Hypoparathyroidism, diagnostic and therapeutic strategy

L. RABEHI, Service d’Endocrinologie et Maladies Métaboliques, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger.

Abstract : Hypoparathyroïdism results from the absence or insufficiency of PTH secretion, the main regulating hormone of calcium homeostasis. The clinical picture reflects the consequence of hypocalcemia in short and medium term and its mode of installation. These etiologies are multiple most often acquired, rarely hereditary, improved by advances in molecular biology. Its positive diagnosis is biological, evoked in the presence of hypocalcemia compared to inappropriate low or normal PTH rate. Diagnosis approach aims to link or not a parathyroid origin to this hypocalcemia. A lesion assessment should be performed especially in chronic or syndromic hypoparathyroïdism to adapt its management. Treatment of hypoparathyroïdism involves vitamino calcium hormonal substitution, which must be regularly monitored and meet the therapeutic objectives to avoid iatrogenesis including hypercalciuria. It can be a challenge for the clinician to find the right balance between the discomfort of hypocalcemia, hypercalciuria risk and hyperphosphatemia. Hormone replacement therapy with recombinant or native PTH may be an alternative to overcome the stand-alone treatment disadvantages.

Key-words : Hypoparathyroïdism, PTH, hypocalcemia, CaSR, hypercalciuria.

Résumé : L’hypoparathyroïdie résulte de l’absence ou de l’insuffisance de la sécrétion de l’hormone parathyroïde (PTH), principale hormone régulatrice de l’homéostasie calcique. Le tableau clinique traduit la conséquence de l’hypocalcémie à court, à moyen terme et de son mode d’installation. Ces étiologies sont multiples le plus souvent acquises, rarement héréditaires dont le diagnostic a été amélioré par les progrès de la biologie moléculaire. Son diagnostic positif est biologique évoqué devant la constatation d’hypocalcémie en regard d’un taux de PTH inappropriée bas ou normal. La démarche diagnostique vise à rattacher l’origine parathyroïdienne ou non de cette hypocalcémie. Un bilan lésionnel doit être réalisé surtout dans les hypoparathyroïdies chroniques ou syndromiques, pour adapter la prise en charge. Le traitement de l’hypoparathyroïdie fait appel à la substitution hormonale vitamino-calcique qui doit être régulièrement surveillée et répondre aux objectifs thérapeutiques pour éviter l’iatrogénie notamment l’hypercalciurie. Il peut constituer un challenge pour le praticien afin de trouver le juste équilibre entre l’inconfort de l’hypocalcémie, le risque de l’hypercalciurie et l’hyperphosphatémie. L’hormonothérapie substitutive par la PTH recombinante ou native peut constituer une alternative pour pallier aux inconvénients du traitement standard.

Mots-clés : Hypoparathyroïdie, PTH, hypocalcémie, CaSR, hypercalciurie

Introduction :

L’hypoparathyroïdie est l’ensemble des manifestations cliniques et paracliniques diverses dues à une diminution ou absence de la sécrétion de l’hormone parathyroïde la « PTH ». Ce qui aura comme conséquence biologique une hypocalcémie exposant le patient à court terme aux risques de crise de tétanie et convulsive, au long terme aux troubles trophiques. Les hypothyroïdies sont d’origines multiples, rarement héréditaires, le plus souvent acquises, dont la chirurgie cervicale est la cause la plus fréquente.

2. Physiopathologie

Le corps humain d’un adulte de 70Kg contient environ 1Kg de calcium et 700 g de phosphore, élément dont l’immense majorité (99% du Ca+ et 85 % du PO4-) est localisé dans le cristal d’hydroxyapatite du squelette.

0,1 % du calcium extra osseux se retrouve en extracellulaire mesuré en tant de calcémie totale (40 % est liée aux protéines principalement l’albumine, 10 % liée à des anions, 50% libre sous forme de calcium ionisé).

La calcémie varie étroitement entre 2,15-2,55 mmol/l (86- 102 g/l).

Le maintien de la balance calcique est assuré par trois organes l’intestin, l’os, le rein et un système régulateur représenté par les hormones calcitropes la PTH et le calcitriol (1-25(OH)D3).

A. PTH :

C’est une protéine de 84 AA synthétisée continuellement et stockée dans les vésicules des cellules parathyroïdes. Elle est secrétée en réponse immédiate à l’hypocalcémie, mais aussi à plus long terme à la carence en calcitriol, l’hyperphosphatémie et la résistance à la FGF23.

Cette sécrétion est finement régulée par le Ca+ plasmatique via le récepteur sensible au calcium « CaSR » exprimé à la surface des cellules parathyroïdes. Une augmentation de la calcémie ionisée active le CaSR, ce qui induit la dégradation de la PTH et la sécrétion de fragments inactifs. Au contraire, la baisse de la calcémie ionisée entraine une inactivation du CaSR et une stimulation de la sécrétion de la PTH intacte la quelle va :

Stimuler la libération du Ca+ de l’os vers le plasma via le récepteur da la PTH « PTHR1 ».
Augmenter la réabsorption rénale du Ca+ principalement au niveau du tube contourné distal.
Diminuer la réabsorption rénale du phosphate, ce qui augmente la phosphaturie.
Stimuler, au niveau rénal, la synthèse et l’activité de 1-ahydroxylase qui catalyse la transformation du 25(OH)D3 en 1-25(OH)D3 ou calcitriol, qui à son tour augmentera l’absorption intestinale du Ca+.

B. La vitamine D

La vitamine D calciférol (D3 Cholécalciférol, D2 ergo- calciférol) va subir deux hydroxylation. La 1ère au niveau du foie, en position 25 pour former la 25(OH)D3. La 2ème au niveau rénal, en position 1 pour former la 1-25 (OH)D3 ou calcitriol. Cette hydroxylation rénale est régulée et stimulée principalement par la PTH, une hypophosphatémie, une hypocalcémie.

Le calcitriol agit via un récepteur cytosolique le VDR présent dans de nombreux tissus cibles (parathyroïde, rein, os, tube digestif) mais également d’autres organes. Le calcitriol permet l’absorption intestinale et rénale du Ca+ et du PO4-, permettant un environnement phosphocalcique favorable à la minéralisation osseuse. En retour le calcitriol diminue la synthèse de la PTH et la prolifération des cellules parathyroïdes.

Au cours de l’hypoparathyroïdie L’hypocalcémie est expliquée par la diminution de la résorption osseuse et de la réabsorption tubulaire rénale de Ca+.

L’hyperphosphatémie est en rapport avec une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale. De plus, la diminution de la sécrétion de PTH et l’hyperphosphatémie entrainent la diminution de la synthèse rénale du calcitriol, qui est à l’origine d’une diminution de l’absorption intestinale du Ca+.

Clinique

La symptomatologie liée à l’hypocalcémie est variable, Elle peut être modérée et latente, en règle générale bien tolérée. Elle peut être sévère et menaçant le pronostic vital. L’expression du tableau clinique dépendra du degré de l’hypocalcémie, son mode d’installation (aigu, chronique), l’étiologie et l’âge du patient. Les symptômes sont d’autant plus sévères que l’hypocalcémie est de survenue brutale et de début précoce dans la vie. Ils surviennent même chez des patients qui maintiennent des concentrations de Ca+ dans les objectifs thérapeutiques.

A. Manifestations paroxystiques

• La Crise de Tétanie :

Elle est fréquente dans l’hypocalcémie aigue, se caractérise par une contraction musculaire spontanée et persistante secondaire à une augmentation de l’excitabilité neuronale.

Elle débute par des paresthésies et fourmillement des extrémités et de la région péribuccale, suivies par des fasciculations musculaires, puis surviennent les contractures généralisées ou localisées aux membres supérieurs réalisant « la main d’accoucheur ». À la face « le museau de carpe ».

Aux membres inférieurs l’aspect en « varus équin ». Les contractures peuvent se généraliser à tous les muscles et entrainer des spasmes gastriques, intestinaux, bronchospasmes, et des formes majeures avec spasmes laryngés et crises convulsives généralisées chez le nourrisson.

Signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire Ces signes existent en dehors de la crise de tétanie. Ils sont fréquents et variables selon la gravité et la chronicité de l’hypocalcémie, ils se traduisent par : Paresthésies distales et péribuccales, spontanées ou déclenchées par la compression ou l’effort.
1. Signe de Chvosteck : ce signe peu spécifique se traduit par une contracture reflexe de la lèvre supérieure, à la percussion de la joue à mi-distance entre le lobule de l’oreille et la commissure.
1. Signe de Trousseau : se traduit par la contracture de la main et des doigts en main d’accoucheur, provoquée par la compression du bras par un brassard gonflé à 20 mmHg au-dessus de la PAS pendant 2-3mn.

B. Manifestations chroniques

L’hypocalcémie chronique provoque moins de manifestations neuromusculaires mais plutôt des manifestations diverses et peu spécifiques.

Troubles trophiques : cutanéomuqueux et phaneriens, existent à différents niveaux. Peau sèche désquamante, siège de lésions infectieuses surtout mycosiques. Cheveux fins et secs. Les ongles sont striés et cassants. Émail dentaire striée et dépoli avec caries nombreuses et à répétition. Chez les enfants hypocalcémiques, les dents sont fréquemment dysplasiques voire absentes.
- Troubles neurologiques : peuvent exister des signes extrapyramidaux, syndromes parkinsoniens, mouvements anormaux choréiques ou athétosiques, des crises comitiales généralisées ou focalisées, résistantes au traitement antiépileptique et régressant après correction de l’hypocalcémie.
- Troubles digestifs : les patients peuvent se plaindre de constipation et de coliques abdominales, d’une stéatorrhée avec malabsorption possible par atrophie des villosités intestinales.
- Troubles psychiques : ils sont variés et trompeurs, allant du simple changement d’humeur, insomnie et agitation, aux états dépressifs et mélancoliques, névrose s’améliorant après correction de la calcémie.
- Manifestations oculaires : la cataracte est la manifestation la plus caractéristique et de topographie évocatrice. Sous capsulaire antérieure ou surtout postérieure, épargnant le noyau du cristallin. Elle est retrouvée chez 28% des patients souffrant d’hypocalcémie depuis plus de 4 ans.
- Manifestations osseuses : une déminéralisation du squelette, avec plus au moins au long terme une ostéopénie, des fractures, des tassements vertébraux.
- Manifestations cardiaques : lors d’hypocalcémie sévère, des patients peuvent subir des épisodes d’arythmie, troubles de conduction, ou insuffisance cardiaque congestive. Ces troubles ne sont contrôlés qu’après correction de l’hypocalcémie.
  - Calciflcations des parties molles : l’hyperphosphatémie chronique observée au cours de l’hypoparathyroïdie, favorisée par le traitement substitutif, va conduire à la formation de dépôts calciques, liés à l’augmentation du produit phosphocalcique et à l’expression locale de molécules ostéogéniques. Ces calcifications sont classiquement localisées au niveau cérébral (syndrome de Fahr) et rénal mais peuvent s’observer au niveau cutané, articulaire, oculaire et vasculaire.
  - Altération de la qualité de vie : près de 80% des patients rapportent une fatigue ou une fatigabilité. Beaucoup de patients se plaignent de troubles de la mémoire et de la concentration. La qualité de vie des patients est diminuée. Cependant, aucun lien avec le contrôle biologique, l’étiologie, la durée de la maladie ou encore les traitements instaurés n’a pu être clairement établi.
  - Morbidité : Le risque d’hospitalisation pour infection est augmenté, même en excluant les infections du tractus urinaire. Cette sensibilité aux infections pourrait être expliquée par le fait que le Ca+ est un second messager important pour les cellules immunitaires.

Diagnostic biologique

A. Biologie

Le diagnostic positif de l’hypoparathyroïdie est biologique. Il est posé devant une hypocalcémie associée à une valeur plasmatique de PTH inappropriée non élevée (basse ou normale) contrôlée à deux semaines d’intervalle. Le tableau biologique associe :

PTH : basse ou normale.
Hypocalcémie : inférieur à 2,10 mml/l (84 mg/l). Pour être correctement interprétée, elle doit toujours être confrontée à la protidémie.

Il convient de calculer la calcémie corrigée par les formules suivantes :

Ca+ corrigée = Ca+ (mg/l) – [0,689 x (protidémie+50,6)] ou Ca+ (mg/l) – [0,689 x (albumine+40)].

Hypocalciurie : inférieur à 100 mg/24 h chez le patient non traité, en raison de la diminution de la charge filtrée du calcium, (alors qu’elle est normale voir élevée dans l’hypocalcémie autosomique dominante).

Hyperphosphatémie : par augmentation de la réabsorption tubulaire rénale
Hypophosphatémie : par diminution de l’excrétion tubulaire rénale.
Calcitriol : est bas en raison de l´absence de stimulation de la 1α hydroxylase rénale par la PTH.

Les indices de remodelage osseux sont diminués. Il est rare de recourir au test dynamique. Le dosage de l’APMc urinaire avant et après injection de PTH est réservé au diagnostic différentiel entre l’hypoparathyroïdie et pseudo-hypoparathyroïdie.

Où l’APMc augmente dans l’hypoparathyroïdie vraie et non dans la pseudo-hypoparathyroïdie.

A. Paraclinique

ECG : trouble de repolarisation à type d’allongement de l’espace QT et segment ST.
EEG : Images en doublet, triplet ou multiple.
Radiologie : calcifications des noyaux gris de la base. Épaississement des corticales chez l’enfant.
DMO : la diminution de la sécrétion de PTH entraine une diminution du remodelage osseux, accompagnée d’une augmentation de la minéralisation de l’os cortical ou trabéculaire. Ainsi, chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie, il a été constaté une augmentation de la densité minérale osseuse au niveau des sites d’os trabéculaire, avec une diminution de la perte minérale osseuse physiologique au niveau des sites d’os cortical.

Orientation étiologique

A. Sur le plan clinique

Lors de l’exploration d’un patient se plaignant de symptômes évocateurs d’hypocalcémie, et en l’absence d’insuffisance rénale sévère, le diagnostic est avant tout guidé par l’interrogatoire, l’enquête familiale et l’examen clinique. En effet, une chirurgie thyroïdienne oriente vers une hypoparathyroïdie post chirurgicale. L’existence d’autres cas familiaux d’hypocalcémie peut orienter vers le diagnostic d’hypocalcémie autosomique dominante ou d’hypoparathyroïdie héréditaire.

L’examen clinique recherchera des anomalies secondaires à la résistance à d’autres hormones que la PTH et des signes malformatifs fréquemment associées aux syndromes de résistance héréditaire à la PTH (pseudo-hypoparathyroïdies).

B. Sur le plan biologique

Devant la constatation d’une hypocalcémie, le dosage de la PTH est un élément d’orientation étiologique qui permet de distinguer :

Les hypocalcémies « parathyroïdiennes » où la sécrétion de PTH est inappropriée (basse ou normale) représentées par les hypoparathyroïdies et l’hypocalcémie autosomique dominante.

Les hypocalcémies « extra parathyroïdiennes », où la sécrétion de la PTH est appropriée (élevée) représentées par les pseudo-hypoparathyroïdies et la carence ou la résistance à la Vitamine D.

Étiologies des hyperparathyroïdies

A. Hypoparathyroïdie acquise

Iatrogène : La chirurgie cervicale reste l’étiologie la plus fréquente de l’hypoparathyroïdie (75 % des causes). Pratiquée pour cancer thyroïdien ou laryngé, maladie de Basedow ou goitre multi nodulaire, interventions répétées sur les parathyroïdes. Ou la conséquence d’un œdème ou d’hémorragies altérant la vascularisation des glandes parathyroïdes. Cette hypoparathyroïdie peut être précoce habituellement transitoire, ou tardive généralement définitive.
Secondaire à la destruction des glandes : lors d’irradiation cervicale externe, traitement par l’iode radioactif, infiltration granulomateuse (tuberculose, sarcoïdose), néoplasique (métastases d’un cancer), fibro-inflammatoire (thyroïdite de Riedel), maladie de surcharge (Wilson et hémochromatose).
Fonctionnelle : le CaSR est sensible à la magnésémie et sa baisse chronique inhibe la sécrétion de la PTH et entraîne une résistance tubulaire à la PTH. Les désordres du métabolisme du magnésium (hyper ou hypomagné- sémie profonde ou chronique) peuvent entrainer une hypoparathyroïdie fonctionnelle.

B. Hypoparathyroïdie génétique

1. Hypoparathyroïdie auto-immune

C’est la seconde cause d’hypoparathyroïdie bien que son diagnostic soit souvent retenu par défaut devant une hypoparathyroïdie idiopathique. Elle peut être sporadique ou familiale avec mode de transmission indéterminé lorsqu’elle est isolée. L’hypoparathyroïdie peut être la composante du syndrome APECED (Poly Endocrinopathie Auto-immune, Candidose, Dystrophie Ectodermique). Ce syndrome héréditaire, de transmission autosomique récessive par mutation du gène AIRE localisé en 21 q22.3 est caractérisé par la triade une candidose cutanéomuqueuse qui est la manifestation la plus précoce, suivi de l´hypoparathyroïdie puis de l´insuffisance surrénalienne.

1. Hypoparathyroïdie Congénitale

Les hypoparathyroïdies congénitales peuvent se révéler en période néonatale par des hypocalcémies permanentes. La PTH est indosable et le traitement par dérivés actifs de la vitamine D ne peut être arrêté sans récidive de l’hypocalcémie. Plusieurs gènes résumés dans le tableau ont été identifiés. Impliqués dans la genèse des parathyroïdes (GCMB, GATA3, TBX1, TBCE 1-2), la transmission du signal calcique au niveau de la cellule parathyroïdienne (CaSR, GNA11), ou dans les cellules cibles.

Le syndrome de Di George : (syndrome vélocardiofacial) : est la principale étiologie de l’hypoparathyroïdie génétique. Il s’agit d’une hypoparathyroïdie syndromique dans laquelle le tableau clinique est très variable d’un enfant à l’autre et l’hypocalcémie peut parfois être le seul symptôme et s’améliorer durant l’enfance. La micro délétion est présente dans plus de 95% des cas mais est rarement détectée chez les parents (mutation de novo).
Les mutations activatrices du gène du récepteur sensible au calcium (CaSR) : est la deuxième étiologie d’hypoparathyroïdie congénitale, par ordre de fréquence. En cas de mutation activatrice un gain de fonction et un faux signal d’hypercalcémie est transmis et donc la sécrétion de PTH est freinée. Comme ce récepteur existe également au niveau du tubule rénal, la caracté- ristique de cette hypoparathyroïdie de transmission au- tosomique dominante est qu’elle associe hypocalcémie et hypercalciurie. La prise en charge doit être prudente, du fait du risque majeur de néphrocalcinose.

Traitement

A. Hypocalcémie chronique

1. Objectif

Le traitement d’une hypoparathyroïdie chronique doit essayer de répondre à plusieurs objectifs : prévenir les symptômes de l’hypocalcémie, maintenir la calcémie dans les limites inferieures de la normale (ou juste en dessous de la normale), maintenir le produit phosphocalcique (calcémie × phosphorémie) < 55 mg2/dl2, éviter l’hypercalciurie et l’apparition de calcifications rénales. Le traitement vise aussi l’amélioration de la qualité de vie des patients, qui doit être évaluée avant, après l’introduction du traitement, et au cours du suivi. Il doit impliquer le patient lui-même par l’éducation notamment quant au signes indiquant un sous ou un surdosage.

2. Moyens thérapeutiques et dose

Calcium : Carbonate de calcium en comprimé ou sachet à 500 mg. À raison de 1 à 6 g/jour en 2 à 4 prises à prendre au cours du repas car mieux absorbé avec l’acidité gastrique et permet d’avoir un effet chélateur du phosphore.
Vitamine D active
Calcitriol (Rocaltrol®), capsule de 0,25 μg. À raison de 0,25 à 1,5μg /jour.
Alfacalcidol (1α(OH)D3), sous forme de gouttes à 0,10 μg, ou capsule de 0,25 ; 0,5 ou 1 μg. À raison de 1 à 3 μg /jr.

Diurétiques thiazidiques (DT), en cas d’hypercalciurie, ce traitement doit être combiné à un régime hyposodé. Hydrochlorothiazide : 12,5 à 100 mg/j. Indapamide : 1,25 à 5 mg/j.

Supplémentation en Mg+. Si hypomagnésémie (mutation activatrice du CaSR, traitement par IPP, DT, malabsorption). Ampoule MAG2 122 mg. Comprimé effervescent, 150mg ; ou à avaler, 100mg. À raison de 300 à 400mg/jour en 2 à 3 prises.
Hygiène de vie : en cas d’hyperphosphatémie il faut réduire la vitamine D active et augmenter la dose du Ca+. Prescrire un régime alimentaire (éviction des viandes, abats, charcuteries, poissons, crustacés, fruits secs, légumes à bouillir). Conseiller un apport alimentaire optimal en Ca+.

3. Surveillance du traitement

Pendant la mise en place du traitement la calcémie peut être mesurée plusieurs fois par semaine, puis toutes les semaines. Une fois la stabilisation obtenue un bilan tous les 3 à 6 mois, voire annuellement selon l’équilibre du patient sera réalisé. Il comprendra calcémie, phosphatémie, magnésium, urée, créatinémie.

Il faut vérifier en périodes d’ajustement thérapeutique la calciurie qui doit être ensuite recontrôlée au moins une fois par an pour atteindre l’objectif celui d’une calciurie < 4 mg/kg/24h.

B. Hypocalcémie aigue (crise de tétanie)

Les hypocalcémies symptomatiques ou sévères (< 70 mg/L ou < 1,8 mmol/L), nécessitent un traitement intraveineux.

Il faut préférer l’ampoule de gluconate de Ca+ à 10 % (10 ml contenant 90 mg de Ca+ élément).

Plutôt que le chlorure de Ca+ 10% (10 ml contenant 272 mg de Ca+) car veino-toxique. Ce traitement comporte :

Administration en urgence en IV lente sur 15 minutes de deux à trois ampoules de gluconate de calcium 10 % dilués dans 50 à 100 ml de SG5 %. A répéter jusqu’à disparition des signes de gravité.
Ensuite relayer par une perfusion IV apportant 0,5 à 2 mg/kg/h de (moyenne de 1 mg/kg).
Exemple : pour un sujet pesant 80 kg (1 mg de Ca+ x 80 poids) x 24h = 1920 mg de Ca+/24h.

1920/90 = 21 amp/24h → soit 7 ampoules /8h dans diluées dans 500ml de SGI 5%.
- Passage à la voie per os quand la calcémie est supérieure à 80 mg/l.

Une hypomagnésémie associée doit être recherchée et supplémentée par une à deux ampoules de sulfate de magnésium 10 % par 24 heures. Pouvant être portées à 5 ampoules par 24 heures en cas d’hypomagnésémie sévère (< 0,7 mmol/l).

A. Perspectives thérapeutiques

L’absence de réabsorption tubulaire du Ca+ médiée par la PTH, conduit à l’augmentation de la filtration rénale de Ca+ et au risque de néphrocalcinose, de lithiase rénale et d’insuffisance rénale.

Le traitement conventionnel vitamino-calcique ne permet pas de remplacer l’effet hypophosphorémiant de la PTH via l’excrétion tubulaire proximale. Ceci expose au risque de déports ectopiques de PO4- dans les tissus notamment le cerveau. Ainsi le médecin doit jongler entre l’inconfort de l’hypocalcémie et le risque de l’hypercalciurie et hyperphosphatémie. Pour y remédier, la PTH recombinante initialement utilisée pour le traitement de l’ostéoporose a prouvé son efficacité dans l’hypopara- thyroïdie. Deux présentations sont disponibles en forme injectable en sous cutané. PTH (1-34) tériparatide (FORSTEO®). La PTH (1-84) (Natpara®) qui correspond à la forme native. La tolérance est globalement bonne sur une durée de suivi de 6 ans. Cependant il n’a pas été démontré si ce traitement permettait de prévenir les complications de l’hypoparathyroïdie chronique notamment le risque de néphrocalcinose. Ce traitement reste couteux et ne devrait être proposé qu’aux patients mal équilibrés sous traitement vitamino-calcique standard.

**Tableau :** étiologies de hypoparathyroïdie génétiques
*Sd : syndrome ; AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; ADH : autosomal dominant hypoparathyroïdisme*.

Conclusion

L’hypoparathyroïdie est une cause rare d’hypocalcémie qui se traduit dans les situations aigues ou chroniques par des signes variés. Elle affecte le fonctionnement de plusieurs organes et par conséquent la qualité de vie. Son diagnostic positif est biologique, et repose sur la mise en évidence d’une hypocalcémie associée à un taux de PTH inapproprié (bas ou normal).

La démarche diagnostique devant une hypocalcémie vise à rechercher son origine parathyroïdienne ou extra parathyroïdienne.

L’hypoparathyroïdie relève d’étiologies multiples dont les causes acquises demeurent les plus fréquentes. Une fois le diagnostic posé, l’étape suivante consistera à faire un bilan lésionnel pour répertorier les complications de l’hyperparathyroïdie chronique surtout dans les formes syndromiques.

Son traitement fait appel à la substitution vitamino-calcique avec les formes actives de vitamine D.

Ce traitement sera régulièrement et périodiquement suivi afin de prévenir l’hyper calciurie et l’hyperphosphatémie. La PTH recombinante peut constituer dans le futur une alternative thérapeutique pour pallier aux inconvénients de ce traitement standard surtout pour les patients mal contrôlés.

Références :

P. Houillier. Physiologies des parathyroïdes. Encycl Méd Chir, Endocrinologie-Nutrition,10-011-C-10, 2008.
Eladari D, Maruani G, Paillard M et Houillier P. Hypoparathyroïdie (à l’exclusion des syndromes de résistance à l’hormone parathyroïdienne). Encycl Méd Chir, Endocrinologie-Nutrition, 10-012-A-10, 2002, 9 p.
Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Juppner H, Lakatos P, Levine MA, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2284-99.
Champigny MA. Hypoparathyroïdie de l’enfant en France : aspects diagnostiques et étiologiques. Étude multicentrique. Thèse pour le diplôme de doctorat de médecine. Université de Limoges, 2016.
S. Espiarda, M.-C. Vantyghema, R. Desailloud. Actualisation sur l’hyperparathyroïdie : un peu de théorie, beaucoup de pratique. An- nales d’Endocrinologie 78 (2017) S1-S10.
Houillier P, Campone C, Maruani G, Paillard M. Traitement de l’hyperparathyroïdie de l’adulte. Med Clin Endocrinol Diabete, 2002, 1 : 53-56.
Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, Mannstadt M, RejnmarkL, Rizzoli R, et al. Management of Hypoparathyroidism : Present and Future. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2313-24.
Rubin MR, Cusano NE, Fan WW, Delgado Y, Zhang C, Costa AG, et al. Therapy of hypoparathyroidism With PTH (1-84) : A Prospective six year Investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2742-5

Download PDF

Management of differentiated thyroid carcinomas

K. BENMOHAMMED, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Lakhdar Benbadis, Constantine.

Abstract : Differentiated thyroid carcinoma (DTC), the fourth cancer of women in Algeria, is the most common endocrine cancer. It remains an excellent prognosis despite its clear incidence increase worldwide. Its therapeutic management has considerably evolved in last years. It was enriched in 2016 and 2017 by new anatomopathological classifications, TNM classification and the new American and French recommendations based on a stratification system of relapse risk. The main objective of this recommendations update is to avoid overtreating tumors whose prognosis remains favorable and thus reduce morbidity risk.

Key-words : Thyroid, cancer, differentiated thyroid carcinoma.

Résumé : Le carcinome différencié de la thyroïde (CDT), 4ème cancer de la femme en Algérie, est le cancer endocrinien le plus fréquent. Il reste cependant d’excellent pronostic, malgré l’augmentation nette de son incidence de par le monde. Sa prise en charge thérapeutique a considérablement évolué ces dernières années. Elle s’est enrichie en 2016 et 2017 par de nouvelles classifications anatomopathologiques, classification TNM et de nouvelles recommandations Américaine et Française basées sur un système de stratification du risque de rechute. L’objectif principal de cette réactualisation des recommandations est d’éviter de surtraiter des tumeurs dont le pronostic reste favorable et de diminuer ainsi le risque de morbidité.

Mots-clés : Thyroïde, cancer, carcinome différencié de la thyroïde.

Introduction

Differentiated thyroid carcinoma (DTC), the fourth cancer of women in Algeria, is the most common endocrine cancer. It remains an excellent prognosis despite its clear incidence increase worldwide. Its therapeutic management has considerably evolved in last years. It was enriched in 2016 and 2017 by new anatomopathological classifications, TNM classification and the new American and French recommendations based on a stratification system of relapse risk. The main objective of this recommendations update is to avoid overtreating tumors whose prognosis remains favorable and thus reduce morbidity risk.

carcinome différencié de la thyroïde (CDT), bien que rare, représente le cancer endocrinien le plus fréquent. Il reste d’excellent pronostic malgré l’augmentation nette de son incidence de par le monde.

Le profil des CDT s’est considérablement modifié depuis plus de vingt ans où dans la majorité des cas, l’expression clinique de ces tumeurs était manifeste au moment du diagnostic avec des métastases ganglionnaires d’emblée, alors qu’actuellement, ces cancers sont de plus en plus petits, asymptomatiques et découverts fortuitement. En l’absence de traitement de ces microcancers, ils ne provoqueraient ni symptômes ni surmortalité.

Raison pour laquelle la prise en charge thérapeutique a considérablement évolué ces dernières années. L’intensité du traitement et du suivi est adaptée, pour chaque patient, au risque de rechute et de décès par cancer. Il s’agit donc d’une prise en charge proportionnée au risque afin d’éviter de sur-traiter des tumeurs dont le pronostic reste favorable et de diminuer ainsi le risque de morbidité. Les nouvelles recommandations de l’American Thyroïd Association (ATA) publiées en 2016 ont bien structuré cette prise en charge qui est basée en particulier sur le principe d’éviter un sur-diagnostic et un sur-traitement des cancers différenciés de la thyroïde à faible risque ; recommandations suivies par les sociétés savantes françaises en décembre 2017, qui ont adapté et actualisé leurs anciennes recommandations devenues obsolètes [1,2].

Épidémiologie

Les CDT, représentent 90 % de l’ensemble des cancers thyroïdiens. Ils dérivent des cellules épithéliales thyroïdiennes dont les sous-types sont le carcinome papillaire (PTC) (85% des CDT) ; et le carcinome folliculaire (FTC) (12% des CDT) [3].

Leur incidence est en augmentation, et intéresse 4/100.000 habitants chez les hommes et 13,5/100.000 chez les femmes, avec une mortalité stable de l’ordre de 0,5/100.000.

Cette augmentation d’incidence est liée en particulier au développement des moyens de diagnostic avec l’augmentation des carcinomes papillaires infra centimétriques, qui représentent environ 40 % de l’ensemble de ces cancers [4].

Selon les dernières données épidémiologiques de 2017, du National Cancer Institute Américain, le cancer de la thyroïde est le 4ème cancer de la femme aux États Unis. Il représente 3,4 % de l’ensemble des cancers, avec 56.870 nouveaux cas et 2.010 cas de décès (0,3 % de l’ensemble des décès par cancers) enregistrés en 2017 [5].

Le taux de survie à 5 ans reste excellent (98,2 %). En Algérie, le cancer de la thyroïde est aussi le 4ème cancer de la femme selon les estimations de l’Organisation Mondiale de

la Santé de 2014 [6].

Systèmes de classification

Il existe plusieurs systèmes de classification, les uns basés sur le risque de mortalité (Système TNM, Macis) ; les autres sur le risque de rechute (SFE, ATA).

Jusque-là, on utilisait la classification TNM de l’AJCC, 7ème édition de 2010, mais récemment une 8ème édition a été publiée en 2017 (Tableau 1) [7,8]. Les modifications de cette nouvelle édition comparativement à la

précédente portent sur les éléments suivants :

T3 est subdivisée en T3a (taille > 4 cm, restant strictement en intra-thyroïdien) et T3b (tumeur quelle que soit la taille avec extension macroscopique aux muscles péri-thyroïdiens : muscles sternohyoïdien, sternothyroïdien, thyrohyoïdien ou omo-hyoïdien).
L’extension extra-thyroïdienne minime au tissu adipeux péri-thyroïdien n’est pas prise en compte et n’est pas retenue comme facteur de risque ;
L’âge pour la stadification est majoré de 45 ans à 55 ans ;
L’envahissement ganglionnaire du compartiment central (N1a) intègre désormais le compartiment médiastinal supérieur (secteur VII).

Les recommandations de l’ATA publiées en 2016 utilisent donc l’ancienne classification TNM de 2010 pour l’évaluation durisque de rechute, alors que les nouvelles recommandations françaises de 2017 jumelées de plusieurs sociétés savantes (Société Française d’Endocrinologie, Société Française de Médecine Nucléaire, Société Française de Pathologie, Société Française de Biologie Clinique, Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne, Société Française d’ORL) ; ont intégré cette 8ème édition de la classification TNM, mais tiennent toujours compte de l’extension extra-thyroïdienne minime et de la nature de l’atteinte ganglionnaire (compartiment, taille, nombre de métastases ganglionnaires et présence d’une rupture capsulaire) [2].

	TNM 7ème édition de 2010	TNM 8ème édition de 2017
T
T1a	T≤1 cm sans extension extra-thyroïdienne	T≤1 cm sans extension extra-thyroïdienne
T1b	T > 1 cm et ≥ 2 cm sans extension extra-thyroïdienne	T > 1 cm et ≥ 2 cm sans extension extra-thyroïdienne
T2	T > 2 cm et ≤ 4 cm sans extension extra- thyroïdienne	T > 2 cm et ≤ 4 cm sans extension extra- thyroïdienne
T3	T > 4 cm limitée à la thyroïde ou quelle que soit la taille tumorale avec extension extra-thyroïdienne minime	T3a : T> 4 cm limitée à la thyroïde T3b : quelle que soit la taille tumorale avec extension macros- copique aux muscles péri-thyroïdiens (muscles sternohyoï- dien, sternothyroïdien, thyrohyoïdien ou omohyoïdien)
T4a	Quelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion des tissus sous-cutanées, ou du larynx, ou de la trachée, ou de l’œsophage ou du nerf récurrent	Quelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion des tissus sous-cutanées, ou du larynx, ou de la trachée, ou de l’œsophage ou du nerf récurrent
T4b	Quelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion du fascia prévertébral, de la carotide ou des vaisseaux médiastinaux	Quelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion du fascia prévertébral, de la carotide ou des vaisseaux médiastinaux
N
N0*	Pas d’envahissement ganglionnaire	Pas d’envahissement ganglionnaire
N1a	Envahissement ganglionnaire secteur VI (central)	Envahissement ganglionnaire du secteur VI (secteurs pré-trachéal ou recurrentiels) ou VII (médiastinal supérieur)
N1b	Envahissement ganglionnaire secteur latéral ou médiastinal	Envahissement ganglionnaire latérocervical (I, II, III, IV ou V) ou retropharyngé
M
M0	Pas de métastase à distance	Pas de métastase à distance
M1	Métastase à distance	Métastase à distance

Tableau 1 : Classification des cancers de la thyroïde selon l’AJCC, 7ème édition de 2010, et 8ème édition de 2017 [7, 8]
En gras, les modifications portées à la 8ème Edition comparativement à la 7ème édition de la classification de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer).
*Usuellement, pour statuer sur un statut N0, il faut 6 ganglions analysables négatifs; dans le cas contraire le statut est Nx.

Stade TNM 7ème édition de 2010 TNM 8ème édition de 2017

		Âge < 45 ans	Âge ≥ 45 ans		Âge < 55 ans	Âge ≥ 55 ans
I	T,	N, M0	T1 N0	T,	N, M0	T1a/T1b/T2, N0, M0
II	T,	N, M1	T2, N0, M0	T,	N, M1	T3, N0, M0 T1/T2/T3, N1, M0
III	–		T1/T2/T3, N1a, M0 T3, N0, M0	–		T4a, N, M0
IVA	–		T1/T2/T3, N1b, M0 T4a, N0/N1, M0	–		T4b, N, M0
IVB	– T4b N0/N1, M0			– T, N, M1
IVC	– T, N, M1			– –

Tableau 1 : Classification des cancers de la thyroïde selon l’AJCC, 7ème édition de 2010, et 8ème édition de 2017 (7,8) (suite)

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des CDT est multidisciplinaire, reposant sur la chirurgie, l’iode 131 et la substitution hormonale, et prend en considération la stratification du risque de rechutes.

Les recommandations françaises de 2017 à l’instar des recommandations américaines de 2015, subdivisent le risque de rechute en risque faible, intermédiaire et élevé (Tableau 2).

Les recommandations américaines utilisent la classification TNM de 2010, et celles françaises utilisent la classification TNM de 2017. EET : extension extra-thyroïdienne ; EETm : extension extra-thyroïdienne minime
**Tableau 2 :** Risque de rechute des cancers différenciés de la thyroïde selon les recommandations Américaines et Françaises [1, 2]

Traitement chirurgical : La thyroïdectomie totale ou subtotale reste le traitement de choix dans la plupart des cas, facilitant ainsi l’éventuel complément thérapeutique par l’iode 131 ainsi que la surveillance post opératoire par le dosage de la thyroglobuline (Tg).

Cette attitude est la plus adoptée en pratique par les endocrinologues en Algérie et en Europe. Cependant, et selon les recommandations de l’ATA, une lobectomie seule est suffisante en cas de carcinome intra thyroïdien, infracentimétrique unifocal et en l’absence d’antécédents de radiothérapie du cou et de la tête, de cancer thyroïdien familial et d’atteinte ganglionnaire clinique (recommandation forte, niveau de preuve intermédiaire).

Concernant le curage ganglionnaire central prophylactique, il n’est pas envisagé en cas de PTC T1 ou T2 non invasif, sans atteinte ganglionnaire clinique (cN0) et pour la plupart des cancers folliculaires. Ce curage central prophylactique sera plutôt indiqué en cas de PTC T3 ou T4 sans atteinte ganglionnaire clinique (cN0), ou bien en cas d’atteinte clinique ganglionnaire latérale (cN1b) ; ou si besoin pour planifier les étapes ultérieures du traitement (recommandation faible, évidence faible).

Quant au curage thérapeutique du compartiment central (VI), il est indiqué si atteinte clinique des chaines ganglionnaires centrales. De même, le curage thérapeutique du compartiment latéral n’est indiqué que s’il y a confirmation cytologique de métastase dans ce compartiment lors de la biopsie.

Traitement isotopique : Les différentes indications du traitement par l’iode 131 sont résumées dans le tableau 3. Dans les CDT à faible risque de récidive, l’indication et l’activité de l’iode 131 requise restent jusque-là sujettes à beaucoup de controverses aussi bien au niveau national qu’au niveau international, du fait en particulier de l’absence d’études prospectives.

L’étude multicentrique française Estimabl 2 et l’étude anglaise IoN, incluant des patients à faible risque et à risque intermédiaire sont en cours. Leurs résultats ne seront connus que vers 2020 [8].

L’indication de l’iode 131 dépendra, en attendant plus de preuves tangibles, de la qualité du geste chirurgical initial, l’analyse de l’ensemble de facteurs de risque de récidives et la simplification de la surveillance en cas d’ablation. L’avis du patient compte aussi dans la décision thérapeutique.

EET : extension extra-thyroïdienne ; EETm : extension extra-thyroïdienne minime. **Tableau 3 :** Indication de l’iode 131 selon les recommandations Françaises [2]

Imagerie*: imagerie fonctionnelle (scintigraphie à l’iode 131 et/ou TEP au 18F-FDG) et/ou morphologique (échographie cervicale, scanner), Tgb : Thyroglobuline basale, Tgs : Thyroglobuline stimulée, Ac anti Tg : Anticorps anti-thyroglobuline
**Figure 1 :** Conduite pratique devant un carcinome différencié de la thyroïde persistant ou récidivant (2)

**Traitement hormonal substitutif :** le traitement freinateur par de la Lévothyroxine a été longtemps utilisé. Son bénéfice sur la survie est bien démontré dans les cancers à haut risque, alors qu’aucun bénéfice n’a été mis en évidence dans les cancers de faible risque. Ce bénéfice est en fait, mis en balance avec les effets secondaires potentiels d’un tel freinage, en particulier osseux (augmentation de la résorption osseuse, possible risque de fracture), et cardiaques (troubles du rythme).
Globalement, les objectifs thérapeutiques sous traitement hormonal sont des valeurs de TSH < 0,1 mU/L en cas de maladie persistante, entre 0,1 et 0,5 mU/L si rémission chez les sujets à haut risque, et entre 0,5 et 2 mU/L si rémission chez les sujets à faible risque de récidive ; tout en prenant en considération le terrain du patient (âge > 60 ans, ménopause, présence d’ostéoporose, de tachycardie et de fibrillation auriculaire).

**Surveillance :** Elle est à vie, progressivement espacée et adaptée pour chaque malade selon le pronostic, l’évolution, en fonction de la réponse au traitement et la stratification dynamique du risque.
• Le dosage de Thyroglobuline (Tg) sera réalisé avec une trousse de dosage de deuxième génération ultrasensible (Tg2) en situation basale (sous traitement substitutif) couplé à un dosage d’anticorps anti-Thyroglobuline (Ac antiTg) 4 à 6 semaines après la chirurgie chez les sujets à faible risque. Dans ce groupe, et en cas de thyroïdectomie totale, l’objectif de Tg2 basale doit être ≤ 2ng/mL avec Ac anti-Tg négatifs. Si lobo-isthmectomie sans totalisation chirurgicale, l’objectif de Tg2 basale sera ≤ 5 ng/L avec Ac anti-Tg négatifs.
•   A un an, sera réalisée une échographie cervicale, Tg2 basale avec Ac anti-Tg.
•    Au-delà de la première année en cas de rémission complète : surveillance annuelle de Tg2 basale avec Ac anti-Tg et TSH pendant 5 ans. A 5 ans : échographie cervicale et Tg2 basale avec Ac anti-Tg
•   Au-delà de 5 ans : Tg2 basale, Ac anti-Tg et TSH tous les deux ans jusqu’à 10 ans puis tous les 5 ans.
• En cas de traitement isotopique et en l’absence de fixation, la surveillance se fera comme suit :
– La première année : évaluation de la Tg2 basale et Ac anti-Tg entre 2 et 3 mois, puis évaluation à un an avec rhTSH : Tg2, Ac anti-Tg et échographie cervicale
– La rémission est complète si : Tg2 basale < 0.2 ng/mL et < 1 ng/mL sous rhTSH avec Ac anti-Tg négatifs.
–   Au-delà de la première année en cas de rémission complète : surveillance annuelle jusqu’à 5 ans avec Tg2 basale et Ac anti-Tg et échographie à 5 ans.
– Au-delà de 5 ans : surveillance tous les deux ans avec Tg2 basale et Ac anti-Tg, jusqu’à 10 ans puis tous les 5 ans.

**Traitement de la maladie récidivante**

**ou persistante :** La récidive tumorale est définie par la présence d’une maladie survenant chez un patient classé en rémission complète. Alors que la persistance, survient chez un patient n’étant jamais en rémission complète depuis sa prise en charge initiale. La maladie persistante ou récidivante est mise en évidence par l’examen clinique, les marqueurs sériques (Tg et/ou anticorps anti-Tg) ; et l’imagerie (scintigraphie à l’iode 131 et/ou TEP au 18F-FDG, échographie cervicale, scanner).
A noter que les cas fixant le 18F-FDG sont peu ou pas répondeurs au traitement à l’iode 131. Le diagnostic de certitude est apporté par l’examen anatomopatholo- gique, et/ou le dosage de la Tg sur le liquide de rinçage pour les ganglions, soit par la présence d’une fixation en dehors du lit thyroïdien sur la scintigraphie. Par ailleurs, une progression de la Tg et/ou des anticorps anti-Tg, la réascension de la Tg et/ou des anticorps anti-Tg sans anomalies en imagerie sont en faveur d’une maladie dite biologique. Dans les autres situations, la maladie est présumée sans certitude. La conduite devant ces cas là est résumée sur la figure 1.
Le cancer thyroïdien réfractaire :
Il s’agit d’une pathologie rare représentant 4-5 cas/mil- lion et par an et définie par l’une des caractéristiques suivantes [2] :
•    L’ensemble des lésions ne fixe pas l’iode 131 (après administration d’une activité thérapeutique dans des conditions satisfaisantes de stimulation, et après avoir éliminé les éventuelles causes de faux-négatif) ou certaines lésions seulement fixent l’iode 131 ;
•     Les lésions progressent en taille selon les critères RECIST dans un intervalle de temps de 12 à 14 mois qui suivent un traitement par iode malgré une fixation significative de l’iode 131 et un traitement par iode 131 bien mené.
De nouvelles molécules (thérapies ciblées par inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK)), sont actuellement disponibles pour la prise en charge de ces cancers. Des études de phase III avaient démontré une efficacité sur la survie sans progression en comparaison à un placebo. Cependant, l’impact sur la survie globale n’est pas encore démontré. En outre, certaines thérapies ciblées peuvent inhiber les voies de signalisation responsables de la différenciation et le caractère iodo-fixant et donc une restauration de la fixation à l’iode chez certains patients est possible dans le futur.

**Conclusion :**
La prise en charge des CTD s’est beaucoup modifiée ces dernières années avec l’actualisation des recommandations des différentes sociétés savantes. Elle est basée maintenant sur une stratification dynamique du risque de récidives, un traitement rationalisé par l’iode 131, un traitement substitutif freinateur dépendant de la stratification du risque du cancer et de la stratification du risque du traitement lui-même.

Download PDF

Histological classification of thyroid tumors WHO 2017. Commentary on the 4th edition

S. LAMECHE, Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, CHU Isaad Hassani, Beni-Messous, Alger.

Abstract : The vast majority of thyroid cancers are of follicular origin, they are most often of good prognosis and associated with low mortality. The fourth WHO edition of thyroid cancer has introduced two new chapters and two new variants. The two new chapters are borderline follicular architecture tumors and oncocytic carcinoma. The two new variants are the hobnail/micropapillary variant of papillary carcinoma and the encapsulated variant with vascular invasion of vesicular carcinoma. But the most important innovation is the reclassification of noninvasive encapsulated follicular variant of the thyroid papillary carcinoma as a non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary nuclear features. This entity has a significant impact in patients care. The new classification takes into account the break-in of the capsule and vascular invasion in both papillary carcinoma and vesicular carcinoma. Regarding the undifferentiated carcinoma, the fourth edition adopted Turin criteria. Overall, the new classification introduced the new knowledge on thyroid pathology, their clinical behavior, their genetic profile, that will be important in the care of patients.

Key-words : WHO, noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary type nuclear (NIFT-P) characteristics, oncocytic carcinoma, papillary carcinoma, vesicular carcinoma.

Résumé : La grande majorité des cancers thyroïdiens sont d’origine folliculaire, ils sont le plus souvent de bon pronostic et associés à une faible mortalité. La quatrième édition de l’OMS des cancers de la thyroïde a introduit deux nouveaux chapitres et deux nouvelles variantes. Les deux nouveaux chapitres sont les tumeurs d’architecture vésiculaire borderlines, et les carcinomes oncocytaires. Les deux nouvelles variantes sont la variante hobnail/micropapillaire du carcinome papillaire, et la variante encapsulée avec angio- invasion du carcinome vésiculaire. Mais la nouveauté la plus importante est la reclassification de la variante folliculaire encapsulée non invasive du carcinome papillaire comme néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire. Cette entité a un impact significatif dans la prise en charge des patients. Cette nouvelle classification prend en considération l’effraction de la capsule et l’angioinvasion aussi bien dans le carcinome papillaire que le carcinome vésiculaire. Concernant le carcinome peu différencié, la quatrième édition a adopté les critères de Turin. Globalement la nouvelle classification a introduit les nouvelles connaissances sur la pathologie thyroïdienne, leur comportement clinique, leur profil génétique, qui seront importants dans la prise en charge des patients.

Mots-clés : OMS, néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFT-P), carcinome oncocytaire, carcinome papillaire, carcinome vésiculaire.

Introduction :

Le cancer thyroïdien est le cancer le plus fréquent des cancers endocriniens. (8-9-10) Son incidence a triplé ces 30 dernières années avec une nette prédominance féminine. Le carcinome papillaire est le type histologique le plus fréquent, il représente 85 % des cancers thyroïdiens.

La première classification de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), de la pathologie endocrine date de 1974. Depuis sa parution, elle n’a pas été profondément modifiée, mais s’est enrichie dans la description de nouvelles variantes architecturales et cytologiques ayant plus ou moins une influence sur le pronostic.

La quatrième édition de la classification OMS (2017) a introduit deux nouveaux chapitres, les tumeurs d’architecture vésiculaire qui regroupent les tumeurs de potentiel malin incertain (TPMI), et néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFT-P) ; et les carcinomes oncocytaires.

Mais la nouveauté la plus importante de la 4ème édition est la minoration et la sous-estimation des signes nucléaires pour le diagnostic d’un carcinome papillaire (CP) ; et la mise en avant des signes d’invasion vasculaire et capsulaire aussi bien dans les CP que dans les carcinomes vésiculaires (CV).

L’histopathologie est de retour à l’ère de la biologie moléculaire.

4ème Edition de la classification OMS (2017) des tumeurs thyroïdiennes

1. tumeurs épithéliales ·
néoplasmes à cellules folliculaires
– tumeurs folliculaires bénignes.
adénome folliculaire.
tumeur trabéculaire hyalinisante.
-tumeurs borderlines.
FT-UMP = tumeur vésiculaire bien différenciée de potentiel malin incertain
WDT-UMP=tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain
NIFTP =tumeur thyroïdienne non invasive avec noyaux de type papillaire
-carcinomes
carcinome papillaire
carcinome vésiculaire
carcinome oncocytaire
carcinome peu différencié
carcinome indifférencié anaplasique .
carcinome épidermoide

2- autres tumeurs épithéliales carcinome type glande salivaire
carcinome muco-épidermoide
Carcinome mucoépidermoïde sclérosant avec éosinophilie
carcinome mucineux
Tumeurs thymiques
thymome éctopique
thymome épithélial intrathyroidien/CASTLE
tumeur fuseau-cellulaire avec différenciation thymus-like/ SETTLE.

3- Tumeurs non épithéliales
· Paragangliome
· tumeur des gaines des nerfs périphériques
· Schwannome
· tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques
· tumeur vasculaire
· Hémangiome
· Lymphangiome
· Angiosarcome
· tumeur musculaire
· Léiomyome
· Léiomyosarcome
· tumeur fibreuse solitaire
· tumeur histiocytaire
· histiocytose langheransienne
· maladie de Rosai-Dorfman
· sarcome folliculaire des cellules dendritiques
· Lymphome
· Tératome

4. tumeurs secondaires

Les néoplasmes folliculaires

Les néoplasies folliculaires représentent le type le plus commun des néoplasies thyroïdiennes.

La dernière édition distingue : les tumeurs folliculaires bénignes (adénome-tumeurs trabéculaires hyalinisantes), les lésions folliculaires borderlines (tumeurs de potentiel malin incertain et les NIFT-P), les carcinomes papillaires et ses variantes, les carcinomes vésiculaires et ses variantes, les carcinomes peu différenciés, les carcinomes anaplasiques.

L’adénome vésiculaire : (1-2)

Tumeur bénigne encapsulée montrant une différenciation cellulaire de type folliculaire (vésiculaire) évidente, sans signes nucléaires du CP. Cette entité doit être distinguée de l’hyperplasie adénomateuse ou du nodule hyperplasique.

La classification OMS 2004 distinguait la variante oncocytaire, la dernière classification (OMS 2017) la considère comme une entité à part.

La tumeur trabéculaire hyalinisante : (1-2-10) Est une tumeur rare, d’origine folliculaire d’architecture trabéculaire avec une hyalinisation marquée à développement intra trabéculaire. Les cellules expriment la Thyroglobuline (TG), la CytoKératine (CK) et la Vimentine mais n’expriment ni la Calcitonine ni la Chromogranine. La relation avec le carcinome thyroïdien papillaire a été suggérée par la détection des réarrangements RET / PTC1 Cependant, presque tous les cas rapportés ont eu une évolution clinique bénigne.

Autres tumeurs thyroïdiennes d’architecture vésiculaire encapsulées Ce groupe de néoplasmes à différenciation folliculaire comprend des lésions histologiques limites entre la malignité et la bénignité.

C’est la catégorie la plus importante introduite en 2017. Elle comprend :

Les tumeurs de potentiel malin incertain,
Tumeur vésiculaire de potentiel malin incertain,
Tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain,
NIFT-P
La tumeur vésiculaire bien différenciée de potentiel malin incertain (Follicular Tumour of Uncertain Malignant Potentiel ) FT-UMP. (1-2-8-9-10)

C’est une tumeur encapsulée ou bien circonscrite d’architecture folliculaire avec absence de noyaux du CP et une effraction capsulaire et/ou vasculaire douteuse.

Tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain (Well-diffenciated tumour of uncertain malignant) WDT-UMP

C’est une tumeur encapsulée ou bien circonscrite d’architecture vésiculaire avec des noyaux de type PTC- Like, l’effraction capsulaire et vasculaire sont douteuses.

NIFT-P (1-3-11)

C’est une tumeur encapsulée (ou très bien limitée sans véritable capsule), d’architecture folliculaire avec les caractéristiques nucléaires d’un CPT classique.

La reproductibilité de ce diagnostic est limitée entre pathologistes car le diagnostic de malignité se base uniquement sur l’aspect des noyaux. Ces cas sont classés parfois comme « adénome atypique » ou « tumeur bien différenciée à potentiel de malignité incertain ». Pour cette raison, la proportion exacte de CPTVFE (NIFTP) reste difficile à déterminer (environ 20 % des cancers thyroïdiens papillaires).

En l’absence d’infiltration de la capsule ou d’angio-invasion, cette lésion est presque toujours indolente à très faible risque de métastases locorégionales ou à distance. Le diagnostic de tumeur folliculaire non invasive avec noyaux de carcinome papillaire (NIFTP), entité de la nouvelle classification histologique OMS apparue en 2017, est alors à retenir. Pour porter le diagnostic de NIFTP, un examen microscopique de la totalité de la capsule lésionnelle est nécessaire afin d’éliminer toute infiltration capsulaire et/ou angio-invasion.

Le carcinome papillaire (CP)

Le CP est le plus fréquent des carcinomes endocriniens, il comprend différentes variantes avec un comporte- ment biologique très distinct, 15 variantes sont décrites dans cette quatrième édition.

Une seule nouvelle entité a été introduite en 2017, la variante hobnail/micropapillaire.

Parmi les 15 variantes, les plus fréquentes sont le micro- carcinome, la variante folliculaire et la variante oncocytaire.

Nouvelle variante du CP :

Variante hobnail /micropapillaire (4-7-8)

C’est une variante très agressive, avec une prédominance féminine. Elle occupe la tranche d’âge supérieure à 50 ans, avec une taille moyenne de 2,5 cm les métastases à distance sont le plus souvent présentes, 50 % des cas décèdent dans les 3 années après le diagnostic. Les cellules ont montré un épithélium cubique avec une augmentation du rapport noyau sur cytoplasme (N/C).

Les noyaux sont situés soit au milieu soit au sommet donnant un aspect en clou de tapissier, surtout observé dans les espaces vasculo-lymphatiques. L’immunohisto-chimie retrouve une positivité pour le TTF1, TG, CK7, CK19, HBME1, E-Cadenine. Cet aspect est recherché également dans d’autres variantes, constituant un critère histo-pronostique prédictif de récidive et de métastases ganglionnaires.

Révision de certaines variantes (1-8-9)

La classification OMS reconnait :

La forme encapsulée du carcinome papillaire conventionnel : Cette dernière peut être entourée d’une capsule fibreuse qui peut être intacte ou partiellement infiltrée,
Dans la variante folliculaire, elle distingue la forme invasive et la forme encapsulée avec angio-invasion.
La variante Warthin-like était reconnue comme un sous-type de la variante oncocytaire, elle est considérée comme une variante à part, avec un comportement biologique similaire à la forme classique.

Mise à jour de certaines variantes : (7-8-9)

La variante sclérosante diffuse est considérée comme une variante fréquente chez l’adulte jeune ayant des caractéristiques biologiques agressives par rapport au CP conventionnel. La mutation BRAF est rare mais le réarrangement du RET/PTC est fréquemment retrouvé.
La variante à cellules hautes est rare potentiellement agressive, caractérisée par une prédominance (plus de 50 %) de cellules tumorales dont la hauteur est de 2-3 fois leur largeur, qui garde les caractéristiques nucléaires de CPT classique, et qui est associée souvent à une mutation du gène BRAF V600E.

Cette variante est associée à un risque accru de récidive et à une survie plus courte en comparaison au CPT classique. Ce sous-type est très représenté dans les carcinomes réfractaires à l’iode.

Classiquement, il faut plus de 50 % de la surface à cellules hautes pour classer la lésion comme telle. Ce pourcentage est modifié à 30 % par l’édition OMS 2017. Mais il faut signaler la présence d’une composante de ce type même minoritaire, car celle-ci peut influencer le pronostic.

Le carcinome folliculaire de la thyroïde (CFT) (1-8-9)

C’est une tumeur à différenciation folliculaire sans noyaux de type papillaire avec infiltration capsulaire et/ ou angio-invasion (forme encapsulée) ou invasion du parenchyme thyroïdien (forme invasive non encapsulée).

L’architecture peut être polymorphe. L’activité mitotique n’est pas un signe de malignité, mais peut être un facteur pronostic. Le diagnostic de malignité repose sur la mise en évidence d’une invasion.

Traditionnellement et selon la classification de l’OMS 2004, le CFT est divisé en deux catégories selon le degré de l’invasion capsulaire : encapsulé à invasion minime et largement invasif.

Actuellement, on estime que le degré d’invasion vasculaire est un facteur pronostique important. Les lésions encapsulées avec une infiltration capsulaire minime (indépendamment de leur taille) sont des lésions de pronostic excellent. En revanche, s’il existe une invasion vasculaire importante, le risque de récidive ou de métastase à distance est très élevé.

Le CFT est divisé en 3 sous types dans la classification de l’OMS 2017 : CFT à invasion minime (uniquement capsulaire), CFT encapsulé avec angio invasion et CFT largement invasif.

Le carcinome oncocytaire (1-5-8-9)

L’aspect oncocytaire est lié à l’accumulation de mitochondries en raison d’une mutation des gènes mitochondriaux ou d’une anomalie sur l’ADN cellulaire, qui code pour des enzymes mitochondriales.

Par définition, plus de 75 % de cellules oncocytaires doivent être observées.

Cette forme est considérée par l’OMS 2004 comme une variante de FTC. Elle est considéré comme une entité à part dans l’édition OMS 2017. Il existe cependant des différences dans le comportement biologique (moins d’avidité à l’Iode 131), et dans le comportement évolutif (plus de risque de métastases ganglionnaires et un risque de mortalité plus élevé.

Le carcinome peu différencié (1-6-8-9)

La définition la plus utilisée actuellement des carcinomes peu différenciés (CPD) repose sur la proposition de Turin publiée en 2007 :

Architecture : trabéculaire ou solide ou insulaire,
Absence d’anomalies cytonucléaires de carcinome papillaire,
Présence d’au moins un des critères suivants :
Noyaux convolutés
Nombre de mitoses ≥ 3 /10 champs à fort grossissement (ou 2 mm²).
Nécrose

Le pronostic est intermédiaire entre celui du carcinome différencié et celui du carcinome indifférencié avec un risque de métastase à distance et survie à 5 ans de l’ordre de 50 %. C’est une forme fréquemment réfractaire à l’iode radioactif.

Le carcinome anaplasique (1-8-9)

Est composé de cellules thyroïdiennes folliculaires indifférenciées. C’est l’un des plus agressifs cancers thyroïdiens. Le carcinome peut survenir de novo ou se transformer d’un carcinome différencié.

En particulier le phénotype papillaire est reconnu comme paramètre précurseur. Le carcinome anaplasique de la thyroïde est divisé en 3 sous-types : sarcomatoïde, cellule géante et épithéliale. Le carcinome anaplasique est positif pour la cytokératine. Le TTF-1 est généralement négatif, mais PAX-8 est noté dans environ 50 % des carcinomes.

Ainsi, le PAX-8 est utile pour confirmer l’origine thyroïdienne du carcinome.

Le profil génétique du carcinome thyroïdien anaplasique est complexe avec de multiples altérations génétiques.

Autres tumeurs épithéliales (1-8-9)

Les autres tumeurs épithéliales de la classification comprennent les tumeurs de type glande salivaire (carcinome muco-épidermoïde, sclérose carcinome muco-épidermoïde avec éosinophilie), le carcinome mucineux. La tumeur épithéliale fusiforme avec différenciation du

type thymus, et les tumeurs du thymus. Ce dernier est constitué de thymome ectopique et thymome épithélial intra thyroïdien/carcinome montrant une forme de thymus différenciation (Castle).

Tumeurs non épithéliales (1-8-9)

Ces tumeurs comprennent le paragangliome, les tumeurs des gaines nerveuses périphériques (schwannome, tumeur maligne de la gaine des nerfs périphériques), tumeurs vasculaires (hémangiome, lymphangiome et angiosarcome), tumeurs musculaires lisses (leiomyome et leiomyosarcome), les tumeurs fibreuses solitaires, les tumeurs histiocytaires (histiocytose Langerhansienne, la maladie de Rosai-Dorfman, et le sarcome des cellules dendritiques folliculaires), les lymphomes, et les tératomes. Toutes ces tumeurs sont rares.

Les Tumeurs secondaires (1-8-9)

La glande thyroïde est richement vascularisée et peut être le siège de métastases.

Les tumeurs secondaires sont des tumeurs qui surviennent dans la thyroïde par extension directe des structures adjacentes ou par la propagation vasculaire de sites non thyroïdiens.

Le carcinome épidermoïde du larynx est la tumeur la plus fréquemment transmise à la thyroïde par contiguïté. Les métastases sanguines d’un carcinome du rein, du poumon, du sein ou du côlon sont souvent trouvées. En outre, le mélanome et le lymphome peuvent également être observés.

Conclusion :

La pathologie thyroïdienne a évolué de façon spectaculaire au cours de ces dernières décennies. Plusieurs changements majeurs se sont produits tels que l’introduction du carcinome peu différencié, le carcinome oncocytaire mais surtout la reclassification de la variante folliculaire du carcinome papillaire en néoplasme folliculaire, avec en noyaux du carcinome papillaire qui aura un impact thérapeutique très important.
Cette nouvelle classification prend en considération les critères histo-pronostiques quel que soit le type histologique.

Références

Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, et al. WHO Classification of Tumours : Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Lyon, France : IARC; 2017.
De Lellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, et al. WHO Classification of Tumours : Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. 3rd ed. Lyon, France : IARC; 2004
Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma : a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncol 2016 ;2: 1023–1029.
Asioli S, Erickson LA, Righi A, et al. Papillary thyroid carcinoma with hobnail features : histopathologic criteria to predict aggressive behavior. Hum Pathol 2013 ;44:320–328
Bishop JA, Wu G, Tufano RP, et al. Histological patterns of locore- gional recurrence in Hürthle cell carcinoma of the thyroid gland. Thy- roid 2012 ;22: 690–69
Volante M, Collini P, Nikiforov YE, et al. Poorly differentiated thy- roid carcinoma : the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol 2007 ;31:1256–1264.4.
Zubair W Baloch & Virginia A LiVolsi Special types of thyroid car- cinoma Histopathology 2018, 72, 40–52. DOI : 10.1111/his.13348
Alfred King-yin Lam, MD, PhD, MBBS, FRCPA Pathology of Endo- crine Tumors Update: World Health Organization New Classification 2017—Other Thyroid Tumors AJSP: Reviews & Reports • Volume 22, Number 4, July/August 2017
Xu B, Ghossein R, Evolution of the histologic classification of thy- roid neoplasms and its impact on clinical management, Eur J Surg Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2017.05.002
S.LAMECHE Cancer papillaire de la thyroïde: ses variantes ; as- pects morphologiques, place de l’immunohistochimie et de la biologie moléculaire Thèse pour l’obtention de doctorat en sciences médicales.
Rachel Jug and Xiaoyin Jiang Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features: An Evidence-Based Nomenclature Change Hindawi Publishing Corporation Pathology Research International Volume 2017, Article ID 1057252, 6 pages http://dx.doi.org/10.1155/2017/1057252.

Download PDF

The Bethesda system in thyroid cytopathology: Cytological study with histological correlations

H. YAHIA, M. BELOUI, Service de Biologie Cellulaire (Histo-Embryologie et Génétique Cliniques, Unité Cytopathologie), CHU Nefissa Hamoud, Alger.

Abstract : Bethesda’s thyroid cytopathology system represents a major step towards standardization, reproducibility, improved clinical management, and has a high predictive value for fine needle thyroid needle aspiration. We retrospectively reviewed thyroid fine needle aspiration between January 2016 and December 2017. The results were categorized according to Bethesda classification in stage I/non-diagnosis II/benign cytology III/atypia or lesion of undetermined significance IV/follicu- lar neoplasia V/suspected cytology VI/malignant cytology. A sample of 294 cases could have a definitive histological correlation. The distribution of cases in the Bethesda categories is consistent with the different studies, with the number of cases of malignancy being higher for follicular neoplasms. The new thyroid tumour classification OMS 2017 introduces a new entity NIFTP «Non-invasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features «, significantly decreased the risk of malignancy for the LFSI, NF and CS categories. We calculated the sensitivity rate of 94%, the specificity of 92%, a positive predictive value of 91% and a negative predictive value of 95%. The Bethesda system thus allows reports standardization, improves the perceptions of the diagnostic terminology between cytopathologists and clinicians, and leads to more coherent management approaches.

Key-words : Thyroid nodule, fine needle aspiration, Bethesda System, cyto-histological correlations.

Résumé : Le système de Bethesda en cytopathologie thyroïdienne représente une étape majeure vers la standardisation, la reproductibilité, l’amélioration de la prise en charge clinique et a une grande valeur prédictive. Nous avons revu rétrospectivement les ponctions à l’aiguille fine (PAF) thyroïdiennes entre janvier 2016 et décembre 2017. Les résultats ont été catégorisés selon la classification de Bethesda en stade I/non diagnostic II/cytologie bénigne III/atypie ou lésion de signification indéterminée IV/néoplasme folliculaire V/cytologie suspecte VI/cytologie maligne. Un échantillon de 294 cas a pu avoir une corrélation histologique définitive. La distribution des cas dans les catégories Bethesda concorde avec les différentes études, le nombre de cas de malignité étant plus élevé pour les néoplasmes folliculaires. La nouvelle classification des tumeurs thyroïdiennes OMS 2017 introduit une nouvelle entité pour les carcinomes papillaires, variante vésiculaire encapsulée, renommés NIFTP «tumeurs non invasives d’architecture vésiculaire avec des noyaux de type papillaire», ce qui a diminué sensiblement le risque de malignité pour les catégories LFSI, NF et CS. Nous avons calculé le taux de sensibilité qui est de 94 %, la spéciﬁcité de 92 %, une valeur prédictive positive de 91 % et une valeur prédictive négative de 95 %. Le système Bethesda permet donc une standardisation des comptes-rendus, améliore les perceptions de la terminologie diagnostique entre les cytopathologistes et les cliniciens, et conduit à des approches de gestion plus cohérentes.

Mots-clés : Nodule thyroïde, cytoponction à l’aiguille fine, Système Bethesda, corrélations cyto-histologiques.

Introduction

En Algérie, la pathologie thyroïdienne est un véritable problème de santé publique. La forte prévalence dans la population de nodules thyroïdiens (plus de 50 %) avec nette prépondérance féminine (8/1 homme) est due de plus en plus à la découverte échographique de nodules non palpables.

La ponction à l’aiguille fine est un geste simple, peu onéreux et répétitif permettant de classifier les nodules thyroïdiens en précisant ceux qui doivent être opérés.

La cytologie thyroïdienne (aux mains d’opérateurs qualifiés) conduit à des diagnostics fiables de bénignité et de malignité avec une spécificité et une sensibilité de l’ordre de 90 %.

Le diagnostic cytologique se fera en utilisant la classification Bethesda (2010-2017 du NCI-USA) résultant d’un travail multidisciplinaire avec adoption d’une terminologie cytologique et de recommandations managériales communes. [1,3]

Dans la classification Bethesda, le diagnostic cytologique n’est jamais forcé conduisant à refaire le prélèvement quand il est insuffisant ou de proposer à la chirurgie les patients avec cytologie borderline.

L’examen cytologique occupe une place centrale et essentielle dans la prise en charge des nodules thyroïdiens réduisant le nombre de patients à opérer et réduisant ainsi le nombre de complications post opératoires.

A l’avenir l’apport de l’immuno-cytochimie et de la biologie moléculaire sur produits de cytoponction thyroïdienne devrait améliorer la sensibilité et la spécificité des diagnostics cytologiques. [19,20]

Matériels et méthodes

Notre étude regroupe toutes les cytologies effectuées dans notre service de Janvier 2016 à Décembre 2017. Pendant cette période 4.829 cytoponctions thyroïdiennes ont été examinées et analysées par le système Bethesda ; un échantillon de 294 cas a pu avoir une corrélation histologique. Le choix des nodules pour la cytoponction a été influencé par l’examen échographique et le système TIRADS [6,7]

La ponction à l’aiguille fine des nodules est actuellement indiquée selon les recommandations de l’ATA [4,5]. Ces indications sont étroitement liées aux caractéristiques échographiques suspectes (nodule solide hypoéchogène, contours irréguliers, microcalcifications, vascularisation centrale, présence d’adénopathies suspectes) [4,5,9].

Le système TIRADS en échographie thyroïdienne s’est nettement propagé sur le plan international et a permis de développer un vocabulaire standardisé d’analyse et de compte-rendu destiné à homogénéiser les descriptions. Il propose aussi une stratification quantitative du risque de malignité. Le tableau 1 résume la classification TIRADS avec les indications de cytoponction [6,7].

**Tableau 1 :** Système TIRADS et indication de cytoponctions [6]

Cytoponction thyroïdienne

Le geste de cytoponction se fait sur un patient alité aidé ou non d’un échographe ; après avoir repéré le nodule, l’aiguille est introduite (figure 1) ; le matériel est déposé sur des lames de verres et étalé ; Les frottis sont séchés à l’air libre et colorés par la coloration May-Grünwald Giemsa. Pour la coloration Papanicolaou, les frottis sont fixés par un spray à base d’alcool.

La lecture se fait au microscope ordinaire : elle s’intéresse à l’architecture des amas, l’aspect cellulaire et nucléaire. La conclusion sera rédigée selon les critères du système Bethesda avec ses recommandations. [1,2,3]

Classifications NCI/Bethesda

La terminologie Bethesda, publiée en 2010 [1,3] puis revisitée en 2017 [2], est corrélée à une évaluation du risque de cancer par catégorie lésionnelle et à une attitude thérapeutique adaptée. Elle donne un diagnostic sur lequel va reposer l’ensemble des décisions de surveillance ou de traitement dont le patient devra bénéficier. Elle permet ainsi une prise en charge standardisée des patients. Les six catégories diagnostiques sont classées comme suit :

Ce système décrit également le risque de malignité dans chaque catégorie et leur gestion clinique recommandée (tableau 2).

Classification Bethesda 2017

L’évolution de la terminologie de Bethesda pour les cytoponctions thyroïdiennes est étroitement liée à la nouvelle classification histologique OMS 2017 dans laquelle apparait une nouvelle entité le NIFTP : les carcinomes papillaires d’architecture vésiculaire encapsulés et non invasifs ne sont plus nommés «carcinomes» mais «tumeurs non invasives d’architecture vésiculaire avec des noyaux de type papillaire». Ainsi, pour chaque catégorie, le risque de malignité va plus ou moins diminuer [2] (Tableau3).

**Tableau 2 :** Système Bethesda pour la classification cytologique des lésions thyroïdiennes [3]

**Tableau 3 :** Le Système Bethesda 2017 en Cytopathologie Thyroïdienne

Critères cyto-morphologiques de diagnostic

Satisfaisant pour l’évaluation et Non diagnostic

Le frottis est jugé satisfaisant s’il contient au moins six groupes de cellules folliculaires composés d’au moins 10 cellules bien conservées. Les frottis mal étalés, mal fixés, mal colorés sont jugés insatisfaisants

Bénin

Les cas classés bénins comportent tout les critères cyto- morphologiques de bénignité (nodule colloïde, nodule hyperplasique, nodule toxique, thyroïdite lymphocytaire chronique) (figure 2).

**Figure 2 :** cytologie bénigne: nodule colloïde montre des amas et des cellules épithéliales folliculaires agencées en amas monocouches et folliculaires réguliers MGG X 100

Atypie de signification indéterminée / lésion folliculaire de signification indéterminée (LFSI) Selon le système Bethesda, les lésions qui sont regroupées dans cette catégorie comportent des caractéristiques cytologiques qui ne peuvent pas être considérées comme étant bénignes mais aussi qui n’ont pas tous les critères pour être classées dans la catégorie suspecte (figure 3).

**Figure 3 :** LFSI : quelques amas comportant des enchevêtrements nucléaires (flèche) MGGX100

Néoplasme folliculaire / suspect pour un néoplasme folliculaire / Néoplasme folliculaire à cellules oncocytaires Les frottis de NF comportent une cellularité moyenne à riche, une substance de colloïde pauvre ou absente, une architecture microfolliculaire ou trabéculaire prédominante (figure 4).

Le néoplasme à cellules de Hürthle (ou cellules oncocytaires) est une lésion dont les frottis comportent une cellularité presque exclusive en cellules oncocytaires (figure 5).

Il faut rappeler que la cellule oncocytaire est une cellule métaplasique et est retrouvée dans la plupart des lésions bénignes comme par exemple les thyroïdites lymphocytaires, les nodules basedowifiés et les nodules avec remaniements kystiques.

**Figure 4 :** Néoplasme folliculaire : nombreux amas vésiculaires et microvésiculaires MGGX400

**Figure 5 :** Néoplasme oncocytaire : Cellularité riche en cellules oncocytaires agencées en amas vésiculaires MGGX400

Suspect de malignité

Cette catégorie regroupe les cas présentant quelques critères cyto-morphologiques suggérant un carcinome papillaire, carcinome médullaire, lymphome, ou carcinome métastatique.

Catégorie maligne

Les lésions comportant tous les critères cyto-morphologiques de malignité ont été classées dans cette catégorie. Les tumeurs malignes regroupent les carcinomes papillaires (figures 6 et 7), les carcinomes médullaires (figure 8), les carcinomes anaplasiques (figure 9), les lymphomes et métastases.

**Figure 6 :** Cytologie maligne carcinome papillaire ; amas papillaires avec axes conjonctifs (flèches) MGGX400

**Figure 7 :** Cytologie maligne carcinome papillaire : anisocaryose, chromatine hétérogène, rainures, vacuoles intranucléaires (flèches) MGGX1000

**Figure 8 :** Carcinome médullaire de la thyroïde : fond riche en cellules polymorphes avec substance amyloïde (flèche) MGGX1000

**Figure 9 :** Carcinome anaplasique, détail cellulaire : cellules géantes multinucléées, noyaux volumineux irréguliers, mitoses atypiques (flèche) MGGX1000

Résultats

Parmi les 4.829 cas de cytoponctions au cours de la période de janvier 2016 à décembre 2017, 449 cas (9%) se sont avérés non diagnostiques, 3.588 (74%) bénins, 242 LFSI (5%), 80 NF/92 NFO (3,5 %), 141 CS (3%) et 237 CM (5%) (tableau 4).

n		%
NDC	449	9 %
CB	3588	74 %
LFSI	242	5 %
NF/NFO	80 /92	3,5 %
CS	141	3 %
CM	237	5 %
TOTAL	4829	100 %

Tableau 4 : distribution des cas selon le système NCI/ Bethesda

Le sex-ratio est de 8 femmes pour 1 homme et l’âge moyen est de 48 ans.

Pour la catégorie maligne nous avons recensés 237 cas avec 197 (83 %) carcinomes papillaires, 22 (9,2 %) carcinomes médullaires, 9 (3,8 %) carcinomes anaplasiques,6 (2,5 %) métastases intra-thyroïdiennes et 3 (1,2 %) lymphomes de la thyroïde (tableau 5).

**Tableau 5 :** Distribution des cytologies malignes.

Un diagnostic histopathologique définitif a pu être disponible pour un échantillon de 294 cas.

La répartition de 294 cas de PAF avec les 6 catégories de Bethesda ainsi que leur corrélation histologique est représentée au tableau 6.

	HISTOPATHOLOGIE					TYPE HISTOLOGIQUE
CYTOLOGIE BETHESDA	BENIN		MALIN			CP		CMT		MICROCP		NIFTP		TPMI		n
CB	115 76,6 %		6	4%						29	19,3 %					150
LFSI	7 50%	avec NIFTP 57%	6	42,8%	sans NIFT 35,7%	4	28,5%			1	7%	1	7%	1	7%	14
NF	5 38,4%		8	61,5%		7	53,8%			1	7,69%					13
NFO	13 76,4%		3	17,6%						1	5,8%					17
CS	7 17,5%	avec NIFTP 20%	33	82,5%	sans NIFT 80 %	27	2,5%	2	5%	3	7,5%	1	2,5%			40
CM	2 3%		63	97%		60	92,3%	3	4,6%							65
TOTAL																294

Abréviations : CP= carcinome papillaire ; CMT= carcinome médullaire de la thyroïde ; MICROCP = microcarcinome papillaire ; NIFTP =tumeur folliculaire non invasive avec signes nucléaires de papillaire ; TPMI =tumeur à potentiel de malignité incertain
Tableau 6 : Corrélations cyto-histologiques

Parmi les cas qui ont été classés bénins, 150 patients ont une corrélation histopathologique : 115 cas (76,6 %), ont eu la confirmation de la bénignité, et 6 cas ont une histologie maligne dont (4 %) concernaient le nodule ponctionné ; le taux de microcarcinome retrouvé sur cytologie bénigne est de 19,3 % (29 patients).

Pour les cas de LFSI, 14 corrélations cyto-histopathologie démontrent 7 cas de bénignité (50 %), 4 cas ont été diagnostiqués comme carcinome papillaire (28,5 %), un cas de microcarcinome papillaire, 1 cas de LFSI, a un diagnostic définitif de NIFTP ; et un cas a été diagnostiqué tumeur à potentiel de malignité incertaine (TPMI). Nous avons examinés 30 cas NF dont 13 NF et 17 NFO ; pour les NF nous retrouvons 5 histologies bénignes (38,4 %), 8 histologies malignes (53,8 %), dont et 7 CP et 1 micro-carcinome papillaire (7,69 %). Concernant les NFO les corrélations cyto-histologiques objectivent 13 histologies bénignes (76,4 %), dont 9 adénomes oncocytaires, 3 histologies malignes (17,6 %) dont 2 CP (11,7 %), et 1 microcarcinome papillaire (5,8 %).

Parmi les cytologies suspectes 40 cas ont eu une confirmation en histologie : 27 cas de carcinomes papillaires et 2 cas de carcinome médullaire ; 1 cas de cytologie suspecte de carcinome papillaire a un diagnostic définitif de NIFTP ; 3 cas de microcarcinome papillaire.

Au total le taux de malignité pour la catégorie suspecte est de 82,5 % si NIFTP n’est pas pris en considération et de 80 % avec NIFTP.

Pour 7 cytologies suspectes nous retrouvons une histologie bénigne soit 17,5 % des cas si NIFTP est exclu et 20 % si NIFTP est inclus comme bénin.

Nous avons corrélé 65 cas de cytologie maligne. 63 cas (97 %) ont une histologie maligne et 2 cas (3 %) ont une histologie bénigne. Parmi les 63 cas nous avons 60 carcinomes papillaires et 2 carcinomes médullaires La sensibilité est de 94 % ; la spéciﬁcité est de 92 % ; valeur prédictive positive VPP = 91 % et la VPN=95 %

Discussion

Nous observons dans cette étude une nette prédominance féminine avec un sex-ratio femme/homme de 8 ce qui est décrit dans la littérature [8,10,11]. La moyenne d’âge rejoint également celle des autres études ; elle se situe dans la 40ème décennie [8,10,11].

Au sein de notre service, en dehors de la réception de frottis provenant de différents centres hospitaliers, le cytopathologiste effectue lui-même la technique de PAF, ce qui assure des frottis de meilleure qualité.

La distribution de nos cas selon le système Bethesda rejoint la prévalence étudiée par les auteurs [1,14,16] sauf pour la catégories néoplasme folliculaire qui est en dessous des cas attendus (3 %) au lieu de 6 à 13% .

Dans notre série, 108 CB sur 115 (76,6 %) ont été confirmées par l’histologie.

Ce taux correspond aux vrais négatifs. Dans les séries de la littérature, il varie de 75 à 97 % alors que le taux des faux négatifs varie de 3 à 26 % [11,12,15]. Nous avons 4% de faux négatifs. Ceux-ci ont une importance particulière et sont une préoccupation majeure pour les cliniciens. Bien que le taux de faux négatifs varie de 2 % à 11 %, il est de moins de 2 % dans la plupart des cliniques ayant une expérience adéquate en cytologie [17].

Répéter la PAF après vérification échographique (et score TIRADS) est une stratégie idéale pour diminuer les taux de faux négatifs et pour rassurer les cliniciens.

Dans notre série, 63 cytologies malignes sur 65 soit 97 % des cas, se révélaient être malignes à l’histologie. Dans la littérature ce taux varie de 94 à 100 % [10,11,12,14].

Nos deux faux positifs étaient des diagnostics cytologiques basés sur les critères morphologiques du carcinome papillaire et dont l’histologie révélait une hyperplasie vésiculaire bénigne pour un cas, et un adénome folliculaire pour le deuxième cas.

Sur 40 cytologies suspectes, 33 étaient malignes en histopathologie soit 82,5 % des cas, ce qui prouve la grande fiabilité du diagnostic cytologique ; le carcinome papillaire est le diagnostic le plus fréquent avec 72,5 % des cas. Toutes les cytologies suspectes de carcinome mé dullaire ont été confirmées en histopathologie.

Nous observons dans notre série 50 % de bénignité pour les LFSI et 42,8 % de malignité. Ce dernier taux est supérieur au taux retrouvés dans la littérature qui est de 10 à 30% [1,18].

Nous retrouvons un cas de tumeur à potentiel de malignité incertain (TPMI) ; ce patient a subi une PAF de contrôle qui était toujours en faveur de LFSI. L’hétérogénéité de cette catégorie exclut tous les scénarios pour lesquels l’interprétation de LFSI est appropriée [25].

Pour les LFSI dont l’histologie était bénigne, 4 cas ont subi une intervention sans répéter la cytoponction, ce qui est plus de la moitié des cas ; le deuxième contrôle avec un suivi clinique est nécessaire pour éviter la chirurgie ; le mot « lésion indéterminée » peut prêter à confusion sur la nature de la pathologie, de ce fait certains spécialistes préfèrent opérer le patient afin d’avoir un diagnostic définitif ce qui n’est pas le but recherché par le système Bethesda qui recommande une deuxième cytoponction pour les cas de cette catégories [13].

Le Bethesda 2017 rajoute l’option des tests moléculaires afin de pouvoir limiter au maximum le geste de chirurgie [2,19,20]. Le diagnostic de néoplasme folliculaire se base sur la présence d’une architecture vésiculaire avec des noyaux augmentés de volume ; le diagnostic histologique de carcinome folliculaire repose sur la mise en évidence d’une authentique invasion capsulaire ou vasculaire ce qui est impossible à détecter en cytopathologie [4,5,11,12].

La prévalence selon la littérature est de 15 à 30 % alors que notre étude retrouve un taux de malignité élevé 61,5 % incluant 53,8 % de CP.

Pour les 8 cas malins l’histologie était en faveur du carcinome papillaire variante folliculaire. Cette variante est faite presque exclusivement de vésicules dont les thyréocytes comportent des signes nucléaires de carcinome papillaire ; ces signes sont retrouvés très rarement en cytologie ce qui explique le classement de ces cas dans la catégorie NF [16,24].

Avec l’introduction du NIFTP, le risque de malignité diminue de 42 à 37 % (de 10 %) alors que la bénignité augmente 7 %. Ce nom a été proposé afin d’éviter le surtraitement de ces lésions de très bon pronostic, sans oublier l’impact psychologique du mot « cancer » sur la vie du patient et celle de son entourage. Les atypies dans les NIFTP sont moins prononcées par rapport aux carcinomes papillaires classiques et pour cette raison elles ne sont que très rarement classées en CM [21,22,23].

La grande majorité des NFO sont des adénomes oncocytaires et hyperplasie oncocytaire bénigne (76,4 %) nous retrouvons 2 carcinomes papillaires oncocytaires. La présence de cellules oncocytaires sur les frottis représente souvent des cellules de réparation dans les thyroïdites lymphocytaires les nodules en remaniements kystiques, les hyperthyroïdies. Une cellularité riche nécessite l’observation minutieuse de l’aspect architectural et des signes nucléaires à la recherche de carcinome [1,2,25].

Notre étude retrouve 35 cas microcarcinomes papillaires avec 29 cas (19,3 %) sur 115 cytologies bénignes; leur incidence est en augmentation en raison de l’amélioration des techniques diagnostiques (échographie cervicale et cytoponction). Certaines publications avancent une responsabilité des radiations ionisantes [26].

Leur découverte fortuite sur l’histologie définitive reste fréquente et impose souvent une reprise chirurgicale pour totalisation et curage. La littérature s’accorde à conclure que le risque de décès lié au microcarcinome est très faible : de l’ordre de 0,3% [23].

Pour le calcul des vrais positifs et des faux positifs, les auteurs regroupent dans la littérature les cytologies « suspectes » et « malignes ». Dans notre étude, nous avons fait de même : le taux de sensibilité qui est de 94 %, la spéciﬁcité de 92 %, une valeur prédictive positive de 91 % et une valeur prédictive négative de 95 %. Avec ces résultats, nous pouvons estimer que notre technique, est très ﬁable pour la détection des cancers de la thyroïde.

Conclusion

La combinaison de l’examen clinique, échographique et cytologique reste le pilier de la sélection des patients pour la chirurgie thyroïdienne.

Le système Bethesda apporte un résultat net et précis. La sensibilité, la spécificité de la PAF pour le diagnostic de la malignité ont éclipsé l’utilité d’autres méthodes de diagnostic et cette procédure, combinée avec la classification Bethesda, a assumé un rôle dominant dans la détermination de la gestion des patients avec nodule thyroïdien. Cette étude démontre que la PAF donne des résultats positifs en corrélation en histopathologie avec une sensibilité et spécificité élevées, ainsi que la VPP et la VPN.

La biologie moléculaire introduite dans le Bethesda 2017 améliore nettement cette sensibilité.

Le travail en équipe multidisciplinaire avec un vocabulaire uniforme et standardisé est la règle d’or pour atteindre notre objectif principal qui est la meilleure prise en charge du patient.

Références :

Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2010
Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid 2017
Cochand-Priollet B, et al. Cytopathologie thyroïdienne : le système de Bethesda 2010.Annales de pathologie (2012)32,177-183.
American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer 2015, Cooper DS,
Doherty GM, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2009; 19:1167-1214.
Russ G et al, Le système TIRADS en échographie thyroïdienne. Journal de radiologie (2011)92,701-713.
Tramalloni J, Wémeau JL. Consensus français sur la prise en charge du nodule thyroïdien : ce que le radiologue doit connaître. EMC – Radiologie et imagerie médicale – cardiovasculaire – thoracique – cervicale 2012;0(0):1-18 Article 32-705-A-10
Amrikachi M, Ramzy I, Rubenfeld S, Wheeler TM: Accuracy of ﬁne- needle aspiration of thyroid. Arch Pathol Lab Med 2001;125:484–488
Cho E, et al., High suspicion US pattern on the ATA guidelines, not cytologic diagnosis, may be a predicting marker of lymph node metastasis in patients with classical papillary thyroid carcinoma, The American Journal of Surgery (2017), https://doi.org/10.1016/j.amj- surg.2017.12.006
Muratli A, Erdogan N, Sevim S, Unal I, Akyuz S. Diagnostic efficacy and importance of fine-needle aspiration cytology of thyroid nodules. J Cytol 2014;31:73-8.
Ko HM, Jhu IK, Yang SH, Lee JH, Nam JH, Juhng SW, et al. « Clinicopathologic analysis of fine needle aspiration cytology of thethyroid. A review of 1,613 cases and correlation with histopathologic diagnoses ». Acta Cytol 2003;47:727-32.
Park HS: Cytohistopathologic comparative study of aspiration biopsy cytology from various sites. Korean J Cytopathol 1991;2:8–19
Kelman AS, Rathan A, Leibowitz J, Burstein DE, Haber RS: Thyroid cytology and the risk of malignancy in thyroid nodules: Importance of nuclear atypia in indeterminate specimens. Thyroid 2001;11:271 277
Sclabas GM, Staerkel GA, Shapiro SE, et al. Fine needle aspiration of the thyroid and correlation with histopathology in contemporary series of 240 patients. Am J Surg 2003;186:702—10.
Cheung YS, Poon CM, Mak SM, et al. Fine needle aspiration cytology of thyroid nodules- How well are we doing? Hong Kong Med J 2007;13:12—5.
Bongiovanni M, Spitale A, Faquin WC, Mazzucchelli L, Baloch ZW. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol. 2012;56:333-339.
Cibas ES, Alexander EK, Benson CB, et al. Indications for thyroid FNA and pre-FNA requirements : A synopsis of the National cancer institute thyroid fine-needle aspiration state of the Science conference. Diagn Cytopathol 2008;36:390-9.
Pothier DD, Narula AA. Should we apply suctionduring fine needle cytology of thyroid lesions ? A systematic review and meta-analysis. Ann R Coll Surg Engl2006;88:643-5.
Nikiforov YE, Yip L, Nikiforova MN. New strategies in diagnosing cancer in thyroid nodules : impact of molecular markers. Clin Cancer Res. 2013;19:2283-2288.
Nikiforov YE. Molecular diagnostics of thyroid tumors. Arch Pathol Lab Med. 2011;135:569-577.
Z W. Baloch Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm With Papillary-Like Nuclear Features (NIFTP): A Changing Paradigm in Thyroid Surgical Pathology and Implications for Thyroid Cytopathology MD,Cancer cytopathology p 616-620
Faquin WC, Wong LQ, Afrogheh AH, et al. Impact of reclassifying noninvasive follicular variant of papillary thyroid carcinoma on the risk of malignancy in The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Cancer Cytopathol. 2016;124:181-187.
Howitt BE, Chang S, Eszlinger M, et al. Fine-needle aspiration diagnoses of noninvasive follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Clin Pathol. 2015;144:850-857.
Noof A. Alabdulqader Application of the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology in the Eastern Province of Saudi Arabia: A Follow-Up Study Acta Cytologica 2015;59:233–238
Cibas ES: Fine-needle aspiration in the workup of thyroid nodules. Otolaryngol Clin North Am 2010; 43: 257–271.
Grodski, S., et al., Increasing incidence of thyroid cancer is due to increased pathologic detection. Surgery, 2008. 144(6): p. 1038-43; discussion 1043.

Download PDF

What to do when faced with a nodular goiter

D. E. BOUDIAF, Service Endocrinologie et Métabolisme, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued Alger.

Abstract : The arguments allowing the affirmation or the very great likelihood of benignity or malignancy of a thyroid nodule lack significantly of constancy. Usually, diagnosis likelihood is derived from clinical, biological, ultrasonographic and cytological information’s confrontation. The only certainty comes from the histological study of the surgical piece. Yet, surgery is not without troubles and consequences.

Key-words : Goiter, thyroid nodule, tirads Score, fine needle aspiration.

Résumé : Les arguments qui permettent l’affirmation ou la très grande vraisemblance de la bénignité ou de la malignité d’un nodule thyroïdien manquent singulièrement de constance. Ordinairement c’est la confrontation des informations cliniques, biologiques, échographiques, cytologiques qui fournit plutôt une vraisemblance diagnostique. La seule certitude vient de l’étude histologique des pièces opératoires. Mais la chirurgie n’est pas dénuée d’ennuis et de conséquences.

Mots-clés : Goitre, Nodule thyroïdien, Score Tirads1, Cytoponction.

Définition :

Pour le clinicien, la nodosité se distinguant du reste du parenchyme thyroïdien peut être reconnue lorsqu’elle est superficielle, d’un volume suffisant (4 à 10mm de diamètre), et constatée chez un sujet mince au cou longiligne.

On désigne sous le nom de nodule toute hypertrophie localisée de la glande thyroïde (nodulus = petit nœud).

Les échographistes disposant de sondes performantes (jusqu’à 13 et 18 MHz) repèrent des formations de 1 à 3mm. Histologiquement les formations nodulaires sont identifiées comme des foyers d’hyperplasie, se distinguant de l’homogénéité apparente du reste du parenchyme.

Épidémiologie–Histoire naturelle–Pathogénie-Évaluation clinique

Quelle est la prévalence des nodules ? [1]

Prévalence clinique : 4,2 % de la population possède un nodule palpable.
Prévalence autopsique : grande fréquence, 50-60 % des patients ont au moins un nodule.
Prévalence échographique : le taux augmente à 67 %.
Fréquence plus marquée :
Avec l’âge : 50 % à 50 ans.
Chez la femme : 3 × plus fréquent.
Dans les régions de carence iodée.

Quelle est la proportion de nodules malins ?

Le pourcentage de nodules malins a été estimé entre 3 et jusqu’à 20 % dans des séries chirurgicales. Une série monocentrique importante (n = 21.748) fait état d’un pourcentage de 3,9 % de cancers [2].

Le chiffre de 5 % est ordinairement retenu par l’ensemble des experts.

Le risque de cancer est similaire qu’il s’agisse d’un nodule solitaire ou au d’un goitre plurinodulaire. Au sein d’une thyroïde plurinodulaire, le nodule dominant n’est responsable du cancer que dans 50 à 70 % des cas [3,4,5,6].

Quel est le devenir des nodules thyroïdiens ?

En ce qui concerne les nodules apparemment bénins, quelques études, rarement prospectives suggèrent que :

Une régression spontanée d’au moins 50 % du volume s’observe dans 30 % des cas en
Moyenne (8-52 %) ;
Une stabilisation est le fait de 30 % des nodules [7]
Une augmentation de volume d’au moins 15 % est identifiée dans 20-56 %, après un suivi d’au moins 3 ans Apparition de nouveaux nodules dans 3 à 28 % des cas [9] Transformation maligne d’un nodule bénin : rare et incertaine [10]

Peut-on prévoir cliniquement la nature des nodules ? Dans un certain nombre de circonstances, les données cliniques sont telles qu’elles orientent d’emblée vers un diagnostic précis (figure 1)

**Figure 1 :** Évaluation clinique initiale des nodules thyroïdiens d’après l’agence nationale pour le développement de l’évaluation clinique [11]

Peut-on suspecter cliniquement la malignité d’un nodule ?

Si un certain nombre de critères cliniques peuvent orienter vers la malignité (tableau 1), aucun n’est complètement spécifique [12,13]. Il faut cependant les rechercher car leur valeur prédictive positive est élevée [14].

Âge < 16 ans ou > 65 ans
Sexe masculin
Hérédité de carcinome papillaire (plus de 2 sujets dans la famille), d’épithélioma médullaire

**Tableau 1 [12,13] :** Marqueurs cliniques du risque de cancer en présence d’un nodule thyroïdien

Mesures biologiques

La mesure initiale de TSH est-elle suffisante ? Tous les consensus, recommandations ou guidelines sont unanimes sur le fait que le seul dosage de TSH suffit en première intention. En présence d’un GMN2 , elle permet en effet de détecter l’ensemble des dysfonctions thyroïdiennes avérées mais aussi subcliniques. On effectuera les dosages de T3 et T4 libres si la TSH est basse, ceux de T4 libre et d’anticorps antiTPO si la TSH est accrue. Il n’y a pas lieu de mesurer le taux de thyroglobuline circulante qui ne constitue pas un marqueur de malignité [15,16].

Faut-il doser systématiquement la calcitonine ?

La calcitonine (CT) est le marqueur sensible et spécifique du carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), un cancer peu fréquent et son dépistage par le dosage systématique de CT reste l’objet de controverses.

D’après le consensus de la société française d’endocrinologie [16], sa mesure est recommandée en cas de:

Contexte héréditaire connu de CMT, de flush, de diarrhée motrice.
En cas de suspicion de malignité (nodule cliniquement, échographiquement ou cytologiquement suspect)
De principe avant toute intervention d’un goitre nodulaire

Évaluations échographiques :

Actuellement on se base sur le score EUTIRADS3 dans l’évaluation échographique des nodules thyroïdiens (figure 2) [17] :

**Figure 2 :** Évaluation échographique des nodules thyroïdiens selon le système TIRADS.

Que faut-il faire si le goitre est multinodulaire ? [17]

Rechercher des nodules à risque élevé (EU-TIRADS 5)
Rechercher des nodules à risque intermédiaire (EU-TIRADS 4), si absence de nodules à risque élevé ou intermédiaire : 96 % des cancers éliminés
Rechercher des nodules à faible risque > 20 mm (EU-TIRADS 3), décrire si > 10 mm

Quels nodules faut-il ponctionner ?

On s’accorde pour recommander la cytoponction dans les situations suivantes : (tableau 2) ^[17]

**Tableau 2 :** Indications actuelles de la cytoponction thyroïdienne [17]

Évaluations cytologiques

La terminologie de Bethesda doit être utilisée pour tous les comptes-rendus de cytologie thyroïdienne (HAS 2010), il s’agit d’un système de stratification du risque.

Afin d’expliquer la conduite pratique en cytologie thyroïdienne, on s’est appuyé très largement sur les résultats de la Conférence de Bethesda 2017 (tableau 3).

**Tableau 3 :** CAT en fonction des résultats de la cytologie thyroïdienne selon le système Bethesda 2017 [18]

Place de la scintigraphie, TDM, IRM ?

Y a-t-il encore une place pour la scintigraphie ? [19,20]

La place de la scintigraphie thyroïdienne s’est réduite au cours des dernières années car ses performances sont inférieures à celles des évaluations, échographiques et cytologiques pour le diagnostic de malignité.

La scintigraphie est, cependant, la seule technique à donner une image fonctionnelle de la thyroïde et à permettre, ainsi, la détection des foyers d’autonomisation. Elle conserve donc des indications en cas de TSH abaissée, à la recherche des atteintes nodulaires toxiques et pré-toxiques.

Que peuvent apporter les études par TDM, IRM ? [11,19]

Les indications de l’imagerie conventionnelle se limitent aux goitres multinodulaires plongeants.

La TDM est utile pour préciser l’extension médiastinale, l’existence d’une compression trachéale ou œsophagienne ; et en pré-opératoire, les rapports vasculaires. Il faut se méfier des injections d’agents de contraste radiographiques iodés, susceptibles de déclencher une crise aigue thyréotoxique.

L’IRM a l’avantage d’être moins irradiante et de mieux visualiser les rapports vasculaires, mais elle est plus coûteuse.

Stratégies thérapeutiques et de surveillance [16,19]

Qui opérer ?

L’évaluation de tout nodule thyroïdien permet de reconnaître les nodules suspects de malignité et oriente même sur leur nature (médullaire, papillaire).

Seule la chirurgie thyroïdienne permet l’examen anatomo-pathologique, et l’affirmation diagnostique du cancer thyroïdien. Elle permet également le traitement des nodules hyperfonctionnels, et des goitres nodulaires entraînant des phénomènes compressifs.

Ainsi, une sanction chirurgicale doit être proposée devant :

Tout résultat de cytoponction malin (VI Bethesda) ou suspect (V Bethesda)
Les signes de compression : dysphagie, corps étranger, dyspnée
Une augmentation franche de la calcitonine sérique. Et se discute (en informant le patient des risques opératoires (hématome compressif, atteinte récurrentielle, hypoparathyroïdie après une thyroïdectomie) ou de ses inconvénients (cicatrice, hormonothérapie postopératoire) devant :
Les macro-nodules (> 40 mm de grand diamètre)
Quand la surveillance devient trop contraignante
Après deux examens cytologiques non contributifs ou rapportant la présence d’une lésion folliculaire de signification indéterminée.
Un nodule toxique.
Les nodules plongeants ou endothoraciques, si leurs caractéristiques le justifient
Une adhésion insuffisante à la surveillance proposée,

Qui surveiller ?

La surveillance représente une alternative à la chirurgie pour les patients ayant des nodules non suspects ou bénins, notamment en cytologie.

Comment surveiller ?

La surveillance repose sur :

Un examen clinique avec la recherche de signes fonctionnels ou physiques de dysfonctionnement thyroïdien (hypothyroïdie, thyrotoxicose), d’une augmentation du volume du nodule ou l’apparition de signes de compression, ou d’adénopathies cervicales.
Un contrôle de la TSH, éventuellement complété par un dosage de T3 ou T4 libre s’il existe des signes de thyréotoxicose et que la TSH est basse
Une échographie thyroïdienne, dont les données seront comparées à l’examen initial ou précédent.
Une nouvelle ponction pour étude cytologique, en cas d’apparition de signes cliniques de suspicion (nodule dur, adhérent, présence d’adénopathie homolatérale…), d’une

augmentation rapide et significative de la taille (augmentation d’un diamètre de plus de 20 % ou de 2 mm dans deux dimensions) d’un nodule non liquidien, ou devant une modification des données échographiques.

Le premier examen de surveillance (clinique, TSH, échographie) peut être pratiqué 6, 12 ou 18 mois après le bilan initial, en fonction des caractéristiques initiales, puis selon un schéma progressivement espacé après 2, 5 et 10 ans ; sous réserve de signes évolutifs cliniques, biologiques, ou échographiques. Devant une augmentation significative à l’examen clinique ou échographique du volume d’un nodule, un nouvel examen cytologique doit être envisagé.

Références :

WEMEAU Ann Endocrinol 2011. EZZAT S, Ann Intern Med 2001. ANTTI, Radio- logy 2000. HARACH HR, Cancer 1985 ; 56; 531-8 GIILES, Russ. Risk stratification of thyroid nodules on ultrasonography with the French TI-RADS. Ultrasonography 2016;35:25-38
Lin JD, Chao TC, Huang BY et al. Thyroid cancer in the thyroid nodules evaluated by ultrasonography and fine-needle aspiration cytology. Thyroid 2005 ; 15: 708–717.
Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med. 1993 ; 328: 553-559.
Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Endocinol Metab. 2008 ; 22 : 901-911.
Krohn K, Führer D, Bayer Y, et al. Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter. Endocr Rev. 2005; 26 : 504-524.
Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 3411-3417.
Kuma K, Matsuzuka F, Kobayashi A, et al. Outcome of long standing solitary thyroid nodules. World J Surg. 1992 ; 16 : 583-588.
Wemeau JL, Caron P, Schvartz C, et al. Effects of thyroid-stimulating hormone sup- pression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes : a randomized, double-blind, placebo- controlled trial by the French Thyroid Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 : 4928–4934.
Phitayakorn R. World J Surg. 2008 Follow-up after surgery for benign nodular thyroid disease: evidence-based approach .
Arora N. World J Surg. 2008. Do benign nodules have a malignant potential? An, evidence-based review
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, KloosRT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Managment guidelines for patients with thyroid nodules and differenciated thyroid cancer. Thyroid 2006 ;16 :109-42.
King AD, Ajuha AT, King W, Metreweli C. The role of ultrasound in the diagnosis of large, rapidly growing, thyroid mass. Postgrad Med J. 1997 ; 73: 412-414.
Marqusee E, Benson CB, Frates MC, et al. Usefulness of ultrasonography in the ma- nagement of nodular thyroid disease. Ann Intern Med. 2000 ; 133 : 696-700.
Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev. 2003; 24 : 102-134.
Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines : laboratory sup- port for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(2) :138-40.
Wemeau JL, Sadoul JL, d’Herbomez M, Monpeyssen H, Tramalloni J, Leteurtre E, et al. Guidelines of the french society of endocrinology for the management of thyroid nodules. Ann Endocrinol 2011; 72 : 251-81.
Guidelines for US Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults. Eur Thyroid J 2017 ;6:225–237.
Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology- Thyroid 2017, 27(11): 1341-1346.
Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick D, Valcavi R, Hegedus l, Vitti P and the AACE/ ACE/ ETA task force on thyroid nodules. Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Executive summaray of recommanda- tions. J Endocrinol Invest 2010; 33(Suppl. 5) : 51-6.
Mandel JS. A 64-Year-Old Woman with a thyroid nodule. JAMA 2004 :292(21):2632.La source des figures et tableaux : Fig 1 : [11]. Fig 2 : [17]. Tableau 1 : [12,13]. Tableau 2 : [17].

Download PDF

Thyroid dysfunction and pregnancy

L. BRAKNI, Z. SELAL, M. BENSALAH, Y. ARIBI, S. OULD KABLIA, Service d’Endocrinologie, HCA Mohamed Seghir Nekache, Aïn Naâdja, Alger.

Abstract : Thyroid dysfunction is 4 to 5 times more common in women compared to men especially in times of genital activity. The association of thyroid pathology and pregnancy is relatively common. Thyroid hormones are essential for fetal development especially neurologically, any situation of deficiency occurring during this period exposes to risks of delay of development, most often irreversible. In addition, it is now clear that excess thyroid hormone is also harmful to the embryo and the fetus. It is important to detect them in early pregnancy because they can affect the course of pregnancy, fetal development and vice versa. The publications are growing on the subject with in particular recent recommendations on the management of these thyroid dysfunctions during pregnancy.

Key-words : Hypothyroidism, hyperthyroidism, pregnancy, fetus.

Résumé : Les dysfonctions thyroïdiennes sont 4 à 5 fois plus fréquentes chez la femme en comparaison à l’homme, en particulier en période d’activité génitale. L’association d’une pathologie thyroïdienne et d’une grossesse est relativement fréquente. Les hormones thyroïdiennes sont indispensables au développement fœtal en particulier au plan neurologique , toute situation de carence survenant à cette période expose à des risques de retard de développement le plus souvent irréversibles. De plus, il est maintenant clairement établi que l’excès d’hormones thyroïdiennes est également délétère pour l’embryon puis le fœtus. Il est important de les dépister en début de grossesse car celles-ci peuvent retentir sur l’évolution de la grossesse, le développement fœtal et inversement. Les publications sont croissantes sur le sujet avec notamment de récentes recommandations sur la prise en charge de ces dysfonctions thyroïdiennes au cours de la grossesse.

Mots-clés : Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, grossesse, fœtus.

Introduction :

Les dysthyroïdies (hyperthyroïdies et hypothyroïdies) peuvent compliquer jusqu’à 4% des grossesses et représentent la deuxième cause de maladie endocrinienne durant la grossesse après le diabète gestationnel. Lors de la grossesse, la glande thyroïde connait de nombreuses modifications physiologiques pour répondre à l’augmentation des besoins hormonaux et à la diminution de la charge en iode maternelle secondaire à l’augmentation de la clearance rénale de l’iode et du transfert trans-placentaire de l’iode inorganique vers le fœtus.

De plus, il existe une augmentation de la dégradation des hormones thyroïdiennes. En effet la sécrétion accrue des estrogènes dès la 6ème semaine d’aménorrhée concoure à l’augmentation de la protéine porteuse des hormones thyroïdiennes, la TBG (thyroxine-binding globulin), ce qui induit une diminution significative de la fraction libre active de la T4L maternelle pendant la première moitié de la grossesse, engendre un rétrocontrôle positif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et une stimulation thyroïdienne secondaire à l’élévation de la TSH.

En raison d’une homologie de structure entre les sous unités β de la hCG et de la TSH, ainsi que d’une homologie de structure des récepteurs, la β- hCG stimule la glande thyroïde c’est l’effet « TSH-like » de (hCG) qui participe à l’augmentation physiologique des taux de T4 libre et total au 1er trimestre de grossesse, et provoque une diminution du taux sérique de TSH au cours du premier trimestre de la grossesse, pouvant être responsable d’une symptomatologie clinique de thyrotoxicose gestationnelle transitoire.

Le rôle du statut thyroïdien de la mère sur le développement neuropsychologique futur de l’enfant est important à tous les stades de la grossesse, surtout au 1er trimestre.

L’apparition de l’activité de la désiodase placentaire de type III protège l’organisme fœtal d’un excès d’hormones thyroïdiennes maternelles, qui traversent la barrière placentaire, en les inactivant (surtout pendant la seconde moitié de la grossesse) ; elle transforme la T3 et la T4 maternelles en reverse T3 inactive. Par conséquent, la glande thyroïde maternelle doit compenser cette baisse hormonale. Les besoins du fœtus restent dépendants de la mère tout au long de la grossesse.

Ces données physiologiques expliquent en grande partie les particularités des dysfonctionnements thyroïdiens, tels que l’hypothyroïdie et la thyrotoxicose au cours de la grossesse.

**Figure 1 :** Les changements physiologiques de la fonction thyroïdienne pendant la grossesse 5 adapté selon Budenhofer et al. Arch. Gynecol. Obstet. 2013.

L’hypothyroïdie au cours de la grossesse

La fréquence de l’hypothyroïdie varie selon :

• Les critères de définition.

Il est important de distinguer l’hypothyroïdie clinique et l’hypothyroïdie infra-clinique car les avis divergent sur la nécessité d’instaurer un traitement systématique.

L’hypothyroïdie clinique qui associe une TSH augmentée supérieure à 10 mU/l à une T4 libre basse serait présente chez 0,3 à 0,7 % des femmes enceintes, Indépendamment du taux de T4 libre, on parle également d’hypothyroïdie clinique lorsque le taux de TSH dépasse 10 mUI/L.

Alors que l’hypothyroïdie infra-clinique, a récemment été redéfinie par une TSH comprise entre 4 et 10 mU/l (seuil à 2.5 mU/l au 1er et à 3 mU/l au 2ème trimestre auparavant) ; et une concentration normale de la T4 libre, et une TSH plus ou moins augmentée est trouvée chez 2 à 3 % des femmes enceintes quand la TSH est supérieure ou égale à 4 mU/l (voire jusqu’à 15 % selon les Américains).

• L’apport iodé moyen.

L’iode est indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Les besoins en iode recommandés pour une femme enceinte (et pendant l’allaitement) sont de l’ordre de 200 μg/jour à 250 μg/jour en accord avec l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

Quand l’apport iodé est important, la fréquence de l’hypothyroïdie infra-clinique est inférieure à 0,2 % ; elle se situe entre 2 et 5 % dans les pays où l’apport iodé est normal, et dans les zones où persiste une carence iodée légère comme en Algérie, elle est estimée entre 6,8 et 15 %.

Nous l’avons relevé à 10,8 % à Alger (enquête HCA), et à 8,5 % à Oran pour un seuil de TSH supérieur à 2,5 mU/l.

• Le contexte clinique de la patiente.

L’hypothyroïdie est plus fréquente chez les patientes présentant une affection auto-immune et le risque est multiplié par 3 à 5 chez les patientes présentant un diabète de type 1.

Les anticorps thyroïdiens sont retrouvés chez 50 % des femmes enceintes avec une hypothyroïdie infra clinique (46 % dans la série HCA ), et chez plus de 80 % des femmes avec une hypothyroïdie clinique.

Étiologie

L’étiologie la plus courante de l’hypothyroïdie chez les femmes enceintes est la thyroïdite d’Hashimoto, pathologie auto immune provoquant une destruction progressive du tissu thyroïdien. Cette étiologie a concerné 46 % des parturientes en hypothyroïdie infra clinique (série HCA).

Les autres causes sont la carence en iode, l’utilisation de drogues interagissant avec la physiologie thyroïdienne, les antécédents de thyroïdectomie antérieure, le traitement par iode radioactif, l’atteinte hypophysaire ou hypothalamique.

Diagnostic

Le diagnostic est facile chez les femmes présentant un antécédent thyroïdien personnel (thyroïdectomie, traitement par l’iode radioactif, prise de médicaments interférant avec la fonction thyroïdienne) ou familial.

Il peut aussi être évoqué devant une asthénie, une chute des cheveux, une sécheresse cutanée, la sensibilité au froid , un bourrelet pseudo myotonique ou un goitre. Mais les symptômes de l’hypothyroïdie peuvent être masqués par l’état d’hyper-métabolisme de la grossesse. Le diagnostic sera confirmé par une augmentation de la concentration de la TSH alors que la concentration de la T4 libre est fréquemment dans les limites normales (hypothyroïdie infra-clinique).

Conséquences

Les conséquences d’une hypothyroïdie varient selon le moment de l’apparition de l’hypothyroïdie au cours de la grossesse et de son étiologie.

Ainsi, une carence iodée entraîne une insuffisance thyroïdienne maternelle et fœtale avec ses répercussions sur le développement cérébral fœtal.

Lors d’une thyroïdite chronique auto-immune, sont associées à une augmentation du risque de fausse couche précoce spontanée, des complications obstétricales :

Maternelles avec une augmentation de la fréquence de l’hypertension artérielle, d’une pré-éclampsie, une fréquence marquée des troubles cardiaques, des épisodes d’anémie et des hémorragies du post-partum .
Fœtales, avec un retard de croissance intra-utérin et un poids de naissance diminué, des accouchements pré-maturés avec une morbidité et mortalité fœtales et péri-natales accrues.
Un traitement adapté de l’hypothyroïdie diminue le risque de ces complications maternelles et fœtales.
L’hypothyroïdie maternelle peut entraîner des complications néonatales.

Plusieurs études récentes ont montré une diminution des capacités intellectuelles chez les enfants nés de femmes ayant présenté une hypothyroïdie pendant la grossesse.

En 1999, Haddow et al. rapportaient une diminution des performances intellectuelles chez les enfants âgés de 7 à 9 ans nés de mères avec une hypothyroïdie au cours du 2ème trimestre de la grossesse. L’hypothyroïdie était soit non diagnostiquée et non traitée, soit traitée de façon inadéquate, et elle était secondaire à une thyroïdite chronique auto-immune chez 77 % des patientes.

15 % d’entre eux avaient un QI inférieur à 85 contre 5 % dans le groupe témoin. Su et al. en 2011 apportent la même conclusion

En 2012, J.H. Lazarus a montré, chez les femmes enceintes dépistées et présentant une hypothyroïdie périphérique infra-clinique ou une hypothyroxinémie, qu’un traitement par la lévothyroxine n’améliorait pas le QI des enfants à l’âge de 3 ans.

On signalera que la supplémentation a été instaurée tardivement (13 semaines ± 3 jours), que le QI n’est sûrement pas le meilleur test pour évaluer les éventuelles conséquences neuro-cognitives de l’hypothyroïdie maternelle à cet âge, et qu’une hyperthyroxinémie avant la 18ème semaine d’aménorrhée, secondaire à la prise de Lévothyroxine (150 μg/jour) ; peut, elle même, être associée à une diminution du QI et à des anomalies du volume cortical et de la substance grise à l’IRM cérébrale chez des enfants âgés de 6 ans.

Prise en charge

Le diagnostic d’une hypothyroïdie au cours de la grossesse impose une substitution précoce et rapide. La dose de lévothyroxine (1,6 à 2,0 μg/kg/j pour une hypothyroïdie avérée, 1 μg/kg/j pour une hypothyroïdie infra-clinique) est prescrite d’emblée, à prendre au mieux le matin à jeun associée à un apport iodé adapté et un dosage de la TSH réalisé après 4 à 6 semaines.

La posologie est adaptée pendant toute la grossesse, afin de maintenir une concentration de la TSH cible inférieure à 2,5 mU/l au premier trimestre et au mieux proche de 1 mUI/l et inférieure à 3 mU/l au cours du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse.

D’autre part, les besoins en lévothyroxine peuvent augmenter de 40 à 50 % chez près de 80 % des femmes qui présentent une hypothyroïdie avant la grossesse.

Ils sont corrélés à l’importance de la diminution de la réserve thyroïdienne fonctionnelle maternelle, rarement liés à une diminution de l’absorption intestinale de la Lévothyroxine (une thérapeutique martiale, fréquemment prescrite, doit être prise au moins 3 heures après la prise de Lévothyroxine, de même avec les produits contenant du soja).

En pratique, un bilan thyroïdien fonctionnel (dosage de la TSH ± T4 libre) est réalisé chez les femmes ayant un antécédent personnel ou familial de dysthyroïdie ou qui présentent des signes cliniques d’hypométabolisme, au mieux avant le début de la grossesse ou au cours du 1er mois de gestation.

Si une hypothyroïdie périphérique est diagnostiquée en cours de grossesse, et selon les recommandations 2007 de la Haute Autorité de Santé (HAS), ainsi que celles de l’European Thyroïd Association, l’introduction d’un traitement est recommandée en cas de TSH > 2,5mUI/l avec anticorps anti-TPO positif ou, si la TSH est > 4 mUI/l sans anticorps anti-TPO. En cas de TSH > 3 mUI/L, un dosage mensuel de la TSH doit être réalisé avec contrôle des anticorps anti-TPO.

Dès le diagnostic de grossesse chez les femmes qui poursuivent un traitement par Lévothyroxine, on augmentera de 25 μg/j si la posologie de Lévothyroxine était inférieure à 100 μg/j, et de 50 μg/j si la dose était supérieure à 100 μg/j.

Dans tous les cas, une surveillance de la concentration de la TSH doit être réalisée tous les mois pendant les deux premiers trimestres, puis au 8ème mois de grossesse, afin d’optimiser le traitement substitutif, de maintenir une euthyroïdie et de prévenir ainsi les conséquences fœto-maternelles. Il n’existe pas de contre-indication à l’allaitement maternel chez les patientes poursuivant un traitement substitutif thyroïdien par la Lévothyroxine.

L’hyperthyroïdie au cours de la grossesse

Prévalence

L’hyperthyroïdie clinique est moins fréquente que l’hypothyroïdie. Deux à 3 % des femmes enceintes présentent une hyperthyroïdie biologique et seules 0,1 à 0,4 % des grossesses sont associées à une thyréotoxicose clinique, dont la cause la plus fréquente est la maladie de Basedow.

En effet la maladie de Basedow est la cause la plus fréquente d’hyperthyroïdie auto immune pendant la grossesse se produisant dans 0,5 à 1 % des grossesses justifiant une prise en charge adaptée pour éviter les complications maternelles et fœtales liées à la maladie ou à son traitement.

De nombreuses publications consacrées à ce sujet au cours des dernières années ont abouti à des recommandations, les dernières en date étant celles de l’American Thyroid Association.

Étiologies

La première cause d’hyperthyroïdie est l’hyperthyroïdie gestationnelle transitoire induite par la β-hCG (T4L élevée, TSH effondrée, anticorps antirécepteur de la TSH négatifs et absence de signe oculaire) ; de résolution spontanée après 20 semaines d’aménorrhée.

Dans ce cas, les signes cliniques ne sont pas toujours présents (1 cas sur 2 en moyenne). Ils peuvent associer perte de poids inexpliquée, tachycardie, fatigues et vomissements exacerbés. Seules 0,1 à 0,4 % des grossesses sont associées à une thyréotoxicose clinique dont l’étiologie la plus fréquente est la maladie de Basedow (dans près de 85 % des cas).

Viennent ensuite le goitre nodulaire hyperfonctionnel ou nodules hyperfonctionnels, la thyroïdite subaiguë de Quervain, la phase hyperthyroïdienne d’une thyroïdite de Hashimoto, la thyrotoxicose iatrogène (iode, surdosage en Levothyroxine ou thyrotoxicose factice. La môle hydatiforme peut simuler une grossesse avec hyperthyroïdie, liée à un taux de β-hCG élevé.

**Tableau 1 :** Les causes des hyperthyroïdies au cours de la grossesse

Diagnostic

Les manifestations cliniques (tachycardie, palpitations) sont à différencier des signes sympathiques de la grossesse. L’absence de prise de poids est évocatrice. Le diagnostic repose, sur le dosage de TSH et de T4L en tenant compte de normes adaptées au terme de la grossesse.

A partir de la 6ème semaine de gestation, la concentration plasmatique de TSH suit une courbe inverse de celle d’hCG qui culmine à la 12ème semaine (figure 2).

De ce fait, une diminution isolée de TSH est fréquente au 1er trimestre, et sans signification pathologique.

Cette action TSH-like d’hCG peut aboutir à une thyro-toxicose gestationnelle transitoire qui régressera, en général spontanément au 2ème trimestre. Elle est observée lorsque les concentrations d’hCG sont très élevées, en particulier lors des grossesses multiples.

En cas d’hyperemesis gravidique, le bilan thyroïdien est perturbé dans 2/3 des cas. Il faut savoir différencier la thyrotoxicose gestationnelle transitoire d’une authentique maladie de Basedow débutante.

En cas de thyrotoxicose gestationnelle transitoire, les signes cliniques sont le plus souvent modérés. La présence d’un goitre diffus, d’une orbitopathie, d’antécédents personnels orientent vers une maladie de Basedow. En cas de doute, le dosage des anticorps anti-récepteurs de la TSH fait le diagnostic.

**Figure 2 :** TSH et hCG au cours du 1er trimestre de la grossesse. D’après Glinoer D et al. J Clin Endocrinol. Metab. 1990.

Conséquences

Une thyréotoxicose pendant la grossesse peut être accompagnée de complications maternelles et fœtales. En l’absence de traitement, le risque de pré-éclampsie ou d’insuffisance cardiaque est accru de fausse couche spontanée, d’accouchement prématuré et d’anémie.

En revanche l’hyperthyroïdie fruste n’a pas de conséquence sur le déroulement de la grossesse. Le risque de dysthyroïdie fœtale et néonatale est lié au passage transplacentaire des anticorps anti-récepteurs de TSH (AC anti rTSH) mais aussi aux antithyroïdiens de synthèse (ATS).

La dysthyroïdie fœtale et néonatale concerne 1-2% des nouveaux nés de mères ayant une maladie de Basedow active, ou conservant des AC anti-rTSH après un traitement radical .

En pratique, seuls les anticorps anti-récepteur de la TSH sont dosés en routine et suffisent à identifier les femmes enceintes à risque de dysthyroïdie fœtale ou néonatale. Lorsque les AC anti-rTSH sont négatifs au 3ème trimestre de grossesse chez une femme ne prenant pas de traitement antithyroïdien de synthèse, aucun suivi néo-natal spécifique n’est nécessaire.

Lorsque la concentration est > 5 UI/l (x 2-3 N, dosage de 2ème génération), une surveillance rapprochée du fœtus par échographie est nécessaire. Le goitre fœtal est le signe le plus précoce d’hyperthyroïdie fœtale (le rôle du placenta est schématisé dans la figure 3).

Prise en charge

L’hyperthyroïdie gestationnelle transitoire ne nécessite le plus souvent pas de traitement. En effet, on observe une résolution spontanée vers 20 semaines d’aménorrhée. Pour les autres étiologies de thyrotoxicose, le traitement repose sur les antithyroïdiens de synthèse. Le propylthiouracile (PTU), est l’antithyroïdien recommandé au 1er trimestre, car il présente peu d’effet tératogène à la différence du méthimazole (carbimazole, thiamazole).

Les ATS exposent à 2 types de risque chez le fœtus :

D’une part, ils passent librement le placenta et peuvent induire une hypothyroïdie fœtale pour de faibles posologies, la thyroïde fœtale étant plus sensible à leur action que la thyroïde maternelle (figure 2).

Le signe le plus précoce d’hypothyroïdie fœtale est la survenue d’un goitre visualisé par l’échographie. Une diminution de volume après réduction de la posologie d’ATS confirme le diagnostic.

D’autre part, les ATS peuvent être tératogènes.

Ce risque bien connu pour les dérivés imidazolés a été également rapporté récemment, à un degré moindre, avec les dérivés du thiouracile. L’exposition aux dérivés imidazolés entre la 6ème et la 10ème semaine d’aménorrhée peut conduire à des malformations de la paroi abdominale, du cuir chevelu (aplasia cutis) (figure 4), des atrésies de l’œsophage et/ou des choanes, et plus rarement des anomalies cardiaques (septum ventriculaire). L’incidence a été estimée à 1/30 enfants exposés.

Avec les dérivés du thiouracile, les atteintes sont plus rares (1/40) et moins sévères, touchant principalement la tête et le cou ou les voies urinaires chez le garçon.

De ce fait, il est recommandé en début de grossesse de prescrire un dérivé du thiouracile plutôt qu’un dérivé imidazolé .Un changement peut être envisagé au 2ème trimestre en raison des risques d’hépatotoxicité de ces molécules.

**Figure 4 :** Aplasia cutis chez un enfant dont la mère était traitée par 60 mg de Carbimazole au début de la grossesse.

En pratique, en cas de projet de grossesse, une consultation endocrinologique chez toute femme traitée pour une maladie de Basedow permet de s’assurer de la normalité du bilan thyroïdien et de réfléchir à la meilleure option thérapeutique.

Dans les formes sévères, justifiant de fortes doses d’ATS et/ou présentant des AC anti rTSH élevés exposant au risque de dysthyroïdie néonatale, il faut se poser la question d’une thyroïdectomie totale pour limiter les risques lors d’une future grossesse.

Lorsque le maintien des ATS est nécessaire, on remplacera les dérivés imidazolés par un dérivé thiouracile soit d’emblée, soit dès le diagnostic de grossesse.

En cas de maladie de Basedow active pendant la grossesse, le traitement ATS sera débuté seul, et à dose minimale efficace en se fixant comme objectif une T4L à la limite supérieure de la normale.

Le bilan thyroïdien sera surveillé à 2 semaines puis toutes les 2-4 semaines. Un dérivé du thio-uracile sera prescrit au 1er trimestre avec possibilité de revenir par la suite à un dérivé imidazolé.

Lorsque l’hyperthyroïdie survient en fin de grossesse, on prescrira d’emblée un dérivé imidazolé.

En cas de forme sévère, échappant au traitement médical, une intervention chirurgicale pourra être envisagée au 2ème trimestre. L’état de tolérance de la grossesse conduit à une amélioration spontanée au 2ème et 3ème trimestre qui permet, le plus souvent, une réduction du traitement et même son interruption dans plus de la moitié des cas.

Après l’accouchement, les nouveau-nés de mères ayant des AC anti-rTSH positifs sont à risque d’hyperthyroïdie néonatale. Un dosage d’AC anti-TSH, TSH et T4L doit être systématique au sang de cordon et à J3-5 du post- partum pour orienter la surveillance post-natale.

L’hyperthyroïdie néonatale peut survenir de manière retardée (7 à 10 jours après la naissance) chez les fœtus dont la mère était sous ATS. L’allaitement est possible, le PTU a un moindre passage dans le lait maternel que les dérivés imidazolés.

Conclusion

La connaissance récente des relations physiopathologiques entre les dysfonctionnements thyroïdiens et la grossesse, ainsi qu’un meilleur suivi de la fonction thyroïdienne maternelle chez les parturientes présentant une hyperthyroïdie ou une insuffisance thyroïdienne devraient permettre de prévenir les complications materno-fœtales d’une thyrotoxicose gravidique ou les conséquences fœtales et néonatales d’une hypothyroïdie maternelle.

L’importance de l’équilibre thyroïdien maternel pendant la grossesse pose la question du dépistage systématique des dysthyroïdies en début de grossesse. Les recommandations françaises actuelles de la Haute Autorité de Santé (HAS) publiées en 2007 proposent un dépistage en début de grossesse ciblé aux femmes à haut risque de dysthyroïdies. Malgré les recommandations officielles, il semble persister un flou dans les situations motivant le dosage de la TSH en début de grossesse (maladie auto-immune ou positivité des anticorps antithyroïdiens) dans nos contrées.

Ceci conduit à une réflexion sur l’opportunité d’un dépistage individuel ou collectif, puisque la prévention et le traitement de la dysfonction thyroïdienne sont possibles. Les recommandations actuelles ne sont pas uniformes, ce qui rend la prise en charge variable en termes de dépistage, diagnostic et traitement. D’où l’importance d’établir des recommandations claires pour faciliter la prise en charge de ces femmes

Références :

Andersen SL, Carlé A, Olsen J, Laurberg P. Hypothyroidism incidence in and around pregnancy: a Danish nationwide study. Eur J Endocrinol 2016 ;175 :387-93.
Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011 ;21 :1081-125.
Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pa- thways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endo- crine Reviews 1997; 18 :404-33.
Negro R,and al . Impact of Levothyroxine in Miscarriage and Pre- term Delivery Rates in First Trimester Thyroid Antibody-Positive Women With TSH Less Than 2.5 mIU/L. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 :3685-90.
Haddow JE, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999; 341 :549-55.6.
Lazarus JH, Bestwick JP, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med. 2012 366 :493-501.
Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthy- roidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016 ;26 :1343- 1421.
Laurberg P, Andersen SL. Endocrinology in pregnancy Pregnancy and the incidence, diagnosing and therapy of Graves’ disease. Eur J Endocrinol 2016; 175 :R219-30.
Brakni. L, Kemali Z. ; La fréquence de l’Hypothyroïdie infraclinique au cours de la grossesse avant la 20ème semaine HCA, Thèse de DESM Alger 2015
MA Et Al : Hypothyroïdie Infra Clinique Et Auto-Immunité Thyroïdienne au cours du premier trimestre de la grossesse dans la région d’Oran : Congrès Maghrébin D’endocrinologie Diabétologie Casablanca: 14-16 Avril 2011.
Budenhofer et al. Thyroid (dys-) function in normal and disturbed pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2013 Jan;287(1):1-7.
Haute Autorité de Santé. Hypothyroïdies frustes de l’adulte : Dia- gnostic et prise en charge. Recommandations. 2007 avril.

Download PDF

Thyroiditis

L. F. OUCHERIF, M. SEMROUNI, Z. ARBOUCHE, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Isaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Abstract : Thyroiditis comprises a large group of inflammatory conditions of thyroid with various clinical and biological presentation. Autoimmune thyroiditis is the most frequent cause. Other etiologies include postviral and infections ; chronic sclerosing form termed Riedel thyroiditis, granulomatous causes, radiation-induced and drug induced thyroiditis.

Key-words : Thyroiditis, inflammatory, auto-immune, viral.

Résumé : Les thyroïdites représentent un ensemble de pathologies inflammatoires thyroïdiennes, liées à des étiologies variables, avec une présentation clinique et biologique ainsi qu’une évolution très diverses. Leur fréquence varie selon l’étiologie : la plus fréquente est la thyroïdite auto- immune : thyroïdite de Hashimoto, subaiguë lymphocytaire ou du post-partum ; la thyroïdite aiguë infectieuse et la thyroïdite fibreuse de Riedel sont exceptionnelles.

Mots-clés : Thyroïdite, inflammation, auto-immune, virale.

Définition :

Thyroïdite est un terme qui désigne une inflammation de la thyroïde, de présentation clinique et biologique variable, et de cause variable :

Thyroïdite auto-immunes : Thyroïdite silencieuse, Thyroïdite du post-partum,
Thyroïdite lymphocytaire chronique de Hashimoto.
Thyroïdite aiguë : infectieuse,
Thyroïdite subaiguë : Thyroïdite granulomateuse de De Quervain.
Thyroïdite Fibreuse de Riedel
Thyroïdite iatrogènes, autres

1.Thyroïdites auto-immunes :

A.Thyroïdite lymphocytaire chronique de Hashimoto :

C’est la thyroïdite auto-immune la plus fréquente (10 % chez l’adulte, 40 % des goitres de l’adolescent). Son étiopathogénie associe des facteurs génétiques (transmission autosomique dominante/modalités polygéniques multifactorielles à pénétrance variable gènes CTLA4, HLA DR5 DR3 DR4 DQ B8) et environnementaux (rôle E2, iode, radiations), induisant une réponse immunitaire cellulaire et humorale . Elle a une nette prédominance féminine (Sex-ratio : 7-15F/1H), avec un pic entre 30-50ans mais peut survenir à n’importe quel âge (adolescence).

Clinique :

Goitre diffus, ferme, granité, indolore (rarement sensible), parfois nodulaire ou atrophique (surtout chez la femme ménopausée). Les signes de dysthyroïdie sont souvent absents au début, rarement se présente par une hyperthyroïdie : Hashitoxcosis (5 %) .

Une cassure de la courbe de croissance est observée dans la forme pédiatrique.

La Thyroïdite d’Hashimoto s’intègre parfois dans un ensemble de poly-endocrinopathies auto-immunes PEA type2 (hypothyroïdie + insuffisance surrénalienne + DT1 ou autre maladie auto-immune), ou PEA type1 (APE- CED : Addison, hypoparathyroïdie, candidose, autre).

Le bilan paraclinique : Les AcantiTPO sont positif dans presque 100 % des cas, les AcantiTg dans 90 % des cas (10 % sujets sains), les Ac bloquants anti récepteur de la TSH (TRAB) sont positifs dans 10 % des cas.

L’échographie : Aspect hypoéchogène, pseudonodulaire, et à la scintigraphie, la fixation est hétérogène.

L’étude histologique retrouve une infiltration lymphocytaire diffuse à centres germinatifs et des vésicules thyroïdiennes altérées avec fibrose et cellules oxyphiles (ou cellules de Hurtle).

Le traitement repose sur le traitement hormonal substitutif par Lévothyroxine ; il n’existe pas de traitement étiologique.

L’évolution se fait vers l’hypothyroïdie définitive, certaines complications ont été exceptionnellement rapportées : encéphalite d’Hashimoto (causalité discutée), orbitopathie (2 %), lymphome(LMNH).

**Echographie :** Thyroïde Normale Échographie : Thyroïde Hypoéchogène

**Scintigraphie :** Fixation hétérogène Scintigraphie : Hypofixation

A. Thyroïdite subaiguë lymphocytaire sporadique : (Thyroïdite silencieuse ou indolore).

Il s’agit d’une thyroïdite auto-immune avec une prédisposition génétique (haplotype HLA DR4 DR5), et une légère prédominance féminine (sex-ratio : 2/1). Elle représente 1 à 23 % des causes d’hyperthyroïdies.

Présentation clinique : Souvent pauci-symptomatique : petit goitre ferme, élastique, indolore, sans signes inflammatoires, associés à des signes discrets d’hyperthy- roïdie, suivie d’hypothyroïdie modérée, parfois l’hypothyroïdie est révélatrice.

Sur le plan paraclinique : La TSH est variable selon la phase évolutive. Les anticorps antiTPO sont positifs dans 60 % des cas à des taux plus faibles que la thyroïdite d’Hashimoto, les anticorps antiTg sont positifs dans 30 % des cas. La scintigraphie est blanche.

L’aspect histologique est le même que celui de la thyroïdite de Hashimoto mais de façon plus discrète, réversible.

Le traitement par antithyroïdiens de synthèse est souvent inutile ; parfois les bétabloquants sont indiqués en phase d’hyperthyroïdie et la levothyroxine en phase d’hypothyroïdie si celle-ci est patente.

A. Thyroïdite du post-partum :

Elle se définit comme une thyroïdite auto-immune transitoire ou permanente survenant dans l’année suivant un accouchement ou un avortement (responsable de 80 % des hyperthyroïdies du post-partum).

Sa prévalence est de 5-7 % des accouchements. Celle- ci augmente à 15 % en cas de diabète type 1, et à 50 % chez les femmes ayant des anticorps antiTPO positifs. Le risque de récidive est de 70 % lors des grossesses ultérieures.

Clinique et évolution : idem Thyroïdite silencieuse.

2. Thyroïdite aigue infectieuse :

Très rare, vu la résistance de la thyroïde aux infections, il faut donc rechercher une cause locale : malformation congénitale du sinus piriforme chez l’ enfant , persistance du canal thyréoglosse, cancer ORL, immunodépression, ou exceptionnellement, contamination lors d’une cytoponction.

Elle est souvent d’origine bactérienne (staphylocoque, streptocoque, pneumocoque, BGN, salmonelle), mais peut être virale ou fongique.

Clinique : Le tableau clinique est dominé par une douleur cervicale brutale et intense, des signes inflammatoires locaux et signes infectieux avec parfois altération de l’état général.

Biologie : Le bilan retrouve un syndrome infectieux (hyperleucocytose) et inflammatoire franc (VS accélérée, CRP élevée) ; mais la fonction thyroïdienne est souvent normale (hypothyroïdie secondaire rare) .

L’échographie montre des zone hypoéchogènes, hétérogènes, ou un abcès. La réalisation d’un transit baryté et d’une fibroscopie peut être justifiée en cas de suspicion de fistule du sinus piriforme. La cytoponction en cas d’abcès montre une nécrose et suppuration et permet d’identifier l’agent infectieux en cause.

Le choix du traitement antibiotique est dicté par l’identification de l’agent infectieux, ou antibiotique à large spectre. Un drainage est indiqué en présence d’un abcès. Évolution : elle est souvent favorable après traitement approprié précoce. La guérison est alors totale, de façon exceptionnelle certaines complications peuvent survenir : choc septique, gangrène, médiastinite, fistulisation, compression, hypothyroïdie, récidive (16%).

Thyroïdite subaiguë : thyroïdite granulomateuse de De Quervain (thyroïdite de Crile ou à cellules géantes).

La thyroïdite subaiguë (TSA) est une affection rare (< 5 % des pathologies thyroïdiennes), se développant dans un contexte viral (épisode rhinopharyngé banal),

volontiers saisonnière (automne/printemps), avec prédominance féminine (sex-ratio : 2-6/1), et parfois une prédisposition génétique (HLA B 35).

Clinique : La TSA se traduit par des cervicalgies avec goitre diffus ferme, douloureux, associé ou non à des signes inflammatoires et des signes généraux (fébricule, asthénie), et précédée 2 à 4 semaines avant par une rhinopharyngite virale. Ce tableau s’accompagne de signes de dysthyroïdie évoluant classiquement en 4 phases : Hyperthyroïdie modérée (20-50 %), Euthyroïdie, Hypothyroïdie (3-6 semaines), retour à l’euthyroïdie = restitution Ad integrum (quelques semaines à un mois).

En phase d’hyperthyroïdie peut se poser le problème de diagnostic différentiel avec la maladie de Basedow (MB).

Biologiquement :

L’hyperleucocytose et le syndrome inflammatoire sont modérés. Les anomalies thyroïdiennes sont variables selon le stade évolutif. Les anticorps anti thyroïdiens sont négatifs ou peu élevés.

L’échographie retrouve un goitre hypoéchogène, peu vascularisé, ne fixant pas à la scintigraphie (≠maladie de Basedow). La cytoponction est d’interprétation délicate (confusion avec un cancer). L’aspect histologique retrouve un œdème avec lyse vésiculaire et infiltrat inflammatoire, associé à un granulome à cellules géantes multinucléés et de la fibrose, ces signes sont réversibles à la guérison.

Le traitement : fait appel aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou rarement aux corticoïdes (prednisone 0,5 mg/kg) dans les formes hyperalgiques pendant 6 à 12 semaines jusqu’à 6 mois. Cette thyroïdite peut se compliquer d’une hypothyroïdie définitive dans 5 % des cas et rarement paralysie des cordes vocales, le taux de récidive est de 2,3 %/an.

4. Thyroïdites iatrogènes/médicamenteuses :

– Amiodarone = médicament riche en iode, analogie structurale avec t4:↘conversion t4 en t3 ; il y a 2 type de thyroïdites sous amiodarone :

Hyperthyroïdie par surcharge iodée type 1 : sur thyroïde pathologique, scintigraphie : fixante, traitement : anti- thyroïdiens de synthèse.

Hyperthyroïdie par surcharge iodée type 2 : sur thyroïde saine : destruction cellules thyroïde > relargage des hormones thyroïdiennes, scintigraphie : hypofixation (blanche), IL6 ↗, traitement : corticothérapie.

Lithium (↘ protéolyse Tg → diminution HT → hypothyroïdie parfois goitre, très rare : hyperthyroïdie), interféron, interleukine.
Nouvelle classe d’immunosuppresseurs (Ipilumab, Pembrolizumab, Alemtuzumab), taux élevé de thyroïdites et de dysthyroïdies surtout si les anticorps anti-TPO sont positifs avant traitement.
Irradiations, irathérapie, chirurgie thyroïdienne.

**Scintigraphie Blanche :** Surcharge iodée.

5. Thyroïdite fibreuse de Riedel :

Thyroïdite très rare (0,06 %), dont la pathogénie reste méconnue : processus auto-immun aboutissant à une inflammation et une fibrose (2/3 Acantithyroidiens +) ou localisation thyroïdienne d’une maladie fibrosante systémique ?

Clinique : se présente comme un goitre indolore rapidement évolutif, dur, pierreux fixé au plan profond et superficiel, compressif (faisant craindre un carcinome), sans ADP. Une hypothyroïdie est retrouvée dans 1/3 des cas, l’hyperthyroïdie est rare.

L’exploration : goitre hypoéchogène à limites floues, avec invasion des structures de voisinage à la TDM. La cytoponction ne peut pas trancher (thyroïdite chronique, lymphome, carcinome indifférencié), le diagnostic est porté par l’étude histologique de la pièce opératoire.

Traitement : souvent la thyroïdectomie totale s’impose, vu la compression ou le doute diagnostic, mais parfois une corticothérapie à forte dose prolongés est nécessaire.Le pronostic est en général bon mais parfois décès par compression, une fibrose extra thyroïdienne est possible.

Références :

J.L. Wemeau. Les maladies de la thyroïde. 2010
Williams. Textbook of endocrinology. 2016.
Rom J Morphol Embryol 2017, Cytological, histopathological and immunological aspects of auto-immune thyroïditis.
Échographie de la thyroïde. 2013.

Download PDF

Basedow’s ophthalmopathy

K. OUERDANE, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Isaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Abstract : Ophthalmopathy or Orbitopathy (OB) in Basedow’s disease is a diagnostic and therapeutic challenge. Beyond aesthetic damage, this complication of Basedow’s disease can hinder the functional prognosis of the eyes. Orbitopathy is significant in about 25% of patients with Basedow disease if reduced forms are not taken into account for simple palpebral reflexes signs and 40% of patients if these signs are included. Its management must be done in close collaboration with a referent or experienced ophthalmologist in this condition. Its two main aggravating factors are smoking and the occurrence of hypothyroidism.

Key-words : Therapeutic challenge, prejudice, ophthalmologist, smoking, hypothyroidism.

Résumé : L’ophtalmopathie ou orbitopathie Basedowienne (OB) constitue un défi diagnostique et thérapeutique. Au-delà du préjudice esthétique, cette complication de la maladie de Basedow peut entraver le pronostic fonctionnel des yeux. L’orbitopathie est significative chez environ 25 % des patients atteints de maladie de Basedow si on ne tient pas compte des formes réduites aux simples signes palpébraux et 40 % des patients si ces signes sont inclus. Sa prise en charge doit se faire en étroite collaboration avec un ophtalmologue référent ou expérimenté en la question. Ses deux principaux facteurs aggravants sont le tabagisme et la survenue d’hypothyroïdie.

Mots-clés : Défi thérapeutique, préjudice, ophtalmologue référent, tabagisme, hypothyroïdie.

Introduction

L’ophtalmopathie ou l’orbitopathie Basedowienne (OB) est une inflammation de l’orbite liée le plus souvent à l’hyperthyroïdie ; c’est la manifestation extra thyroïdienne la plus fréquente de la maladie de Basedow.

Cliniquement apparente dans 30 à 50 % des cas,
Elle peut apparaître concomitamment à l’hyperthyroïdie dans 45 % des cas, la précéder dans 15 % des cas, ou survenir secondairement chez 40 % des patients.
Lorsqu’elle reste longtemps isolée (sans goitre, ni dysthyroïdie durant plus d’un an) elle est parfois désignée sous le nom de syndrome de Means. (1)

Intérêt : L’orbitopathie Basedowienne (OB) doit être considérée actuellement comme une maladie chronique puisque la moitié des patients ne se considèrent pas comme guéris après 9 ans de suivi selon Bartley et al (2) ; 24 % de ceux qui se considèrent guéris sont en fait ceux qui se sont adaptés aux modifications esthétiques et aux contraintes de cette OB.

Épidémiologie : L’orbitopathie Basedowienne touche préférentiellement les femmes avec un sex-ratio de 5,4 pour 1. Par contre, les hommes sont surtout affectés par les formes les plus graves notamment les fumeurs (3,4). Elle apparait chez 60 % de ceux atteints de la maladie de Basedow et chez 2 % de ceux avec une maladie de Hashimoto (5,4). Malheureusement, il n’existe pas d’études épidémiologiques locales ou régionales en Algérie.

Physiopathologie : L’orbitopathie Basedowienne résulte d’un désordre immunitaire chronique entrainant des infiltrats dans les tissus orbitaires, suggérant une stimulation antigénique à ce niveau. Les fibroblastes orbitaires des Basedowiens, dont certains se différencient en adipocytes, expriment le récepteur de la TSH en culture.

Certaines cytokines pro-inflammatoires sont produites dans la cavité orbitaire (interféron gamma [IFN-g], interleukine-1, TNF-a) : (mécanisme à médiation cellulaire).
Par ailleurs, les anticorps (Ac) dirigés contre le récepteur de la TSH mais aussi des Ac dirigés contre le récepteur de l’IGF-1 joueraient également un rôle, en participant à l’entretien de l’orbitopathie Basedowienne.

Facteurs favorisants :

L’orbitopathie est plus fréquente et plus sévère chez l’homme, et le sujet âgé.
Elle survient plus volontiers chez les Caucasiens que chez les Asiatiques.
Le tabagisme est un facteur majeur, favorisant la survenue de l’atteinte oculaire, contribuant à sa sévérité ; son arrêt améliore la réponse au traitement.
L’éventuel accroissement des taux de TSH lié au traitement de l’hyperthyroïdie,
Les titres très élevés d’ARTSH,
Le traitement par iode radioactif.

Aspects cliniques :

Irritation conjonctivale : (picotements, larmoiements, photophobie), parfois de douleurs orbitaires en phase évolutive, sont fréquents.
Une rétraction palpébrale : élargissement de la fente palpébrale (signe de Dalrymphe),
Asynergie oculopalpébrale dans le regard vers le bas (signe de VonGraefe),
Rareté du clignement (signe de Stellwag).
Une hyperpigmentation palpébrale associée (signe de Jellinek) ;
Une ophtalmopathie œdémateuse : l’exophtalmie est le signe majeur de l’OB, elle est vraie, axile, réductible, le plus souvent symétrique. L’œdème peut toucher les paupières, la conjonctive (chémosis), les muscles oculomoteurs (induisant ainsi une limitation de la mobilité des globes oculaires et un défaut de convergence, ou signe de Moebius).
Des lésions conjonctivales : outre le chémosis, il existe un risque d’ulcérations cornéennes par occlusion palpébrale incomplète (liée à la lagophtalmie). Celles- ci exposent aux conjonctivites, kératites , ulcérations cornéennes, voire à une ophtalmopathie purulente .

Une souffrance du nerf optique : secondaire à la compression par les muscles œdématiés au niveau de l’apex orbitaire (syndrome du cône). On la dépiste en recherchant un trouble de la vision des couleurs, précédant une baisse d’acuité visuelle,
Une hypertonie oculaire : particulière par son aggravation lors de la mobilisation des globes oculaires dans les positions extrêmes du regard, pouvant être responsable de douleurs et entraîner une souffrance papillaire glaucomateuse.

Autres : L’augmentation du tonus oculaire (TO), ou pression intra oculaire peut être liée à la compression par le muscle hypertrophié ou une gêne au retour veineux. Le stade ultime est un glaucome à angle ouvert.

Aspects paracliniques :

Tomodensitométrie orbitaire : elle permet de calculer l’indice oculo-orbitaire (IOO) et classer ainsi l’exophtalmie en 03 grades :
1. Grade 1 : 66,6 % <IOO< 100 %
2. Grade 2 : IOO égal à 100 %
1. Grade 3 : IOO>100 % (exorbitisme)

La TDM peut également apprécier le volume du tissu graisseux orbitaire et les muscles oculomoteurs souvent hypertrophiés. Paradoxalement, les tendons sont respectés.

Imagerie par résonnance magnétique : IRM : Permet également de mesurer les volumes musculaires et graisseux intéressants à considérer pour choisir parfois la technique chirurgicale.

Classification :

Classification NOSPECS : proposée par Verner en 1969 avant d’être modifiée par l’ATA : American Thyroïd Association (Tableau1) ; est de moins en moins utilisée.

1. Classification de Mourits (score d’activité clinique) :

Le score comprend 7 items, avec un point pour chacun, un score égal ou supérieur à 3 signe l’activité de l’orbitopathie Basedowienne (OB) :

1. Classification de la sévérité selon EUGOGO : (tableau 2)

**Tableau 2.** Classification de sévérité de l’orbitopathie dysthyroïdienne d’après l’EUGOGO. (Source : J. Delmas et coll., Orbitopathie dysthyroïdienne : EMC Ophtalmologie, Juillet 2013).

Traitement :

Le choix thérapeutique est fonction de la phase évolutive de la maladie.

Armes thérapeutiques :

Arrêt du tabac : il est capital +++, car considéré comme un facteur d’aggravation de l’orbitopathie (6), mais également de résistance relative aux traitements (2) ; d’où l’intérêt du sevrage rapide de ce toxique,
Traitements locaux : afin de protéger la cornée notamment en cas d’inoclusion palpébrale et d’exophtalmie :
Larmes artificielles 2 à 4 applications /jour
Collyres lubrifiants.
Pommades vitaminées ou antibiotiques.
Pansements occlusifs la nuit en cas de lagophtalmie.
Port de lunettes solaires la journée.
Port de verres correcteurs si troubles oculomoteurs ex : diplopie.
Des traitements généraux :
Traitement anti thyroïdien : généralement à base des anti thyroïdiens de synthèse (ATS) notamment le Néomercazole, à débuter par 9 à 12 comprimés, avec diminution progressive jusqu’à l’obtention de l’euthyroïdie biologique et clinique.
Même si l’obtention de l’euthyroïdie est importante pour stabiliser l’OB, la prudence est de mise pour éviter la survenue de l’hypothyroïdie, cette dernière est un facteur aggravant de l’orbitopathie.

Médications antithyroïdiennes.
Dénomination commune	Nom de commercialisation	Présentation	Posologie habituelle
Thiamazole	thyrozol	Cp. à 5, 10 et 20mg	2,5-40 mg/j
Carbimazole	Néo-mercazole	Cp. à 5 et 20mg	2,5-60 mg/j
Benzylthio-uracile	Basdène	Cp. à 25 mg	25-600 mg/j
Propylthio-uracile	Proracyl	Cp. à 50 mg	25-600 mg/j

Source : Weetman A.P. et coll., Grave’s disease. New England Journal of Medicine 2000

Traitement isotopique (iode radioactif) : sera indiqué en cas d’intolérance, d’allergie de résistance aux ATS ; sous réserve que l’orbitopathie soit stabilisée c’est-à-dire non évolutive car il y a risque d’aggravation autrement. La prise de corticoïdes per os avant la cure d’irathérapie (3 à 5j ), prolongée par la suite de 3 à 30 jours après cette même cure permet de stabiliser davantage une atteinte oculaire préalable.
Traitement corticoïde :
- Une étude récente du groupe EUGOGO a comparé différents schémas de corticothérapie intra veineuse (2,25 ; 4,98 et 7,47 g), et recommande de conserver la dose intermédiaire pour la plupart des patients. La dose la plus forte doit être préconisée pour les formes sévères. (7)
Voie veineuse : sous forme de bolus hebdomadaires (méthylprednisolone : Solumedrol en IVL 500 mg / semaines pendant 6 semaines puis 250mg/semaines durant 6 autres semaines. Cette voie est maintenant préférée car mieux tolérée selon Kahaly et al .(8)
Traitement immunologique : Le Rituximab, un anti-corps monoclonal chimérique humain/murin qui cible la CD20, une protéine transmembranaire exprimée à la surface des pré-lymphocytes B et des lymphocytes matures, mais pas sur les cellules souches, les pro-lymphocytes B ou les plasmocytes. Des travaux préliminaires ont montré que le blocage du récepteur de la CD20 sur les lymphocytes B avec le rituximab affecte la progression clinique de l’OB en réduisant l’inflammation et le degré d’exophtalmie. Il existe des données favorables suite à l’utilisation du Rituximab , après échec ou résistance au corticoïdes généralement ; indispensables pour valider efficacité et innocuité de cette molécule (9).

Traitement chirurgical : il s’agit généralement d’une chirurgie de décompression pratiquée en urgence devant une exophtalmie sévère ou maligne.

Indications thérapeutiques :

1. Formes mineures :

L’application de traitements locaux ex : larmes artificielles, collyres, et pansements occlusifs la nuit, etc. Une étude récente du groupe EUGOGO a montré le bénéfice d’un traitement par Sélénium à la dose de 200 µg par jour pendant 6 mois, en termes d’amélioration de la qualité de vie, de réduction des symptômes oculaires, et de l’évolution de l’orbitopathie.

2. Formes modérées à sévères :

Formes actives de sévérité moyenne : (c’est-à-dire que le score d’activité clinique égale ou dépasse 3 sur 7), les petits moyens doivent être renforcés par des traitements immunosuppresseurs, corticothérapie ou radiothérapie.
Cette dernière est classiquement délivrée à la dose de 20 Gy, en 10 séances.

3. Formes sévères :

Deux présentations constituent des urgences thérapeutiques : l’exophtalmie maligne et la neuropathie optique. Elle relève d’une prise en charge urgente, par corticothérapie intraveineuse à haute dose, en bolus rapprochés (classiquement par methylprednisolone, 1g 3 jours de suite), et/ou d’une chirurgie de décompression qui devra veiller à aborder l’apex orbitaire pour lever l’encombrement

Conclusion :

L’orbitopathie Basedowienne est une complication redoutable de la maladie de Basedow. Sa prise en charge nécessite une collaboration avec les confrères ophtalmologues.

L’éclosion croissante des pathologies auto immunes notamment thyroïdiennes fait de la formation une grande nécessité particulièrement en ophtalmologie afin d’améliorer le pronostic fonctionnel mais surtout esthétique des patients atteints.

Références :

Weetman AP. Graves’disease New england journal of medecine 2000 .
Bartley L et al : cigarettes moking and treatment outcomes in Grave’ ophtalmopathy. Ann Intern Med 1998 ;129.632-5.
Adenis JP et al :orbitopathie dysthyroidienne, société française d’ophtalmologie; pathologie orbitopalpébrale.P aris Masson 1998 (p 38 -68) .
Badelon I et al : EMC Endocrinologie – nutrition 1998.
Lehmann GM et al : Immune mechanisms in thyroid eye disease, Thyroid 2008 :18 :959-65 .
Pfleischifter J et al : smoking and endocrine ophtalmopathy : impact of smo- king severity and current vs lifetime cigarette consumption: Clin Endocrinol 1996 :45 :477-81 .
Bartelena L et al, J Clin Endocrinol Metab 2012 ;97 :4454 .
Kahaly GJ et al, J Clin Endocrinol Metabolism 2005 ;90 : 5234.
Minakaran N et al :Rituximab pour le traitement de l’orbitopathie Basedowienne : Eyes and vision group 2013 .

Download PDF

Graves’ disease: diagnosis and treatment

A. KHELLAF, M. SEMROUNI, Z. ARBOUCHE, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Isaad Hassani, Béni Messous, Alger.

Abstract : Graves’ disease is the most common cause of hyperthyroidism. In its typical form, it combines signs of thyrotoxicosis, diffuse goitre, and ophthalmological and cutaneous manifestations. Management of hyperthyroidism involves medical treatment with synthetic anti-thyroid drugs for 12 to 18 months, surgery or irathérapie.

Key-words : Grave’s hyperthyroidism, Grave’s orbitopathy, Anti- thyroid drugs, radio active iodine therapy.

Résumé : La maladie de Basedow (MB) est la cause la pus fréquente d‘hyperthyroïdie. Dans sa forme typique, elle associe des signes de thyrotoxicose, un goitre diffus, des manifestations ophtalmologiques et cutanées. La prise en charge de l’hyperthyroïdie fait appel au traitement médical par anti-thyroïdiens de synthèse pendant 12 à 18 mois, à la chirurgie ou à l’irathérapie.

Mots-clés : Basedow, hyperthyroïdie, ophtalmopathie Basedowienne, antithyroïdiens de synthèse , irathérapie.

Introduction :

La maladie de Basedow (MB), appelée aussi maladie de Graves par les anglophones, a été décrite la première fois en 1846. C’est la cause la plus fréquente d’hyperthyroïdie. Il s’agit d’une maladie auto-immune. Elle est considérée comme une véritable maladie de système, du fait de la présence de manifestations extra-thyroïdiennes orbitaires et cutanées.

Épidémiologie :

Bien qu’elle puisse être observée à tout âge, le pic d’incidence se situe entre 40 et 60 ans. Sa prévalence se situe au tour de 2 % de la population féminine. Elle touche moins fréquemment l’homme (prévalence de 0,5 %), l’enfant et le sujet âgé. Elle représente 50 à 80 % des causes d’hyperthyroïdies.

Physiopathologie :

Il s’agit d’une maladie auto-immune liée à la production par les lymphocytes T d’anticorps capables d’activer le récepteur de la TSH (anticorps anti récepteur de la TSH). La résultante est une hyperplasie et un hyperfonctionnement des cellules thyroïdiennes, d’où la présence d’un goitre et d’une hyperthyroïdie.

Les manifestations extra thyroïdiennes et principalement l’orbitopathie sont caractéristiques de la maladie. Le mécanisme toujours imparfaitement connu implique l’existence d’antigènes communs partagés entre la thyroïde et l’orbite, reconnus par les lymphocytes T activés.

Manifestations cliniques :

La maladie de Basedow débute de façon insidieuse. Son déclenchement au décours d’un choc émotionnel ou d’un épisode de la vie génitale n’est pas rare. Dans sa forme typique elle associe des manifestations de thyrotoxicose, un goitre diffus et une orbitopathie ; mais l’absence de cette dernière n’élimine pas le diagnostique.

• Signes de thyrotoxicose :

Ils sont communs à toutes les causes d’hyperthyroïdie, dans les formes typiques on retrouve un amaigrissement rapide, contrastant avec un appétit conservé voir polyphagie. Une asthénie musculaire avec amyotrophie prédominant au niveau des ceintures. On note également une hypersudation avec thermophobie, les mains sont chaudes et moites. Sur le plan cardiaque on retrouve des palpitations avec une tachycardie permanente s’accentuant à l’effort et une discrète augmentation de la pression artérielle. Les manifestations digestives sont à type de diarrhée ou l’amélioration d’une constipation antérieure. Les patients se plaignent d’une nervosité, d’une anxiété et d’une hyperémotivité. L’examen neurologique retrouve des tremblements fins, rapides et réguliers des extrémités.

• Le goitre :

Généralement d’apparition récente, diffus, ferme et indolore. Il est typiquement vasculaire, siège d‘un souffle continu à renforcement systolique. Il ne s’accompagne pas de signes compressifs ou d’adénopathies.

• L’atteinte oculaire :

C’est l’ophtalmopathie ou l’orbitopathie Basedowienne (OB), elle est plus fréquente et plus sévère chez l’homme. Le tabagisme est aussi un facteur favorisant majeur de la survenue d’une atteinte oculaire (RR = 7,7) et contribuant à sa sévérité. Son arrêt améliore la réponse au traitement. Les autres facteurs aggravant de l’atteinte oculaire sont la survenue d’une hypothyroïdie au cours du traitement, et le traitement par iode radioactif.

L’exophtalmie est le signe majeur de l’OB ; elle apparait comme une saillie du globe oculaire en avant de l’orbite. Cette saillie est axiale, bilatérale et le plus souvent symétrique mais peut être asymétrique (figure 1). Elle s’accompagne de signes inflammatoires à type d’hyperhémie conjonctivale, de chémosis (œdème conjonctival), et d’œdème des paupières (figure 2).

L’examen clinique doit rechercher les signes de sévérité à type d’inoclusion palpébrale, signes de kératite, protrusion marquée des globes oculaires, baisse de l’acuité visuelle et dyschromatopsie (trouble de la vision des couleurs). La présence de l’un de ces signes doit conduire à adresser le patient en consultation d’ophtalmologie dans les plus brefs délais pour la réalisation d’un examen ophtalmologique complet à la recherche d’une neuropathie optique (par compression du nerf optique) qui présente une menace réelle pour la fonction visuelle imposant un traitement en urgence par corticothérapie à fortes doses.

**Figure 1 :** Exophtalmie bilatérale prédominante à gauche avec œdème des paupières (Tirée de 7)

**Figure 2 :** Orbitopathie inflammatoire bilatérale avec hyperhémie conjonctivale chémosis et œdème des paupières (Tirée de 7).

• Autres signes associés :

– Myxœdème prétibial : il s’agit d’une manifestation rare (moins de 5 % des cas) les lésions siègent habituellement au niveau de la face antérieure de la jambe, sous forme d’une dermite érythémateuse plus ou moins hypertrophique formant des placards fermes et indolores de coloration beige, infiltrant le derme donnant l’aspect de peau d’orange (figure 3).

**Figure 3 :** Myxœdème prétibial (Tiré de 8).

Acropachie Basedowienne : touche moins de 1 % des maladies de Basedow et accompagne surtout les formes graves de dermopathie.

Les doigts sont déformés en « baguette de tambour » constituant un hippocratisme digital. Un épaississement cutané des doigts peut être observé. A la radiographie de la main, des lésions périostées du 1er et 2ème métacarpiens peuvent être visibles.

Explorations paracliniques :

En cas de suspicion de maladie de Basedow, la première étape du diagnostic est la confirmation de l’hyperthyroïdie par le dosage de la TSHus qui revient basse. La FT3 et la FT4 ne seront demandées qu’en 2ème intention afin de confirmer l’hyperthyroïdie primaire et d’apprécier son importance. Les hormones périphériques sont généralement très élevées dans la , mais certaines formes frustres peuvent se voir (TSHus basse et hormonémie périphérique normale).

En présence d’une hyperthyroïdie avec un tableau clinique typique d’une MB (présence d’un goitre homogène associé à une ophtalmopathie chez un sujet jeune) la réalisation d’autres examens complémentaires n’est pas indispensable pour confirmer le diagnostic (mais certains peuvent apporter des éléments utiles pour la prise en charge).

Devant un tableau moins évocateur, d’autres examens doivent être réalisés pour confirmer l’étiologie de l’hyperthyroïdie. Ces examens seront demandés en fonction de leur disponibilité :

Dosage des anticorps antirécepteurs de la thyroïde (TRAbs) :

Ils sont pathognomoniques de la ; retrouvés chez 98 % des patients. Il s’agit d’un paramètre très fiable dans le diagnostic positif de cette maladie. Les sociétés savantes américaines et européennes recommandent son utilisation en première intention pour différencier une des autres causes d’hyperthyroïdie lorsque le tableau clinique n’est pas typique. Mais en Algérie ; la disponibilité de ce paramètre est limitée et son coût reste relativement élevé.

Le dosage des TRAbs peut aussi être utile à la fin d’un traitement médical puisqu’un taux élevé en fin de traitement est fortement prédictif d’une rechute à l’arrêt de la thérapeutique.

Scintigraphie thyroïdienne :

Retrouve une hypercaptation diffuse de la glande thyroïde.

Echo-doppler thyroïdien :

Le parenchyme thyroïdien est globalement hypoéchogène, hétérogène et hyper vascularisé au doppler.

Le signe le plus caractéristique de la MB est l’accélération des vitesses circulatoires au niveau de l’artère thyroïdienne inférieur. Cet examen est moins spécifique de la MB que la scintigraphie thyroïdienne mais peut être utile dans les cas ou cette dernière est non disponible ou contre indiquée (exemple : en cas de grossesse).

Il est à noter que les anticorps anti TPO et anti Tg sont souvent positifs dans la MB, mais leur recherche n’a pas d‘intérêt dans la démarche diagnostic.

Traitement :

Traitement symptomatique :

Il peut être débuté sans attendre les résultats de l’enquête étiologique. Le repos doit être conseillé au malade jusqu’à disparition des signes d’hyperthyroïdie. En l’absence de contre indication, la prescription d’un β-bloquant non cardioséléctif (type Avlocardyl®), est conseillée chez les patients symptomatiques, notamment les sujets âgés et en cas de rythme cardiaque supérieur à 100 bpm. Enfin, toute femme en activité génitale doit bénéficier d’une contraception efficace.

Traitement spécifique :

Nous disposons de trois thérapeutiques pour le traitement de la MB. Un traitement dit « conservateur », représenté par les antithyroïdiens de synthèse, et deux traitement dits « radicaux » car ils entrainent une hypothyroïdie définitive, nécessitant un traitement substitutif à vie, à base de Lévothyroxine, ce sont la chirurgie et l’irathérapie.

Traitement médicamenteux par antithyroïdiens de synthèse (ATS) :

Les ATS disponibles en Algérie sont le Carbimazole (Néomercazole®) sous forme de comprimés dosés à 5 mg, et le Benzylthiouracile (Basedène®) en comprimés de 25 mg. Ils inhibent la synthèse des hormones thyroïdiennes. Le Carbimazole est préféré au Benzylthiouracile, à l’exception des trois premiers mois de la grossesse, ou dans le cadre d’une grossesse planifiée.

Le traitement comprend une phase d’attaque puis une phase d’entretien ; il dure au total 12 à 18 mois. La dose d’attaque doit être modulée en fonction de la sévérité de l’hyperthyroïdie. Les doses de départ conseillées sont de 40 mg/jr de Carbimazole si la FT4 est supérieure à 3 à 4 fois la limite supérieure de la normale et de 20 à 30 mg si l’élévation de la FT4 est moins importante, il peut être administré en monoprise.

Pour le Benzylthiouracile les doses sont respectivement de 200 mg/jour pour les hyperthyroïdies importantes et de 100 à 150 mg/jour pour les formes plus modérées en 2 à 3 prises.

La phase d’entretien peut être envisagée de deux manières : soit diminuer de manière progressive la posologie de l’ATS en fonction du bilan hormonal, soit maintenir la dose d’attaque en y associant la prescription de la Lévothyroxine à doses substitutives (1,6 à 1,7 µg/kg/jour).

Aucun schéma n’a montré sa supériorité par rapport à l’autre concernant le risque de rechutes, mais le fait de maintenir de fortes doses d’ATS pendant longtemps pourrait augmenter le risque d’effets secondaires graves.

De ce fait, le premier schéma est le plus souvent préféré. Durant la phase d’attaque, le suivi biologique se fera par la mesure au moins mensuelle des taux de FT4 ± FT3. Une fois ces taux normalisés, on passe à la phase d’entretien ou le suivi se fera sur la base du taux de TSH qui sera réalisé tous les 2 à 3 mois.

Le traitement par ATS peut donner lieu à l’apparition d’effets secondaires mineurs tel que des épigastralgies, des arthralgies, une réaction cutanée à type de poussée érythémateuse ou urticarienne, qui n’impose pas l’interruption du traitement car elle est parfois transitoire et cède sous antihistaminiques ; dans le cas contraire, il faudra changer d’antithyroïdien car il n’existe que rarement des allergies croisées.

Des réactions hépatiques peuvent aussi être observées, de type rétentionnelle (cholestase) avec le Carbimazole et cytolytique sous Benzylthiouracile, imposant l’arrêt du traitement. Le patient doit être prévenu que devant toute asthénie profonde, des myalgies, un ictère, des selles décolorées ou des urines foncées, il doit consulter son médecin traitant.

Le risque majeur des ATS est hématologique. Une leucopénie peut survenir les 2 à 3 premiers mois de traitement, ce qui impose une surveillance régulière de la FNS durant cette période (tous les 10 jours durant les trois premiers mois).

Un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) inférieur à 1.200/mm3 impose l’arrêt du traitement. L’agranulocytose est l’effet secondaire le plus redoutable, elle est définie par un taux de granulocytes inférieur à 500/mm3, elle est de survenue brutale, révélée par de la fièvre, une angine et des ulcérations buccales. La survenue de l’un de ces signes doit conduire le patient à arrêter le traitement et consulter en urgence pour la réalisation d’une

FNS. Dans le cas ou le diagnostique est confirmé, le patient doit être hospitalisé et mis sous antibiothérapie. Les ATS seront définitivement arrêtés, et une autre thérapeutique doit être proposée au patient.

Le risque de réapparition d’une hyperthyroïdie après l’arrêt du traitement médical est de 40 à 60 %, ce qui impose une surveillance étroite après l’arrêt des ATS.

La plupart des rechutes surviennent dans les premiers mois qui suivent l’arrêt, et 90 % d’entre elles dans les trois ans.

Traitement chirurgical :

Il consiste en une thyroïdectomie totale garantissant la guérison de la maladie et prévient tout risque de récidive de l’hyperthyroïdie. Elle implique la survenue d’une hypothyroïdie définitive, imposant la substitution à vie par de la Lévothyroxine. Cette chirurgie doit être précédée par une préparation médicale par ATS jusqu’à normalisation du bilan thyroïdien. Les complications de la thyroïdectomie totale sont représentées par l’hypoparathyroïdie donnant lieu à une hypocalcémie et la paralysie des nerfs récurrents avec dysphonie, le plus souvent ces signes sont transitoires, ils ne sont définitifs que dans moins de 1% des cas. Elles sont d’autant plus rares que le chirurgien est expérimenté et habitué à la chirurgie thyroïdienne.

Traitement par l’iode radioactif (Irathérapie) :

Il s’agit d’un traitement radical mais non agressif. Il se déroule au niveau d’un service de médecine nucléaire, et est précédé par la réalisation systématique d’une scintigraphie pour objectiver l’hyperfixation de la glande thyroïde. Il consiste en l’administration per os d’une gélule d’Iode 131 (I131), ce qui aura pour effet la destruction des cellules thyroïdiennes, d’où libération dans la circulation générale des stocks hormonaux de ces cellules. Un traitement par β-bloquants doit donc être prescrit avant et après la prise d’iode.

La préparation préalable par ATS n’est pas systématique. En l’absence d’intolérance ou de contre indication, ils peuvent être prescrits chez les sujets âgés, cardiopathes, chez les patients très symptomatiques, et en cas de taux d’hormones thyroïdiennes très élevé. Ils doivent être arrêtés 2 à 7 jours avant et après la prise d’iode.

La grossesse et l’allaitement constituent une contre indication absolue à l’administration d’iode radioactif et toute femme en âge de procréer doit être mise sous contraception efficace durant les six mois qui suivent la prise d’iode. Cette option thérapeutique doit être évitée en cas d’ophtalmopathie sévère et active, car il existe un risque d’exacerbation après la prise d’iode.

En cas d’ophtalmopathie minime ou modérée peu active, l’irathérapie doit s’accompagner d‘une corticothérapie avant et après la prise d’iode. Le bilan thyroïdien doit être contrôlé 4 semaines après le traitement puis toutes les 4 à 6 semaines durant les 6 premiers mois.

L’apparition d’une hypothyroïdie doit conduire à l’introduction de Lévothyroxine. En cas de persistance de l’hyperthyroïdie 6 à 12 mois après le traitement par I131, une 2ème cure doit être proposée au patient.

Le choix entre les différents traitements de la MB (ATS, chirurgie ou I131), doit se faire en fonction des disponibilités, du terrain et en concertation avec le patient après lui avoir expliqué les avantages et les inconvénients des trois modalités thérapeutiques.

Si un traitement par ATS est prescrit en première intention et en cas de récidive de l’hyperthyroïdie après arrêt, un traitement radical sera de préférence proposé au patient.

Un suivi en consultation d’ophtalmologie est nécessaire en cas de présence d’une ophtalmopathie Basedowienne car l’évolution de cette dernière peut être indépendante de celle de l’hyperthyroïdie.

Conclusion :

La maladie de Basedow n’est pas rare. Son diagnostic positif est le pus souvent facile mais sa prise en charge n’est pas univoque et prend en considération plusieurs paramètres. Elle doit donc se faire en consultation spécialisée, en endocrinologie, et nécessite parfois la collaboration avec les médecins nucléaires et les chirurgiens. Quelle que soit l’option thérapeutique choisie, le suivi se fera à vie, du fait du risque de rechutes avec le traitement médical et l’hypothyroïdie définitive avec la chirurgie et l’irathérapie.

Références :

E Proust Lemoine. Maladie de Basedow. In : JL Wemeau, les maladies de la thyroïde, Elsevier Masson, 2016, P 89-97.
J Philippe. La maladie de Basedow en 2009. Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 764-8.
F Bourson Chazot, J Abeillon U Payrat, C Bournaud. Hyperthyroïdie. Encycl Méd Chir Endocrinologie Nutrition, Elsévier Masson, Vol 11 N 04 Oct 2014, 10-003-A-10.
JL Wemeau et col. Hyperthyroïdie. Encycl Méd Chir Endocrinologie Nutrition 2006, Elsévier Masson, 10-003-A-10.
J Orgiazzi. Maladie de Basedow. In : P Chanson, J Young. Traité d’endocrinologie, Flammarion, 2007, P201-208.
L Badelon, G Chaine, A Ducasse. Ophtalmopathie associée aux maladies thyroïdiennes. Encycl Méd Chir (Elsévier Masson) Endocrinologie Nutrition 10-003-A-50, Ophtalmologie 21-453-A-20.
H Hamédani, A Obéric. Orbitopathie dysthyroïdienne : du diagnostic au traitement. Rev Med Suisse 2013 ; 9 :66-71.
P Brebis. Thyroïde et peau. Réalités thérapeutiques en dermato vénérologie. 237 Nov 2014, cahier 1, P 14-16.
A Szymanowicz et al. Place de la biologie dans les démarches du diagnostic et du suivi thérapeutique des dysthyroïdies. Immunoanalyse et biologie spécialisée (2010) 25, P 82-103.
F Bourson Chazot, C Bournaud, J Abeillon u Payrat. Traitement des hyperthyroïdies. Encycl Méd Chir Endocrinologie Nutrition 2014, Elsévier Masson, 10-003-A-40.
Consensus sur la maladie de Basedow. 33eme congres de la société française d’endocrinologie. Bordeaux 2016. www.sfendocrino.org
Ross et al. 2016 American thyroid association guidelines of diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid Vol 25, N 10, 2016. P 1343-1420.

Download PDF

Hyperthyroidism: diagnostic approach

A. ADIMI, M. SEMROUNI, Z ARBOUCHE, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Isaad Hassani, Béni Messous, Alger;

Abstract : The increase in thyroid hormone production which characterizes hyperthyroidism is in typical cases responsible for a state of intoxication by thyroid hormones. Such thyrotoxicosis exposes to cardiac, osseous and general complications. Diagnosis is confirmed by hormonal investigations. Determining the etiology is an important step in establishing the therapeutic options and the prognosis. It may be obvious or more delicate, requiring the confrontation of clinical, anamnestic, immune, genetic, scintigraphic, and ultrasonographic information.

Key-words : Hyperthyroidism, thyrotoxicosis, TSH, Graves’ disease, Toxic adenoma, thyroiditis.

Résumé : L’augmentation de la production d’hormones thyroïdiennes qui caractérise l’hyperthyroïdie est typiquement responsable d’un état de thyréotoxicose. Cette situation expose à des complications cardiaques, osseuses et générales. L’exploration hormonale apporte la certitude diagnostique. Mais l’étape importante est d’en déterminer l’étiologie, ce qui conditionne fortement le choix thérapeutique et le pronostic. Celle-ci est parfois évidente, parfois délicate, nécessitant la confrontation d’informations cliniques, anamnestiques, immunologiques, génétiques, scintigraphiques, et échographiques.

Mots-clés : Hyperthyroïdie, thyréotoxicose, TSH, maladie de Basedow, nodule toxique, thyroïdites.

Introduction :

L’Hyperthyroïdie est la conséquence d’une production excessive d’hormones thyroïdiennes, dont l’expression clinique est une thyrotoxicose, qui résulte de l’action stimulante d’hormones thyroïdiennes sur les organes cibles.

Sa prévalence est traditionnellement estimée entre 0,5 et 2 % de la population adulte, avec une prédominance 10 fois plus élevée chez les femmes [1].

La maladie de Basedow représente l’étiologie la plus fréquente de l’hyperthyroïdie en Europe (45 à 60 %).

Étiopathogénie :

Les hyperthyroïdies ont de multiples mécanismes étiopathogéniques, ceci explique la variabilité de leur expressions cliniques et évolutives, ce qui conditionne leurs modalités thérapeutiques et leurs pronostiques. On distingue les hyperthyroïdies par :

Stimulation excessive du parenchyme thyroïdien par des anticorps thyréostimulants dans la maladie de Basedow ou les goitres basedowifiés. Plus rarement l’hyperstimulation est le fait de la thyroid stimulating hormone ou TSH (par adénomes thyréotropes, états de résistance pituitaire aux hormones thyroïdiennes), ou de l’hormone chorionique placentaire ou hCG (grossesses, tumeurs molaires…).
Foyers d’autonomie acquise, responsables de nodules toxiques, le plus souvent liés à des mutations activatrices du récepteur de la TSH au moins dans les pays de carence iodée. Un processus analogue d’activation constitutionnelle du récepteur de la TSH, explique les rares hyperthyroïdies diffuses congénitales non auto-immunes, génétiquement transmises.
Rarement l’hyperproduction hormonale extra thyroïdienne : goitres ovariens, métastases fonctionnelles des cancers thyroïdiens.
Hyperthyroïdies liées aux thyroïdites : infectieuses, auto-immunes, médicamenteuses, post radiques. L’altération lésionnelle du parenchyme thyroïdien dilacère la structure vésiculaire, et libère dans la circulation des hormones préformées dans la colloïde. Du fait de l’abondance relative en thyroxine, c’est une libération préférentielle de T4 qui caractérise ces processus de thyroïdites.
Prise excessive d’hormones thyroïdiennes : sont souvent médicalement proposées en traitement ou en prévention des récidives des tumeurs thyroïdiennes. Mais elles peuvent être clandestines (thyrotoxicoses factices) ou liées à l’environnement (contaminants alimentaires ou médicaments riches en hormones thyroïdiennes). Au sens propre, ces situations ne peuvent être qualifiées d’hyperthyroïdies, puisqu’elles déterminent une mise au repos des cellules thyroïdiennes. Mais les problèmes diagnostiques qu’elles soulèvent sont bien réels.

Syndrome de thyrotoxicose

C’est l’expression clinique de l’hyperthyroïdie.

A. Formes typiques :

Amaigrissement rapide contrastant avec un appétit conservé.
Asthénie musculaire avec amyotrophie.
Signes de dysrégulation thermiques : thermophobie, hypersudation, élévation thermique discrète, polydipsie, aspect de « mains basedowiennes » chaudes et moites.
Éréthisme cardiovasculaire : tachycardie permanente, avec pouls vibrant, palpitations, dyspnée d’effort, BDC rapides et éclatants avec possibilité de souffle et rythme pseudo mitral, augmentation de PA systolique.
Diarrhée ou disparition d’une constipation ancienne.
Tremblement fin, rapide, régulier des extrémités apparaissant au maintien des attitudes.
Nervosité, agitation, instabilité de l’humeur.
Troubles trophiques ; troubles génitaux, gynécomastie.

B. Formes frustes :

La symptomatologie thyrotoxique peut être dissociée, réduite à quelques signes diversement associés : tachycardie, petit tremblement, amaigrissement discret, thermophobie, sudation, diarrhée.

C. Autres manifestations cliniques :

Affection cardio-vasculaire (cardiothyréose) : extra-systoles, crises de tachycardie paroxystique, accès de flutter, tachyarythmie complète par fibrillation auriculaire.
Signes paradoxaux : prise de poids avec aménorrhée chez une femme jeune, anorexie chez le sujet âgé.
Affection cutanée : prurit.
Affection digestive : diarrhée avec amaigrissement.
Affection musculaire ou neuropsychique.
Affections osseuses : fractures et tassement vertébraux liée à l’ostéopénie.
Une infection sévère : crise de thyrotoxicose avec hyperthermie et déshydratation.

Comment confirmer le diagnostic ?

A. Dosage de la TSH :

Réaliser en 1ère intention, dans les formes typique, elle est effondrée < 0,02 mU/L [2].
Ce dosage effectué seul, méconnait les hyperthyroïdies centrales, caractérisées par une TSH normale ou légèrement élevée.
La baisse de la TSH est non spécifique, elle peut se voir lors des 1er et 2ème T de la grossesse, et chez les patients en mauvais état général, soumis à des corticoïdes et aux dopaminergiques [3].

B. Dosage de T3 et T4 libres :

Il existe une bonne corrélation entre l’élévation des taux hormonaux et la symptomatologie de l’hyperthyroïdie, en particulier chez le sujet jeune.
Certaines formes frustres, dites infra cliniques de la thyrotoxicose se caractérisent seulement par un abaissement de la TSH, alors que les HT sont normales [4].

Bilan étiologique :

A. Anticorps antithyroïdiens

On dispose des dosages des anticorps anti thyroglobuline (Tg), anti thyroperoxydase (TPO) et anti récepteur de la TSH (anticorps anti-RTSH).

Les anticorps anti-RTSH (TRAb), possèdent un rôle pathogène direct dans les dysthyroïdies auto-immunes. Dans la maladie de Basedow, ils jouent un rôle agoniste de la TSH dont ils activent le récepteur et ils sont positifs dans 98 % des cas. Leur dosage n’est recommandé qu’en cas de présentation clinique atypique ou grossesse [5].

Ils possèdent une valeur pronostique car leur positivité en fin du traitement par ATS possède une valeur prédictive de rechute de 98 %, mais une modeste valeur prédictive de guérison (47 %) [6].

La mise en évidence d’anticorps anti TPO, et/ou anti Tg, oriente vers un contexte d’auto-immunité (thyroïdite),peuvent être positif dans la maladie de basedow, mais leur dosage n’est recommandé qu’en cas de négativité des TRAb [7].

A. L’échographie thyroïdienne :

En complément des données cliniques et biologiques, l’échographie contribue à la reconnaissance de l’étiologie.

Dans la maladie de Basedow, le parenchyme est globalement hypoéchogène et hétérogène avec des foyers hypervasculaires (« thyroïde infernale »), avec augmentation du débit dans l’artère thyroïdienne inférieure. L’examen peut aussi détecter la présence de nodules thyroïdiens dont les caractéristiques peuvent justifier un complément d’évaluation cytologique.

Le nodule toxique se présente comme une formation hyper échogène, hypervasculaire avec augmentation du débit de l’artère thyroïdienne inférieure. Le nodule est typiquement unique, parfois associé à d’autres formations nodulaires au sein d’une thyroïde dystrophique.

A. Scintigraphie thyroïdienne :

Elle permet d’obtenir une cartographie thyroïdienne et une quantification de la radioactivité fixée.

La détermination de la fixation thyroïdienne est utile au diagnostic étiologique et au calcul de la dose thérapeutique d’iode 131.

Elle reste le meilleur examen à visée étiologique dans les hyperthyroïdies atypiques lorsque les TRAb sont négatifs, et devant les nodules toxiques [10].

Interprétation :

Démarche diagnostique de l’hyperthyroïdie [9] :

Étiologies :

Classification étiologique des hyperthyroïdies et états thyrotoxiques [8] :

Conclusion :

Le diagnostic positif de l’hyperthyroïdie repose avant tout sur l’abaissement de la TSH et l’élévation des hormones thyroïdiennes. L’étape du diagnostic étiologique est primordiale, conditionnant la prise en charge et le pronostic de chaque variété particulière d’hyperthyroïdie. Une analyse des circonstances de survenue, de l’état de la loge thyroïdienne, des signes ophtalmologiques, et la mesure des anticorps anti RTSH, constituent les guides les plus sûrs au diagnostic étiologique. Et dans les cas difficiles, c’est la scintigraphie qui contribue d’une façon déterminante à l’orientation diagnostic.

Référence :

Tunbridge WM, Vanderpump MP. Population screening for autoimmune thyroid disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29:239-53.
Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt- Rasmussen U, Henry JF, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3-126.
Toft AD, Beckett GJ. Measuring serum thyrotropin and thyroid hormone and assessing thyroid hormone transport. In: The thyroid. Phila- delphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 329-44.
Ladenson. Diagnosis of thyrotoxicosis. In: The thyroid. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 659 64.
American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis, Mary Ann Liebert, Inc.; DOI: 10.1089/thy.2016. 0229
Marcocci M, Marino M. Thyroid-directed Antibodies. In: The thyroid. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 360-72.
American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis, Mary Ann Liebert, Inc.; DOI: 10.1089/thy.2016.0229
F. Borson-Chasot, Elsiever Masson 2014, 10-003. A.10.
Consensus hyperthyroïdie, SFE 2016.

Download PDF