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Pr H. Djoudi Service de rhumatologie, EHS Douéra.

Remerciements à tous les investigateurs qui ont participé à la réalisation de l’étude.

Abstract :

Introduction : The management of rheumatoid arthritis has considerably increased during the last few years. This evolution is due to the emergence of a more effective therapeutic arsenal, to an early management strategy with a tight control and specific and ambitious goals. We only have little information on the actual practices of the management of the AR in Algeria. The only clinical studies conducted on this disease locally are very often limited to patients followed in one rheumatology department. The main objective of this study is to describe the medicinal treatment (symptomatic treatment and Disease-Modifing Drugs (DMARDs) used in AR progressing since less than two years.

Material and Methods : ACPA measurement was performed in 273 sera of RA patients, 64 healthy subjects and 101 control patients (FIDISTM anti-CCP, Theradiag), immunofluorimetry assay and ELISA (QUANTA Lite®  antibody -CCP3 IgG, Inova Diagnostics).

Results : 572 patients presenting with a debutante and eligible AR were analyzed. Characteristics of patients: mean age 45 years. Gender: more than three-quarters of patients were women. Delayed diagnosis: in more than half of the cases, 52.3% were diagnosed with a minimum of six months delay according to the first symptoms and 22.8% with a minimum of 3 months. Characteristics of AR: there are often very active AR in 61.7% (activity evaluated by DAS28), with structural impairment; average score of the modified SHARP of the order 10.8 +/-19.8 with functional disability between 0.5 and 1 in nearly half (40.6%), (disability assessed by the HAQ score). The DAS28 score was significantly related to the use of long-term treatment and to the duration of the disease. (84.1%) of cases, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in (79.9%) and analgesics in (81.6%) were the symptomatic drugs prescribed. The methotrexate is the most prescribed molecule (92.8%) at an average dose of 11.8 mg / week, which is not always related to the clinical picture. The combination Methotrexate + hydroxychloroquine + sulfasalazyne was prescribed only in three patients. Concerning biotherapy: it is inaccessible in a liberal sector, it was used only in 4 patients. National recommendations for the management of AR should be developed rapidly.

Key words : RA, ACPA, anti-HCP1, anti- HCP2, anti-VCP1, anti-VCP2, Immunofluorimetry assay, Multiplexing assay, ELISA

Résumé :

Introduction : La prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a beaucoup évolué au cours des dernières années. Cette évolution est due à l’apparition d’un nouvel arsenal thérapeutique plus performant, à une nouvelle stratégie de prise en charge ; la plus précoce possible, adaptée avec contrôle serré ; des objectifs précis et ambitieux. Les informations disponibles sont l’apanage d’études menées localement et sont très souvent limitées aux patients suivis dans un service de rhumatologie. L’objectif principal de cette étude est de décrire le traitement médicamenteux (traitement symptomatique et traitement de fond) utilisé dans la PR évoluant depuis moins de 2 ans.

Matériel et méthodes : Epi PR est une étude nationale, descriptive, transversale, multicentrique menée dans 36 centres de rhumatologie du secteur privé et public répartis sur le territoire algérien. Les données ont été récoltées sur des patients âgés de 18 ans et plus, ayant une PR évoluant depuis plus de 3 mois et moins de 2 ans, quel que soit le traitement symptomatique et le traitement de fond prescrit.

Résultats : 572 sujets présentant une PR débutante et éligibles ont été analysés. Caractéristiques des patients : âge moyen : 45 ans, sexe : plus des trois quarts (3/4) des patients sont des femmes, retard diagnostic dans plus de la moitié des cas (52,3%), le diagnostic est posé avec un minimum de 6 mois de retard par rapport aux premiers symptômes et dans près d’un quart des cas (22,3%) avec un minimum de 3 mois.

Caractéristiques de la PR : Il s’agit souvent de PR très active, 61,7% des cas, (activité évaluée par le DAS28) avec atteinte structurale ; score moyen du Sharp modifié évalué à 10,8 ± 19,8 avec un handicap fonctionnel compris entre 0,5 et 1 dans près de la moitié des cas (40,6%), handicap évalué par le score HAQ. La valeur du DAS 28 est significativement liée au retard diagnostic. Les scores de SHARP modifié et HAQ ne sont pas significativement liés à la durée d’évolution et à l’utilisation d’un traitement de fond.

Thérapeutique : médicaments symptomatiques : ce sont essentiellement les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antalgiques, respectivement dans 81,6%, 79,9% et 84,1% des cas. Traitement de fond : le méthotrexate est la molécule la plus prescrite (92,8%), à une dose moyenne de 11,8mg/semaine, dose qui n’est pas toujours en rapport avec le tableau clinique. L’association méthotrexate + hydroxychloroquine + sulfasalazyne n’est prescrite que chez trois (3) patients, quant à la biothérapie, inaccessible en milieu libéral, elle n’est utilisée que chez quatre (4) patients.

Conclusion : Les médicaments de la polyarthrite rhumatoïde sont essentiellement représentés par les corticoïdes (85%) d’autant plus utilisés que la PR est sévère et/ou active, les AINS (70%), et le méthotrexate (92,8%) pour le traitement de fond.

Mots-clés : Atteinte structurale, capacité fonctionnelle, polyarthrite rhumatoïde, score d’activité, sévérité, traitement de fond.

Introduction :

a polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme in-lammatoire chronique le plus fréquent, avec une prévalence mondiale de 1%(1). Elle touche principalement la femme entre 40 et 60 ans avec un sex-ratio F/H de 3/1(2).

La PR est une maladie auto-immune qui se caractérise par une hyperplasie du tissu synovial, l’afflux articulaire de leucocytes vers la cavité articulaire, la destruction progressive du cartilage et des extrémités osseuses de voisinage, source à plus ou moins long terme d’altération de la capacité fonctionnelle cause de handicap. Elle s’associe à une inflammation systémique et à la production d’auto-anticorps dont le facteur rhumatoïde (FR) et les anticorps anti peptides citrullinés (ainti-CCP2)(2). Aussi, la recherche des anticorps dirigés contre les peptides citrullinés (anti-citrullinated protein auto-antibodies [Acpa]) est indispensable dans tous les cas de mono ou d’oligo-polyarthrite débutante, et est d’ailleurs recommandée par la Société Française de Rhumatologie sur la prise en charge de la PR en 2014(3). Leur positivité, isolée ou conjointe avec celle des FR, fait partie des nouveaux critères diagnostiques définis en 2010 dans le consensus transatlantique des Sociétés de Rhumatolo- gie Américaine et Européenne ACR et EULAR(4).

La PR se caractérise aussi par un tableau clinique polymorphe, elle évolue par poussées à tendance extensive polyarticulaire. En effet, après 10 ans de suivi, 92% des malades ont une diminution importante de leur capacité fonctionnelle(5,6,7), 50% des malades nécessitent une aide personnelle pour certaines activités de la vie quotidienne(8). La majorité des malades atteints sont obligés d’interrompre leur activité professionnelle moins de 10 ans après le début de leur maladie ou d’adapter leurs conditions de travail à leur handicap(9,10). En outre, elle nécessite des traitements agressifs dont les corticoïdes ; les traitements de fond, dont le méthotrexate ; et parfois une biothérapie(2). Malgré des associations de plusieurs traitements de fond, certains malades présentent des destructions articulaires et doivent subir de nombreuses interventions chirurgicales(7).

Du point de vue économique, les coûts directs engendrés par cette affection ont augmenté 3 à 6 fois par l’essor des biothérapies, dont les coûts excèdent ceux de l’hospitalisation dans les pays industrialisés (11,12). En 2014, une étude Suédoise a montré que les coûts des médicaments ont été partiellement contrebalancés par la diminution des visites ambulatoires, mais les coûts indirects sont restés inchangés et les coûts totaux ont augmenté dans les 6 ans après le diagnostic précoce de la PR. En effet, le coût total moyen de la PR a augmenté de 14.768 euros par patient durant la première année de diagnostic, jusqu’à 18.438 euros à la sixième année(13).

Quant au diagnostic, sa précocité est un élément clé dans la prise en charge des malades, bien que le diagnostic de la PR soit difficile dans les formes débutantes(3). Dans ce contexte, le clinicien doit évoquer la possibilité d’une PR en présence d’au moins une synovite clinique ou détectée par échographie et/ou IRM articulaire, et après exclusion d’un autre diagnostic, en excluant les localisations des premières articulations métatarso-phalangiennes (MTP) et inter-phalangiennes distales (IDP). Le diagnostic de PR est alors retenu si le patient a au moins une érosion radiographique ou plus de six points selon les critères ACR/EULAR(4). Par conséquent, la maladie doit être traitée dès la certitude du diagnostic, et agressivement en cas de mauvais pronostic(4).

Finalement, des consensus existent sur la prise en charge de la PR, basés sur des scores d’activité de la maladie (DAS 28, Disease Activity Score 28), des scores de capacité fonctionnelle (HAQ, Health Assessment Questionnaire ou modified HAQ , MHAQ) et sur l’atteinte structurale (score SHARP modifié)(14). En Algérie, les études menées sur la PR sont locales et limitées aux patients suivis dans un service de rhumatologie. On ne dispose que de peu ou pas d’informations sur les pratiques réelles des professionnels de santé en particulier des médecins rhumatologues des secteurs public et privé; ce qui a motivé l’étude dont l’objectif principal est de décrire le traitement médicamenteux (traitement symptomatique et traitement de fond) utilisé dans la PR évoluant depuis moins de 2 ans. Les objectifs secondaires assignés sont : estimer le score d’activité de la maladie par le score DAS 28, évaluer l’atteinte structurale par le score de « SHARP modifié » et estimer la capacité fonctionnelle par le score HAQ , les trois paramètres étudiés de manière globale, puis selon la durée d’évolution et selon le traitement médicamenteux utilisé.

Patients et méthodes :

Schéma et population d’étude :

Il s’agit d’une étude nationale, transversale et multicentrique menée de Septembre 2011 à Décembre 2012, sur des patients des deux sexes, âgés de 18 ans et plus, ayant une polyarthrite rhumatoïde ayant débuté depuis plus de 3 mois et ne dépassant pas deux ans d’évolution, quel que soit le traitement. Ne sont pas inclus les patients présentant une PR associée à une connectivite et ceux présentant des troubles neuropsychiques ou participant à une autre étude clinique.

Déroulement de l’étude :

Les patients répondant à l’ensemble des critères de sélection étaient inclus dans l’étude selon l’ordre chronologique de consultation, auprès des médecins investigateurs répartis sur le territoire national. Pour cela, 40 centres des secteurs privé et public ont été tirés au sort au niveau des wilayates suivantes : Alger, Blida, Tizi Ouzou, Oran, Tlemcen, Sidi Bel Abbès, Constantine, Sétif et Annaba avec un recrutement de 15 patients éligibles par centre. S’agissant d’une étude observationnelle, aucun traitement n’a été prévu ou exigé, seule la pratique courante des investigateurs a été observée et le choix thérapeutique était à la discrétion du médecin.

Collecte des données :

Les données recueillies portent essentiellement sur : la date d’obtention du consentement éclairé, la date d’inclusion du patient dans l’étude, la confirmation des critères de sélection du patient, ses caractéristiques sociodémographiques, les antécédents personnels et familiaux, les pathologies associées, les caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques de la maladie au moment de l’inclusion, le traitements en cours ; les scores DAS 28, SHARP modifié et HAQ ont aussi été notés sur le cahier d’observation en version tripliquée. Les évènements indésirables graves et non graves observés et les grossesses ont été rapportés.

Critères d’évaluation :

Le critère d’évaluation principal est la proportion de patients ayant une polyarthrite rhumatoïde par classe thérapeutique. Quant aux critères secondaires, l’activité de la maladie est évaluée par le score DAS 28, celle de la capacité fonctionnelle par le score HAQ et les lésions radiologiques par le score de SHARP modifié.

Analyse statistique :

Le calcul de la taille minimale de l’échantillon s’est basé sur la fréquence d’utilisation la plus basse ; selon les études locales, il s’agit de la thérapie ciblée utilisée chez 10 à 20 % des patients présentant une PR. En partant d’une fréquence p₀ = 0,15 et un degré de précision i = 0,03, la taille minimale de l’échantillon est estimée à 600 patients.

L’analyse statistique est essentiellement descriptive. Les variables quantitatives continues sont décrites par le nombre de patients documentés, la moyenne, l’écart-type, les valeurs extrêmes, la médiane et les quartiles. Les variables discontinues et qualitatives sont déterminées par l’effectif et le pourcentage de chaque modalité. Le lien entre deux variables qualitatives a été recherché avec le test de Chi-2. La comparaison des moyennes a été faite par le test de Student ou le test ANOVA pour plus de deux groupes. En cas de non-respect des hypothèses, les tests non paramétriques étaient utilisés. Le lien entre les scores et la durée d’évolution de la maladie a été évalué avec le coefficient de corrélation de Pearson. Tous les tests ont été effectués en formulation bilatérale avec une limite de significativité fixée à 5%. Tous les calculs ont été effectués avec le logiciel SPSS (Edition 18).

Considérations éthiques :

En accord avec la réglementation locale concernant les études observationnelles (Article 14 de l’arrêté 388 du 31 juillet 2006), aucun comité d’éthique n’a été impliqué dans cette étude. Cette dernière a été soumise à l’autorité réglementaire locale (Ministère de la Santé, de la Population et de la Réforme Hospitalière) qui a accordé l’autorisation de conduire l’étude.

Résultats :

Caractéristiques des patients :

36 centres ont recruté de 2 à 46 patients répondant aux critères d’inclusion, totalisant ainsi 572 patients qui font l’objet de cette analyse.

Le délai d’évolution de la maladie (date séparant les premiers symptômes de la date de l’inclusion) varie de 93 à 729 jours, il est en moyenne de 375 jours ± 177.

Le diagnostic de PR, analysé chez 545 patients, est posé au cours des 6 premiers mois dans près de la moitié des cas (47,6 %) et dans la plupart des cas avant une année d’évolution (87,2%).

La mise en route du traitement de fond n’a été déterminée que 510 fois. Le traitement de fond a été instauré dans plus d’un tiers des cas (37,2%) avant 6 mois et dans plus des 3/4 des cas (78,2%) au cours de la première année d’évolution et dans près d’un tiers des cas (31,8%) après une année d’évolution. Le délai séparant la date des premiers symptômes de la date du diagnostic et la mise en route du traitement de fond sont rapportés dans le (Tableau 6).

Variable	Effectif (%)
Délai de retard au diagnostic (n=545)
≤ 6 mois	260 (47,7%)
]6-12 mois]	161 (29,5%)
]12-18 mois]	89 (16,4%)
]18-24 mois]	35 (6,4%)
Delai de retard à la mise en route du traitement de fond (n=510)
< 3	71 (13,9%)
[3-6 mois[	119 (23,3%)
[6-9 mois[	96 (18,8%)
[9-12 mois[	62 (12,2%)
≥ 12 mois	162 (31,8%)

L’âge des patients est en moyenne de 44,9 ans ± 13,7 avec des extrêmes variant de 18 à 83 ans. La majorité des patients sont des femmes (80%) : sexe ratio de 0,24. L’indice de masse corporelle était en moyenne de 25,5 ± 4,3 Kg/m2 sans différence significative entre les deux sexes. La majorité des patients (73,4%) sont mariés, et le niveau scolaire primaire est le plus fréquent (24,3%). Quant à la profession, 70% des patients n’exercent aucune activité avec différence significative selon le sexe (51 hommes inactifs (59,3%) versus 348 femmes inactives (80,7%), p <10-6. La majorité des patients bénéficient néanmoins d’une couverture médicale (79,1%, n=453) (Tableau 1).

Un tiers des patients (33,2%, n=190) avaient au moins un antécédent personnel à l’inclusion. Les antécédents familiaux de rhumatisme inflammatoire chronique étaient notés chez 67 patients (11,7%) ; 50 d’entre eux avaient un antécédent de polyarthrite rhumatoïde, le plus souvent chez la sœur, la mère ou la grand-mère, et plus rarement chez les parents du 2ème degré (Tableau 1).

Variable	Effectif (%)	Valeurs extrêmes	Moyenne ± Ecart type	Médiane (intervalle interquartile)
Age (ans)	571	18 à 83	44,9 ± 13,7	45 (35-54)
IMC(Kg/m2)
Masculina	86	16,6 à 35,3	24,8 ± 3,7	24,4 (22,5-26,6)
Féminina	431	15,6 à 42,5	25,7 ± 4,4	25,7 (22,5-28,3)
Global	517	15,6 à 42,5	25,5 ± 4,3	25,4 (22,5-28,0)
Sexe
Masculin	109 (19,0%)
Féminin	460 (80,5%)
Non précisé	3 (0,5%)
Statut marital
Marié(e)	420 (73,3%)
Célibataire	120 (21,0%)
Divorcé(e)	21 (3,7%)
Veuf(ve)	10 (1,7%)
Non précisé	1 (0,2%)
Niveau d’instruction
Aucun	113 (19,8%)
Primaire	139 (24,3%)
Moyen	109 (19,1%)
Secondaire	119 (20,8%)
Supérieur	88 (15,4%)
Non précisé	4 (0,7%)
Situation professionnelle
Non actif	400 (69,9%)
Actif	170 (29,7%)
Non précisé	2 (0,4%)
Couverture médicale
Oui	453 (79,1%)
Non	117 (20,5%)
Non précisé	2 (0,4%)
Antécédent personnel
Au moins 1 antécédent	190 (33,2%)
Tabagisme actif	29 (5,1%)
HTA	83 (14,5%)
Hypercholestérolémie	26 (4,6%)
Diabète	48 (8,4%)
AAI	3 (0,5%)
Hyperthyroïdie	1/3
Syndrome sec	2/3
Autre(s) pathologie(s)	74 (12,9%)
Antécédent familial de RIC
Oui	67 (11,7%)
Polyarthrite rhumatoïde	50/67 (74,6%)
Spondylarthrite ankylosante	10/67 (14,9%)
Arthrite juvénile idiopathique	1/67 (1,5%)
Connectivite	5/67 (6,0%)
Autres (gouttes, syndrome du
canal carpien, entérocolopa-	3/67 (3,0%)
thie)
Associations (PR + Scléro-
dermie systémique ; SPA +
entérocolopathie)
Non	505 (88,3%)

Caractéristiques de la maladie à l’inclusion :

La durée moyenne de la raideur matinale est de 69,3 minutes ± 58,4, le nombre moyen d’articulations douloureuses de 11,2 ± 7,2 et le nombre d’articulations gonflées de 6,0 ± 5,4.

L’évaluation de la douleur par le patient (EVA patient) est en moyenne de 53,5 ± 21,3. (n=548). L’évaluation de la douleur par le médecin est de 46,3 ± 19,2 (n=549) (Tableau 2).

Les manifestations extra-articulaires ont été notées chez 221 patients soit dans 38,6% des cas (Tableau 2).

Variable	Effectif (%)	Valeurs extrêmes	Moyenne± Ecart type	Médiane (intervalle interquartile)
Durée raideur matinale	570	0 à 540	69,3 ± 8,4	60 (30-120)
Nombre articulations douloureuses	572	0 à 28	11,2 ± 7,2	10 (6-16)
Nombre articulations gonflées	572	0 à 28	6,0 ± 5,4	5 (2-9)
Evaluation globale de la douleur	551	0 à 100	53,5 ± 21,3	50 (40-70)
Evaluation globale de la maladie par le malade	548	0 à 100	53,6 ± 21,5	50 (40-70)
Evaluation globale de la maladie par le médecin	549	0 à 90	46,3 ± 19,2	50 (30-60)
Manifestation extra articulaire
Pleuropulmonaire	11 (5,0%)
Cardiovasculaire	4 (1,8%)
Oculaire	22 (10,0%)
Ténosynovite	63 (28,5%)
Fièvre	64 (29,0%)
Fatigue	180 (81,4%)
Autres manifestations (pleuro-pulmonaires,	32 (14,5%)
cardiovasculaires, oculaires, sécheresse buccale
ou oculaire et nodules rhumatoïdes)
Bilan inflammatoire
Vitesse de sédimentation	562	2 à 142	47,1 ± 27,2	43,0 (26-64)
CRP	410	1,46 à 192	29,0 ± 33,4	13 (6-38,4)
Formule numération sanguine
Globules blancs (GB) (x 103)	501	2 à 18,6	7,51 ± 2,56	7 (6-9)
GB < 4 000 éléments / mm3	16/501 (3,2%)
4 000 ≤ GB < 10 000 éléments / mm3	389/501(77,6%)
GB ≥ 10 000 éléments / mm3	96/501 (19,2%)
Hémoglobine (g/dl)	523	7,0 à 16,0	11,5 ± 1,5	11,4 (10,2-12)
< 10	56/523 (10,7%)
10 ≤ Hémoglobine < 12	210/523 (40,2%)
12 ≤ Hémoglobine < 14	204/523 (39,0%)
Hémoglobine ≥ 14	53/523 (10,1%)
Plaquettes (x 103)	532	95 à 863	295,0 ± 99,6	280 (227-344)
Plaquettes < 150 000	9/523 (1,7%)
150 000 ≤ Plaquettes < 450 000	486 (91,4%)
Plaquettes ≥ 450 000	37 (7,0%)
Bilan rénal
Urée	421	0,1 à 4,0	0,33 ± 0,27	0,29 (0,24-0,37)
Créatinémie	466	4,9 à 66	8,62 ± 3,82	8,00 (7,00-9,56)
Bilan hépatique
ALAT	486	2 à 123	20,0 ± 12,0	17,0 (13-24)
ASAT	486	2 à 100	20,0 ± 12,4	24,0 (12-24)

Bilan immunologique
Facteur rhumatoïde	528	Positif dans 354 cas (67,0%)
Anti CCP2	360	Positif dans 260 cas (72,2%)
Anti CCP3	95	Positif dans 77 cas (81,1%)
Anti CCP (2 ou 3)	443	Positif dans 344 cas (77,6%)
Anticorps anti-nucléaires	391	Positif dans 64 cas (16,3%)
Autres examens (anticorps anti DNA,	75 (13,1%)
anti SSA/SSB)
DAS28 (n=572)
En rémission (DAS28 < 2,6)	16 (2,8%)
Faiblement active (2,6 ≤ DAS28 < 3,2)	19 (3,3%)
Modérément active (3,2 ≤ DAS28 < 5,1)	149 (26,0%)
Très active (DAS28 ≥ 5,1)	353 (61,7%)
Non précisé	35 (6,1%)
Radiologie des mains et poignets
(n=498)
Erosions	152 (30,6%)
Pincement	227 (45,7%)
Radiologie des pieds (n=335)
Erosions	60 (17,9%)
Pincement	50 (14,9%)
Autres radiologies (n=153)
Erosions	6 (3,9%)
Pincement	31 (20,4%)
Echographie articulaire (n=45)
Erosions	7 (30,5%)
Autre lésion (épanchement intra	15 (45,6%)
articulaire, une ténosynovite ou une
bursite)
Autre examen (n=49)
Anomalie(s)	44 (91,7%)
Score SHARP global modifié	245	0 à 140	10,8 ± 19,8	0 (0-15)
Score HAQ	352	0 à 2,8	0,94 ± 0,74	1 (0-1,45)
HAQ ≤ 0,5	109/352
	(31,0%)
0,5 < HAQ ≤ 1	143/352
	(40,6%)
HAQ >1	100/352
	(28,4%)
Sévérité de la maladie
Sévère	173 (30,2%)
Pas sévère	399 (69,8%)

Au plan explorations biologiques, pour la vitesse de sédimentation à la première heure (VS), seuls les chiffres inférieurs à 150 mm ont été analysés, ceux supérieurs ont été considérés comme données aberrantes. L’analyse a été effectuée sur 562 patients, elle est évaluée en moyenne à 47,1mm ± 27,2. Idem pour la C réactive protéine (CRP), l’analyse n’a porté que sur les valeurs inférieures à 200. Le dosage n’a intéressé que 410 patients. La valeur moyenne est de 29,0g/l ± 33,4. Le taux moyen de globules blancs est de 7 510 éléments / mm3± 2 558, le taux moyen d’hémoglobine de 11,5 1,5 g/dl ± et le taux moyen de plaquettes de 29 4964 éléments / mm3± 99 595. Au plan rénal, l’urée sanguine est en moyenne de 0,33 g/l ± 0,27, la créatininémie à 8,62 ± 3,82 mg/l, les 2 dosages ont été déterminés chez 273 patients. Le cholestérol sanguin, noté chez 273 patients, est en moyenne de 1,77 g/l ± 0,40. L’hyper-cholestérolémie, définie par un taux de cholestérol supérieur à 2 g/l, a été notée chez 53 sujets soit dans 19,4% des cas, elle a concerné 11 hommes et 42 femmes. Le HDLc, dosé chez 154 patients, est en moyenne de 0,50 g/l ± 0,18, celui du LDLc dosé chez 153 patients, est en moyenne 1,07 g/l ± 0,33. Le taux moyen de triglycérides évalué chez 255 patients, est de 1,22 g/l ± 0,56. L’hypertriglycéridémie, définie par un taux supérieur à 1,75 g/l chez les hommes et supérieur à 1,40 g/l chez les femmes, a été notée chez 60 sujets soit 23,5% des cas. (10 hommes et 50 femmes). Au plan immunologique les facteurs rhumatoïdes sont considérés comme positifs chez 354 patients (67,1%) ; dans ce dernier cas, le taux a été noté chez 292 sujets avec une moyenne de 154 UI/ml ± 160. Les anti CCP2 ont été considérés positifs chez 261 patients (72,5%) avec un taux moyen de 169 UI/ml ± 128 calculé sur un effectif de 246 patients. Les anticorps antinucléaires, sur HEP200, ont été recherchés chez 391 patients soit dans 68,4% des cas. Ils sont considérés comme positifs chez 64 patients (16,4%) avec un taux moyen de 93,9 UI/ml ± 151,6 (extrêmes de 1 à 640). Le taux est supérieur à 80 UI/l dans 3,3% soit chez 13 patients. L’aspect en immunofluorescence indirecte est de type homogène dans 17 cas, moucheté dans 22 cas et nucléolaire dans 3 cas. Le type n’a pas été précisé pour les 21 autres patients (Tableau 2).

Le DAS28 VS calculé chez 520 patients est en moyenne de 5,52 ± 1,43, le DAS28 CRP chez 24 patients est en moyenne de 5,80 ± 1,13. Les deux scores DAS28 VS et DAS 28CRP ont été calculés chez 7 patients, aucun d’eux n’a été déterminé chez 35 patients soit dans 6,7% des cas.

Le Tableau 2 précise l’activité de la maladie en fonction de la valeur du DAS28.

Étude radiologique, seules les érosions ont été retenues comme critère de sévérité. Les radiographies des mains et des poignets (de face) ont été réalisées chez 497 patients (86,9%) alors que les radiographies des pieds (de face et ¾) chez 335 patients (58,6%). D’autres radiographies ont été réalisées chez 152 patients (26,6%), ce sont essentiellement des radiographies du bassin, du rachis dorsolombaire, des genoux, du coude et la radiographie du thorax (Tableau 2).

Le score de SHARP global modifié n’a pu être déterminé que chez 333 patients, ceux en possession de radiographies des mains et des pieds, il n’a été déterminé par le médecin investigateur que chez 245 patients. Il est en moyenne de 10,8 ± 19,8 (Tableau 3). Dans 139 cas (56,7%) le score est égal à 0.

Erosions	Pas d’érosions	Erosions	p-value*
Mains – Poignets	3,63 ± 10,06	34,27 ± 35,85	< 10-6
Pieds	8,00 ± 16,77	27,54 ± 27,40	< 10-6
Sévéritéa	3,47 ± 10,38	27,50 ± 25,36	< 10-6

L’évaluation de la capacité fonctionnelle par le score HAQ a été réalisée chez 352 patients, il est en moyenne de 0,94 ± 0,74. La PR est jugée sévère chez 173 patients soit 30,2% des cas. La maladie a été notée avec un HAQ moyen de 1,19 ± 0,77 dans la PR sévère versus 0,85 ± 0,71 dans la PR non sévère (p<10-3).

Description du traitement médicamenteux :

Corticothérapie : elle est prescrite chez 423 patients soit 84,1% des cas. Trois molécules sont utilisées. Ce sont ; la prednisone, la méthyl prednisolone et la dexamethasone. La prednisone est prescrite chez 339 patients à une dose moyenne comprise entre 5 et 20 mg/jour ; elle est de 10 mg/jour dans 43,3% et de 5 mg dans 33,0% des cas. En deuxième position vient la méthylprednisone, elle est prescrite chez 225 patients à la dose de 4 mg/jour dans 51,6%, à la dose de 8 mg/jour dans 22% et à la dose de 16 mg/jour dans 7% des cas. La dexamethasone est prescrite chez 3 patients. Chez les patients restants le dosage n’est pas précisé.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antalgiques sont respectivement utilisés par 400 (69,9%) et 467 patients (81,6%).

Traitement de fond conventionnel : méthotrexate, leflunomide, sulfasalazyne et hydroxychloroquine sont les quatre (4) molécules utilisées. Une molécule au moins a été prescrite chez 531 patients (92,8%). Le méthotrexate a été utilisé par 463 patients (81%), 441 d’entre eux en consomment encore. La dose la plus donnée est de 10 mg (196 patients). Le traitement a été interrompu chez 32 patients pour survenue d’un effet secondaire chez 21 patients, une indisponibilité du produit chez 4 patients, une inefficacité du traitement chez 2 patients et un désir de grossesse chez 5 patientes. Le leflunomide a été utilisé chez 34 sujets, soit dans 5,6% des cas, il a été interrompu chez 3 patients pour intolérance. La sulfasalazyne a été prescrite chez 72 patients (12,6%), 20 d’entre eux ont interrompu leur traitement. Quant à l’hydroxychloroquine, elle a été utilisée chez 83 patients avec interruption du traitement chez 16 patients. Quelques associations ont été utilisées, elles sont représentées dans le (Tableau 4).

Traitement biologique : parmi les molécules disponibles en Algérie, au moment de l’enquête ; infliximab, étanercept, adalimumab, tociluzimab, et anakinra, seul le rituximab a été prescrit en première intention chez 4 patients, 1 patient est en retraitement. Le rituximab a toujours été associé au méthotrexate. Il s’agissait de patients présentant une PR très active (DAS28 = 5,63), érosive (score SHARP global = 4). Il est à signaler que 41 patients (36 femmes et 5 hommes) de la série

(572) n’ont jamais reçu de traitement de fond. Les PR avaient une durée d’évolution moyenne de 325 ± 141 jours, elles étaient très actives dans 61,0% des cas qui représente 25 patients, le score HAQ , précisé chez 14 patients, est supérieur ou égal à 1 dans 12 cas et le score de SHARP global modifié est en moyenne de 20,7 ± 25,3. La PR est jugée sévère chez 13 patients (31,7%).

Traitement associé : L’acide folique a toujours été associé au méthotrexate. Le calcium est prescrit seul chez 239 patients (41,7%) ou associé à la Vit. D chez 163 patients. On relève des prescriptions en rapport avec des affections associées comme les antidiabétiques oraux, l’insuline ou les antihypertenseurs, ou en rapport avec un effet secondaire, protecteurs gastriques notamment ranitidine, oméprazole et même pansements gastriques.

Étude du traitement selon la sévérité de la maladie : Les corticoïdes sont plus souvent prescrits dans les formes sévères (90,8% dans les PR sévères versus 81,2% dans les PR non sévères p = 0,004) pour autant, la dose moyenne de prednisone n’est pas significativement différente entre les deux formes (p=468). Par contre, la dose moyenne de la méthylprednisolone a différé significativement selon la sévérité de la maladie ; 11,30mg ± 20,02 dans les formes sévères versus 8,49 mg ± 15,85 dans les formes non sévères (p=0,025). La fréquence d’utilisation du traitement de fond conventionnel n’est pas significativement différente entre les deux formes (p=0,468), elle est de 9,29 mg ± 4,04 dans les formes sévères versus 9,50 mg ± 6,45 dans les formes non sévères (p=0,832). Chez Les 41 patients qui n’ont pas reçu ou qui ne reçoivent pas de traitement de fond, 10 ont une PR sévère (21,3%). Le traitement biologique n’est prescrit que chez 4 patients, 3 d’entre eux n’ont reçu qu’une seule cure et une patiente est en retraitement au moment de l’inclusion. La fréquence d’utilisation du traitement n’a pas de relation significative avec la sévérité ou non de la PR ; il n’a pas été noté de lien significatif entre la sévérité de la maladie et le traitement de fond utilisé. En effet, la PR est sévère chez 10 (21,3%) des 47 patients qui n’avaient pas de traitment de fond conventionnel versus 163 (31,1%) des 525 patients qui avaient un traitement de fond conventionnel (p=0,160). Concernant la biothérapie, aucun lien significatif n’a été noté avec la sévérité de la PR entre ces deux variables (p=0,386).

Étude du traitement médicamenteux selon l’activité de la maladie : Les corticoïdes sont utilisés significativement plus fréquemment dans les formes sévères par rapport aux formes non sévères ; (89,8% chez ceux ayant une PR très active versus 78,3% dans les autres formes, p < 10-4), mais en ce qui concerne le traitement de fond conventionnel et la biothérapie, il n’y aucun lien significatif avec l’activité de la maladie, (p=0,754) et (p=0,105).

Scores moyens DAS28, SHARP global modifié et HAQ : Aucun des scores moyens DAS28, SHARP global modifié ou HAQ n’est lié significativement à l’utilisation ou non d’un traitement de fond au moment de l’étude (p=0,828, p=0,794 et p=0,763 respectivement). Ils ne sont aussi pas liés significativement à la présence d’érosions (p=0,165).

La valeur du score moyen DAS28 est liée significativement à la durée d’évolution (p=0,026) (Tableau 5). Le coefficient de corrélation entre délai et score DAS28 est estimé à r=0,09 ; le lien entre ces deux variables est à la limite de la significativité (p=0,070). Mais les scores moyens SHARP global modifié et HAQ ne sont pas liés significativement à la durée d’évolution (p=0,110 et p=0,691 respectivement).

Délai (en mois)	Effectif	Score DAS28 moyen	p-value*
≤ 6	81	5,58 ± 1,41	0,026
]6-12]	163	5,53 ± 1,44
]12-18]	140	5,74 ± 1,36
]18-24]	93	5,13 ± 1,52

Retard au diagnostic et retard à la mise en route du traitement de fond :

Le délai séparant la date des premiers symptômes de la date du diagnostic et le retard à la mise en route du traitement de fond sont décrits dans le Tableau 6. Le lien entre le retard au diagnostic et l’activité de la maladie était à la limite de la significativité (p=0,094). Par contre, un lien significatif entre le retard au diagnostic et la sévérité de la maladie a été observé (p=0,032). En parallèle, le lien entre le retard à la mise en route du traitement de fond et l’activité de la maladie était significatif (p=0,038). Le lien entre le retard à la mise en route du traitement de fond et la sévérité de la maladie était à la limite de la significativité (p=0,058).

Évaluation de l’efficacité et des données de tolérance : Aucune évaluation de l’efficacité n’a été prévue par le protocole clinique de l’étude. Aussi, durant la conduite de l’étude, aucun événement indésirable ni autres données de tolérance n’ont été reportés par les investigateurs.

Discussion :

Notre étude est la première étude épidémiologique non-interventionnelle décrivant la prise en charge des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante dans la population algérienne consultant dans les secteurs privé et public.

Elle a porté sur 572 sujets présentant une PR débutante et répondant à tous les critères d’éligibilité ; le délai d’évolution était en moyenne de 375 jours. Une prédominance de femmes avec un sexe ratio égal à 0,24 a été conclue. Cette prédominance féminine concorde avec les données françaises où le sexe ratio (0.33) est supérieur à notre résultat(2). Certains facteurs environnementaux liés au genre ont vu le jour. Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux ont activement une plus faible incidence de PR (~0,3/1000 années-femmes) par rapport aux femmes qui n’ont jamais pris des contraceptifs oraux (~0.65/1000 années-femmes) ou celles qui ont déjà pris des contraceptifs oraux (~0.55/1000 années-femmes). Aussi, l’hypofécondité des femmes et la période immédiate post-partum après une première grossesse (en particulier lors de l’allaitement) semblent augmenter le risque de PR(15). L’âge moyen est estimé à 45 ans, conformément à la population française où la PR apparaît le plus souvent entre 40 et 60 ans(2). Les caractéristiques de la population enquêtée (poids, taille, IMC, statut marital, niveau d’instruction, situation professionnelle ou couverture médicale) sont comparables à celles de la population générale ayant les mêmes tranches d’âge.

Quant à l’histoire médicale, notre étude a montré que le tiers des patients ont au moins un antécédent personnel ; il s’agit le plus souvent d’une hypertension artérielle ou d’un diabète, plus rarement d’une autre affection auto-immune associée notée chez trois patients. Les antécédents familiaux de rhumatisme inflammatoire chronique étaient également fréquents, notés dans 11,7% des cas, avec une prédominance pour la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante.

Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient la raideur matinale dont la durée dépasse 60 minutes dans 36 % des cas, les articulations douloureuses dont le nombre a dépassé 10 dans la moitié des cas et les articulations gonflées dont le nombre a dépassé 5 également dans la moitié des cas. L’évaluation globale de la douleur est en moyenne égale à 54, identique à l’évaluation globale de la maladie faite par le malade. Les chiffres sont plus bas lorsque l’évaluation a été faite par le médecin où elle était en moyenne égale à 46.

Les manifestations extra articulaires, notées chez 38 % de la population, sont dominées par la fatigue. Le bilan inflammatoire était le plus souvent perturbé, avec une VS allant jusqu’à 142 et une CRP allant jusqu’à 192. La formule numération sanguine était perturbée chez environ le quart de la population enquêtée (Hb < 10 g/dl, GB < 4000 éléments/mm3 ou GB > 10000 éléments/ mm3). Les transaminases ont dépassé 12 UI/ml dans la moitié des cas, et le bilan immunologique était essentiellement composé du facteur rhumatoïde, plus rarement des anti CCP2, qui étaient positifs dans plus des deux tiers des cas. À savoir que la PR peut par elle-même déterminer des perturbations hépatiques biologiques ou même histologiques dont il faut tenir compte pour interpréter les lésions hépatiques éventuellement constatées chez les patients traités par le méthotrexate(16).

L’évaluation de l’activité de la maladie par le DAS28 a montré que la PR est le plus souvent très active (dans 62% des cas), notons que si le DAS28 est > 5,1, la PR est active et il faudra donc changer le traitement de fond(17). L’évaluation de l’atteinte structurale par le score SHARP global modifié n’a été faite que pour les sujets disposant des radiographies des mains et des pieds ; ce score était en moyenne de 10,8 ± 19,8. L’évaluation de la capacité fonctionnelle par le score HAQ a révélé dans certains cas des données aberrantes, notées plus souvent au niveau de deux centres. La PR a été jugée sévère en présence d’érosions ; la sévérité a été retrouvée dans environ un tiers des cas et n’est pas liée à l’activité de la maladie.

Au niveau du traitement médicamenteux, il était composé de la corticothérapie (85%), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (70%), des antalgiques, du traitement de fond (92,8%) dominé par le méthotrexate et la biothérapie. La corticothérapie est d’autant plus utilisée que la PR est sévère et/ou active. Aucun lien significatif n’est retrouvé entre l’utilisation d’un traitement de fond et l’activité ou la sévérité de la maladie.

Fait à signaler, la valeur du DAS28 n’est pas liée significativement à la présence d’érosions ou à l’utilisation ou non d’un traitement de fond. Par contre, il est lié significativement au délai d’évolution de la maladie. Quant aux scores SHARP global modifié et HAQ , ils ne semblent pas liés au traitement de fond ou au délai d’évolution de la maladie.

Le retard au diagnostic et le retard à la mise en route du traitement de fond sont liés significativement ou à la limite de la significativité avec l’activité ou la sévérité de la maladie. Cependant, la mise en place précoce d’un traitement efficace est une des meilleures garanties pour prévenir ou limiter une évolution défavorable dans la PR. La mise en place d’un traitement efficace rapidement nécessite donc un diagnostic précoce, avant la survenue de lésions articulaires irréversibles(18).

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Pr C. HAOUICHAT1, Dr B. NECHE1, Dr M. BOUMAAzA1, Dr M. SAADI1, Pr N. KECHOUT2, Pr N. ATTAL2, Pr H. DJOUDI1 ,Service de Rhumatologie, CHU Douera, Alger. Service d’Immunologie, Institut Pasteur d’Algérie, Alger

Abstract :

Introduction : Rituximab (RTX) is the first biotherapy available in Algeria since 2008 before anti-TNF Alpha, which justifies its first-line use in the treatment of active methotrexate-refractory rheumatoid arthritis (RA) or other DMARDs and Naive of any biotherapy.

Objective: To evaluate the efficacy and safety of RTX in patients with active RA (DAS > 3.2), naive to biotherapies, refractory to Methotrexate or to other treatments (DMARDcs) and having a follow-up of at least one year .

Patients and method : A prospective, mono-centric study conducted between May 2008 and May 2017, in the department of rheumatology of the Douera hospital.

All adult patients of both sexes, followed for PR and treated with RTX, refractory to conventional and naïve biotherapeutic treatments were included with a follow-up of at least one year after the first course. The diagnosis of RA was selected according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR 1987) or ACR / EULAR (European League Against Rheumatism) In the case of recent RA. Clinical, biological and radiological evaluation was performed at 3.6 and 12 months after the first infusion, including DAS28, HAQ, ESR, CRP, NFS, immunoglobulin assay and B-cell count (CD19) Calculation of the modified Sharp at 12 months.

Results : Treatment efficacy was evaluated in 74 patients with a follow-up of at least one year after the first course. One patient was excluded from PR study due to a PR surge at the first infusion.

The majority of the study population consisted of women, or 93% (69 women). The mean age was 49 ± 13.79 (range of 24-70 years). The mean duration of the disease was 17 years ± 10.53 (range 2-49 years).97% of RA were erosive and 75% had a positive rheumatoid factor. AntiCCP positive was found in 60% of patients. 66% of the patients were on methotrexate as monotherapy or in com- bination with one or two DMARDs, 18% were under another DMARDS (salazopyrine, leflunomide, hydroxychlo- rochine) and 15% under no treatment. Treatment with corticosteroids was found in 71% with an average dose of 10mg / day. The mean follow-up after the first infusion of RTX was 45.7 months ± 20.90. At baseline, mean DAS28 was 5.3 ± 1.5 (3.24-7.08), the mean HAQ was 1.44 (0.25- 2.4) and the Sharp modified mean of 198 ± 120.5 (0-448). A12 weeks, the EULAR response was 79%, 65 of 74 patients were responders with 32% good responders, and at 24 weeks the response to treatment was maintained in 83% (58/70 patients) with 40% responders. Four patients did not respond at the 12th week and were Switched to another biotherapy.

After 48 weeks, the remission rate was 24% (17/70 patients), the mean relapse time was 8.8 months. Forty-seven (67%) patients were retreated with an average 9-month, relevant improvement of HAQ (≥ 0.3)was observed in 63% of patients at week 24.

Radiological progression was slow because the majority of patients had advanced and old arthritis.

We found a good tolerance in 67 patients (89%). 1 case of RA surgery at the first infusion, that was excluded from the study, 3 cases of urinary infection with Escherichia coli, 2 cases of skin infection (shingles and furunculosis) , One case of high respiratory infection and 1 case of high blood pressure.

Conclusion : This observational study demonstrates the efficacy and safety of RTX used as first-line treatment in nearly 80% of patients at 12 weeks of treatment, and highlights the value of having a follow-up registry for RTX and all other biotherapies used in Algeria.

Key-words : rituximab, rheumatoid arthritis, efficacy, tolerance, biotherapy.

Résumé :

Introduction : le Rituximab (RTX) est la première biothérapie disponible en Algérie depuis 2008 avant les anti-TNF Alpha, ce qui justifie son utilisation en première intention dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active réfractaire au méthotrexate ou un autre DMARDs, et naïve de toute biothérapie.

Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du RTX chez des malades présentant une PR active (DAS >3.2), naïve aux biothérapies, réfractaire au Méthotrexate ou aux autres traitements de fond (DMARDs) et ayant un recul d’au moins une année.

Patients et méthode : étude prospective mono centrique menée entre Mai 2008 et Mai 2017, dans le service de rhumatologie de l’hôpital de Douera.

Tous les patients adultes des deux sexes, suivis pour PR traitée par RTX, réfractaire aux traitements conventionnels et naïve de biothérapies, ont été inclus avec un recul d’au moins un an après la première cure. Le diagnostic de la PR a été retenu selon les critères de l’ACR 1987 (American College of Rheumatology) ou ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) en cas de PR récente. Une évaluation clinique, biologique et radiologique était pratiquée à 3,6 et 12 mois après la première perfusion, comportant le DAS28, le HAQ, VS, CRP, FNS, le dosage des Im munoglobulines et la numération des lymphocytes B (CD19) ainsi que le calcul du Sharp modifié à 12 mois.

Résultats : L’efficacité du traitement a été évaluée chez les patients ayant un recul d’au moins une année après la première cure, soit 74 malades, une malade a été exclue de l’étude pour poussée de PR à la première perfusion. La majorité de la population d’étude se composait de femmes, soit 93% (69 femmes). L’âge moyen était de 49 ans ± 13.79 (extrêmes de 24-70ans). La durée moyenne d’évolution de la maladie était de 17 ans ± 10.53 (extrêmes de 2- 49 ans). La PR était érosive dans 97% des cas, 75% avaient un facteur rhumatoïde positif. L’anti CCP positif était chez 60% des malades.

Le méthotrexate en monothérapie ou associé à un ou deux DMARDs était observé chez 66% des patients, 18% étaient sous un autre DMARDS (salazopyrine, leflunomide, hydroxychloroquine) et 15% sous aucun traitement de fond. Un traitement par corticoïdes a été retrouvé chez 71% des patients avec une dose moyenne de 10mg/j.

Le recul moyen après la première perfusion de RTX était de 45,7 mois ± 20,90 À l’inclusion, le DAS moyen était de 5.3±1.5 (3.24 – 7.08), le HAQ moyen était de 1.44 (0.25 – 2.4) et le Sharp modifié moyen de 198 ± 120.5 (0 – 448).

À 12 semaines, la réponse EULAR était de 79 %, 65 patients sur 74 étaient répondeurs avec 32% de bons répondeurs et à 24 semaines, la réponse au traitement était maintenue chez 58 patients sur 70 malades, soit 83%, avec 40% de bons répondeurs. 4 patients n’ont pas répondu d’emblée et ont été switchés vers une autre biothérapie. Après 48 semaines, le taux de rémission (bonne réponse EULAR) était de 24% (17/70), le délai moyen de rechute était de 8.8 mois. 47 patients (67%) ont été retraités avec un délai moyen de retraitement de 9 mois. L’amélioration cliniquement pertinente (≥ 0,3) du HAQ était observée chez 63% des patients à la 24ème semaine. La progression radiologique était lente du fait que la majorité des patients présentaient une polyarthrite ancienne et évoluée. La tolérance au traitement était bonne chez 67 patients, soit 89% : 1 cas de poussée de PR à la première perfusion qui a été exclu de l’étude, 3 cas d’infections urinaires à Escherichia-coli, 2 cas d’infection cutanée (zona et furonculose), un cas d’infection respiratoire haute et 1 cas d’hypertension artérielle.

Conclusion : cette étude observationnelle démontre l’efficacité et la tolérance du RTX utilisé en première intention chez près de 80% de patients à 12 semaines de traitement et souligne l’intérêt de disposer d’un registre de suivi du RTX et de toutes les autres biothérapies utilisées en Algérie.

Mots-clés : Rituximab, polyarthrite rhumatoïde, efficacité, tolérance, biothérapie.

Introduction :

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques[1], responsable à long terme d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité et d’un handicap fonctionnel majeur [2,3]. La meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques en cause a permis le développement de nouvelles molécules biologiques ciblées sur certains médiateurs de l’immunité : les cytokines pro inflammatoires, les lymphocytes B et les lymphocytes T… [4].

Depuis plus d’une dizaine d’années, les traitements biologiques ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de PR. Toutefois, ces médicaments ont montré une certaine limite puisque 30 % des patients environ ne répondent pas au traitement ou échappent après une réponse initiale[5,6]. En plus des effets secondaires potentiellement graves rapportés, notamment dans un pays d’endémie tuberculeuse où l’incidence de la tuberculose est intermédiaire.

Le Rituximab (RTX) est la première biothérapie disponible en Algérie depuis 2008, cet anticorps est dit chimérique car il est partiellement humanisé et contient des séquences d’origine murine, dirigé contre le CD20, retrouvé à la surface des lymphocytes B matures. Ce médicament a obtenu l’AMM en France en 1997 dans le traitement des lymphomes B et depuis, son utilisation s’est étendue à de nombreuses autres pathologies non malignes et notamment dans celui de la PR active en 2006. La Haute Autorité de Santé (HAS) recommande en pratique clinique d’utiliser le RTX dans la PR après échec et/ou intolérance et/ou contre-indication à deux anti- TNF, alors que la Société Française de Rhumatologie (SFR) et l’European League Against Rheaumatism (EULAR) recommandent son utilisation en première intention dans des conditions particulières (antécédent personnel de lymphome, tuberculose latente avec impossibilité de chimio prophylaxie, risque élevé de tuberculose, antécédent personnel de sclérose en plaque, antécédent personnel de cancer de moins de 5 ans …) [7-9].

Pour ce qui est de son efficacité, elle a été démontrée dans le traitement de la PR au cours de trois principales études cliniques randomisées contre placebo [10-12]. La première étude [10] a été réalisée chez 161 patients insuffisamment répondeurs au méthotrexate et a permis de montrer que l’association du RTX au méthotrexate était supérieure à la poursuite du méthotrexate seul et que l’association paraissait donner des résultats supérieurs au RTX administré seul. Un résultat supplémentaire très intéressant de cette étude est la constatation que l’administration de ce médicament en perfusion intraveineuse de 1 g, au jour 1 et au jour 15, permettait d’obtenir une réponse thérapeutique durable supérieure à 6 mois et pouvait même se prolonger au-delà d’une année. Parallèlement, le RTX entraînait une disparition des lymphocytes B sanguins dans la majorité des cas pendant plus de 6 mois. L’étude DANCER [11] a démontré également que le RTX administré chez des patients insuffisamment répondeurs au méthotrexate, à raison de deux perfusions de RTX à j1 et j15, de 1 g ou 500 mg par perfusion, permet d’obtenir deux fois plus de répondeurs que la poursuite du méthotrexate seul. Enfin, l’étude REFLEX [12] a montré aussi que le RTX administré à 1 g à j1 et j15, en association avec le méthotrexate, permettait également une réponse thérapeutique supérieure à la poursuite du méthotrexate seul, dans une population de patients insuffisamment répondeurs à au-moins un anti-TNF. La diminution de la progression radiologique de la PR sous RTX a été également observée au cours de cette étude.

Notre étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du RTX utilisé en première intention dans le traitement de la PR active (DAS >3.2), réfractaire aux traitements conventionnels et naïve de biothérapie, après un suivi d’au moins une année.

Patients et méthodes :

–  Patients :

Etude prospective mono centrique, menée entre Mai 2008 et Mai 2017, dans le service de rhumatologie de l’hôpital de Douera.

Tous les patients adultes des deux sexes, suivis pour PR réfractaire aux traitements conventionnels et naïve de biothérapies, traitée par RTX, ont été inclus avec un recul d’au moins un an après la première cure. Le diagnostic de la PR a été retenu selon les critères de l’ACR 1987 (American College of Rheumatology) ou ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) en cas de PR récente [13]. Non inclus, les patients ayant une contre-indication au RTX (insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) ou de maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée, infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales)). Etaient exclus de l’étude, les patients ayant présenté un effet secondaire grave. Un consentement éclairé a été signé par les patients inclus.

–  Méthode :

•  Bilan pré-thérapeutique :

Nous avons réalisé chez tous les patients un bilan, comportant l’hémogramme, l’électrophorèse des protéines sériques, le bilan hépatique, le bilan inflammatoire (VS et CRP), l’électrocardiogramme, l’examen cytobactériologique des urines, les sérologies (hépatiques B et C, VIH), la numération des lymphocytes B (CD19) et le dosage pondéral des immunoglobulines (IgG, IgA, IgM) ainsi que la radiographie du thorax, des mains de face et de l’avant pied (face et déroulé).

Une vaccination systématique contre le pneumocoque était administrée au moins quatre semaines avant la première perfusion de RTX.

•  Protocole thérapeutique :

Deux stratégies thérapeutiques ont été utilisées :

• Le premier protocole : les patients ont été traités par du RTX en perfusion intraveineuse à raison de 1 gramme (g), à j1 et à j 15, précédée d’une prémédication constituée par la perfusion en intraveineux de 100 mg de méthylprédnisolone associée au paracétamol 1 g et à un antihistaminique. Le retraitement était à la demande : les patients ont été retraités à la rechute après réponse initiale et avec les mêmes modalités que la première cure (N = 75 patients).
• Le deuxième protocole : les patients ont été traités en première cure par du RTX en perfusion intraveineuse à raison de 1 g, à j1 et à j 15, précédée d’une prémédication. Le retraitement est basé sur une approche ciblée au cours de laquelle les patients ont été évalués à 24 semaines après chaque cure, ceux avec un DAS28 ≥2.6 ont été retraités systématiquement avec réduction de dose à 500 mg × 2 pour chaque cycle de retraitement (N = 5 patients).

•  Évaluation :

N’ont été analysés que les patients traités par le premier protocole, soit les 75 patients.

L’activité de la maladie a été évaluée par le score composite (DAS28), qui comporte RM (raideur matinale), NAD (nombre d’articulations douloureuses), NAG (nombre d’articulations gonflées), VS (vitesse de sédimentation) ou, CRP (C reactive protein).

Le score DAS28 a été évalué avant le début du traitement, à 3 mois, à 6 mois et à 12 mois [14,15].

– Évaluation de l’efficacité du Rituximab

À 3 mois, à 6 mois et à 12 mois ; par l’évolution du DAS28. La réponse thérapeutique est mesurée par le delta DAS28 (DAS28) qui correspond à la différence entre le DAS28 initial avant instauration du RTX et le DAS28 à l’instant t (3 mois, 6 mois et 12 mois). Les résultats sont exprimés en bonne réponse : diminution du DAS supérieure à 1,2, réponse modérée : baisse comprise entre 0.6 et 1,2 et réponse nulle : diminution du DAS inférieure à 0,6.

Le retentissement fonctionnel de la PR a été estimé par le score HAQ (Health Assessment Questionnaire), avant le début du traitement à 6 mois et à 12 mois, défini comme amélioration cliniquement pertinente (≥ 0,3) du HAQ initial à l’inclusion.

La progression structurelle a été évaluée par l’indice de Sharp modifié avant le début du traitement et à 12 mois.

– Évaluation de la tolérance du Rituximab

Les effets indésirables survenus chez les patients traités par le RTX ont été recueillis au cours des 12 premiers mois de traitement (allergie, hypertension, infections, neutropénie, …). Etaient considérés comme graves, les effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital et ayant conduit à une hospitalisation et un arrêt définitif du RTX.

Résultats :

• Caractéristiques de la population d’étude à l’inclusion : Quatre-vingt-dix (90) patients présentant une PR ont été traités par RTX, entre Mai 2008 et Mai 2017. L’efficacité du traitement a été évaluée chez les patients ayant un recul d’au moins une année après la première cure et ayant reçu le premier protocole avec le retraitement à la demande, soit 74 malades, une malade a été exclue de l’étude vu l’effet secondaire grave (poussée de PR). Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont résumées dans le tableau 1.

Caractéristiques des patients	N=75
Age, moyen, (ans)	49.25 ans ± 13.79
Sexe, femmes, n(%)	69 (93%)
Durée d’évolution, moyen, (an)	17 ans ± 10.53
DAS 28, moyen	5.3 ± 1.5 (3.24 – 7.08)
HAQ moyen	1.44 (0.25 – 2.4)
Sharp modifié moyen (extrêmes)	198 ± 120.5 ( 0 – 448)
Facteurs rhumatoïdes, n(%)	55 (75%)
ACPA positif, n(%)	44 (60%)
Corticothérapie, n(%)	52 (71%)

La majorité de la population d’étude se composait de femmes, soit 93% (69 femmes). L’âge moyen était de 49 ans ± 13.79 (extrêmes de 24-70ans). La durée moyenne d’évolution de la maladie était de 17ans ± 10.53 (extrêmes de 2-49 ans).

Pour les comorbidités associées à la PR, l’hypertension artérielle a été retrouvée chez 24 % des patients, 12 % étaient diabétiques, 3 % présentaient une cardiopathie (NYHA classe ≤ III), le Gougerot Sjögren a été retrouvé associé à la PR dans 4 % des cas et l’asthme chez 4 % des patients .

•  Caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde à l’inclusion :

Tous les patients avaient une PR active, le DAS28 moyen était de 5.3 ±1.5 (3.24 – 7.08), 44 patients (59.5%) avaient une activité sévère (DAS28 ›5.1) et 30 patients (40.5%) avaient une activité modérée (3.2 ‹ DAS28 ≤ 5.1).

La PR était érosive dans 97% des cas, avec un Sharp modifié moyen de 198 ± 120.5 (0 – 448) et 75% des patients avaient un facteur rhumatoïde positif. L’anti CCP positif était retrouvé chez 60% des malades. Le méthotrexate en monothérapie ou associé à un ou deux DMARDs observé chez 66% des patients et 18% étaient sous un autre DMARDs (salazopyrine, leflunomide, hydroxy-chlorochine), 15% n’étaient sous aucun traitement de fond (bilan hépatique perturbé). Un traitement par corticoïdes a été observé chez 71% avec une dose moyenne de 10 mg/j.

Le retentissement fonctionnel évalué avec l’indice HAQ était en moyenne de 1.44 (0.25 – 2.4).

Le recul moyen après la première perfusion de RTX était de 45.7 mois ± 20.90

•  Évaluation de l’efficacité :

Les figures 1 et 2 résument cette évaluation.

À 12 semaines, la réponse EULAR était de 79 %, 65 patients sur 74 étaient répondeurs avec 32% de bonne réponse. Quatre patients n’ont pas répondu d’emblée et ont été switchés vers une autre biothérapie.

À 24 semaines, la réponse au traitement était maintenue chez 58 patients sur 70 malades, soit 83%, avec 40% de bons répondeurs.

Après 48 semaines, le taux de rémission (bonne réponse EULAR) était de 24% (17 patients sur les 70), le délai moyen de rechute était de 8.8 mois.

Quarante-sept patients (67%) ont été retraités avec un délai moyen de retraitement de 9 mois.

L’amélioration cliniquement pertinente (≥ 0,3) du HAQ était observée chez 63% des patients à la 24ème semaine.

La progression radiologique était lente du fait que la majorité des patients présentait une polyarthrite ancienne et évoluée.

Sur la cohorte de malades suivis, l’étude de la cinétique du taux des lymphocytes B circulants sur toute la période d’étude n’a pu être réalisée que sur 20 patients, soit 27%.

Le taux de lymphocytes B avant traitement se situait entre 3 et 15 %. Des prélèvements à 3 mois ont été effectués montrant la disparition des lymphocytes B circulants. Après 6 mois, le taux était de 0 à 1,35%. Les prélèvements réalisés à 12 mois ont montré une ascension du taux des lymphocytes B entre 2-9% sauf dans 2 cas où le taux est resté à 0% (figure 3).

Les taux des IgG, des Ig A et des IgM étaient dans les limites normales excepté chez 4 patients où il y a eu diminution du taux des IgM (figure4).

•  Évaluation de la tolérance :

La tolérance au traitement était bonne chez 66 patients, soit 89%.

Une malade a été exclue de l’étude pour une poussée de PR à la première perfusion.

Nous avons observé deux cas de réactions allergiques transitoires, 6 cas d’infections bactériennes et virales : 3 cas d’infections urinaires à Escherichia-coli, 2 cas d’infection cutanée (zona et furonculose), un cas d’infection respiratoire haute. Une hypertension artérielle a été observée chez une patiente.

Discussion :

Nous avons rapporté, dans ce travail, les résultats du traitement par le RTX associé ou non au méthotrexate, en première ligne, dans une cohorte de patients atteints de PR réfractaire aux traitements conventionnels, sans recours préalable aux anti-TNF alpha.

L’efficacité du RTX dans la PR a été démontrée dans 3 grandes études cliniques randomisées contre placebo [17-19].

En effet, en 2001 Edwards et Cambridge [10] ont décrit les 5 premiers patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaire au traitement conventionnel, traités par le RTX. Le traitement comportait 4 perfusions hebdomadaires de RTX (initialement 300 mg, puis 600 mg) associées à deux perfusions de cyclophosphamide (750 mg) et une corticothérapie per os (30 à 60 mg/j). Tous les patients ont eu une excellente réponse clinique. Cette efficacité est maintenue au moins 6 mois et deux patients ont été retraités après 34 et 49 semaines avec de nouveau une excellente réponse. Ces résultats ont été confirmés par d’autres études ouvertes [11, 12,16].

Dans notre étude, on a observé à 12 semaines une efficacité clinique et biologique qui se traduit par une amélioration significative du DAS28, avec un taux de répondeur EULAR de 79 % et un taux de patients en rémission (bonne réponse) de 32 %. Cette amélioration est maintenue à 24 semaines avec même une augmentation du taux de réponse EULAR à 83% et le taux de patients en rémission à 40%, puis une dégression de la réponse au traitement a été observée à un an, avec diminution du taux de rémission à 24%.

D’autres études algériennes ont évalué la réponse clinique au RTX chez des patients atteints de PR sévère, réfractaire au MTX et viennent conforter nos résultats. En effet, plusieurs études ont été réalisées dans des services de rhumatologie (EHS Ben-Aknoun (BEK), CHU Bab-El-Oued (BEO)) et dans le service de médecine interne de Kouba (KB), elles ont concerné respectivement 52, 17 et 13 patients. L’âge moyen dans ces cohortes était entre 42, 49 et 51 ans, la durée moyenne d’évolution de la PR variait de 12 à 17 ans [17-19].

Le taux de réponse EULAR à 12 semaines était de 52% dans l’étude de BEK, de 82% dans celle de BEO, de 76% dans celle de KB.

Résultats similaires ont été retrouvés dans une étude marocaine, rétrospective portant sur 55 patients atteints de PR avec une durée moyenne d’évolution de 8,16 ± 3,80 ans, l’’âge moyen de la population était de 51,51± 9,42 (27-73) ans, la réponse EULAR à 12 semaines était de 81% et une augmentation du taux de réponse atteignant 94% à 24 semaines [20].

La comparaison de notre étude avec celles rapportées dans la littérature internationale est difficile en raison des différences méthodologiques, notamment dans les protocoles thérapeutiques, les caractéristiques démographiques des patients, les critères d’évaluation, le recours au traitement anti-TNF au préalable. Cependant, certaines études méritent d’être citées : l’étude de Somerville et al [21] qui s’est intéressée à l’efficacité à 12 semaines du RTX, avait retrouvé une réponse de 85 %, et un DAS28 moyen qui s’est amélioré de 7,2 à 5,6 de façon significative, résultats semblables à notre étude. Pour ce qui est de la réponse à 24 semaines observée dans la série (83 %), elle témoigne de l’efficacité croissante du RTX jusqu’au sixième mois, c’est une réponse supérieure à celle retrouvée dans la série de Soliman et al [22] qui est de 60 %, et comparable à celle de la série Quartuccio et al [23] et de la série de Abourazzak et al [20] qui était respectivement de 84 % et 94%.

Délai de retraitement :

L’efficacité est progressive et ne se juge qu’entre le 4ème et le 6ème mois. Pour envisager de retraiter un patient, il faut que celui-ci ait répondu à la première cure de RTX et que la tolérance soit satisfaisante. Il n’est pas recommandé de retraiter les patients moins de 6 mois après la cure précédente, compte tenu de la déplétion lymphocytaire B prolongée induite par chaque cure.

En effet, l’intervalle de temps approximatif préconisé par les auteurs varie de 4 à 18 mois [24, 25] alors que d’autres préconisent un retraitement systématique basé sur la valeur du DAS 28 [26,27].

Dans notre étude, le délai de retraitement variait entre 9 et 12 mois, approche thérapeutique guidée par la déplétion rapide et précoce des lymphocytes B dès la première perfusion de RTX, suivie d’une réascension des taux à partir du 6ème mois jusqu’à atteindre les valeurs initiales entre 9 et 12 mois.

La cinétique du taux des lymphocytes B avant et durant les 12 mois après introduction du RTX observée dans notre étude, concorde avec les données de suivi de l’étude de Leandro et al [28] qui ont observé que le taux des anti-corps, en particulier les facteurs rhumatoïdes et les anti- CCP, baisse significativement (notamment les IgA et les IgG). Parallèlement, les taux d’immunoglobulines (IgA, IgG, IgM) baissent légèrement mais cette diminution n’est pas significative sauf chez quelques patients (de l’ordre de 10%). Les LB réapparaissent progressivement après avoir été indétectables dans le sang périphérique en moyenne pendant 8,4 mois. Cette reconstitution précède la réapparition des auto-anticorps avec, dans près de 80% des cas, une rechute clinique survenant 0 à 17 mois après la réapparition des LB [29].

Tolérance :

La tolérance au traitement par le RTX a été largement démontrée par les grandes études menées sur plus de 900.000 patients atteints de lymphomes [30,31].

Dans la PR, les études cliniques ont montré que le principal évènement indésirable constaté a été la réaction allergique aux perfusions, notée dans au moins 30% des cas. La majorité de ces effets apparaissaient pendant la première perfusion.

Dans notre étude, seulement deux cas de réactions allergiques mineures ont été observés à la première perfusion et rapidement résolutives après diminution du débit.

Globalement, la tolérance dans notre étude était bonne chez 66 patients, soit 89%, résultat comparable à celui retrouvé dans la série de Lupo et al [32] qui est de 80 %, et celui de la série de Mowlah et al [33] qui est de 88 %. Quant aux effets secondaires majeurs nécessitant l’arrêt du RTX, nous n’avons observé qu’un cas de poussée de PR à la première perfusion.

Les effets indésirables les plus fréquents dans notre étude étaient des infections, de l’ordre de 8%, il s’agissait d’infections urinaires, cutanées et un cas de pneumopathie bactérienne, résultats similaires ont été rapportés dans la série de BEO [18].

Toussirot et al [34], ont rapporté dans leur étude, la tolérance du RTX chez des patients avec antécédents d’infection bactérienne sévère ou récurrente, sur un suivi moyen de 20 mois, six patients avaient présenté de nouvelles infections. La relation entre l’infection et le traitement est difficile car dans la PR il y a un trouble du système immunitaire et un risque élevé d’infection. Aucun cas de tuberculose n’a été rapporté dans la série, d’ailleurs le risque de tuberculose sous RTX n’a pas été décrit dans la littérature [35].

En fin, plusieurs méta-analyses ont montré que le RTX est parmi les biothérapies les mieux tolérées en comparaison avec les autres biothérapies [36].

Pour le risque de cancer, on n’a pas noté la survenue de cancer chez nos patients avec un recul moyen après la première perfusion de 45.7 mois ± 20.90 (extrêmes de 3–96 mois). Dans la littérature, le RTX n’augmente pas le risque de cancer au cours de la PR [32-34].

Conclusion :

Il s’agit d’une étude observationnelle qui démontre l’efficacité et la tolérance du RTX utilisé en première intention, chez près de 80% de patients à 12 semaines de traitement, avec un taux de réponse qui continue à augmenter jusqu’à 24 semaines. Il représente donc une bonne alternative thérapeutique après échec aux traitements conventionnels (DMARDS) chez les malades présentant une PR dans un contexte particulier, à savoir l’incidence de la tuberculose et le coût diminué d’un traitement par RTX par rapport aux autres biothérapies. Cette étude souligne aussi l’intérêt de disposer de recommandations nationales de la prise en charge de la PR, ainsi que d’un registre de suivi des biothérapies. Déclaration d’intérêts :

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en rapport avec cet article.

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Pr A. EL HADI, Pr S. ABTROUN, Pr C. DAHOU-MAKHLOUFI, Service de rhumatologie, CHU Mohamed Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger.

Abstract :

Rheumatoid arthritis (RA) is a common inflammatory disease, exposing patients to generalized bone loss.
The main objective of this study was to determine the prevalence of densitometric osteoporosis in rheumatoid arthritis population in Algiers. Our work consisted of a prospective study, descriptive
and analytic cohort of 220 patients with RA, as defined by the 1987 ACR criteria and/or the ACR/
EULAR 2010 for recent RA. Our population is predominantly female (179 women and 41 men), mean age at enrollment was 49 years.

87.3% of our patients were receiving steroids at a mean dose of 6.4±2.4 mg/ day, taken methotrexate
was noted in 85.2% of patients at a mean dose of 10.1±2.2 mg/week. Following this study, we confirm the existence of a decrease in bone mass in more than two thirds of patients with RA. 43% of our patients had densitometric values corresponding to the definition of osteopenia and 32% osteoporosis according to the WHO criteria. The prevalence of osteoporosis in women is 33%, while it reached 26.8% for men.

Key-words : rheumatoid arthritis, corticosteroids and methotrexate, osteoporosis, osteopenia, BMD, BMD, DAS-28, HAQ

Résumé :

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire fréquente, exposant les patients atteints à une perte osseuse généralisée, par le biais de nombreux facteurs de risque liés à la maladie elle-même et aux traitements utilisés.

Plusieurs études transversales et longitudinales démontrent l’augmentation de la prévalence de l’ostéoporose au cours de la PR par rapport aux témoins.

L’objectif principal de cette étude était de déterminer la prévalence de l’ostéoporose densitométrique dans une population de polyarthrite rhumatoïde dans l’algérois. Notre travail a consisté en une étude prospective transversale, descriptive et analytique d’une cohorte de 220 patients, atteints de polyarthrite rhumatoïde, telle que définie par les critères de l’ACR 1987 et/ou les critères ACR/EULAR 2010 pour les PR débutantes. Notre population est à prédominance féminine (179 femmes et 41 hommes), l’âge moyen au moment du recrutement est de 49 ans. 87.3 % de nos patients étaient sous corticoïdes à une dose moyenne de 6.4 ± 2.4 mg / j, la prise du méthotrexate est notée chez 85.2 % des patients à une dose moyenne de 10.1 ± 2.2 mg / semaine.

Nous avons recherché l’existence d’une diminution de la masse osseuse par mesure densitométrique par absorptiométrie biphotonique, ainsi que les facteurs influençant les variations de la masse osseuse.

À l’issue de cette étude, nous confirmons l’existence d’une diminution de la masse osseuse chez plus des deux tiers des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La BMD moyenne est de 0.826 DS ± 0.146 à l’étage lombaire et de 0.781 ± 0.154 au col fémoral, le T score moyen est de –1.87 ± 1.4 au rachis et de – 1.61 ± 1.30 au site fémoral.

43 % de nos patients avaient des valeurs densitométriques répondant à la définition de l’ostéopénie et 32 % de l’ostéoporose selon les critères de l’organisation mondiale de la santé. La prévalence de l’ostéoporose dans la population féminine est de 33 % (28.5 % à l’étage lombaire et de 26.3 % au col fémoral), alors que chez les hommes elle atteint 26.8 % (22 % au niveau du rachis, 17.1 % au niveau de la hanche).

Chez les femmes, le modèle linéaire généralisé a montré que le DAS 28, l’âge, l’IMC, l’utilisation de stéroïdes, la durée d’évolution de la PR et la durée de la ménopause ont été associés de façon significative à une baisse de la DMO lombaire. Au col fémoral, seuls le DAS 28, la dose cumulée de corticoïde et le score de Sharp modifié étaient significativement associés à une DMO basse.

Chez les hommes, les valeurs de la masse osseuse à l’étage lombaire sont significativement corrélées à la durée d’évolution de la PR, le HAQ , le score de Sharp modifié et l’usage de corticoïdes, tandis qu’au niveau de la hanche les variables corrélées à une DMO basse sont le HAQ et la dose cumulée de corticoïdes.

Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, corticoïdes, méthotrexate, ostéoporose, ostéopénie, BMD, DMO, DAS 28, HAQ

Résumé des caractéristiques du produit Dénomination commune internationale : Tériparatide Composition qualitative et quantitative en principe actif : Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes de tériparatide. Un stylo prérempli de 2,4 mL contient 600 microgrammes de tériparatide (correspondant à 250 microgrammes par mL). Forme pharmaceutique : solution injectable Données cliniques : • Indications thérapeutiques : FORTEO est indiqué chez les adultes. Traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture : ostéoporose post ménopausique et ostéoporose masculine. Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée. Traitement de l’ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale • Posologie et mode d’administration : Posologie : La posologie recommandée de FORTEO est de 20 microgrammes administrés une fois par jour. La durée totale maximale de traitement avec FORTEO doit être de 24 mois. Ce traitement de 24 mois par FORTEO ne doit pas être renouvelé au cours de la vie d’un patient. Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. D’autres traitements de l’ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l’interruption du traitement par FORTEO. Populations particulières : Patients avec une insuffisance rénale FORTEO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Aucune précaution particulière n’est à prendre chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Patients avec une insuffisance hépatique Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Par conséquent, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Enfant et adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées : La sécurité et l’efficacité de FORTEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. FORTEO ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 18 ans ou chez l’adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées. Personnes âgées Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire. Mode d’administration : FORTEO doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen. Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d’injection. Un manuel d’utilisation est également disponible pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo. • Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Grossesse et allaitement Hypercalcémie Insuffisance rénale sévère Maladies métaboliques osseuses (dont l’hyperparathyroïdie et la maladie de Paget) autres que l’ostéoporose primitive ou l’ostéoporose cortisonique. Elévation inexpliquée des phosphatases alcalines Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses, le traitement par tériparatide est contre-indiqué.

• Mises en garde spéciales et précautions d’emploi :

Calcémie et calciurie : Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l’injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de FORTEO. Il n’est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement. Lithiase urinaire FORTEO peut induire une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l’incidence de l’hypercalciurie des patients traités par FORTEO n’était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo. FORTEO n’a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. FORTEO doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d’aggravation de cette pathologie. Hypotension orthostatique Dans des études cliniques de courte durée avec FORTEO, des épisodes isolés d’hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d’événement débutait dans les 4 heures suivant l’administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les 4 épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n’empêchaient pas la poursuite du traitement. Insuffisance rénale La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Population de jeunes adultes Les données d’utilisation de FORTEO sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées. Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l’emporte clairement sur les risques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par FORTEO. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par FORTEO doit être interrompu. Durée de traitement Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide . Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée. • Interactions médicamenteuses et autres : Dans une étude menée chez 15 sujets sains recevant quotidiennement de la digoxine jusqu’à atteinte de l’état d’équilibre, une dose unique de FORTEO n’a pas modifié les effets cardiaques de la digoxine. Cependant, des notifications de cas sporadiques ont suggéré que l’hypercalcémie pouvait prédisposer les patients à la toxicité des digitaliques. Du fait de l’augmentation transitoire de la calcémie par FORTEO, la prudence s’impose chez les patients traités par des digitaliques. FORTEO a fait l’objet d’études d’interactions pharmacodynamiques avec l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée. L‘association de raloxifène ou d’un traitement hormonal substitutif à FORTEO n’a pas modifié les effets de FORTEO sur la calcémie ou la calciurie, ni les effets indésirables.

• Grosses et allaitement : Grossesse FORTEO est contre-indiqué pendant la grossesse. Allaitement FORTEO est contre-indiqué pendant l’allaitement. Le passage du tériparatide dans le lait maternel n’est pas connu. • Effets sur la capacité à conduire des véhicules et et à utiliser les machines : FORTEO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une hypotension orthostatique transitoire ou une sensation vertigineuse a été 5 observée chez certains patients. Ces patients doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition des symptômes.

• Effets indésirables : Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par FORTEO sont : nausées, douleurs dans les membres, céphalées et sensations vertigineuses. Très fréquent : Douleurs dans les membres, Fréquent : Anémie, Hypercholestérolémie, Dépression, Sensations vertigineuses, céphalées, sciatique, syncope, Vertiges, Palpitations, Hypotension, Dyspnée, Nausées, vomissements, hernie hiatale, reflux gastro-oesophagien, Hypersudation, Crampes, Fatigue, douleur thoracique, asthénie, manifestations minimes et transitoires au site d’injection incluant : douleur, gonflement, érythème, hématomes localisés, prurit et saignement mineur. Peu frequent : Hypercalcémie supérieure à 2,76 mmol/L, hyperuricémie, Tachycardie, Emphysème, Hémorroïdes, Myalgies, arthralgies, crampes/douleurs dorsales, Incontinence urinaire, polyurie, miction impérieuse, lithiase rénale, Erythème au site d’injection, réaction au site d’injection, Prise de poids, souffle cardiaque, augmentation des phosphatases alcalines. Rare : Hypercalcémie supérieure à 3,25 mmol/L, Insuffisance rénale/ dysfonction rénale, Réactions allergiques possibles peu après l’injection : dyspnée aiguë, oedème bucco-facial, urticaire généralisé, douleurs thoraciques, oedèmes (principalement périphériques). Description de certains effets indésirables Dans des essais cliniques, les effets suivants ont été rapportés avec une différence de fréquence ≥1 % par rapport au placebo : vertiges, nausées, douleurs dans les membres, sensations vertigineuses, dépression, dyspnée. FORTEO augmente les concentrations sériques d’acide urique. Dans les essais cliniques, 2,8 % des patientes traitées par FORTEO avaient une uricémie au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales, par rapport à 0,7 % des patientes sous placebo. Cependant, cette hyperuricémie ne s’est pas accompagnée d’une augmentation de crises de goutte, d’arthralgies ou de lithiase urinaire. Dans un vaste essai clinique des anticorps dirigés contre tériparatide ont été détectés chez 2,8 % des femmes recevant FORTEO. Généralement, les anti-corps ont été détectés pour la première fois après 12 mois de traitement et leur taux a diminué après l’arrêt du traitement. Chez ces patientes, il n’a pas été mis en évidence de réactions d’hypersensibilité, de réactions allergiques, d’effets sur la calcémie ou sur les variations de densité minérale osseuse (DMO).

• Surdosages : Signes et symptômes : FORTEO a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 100 microgrammes et à des doses répétées allant jusqu’à 60 microgrammes/jour pendant 6 semaines. Les effets pouvant être attendus lors d’un surdosage sont une hypercalcémie différée dans le temps et un risque d’hypotension orthostatique. Peuvent aussi survenir : nausées, vomissements, sensations vertigineuses et céphalées. Cas de surdosage basés sur les notifications spontanées après commercialisation De ces notifications, ont été retenus des cas d’erreur d’administration où la quantité totale de tériparatide contenue dans le stylo (jusqu’à 800 microgrammes) a été injectée en une seule fois. Ont été observés des effets indésirables transitoires comme nausées, faiblesse/somnolence et hypotension. Dans certains cas, le surdosage n’a entraîné aucun effet indésirable. Aucun décès lié à un surdosage n’a été rapporté. Conduite à tenir en cas de surdosage Il n’existe pas d’antidote spécifique pour FORTEO. En cas de suspicion d’un surdosage, il convient d’interrompre transitoirement le traitement par FORTEO, de surveiller la calcémie et de mettre en oeuvre une prise en charge appropriée, telle qu’une réhydratation. Propriétés pharmacologiques : Pharmacodynamiques : Classe pharmacothérapeutique : Homéostasie du calcium, hormones parathyroïdiennes et analogues, code ATC : H05 AA02. 7 Mécanisme d’action La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. FORTEO (rhPTH(1-34)) représente la séquence active (1-34) de la parathormone humaine endogène. Les actions physiologiques de la PTH incluent la stimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules de la formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l’absorption intestinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l’excrétion rénale du phosphate. Effets pharmacodynamiques : FORTEO est un agent de la formation osseuse, destiné au traitement de l’ostéoporose. Les effets de FORTEO sur le squelette dépendent du mode d’exposition systémique. L’administration de FORTEO une fois par jour accroît l’apposition d’os nouvellement formé à la surface de l’os trabéculaire et cortical, en stimulant préférentiellement l’activité ostéoblastique par rapport à l’activité ostéoclastique. Efficacité clinique : Facteurs de risque L’identification des femmes et des hommes à risque élevé de fractures qui pourraient bénéficier d’un traitement doit être faite sur la base des facteurs de risque indépendants, par exemple, une densité minérale osseuse (DMO) basse, l’âge, des antécédents de fractures, des antécédents familiaux de fracture de hanche, un remodelage osseux élevé ou un indice de masse corporelle bas. Les femmes non ménopausées atteintes d’ostéoporose cortisonique doivent être considérées à haut risque de fractures en présence d’antécédent de fractures ou de facteurs de risque multiples les exposant à un risque fracturaire élevé (comme une faible densité osseuse [exemple, T score ≤−2], un traitement prolongé à fortes doses de corticoïdes [exemple, ≥7,5 mg/jour pour une durée d’au moins 6 mois], une forte activité de la maladie sous-jacente, de faibles taux de stéroïdes sexuels). Ostéoporose post ménopausique L’étude pivot a inclus 1 637 femmes post-ménopausées (âge moyen de 69,5 ans). A l’inclusion, quatre-vingt-dix pour cent des patientes avaient au moins une fracture vertébrale et en moyenne une densité minérale osseuse lombaire à 0,82 g/cm2 (équivalente à un T score à -2,6 DS). Un supplément en calcium (1 000 mg par jour) et en vitamine D (au moins 400 UI par jour) a été fourni à toutes les patientes. Pour une période de traitement par FORTEO allant jusqu’à 24 mois (médiane : 19 mois), les résultats démontrent une réduction fracturaire statistiquement significative (Tableau 1). Pour prévenir la survenue d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales, 11 femmes ont du être traitées pendant une période médiane de 19 mois. Tableau 1 :

Incidence des fractures chez les femmes post-ménopausées :
	Placebo (N=544) (%)	FORTEO (N=541) (%)	Risque relatif (ICà 95%) vs placebo
Nouvelle fracture vertébrale	14,3	5,0	0,35 (0,22 – 0,55)
Fractures vertébrales multiples	4,9	1,1	0,23 (0,09 – 0,60)
Fractures périphériques par fragilité osseuse	5,5	2,6	0,47 (0,25 – 0,87)
Principales fractures périphériques par fragilité osseuse (hanche, radius, humérus, côtes et bassin)	3,9	1,5	0,38 (0,17 – 0,86)

Après 19 mois de traitement (durée médiane) la densité minérale osseuse (DMO) a augmenté au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale respectivement de 9 % et 4 % par rapport au placebo (p < 0,001). Prise en charge post traitement : suite à l’arrêt de traitement par FORTEO, 1 262 femmes ménopausées de l’étude pivot ont participé à une étude de suivi. L’objectif principal de cette étude était de recueillir des données de sécurité sur FORTEO. Durant cette période d’observation, d’autres traitements contre l’ostéoporose étaient autorisés et une évaluation complémentaire des fractures vertébrales a été réalisée. Au cours d’une période d’une durée médiane de 18 mois après l’arrêt de FORTEO, une réduction de 41 % du nombre de patientes avec au moins une nouvelle fracture vertébrale (p = 0,004) par rapport au placebo a été observée. Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse au cours des 3 dernières années (83 % avaient reçu un traitement ostéoporotique antérieur) ont été traitées par FORTEO pendant une durée allant jusqu’à 24 mois. A 24 mois, l’augmentation moyenne de la DMO par rapport à l’inclusion, au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral était respectivement de 10,5 %, 2,6 % et 3,9 %. L’augmentation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivement de 1,4 %, 1,2 % et 1,6 % au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral. Ostéoporose masculine 437 patients (âge moyen 58,7 ans) atteints d’ostéoporose hypogonadique (définie par un taux matinal faible de testostérone libre ou une FSH ou une LH élevée) ou idiopathique ont été inclus dans un essai clinique. A l’inclusion, les T scores moyens de la densité minérale osseuse au rachis et au col fémoral étaient respectivement de -2,2 DS et -2,1 DS. A l’inclusion, 35 % des patients avaient un antécédent de fracture vertébrale et 59 % avaient une fracture périphérique. Tous les patients ont reçu 1 000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour. La DMO mesurée au rachis lombaire a significativement augmenté dès 3 mois de traitement. Après 12 mois, la DMO au rachis lombaire et à la hanche totale a augmenté respectivement de 5 % et de 1 % par rapport au placebo. Cependant aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été démontré. Ostéoporose cortisonique L’efficacité de FORTEO chez les hommes et les femmes (N=428) recevant une corticothérapie au long cours par voie générale (équivalent à 5 mg ou plus de prednisone pendant au moins 3 mois) a été démontrée au cours de la phase principale de 18 mois d’une étude randomisée d’une durée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par un comparateur actif (alendronate 10 mg/jour). A l’inclusion, 28 % des patients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tous les patients recevaient 1 000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine D par jour. Cette étude a inclus des femmes post-ménopausées (N=277), des femmes non ménopausées (N=67), et des hommes (N=83). A l’inclusion, l’âge moyen des femmes post-ménopausées était de 61 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de -2,7, la dose médiane de traitement était de 7,5 mg/jour équivalent prednisone, et 34 % d’entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; l’âge moyen des femmes non ménopausées était de 37 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de-2,5, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 9 % d’entre elles avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques ; enfin, l’âge moyen des hommes était de 57 ans, leur T score moyen de DMO lombaire était de -2,2, la dose médiane de traitement était de 10 mg/jour équivalent prednisone, et 24 % d’entre eux avaient eu une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Soixante-neuf pour cent des patients ont terminé la phase principale de 18 mois. Au terme de ces 18 mois, FORTEO avait significativement augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire (7,2 %) comparativement à l’alendronate (3,4 %) (p<0,001). FORTEO a entrainé une augmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6 %) comparativement à l’alendronate (2,2 %) (p<0,01), de même que pour la DMO au col fémoral (3,7 %) comparativement à l’alendronate (2,1 %) (p<0,05). Chez les patients traités avec tériparatide, la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col fémoral a augmenté respectivement de 1,7 %, 0,9 % et 0,4 % entre 18 et 24 mois. A 36 mois, l’analyse de radiographies du rachis portant sur 169 patients sous alendronate et 173 patients sous FORTEO a montré que 13 patients dans le groupe alendronate (7,7 %) avaient eu une nouvelle fracture vertébrale comparés à 3 patients dans le groupe FORTEO (1,7%) (p=0,01). De plus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0 %) avaient eu une fracture périphérique comparés à 16 patients sur 214 dans le groupe FORTEO (7,5 %) (p=0,84). Chez les femmes non ménopausées, l’augmentation de la DMO entre l’inclusion et la fin de 18 mois d’étude était significativement plus importante dans le groupe FORTEO comparativement au groupe alendronate au niveau du rachis lombaire (4,2 % versus -1,9 % ; p<0,001) et de la hanche totale (3,8 % versus 0,9 % ; p=0,005). Cependant, aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été démontré. Pharmacocinétique : Distribution Le volume de distribution est voisin de 1,7 L/kg. La demi-vie de FORTEO est d’environ 1 heure après injection sous-cutanée, ce qui traduit le temps nécessaire à l’absorption à partir du site d’injection. Biotransformation Aucune étude de métabolisme ni d’élimination n’a été conduite avec FORTEO toutefois le métabolisme périphérique de la parathormone semble être principalement hépatique et rénal. Elimination FORTEO est éliminé par clairance hépatique et extra-hépatique (environ 62 L/h chez les femmes et 94 L/h chez les hommes). Sujets âgés Aucune différence de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge des patients (de 31 à 85 ans). Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire. Données de sécurité précliniques Aucune génotoxicité n’a été rapportée avec le tériparatide au cours d’une série de tests standard. Le tériparatide n’a eu aucun effet tératogène chez le rat, la souris ou le lapin. Aucun effet important n’a été observé chez des rates ou souris gravides auxquelles a été administré le tériparatide à des doses quotidiennes de 30 à 1 000 μg/kg. Cependant, une résorption foetale et une taille réduite de la portée ont été observées chez des lapines gravides auxquelles ont été administrées des doses quotidiennes de 3 à 100 μg/kg. L’embryotoxicité observée pourrait être reliée à une sensibilité beaucoup plus grande du lapin aux effets de la PTH sur le calcium ionisé sanguin par rapport aux rongeurs. Des rats traités pendant presque toute leur durée de vie par des injections quotidiennes ont présenté une augmentation excessive dose-dépendante de la formation osseuse et une augmentation de l’incidence des cas d’ostéosarcome, dû vraisemblablement à un mécanisme épigénétique. Le tériparatide n’a pas augmenté l’incidence des autres types de tumeurs malignes chez le rat. En raison des différences de physiologie osseuse entre l’être humain et le rat, la pertinence clinique de ces observations est probablement mineure. Aucune tumeur osseuse n’a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ou pendant la période de suivi de 3 ans après l’arrêt du traitement. De plus, aucun cas d’ostéosarcome n’a été observé lors des essais cliniques ou au cours de l’étude de suivi après l’arrêt du traitement. Les études chez l’animal ont montré qu’une réduction importante du débit sanguin hépatique diminue l’exposition de la PTH au principal système de clivage (les cellules de Küpffer) et, par conséquent, réduit la clairance de la PTH (1-84). Données pharmaceutiques : Incompatibilité : En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Durée de conservation : 2 ans. La stabilité chimique, physique et microbiologique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C. Après la première utilisation, le produit peut être conservé pendant 28 jours au maximum entre 2°C à 8°C. En cours d’utilisation, toute autre condition de durée et de conservation est de la responsabilité de l’utilisateur. Précautions particulières : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) dans tous les cas. Le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement après utilisation. Ne pas congeler. Ne pas conserver le dispositif avec l’aiguille fixée dessus. Nature et contenance du récipient: 2,4 mL de solution en cartouche (verre de Type I siliconé), avec un piston (halobutyl de caoutchouc), un joint (polyisoprène/ bromobutyl de caoutchouc/aluminium) assemblés en stylo jetable. FORTEO est disponible en boîtes de un ou trois stylos. Chaque stylo contient 28 doses de 20 microgrammes (par 80 microlitres). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Mode d’emploi : FORTEO doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen. Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d’injection . Un manuel d’utilisation est également disponible pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo. FORTEO est fourni dans un stylo prérempli. Chaque stylo doit être utilisé par un seul patient. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée à chaque injection. Dans chaque boîte de FORTEO un manuel d’utilisation décrivant en détail le mode d’emploi du stylo est fourni. Aucune aiguille n’est fournie avec le produit. Le dispositif peut être utilisé avec des aiguilles pour stylo injecteur d’insuline. Après chaque injection, le stylo FORTEO doit être remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser FORTEO si la solution est trouble, colorée ou contient des particules. Veuillez consulter également le manuel d’utilisation pour savoir comment utiliser le stylo. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Condition et délivrance : Médicament soumis à prescription médicale. Tableau A ( liste I) Présentation : Un stylo prérempli de 2,4 mL contient 600 microgrammes de tériparatide boite de 1 stylos Numéro d’identification administrative : 08/21 G 055/034 Titulaire de la décision d’enregistrement

: Eli Lilly Nertherland B.V. Grootslag 1-5 3991 RA Houten, The Netherlands Informations destinées au public Indications thérapeutiques : FORTEO est indiqué chez les adultes. Traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture : ostéoporose post ménopausique et ostéoporose masculine. Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée. Traitement de l’ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique Grossesse et allaitement Hypercalcémie Insuffisance rénale sévère Maladies métaboliques osseuses (dont l’hyperparathyroïdie et la maladie de Paget) autres que l’ostéoporose primitive ou l’ostéoporose cortisonique. Elévation inexpliquée des phosphatases alcalines Antécédent de radiothérapie du squelette par méthode conventionnelle ou par implant. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses, le traitement par tériparatide est contre-indiqué. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Calcémie et calciurie : Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l’injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de FORTEO. Il n’est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement. Lithiase urinaire FORTEO peut induire une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l’incidence de l’hypercalciurie des patients traités par FORTEO n’était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo. FORTEO n’a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. FORTEO doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d’aggravation de cette pathologie. Hypotension orthostatique Dans des études cliniques de courte durée avec FORTEO, des épisodes isolés d’hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d’événement débutait dans les 4 heures suivant l’administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les 4 épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n’empêchaient pas la poursuite du traitement. Insuffisance rénale La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Population de jeunes adultes Les données d’utilisation de FORTEO sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées. Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l’emporte clairement sur les risques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par FORTEO. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par FORTEO doit être interrompu. Durée de traitement Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide . Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée. Posologie et administration: Posologie : La posologie recommandée de FORTEO est de 20 microgrammes administrés une fois par jour. La durée totale maximale de traitement avec FORTEO doit être de 24 mois. Ce traitement de 24 mois par FORTEO ne doit pas être renouvelé au cours de la vie d’un patient. Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. D’autres traitements de l’ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l’interruption du traitement par FORTEO. Populations particulières : Patients avec une insuffisance rénale FORTEO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Aucune précaution particulière n’est à prendre chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Patients avec une insuffisance hépatique Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Par conséquent, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Enfant et adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées : La sécurité et l’efficacité de FORTEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. FORTEO ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 18 ans ou chez l’adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées. Personnes âgées Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire. Mode d’administration : FORTEO doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen. Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d’injection. Un manuel d’utilisation est

également disponible pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo. Effets sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser les machines : FORTEO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une hypotension orthostatique transitoire ou une sensation vertigineuse a été 5 observée chez certains patients. Ces patients doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à disparition des symptômes. Autres effets possibles du médicament : RAS Condition de délivrance : sous prescription médicale Durée de stabilité : 2 ans. La stabilité chimique, physique et microbiologique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C. Après la première utilisation, le produit peut être conservé pendant 28 jours au maximum entre 2°C à 8°C. En cours d’utilisation, toute autre condition de durée et de conservation est de la responsabilité de l’utilisateur. Précautions particulières : Calcémie et calciurie : Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l’injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de FORTEO. Il n’est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement. Lithiase urinaire FORTEO peut induire une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l’incidence de l’hypercalciurie des patients traités par FORTEO n’était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo. FORTEO n’a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. FORTEO doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d’aggravation de cette pathologie. Hypotension orthostatique Dans des études cliniques de courte durée avec FORTEO, des épisodes isolés d’hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d’événement débutait dans les 4 heures suivant l’administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les 4 épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n’empêchaient pas la poursuite du traitement. Insuffisance rénale La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Population de jeunes adultes Les données d’utilisation de FORTEO sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées. Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l’emporte clairement sur les risques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par FORTEO. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par FORTEO doit être interrompu. Durée de traitement Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide . Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée. Etiquette Dénomination commune internationale : Tériparatide Composition qualitative : Chaque dose de 80 microlitres contient 20 microgrammes de tériparatide. Composition quantitative : Un stylo pré-rempli de 2,4 mL contient 600 microgrammes de tériparatide (correspondant à 250 microgrammes par mL). Forme pharmaceutique : solution injectable en sous cutanée Nature des excipients ayant un effet notoire : R .A .S Indications thérapeutiques : FORTEO est indiqué chez les adultes. Traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture : ostéoporose post ménopausique et ostéoporose masculine. Chez les femmes ménopausées, une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales et périphériques, mais non des fractures de la hanche, a été démontrée. Traitement de l’ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale Mode et voie d’administration : Posologie : La posologie recommandée de FORTEO est de 20 microgrammes administrés une fois par jour. La durée totale maximale de traitement avec FORTEO doit être de 24 mois. Ce traitement de 24 mois par FORTEO ne doit pas être renouvelé au cours de la vie d’un patient. Les patients doivent être supplémentés en calcium et vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. D’autres traitements de l’ostéoporose peuvent être utilisés par les patients après l’interruption du traitement par FORTEO. Populations particulières : Patients avec une insuffisance rénale FORTEO ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Aucune précaution particulière n’est à prendre chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Patients avec une insuffisance hépatique Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Par conséquent, FORTEO doit être utilisé avec prudence. Enfant et adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées : La sécurité et l’efficacité de FORTEO chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. FORTEO ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 18 ans ou chez l’adulte jeune dont les épiphyses ne sont pas soudées. Personnes âgées Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire. Mode d’administration : FORTEO doit être administré une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen. Les patients doivent être formés pour appliquer les bonnes techniques d’injection. Un manuel d’utilisation est également disponible pour l’apprentissage de l’usage correct du stylo. Ne pas laisser à la portée des enfants Mise en garde spéciale : Calcémie et calciurie : Chez les patients normocalcémiques, des augmentations légères et transitoires de la calcémie ont été observées après l’injection de tériparatide. Après chaque dose de tériparatide, la calcémie atteint un maximum en 4 à 6 heures et revient aux valeurs basales en 16 à 24 heures. Par conséquent, si des prélèvements sanguins sont réalisés pour le dosage de la calcémie, ceux-ci doivent être faits au moins 16 heures après la dernière injection de FORTEO. Il n’est pas nécessaire de surveiller la calcémie pendant le traitement. Lithiase urinaire FORTEO peut induire une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium mais dans les études cliniques, l’incidence de l’hypercalciurie des patients traités par FORTEO n’était pas différente de celle observée chez les patients recevant du placebo. FORTEO n’a pas été étudié chez les patients ayant une lithiase urinaire évolutive. FORTEO doit être utilisé avec prudence chez ces patients, en raison du risque d’aggravation de cette pathologie. Hypotension orthostatique Dans des études cliniques de courte durée avec FORTEO, des épisodes isolés d’hypotension orthostatique transitoire ont été observés. Typiquement, ce type d’événement débutait dans les 4 heures suivant l’administration et disparaissait spontanément en quelques minutes à quelques heures. Les 4 épisodes d’hypotension orthostatique transitoire survenaient à la suite des premières injections ; ils étaient corrigés en mettant le patient en position allongée et n’empêchaient pas la poursuite du traitement. Insuffisance rénale La prudence s’impose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Population de jeunes adultes Les données d’utilisation de FORTEO sont limitées dans la population de jeunes adultes, dont les femmes non ménopausées. Dans cette population, le traitement ne doit être initié que lorsque le bénéfice l’emporte clairement sur les risques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception lors du traitement par FORTEO. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement par FORTEO doit être interrompu. Durée de traitement Des études chez les rats ont montré une augmentation de l’incidence des ostéosarcomes après administration prolongée de tériparatide. Dans l’attente de données cliniques complémentaires, la durée de traitement recommandée de 24 mois ne doit pas être dépassée. Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) dans tous les cas. Le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement après utilisation. Ne pas congeler. Ne pas conserver le dispositif avec l’aiguille fixée dessus. Précautions particulières l’élimination des produits utilisés ou des déchets dérivés de ces produits : FORTEO est fourni dans un stylo prérempli. Chaque stylo doit être utilisé par un seul patient. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée à chaque injection. Dans chaque boîte de FORTEO un manuel d’utilisation décrivant en détail le mode d’emploi du stylo est fourni. Aucune aiguille n’est fournie avec le produit. Le dispositif peut être utilisé avec des aiguilles pour stylo injecteur d’insuline. Après chaque injection, le stylo FORTEO doit être remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser FORTEO si la solution est trouble, colorée ou contient des particules. Veuillez consulter également le manuel d’utilisation pour savoir comment utiliser le stylo. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Nom et adresse du titulaire de la décision : Eli Lilly Nertherland B.V. Grootslag 1-5 3991 RA Houten, The Netherlands Produit autorisé N° : 08/21 G 055/034 Conditions de délivrance et de prescription : Médicament soumis à prescription médicale. Numéro de lot de fabrication : mentionnée sur l’étui et le blister Date limite d’utilisation : mentionnée sur l’étui et le blister.

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