A. HAZOUT (1), C. NEDIR (2), M. DERGUINI (3)La Verrière, France Clinique Feriel, Bab Ezzouar, Alger Service de Gynécologie, CHU Bachir Mentouri, Kouba, Alger

Historique

Depuis l’avènement des inducteurs de l’ovulation, et, en particulier des Ménotropines (HMG) (Oelsner et Lunenfeld B.1978) les cliniciens chérissent l’idée de marqueurs infaillibles non seulement de ce qu’il est convenu d’appeler la « réserve folliculaire » ovarienne » (RO) mais aussi de la qualité des ovocytes et des spermatozoïdes.

Depuis des décennies, les endocrinologues, convertis à la médecine de la reproduction, ont progressivement attribué à la FSH (hormone folliculo-stimulante) et à la LH (hormone lutéinisante) des vertus multiples et variées dont certaines sont confirmées à travers une théorie bicellulaire communément admise.

Schématiquement, la FSH, stimule les cellules de la granulosa des follicules antraux, et la LH les cellules de la thèque qui, par le biais des androgènes secrétés et aromatisés en œstrogènes, nous fournissent un des marqueurs indirects : l’œstradiol. Ce marqueur, fort utile est FSH dépendant et, selon la longueur du cycle, peut varier au point de troubler l’interprétation du clinicien, en particulier chez les femmes âgées de plus de 35 ans, et/ou les jeunes dont la RO est altérée et chez lesquelles les cycles se raccourcissent.

Le cas particulier des ovaires plurifolliculaires avec LH basale plasmatique élevée, androgènes parfois élevés, œstrogènes élevés, FSH souvent normale, prolactine parfois élevée et une résistance à l’insuline élevée à 70% chez les femmes obèses ou non, sera traité distinctement.

Une élévation de la FSH basale au delà de 10 UI (Scott et al 1989) apparaissait comme rédhibitoire et de très mauvais pronostic. Cependant la FSH seule n’est pas interprétable compte tenu de son interdépendance avec l’œstradiol. Puis, des études plus précises tenant compte des différents paramètres ont fixé un cut-off de 9,43 pour la FSH (Creus et al. 2000).

Ce cut-off ne permet néanmoins pas d’écarter une chance de grossesse ou une possibilité de stimulation quand les valeurs de la FSH sont supérieures. La FSH augmente aussi régulièrement avec l’âge.

Puis un grand espoir est né de l’Inhibine B ; un taux inférieur à 45 g/ml était lié à une mauvaise réponse, à une augmentation des annulations de cycles de stimulations, à une diminution des ovocytes et des taux de grossesses mais il existait un taux de faux positif élevé qui ne permet pas d’en faire un bon marqueur.

En effet cette protéine de la famille du TGF béta est FSH et E2 dépendante et rend son interprétation encore plus délicate. L’élévation de l’œstradiol (E2) provoque parallèlement une chute de la FSH, par rétrocontrôle négatif, comme le fait d’ailleurs l’INHB dont la production est également sous l’influence de la FSH. De plus le dosage de l’Inhibine B est délicat.

Plus récemment l’Hormone Anti Müllérienne (AMH) ou (MIS : Mullerian inhibitor substance) est apparue comme le meilleur marqueur de la RO, avec l’avantage de ne quasiment pas varier au cours du cycle dans la mesure ou elle n’est ni FSH, ni œstradiol ni Inhibine B dépendante. Le dosage de l’AMH quel que soit le moment du cycle, s’est donc installé depuis le début des années 2000 comme le meilleur reflet de la RO (Seifer D. et al 2002 ; Hazout A. et al. 2004).

L’hormone anti-müllerienne ou AMH a été découverte dans les années 1950 par le chercheur Alfred Jost. Présente dès les toutes premières semaines de la gestation, elle joue un rôle clé dans la formation des organes sexuels de l’enfant à naître. En effet, entre la 8ème et la 10ème semaine de grossesse, la Müllerian Inhibiting Substance (MIS), est secrétée par les cellules de Sertoli dans les gonades (futurs testicules) des embryons masculins. L’objectif : inhiber le développement des canaux de

Müller qui constituent l’ébauche de l’utérus, des trompes et d’une partie du vagin. En parallèle, les gonades sécrètent de la testostérone qui favorise la différenciation vers un appareil génital masculin (développement des canaux de Wolff).

A contrario, chez les embryons femelles, les canaux de Müller se développent en voies génitales féminines, en l’absence d’AMH.

Chez la femme, le taux d’AMH dans le sang tend à décroître avec l’âge en parallèle du nombre de follicules, contrairement aux autres hormones hypophysaires (FSH et Inhibine B). A ce titre, l’hormone anti-müllerienne est considérée comme le meilleur reflet de la réserve ovarienne (Yao et al. 2015).

De plus, l’AMH est un bon indicateur du taux de succès de certains protocoles d’assistance médicale à la procréation (AMP) et d’éventuels risques d’hyperstimulation ovarienne. En effet, il existe une corrélation entre le taux d’AMH > 2,5 ng et le nombre d’ovocytes ponctionnés après une stimulation ovarienne. Enfin, même si son évaluation n’est pas recommandée à des fins diagnostiques (pas de valeur seuil établie), le taux d’hormone anti-müllerienne peut être, quand il est élevé, un indicateur d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cette élévation s’explique notamment par le nombre augmenté de petits follicules en croissance chez les patientes atteintes de ce syndrome.

Chez la femme, il doit être observé au regard de l’âge de la patiente et du compte des follicules antraux (AFC) par voie échographique (comptage de follicules entre 4 et 9mm en début de cycle).

Ainsi, si certains travaux ont montré qu’il y avait une valeur d’AMH seuil en-dessous de laquelle les grossesses deviennent rares (< 0,5 ng/ml) pour certaines femmes (âgées de 35/ 42 ans) (LI Y et al 2018) ; d’autres ont mis en avant qu’un taux bas d’AMH n’est pas un facteur excluant les couples jeunes (moins de 35 ans), candidats à la FIV (Gomes et al. 2016 ; Cateau Jonard S. et al. 2011). Autre particularité à noter : le taux d’AMH n’est pas un indicateur de la qualité de l’ovocyte.

Chez l’homme, le taux d’AMH est un bon indicateur de la spermatogénèse. Selon certains travaux de recherche, le taux d’AMH dans le liquide séminal est considérablement moins élevé chez les hommes présentant une azoospermie que chez les patients ne rencontrant pas de problème de fertilité.

Par ailleurs, ce même taux est en corrélation avec le nombre de spermatozoïdes et le volume des testicules.

L’évaluation du taux d’AMH est donc non seulement importante dans le cadre d’un bilan de fertilité, mais aussi extrêmement utile pour préciser un protocole de soin chez les patients azoospermiques, dès lors que l’azoospermie est non obstructive (Fenichel et al. 1999).

Un travail récent de Alfano et al. (Nature : Scientific Reports 2018) démontre que l’AMH plasmatique < 4,62 ng/ml et le ratio AMH/total Testostérone (tT) plasmatique < 1,02 ng/ml seraient prédictifs d’un recueil positif (23 vs 24) de spermatozoïdes chez les hommes souffrant d’une azoospermie non obstructive idiopathique avec une précision de 93 et 95 % en spécificité et sensibilité (p=0.008).

C’est un travail sur une série courte (47 patients), à confirmer sur de grandes séries, mais hautement significatif.

Enfin, le taux d’AMH est utile dans la recherche de certaines pathologies pédiatriques masculines (testicules ectopiques, puberté précoce, etc.).

Introduction :

Force est de constater que quand un gynécologue reçoit un couple infertile, il s’attarde d’emblée sur les causes féminines éventuelles alors que l’homme est impliqué dans 59 % des cas.

C’est dire l’importance, y compris d’un point de vue de santé publique, de l’interrogatoire et de l’examen de l’homme avant tout.

Cependant beaucoup de nos confrères et consœurs rechignent à examiner un homme, par pudeur ou par manque de pratique. Ils s’en remettent au spermogramme habituel sans s’attarder, en particulier sur les facteurs environnementaux ou vasculaires qui pourraient altérer la spermatogénèse même secondairement à une paternité plus ou moins récente.

Ils préfèrent aussi confier leurs patients à un urologue ou à un andrologue qui a l’avantage de bien connaître l’anatomie des organes génitaux externes mais qui est moins rompu aux problèmes de reproduction.

L’examen de la femme est rendu plus aisé depuis l’avènement de l’échographie pelvienne qui ne remplace pas l’examen clinique mais qui le complète avec une bonne précision quant à l’état de l’utérus et des annexes.

Le but de cet article est de passer en revue, de façon très pratique, les fondamentaux d’un examen du couple infertile aujourd’hui.

Nous commencerons fort logiquement par l’homme avant d’aborder l’exploration de la femme en ne perdant jamais de vue que, dans la grande majorité des cas les deux membres du couple sont impliqués.

Un préalable important : si la majorité des complications périnatales est d’origine infectieuse, la majorité des complications en périconceptologie est le plus souvent d’origine infectieuse ! (La Vignera et al. 2014)

L’exploration de l’homme :

L’interrogatoire est essentiel :

Durée de l’infertilité, traitements déjà effectués pour le couple, avortements spontanés et nombre et résultats d’éventuelles AMP, consommation de tabac ou de stupéfiants.

Analyser les antécédents infectieux (maladies infantiles, vaccinations, rapports douteux, maladies virales ou de système, qualité des rapports sexuels, douleurs à l’éjaculation, dysurie ou pollakiurie)

L’examen clinique :

Palpation des testicules : un testicule mesure environ 4 à 5 cm longueur et 2 à 3 centimètres d’épaisseur. Son poids se situe aux alentours de 20 grammes (variable suivant les individus). Son volume excède 10 ml.

Sa consistance est ferme ; des varices scrotales se situent le plus souvent à gauche (90 %) puisque la veine spematique débouche à angle droit dans la veine rénale gauche alors que le reflux est moins fréquent à droite puisque la veine spermatique droite débouche à angle aigu sur la veine cave inférieure) ; la palpation des épididymes doit être attentive : (plats ou tendus) et des déférents (présents ou absents). S’il existe des antécédents infectieux connus, faire un toucher rectal pour examen de la prostate.

Au terme de cet examen vous devez avoir la clef du problème masculin, complété au moindre doute par une échographie testiculaire avec doppler veineux spermatique voire une échographie prostatique à la recherche de microcalcifications témoins de prostatite chronique. Vous aurez hélas ainsi à découvrir parfois des cancers du testicule infra cliniques.

Les examens complémentaires :

• le spermocytogramme + spermoculture avec recherche de chlamydiae, mycoplasme et waddlia chondrophila (Baud D et al 2018)
• Un « swelling test » (test hypo-osmotique : HOST) peut être utile dans les cas d’asthéno-tératospermie plus ou moins sévère : en effet seule la la morphologie serait corrélée à la fragmentation de l’ADN nucléaire (DF) et surtout, le HOST est corrélé aux paramètres du sperme (concentration, mobilité, morphologie). La morphologie du sperme est prédictive du taux de DF et du HOST

• Selon la morphologie du sperme (taux d’anomalies < 4 % (normes OMS de 2010) les résultats du HOST et les antécédents du couple, une analyse de la fragmentation et/ou de la décondensation de l’ADN spermatique peuvent ne pas s’imposer ou apporter des arguments pronostiques et thérapeutiques supplémentaires.

En fonction de l’examen clinique :

• L’échographie testiculaire avec une étude doppler veineuse spermatique et manœuvre de Valsalva à la recherche d’un reflux notable, témoin d’une varicocèle,
• L’échographie prostatique si forte suspicion de prostatite chronique,
• En dehors des azoospermies sécrétoires avec hypogonadisme les dosages hormonaux et le caryotype systématique ne se justifient pas mais si le caryotype doit être pratiqué il devra s’accompagner d’une étude des microdélétions de la zone AZF de l’Y.
• L’évaluation du stress oxydatif demeure un challenge. Il est quantifiable dans le plasma séminal mais aussi dans le sérum sanguin à travers l’évaluation de l’ADN libre (cfDNA : cell free DNA) (Hazout A. Brevet Européen 2012).
• Le statut de méthylation du sperme :

La méthylation de l’ADN (DNAm) est une modification chimique post réplicative, réversible et transmissible; elle intervient en position C5 de la Cytosine Pyrimidine dans un contexte CpG. C’est un mécanisme épigénétique impliqué dans une large variété de processus biologiques incluant l’empreinte génomique parentale, l’expression de gènes spécifiques à certains tissus et la stabilité du génome.

Durant la vie d’un homme, il y a trois principales périodes de reprogrammation épigénomique. Chacune de ces périodes connaît des phases de DNA déméthylation et méthylation.

1. en phase préimplantatoire
2. dans les cellules germinales primordiales
3. elle commence au début de la spermatogénèse Acquise par les spermatogonies de type A, des changements surviennent au delà puis restent stables (Trasler 2009).

La DNAm est influencée par les facteurs environnementaux mais la plupart des études ont été faites sur des cellules somatiques. ALU et Line 1 ont été proposés comme marqueurs indirects du % de méthylation globale (DGML).

La DGML est fortement indépendante du taux de DF et de l’abondance relative des protamines.

On ne connaît pas encore les déterminants de la méthylation du sperme normal ; seule l’abstinence est corrélée avec la méthylation (- 43,1). Le tabac est corrélé au LINE1 méthylation.

Ce qui nous intéresse est que concentration, morphologie et mobilité sont négativement corrélés au statut de méthylation du sperme, positivement corrélé à la DF (débattu mais en cours de validation). La méthylation du sperme est stable dans le temps et peut donc représenter un bon marqueur de l’influence environnementale +++.

À la croisée des générations, ovocytes et spermatozoïdes assurent donc la continuité de l’espèce en livrant à la génération suivante un capital génétique gravé dans le marbre de la molécule d’ADN et un patrimoine épigénétique réversible, sous forme de modifications biochimiques. La méthylation de l’ADN en particulier a des propriétés intrinsèques de stabilité et d’héritabilité permettant sa transmission des gamètes parentaux à l’embryon, voire de persistance tout au long de la vie de l’individu, comme une mémoire parentale non génétique.

Au total, nous voyons que dans certaines situations d’échecs à répétition, il faut s’interroger au delà d’un spermogramme même apparemment normal. Dans la vraie vie, point n’est besoin de demander systématiquement tout l’arsenal diagnostique sus décrit ; ceci nous ramène à l’importance d’un bon examen clinique, seul capable d’orienter vers telle ou telle exploration complémentaire. Exceptionnellement des mutations du MTHFR (Méthylène Tétra Hydro Folate Reductase) expose à des hypométhylation de l’ADN du sperme et à des échecs d’implantation surtout s’il y a homozygotie (Aarabi M et al 2018).

L’exploration de la femme

En préambule, nous avons mis l’accent sur le souci des cliniciens de mieux appréhender la physiologie de l’ovulation, et en AMP, la stimulation de l’ovulation. Cependant, pour des raisons essentiellement éthiques, il est difficile de nos jours de déterminer l’essentiel : la compétence ovocytaire.

Le seul critère objectif de la compétence d’un ovocyte mature est la capacité à être fécondé et à assurer, après fécondation tous les processus du développement embryonnaire.

Autant dire que nos connaissances à ce jour sont limitées même si nous avons appris beaucoup de la recherche chez les espèces animales mono-ovulantes.

Pour être didactique nous devons rappeler que la croissance et la maturation d’un ovocyte humain dure environ 80 jours à partir du follicule primordial, qu’elle évolue par vagues successives et qu’une dominance des premiers assure un cycle ovulatoire menstruel.

Nous connaissons les mécanismes de stimulation simultanée de la FSH et, dans une moindre mesure de la LH ; mais nous ignorons encore les mécanismes intimes de l’organisation de la dominance d’un ovocyte.

Nous savons qu’il y a des récepteurs de la FSH sur les cellules de la granulosa murale et de la corona radiata mais qu’il n’y a pas de récepteurs au niveau de l’ovocyte. Nous savons qu’il y a des récepteurs de la LH au niveau de la thèque du follicule qui entraîne la sécrétion des androgènes convertis en œstrogènes, par aromatisation, au niveau des cellules de la granulosa. Ainsi, l’œstradiol est indirectement le reflet de la croissance folliculaire.

Nous savons aussi qu’il y a des échanges nutritionnels entre les cellules de la granulosa et l’ovocyte ; les unes assurant la croissance de l’autre qui secrète également des facteurs de croissance (GDF9, BMP15 et autres Connexines..), qui assurent la survie des cellules de la corona radiata.

Au passage vous constaterez que c’est un exemple rare de dialogue entre une cellule somatique (diploïde) et une cellule germinale. (Chez l’homme la cellule germinale est l’émanation d’une cellule somatique : la cellule de Sertoli)

Compte tenu de toutes ces données vous êtes conscients que, quand vous stimulez des ovaires au début d’un cycle vous n’intervenez que pour parfaire la croissance

du follicule prédestiné dominant, et hâter la maturation de quelques retardataires.

Mais il ne s’agit que d’une stimulation folliculaire (appréciée sur des critères hormonaux et échographiques), qui ne préjuge en rien de la qualité ovocytaire (aneuploïdie, maturation, compétence). Par exemple chez les femmes âgées de 40 ans, et parfois moins, l’ADN mitochondrial perd un quart de son génome soit, environ, 7.900 paires de bases (Bentov et al. 2011). Par ailleurs il y a beaucoup plus d’ovocytes aneuploïdes. Ceci explique en partie des échecs plus nombreux.

De nos jours, héritant des critères classiques, il est d’usage de demander en début de cycle les dosages hormonaux plasmatiques suivants : FSH, E2, LH, Progestérone (pour éliminer un corps jaune pseudo gestatif) l’Inhibine B pour certains et l’AMH pour la majorité. Ces dosages suivent une échographie pelvienne pour AFC.

En réalité, on peut se contenter de l’AFC et du taux plasmatique d’AMH, avec ces deux critères vous aurez un reflet fidèle du nombre de follicules ovariens recrutables et de leur qualité fonctionnelle. De plus, l’un et l’autre critère peuvent vous orienter vers un diagnostic de syndrome d’ovaires polyfolliculaires et vous permettre d’adapter votre thérapeutique inductrice de l’ovulation.

Le problème des PCOS :

Depuis la conférence parrainée par le NIH en 1990 sur le PCOS, le syndrome englobe un spectre plus large de signes et de symptômes de dysfonction ovarienne que ceux décrits par les critères de diagnostic originaux par Stein-Leventhal en 1935.

A Rotterdam en 2003, le PCOS est défini comme un syndrome de dysfonction ovarienne avec hyperandrogénie et une morphologie « polykystique » des ovaires (> 12 follicules de 2 à 9 mm dans chaque ovaire et ou un volume ovarien > 10 ml. Mais le PCOS reste un syndrome et, deux critères, hyperandrogénie et morphologie PCO (PCOM), ne sont pas suffisants pour un diagnostic clinique.

Autres manifestations cliniques : irrégularités menstruelles, oligo-anovulation, signes d’excès d’androgènes et l’obésité. La résistance à l’insuline et les taux sériques élevés de LH sont également des caractéristiques communes au PCOS, avec un risque accru de diabète de type 2 et d’accidents cardiovasculaires.

En 2010, dernière conférence de consensus, deux critères sur trois sont requis mais chacun des trois items OA (oligo anovulation), HA (hyperandrogénie), et PCOM (morphologie ovarienne de type PCOS) doit être mis à jour.

Le désarroi des cliniciens vient de notre méconnaissance de l’étiopathogénie des PCOS. Tout a été avancé ou presque. Stein Leventhal soulignait un ratio FSH/LH inversé. Puis ce fut la dérégulation des pulses de GnRH, l’hypersécrétion de LH, la dérégulation des cellules thécales, les androgènes, puis la dysfonction pancréatique et l’obésité !!!!

Il faut savoir que la résistance à l’insuline, variable, n’affecte que 50 à 70 % des femmes obèses ou non !! Les cas familiaux : 35 % des mères et 40 % des sœurs ; un trait héréditaire dominant de faible pénétrance et d’expression variable. Des études d’association du génome large (GWAS) ont révélé 11 locis à risque, indépendants, pour le PCOS

Chez les non obèses deux gènes de la région LHCGR (hypo-méthylés), STON1-GTF2A1L et LHCGR, sont surexprimés. Les non obèses possèdent des altérations significatives dans l’expression du récepteur de la LH, ce qui entraîne la sécrétion excessive d’androgènes par l’ovaire.

Chez les obèses, l’INSR (Récepteur à l’insuline : hyper-méthylé) est sous-exprimé. Les femmes obèses, ont une sous-expression du récepteur à l’insuline dans les tissus métaboliques et une surexpression dans l’ovaire. Ce qui entraîne une résistance à l’insuline périphérique et une production excessive d’androgènes ovariens.

Toutes les études auxquelles nous faisons référence fournissent une base génétique et moléculaire de l’hétérogénéité clinique signalée dans les PCOS. (Jones M.R.et al. Plos One 2015).

Le PCOM (PCOS like) est également rencontré chez les femmes normo-ovulatoires !

Des études récentes ont montré des anomalies endocriniennes subtiles chez les femmes avec PCOM isolé qui ressemblent à ceux trouvés chez les femmes atteintes de PCOS. En raison de la forte corrélation entre l’AMH et nombre de follicules, un niveau élevé d’AMH sérique a été proposé comme un marqueur de substitution du PCOM.

L’AMH devrait donc être intégré dans les classifications diagnostiques du PCOS. (Dewailly at al.2017) Le cut-off des PCOS est plus élevé chez les femmes jeunes que chez les plus âgées. Dans la population âgée, la performance diagnostique de l’AMH est supérieure à celle du FNPO (AUC = 0,948 (0,927-0,970) vs 0,874 (0,836-0,912), respectivement, p = 0,00035) (Lie Fong et al. 2017) Le cut-off de l’AMH et le nombre de follicules antraux distinguant les femmes réglées non PCOM des PCOS,

étaient plus élevés chez les femmes jeunes que chez les femmes plus âgées. Le PCOM à un âge avancé peut être associé à une forme sub-clinique de PCOS, (qui peut également être présent chez les jeunes femmes régulièrement réglées).

Au total :

• La définition de l’HA biologique n’est toujours pas résolue.

• Les critères utilisés pour définir l’OA sont insuffisants.
• La définition de PCOM proposée en 2003 est désormais obsolète avec l’utilisation de la dernière génération de machines à ultrasons.
• Le test de sérum anti-Müllerian hormone (AMH) semble de plus en plus être un excellent substitut de la numération folliculaire et est susceptible d’apparaître comme le marqueur PCOM officiel (Dewailly D 2017).

En résumé, retenons que AMH plasmatique et AFC suffisent à appréhender correctement une réserve folliculaire ovarienne.

De plus l’échographie peut éliminer un hydrosalpynx et des anomalies endocavitaires utérines : polypes, hyperplasie de l’endomètre à plus de 14 mm, un myome sous muqueux (les myomes interstitiels ou sous séreux ne gênent en rien l’obtention d’une grossesse). L’âge reste le seul facteur limitant tant pour la femme que pour l’homme.

En conclusion :

Nous avons choisi, riche de notre expérience et nos acquisitions nouvelles dans un débat quotidien, de vous présenter, simplement, une problématique encore peu dépouillée, hélas, de nombreuses idées reçues. C’est comme pour nos problèmes sociétaux : difficile de se débarrasser des préjugés et des avantages acquis de longue date !!! Nous faisons trop d’examens complémentaires inutiles plutôt que pas assez. Chaque examen doit avoir une justification émanant d’un examen clinique rigoureux. Par exemple quand il y a des spermatozoïdes dans un éjaculat le caryotype et divers dosages hormonaux ou biochimiques ne se justifient pas. En revanche, avant d’entreprendre une ICSI, notre responsabilité étant engagée, il faut s’attarder sur les anomalies de l’ADN du noyau et sur le statut de méthylation du spermatozoïde injecté. Pourquoi ? … : parce que le risque de transmission de cancers et de maladies épigénétiques est plus élevé et que notre rôle d’informer est important au plan médico légal.

Un jour, les jeunes générations de gynécologues devront justifier leurs indications et les moyens mis en œuvre. Reste un gros travail à faire pour en savoir plus sur

l’ovocyte dont les mécanismes de transcriptions sont plus complexes et les facultés de réparations des altérations de l’ADN d’autant plus grandes que les femmes sont jeunes. Cette aptitude de l’ovocyte à réparer est une chance quand un homme âgé est le conjoint d’une femme jeune mais hélas les projets parentaux impliquent en général des couples à peu près du même âge ; les décennies à venir offriront des opportunités nouvelles aux patients, il reste beaucoup à apprendre sur la contribution précise des mécanismes épigénétiques. Quant à la transition entre recherche fondamentale et clinique, elle demeure un défi formidable. In fine c’est ce qui nourrit notre passion.

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D.H. TALEB-BENDIAB, Service d’Urologie, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

Résumé : L’éjaculation précoce est un trouble sexuel souvent mal vécu par le couple entrainant une plainte masculine récurrente avec un sentiment d’insatisfaction. Malgré sa forte prévalence et sa longue histoire, l’ambiguïté concernant la définition, l’épidémiologie et la prise en charge de l’éjaculation précoce continue. Elle est carac- térisée par des hypothèses physiopathologiques et étio- logiques complexes dont la compréhension et la prise en charge ont connu un développement considérable durant les deux dernières décennies. Plusieurs volets thérapeutiques pharmacologiques et comportemen- taux ont été mis au point pour améliorer et diminuer l’incidence de celle-ci.

Mots-clés : Éjaculation précoce, définition, anxiété, sexologie, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Key-words : Premature ejaculation, definition, anxiety, sexology, selective serotonin reuptake inhibitors.

Introduction

L’éjaculation précoce (EP) est un trouble sexuel qui ré- pond à trois critères [1] : une éjaculation rapide, un sentiment de manque de contrôle de celle-ci et une détresse relative à la situation.

Bien que l’éjaculation précoce ait été décrite pour la pre- mière fois il y a plus d’un siècle [2], la manière de diagnostiquer le trouble diffère toutefois selon les auteurs et selon le sujet concerné.

l’Association Psychiatrique Américaine (APA) [3], ou l’Association Urologique Américaine (AUA) [4], associent aux facteurs subjectifs certaines conditions propres à la personne.

Non seulement l’éjaculation doit survenir avant que la personne ne le désire mais aussi avant, pendant ou juste après l’intromission.

Bien que l’expression « juste après l’intromission » puisse se prêter à des interprétations plus ou moins laxistes, la formulation invite à considérer une durée maximale de pénétration (incluant le paramètre temps de latence éjaculatoire intra-vaginal minute [3], (IELT) qui varie de 1 à 7 minutes selon les auteurs).

Par ailleurs, les définitions de l’APA et de l’AUA diffèrent l’une de l’autre quant aux critères d’exclusion du diagnostic.

L’APA exclut les problèmes de rapidité éjaculatoire manifestement dus à une affection somatique, une infection urogénitale par exemple, ou à des facteurs pharma-cologiques, comme un sevrage aux opiacés.

L’AUA quant à elle ne retient pas ces critères d’exclusion. Elle invite par contre à ne pas considérer comme EP des problèmes de rapidité principalement imputables à un dysfonctionnement sexuel féminin, il s’agit dans ce cas plutôt d’une difficulté qu’aurait la partenaire à atteindre l’orgasme malgré des stimulations « appropriées ».

Le trouble touche environ 2 à 23 % de la population masculine [5], mais les estimations varient énormément en fonction des méthodologies adoptées et des popula- tions considérées.

Étiopathogénie :

Plusieurs facteurs de risque simples et complexes agissent de façon plus ou moins intriquée dans les mé- canismes de l’éjaculation précoce.

1.  Facteurs neuro-biologiques :

Certains neuro-médiateurs agissent sur l’éjaculation [1] : on connaît l’implication des voies centrales sérotoninergiques dans le réflexe éjaculatoire [6].

La dysrégulation dans la neurotransmission séroto- ninergique centrale est supposée être l’un des facteurs étiologiques sous-jacents à l’éjaculation précoce.

La sérotonine est le neurotransmetteur le plus impor- tant dans le contrôle de l’éjaculation et son impact sur l’éjaculation a été démontré dans des modèles animaux et humains.

Plus spécialement, il semble que les produits stimulant les récepteurs 5-HT2c retardent l’éjaculation tandis que ceux qui agissent sur les récepteurs 5-HT1a l’accélèrent. Les neurones dopaminergiques jouent vraisemblable- ment aussi un rôle [7], et des recherches ont été menées qui laissent suspecter la participation de certains récep- teurs de l’ocytocine [8].

La sensibilité de ces systèmes neurophysiologiques est variable d’un individu à l’autre, en fonction notamment de facteurs génétiques [9].

2.  L’apprentissage :

Aujourd’hui, l’idée serait plutôt que l’EP se doit moins à des apprentissages dysfonctionnels spécifiques qu’à un défaut d’apprentissage [1].

En réalité, aucune étude n’est jamais parvenue à démon- trer que les hommes avec EP se distinguaient des autres par des circonstances de vie susceptibles de les avoir conditionnés à la vitesse. Ils ne semblent, par exemple, ni plus ni moins que les autres ont dû réaliser leurs pre- mières expériences sexuelles dans des conditions précaires d’intimité.

3.  L’anxiété :

L’effet perturbateur de l’anxiété sur une tâche tierce est un phénomène établi [10]. Il semble raisonnable d’élar- gir le raisonnement aux tâches à caractère sexuel. Il est certes logique d’imputer à l’anxiété un effet accélérateur de l’éjaculation, parce qu’elle provoque une suractivation du système nerveux orthosympathique, qui est lui- même impliqué dans le réflexe d’émission spermatique [11].

1.  Fréquence éjaculatoire :

Une fréquence éjaculatoire insuffisante pouvait réduire les délais d’éjaculation [12].

2.  Culture et cognitions :

Les contraintes socio-culturelles, les façons d’aborder le problème interviennent impérativement dans l’approche et l’acceptation du trouble sexuel.

Le prolongement de la pénétration vaginale et du coït n’a pas le même sens selon le ou la partenaire.

La diversité du temps de latence et du coït varie selon les régions et les pays [13].

3.  Facteurs biomédicaux :

Certaines endocrinopathies tel que l’hyperthyroïdie, les infections uro-génitales, les dysfonctions érectiles, le sevrage des opiacés ont été incriminés de même que l’obésité, les troubles neurologiques et le sevrage de cer- tains anti-dépresseurs [14].

Les conséquences de l’éjaculation précoce :

On note une baisse de la confiance en soi et accentua- tion de l’anxiété avec dégradation de la qualité de vie sexuelle et relationnelle pouvant évoluer au maximum vers la dépression et l’évitement, voire le dégoût de l’acte sexuel [15].

Traitements :

1. La psychothérapie :

La psychothérapie peut aider les hommes à améliorer leurs compétences sexuelles et leur permettre de contrôler leur éjaculation.

De plus, l’élargissement des connaissances sexuelles d’un homme atteint d’éjaculation précoce peut l’aider à augmenter sa confiance sexuelle et à réduire son anxiété de performance.

Plus important encore, la psychothérapie peut résoudre des problèmes psychologiques et personnels qui peuvent être la cause et/ou le résultat d’une éjaculation prématurée [16].

2.  Les traitements comportementaux :

La technique de la pause [17], appelée également « stop- and-start » : dans cette méthode, il est demandé à la partenaire de masturber le patient jusqu’à ce que celui-ci ressente une excitation proche de l’éjaculation.

La stimulation est alors arrêtée (stop) jusqu’à ce que l’ex- citation ait sensiblement diminué, puis elle est reprise (start) et de nouveau arrêtée avant que ne survienne l’éjaculation. L’opération se répète ainsi à plusieurs re- prises avant de permettre à l’homme d’éjaculer. L’exer- cice est renouvelé régulièrement jusqu’à ce que le patient parvienne à différer son éjaculation.

1.  Anesthésiques topiques :

L’hypersensibilité du gland du pénis est un autre des facteurs étiologiques proposés dans la physiopathologie de l’éjaculation précoce [18]. Par conséquent, l’utilisation d’anesthésiques topiques pour diminuer la sensibilité du gland du pénis était l’une des premières alternatives de traitement pharmacologique pour l’éjaculation précoce [19].

La crème de lidocaïne-prilocaïne est l’anesthésique local le plus étudié pour traiter l’éjaculation prématurée. Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par pla- cebo a démontré que la crème de lidocaïne-prilocaïne à 5% augmentait significativement l’IELT lorsqu’il était appliqué pendant 20 minutes avant les rapports sexuels [20].

Une autre étude contrôlée a montré qu’une combinai- son de sildénafil et de crème de lidocaïne-prilocaïne est supérieure au placebo, et soit en monothérapie, dans le traitement de l’éjaculation précoce [21].

Un spray contenant de la lidocaïne/prilocaïne récem- ment développé a montré une augmentation de 6, 3 fois de l’IELT et une amélioration des mesures de contrôle et de satisfaction sexuelle rapportées par les patients [22].

Un autre agent anesthésique topique développé pour l’éjaculation précoce est la crème SS, qui est faite à partir des extraits de neuf herbes [23]. Une étude bien contrôlée a montré que la SS-crème augmentait l’IELT de 1,37 à 10,92 minutes et que 82% des patients rapportaient une satisfaction sexuelle améliorée [24].

Les effets secondaires fréquemment rapportés com- prennent l’hypoanesthésie pénienne et le transfert à la partenaire, entraînant un engourdissement vaginal et une anorgasmie féminine secondaire, à moins qu’un préservatif ne soit utilisé.

2.  Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) :

L’introduction d’antidépresseurs tricycliques et d’ISRS pour le traitement de l’éjaculation précoce a révolution- né notre compréhension de ce problème et complète- ment modifié sa gestion.

Ces médicaments bloquent la recapture axonale de la sérotonine par la fente synaptique et augmentent la neurotransmission 5-HT grâce à une stimulation accrue des récepteurs 5-HT de la membrane post-synaptique. Aujourd’hui, la plupart des patients atteints d’éjacula- tion précoce sont traités avec des ISRS à la demande (dapoxétine), ou avec des doses quotidiennes de paroxé- tine, de clomipramine, de sertraline, de fluoxétine ou de citalopram [25].

Un traitement quotidien par la paroxétine 10-40 mg, la clomipramine 12,5-50 mg, la sertraline 50-200 mg, la fluoxétine 20-40 mg et le citalopram 20-40 mg est généralement efficace pour retarder l’éjaculation.

Parmi ces agents, la paroxétine semble exercer le retard le plus prononcé de l’éjaculation, augmentant l’IELT d’environ 8,8 fois par rapport à la ligne de base [26]. Une amélioration de l’IELT peut survenir dans les 5 à 10 jours suivant le début du traitement, mais un minimum de 2 à 3 semaines est nécessaire pour observer l’effet thé- rapeutique maximal.

Les effets secondaires rapportés sont généralement mineurs, peuvent commencer au cours de la première semaine de traitement et peuvent disparaître graduelle- ment dans les 2-3 semaines [27].

Ces effets secondaires incluent la fatigue, le bâillement, la nausée légère, la diarrhée, l’insomnie et la constipa- tion. La baisse du désir et la dysfonction érectile sont également rapportés [28].

Il convient de noter que les ISRS doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’éjaculation précoce qui désirent la fertilité, car ces médicaments sont associés à une altération des paramètres du sperme [29].

Les patients avec EP peuvent ne pas adhérer au traite- ment d’ISRS pour des raisons diverses en particulier leur propriétés anti-dépressives.

La dapoxetine est un ISRS à action rapide avec une courte demi-vie qui a été le premier médicament oral approuvé pour le traitement de l’éjaculation précoce. Son profil pharmacocinétique permet son utilisation à la demande.

Dans plusieurs études bien contrôlées, la dapoxétine 30 mg ou 60 mg (prise 1 à 2 heures avant le rapport sexuel) augmente les IELT 2,5 et 3,0 fois et améliore les mesures de résultats rapportées par les patients [30].

Les effets secondaires liés au traitement étaient rares, dépendants de la dose et comprenaient des nausées, de la diarrhée, des maux de tête et des étourdissements.

L’utilisation d’antidépresseurs n’est pas sans risques. Bien que le risque d’idées suicidaires chez les jeunes adolescents souffrant de troubles dépressifs et/ou anxieux

augmente légèrement avec le traitement par ISRS [31], un tel risque n’a pas été détecté dans les études ISRS chez les hommes adultes ayant une éjaculation précoce [32].

Cependant, les médecins doivent être conscients de ce risque tout en prescrivant des antidépresseurs aux pa- tients atteints d’éjaculation précoce.

1.  Le tramadol :

C’est un analgésique opioïde à action centrale, et plu- sieurs études ont démontré qu’il peut augmenter l’IELT lorsqu’il est administré quotidiennement ou à la de- mande [33]. Plusieurs études cliniques bien contrôlées ont confirmé que le traitement au tramadol à 25-100mg entraîne une augmentation de 2,4 à 12,6 fois de l’IELT par rapport au départ [34].

Bien que le tramadol puisse être considéré comme une option efficace pour le traitement de l’éjaculation pré- coce, le risque de dépendance et ses effets secondaires limitent son utilisation répandue. La somnolence, le prurit, les vertiges, la sécheresse de la bouche, les nau- sées et les vomissements sont des effets indésirables fré- quemment observés avec l’utilisation du tramadol, dont la gravité dépendait de la dose [35].

Plus important encore, la combinaison du tramadol avec un ISRS peut entraîner un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel, ce médicament ne doit donc être utilisé qu’avec prudence chez certains patients [36].

• Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : Bien que l’efficacité des inhibiteurs de la phosphodiesté- rase de type 5 dans le traitement de l’éjaculation précoce

ait été étudiée par plusieurs auteurs [37], ils jouent égale-

ment un rôle limité dans la prise en charge de l’éjacula- tion précoce chez les hommes atteints de dysfonction érectile comorbide.

Les hommes qui se sont habitués à éjaculer rapidement en raison d’une érection insuffisante peuvent avoir une amélioration de leur éjaculation précoce sous traite- ment par inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5.

3.  Autres médicaments et traitements :

La dopamine et l’ocytocine semblent avoir un effet sti- mulant sur l’éjaculation [38]. Lorsqu’elle a été administrée dans les ventricules cérébraux de rats mâles, l’ocyto- cine s’est avérée réduire la latence de l’éjaculation et la période réfractaire post-éjaculatoire [39].

Une étude récente a démontré qu’un antagoniste de l’ocytocine non peptidique hautement sélectif peut inhi- ber l’éjaculation lorsqu’il est administré à la fois en péri- phérie et au centre [38], ce qui peut être une alternative

prometteuse pour le traitement de l’éjaculation précoce. Cependant, de futurs essais humains bien conçus sont nécessaires pour confirmer que les récepteurs d’ocyto- cine sont des cibles futures pour la pharmacothérapie de l’éjaculation précoce.

Différentes alternatives de traitement ont été introduites pour le traitement de l’éjaculation précoce.

Dans un essai randomisé contre placebo, il a été démon- tré que le traitement par acupuncture retardait effica- cement l’éjaculation, comparativement au placebo [40]. Cependant, les auteurs ont également noté que l’acu- puncture était moins efficace que le traitement paroxe- tine quotidien. Plusieurs autres auteurs ont étudié l’im- pact de l’ablation et de la modulation du nerf pénien dorsal [41].

Récemment, des études [42] ont évalué le rôle de l’abla- tion par radiofréquence pulsée percutanée des nerfs péniens dorsaux bilatéraux dans le traitement de l’éja- culation précoce.

De même, ils ont noté que l’IELT moyen était signifi- cativement augmenté chez les hommes ayant une éja culation précoce. En dépit de ces résultats prometteurs, la nature invasive et irréversible de ces procédures doit être considérée avant de recommander ces modalités aux patients en éjaculation précoce, et d’autres essais cli- niques sont nécessaires pour évaluer leur innocuité et leur efficacité à long terme.

Conclusion :

L’éjaculation précoce reste donc un trouble sexuel com- plexe dont la compréhension de sa pathogénie et sa prise en charge est riche et multifactorielle.

L’élaboration de lignes directrices ou de guidelines est un processus évolutif qui examine continuellement les données et intègre les meilleurs résultats des recherches dans le domaine.

La recherche en cours mènera probablement à une com- préhension plus complète de la physiopathologie ainsi que de nouveaux traitements efficaces et sans dangers pour l’éjaculation précoce.

Par conséquent, il est fortement recommandé que ces directives soient réévaluées et mises à jour par les sociétés savantes.

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