérisé par les bords réguliers et hyperéchogènes des corticales des os qui forment la cavité articulaire, surmontés par une fine bande échogène qui correspond au profil de la capsule articulaire et des ligaments et insertions tendineuses, à échostructure fibrillaire (alternance des bandes hypo et hyperéchogènes) qui entourent la capsule.

Dans la cavité articulaire, il est possible de reconnaître une minime quantité de fluide anéchogène, et le cartilage comme une structure anéchogène régulière, limitée postérieurement par le profil de la corticale osseuse et antérieurement par le liquide articulaire, dont il est séparé par une fine interface hyperéchogène.

Dans les articulations profondes, il est impossible de visualiser toute la surface cartilagineuse, car il n’y a pas de fenêtre acoustique. L’épaisseur du cartilage varie d’une articulation à l’autre : de 0.1-0.5 mm dans les petites articulations à 3 dans le genou (8).

La membrane synoviale n’est pas visible dans les petites articulations et, à l’exception de quelques rares cas, on ne peut pas détecter de vascularisation dans la cavité articulaire.

Dans le genou, il est possible de visualiser l’insertion méniscale sur la capsule comme un triangle échogène entre les deux profils osseux (8).

L’articulation arthrosique

L’aspect échographique des lésions précoces de l’atteinte cartilagineuse est caractérisé par une perte de la régularité des marges (Figure 1) (9).

La marge antérieure, ou superficielle du cartilage est atteinte en premier (10). Avec la progression du processus, on peut observer une perte de la « transparence » et de l’homogénéité de l’échostructure du cartilage ainsi qu’une diminution asymétrique de son épaisseur (11).

Dans les phases tardives, la diminution de l’épaisseur, la régularité des marges et la modification de l’échostructure sont beaucoup plus accentuées jusqu’à une perte complète de l’interligne articulaire et une ‘’mise-à-nu’’ du profil osseux (Figure 1).

En cas d’épanchement articulaire, le liquide peut se positionner au-dessous de la surface du cartilage en donnant l’impression d’une fausse épaisseur, ce qui peut donner lieu à des faux diagnostics de normalité. Une position correcte de la sonde permet d’éviter ce type d’erreurs.

Les anomalies initiales de l’os sous-chondral se manifestent par une perte du profil régulier, suivie d’une augmentation de l’épaisseur corticale et ensuite par la présence de ponts osseux en marge des limites articulaires, visibles dans 2 coupes perpendiculaires, qui correspondent à des ostéophytes (Figure 2) (12).

En cas d’arthrose érosive, comme c’est le cas de certaines formes d’arthrose digitale, on peut observer une perte du profil cortical (13).

Parfois la détection d’une érosion est difficile voire impossible en raison de la présence concomitante des ostéophytes et de leur cône d’ombre.

L’évolution naturelle de l’arthrose comporte parfois des poussées douloureuses qui, dans certains cas, pourraient être en rapport avec des phénomènes inflammatoires de type synovite confirmée à l’arthroscopie. Néanmoins, dans la pratique courante, le diagnostic de poussée congestive n’est pas aisé. Grâce à l’utilisation de l’échographie, une haute prévalence d’un épisode inflammatoire au cours d’une gonarthrose douloureuse est observée, elle de l’ordre de 53 %. Pour essayer d’évaluer de façon objective et non invasive la place d’une poussée inflammatoire dans une gonarthrose douloureuse, une étude multicentrique européenne, sous l’égide de l’EULAR, a proposé un arbre décisionnel clinique pour le diagnostic d’un épisode inflammatoire d’arthrose douloureuse, défini par la présence à l’échographie d’une synovite et/ou d’un épanchement. Néanmoins, l’arbre décisionnel prévu n’a pas pu être réalisé, car les rapports de vraisemblance étaient inférieurs au seuil jugé significatif.

Le manque de corrélation, entre la présence d’une synovite échographique et les variables cliniques, suggère que l’échographie pourrait être utilisée dans la pratique courante pour détecter de façon objective une poussée inflammatoire au cours d’une gonarthrose douloureuse. Ceci d’autant plus que le suivi longitudinal de cette cohorte a montré que la présence d’un épanchement échographique à l’inclusion était un facteur prédictif de la pose d’une prothèse à 2 et 3 ans.

L’aspect échographique de la synovite arthrosique n’est pas différent de celui observé au cours des rhumatismes inflammatoires (Figure 3) (14,15). En cas d’inflammation active, le Doppler permet de visualiser une vascularisation intra-synoviale (Figure 3) (14,15). En effet, la définition échographique de la synovite et de l’épanchement est la même qu’en cas de polyarthrite rhumatoïde (16,17).

En cas de gonarthrose, la visualisation d’une protrusion du ménisque médial avec une irrégularité du ligament collatéral est fréquente.

De la même façon, il est possible de visualiser une augmentation de l’épaisseur et une augmentation de l’échogénicité de la capsule articulaire.

En cas d’arthrose digitale, l’échographie permet de visualiser des kystes mucoïdes en regard de la marge supéro-externe des articulations interphalangiennes distales (18).

La visualisation des lésions ligamentaires et la détection de bursites (comme par exemple le kyste poplité ou les bursites intermétatarsiennes) est très aisée en échographie (19).

Quelles sont les indications de l’échographie articulaire ?

Dans l’arthrose, l’indication de l’échographie est limitée, puisque les ultrasons ne pénètrent pas à travers les structures osseuses, ne permettent donc qu’une visualisation incomplète, y compris des tissus mous dans certaines articulations comme la hanche, le genou, en raison de la configuration articulaire. De nombreuses études ont montré par contre que l’on peut, par ultrasons, mesurer l’épaisseur du cartilage dans certaines articulations, comme les doigts où il est possible de dégager partiellement les surfaces articulaires. Grâce aux appareils récents, on arrive à une discrimination spatiale proche de celle de l’IRM. Son utilité principale est de mettre en évidence les pathologies des tissus mous et plus particulièrement, les épanchements synoviaux qui peuvent expliquer la symptomatologie algique et qui ont une valeur pronostique. Comme cet examen peut se faire au lit du malade et que son coût est moindre que celui d’une IRM, il peut être utile dans le suivi de l’arthrose.

Des analyses récentes de la littérature ont clarifié l’état actuel de l’utilisation de l’échographie pour la prise en charge de l’arthrose en utilisant le filtre de l’OMERACT (20,21,22). Les auteurs ont mis en évidence que la plupart des publications ont été effectuées sur la pathologie inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde) et que seules quelques études concernent la pathologie arthrosique.

Keen et coll., ont montré que la plupart des articles sur l’arthrose manquent de définitions précises et de systèmes de cotation fiables et unanimement acceptés. Seul un petit nombre de publications ont analysé de façon précise la place du Doppler ou l’apport des produits de contraste échographique (23). Jusqu’à ce jour, les publications ont montré une extrême variabilité des définitions des pathologies avec un manque important de l’évaluation de la reproductibilité et de la sensibilité au changement de la technique.

A l’issue du dernier meeting de l’OMERACT, le groupe échographique a décidé de s’intéresser à la validation de l’échographie dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique des articulations arthrosiques. L’objectif principal de ce groupe serait de valider l’apport de l’échographie à l’évaluation de l’arthrose digitale, en utilisant une approche méthodologique basée sur les définitions consensuelles et sur l’étude de la reproductibilité.

Les principales indications de l’échographie articulaire pour la prise en charge des patients arthrosiques sont présentées dans le tableau 1.

Quelles sont les limites et les avantages de l’échographie ?

Le manque de définitions standardisées des lésions élémentaires, l’impossibilité de visualiser toute la surface articulaire et le manque de reproductibilité représentent les plus importantes limites de la technique. Néanmoins, des progrès encourageants ont été effectués dans l’amélioration de la standardisation de la technique (24,25).

L’avantage majeur est la possibilité d’examiner plusieurs articulations au même moment, de confirmer ou d’infirmer rapidement la possibilité d’une poussée congestive ou de visualiser d’autres causes de douleur articulaire. Elle permet de façon rapide de guider un geste diagnostique ou thérapeutique en évitant les ponctions ‘’blanches’’ ou l’injection extra-articulaire de produit (comme par exemple pour les infiltrations d’acide hyaluronique dans les articulations dites ‘’sèches’’) (26.27).

Plusieurs études ont montré que l’échographie permet de visualiser la plupart des lésions intra- ou extra-articulaires avec une grande précision aussi bien dans les phases évoluées que précoces.

En effet, les récentes améliorations techniques en termes de résolution de contraste, mais aussi de logiciels d’analyse, permettent non seulement de visualiser avec précision les lésions dites ‘’tardives’’, radiologiquement visibles, de l’os et des autres structures articulaires, mais aussi les lésions précoces, telles que l’altération du cartilage ou des structures abarticulaires, jusque-là visibles seulement en IRM (28).

De plus, sa facilité d’utilisation, son innocuité et son coût très raisonnables, ainsi que sa capacité de visualisation tomographique, ont permis à cette technique de devenir un outil de plus en plus utilisé pour la prise en charge diagnostique mais aussi thérapeutique des patients arthrosiques. Dans ce cadre, les ponctions et les infiltrations sous guidage échographique des articulations périphériques, surtout profondes, telle que la hanche, ont presque supplanté celles sous guidage radioscopique.

Les avantages et les limites de l’échographie au cours de la pathologie arthrosique sont présentés dans le tableau 2.

Conclusion

L’échographie est une méthode d’imagerie capable de visualiser les anomalies précoces et tardives du processus arthrosique et de mettre en évidence avec précision, les poussées inflammatoires et les anomalies structurales, permettant ainsi une évaluation précise de la pathologie et un suivi guidé du traitement. Cependant sa place dans la prise en charge et dans la recherche clinique reste en cours d’évaluation.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Tableau 1 : Principales indications de l’échographie dans la pathologie arthrosique.

Indications

Visualisation de l’épanchement

Visualisation de l’hypertrophie synoviale

Différentiation entre synovite active et inactive

Évaluation des lésions cartilagineuses

Évaluation des ostéophytes

Détection des érosions

Évaluation des kystes mucoïdes

Évaluation des anomalies péri articulaires et des bourses synoviales

Ponctions et infiltration échoguidées

Suivi de l’évolution de la pathologie

Suivi de l’efficacité du traitement local et systémique

Tableau 2 : Avantages et inconvénients de l’échographie au cours de l’arthrose.

Avantages	Limites
Non irradiante et non invasive	Limitation dans la visualisation du cartilage due au manque de fenêtre acoustique
Économique	Opérateur dépendant
Absence de contre-indication	Temps d’apprentissage long
Précise	Manque de définitions consensuelles
Bien acceptée par le patient
Évaluation de plusieurs articulations au cours du même examen
Suivi rapide de l’évolution de la pathologie au cours du temps
Suivi thérapeutique
Gestes sous guidage échographique

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Zemmour, B. Larbaoui, EHS Emir Abd El Kader, Oran.

Sami, A. Ladjeroud, N. Mehenni, R. Feghir, K. Bouzid, Service d’Oncologie Médicale, EHS Pierre et Marie Curie, Alger.

18. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ,& al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013 Sep 21;382(9897):1021-8. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61094-6. Epub 2013 Jul 18.

19. Pivot X, Romieu G & al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70225-0.

Challal1, M. Oukkal1, N. Abed Benmelha1, N. Benachenhou2, W.M. Boubnider2, A. Kouchkar3, N. Terki3, G. Benkhedda3, G. Brahimi4, R. Belkaid4, K. Bouzid5

Ladjeroud1, A. Kouchkar2, S. Sami1, N. Mehanni1, K. Bouzid1

Benachenhou, S. Rabahi, F. Chentouf, A. Bendib, M. Boubnider, Service de Chirurgie B, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Conclusion

Fettouchi-Oukkal[1], K. Bouzid[2], Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Challal¹, M. Oukkal¹, N. Abed Benmelha¹, N. Benachenhou², W.M. Boubnider², A. Kouchkar³, N. Terki³, G. Benkhedda³, G. Brahimi⁴, R. Belkaid⁴, K. Bouzid⁵

Ladjeroud¹, A. Kouchkar², S. Sami¹, N. Mehanni¹, K. Bouzid¹