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Thrombopénie et Covid-19 (expérience du CHU Oran en Algérie)

La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et comparer nos résultats avec les autres études

 

M.A. Moueden1, R. Messaoudi2, D. Benaldj1, M. Elhorri3, F. Sghier2

(1) Centre Hospitalier Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran, Service d’Hémobiologie et Banque de Sang, Faculté de Médecine d’Oran, Algérie. (2) Service d’hématologie Benaouda Benzerdjeb d’Oran. (3) Service hémobiologie HMRU Oran.

 Date de soumission :21 Août 2021.

Résumé : Introduction : La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et comparer nos résultats avec les autres études. Patients et méthodes : notre étude a porté sur 18 patients hospitalisés au niveau du CHU d’Oran entre juillet 2020 et novembre 2020, représentait environ 22% des patients bénéficiant d’une numération de formule sanguine (83 patients) faite sur un automate Mindray BC-6800. Les différents paramètres plaquettaires (taux de plaquettes, volume plaquettaire moyen, indice de distribution plaquettaire et plaquettocrite) sont ainsi interprétés, évalués et comparés avec les autres études. La thrombopénie est vérifiée par un frottis sanguin périphérique. Résultats : La fréquence de la thrombopénie effective et corrigée après l’exclusion du patient présentant une fausse thrombopénie descend à 22,89%. Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients présentant une thrombopénie qui présentent aussi une lymphopénie. 72,2% des patients présentant une thrombopénie ont un VPM élevé (supérieur à 11 fl.) avec une moyenne de (12,43 ± 1,19) fl. 100% des patients avaient un IDP-CV élevé avec une moyenne de (16,86 ± 0,63)%. 100% des patients présentant une thrombopénie ont un plaquettocrite inferieur à 0,22% avec une moyenne à (0,11 ± 0,05)%. Discussion et conclusion : Le diagnostic de la thrombopénie au cours de la Covid-19 que ce soit à l’admission ou durant la maladie est primordial afin d’éviter des complications très graves. Il est aussi important de détecter les pseudo-thrombopénies afin d’éviter des traitements inefficaces et toxiques.

Mots clés : Thrombopénie, Covid-19, volume plaquettaire moyen, indice de distribution plaquettaire, plaquettocrite.

 

Abstract: Introduction: Thrombocytopenia is considered among the most serious complications observed during Covid-19. Our objective is to describe the thrombocytopenia observed in patients with Covid-19 at the Oran University Hospital, to interpret the variation of the various platelet parameters in our series and compare our results with other studies. Patients and methods: Our study included 18 patients hospitalized at the University Hospital of Oran between July 2020 and November 2020) and represented around 22% of patients benefiting from a complete blood count (83 patients) performed on a Mindray BC – 6800. The various platelet parameters (the platelet count, the mean platelet volume, the platelet distribution width and the plateletcrit) are thus interpreted, evaluated and compared with the other studies. Thrombocytopenia is confirmed by a peripheral blood smear. Results: The frequency of effective and corrected thrombocytopenia after exclusion of the patient with false thrombocytopenia drops to 22.89%. Our study showed a very significant correlation between the platelet count and the lymphocyte count (p=0.005, R=0.627); with 94.4% of patients with thrombocytopenia also present with lymphopenia. 72.2% of patients with thrombocytopenia have a high MPV (greater than 11 fl.) with a mean of (12.43±1.19) fl. 100% of patients had an elevated PDW-CV with a mean of (16.86±0.63%). 100% of patients with thrombocytopenia have a plateletcrit less than 0.22% with a mean of (0.11±0.05%). Discussion and conclusion: The diagnosis of thrombocytopenia during Covid-19, whether on admission or during illness, is essential in order to avoid very serious complications. It is also important to detect pseudo-thrombocytopenia in order to avoid ineffective and toxic treatments.

Keywords: Thrombocytopenia, Covid-19, mean platelet volume, platelet distribution width, plateletcrit.

 

 

 

 

 

Introduction

La Covid-19 est une infection virale causée par le SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2). Cette infection s’est vite propagée à l’échelle mondiale et elle est responsable de plusieurs complications.

La thrombopénie est considérée parmi les complications les plus redoutables observées au cours de la Covid-19. Elle est associée à une surmortalité chez les patients atteints de cette infection virale [1]. Plusieurs équipes cliniques l’ont utilisée comme indicateur afin calculer des scores pour l’évaluation de la progression clinique tels que Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), Simplified Acute Physiology Score (SAPS II), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) [2].

Plusieurs mécanismes physiopathologiques pourraient induire une thrombopénie [3] tels que : l’atteinte centrale de la moelle osseuse responsable d’une hématopoïèse réduite [4] ; la tempête des cytokines responsable d’une activation anormale des systèmes de phagocytes mononuclées et donc une phagocytose des plaquettes [3]; une consommation périphérique des plaquettes due à une hypercoagulabilité et une hyper-agrégation plaquettaire observée au cours de la de la Covid-19 [5]. Un mécanisme auto-immun par augmentation des auto-anticorps et des complexes immuns semblable à celui observé lors d’une infection au VIH (Virus de l’immunodéficience), est ainsi impliqué dans la destruction des plaquettes [6]. Des publications très récentes ont évoqué l’apparition du purpura thrombopénique auto-immun chez certains patients atteints de Covid-19 [7,8].Notre objectif est de décrire la thrombopénie observée chez les patients atteints de Covid-19 au niveau du CHU d’Oran, interpréter la variation des différents paramètres plaquettaires dans notre série et de les comparer avec les autres études.

Patients et méthodes

Notre étude a porté sur 18 patients atteints de Covid-19 confirmée par la RT-PCR en temps réel et présentant une thrombopénie inférieure à 150 G/l, et confirmée sur un frottis sanguin périphérique (FSP).

Ces patients étaient hospitalisés au niveau du CHU d’Oran entre juillet 2020 et novembre 2020, et représentaient environ 22% des patients bénéficiant d’une numération de formule sanguine (83 patients) au niveau du service d’hémobiologie CHU Oran durant cette période.

Les différents paramètres plaquettaires dont le taux de plaquettes en G/l, le volume plaquettaire moyen (VPM) en fl., le plaquettocrite en %, l’indice de distribution plaquettaire – écart type), IDP-ET et l’indice de distribution plaquettaire – coefficient de variation IDP-CV en pourcentage sont donnés directement par la numération de formule sanguine faite sur un automate Mindray BC-6800 après un prélèvement sur un tube EDTA (Éthylène Diamine Tétra Acétique), dont les paramètres plaquettaires sont soit mesurés par la méthode d’impédance soit calculés à partir des paramètres mesurés.

Le FSP est confectionné et coloré au MGG (May Grunwald Giemsa). L’étude de la lignée plaquettaire consiste à estimer la taille et le contenu des plaquettes d’un côté et d’estimer la richesse plaquettaire et confirmer ainsi la thrombopénie d’un autre côté.

Analyse statistique

Les données ont été saisies et analysées sur un support informatique utilisant le logiciel IBM SPSS statistics 21. Un seuil de 0,05% est considéré comme significatif pour l’ensemble des tests statistiques réalisés. Les variables qualitatives sont exprimées en pourcentage ou nombre de cas n sur le total N et les variables quantitatives sont exprimées en moyenne ± l’écart type et ou en médiane. Les présentations graphiques ont été réalisées par les commandes statistiques du logiciel informatique Microsoft Excel 2007. La normalité de la distribution a été vérifiée par les tests de Kolmogorov-Smirnov et Shapiro-Wilk. la corrélation entre 02 variables quantitatives a été faite par la méthode de Spearman.

Résultats

64,3% des patients sont de sexe masculin et 35,7% sont de sexe féminin avec un sex-ratio (H/F) égal à 1,80. Les patients sont âgés entre 32 ans et 80 ans avec une moyenne d’âge de : 64,91 ± 15,54 ans.

La fréquence des patients présentant une thrombopénie parmi les patients qui ont bénéficié d’une NFS est de 24,09% (20 sur 83) dont 01 patient présentait une pseudo-thrombopénie. La fréquence de la thrombopénie effective et corrigée après l’exclusion du patient présentant une fausse thrombopénie descend à 22,89%.

Les caractéristiques des différents paramètres plaquettaires sont résumées dans le tableau 01.

Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients présentant une thrombopénie présentent aussi une lymphopénie (Figure 01).

Tableau 01 : Caractéristiques des paramètres plaquettaire de notre série (N = 18).

Paramètre plaquettaire

Moyenne ± écart type

Minimum

Maximum

Taux de plaquettes

en G/l VN: (150 – 400 G/l)

91,5 ± 35,45

16

139

VPM en fl VN: (7–11fl)

11,66 ± 1,65

8,7

14,70

IDP-CV en% VN : (10 – 15%)

16,68 ± 0,63

15,40

17,60

Plaquettocrite en% VN : (0,22 – 0,24%)

0,11 ± 0,05

0,02

0,20

VN : Valeurs normales

 

Figure 01 : Corrélation entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes

 

Discussion 

La fréquence des patients présentant une thrombopénie est de 24,09% (20 sur 83) dont 01 patient présentait une pseudo-thrombopénie détectée initialement, d’un côté un non-retour à la base de la courbe sur l’histogramme de la distribution des plaquettes, et d’un autre coté un nuage des agrégats plaquettaire qui apparait dans le scatergramme Diff en 3 dimensions (3D). Cette fausse thrombopénie a été vérifiée sur FSP par la présence d’agrégats plaquettaires. La fréquence exacte de la pseudo-thrombopénie au cours de la Covid-19 est actuellement inconnue [9]. Han Li et al., ont évoqué dans leur cas clinique d’une pseudo-thrombopénie aux cous de la Covid-19, une thrombopénie induite par l’EDTA ; et ils l’ont expliqué par le fait que les anticorps anti Covid-19 présentent des épitopes qui se lient à l’antigène plaquettaire cryptique pour provoquer une réaction croisée antigène-anticorps. Ainsi la pseudo-thrombopénie disparaissait avec la négativité des anticorps gG/IgM de Covid-19 [10].

La fréquence de la thrombopénie corrigée descend à 22,89%, la fréquence de la thrombopénie dans la littérature est très variable, Chen et al., 12% [11] ; Guan et al., 36,2% [12] ; Maquet et al., 24,9% [13]. La thrombopénie est très fréquente surtout à l’admission des patients à l’hôpital [12]. D’autres études évoquent l’apparition de la thrombopénie durant l’infection de la Covid-19 [14].

Notre étude a montré une corrélation très significative entre le taux de plaquettes et le taux de lymphocytes p=0,005, R=0,627) ; avec 94,4% des patients qui présentent une lymphopénie.

Ceci renforce l’hypothèse qu’au cours de la Covid-19 ; il y a une hématopoïèse défectueuse responsable de cytopénie périphérique [15], et donc une thrombopénie d’origine centrale.

Ainsi on trouve que 94,4% des patients présentent un NLR > 6,5. Javanmard et al., avaient estimé que les patients présentant un NLR > 6,5 ont six fois plus de risque de développer une Covid-19 sévère que les patients qui ont un NLR < 6,5 [16].

Plusieurs études ont montré que la thrombopénie est associée à un pronostic très péjoratif dans l’évolution de la maladie [17] et souvent associée à une évolution critique et nécessitent un transfert des patients vers l’unité des soins intensifs [18]. Ainsi les patients qui ne présentent pas une thrombopénie et placés dans les unités de soins intensifs sont plus susceptibles de développer une thrombopénie [19].

Dans notre étude on trouve que 72,2% des patients présentant une thrombopénie ont un VPM élevé (supérieur à 11 fl.) avec une moyenne de (12,43 ± 1,19) fl.

Le VPM est considéré comme un indice d’activation plaquettaire et un marqueur pro-inflammatoire et pro-thrombotique [20].

Dans notre série 100% des patients avaient un IDP-CV élevé avec une moyenne de (16,86±0,63)%. Wang et al., ont démontré la valeur diagnostique potentielle du l’IDP-CV dans la Covid-19 [21]. Ainsi Daniels et al., ont trouvé que les VPM et IDP-CV élevés sont associés à des formes sévères de Covid-19 [22].

Notre étude a trouvé que 100% des patients présentant une thrombopénie ont un plaquettocrite inférieur à 0,22% avec une moyenne à (0,11 ± 0,05)%. Bhandary et al., ont trouvé qu’un plaquettocrite bas est lié à une forme mineure de Covid-19 [23].

La même étude a trouvé que l’augmentation des VPM et IDP-CV est considérée comme un signe de sévérité de la maladie [23].

 

Conclusion

Le diagnostic de la thrombopénie au cours de la Covid-19 que ce soit à l’admission ou durant la maladie est primordial afin d’éviter des complications très graves. Ainsi la détermination des différents paramètres plaquettaires à savoir le VPM, l’IDP-CV, le plaquettocrite et même le pourcentage des grandes plaquettes joue un rôle primordial à la fois dans le diagnostic ou le pronostic, et dans l’évolution de la pathologie.

Il est aussi important de détecter les pseudo-thrombopénies afin d’éviter des traitements inefficaces et toxiques.

 

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

Références bibliographiques

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Covid et hémopathies, expérience du service hématologie

La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. De manière à protéger nos patients atteints de pathologies hématologiques du Covid-19, des postes d’accueil ont été installés à l’entrée du service, rappelant et faisant respecter les gestes barrières.

R. MERABET, Service d’Hematologie, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

Date de soumission : 17 Juin 2021

Résumé : La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. Des recommandations internationales ont émis des lignes de conduites quant à la prise en charge des patients suivis pour hémopathies. Nous rapportons à travers ce travail notre expérience face à ce fléau.

Mots-Clés : Myélome, lymphome, leucémie,  hémoglobinopathies, PTI.

Abstract: The SARS-CoV-2 pandemic represents an unprecedented challenge for the medical community. The haematological societies have issued guidelines. We report through this work our experience facing this scourge.

Key Words: Myeloma, lymphoma, leukaemia, hemoglobinopathies, idiopathic thrombopenic purpura.

 

 

Introduction

La pandémie liée au SARS-CoV-2, représente un défi sans précédent pour la communauté médicale. De manière à protéger nos patients atteints de pathologies hématologiques du Covid-19, des postes d’accueil ont été installés à l’entrée du service, rappelant et faisant respecter les gestes barrières. Les consultations ont été, dans un premier temps, réduites pour éviter la promiscuité et donc la dissémination du virus. Des procédures séparant les flux de patients infectés par le SARS-CoV-2 de ceux qui en sont épargnés, ont été mises en place. Les patients hospitalisés, y compris en unités de jour, sont dépistés avant leur prise en charge, afin de garantir à chacun un accès optimal aux soins, et en n’impactant pas ceux porteurs de pathologies curables.

Les symptômes de présentation des affections onco-hématologiques peuvent mimer ceux de la Covid-19 ; ce diagnostic différentiel doit être gardé à l’esprit. Des recommandations internationales ont émis des lignes de conduites quant à la prise en charge des patients suivies pour hémopathies. Nous rapportons à travers ce travail notre expérience face à ce fléau.

Covid-19 et lymphomes

Une distinction a été faite entre les formes agressives et les formes indolentes. Dans les formes agressives, un délai dans l’initiation d’un traitement peut impacter l’évolution de l’affection et favoriser l’extension. Les chimiothérapies classiques ont été donc prescrites, avec une recommandation large d’utilisation des facteurs de croissance, et des mesures prophylactiques (aciclovir, bactrim® [sulfaméthoxazole/triméthoprime], antibiothérapie).

Dans ce groupe trois patients ont contracté le Covid au décours de leur prise en charge. La chimiothérapie a dû être interrompue jusqu’à immunisation.

Dans les lymphomes indolents, une plus grande flexibilité a été permise quant à l’initiation d’un traitement ; nous avons tenu compte des répercussions de la pathologie et des risques d’une infection Covid-19 sous traitement. L’attitude attentiste a été privilégiée dans la mesure du possible. Les traitements d’induction en cours ont été maintenus, une réduction du nombre de cycles a été proposée dans certaines situations. Pour les traitements de maintenance, un report des cures, en particulier dans les maladies les plus indolentes bien contrôlées, chez des patients âgés fragiles, ou en cas d’hypogammaglobulinémie profonde, était envisagé au cas par cas.

Ainsi, trois patients suivis pour lymphome de bas grade en induction et Covid+ ont subi ces mesures sans incidents.

Dans les leucémies lymphoïdes chroniques, l’initiation d’un traitement dépendait des caractéristiques de la maladie et du performans status du patient. Chez un patient Covid+, le traitement a été maintenu au vu de symptômes modérés, à l’exception des anticorps monoclonaux.

Dans le lymphome de Hodgkin, la prise en charge n’a pas été modifiée, la curabilité de l’affection et le jeune âge de la population concernée ont été des facteurs déterminants dans cette décision. La question de la toxicité pulmonaire de la bléomycine en période de pandémie a été soulevée mais n’a pas constitué une entrave à sa prescription.

Covid-19 et myélome

Comme pour les lymphomes agressifs, il a été impossible de différer l’initiation d’un traitement d’induction chez un patient diagnostiqué avec un myélome symptomatique. Les traitements classiques ont donc été prescrits, en tentant de limiter les visites à l’hôpital. Les perfusions mensuelles de biphosphonates ont été espacées.

En cas de maladie bien contrôlée, et particulièrement chez les patients âgés et fragiles, la réduction des doses de corticoïdes (dexamethasone, 20 mg par semaine ; 10 mg chez les plus de 75 ans), voire leur suspension était tolérée.

Nous déplorons le décès de deux patientes sur les vingt-six suivis à la même période.

 

 

Covid-19, leucémies aiguës

L’urgence de la prise en charge d’une leucémie myéloblastique aiguë impose d’initier un traitement classique (7+3) sans délai, sous réserve d’impacter le pronostic de l’affection et de voir apparaître des anomalies génétiques additionnelles potentiellement responsables de formes plus agressives. Chez les patients non éligibles à un traitement intensif, l’administration d’agents hypométhylants a été une option, bien qu’elle n’évite pas les épisodes de neutropénies prolongées et d’infections potentielles, bactériennes ou fongiques. La couverture préventive par antibiotiques, antimycotiques ou antiviraux a tenu compte des interférences médicamenteuses potentielles. Les traitements de consolidation ont été maintenus.

Malgré ces mesures préventives, nous déplorons le décès de neuf patients qui ont contracté l’infection à SARS-CoV-2 en induction.

Les LAM3 ont été traitées de manière conventionnelle par l’association ATRA-ATO, avec ou sans chimiothérapie, en fonction de leur risque pronostique.

Pour les leucémies lymphoblastiques aiguës, l’équipe du GRALL conseille de suspendre l’administration de vincristine et de corticoïdes dans la phase d’entretien de 2 ans. Cette consigne n’a pas été appliquée en raison de l’importance de ces drogues dans les protocoles thérapeutiques.

Covid-19 et leucémie myéloïde chronique

Il n’y a actuellement aucune évidence scientifique que les ITK augmentent les risques d’infection à SARS-CoV-2 ou en augmentent la sévérité. Cependant ces drogues peuvent initialement (dans les 3 premiers mois) entraîner une myélosuppression avec une leuco-neutropénie nécessitant une diminution de la dose ou un arrêt transitoire de la médication. Il est important, durant la période de pandémie actuelle, d’éviter une neutropénie sévère de grade IV (< 500 / µL) pour minimiser les risques d’infection. À distance de l’initiation, le traitement ne doit pas être modifié, ni la dose ni la médication. Il n’y a actuellement pas d’évidence d’une immunodépression avec augmentation du risque d’infection virale sous ITK. Les effets secondaires pulmonaires (épanchement pleural, HTAP…) principalement liés au Sprycel® (Dasatinib) doivent être gérés comme d’habitude mais peuvent compliquer une infection à SARS-CoV-2 sévère.

Les risques d’interactions médicamenteuses entre un traitement d’essai du SARS-CoV-2 et les ITK doivent aussi être pris en compte, particulièrement les risques d’allongement du QT et de torsades de pointe. Une correction des différents électrolytes (potassium et magnésium) est requise, particulièrement avec le Tasigna® (Nilotinib).

Une patiente est décédée suite à une infection à SARS-CoV-2 avec atteinte cardio-pulmonaire sévère.

Covid-19 et myélodysplasies

Il n’existe actuellement aucune preuve scientifique que les patients souffrant de syndromes myélodysplasiques soient plus à risque de contracter le SARS-CoV-2, que les personnes dont la moelle osseuse fonctionne normalement. La neutropénie et le dysfonctionnement des neutrophiles fréquemment détectés chez ces patients augmentent les risques d’infections bactériennes et fongiques, bien plus que les infections virales. Les patients lymphopéniques sont eux plus à risque de développer des infections sévères requérant une hospitalisation voire un séjour en soins intensifs. La neutropénie peut augmenter le risque de surinfection bactérienne après une infection virale.

Les patients souffrant de syndrome myélodysplasique à haut risque, sous agents hypométhylants Vidaza® (Azacitidine) ont débuté ou poursuivi leur traitement sans délai ni adaptation de dose.

Les patients souffrant de syndrome myélodysplasique à faible risque ont été transfusés avec un abaissement du seuil de transfusion à 7 g/dl pour l’hémoglobine et 10.000/mm3 pour les plaquettes. Ces seuils ont été discutés en fonction de l’âge et des comorbidités cardiopulmonaires du patient

 

 

Covid-19 et syndromes myéloprolifératifs

Les complications thromboemboliques sont fréquentes lors d’une infection à SARS-CoV-2 surtout dans des stades avancés de l’infection virale. Ces risques sont préoccupants chez les patients souffrant de syndromes myéloprolifératifs qui ont, du fait de leur maladie hématologique, un risque thromboembolique élevé.

Une stricte adhérence au traitement est recommandée chez ces patients avec un contrôle de l’hématocrite <45% dans la maladie de Vaquez, la poursuite des antiagrégants plaquettaires et de la cytoréduction selon les recommandations de l’European leukemia Net : soit un taux d’hématocrite <45%, un taux de globules blancs <11.000/µL et un taux de plaquettes <400.000/µL.

Chez les patients souffrant de syndromes myéloprolifératifs qui développent une infection sévère ou critique au SARS-CoV-2, une prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire à dose intermédiaire est recommandée. Une embolie pulmonaire doit être suspectée chez ces patients en cas de détérioration respiratoire. Les risques de saignements doivent être monitorés en présence d’antécédents hémorragiques personnels ou de thrombocytose extrême ou de thrombocytopénie. Les traitements cytoréducteurs tels que l’Hydrea® (hydroxycarbamide), le Xagrid®, (Anagrélide) ne sont pas associés à une majoration des risques d’infection à SARS-CoV-2 ou de sévérité. Il est donc primordial de garder le contrôle de la maladie myéloproliférative pour éviter une augmentation du risque thrombotique.

Covid-19 et purpura thrombocytopénique immun

Comme toute infection virale, le SARS-CoV-2 peut favoriser l’apparition d’un PTI ou déclencher une rechute. Chez les patients présentant un nouveau diagnostic de PTI, l’OMS recommande l’éviction des corticoïdes au bénéfice de thérapies alternatives non-immunosuppressives, sous réserve de leur disponibilité. En cas d’utilisation de corticoïdes, la dose minimum nécessaire pour une durée limitée doit être privilégiée ; on favorisera dès lors les pulses de dexaméthasone aux traitements prolongés par méthylprednisolone. Les agonistes des récepteurs TPO sont recommandés en première intention. Leur effet pro-thrombotique en début de traitement chez les patients Covid + doit être pris en compte, au vu du risque prothrombogène décrit dans cette infection. La perfusion d’immunoglobulines reste une alternative valable permettant d’augmenter rapidement le taux de plaquettes. L’utilisation du Rituximab est déconseillée en raison de son effet immunosuppresseur au long cours et de sa capacité à réduire la production de nouveaux anticorps.

Chez les patients sous immunosuppresseurs pour un PTI chronique, il n’y a pas d’indication de modifier le traitement. Tout changement pourrait favoriser une rechute et/ou des complications, et nécessiterait alors un suivi hospitalier plus rapproché, exposant le patient à un risque plus élevé de contracter l’affection.

Chez les patients porteurs d’un PTI hospitalisés pour Covid-19, le traitement préventif par héparine de bas poids moléculaire doit bien être administré, en prévention des complications thromboemboliques si les plaquettes sont supérieures à 30.000/µL, en l’absence de signes de saignement.

Selon les données actuelles, les patients splénectomisés ne semblent pas présenter de risque majoré de développer une forme sévère de Covid-19. Néanmoins, le risque de surinfection bactérienne est toujours présent. Il est important de poursuivre l’antibioprophylaxie et de mettre à jour la vaccination.

Une patiente a été hospitalisée au service des maladies infectieuses pour infection Covid-19, syndrome hémorragique cutanéomuqueux et thrombopénie sévère à 15.000/mm3. Le diagnostic de PTAI a été retenu. Après administration d’immunoglobulines (score de Khelaf à 8), la patiente a reçu une dose initiale de Romiplostim à 1 µg/kg hebdomadaire en S/C (la dose initiale recommandée selon RCP est de 1 ug/kg). La réponse a été favorable avec un taux de plaquettes oscillant entre 120 et 150 G/L.

 

 

Covid-19 et hémoglobinopathies

Les patients drépanocytaires sont très vulnérables face au Covid-19. Ils présentent d’une part, une asplénie fonctionnelle, et d’autre part, sont fréquemment traités par de l’hydroxyurée, traitement potentiellement leucopéniant. Ils présentent généralement des comorbidités cardiovasculaires, un facteur de risque d’évolution défavorable en cas d’infection. Une vaccination adéquate est dès lors primordiale, notamment contre le pneumocoque.

Les infections sont des facteurs déclenchant potentiels de crises vaso-occlusives. Il n’est d’ailleurs pas toujours évident de distinguer un syndrome thoracique aigu, complication sévère de la crise drépanocytaire, d’une infection à Covid-19. Des infiltrats diffus en verre dépoli sont plutôt évocateurs d’une infection à SARS-CoV-2, tandis que les infiltrats sont plus localisés dans la pneumonie ou le STA.

Les patients atteints de thalassémie, en particulier lorsqu’ils sont âgés, sont souvent splénectomisés ce qui les rend fragiles face aux infections bactériennes et majore leur risque thrombotique. En cas de fièvre, les patients splénectomisés nécessitent une prise en charge précoce, avec recherche d’un foyer infectieux bactérien éventuel et initiation rapide d’une antibiothérapie à large spectre.

Conclusion

Nous sommes devant une situation inédite. La prise en charge des patients suivis pour hémopathies a été l’objet d’amendements que ce soit en termes de modification de protocole, de monitoring ou d’adaptations thérapeutiques dans l’intérêt et le bien-être de nos patients.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

 

Références

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  • Guidance for the management of adults with Immune Thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Hematol 2020. May 6. doi: 10.1111/bjh.16775. Motta I, Migone De Amicis M, Pinto VM, et al.
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  • COVID-19 resources from ASH – Input from Drs. Michael Mauro, Brian Druker, Jerald Radich, Jorge Cortes, Tim H. Brümmendorf, Guiseppe Saglio, Timothy Hughes, and Delphine Rea.

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Quel est l’apport de la synoviorthèse Dans la prise en charge de l’arthropathie hémophilique du Genou ? Expérience du Centre Hospitalo-Universitaire d’Oran en Algérie

Chez l’hémophilie sévère, l’arthropathie hémophilique chronique du genou représente une complication majeure et fréquente. Son atteinte doit être évaluée sur le plan clinique, radiologique, diagnostiquée au stade précoce de synovite, qui est traitée par une synoviorthèse cortisonique ou radioactive à l’Yttrium 90. Patients et méthodes : Nous avons inclus dans notre étude 08 patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner.

 

R. Messaoudi1, K. Layadi2, Y. Rahal1, A. Cherif Hosni1, D. Saidi1, H. Touhami1, (1) Service d’Hématologie, (2) Service de Médecine Physique et de Réadaptation, Centre Hospitalo-Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran, Université Ahmed Benbella N°1.

 

Date de soumission : 30 Juillet 2021.

Résumé : Introduction : Chez l’hémophilie sévère, l’arthropathie hémophilique chronique du genou représente une complication majeure et fréquente. Son atteinte doit être évaluée sur le plan clinique, radiologique, diagnostiquée au stade précoce de synovite, qui est traitée par une synoviorthèse cortisonique ou radioactive à l’Yttrium 90. Patients et méthodes : Nous avons inclus dans notre étude 08 patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner. Nous avons pratiqué une synoviorthèse à l’héxacétonide de triamcinolone chez 6 patients. Deux patients ont bénéficié d’une radio-synovectomie à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du Centre Hospitalo-Universitaire de Tlemcen. L’évaluation repose sur le nombre d’hémarthroses, le score clinique de Gilbert, l’évaluation de la douleur par l’échelle visuelle de la douleur EVA et l’évaluation radiologique par des radiographies standard de l’articulation du genou, avant et après synoviorthèse. Résultats : l’articulation du genou est la plus touchée, chez 33% des patients hémophiles sévères. Le traitement par synoviorthèse a permis une diminution du nombre d’hémarthrose de 44% et l’intensité de la douleur, de 43% dans la synoviorthèse à l’héxacétonide de triamcinolone, de 35% dans la radio-synoviectomie ; ainsi qu’une amélioration du score clinique orthopédique de Gilbert. Conclusion : la synoviorthèse cortisonique et radioactive doit être le traitement initial de choix dans les arthropathies hémophiliques chroniques de stade II et III avec des signes de synovite. Mais le problème majeur de cette technique prometteuse en Algérie est la dotation des services de médecines nucléaires en produits radioactifs.

Mots clés : Hémophilie sévère, arthropathie, synoviorthèse cortisonique, synoviorthèse radioactive.

 

Abstract: Introduction: In severe haemophilia, a chronic haemophilic arthropathy of the knee is a major and frequent complication. Its involvement must be evaluated clinically, radiologically. Diagnosed at the early stage of synovitis, which is treated by a cortisonic or radioactive synoviorthesis with Yttrium 90. Patients and methods: We included in our study 08 patients with severe haemophilia A, chronic haemophilic arthropathy of the knee stage II and III according to the radiological classification of Arnold and Hilagtner. We performed a triamcinolone hexacetonide synoviorthesis in 6 patients, 2 patients underwent an Yttrium 90 radio synovectomy in the nuclear medicine department of the Tlemcen University Hospital. The evaluation is based on the number of hemarthrosis, a clinical Gilbert score, the evaluation of pain by the visual pain scale EVA and a radiological evaluation by standard radiographs of the knee joint, before and after synoviorthesis. Results: The knee joint is the most affected, in 33% of severe haemophiliac patients. Treatment with synoviorthesis reduced the number of hemarthrosis by 44% and the intensity of pain by 43% in the synoviorthesis with triamcinolone hexacetonide, by 35% in the radio-synoviectomy; as well as an improvement in the Gilbert orthopaedic clinical score. Conclusion: cortisonic and radioactive synoviorthesis should be the initial treatment in stage II and III of chronic haemophilic arthropathy, with synovitis. However, the major problem of this promising technique in Algeria is the endowment of nuclear medicine services with radioactive products.

Key words: Severe haemophilia, arthropathy, cortisonic synoviorthesis, radioactive synoviorthesis


 

Introduction

L’hémophilie est une maladie articulaire handicapante dans sa forme sévère, elle est en rapport avec un déficit constitutionnel en facteur anti-hémophilique VIII et/ou FIX, prédisposant au saignement à répétition dans l’articulation. Ces hémarthroses sont à l’origine d’une destruction progressive de l’articulation par des modifications spécifiques de la membrane synoviale et du cartilage, responsables de douleurs chroniques, de raideurs et d’épanchement articulaire. Elles se localisent principalement au niveau de la cheville (42%), du coude (21%) et du genou (20%), mais aussi la hanche et l’épaule. La prévention de l’arthropathie hémophilique par synoviorthèse a pour objectif d’interrompre le cercle vicieux en réduisant le pannus synovial, elle consiste à injecter dans l’articulation un produit toxique pour le tissu synovial qui tapisse l’articulation. La synoviorthèse au niveau de genou est à base de corticoïdes à demi-vie prolongée tel que l’héxacétonide de triamcinolone, chimique ou radioactive. La radio-synovectomie consiste à injecter un radioélément β émetteur type Yttrium Y 90 ayant une affinité pour les synoviocytes. Le rayonnement est à l’origine d’une nécrose des cellules synoviales, la disparition des infiltrats cellulaires et l’apparition progressive de la fibrose synoviale.

 

Figure 1 : Image scannographique en3 D du genou d’un hémophile sévère qui présente des lésions cartilagineuses avec des signes de synovite

 QUEL2

Figure 2 : Structure histologique de la synoviale normale.

Patients et méthodes : Nous avons inclus dans l’étude les patients présentant une hémophilie A sévère, une arthropathie hémophilique chronique du genou, suivis au niveau du service d’hématologie du centre hospitalo-universitaire d’Oran. Une évaluation clinique initiale est faite en collaboration avec les médecins de réadaptation. Cette évaluation repose sur le nombre d’hémarthroses, le score clinique de Gilbert [1], l’évaluation de la douleur par l’échelle visuelle analogique de la douleur EVA [2] et l’évaluation radiologique par des radiographies standard [4] de l’articulation du genou avant et après synoviorthèse.

Le nombre d’hémarthroses : recueil des données sur le nombre d’hémarthroses au niveau genou à partir du dossier médical et/ou le carnet d’hémophile. Le nombre d’événements hémorragiques au niveau de l’articulation du genou dans les 06 mois qui précèdent la synoviorthèse et dans les 6 mois en post-synoviorthèse.     

                                                              

Score clinique orthopédique de la Fédération Mondiale des Hémophiles FMH : score clinique orthopédique permettant l’évaluation de l’arthropathie hémophilique. L’interrogatoire et l’examen clinique permettent d’apprécier l’atteinte clinique d’une manière quantitative. L’examen clinique est fait en collaboration avec les médecins de réadaptation au cours des consultations de suivi.

 

Échelle visuelle de la douleur EVA : C’est une échelle d’auto-évaluation. Elle est sensible, reproductible, fiable et validée aussi bien dans les situations de douleur aiguë que de douleur chronique, l’EVA se présente sous la forme d’une réglette en plastique de 10 cm graduée en mm. L’une des extrémités correspond à “Absence de douleur” 0, et l’autre à “Douleur maximale imaginable” 10.

 

Évaluation radiologique arthropathie hémophilique par une radiographie standard du genou : la radiographie permet de préciser le stade de l’arthropathie hémophilique ; ci-dessous le tableau de la classification radiologique [4] :

Stade I

Tuméfaction des parties molles sans anomalies radiologiques

Stade II

Ostéopénie et élargissement épiphysaire

Stade III

Kystes sous-chondraux, densification de la synovial, l’interligne articulaire est conservé

Stade IV

Majoration des lésions du stade III, pincement de l’interligne articulaire

Stade V

Disparition de l’interligne articulaire

Nous avons pratiqué la synoviorthèse chez les patients de stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner de l’arthropathie hémophilique.

QUEL3

Figure 3 : Arthropathie hémophilique Stade II

 

QUEL4

Figure 4 : Arthropathie hémophilique Stade III

Produits utilisés : l’héxacétonide de triamcinolone : dérivés cortisonique à demi-vie longue, qui contiennent un atome de fluor à pouvoir atrophiant de la synoviale, ce sont des ampoules de 20 mg (2ml). Yttrium Y90 : L’Yttrium 90, ß émetteur, est l’isotope le plus employé pour le genou, aux doses respectives de 5 mCi, 3 mCi. Il permet une fibrose synoviale progressive avec régénérescence d’une membrane saine au bout de 3 mois. Y 90 est efficace dans 75 à 80% des cas [8].

Déroulement de la synoviorthèse : Une Injection de 30 UI/kg de facteur VIII ou 40 UI/kg de facteur XI 30 à 45 mn avant le geste, l’asepsie doit être rigoureuse, une vérification de la bonne position intra-articulaire de l’aiguille s’impose au bord supérieur et latéral de la rotule, puis on procède à l’injection de l’héxacétonide de triamcinolone ou du radio-isotope, l’Yttrium 90. À la fin de l’injection on fait un rinçage au sérum physiologie avant et pendant le retrait de l’aiguille, puis une immobilisation de l’articulation par orthèse pendant 48 à 72 heures ; une 2èmeinjection de FAH de 20 UI/kg, 8 heures après est nécessaire.

 QUEL5

Figure 5 : synoviorthèse à l’héxatrione du genou droit chez un hémophile A sévère avec arthropathie hémophilique chronique et signe de synovite

 

Patients inclus : Parmi les 76 hémophiles suivis régulièrement au niveau du service d’hématologie, nous avons recensé 71 hémophiles A, et 5 hémophiles B. Leur classification en fonction de la sévérité retrouve 26 Hémophiles mineurs soit 34%, 16 hémophiles mineurs soit 21% et 34 hémophiles sévères soit 45%. Les principales localisations des arthropathies hémophiliques chez les hémophiles sévères sont respectivement au niveau du genou (33%), du coude (30%), de la cheville (28%), de l’épaule (21%) et de la hanche (9%). Nous avons pratiqué une synoviorthèse à l’héxatrione chez 6 patients hémophiles A sévères, présentant une arthropathie hémophilique de stade II et III selon la classification radiologique d’Arnold et Hilagtner. Deux patients hémophiles A sévères avec une arthropathie hémophilique de stade III ont bénéficié d’une radio-synovectomie à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du centre hospitalo-universitaire de Tlemcen.

Synoviorthèse à l’héxatrione

6 Hémophiles A sévères

Arthropathies hémophiliques de stade II et III

Synoviorthèse radioactive orthèse à l’Yttrium 90

2 Hémophiles A sévères

Arthropathies hémophiliques de stade III

Résultats : Les principales localisations des arthropathies hémophiliques chez les hémophiles sévères sont respectivement au niveau du genou (33%), du coude (30%), de la cheville (28%), de l’épaule (21%) et de la hanche (9%).

qulll

Figure 5 : Principales localisations d’arthropathies hémophiliques

Tableau 1 : Scores orthopédiques de GILBERT de 02 genoux (N=34)

(Nombre,%)

Moyenne score FMH

Extrême

Genou Droit (25, 73%)

12

8-16

Genou Gauche (21, 62%)

11

8-15

Sur les 34 hémophiles sévères, 25 patients présentent une arthropathie hémophilique chronique du genou droit et 21 patients au niveau du genou gauche. La moyenne du score orthopédiques FMH est de 12 pour le genou droit avec des extrêmes entre 8 et 16, la moyenne est de 11 pour le genou gauche avec des extrêmes entre 8 et 15.

 

Tableau 2 : Classification radiologique des arthropathies hémophiliques du genou droit et gauche

 

GENOU DROIT

GENOU GAUCHE

Classification d’Arnold-Hilagtner

Nombre

Pourcentage (%)

Nombre

Pourcentage (%)

STADE I

2

8%

3

14%

STADE II

12

48%

7

33%

STADE III

7

28%

8

38%

STADE IV

4

16%

3

14%

STADE V

1

4%

1

5%

L’étude des radiographies des 02 genoux chez les hémophiles, montre que la majorité des patients ont une arthropathie hémophilique de stade II du genou droit soit 48% ; et 33% pour le genou gauche. L’arthropathie de stade III est retrouvée dans 28% des cas pour le genou droit, et dans 38% des cas pour le genou gauche. L’arthropathie évoluée de stade IV et V est retrouvée respectivement dans 30% des cas (16% genou droit, 14% genou gauche) et 9% des cas (4% genou droit et 5% genou gauche).

qulll2

Figure 6 : Évaluation du nombre d’hémarthroses avant et après synoviorthèse

 

On observe une diminution de 44% du nombre d’hémarthroses par rapport au nombre avant la synoviorthèse. Au cours de la synoviorthèse radioactive, on note une diminution chez les 02 patients hémophiles respectivement à 4 et 3 hémarthroses dans 6 mois après synoviorthèse par rapport à 8 et 10 dans les 6 mois avant la synoviorthèse radioactive.

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Figure 7 : Évaluation de la douleur selon l’échelle visuelle analogique de la douleur EVA

La synoviorthèse à l’héxatrione a permis une réduction de la douleur de 43% selon l’échelle visuelle de la douleur et une réduction de 35% après la synoviorthèse radioactive.

QUEL9

 

Figure 8 : score orthopédique de GILBERT avant et après synoviorthèse

 

Le score orthopédique des patients hémophilies a été fait en collaboration avec les rééducateurs lors des consultations multidisciplinaire de suivi. On note une légère amélioration du score chez les hémophiles ayant bénéficié d’une synoviorthèse à l’héxatrione soit une réduction de 25%. On note une amélioration significative de 50% chez les hémophiles après une synoviorthèse radioactive.

Discussion 

L’arthropathie hémophilique est la première cause de morbidité chez les patients hémophiles sévères. Elle résulte du saignement répété au niveau de l’articulation, dite articulation cible. Ces saignements provoquent une douleur intense, diminuent l’amplitude des articulations touchées, la perte de la fonction articulaire et une invalidité. Elles entrainent également une synovite, qui est à l’origine d’une destruction progressive du cartilage et de l’os sous-chondral. Les arthropathies hémophiliques chroniques ciblent principalement les genoux, les chevilles et les coudes, mais peuvent également toucher d’autres articulations comme l’épaule, la hanche ou les inters-phalangiens. Dans notre série l’articulation la plus touchée est le genou, observé dans 33% des cas, le genou droit (75%) est le plus touché par rapport au genou gauche (62%). A ce stade de la maladie, une évaluation clinique et radiologique de l’atteinte articulaire s’impose en collaboration avec le médecin de réadaptation et le chirurgien orthopédiste. Les scores cliniques orthopédiques validés actuellement par la Fédération Mondiale des Hémophiles sont le score de Gilbert et le score HJHS (Hemophilia Joint Health Score), applicable pour l’enfant et adulte [1,3].

Ces scores permettent une évaluation clinique objective et le suivi des atteintes articulaires. L’évaluation du degré de destruction articulaire par des radiographies standard selon la classification d’Arnold Hilagtner [4] est décisive dans l’indication thérapeutique. Les arthropathies de stade I, représentent 20% de notre série, et nécessitent un traitement prophylactique et un entretien articulaire par une kinésithérapie passive et active. Les stades II et III, représentent respectivement 81% et 66% des hémophiles sévères de notre série, nécessitent en plus du traitement prophylactique, une synoviorthèse cortisonique, chimique, radioactive et/ou une synoviectomie chirurgicale. Les atteintes articulaires majeures de stade IV (30%) et V (9%), considérées comme un échec du traitement médical, nécessitent une prise en charge chirurgicale. Elle repose sur la synoviectomie chirurgicale, le remplacement prothétique de l’articulation et/ou une arthrodèse. Actuellement l’échographie articulaire est considérée comme un examen-clé pour la détection des synovites au stade précoce. Ainsi les signes échographiques sont en rapport avec le stade de l’arthropathie hémophilique :

  • Dans les stades précoces, elle montre un épanchement intra-articulaire, un épaississement de la synoviale.
  • Dans les stades tardifs, l’échographie montre un amincissement et une irrégularité du cartilage, des ostéophytes, des érosions sous-chondrales en plus de l’épaississement synovial [5].

Par contre l’imagerie par résonance magnétique ne trouve pas sa place dans le diagnostic des arthropathies évoluées, mais elle est très performante dans le diagnostic des stades précoces, son usage est controversé par le problème d’accessibilité et de coût.

Deux scores ont été développés pour classer l’arthropathie hémophilique en IRM : Le score de Denver, il permet la détection et l’étude des lésions cartilagineuses précoces et le score européen, pour l’étude des tissus mous avoisinants l’articulation atteinte, plus approprié pour les arthropathies modérées et sévères [6,7].

Dans le cadre de l’exploration radiographique, le scanner peut être utilisé pour l’évaluation de la fragilité osseuse dans la cadre de l’analyse articulaire préopératoire. Après confirmation de la synovite chronique par l’examen clinique, qui montre une articulation indolore et un gonflement secondaire à des hémarthroses récurrentes, ne répondant pas aux facteurs anti-hémophiliques et en l’absence d’inhibiteurs.

Les radiographies standards sont réalisées pour évaluer le degré de l’atteinte osseuse. Si les arthropathies sont de stade II et III une synoviorthèse cortisonique ou radioactive est indiquée en fonction de la disponibilité des drogues. Nous avons réalisé 6 synoviorthèses cortisoniques à l’héxacétonide de triamcinolone en collaboration avec le service de médecine physique et réadaptation du CHU d’Oran et de 02 synoviorthèses radioactives à l’Yttrium 90 au niveau du service de médecine nucléaire du centre hospitalo-universitaire de Tlemcen après la préparation de l’isotope. Toutes ces synoviorthèses ont été faites aux niveaux des genoux. Les radio-isotopes actuellement utilisés pour la radio-synoviectomie sont l’Y90 (Yttrium-90), le P32 (Phospore-32) et le Rh186 (Rhénium-186). Le choix du radio-isotope doit tenir compte de la demi-vie, le taux d’exposition et à la taille du radio colloïde ; le radio-isotope doit être un β émetteur, minimisant ainsi l’exposition du corps entier aux rayonnements. Le tableau 3 montre les radio-isotopes les plus utilisés en pratique clinique [8,9].

Tableau 3 : Radio-isotopes les plus utilisés en dans l’arthropathie hémophilique chronique

Isotope

Yttrium Y 90

Rhénium Rh 186

Phosphore P32

Demi-vie (jours)

2,8

3,8

14,3

Type de radiation

β émetteur

β émetteur + Gamma

β émetteur

Articulation ++

Genou

Coude et cheville

Genou

Dans notre série, la synoviorthèse cortisonique à l’héxacétonide de triamcinolone est efficace, elle permet une diminution du nombre d’hémarthroses à 44%, réduction de la douleur à 43%, ainsi qu’une amélioration du score clinique orthopédique. Heisel montre que les corticoïdes à demi-vie longue (héxatrione) donnent 66% d’excellents résultats pendant plus de six mois [10,11].

La synoviorthèse radioactive pratiquée chez nos 02 hémophiles sévères à l’Yttrium 90 a permis une diminution du nombre d’hémarthroses et une réduction significative de la douleur articulaire due à la synovite. Fernandez Pallazi et al., ont montré en 2001, que la synoviorthèse radioactive permet une diminution de plus de 3/4 des hémarthroses, une diminution de la douleur, et une conservation de la mobilité de 75 à 95% avec recul de 6 à 40 mois. Par ailleurs Rodriguez-Merchan et al., en 2014 montrent le bénéfice de cette technique, elle permet une diminution de 64% des hémarthroses, et une diminution de 70% de la douleur avec l’Yttrium 90 et le Rhénium 186 [12,13].

Conclusion 

Selon notre petite expérience, la synoviorthèse cortisonique et/ou radioactive doit être le traitement initial de choix dans les arthropathies hémophiliques chroniques de stade II et III avec des signes de synovite, car elle permet d’obtenir des résultats satisfaisants dans un nombre élevé de cas. Elle devrait être généralisée à tous les centres de traitement d’hémophilie. L’équipe pluridisciplinaire formée par l’hématologue, le chirurgien orthopédiste, le médecin de réadaptation, doit rechercher les signes de synovite au stade précoce et poser rapidement l’indication d’une synoviorthèse. Cette technique permet d’éviter l’évolution vers la destruction cartilagineuse et osseuse de l’articulation, ainsi que la diminution du nombre d’hémarthrose et l’intensité de la douleur, l’intérêt d’élargir la synoviorthèse à tous les hémophiles et à toutes les articulations. Mais le problème majeur de cette technique prometteuse en Algérie est la dotation des services de médecine nucléaire en produits radioactifs.

Références

 

  • Gilbert MS. Musculoskeletal complications of hemophilia: the joint. Hemophilia 2000; 6 (Suppl.1): 34–7.
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  • Feldman BM, Funk SM, and Bergstrom BM. Validation of a new pediatric joint scoring system from the International Hemophilia Prophylaxis Study Group: validity of the hemophilia joint health score. Arthritis Care Res 2011; 63:223–30.
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  • Melchiorre D, Linari S, Innocenti M. Ultrasound detects joint damage and bleeding in hemophilic arthropathy: a proposal of a score. Hemophilia 2011; 17:112–7.
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  • Heisel MA, Clohisy DR, Christie BA, Osip JM, Johnson VA, page MJ, et al. Intra-articular steroid injection and joint immobilisation for chronic synovitis in patients with bleeding disorders. XVIIth congress of the International Society of thrombosis and haemostasis. Washington DC.14-21 August 1999. Thromb Haemost 1999: 89-791 [abstract n° 2506].
  • Messaoudi, Z. Zouaoui, Z. Boukara, Bedjaoui Apport de la synoviorthèse à l’hexatrione dans l’arthropathie hémophilique du genou. Revue française d’hématologie. Volume 17, supplément 5, Décembre 2011
  • Fernandez-Palazzi F, Caviglia H. On the safety of synoviorthesis in haemophilia. Haemophilia 2001; 7:50–3
  • [13]Rodriguez-Merchan EC, De la Corte-Rodriguez H, and Jimenez-Yuste V. Radiosynovectomy in haemophilia: long-term results of 500 procedures performed in a38-year period. ThrombRes 2014 ; 134:985–90.

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Hémophilies acquises, Défis et difficultés de prise en charge en pratique quotidienne : Expérience du CHU d’Oran en Algérie.

l’hémophilie acquise est une maladie rare. Le diagnostic est évoqué devant l’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange, une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX.

R. Messaoudi1, A. Cherif Hosni1, N. Lahmar1, R. Mrabet1, A. Moueden2, D. Belaldj2, D. Saidi1, H. Touhami1

CHU Benaouda Benzerdjeb d’Oran, (1) Service d’hématologie, (2) Service d’hémobiologie

Date de soumission : 07 Août 2021.

Abstract : Introduction : l’hémophilie acquise est une maladie rare. Le diagnostic est évoqué devant l’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange, une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX. Il est confirmé par la présence d’un auto-anticorps anti-FVIII et/ou un anticorps anti-IX. Patients et méthodes : Recueil des données de 06 patientes (05 patientes présentant une hémophilie A acquise et 01 patiente avec une hémophilie B acquise), à partir des dossiers médicaux des patients suivis au niveau du centre hospitalo-universitaire d’Oran. Résultats : Nous avons recensé 06 patientes, la plus jeune est âgé de 27 ans et la plus âgé est de 42 ans. Le titre de l’inhibiteur varie de 19,2 à 179 UB. L’enquête étiologique retrouve 03 hémophilies A acquises du post-partum et 02 patientes présentant un terrain d’auto-immunité ; une patiente présente une hémophilie B acquise secondaire à un état dys-immunitaire. Le traitement repose principalement sur les agents by-passant et la corticothérapie pour l’éradication de l’inhibiteur. Nous avons associé les cyclophosphamides et les anticorps monoclonaux chez 02 patientes, après échec à la corticothérapie. Conclusion : La difficulté de la prise en charge de l’hémophilie acquise nécessite un travail collaboratif entre les différentes spécialités (hématologistes, internistes, gynécologues, hémobiologistes), et la mise en place d’un réseau national multidisciplinaire. Ce réseau a pour mission l’élaboration des recommandations nationales de diagnostic et de prise en charge en fonction des conditions locales.

Mots clefs : Hémophilie A et B acquise, auto-anticorps, agents by-passant, traitement éradicateur.

 

Abstract: Introduction: Acquired haemophilia is a rare disease. The diagnosis is evoked by the absence of personal and family haemorrhagic history, an isolated prolongation of the aPTT not corrected by the test of the mixture, a decrease in the activity of factor VIII or IX. It’s confirmed by the presence of an autoantibody FVIII or an anti-IX. Patients and methods: Collection of data from 06 patients (05 patients with acquired haemophilia A and 01 patient with acquired haemophilia B), from the medical files of patients monitored at the university hospital in Oran. Results: We identified 06 patients, the youngest is 27 years old and the oldest is 42 years old. The titer of the inhibitor ranges from 19.2 to 179 BU. The etiological investigation found 03 acquired haemophilia A postpartum and 02 patients with an autoimmunity ground; one patient presented with acquired haemophilia B secondary to a dys-immune state. The treatment is mainly based on by-passing agents and corticosteroid therapy for eradication of the inhibitor. We combined cyclophosphamides and monoclonal antibodies (anti-CD20) in 02 patients, after failure of corticosteroid therapy. Conclusion: The difficulty of managing acquired haemophilia requires collaborative work between the different specialties (haematologists, internists, gynaecologists, hemobiologists) and the establishment of a national multi-disciplinary network. This network’s mission is to develop national recommendations for diagnosis and treatment according to local conditions.

Key words: Acquired haemophilia A and B, auto-antibodies, by passing agents, eradicator treatment.

 

 

Introduction 

L’hémophilie acquise (HA) est une maladie hémorragique rare, d’une incidence très faible estimée à 1,5 cas par million d’habitants et par an. La maladie survient le plus souvent au-delà de 60 ans, un autre pic de fréquence apparaît en période du post-partum chez les femmes de 30 ans [1,2].

Elle se manifeste cliniquement par des ecchymoses très entendues et spontanées. L’hémophilie acquise se manifeste également par des hématomes musculaires, des hémarthroses, des hémorragies viscérales graves et des hémorragies du post-partum. L’absence d’histoire hémorragique personnelle et familiale, un allongement isolée du TCA non corrigé par le test du mélange permettent d’évoquer le diagnostic. Une baisse de l’activité du facteur VIII ou IX inférieur à 30% et la présence d’un auto-anticorps anti-FVIII titré par la méthode de Bethesda Nejmegen (titre supérieur à 0,4 unités Bethesda), et ou anticorps anti-IX confirme l’hémophilie acquise. Dans 50% des cas, l’hémophilie acquise est dite idiopathique sans aucune cause évidente. L’auto-anticorps anti-VIII ou IX peut survenir au cours des maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminée, syndrome sec) dans 11,6% des cas, des tumeurs solides (11,8%). Il peut survenir également au cours des transfusions sanguines, des prises médicamenteuses, des gammapathies monoclonales de signification indéterminée MGUS et certaines maladies dermatologiques. Cependant le post-partum représente 10% des circonstances de découverte de l’hémophilie acquise, l’anticorps apparait 1 à 5 mois après l’accouchement, le plus souvent, survient à l’issu de la première grossesse [3]. La stratégie thérapeutique repose sur un traitement d’urgence des manifestations hémorragiques graves par un agent by-passant ou les immunoglobulines polyvalentes et un traitement de fond qui vise à éradiquer l’anticorps anti-FVIII ou IX, par un traitement immunosuppresseur type corticostéroïde, cyclophospahamide, ou des anticorps monoclonaux type anti-CD20 en plus du traitement de l’affection causale [4,5].

Patient et méthodes

Recueil des données à partir des dossiers médicaux des patients suivis au niveau du Centre Hospitalo-Universitaire Benaouda Benzerdjeb d’Oran. Nous avons récolté toutes les manifestations cliniques hémorragiques, hématologiques et extra-hématologiques, ainsi que l’aspect évolutif et les antécédents des patients. Le bilan coagulation standard et spécialisé, tout en respectant les conditions pré-analytiques, au niveau des laboratoires d’hémobiologies du CHU et de l’EHU d’Oran. Ce bilan comprend :

Le temps de céphaline + activateur : pour réaliser un TCA tout en respectant les conditions pré-analytiques, le prélèvement de sang veineux se fait en général au pli du coude avec un tube contenant un anticoagulant. Le tube devra être suffisamment rempli (9 volumes de sang pour 1 volume de citrate) et bien agité. Le prélèvement doit être réalisé en évitant la pose trop prolongée d’un garrot, pour ne pas fausser les résultats. Au laboratoire, le TCK est le temps de coagulation d’un plasma déplaquetté, recalcifié en présence de phospholipides (céphaline) et d’un activateur (le kaolin) du système contact de la coagulation. Les résultats sont exprimés en secondes par rapport au témoin ou sous forme d’un rapport : temps du malade/temps du témoin. Les valeurs sont très variables selon la technique utilisée (de l’ordre de 27 à 35 secondes). Le TCA est dit allongé lorsque le ratio patient/témoin est supérieur à 1,2 [6].

Le test de correction et le calcul de l’indice de Rosner : c’est un test de dépistage, il permet la distinction entre le déficit en facteur et la présence d’un anticoagulant circulant. L’épreuve de correction doit être effectuée à T0 et 2 heures après incubation à 37 °C. La notion de correction est évaluée de manière objective par l’indice de Rosner (IR) dont la formule est la suivante :

  • IR = [(temps du mélange-temps du témoin) / temps du malade] ×100
  • r IR < 12 : il y a correction, ce qui est en faveur d’un déficit en facteur,
  • r 12 < IR < 15 : résultat douteux,
  • r IR > 15 : il n’y a pas de correction, ce qui est en faveur de la présence d’un inhibiteur [4,7].

Le dosage du facteur VIII ou IX : Les dosages des facteurs VIII et IX sont effectués par méthode chronométrique (mesure de l’activité VIII : C et IX : C) ; mesure d’un temps de coagulation d’un mélange à volume égal du plasma du malade dilué au 1/10 et du réactif déficient en facteur VIII ou IX. Le temps mesuré est exprimé en pourcentage d’activité en se référant à une courbe de calibration établie à partir d’un plasma témoin ayant 100% d’activité. Il est essentiel de doser les facteurs du TCA après plusieurs dilutions du plasma du malade. En présence d’un anti-FVIII ou anti-IX, le taux du facteur VIII ou IX reste bas quelle que soit la dilution [6]. En cas d’anticoagulant circulant type lupique, le dosage se normalise à des dilutions élevées [8].

Le titrage des inhibiteurs par la méthode Bethesda Nejmegen : Le diagnostic de l’hémophilie acquise est confirmé par la recherche et le titrage de l’auto-anticorps anti-FVIII par méthode de Bethesda. Ce test consiste à mesurer le FVIII résiduel après deux heures d’incubation à 37°C sur un mélange à parties égales d’un plasma normal témoin avec différentes dilutions du plasma du malade. Il est nécessaire de chauffer le plasma du patient à 56°C pendant 30 minutes, afin de dissocier la totalité du complexe anticorps-FVIII. Une unité Bethesda est définie comme la quantité d’anticorps anti-FVIII neutralisant 50% du facteur VIII apporté par le plasma de référence [4,7].

Le recueil des données comprend aussi le nombre d’épisodes hémorragiques ayant nécessité un traitement par un agent by-passant ou immunoglobuline polyvalente, le traitement de fond ainsi que l’évolution de l’inhibiteur.

Résultats 

Nous avons recensé dans notre série 6 patients, tous de sexe féminin dont la plus jeune est âgé de 27 ans et la plus âgée est de 42 ans. Le post-partum était la circonstance de découverte chez 3 patientes, chez une patiente l’hémophilie acquise a compliqué l’évolution d’un lupus. Les manifestations hémorragiques ont été trouvées chez tous les patients, types ecchymoses étendues (figure 1,2) chez 5 patientes, des hématomes musculaires dans 3 cas, gingivorragies, hémarthroses et hémopéritoine dans un seul cas. Le diagnostic biologique reposait sur un allongement isolé du TCA et un test de correction négatif chez toutes les patientes, avec un indice de Rosner entre 15 et 27,5. Le dosage du facteur VIII est de moins de 1% dans 4 cas et de 2% dans un seul cas, concluant à une hémophilie A acquise chez 05 patientes. Nous avons diagnostiqué 1 cas d’hémophile B acquise, le dosage du facteur IX est effondré à 23% et un facteur VIII augmenté à 238%. Le titrage des inhibiteurs retrouve un titre élevé : plus de 5 U Bethesda chez les 05 hémophiles A acquise, le titre est respectivement de 19, 2, 32, 54, 8, 83 et 179 UB. Après une enquête étiologique minutieuse, nous avons retenu le diagnostic d’une hémophilie A acquise du post-partum chez 03 patientes, 1 cas secondaire à un lupus et 1 autre secondaire à un lupus et maladie dermatologique type pelade traité par du plasma riche en plaquettes PRP. Chez une patiente nous avons retenu le diagnostic d’une hémophilie B acquise sur un terrain dys-immunitaire (anémie hémolytique auto-immune et une sarcoïdose) voir tableau 1.

Paramètres Patient N°1 Patient N°23 Patient N°3 Patient N°4 Patiente N°5 Patient N°6
Age (ans / sexe 42/Féminin 27/Féminin 36/ Féminin 18/Féminin 34/Féminin 32/Féminin
Évolution 2 mois post-partum 4 mois post-partum Post-partum immédiat 5 mois 1 an 8 mois : arthralgie
Antécédents Asthme bronchique

G3P3

 Aucun antécédent

G1P1

 Aucun antécédent

G1P1

 Pelade

Injection de PRP

 G3P3

Lupus sous Plaquenil

 G5 P3

(2 avortement)
Hémorragies cutanées Ecchymose étendue (7/10 cm) Ecchymose étendues de la cuise Ecchymose étendue Non Ecchymose étendues de l’abdomen Ecchymose

étendue
Hémorragies muqueuses NON Gingivorragies Non Non Non Non
Hémarthroses-hématomes Hémarthrose genou gauche(1)

Hémarthrose du genou droit(1)

 Hématome musculaire (3)

Hémopéritoine

 Hématome musculaire Hématome musculaire Non
TCA (T) sec 59 (31) 62 (29) 81,5(30) 73(31) 56 69 (31)
Indice de Rosner 15 16 61 27,5 19 27,4
Test de correction Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif
FVIII ou IX  VIII : 0,5% VIII : <1% VIII : 1% VIII : 2% VIII<1% IX : 23%

VIII : 234%
Titre d’inhibiteur UB 19,2 83 32 54,8 179 /
Etiologie Hémophilie A acquise du post-partum Hémophilie A acquise du post-partum Hémophilie A acquise du post-partum Hémophilie A acquise :

Pelade

Lupus

 Hémophilie A acquise

Lupus

Hémophilie B acquise :

Sarcoïdose
AHAI (TCD+)

Tableau 1 : Caractéristiques clinico-biologiques des patientes avec une hémophilie acquise

Figure1 : ecchymose étendue de l’abdomen

HRMO1

Figure 2 : ecchymose étendue de l’avant-bras chez une patiente présentant une hémophilie A Acquise.

Nous avons traité 9 épisodes hémorragiques sur 17, observés chez nos patientes. Huit épisodes ont répondu au traitement par du facteur VII recombinant ; 1 épisode qui n’a pas répondu au traitement par du rFVIIa a été traité efficacement par le aPCC tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité des agents by-passant dans le traitement des épisodes hémorragiques (n=9)

rFVIIa
Type d’épisode hémorragique (n) Efficace Non efficace
Hémarthroses (2) 2 0
Hématome musculaire (5) 4 1(aPCC)
Ecchymose étendue de la cuisse (1) 1 0
Hémopéritoine (1) 1 0

Le traitement de fond initial était à base de corticothérapie chez toutes nos patientes. L’évolution est marquée par la disparition du syndrome hémorragique et la négativation des anticorps circulants chez 3 patientes dont 1 patiente avec une hémophilie B acquise. Une patiente qui présentait une hémophilie A acquise du post-partum n’a pas répondu à 02 cures de corticothérapie, et a été traité efficacement par un anticorps monoclonal type anti-CD20 (l’évolution des ACC en fonction du traitement de fond figure 3). Une autre patiente qui présente une hémophilie A acquise compliquant l’évolution d’un lupus a été traitée par corticothérapie et cyclosphosphamide, patiente non encore évaluée. Le délai de la négativation des auto-anticorps a été respectivement de 1, 2, 3 et 8 mois tableau 3.

Tableau 3 : modalités thérapeutiques des épisodes hémorragiques

Patient N° 1 Patient N° 2 Patient N°3 Patient N°4 Patient N°5 Patient N°6
Nombre d’épisodes hémorragiques 2 5 4 2 2 2
Épisodes traités 0 3/ VIIr 4 /VIIr 1/VIIr 1/VII

1/FEIBA

 0
Traitement de fond Corticoïde Corticoïde Corticoïde

Ritixumab

 Corticoïde Corticoïde

Ig polyvalente

Endoxan

 Corticoïde
Évolution Absence d’hémorragie

TCA normal

ACC(-)

 Absence d’hémorragie

TCA normal

ACC(-)

 Absence d’hémorragie

TCA normal

ACC(-)

 Absence d’hémorragie

TCA normal

ACC(-)

 Diminution de l’hémorragie

TCA normal

ACC non fait

 Absence d’hémorragie

TCA normal
Délai de négativation des AC 1 mois 3 mois 8 mois 8 mois En cours 2 mois

HMRO2

Figure 3: l’évolution des inhibiteurs chez une patiente qui présente une hémophilie A acquise du post-partum traité par corticothérapie et anti-CD20.

Le graphe ci-dessus représente l’évolution des inhibiteurs chez une patiente qui présente une hémophilie A acquise du post-partum avec un titre élevé d’inhibiteur à 32 UB. Elle a été traitée par corticothérapie à la dose de 1 mg/kg pendant 4 semaines puis dégression progressive. Après négativation de l’inhibiteur, nous avons noté la reprise de la symptomatologie hémorragique, le titrage de l’inhibiteur est à 30 UB. Nous avons mis la patiente sous corticothérapie à 1,5 mg/kg pendant 3 semaines puis dégression progressive ; cependant nous avons observé une remontée de l’inhibiteur à 200 UB. Nous l’avons mise sous thérapie ciblée type anti-CD20 (Rituximab) à raison de 375mg/m2 par semaine (total : 4 cures). L’éradication d’auto-anticorps anti-VIII est obtenue après 08 mois d’évolution [9].

Discussion 

Dans notre série nous observons une prévalence élevée de l’hémophilie acquise chez les patientes de sexe féminin. Le post-partum et les maladies auto-immunes représentent la majorité des étiologies. L’European Aquired Hemophilia Registry en 2012 montre la prévalence de l’hémophilie acquise chez les femmes, le post-partum représente 42 cas dans une série de 235 femmes soit 18%, avec une moyenne d’âge de 33,9 ans [10]. Ces résultats sont concordants avec notre série malgré le faible effectif.

Les circonstances de découverte sont des hémorragies spontanées dans 77,4% des cas, post-traumatiques dans 8,9% des cas, post-chirurgicales (8,2%) et du post-partum (3,8%) selon les données l’EAH 2012 [10]. Dans la majorité des études, l’hémophilie acquise survient chez les primipares ; dans notre série nous avons 02 primipares et une patiente après le 3ème geste.

Le tableau clinique est caractérisé par des ecchymoses étendues chez 53,2% patients, des hématomes musculaires (50,2%), des hémorragies muqueuses et rétro-péritonéales (31,6%) ainsi que des hémarthroses (4,9%) sur 479 épisodes hémorragiques analysés. Dans notre série, le tableau clinique est dominé par des ecchymoses étendues, des hématomes musculaires, des hémarthroses ainsi qu’un hémopéritoine [10].

Cependant, sur les 501 patients présentant une hémophilie A acquise, 482 patients soit 96,2% ont présenté une syndrome hémorragique ; par contre 19 patients soit 3,8% n’ont présenté aucun symptôme. Pour l’hémophilie acquise du post-partum toutes les patientes ont présenté une hémorragie soit 41 cas (8,9%). Au cours des maladies auto-immunes, 65 patients (14,1%) ont présenté un syndrome hémorragique contre 2 patients sans aucun symptôme soit 10,5%.

Dans le cas d’hémophilie A acquise secondaire à des tumeurs solides, les hémorragies sont observées dans 53 cas soit 11,5% contre 2 cas sans hémorragies soit 10,5%. Au cours de l’hémophilie A acquise idiopathiques, 250 patients soit 54,3% ont présenté des épisodes hémorragiques, par ailleurs 10 patients sur 19, soit 52,6%, n’ont présenté aucun symptôme [10]. Dans notre série les épisodes hémorragiques sévères comportaient les hémorragies du post-partum, les hématomes musculaires, les hémarthroses et un hémopéritoine. Les saignements modérés comportaient des ecchymoses et des gingivorragies.

La confirmation du caractère auto-immun de l’hémophile nécessite le recours à un bilan de coagulation standard comportant le temps de céphaline + activateur, un test de mélange et le calcul de l’indice de Rosner, le titrage de l’inhibiteur par la méthode Bethesda Nejmegen [11,21]. Dans notre série, toutes nos patientes avec une hémophilie A acquise présentent un fort titre d’inhibiteur > à 5 UB, avec des valeurs dissemblables allant de 19,2 à 179 UB. Le registre EAH rapporte un titre entre 0,7 et 348 UB [10].

Le traitement des épisodes hémorragiques dépend de la sévérité de l’épisode et du taux d’inhibiteur. Les patients avec un faible titre d’inhibiteur (< 5 U) peuvent être traités avec des concentrés de FVIII, administré à une dose suffisamment élevée pour saturer l’inhibiteur afin que les taux hémostatiques de facteur VIII puissent être atteints. Chez les patients avec un titre élevé d’inhibiteur (>5 UB), un contrôle efficace des saignements aigus peut être obtenu par des agents by-passant (concentré de complexe prothrombinique activé aPCC et facteur VII recombinant activé (rFVIIa). Ils sont efficaces dans 92,8% des épisodes hémorragiques, 91,2% pour le rFVIIa et 93,3% pour le aPCC [12]. Chez les patients avec un titre élevé d’inhibiteur présentant une hémorragie sévère, une plasmaphérèse ou une immunoadsorption peut être utilisée avant la mise en route du traitement by-passant pour éliminer l’auto-anticorps [13,20]. Dans notre série toutes les patientes ont été traitées en fonction de la disponibilité du produit. Le rFVIIa était efficaces dans tous les épisodes hémorragiques (n=8), un épisode qui n’a pas répondu au facteur rFVIIA a été traité efficacement avec du aPCC.

L’éradication de l’inhibiteur est nécessaire pour rétablir une hémostase normale et prévenir les épisodes hémorragiques. Un quart des patients guérissent spontanément, en particulier au cours de l’hémophilie acquise du post-partum et/ou secondaire à une prise médicamenteuse.

Cependant les autres patients nécessitent un traitement immunosuppresseur visant à éradiquer l’auto-anticorps. Le traitement de première ligne est à base de corticothérapie, qui est efficace dans 58% des cas [14], l’association avec les cyclophosphamides augmenterait l’efficacité à 80% [15]. Le 1/3 des patients réfractaires nécessitent un traitement par les anticorps monoclonaux anti-CD20. Une réponse complète au rituximab (inhibiteurs indétectables et normalisation de l’activité du facteur VIII) survient plus tard, généralement pendant plusieurs semaines à plusieurs mois après début de la thérapie ciblée [16,17]. En revanche, certains patients présentant un inhibiteur persistant nécessitent des traitements répétés ou une association avec la prednisone et/ou le cyclophosphamide en plus du rituximab. D’autres options thérapeutiques peuvent être utilisées telles que les immunoglobulines polyvalentes qui visent à éradiquer l’auto-anticorps dans les situations d’urgence. Dans notre série, 4 patientes ont répondu d’une manière efficace à la corticothérapie, une patiente a nécessité le recours aux cyclophosphamides en association avec les corticoïdes. Une seule patiente avec une hémophilie A acquise du post-partum a nécessité le recours à l’anti-CD20, après l’échec à 02 cures de corticothérapie. Hut-Kuhne A et al., décrit des résultats similaires [18]. Le délai de la négativation des auto-anticorps varie de 1 mois à 8 mois dans notre série [19].

Chez une seule patiente nous avons diagnostiqué une hémophilie B acquise, plus rare que l’hémophilie A acquise. Le syndrome hémorragique est limité à une ecchymose étendue ; l’enquête étiologique retrouve un terrain dys-immunitaire (sarcoïdose, anémie hémolytique auto-immune à test de Coombs direct positif). L’anticorps anti-IX est éradiqué rapidement en 02 mois par une simple corticothérapie en plus de la normalisation du taux d’hémoglobine. Cependant le facteur IX semble moins immunogène que le facteur ; du fait de l’homologie des séquences avec les autres facteurs vitamine-K-dépendants, responsables de la tolérance vis-à-vis du soi [22].

Figure 4 : Le facteur IX (B) est composé de chaines légères (1 domaine Gla Gamma Carboxy Glutamic et 2 domaines EGF Epidermal Growth Factor) et de chaines lourdes (domaine d’activation et domaine catalytique) reliées par un pont disulfure.

Conclusion 

Malgré la rareté de l’hémophilie acquise, sa prise en charge nécessite une attention particulière par la mise en place au niveau national d’un registre de l’hémophilie acquise, afin de recenser le maximum de cas et ressortir les caractéristiques socio-épidémiologiques, cliniques et évolutives de la maladie. Ceci va permettre une meilleure compréhension de la maladie et une uniformisation des conduites diagnostiques et thérapeutiques ; ainsi que de valider des schémas thérapeutiques en fonction des conditions locales et des produits disponibles. Cependant la prise en charge de l’hémophilie acquise nécessite un travail collaboratif entre les différentes spécialités (hématologistes, internistes, gynécologues, hémobiologistes) et la mise en place d’un réseau national multidisciplinaire, qui a pour tâche l’élaboration des recommandations nationales de prise en charge.

 

 

Références

 

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Apport de l’imagerie dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

M. Namouni, Service de Radiologie et Imagerie Médicale, CHU Ibn Rochd, Annaba

 Date de soumission : 13 février 2021

Résumé : Le diagnostic et le suivi de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) reposent essentiellement sur la clinique et les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), en particulier la spirométrie. La radiographie conventionnelle apporte peu d’informations sur la bronchopneumopathie chronique tandis que la tomodensitométrie est une méthode susceptible de contribuer à la compréhension de la physiopathologie, au phénotypage des patients BPCO et à la détection des complications de la BPCO.

Mots clés : BPCO, Radiographie du thorax et TDM.

 

Abstract: The diagnosis and follow-up of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is mainly based on clinical and respiratory function tests (FRT), in particular spirometry. Conventional radiography provides few information on chronic lung disease, while computed tomography is a method that may contribute to the understanding of the pathophysiology, phenotyping of COPD patients and the detection of complications of COPD.

Keywords: COPD, Chest x-ray and CT.

 

 

 

 

Introduction 

La BPCO est une maladie respiratoire chronique fréquente, elle est définie comme une pathologie caractérisée par un syndrome obstructif progressif permanent et incomplètement réversible. Cette définition a comme conséquence de fonder le diagnostic de BPCO sur les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR), en particulier la spirométrie et de supprimer la division en emphysème pulmonaire et bronchite chronique puisqu’ils contribuent conjointement au syndrome obstructif.

Histologiquement le syndrome obstructif de la BPCO est fait d’une altération conjointe, et en proportion variables des petites voies aériennes (bronchiolite obstructive) et du parenchyme pulmonaire (emphysème pulmonaire). Les petites voies aériennes sont définies par un diamètre interne inférieur à 2 mm. Dans la BPCO, leur lumière est réduite et leurs parois épaissies.

La BPCO est une maladie hétérogène avec présentation clinique et profil évolutif très variable. La radiographie conventionnelle apporte peu d’informations sur la bronchopneumopathie chronique, tant pour le versant emphysémateux que bronchique, son utilisation est essentiellement recommandée dans la recherche de pathologies associées ou alternatives. La tomodensitométrie (TDM) est en outre une méthode susceptible de contribuer à la compréhension de la physiopathologie et au phénotypage des patients BPCO.

La radiographie pulmonaire 

La radiographie thoracique n’est ni sensible, ni spécifique et donc elle n’a pas d’intérêt dans le diagnostic positif de la BPCO, souvent normale surtout au stade précoce de la maladie, comme elle peut être trompeuse, et parfois elle peut même être évocatrice et montrer (figure 1) :

Une distension thoracique :

  • Aplatissement des coupoles diaphragmatiques (de profil),
  • Augmentation des espaces clairs, rétro-sternal et rétro-cardiaque (de profil),
  • Augmentation du diamètre thoracique antéro-postérieur = thorax en tonneau (de profil),
  • Horizontalisation des côtes (de face).
  • Une trachée en lame de sabre

Une hyperclarté pulmonaire, qui traduit une diminution de la vascularisation (de face).

Figure 1 : Radiographie du thorax face et profil : Importante distension thoracique avec diaphragme aplati, augmentation des espaces clairs rétro-sternal et rétro-cardiaque, thorax en tonneau, hyperclarté des apex.

La tomodensitométrie thoracique

La tomodensitométrie n’est pas systématique mais c’est l’examen de référence. La TDM est supérieure à la radiographie quant à la détection de l’emphysème, l’évaluation de sa distribution et de son étendue. Quant à la quantification de l’atteinte bronchique des travaux sont toujours en cours.

L’exploration doit se faire en acquisition volumique sans produit de contraste. En cas de suspicion d’HTAP, d’embolie pulmonaire ou de signes d’exacerbation l’injection de produit de contraste se voit nécessaire.

La collimation doit être fine, le temps de rotation court et le pitch élevé. L’acquisition se fait en général en décubitus en apnée inspiratoire, si nécessaire on complète l’exploration par une acquisition en expiration à la recherche de piégeage témoignant d’une atteinte des petites voies aériennes (figure 2). L’Étude se fait en double fenêtrage médiastinal et parenchymateux avec des reconstructions MPR (1mm/10mm), traitement MIP (figure 3) et MINIP (figure 4).

RAD2

Figure 2 : coupes axiale en inspiration à gauche et en expiration droite montrant des zones hyper claires par endroit.

Figure 3 : Coupe axiale TDM en MIP : détection des nodules et inflammation des petites voies aérienne : aspect d’arbre en bourgeon.

Figure 4 : coupe axiale en fenêtre parenchymateuse sans et avec Min IP : visualisation nette de l’emphysème à droite grâce au Min IP.

Au terme de cette exploration un bilan qualitatif et quantitatif peut être réalisé, l’emphysème et le remodelage pariétal bronchique sont associés en proportion très variable suivant les patients.

Au scanner il est important de définir le phénotype emphysémateux prédominant, bronchique prédominant ou mixte.

 

L’emphysème

Il se définit comme l’élargissement permanent et anormal des espaces aériens distaux, au-delà de la bronchiole terminale, accompagné d’une destruction de leur paroi sans fibrose évidente, Il existe plusieurs formes d’emphysème :

  • Emphysème centrolobulaire (figure 4) : est une zone de destruction parenchymateuse au centre du Lobule de Miller de quelques millimètres de diamètre faite de lacunes multiples, sans paroi. L’artère centro-lobulaire est parfois visible au centre du Lobule de Miller, il s’agit d’une destruction hétérogène et prédominante dans les lobes supérieurs des poumons.
  • Emphysème panlobulaire (figure 5) : est fait de vastes plages de destruction parenchymateuse sans limites précises avec raréfaction vasculaire et hyperinflation parenchymateuse donnant des hernies parenchymateuses transmédiastinales. Le reste du parenchyme paraît hyperdense par redistribution sanguine. Des signes indirects comme un cœur en goutte, l’aplatissement, inversion des coupoles diaphragmatiques et aplatissement du médiastin. De siège plutôt lobaires Inférieurs, mais volontiers diffus.
  • Emphysème paraseptal (figure 6) : Lésions destructrices en périphérie dans le Lobule de Miller qui réalisent des microkystes aérique ˂ 1 cm, sous-pleuraux sur une rangée atteignant les sommets, les versants : costal, médiastinal et scissural du parenchyme.
  • Bulles d’emphysème : Formation macro-kystique aérique (> à 1 cm) de taille et forme variables, à parois fines, tassement parenchymateux parfois d’aspect suspect à son contact.
  • La précision de la TDM en haute résolution dans la détection et l’évaluation visuelle de l’étendue de l’emphysème a été évaluée dans plusieurs travaux

RAD5

Figure 5 : Reconstruction frontale : emphysème centro-lobulaire

Figure 6 : coupe axiale en fenêtre parenchymateuse montrant un emphysème paraseptal

Quantification objective de l’emphysème pulmonaire

Les limitations inhérentes aux évaluations visuelles, les valeurs d’atténuation réduites caractéristiques de l’emphysème pulmonaire et la nature digitale des données TDM ont favorisé son utilisation comme outil de quantification objective de l’emphysème pulmonaire. Deux approches ont été proposées : la détermination d’un seuil d’atténuation en dessous duquel l’emphysème est considéré comme présent et la détermination d’un percentile qui reflète au mieux la distribution des valeurs d’atténuation (figures 7 et 8).

Figure 7 : Détection des zones d’hypo atténuation par seuillage de densité automatique.

Figure 8 : Quantification lobaire de l’emphysème.

Le remodelage pariétal bronchique

Le remodelage pariétal bronchique est dû à l’épaississement de l’ensemble des tissus qui entourent les bronches à cause de l’état inflammatoire chronique. Ça peut aller de l’atteinte des petites voies aériennes non visibles mais pouvant avoir comme conséquences un piégeage expiratoire (figure 9), un poumon en mosaïque ou une bronchiolite cellulaire jusqu’à l’atteinte des voies aériennes proximales à type d’épaississement pariétal (figure 10), atteinte trachéale en lame de sabre (figure 11), une CDEVA (collapsus dynamique excessif des voies aériennes) et des diverticules (figure 12).

Les voies aériennes sont des structures dichotomiques composées de branches approximativement cylindriques de diamètre progressivement décroissant du centre vers la périphérie. Avec une lumière centrale remplie d’air bordée d’une paroi d’atténuation solide, les voies aériennes présentent un contraste idéal pour leur étude en TDM.

Les petites voies aériennes, qui ont, par définition, un diamètre interne inférieur à 2 mm, sont le principal site du syndrome obstructif de la BPCO. Malgré l’intérêt croissant pour la mesure des dimensions bronchiques par TDM, l’utilisation de cette technique reste peu répandue dans l’étude de la BPCO.

Figure 9 : coupe TDM parenchymateuse axiale montrant à piégeage expiratoire sous forme de plages hypodenses.

 

Figure 10 : coupe TDM parenchymateuse axiale montrant à gauche une épaisseur normale des bronches contre un épaississement bronchique proximal à droite au cours d’une BPCO.

L’expression des dimensions bronchiques en valeur absolue, en proportion d’une valeur normale prédite, rapportée à un index anthropométrique ou sous forme d’un rapport de deux dimensions (par exemple de la lumière et la paroi) reste à standardiser, et donc jusqu’à ce jour la quantification objective des dimensions bronchiques n’est pas réalisée.

Figure 11 : coupe axiale TDM en fenêtre parenchymateuse montrant une trachée en lame de sabre.

 

Figure 12 : coupe axiale TDM en fenêtre parenchymateuse montrant des diverticules bronchiques.

Le diagnostic des complications

Les pathologies qui provoquent ou simulent une exacerbation sont multiples dont les plus fréquentes sont les pneumonies, les bulles compliquées, le cancer broncho-pulmonaire, les bronchiolites, l’embolie pulmonaire, d’où l’intérêt de rechercher :

  • L’inflammation des petites voies aériennes
  • Des zones de condensations
  • Des nodules suspects
  • Un décollement pleural
  • Et un tronc pulmonaire de calibre élevé

 

Conclusion

La BPCO est une maladie fréquente, source de morbidité (handicap, exacerbations), Le diagnostic et l’appréciation de la sévérité reposent sur l’exploration fonctionnelle respiratoire. La radiographie thoracique est considérée comme le prolongement de l’examen clinique du pneumologue, elle n’est ni sensible, ni spécifique par contre La tomodensitométrie permet la quantification objective de l’atteinte parenchymateuse (emphysème pulmonaire). Des travaux sont en cours afin de valider une technique quantitative pour l’atteinte bronchique. La combinaison de ces deux techniques permettra le phénotypage de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

 

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

 

 

Références

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Qualité de vie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Sous inhibiteurs de la tyrosine kinase

Le but de cette étude est d’évaluer la qualité de vie (QdV) des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), et recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), une maladie nécessitant une compliance quotidienne stricte, avec prise des ITK par voie orale, ainsi que des contrôles cliniques et biologiques réguliers. Patients et méthodes : L’étude a concerné 61 patients atteints de LMC suivis dans trois hôpitaux de l’ouest algérien, entre 2004 et 2015.

 

M. Benlazar, A. Hadjeb, F. Ouadah, N. Zemri, N. Siali, M. Chereti (1), M. Benzineb, N. Mesli (2), N. Mehalhal (3) Z. Zouaoui (1).

(1) Service d’hématologie, CHU Abdelkader Hassani de Sidi Bel Abbès,

(2) Service d’hématologie, CHU Tidjani Damardji de Tlemcen,

(3) Service d’hématologie, Hôpital de Mascara, Algérie.

 

Date de soumission : 15 Novembre 2021.

Résumé : Objectif : Le but de cette étude est d’évaluer la qualité de vie (QdV) des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC), et recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), une maladie nécessitant une compliance quotidienne stricte, avec prise des ITK par voie orale, ainsi que des contrôles cliniques et biologiques réguliers. Patients et méthodes : L’étude a concerné 61 patients atteints de LMC suivis dans trois hôpitaux de l’ouest algérien, entre 2004 et 2015. La mesure de la QdV a été effectuée avec l’outil d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques, FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT), adapté aux leucémies. Nous avons établi des scores de QdV donnés par le questionnaire, FACIT, composé de trois échelles : le Score TOI pour Trial Outcome Index, le Score FACT-G pour FACT Général, et le Score FACT-LEU pour le FACT total de la leucémie. Des domaines spécifiques du questionnaire ont été associés à la QdV des patients comme la fatigue et la capacité à travailler. La corrélation entre ces données et les scores de QdV a été évaluée en utilisant le test de Spearman. Le logiciel Medcalc 15.2 a été utilisé pour l’analyse statistique. Le test de corrélation est significatif si p <0,05 ou r >0,5. Résultats : 61 patients atteints de LMC ont accepté de répondre au questionnaire de la QdV, des médicaments en cours d’utilisation, ainsi que de leurs effets secondaires. Le coefficient alpha de Cronbach pour tous les éléments du questionnaire est de 0,91. La moyenne de la QdV chez ces patients était de 93,86 (sur 124 points au total) pour le TOI, 77 (sur 108) pour le FACT-G et 128.15 (sur 176) pour le FACT-LEU. Les patients qui ont présenté des effets secondaires aux ITK avaient un score bas de QdV (p=0,003), surtout lorsque ces effets sont sévères (p=0,001). L’arrêt de l’ITK a été noté chez 41,3% des patients en raison de leurs effets secondaires indésirables. Une fatigue sévère a été observée chez 14 patients (22,9%), avec de faibles scores de QdV dans toutes les échelles (p<0,0001). Quarante patients (67, 2%) étaient en mesure de travailler, avec des scores plus élevés dans les trois échelles FACIT (p=0,0001, p<0,0001, p<0,0001 respectivement). Conclusion : La QdV est un aspect important dans la prise en charge des LMC, son évaluation est nécessaire et doit être régulière. La capacité à travailler et la fatigue sont des éléments importants de la QdV des patients recevant des ITK et devraient être spécifiquement pris en compte lors du traitement. Les effets indésirables des ITK peuvent interférer avec la QdV des malades et peuvent conduire à l’arrêt du traitement de la LMC.

Mots clés : Leucémie myéloïde chronique, inhibiteurs de la tyrosine kinase, qualité de vie

 

Abstract: Purpose: The purpose of this study is to evaluate quality of life (QoL) of chronic myeloid leukaemia patients (CML) receiving tyrosine kinase inhibitors (TKIs), a disease requiring strict daily compliance with taking TKIs orally, as well as regular clinical and biological controls. Methods: The study included 61 patients with CML followed in three hospitals in western Algeria between 2004 and 2015. The measure of QoL was performed by the tool of the functional assessment of chronic illness therapy (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT) for leukaemia. We have established QoL scores given by the questionnaire, FACIT, consisting of three levels: TOI for leukaemia trial outcome index, FACT-G for general score, and FACT-LEU for the total score of leukaemia. Specific areas of the questionnaire were associated with QoL of patients such as fatigue and the ability to work. The correlation between these data and QoL scores was assessed using Spearman’s test. The Medcalc 15.2 was used for statistical analysis. The test is significant if p <0.05. Results: 61 patients with CML have agreed to answer to the questionnaire of QoL, medications in use, and their side effects. The mean QoL of these patients was 93.86 (out of 124 total points) for the TOI, 77 (out of 108) for the FACT-G, and 128.15 (out of 176) for the FACT-LEU. Patients who presented with TKIs side effects had a low score of QoL (p=0.0009), especially when these effects are severe (p = 0.001). Stopping ITKs medication was noted in 41.3% of patients with severe side effects. Severe fatigue was observed in 14 (22.9%) patients, having low QoL scores in all scales (p<0.0001). (40) 67.2% patients were able to work with higher QoL scores in the three FACIT scales (p=0.0001, p<0.0001, p<0.0001, respectively). Conclusion: QoL is an important aspect in the management of CML, its assessment is necessary and must be regular. The ability to work and fatigue are important components of QoL of patients receiving TKIs and should be specifically taken into account during processing. Adverse effects of ITK can interfere with QoL of patients and can lead to discontinuation of CML therapy.

Key words : Chronic myelogenous leukemia, tyrosine kinase inhibitors, quality of life.

 

Introduction

Depuis le développement de l’Imatinib et d’autres inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK), le pronostic des patients atteints de LMC a été nettement amélioré, de telle sorte que la plupart des patients nouvellement diagnostiqués et traités pour LMC peuvent maintenant espérer de très bonnes réponses au traitement ainsi que de longues survies.

La prise en charge de cette maladie implique une compliance quotidienne et stricte des malades au traitement par voie orale et aux contrôles biologiques réguliers [1]. Un suivi régulier et rigoureux est nécessaire afin d’évaluer l’évolution des marqueurs biologiques de la maladie sous traitement [2,3,4,5]. De plus, le traitement et ses effets secondaires peuvent affecter la QdV de ces patients, en particulier la fatigue chronique qui est le principal facteur impactant leur QdV, comme cela a été démontré dans des études récentes [6,7]. Par ailleurs le manque d’adhésion des patients au traitement par ITK serait responsable d’une réduction de la QdV, ce qui suggère une relation étroite entre ces deux facteurs [8,9,10].

Les symptômes tels que la fatigue, semble être l’un des facteurs entravant l’utilisation à long terme de l’Imatinib et des autres ITK, et une résistance au traitement peut se produire chez de nombreux patients du fait de l’arrêt de ces médicaments [11,12].

L’évaluation de la QdV est un aspect clé dans la prise en charge de la LMC [6,13], alors que de multiples options thérapeutiques sont possibles (en particulier après l’approbation des ITK de troisième génération dans certains pays).

Le but de notre étude est d’évaluer la QdV des patients présentant une LMC et recevant un ITK, et suivis dans trois centres hospitaliers de l’ouest algérien.

Patients et méthodes

L’étude a concerné les patients atteints de LMC suivis au niveau de trois services d’hématologie de l’ouest algérien : CHU de Sidi Bel Abbes, CHU de Tlemcen, et EPH de Mascara.

Entre janvier 2004 et décembre 2015, tous les patients vus en consultation d’hématologie et/ou lors des évaluations biologiques de leur maladie ont été interrogés sur leur perception de la maladie et des soins qu’ils avaient reçus, les données sur les traitements et leurs effets secondaires. Le type de relation avec leurs médecins n’a pas été abordé dans notre étude.

Tous les patients atteints de LMC ont reçu l’Imatinib et les autres ITK de seconde génération (Nilotinib, Dasatinib) à titre gratuit au niveau des pharmacies de santé publique de chaque établissement hospitalier.

Éligibilité et critères d’inclusion

Soixante et un patients ont été inclus dans l’étude après confirmation du diagnostic de LMC sur le caryotype par la présence du chromosome Philadelphie, ou sur PCR avec mise en évidence du transcrit Bcr-Abl, quelle que soit la phase de la maladie : chronique, accélérée ou aiguë. À l’inclusion, tous les patients sont âgés de 18 ans et plus, un ECOG de 0 ou 1.

N’ont pas été inclus dans l’étude les patients qui ont refusé de participer au questionnaire.

Évaluation de la QdV et interrogatoire

La QdV a été mesurée à l’aide des 44 items de l’évaluation fonctionnelle du traitement des leucémies (FACT-Leu) [14,15], questionnaire de l’organisation FACIT (figure 1), qui fournit des échelles pour l’évaluation de la QdV de différents types de leucémies, sous divers traitements : le questionnaire peut être fourni en plusieurs langues, entre autres le français, l’anglais et l’arabe.

Le FACT-Leu est une approche d’évaluation de la QdV des patients et des symptômes spécifiques à la leucémie composé de 2 modules :

  • Le module FACT-G pour : FACT-General, ou General Functional Assessment of Cancer Therapy,
(en français : Évaluation Fonctionnelle Générale du Traitement du Cancer)
  • Le module Leukemia specific subscale: sous-échelle spécifique de la leucémie.

Le FACT-G est une compilation de 27 items généraux scorés sur une échelle de 5 points, allant de 0 « pas du tout » à 4 « très bien », évaluant le niveau de QdV. Ces items sont regroupés en 4 domaines primaires : le bien-être physique (7 items, totalisant un score de 0 à 28) ; le bien-être social et familial (7 items, totalisant un score de 0 à 28) ; le bien-être émotionnel (6 items, totalisant un score de 0 à 24) ; et le bien-être fonctionnel (7 items, totalisant un score de 0 à 28) soit un score global de 0 à 108. Le score le plus élevé traduisant une très bonne QdV [16,17].

La sous-échelle spécifique de la leucémie se compose de 17 items totalisant un score global de 0 à 68 permettant d’évaluer les préoccupations des patients liées à la leucémie.

Au final il existe trois niveaux d’évaluation de la QdV chez les patients atteints de leucémie :

  • Le FACT-Leukemia Trial Outcome Index (TOI) : évaluant le domaine du bien-être physique, celui du bien-être fonctionnel et la sous-échelle spécifique à la leucémie. Le TOI totalise un score global de 0 à 124.
  • Le FACT-G : (bien-être physique) + (bien-être social et familial) + (bien-être émotionnel) + (bien-être fonctionnel) totalisant un score global de 0 à 108.
  • FACT-Leukemia totalou FACT-Leu, FACT-L : (que nous avons utilisé) échelle complète regroupant l’ensemble des modules du TOI et du FACT-G, totalisant un score global de 0 à 176.

La Figure 1 fournit une représentation sommaire et graphique de ces échelles.

(Échelle disponibles sur le site : undefined).

Deux psychologues qualifiées, déjà informées sur cette recherche, avec des précisions supplémentaires sur la LMC et les modalités du questionnaire de FACIT, ont mené l’interrogatoire des patients. Les réponses ont été recueillies sur des fiches fournies par l’organisation FACIT (undefined), puis toutes les données ont été rassemblées sur une base informatisée de type Excel.

Les informations concernant les variables démographiques des patients, tels que l’âge, le sexe et l’origine géographique ont été recueillies. Le patient a également été interrogé sur le traitement pris au moment de l’interrogatoire, et tout changement du traitement initial a été enregistré. Nous avons, en outre, noté l’état de réponse de la maladie de chaque patient à la thérapeutique reçue.


 

Analyse statistique

Nous avons initialement créé les scores de QdV donnés par les scores FACIT, à savoir le TOI, le FACT-G et enfin le score total de la leucémie, à savoir le FACT-LEU ou FACT-L. Nous avons étudié l’impact des effets secondaires des ITK sur la QdV des patients. La relation entre les différents scores de QdV et certains items comme la fatigue et surtout la capacité des patients à travailler, était évaluée par la corrélation de Spearman.

Le logiciel Medcalc 15.2 a été utilisé pour l’analyse statistique. Le test de corrélation est significatif si p <0,05.

Résultats

Soixante et un patients atteints de LMC ont accepté de répondre au questionnaire de la QdV, des médicaments en cours d’utilisation, ainsi que de leurs effets secondaires. Les caractéristiques des patients, le traitement reçu ainsi que la réponse aux ITK sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1. Caractéristiques des patients

Caractéristiques

N (℅)

Age (années)

Médiane

 

52[27-80]

Sexe

 Hommes

 Femmes

 

32 (52,5℅)

29 (47,5℅)

Phase de la maladie

 Chronique

 Accélérée ou aiguë

 

56 (91,8℅)

5 (18℅)

Traitement

 Imatinib

 Nilotinib

 Dasatinib

 

38 (62,3℅)

12 (19,7℅)

11 (18℅)

Réponse au traitement

 Rémission hématologique

 Rémission moléculaire

 

61/61 (100℅)

42/61 (68,9℅)

 

La moyenne de la QdV chez ces patients était de 93,86 (pour un maximum possible de 124) pour le TOI, elle était de 77 points (pour un maximum possible de 108) pour le FACT-G et de 128,15 (pour un maximum possible de 176) pour le FACT-LEU (tableau 2).

Tableau 2. Les scores de QdV des patients selon les échelles du questionnaire FACIT.

QU2

Vingt-neuf patients (47,5%) ont présenté un effet secondaire aux ITK. Cet effet était sévère chez 13 d’entre eux (21,3%). Les patients qui ont présenté des effets secondaires aux ITK avaient un score bas de QdV (p=0,003), surtout lorsque ces effets sont sévères (p=0,001). L’arrêt de l’ITK a été noté chez 12 patients (41,3%) avec des effets indésirables.

Une fatigue sévère a été observée chez 14 patients (22,9%), avec de faibles scores de QdV dans toutes les échelles (p<0,0001) (tableau 3).

Tableau 3. Corrélation entre la fatigue et les scores de QdV.

QU3

 

Quarante patients (65,5 %) étaient en mesure de travailler, avec des scores plus élevés dans les trois échelles FACIT (p=0,0001, p<0,0001, p<0,0001 respectivement, corrélation de Spearman) (tableau 4).

Tableau 4. Corrélation entre les scores de QdV et la capacité à travailler.

QU4

Enfin il existe une corrélation étroite entre la fatigue chronique des patients et la capacité à travailler (p=0,01).

Discussion

Les ITK ont révolutionné le pronostic de la LMC, cependant la plupart des patients auront besoin d’un traitement à long terme, non dénué d’effets secondaires, ce qui pourrait altérer leur QdV.

Nous avons évalué la QdV de nos patients à l’aide de l’échelle de mesure FACT-Leu. L’indice TOI du questionnaire FACIT est la somme du bien-être physique, fonctionnel, et des “préoccupations supplémentaires” ou sous-échelle spécifique de la leucémie. Le TOI est considéré comme un indice de synthèse efficace, conséquence physique et fonctionnelle, accompagnant la réponse de l’hémopathie à sa thérapie spécifique. Nos résultats rejoignent les données de l’étude IRIS (étude randomisée, qui a comparé l’Imatinib à l’interféron associé à l’Ara-C à faible dose (IFN- LDAC), alors que l’Imatinib a montré un avantage de QdV, même chez les patients qui ont switché de l’association IFN-LDAC vers l’ITK [18]. Le score moyen du TOI était de 84,3 dans l’étude IRIS par rapport à 93,8 dans notre étude. On peut conclure que la plupart de nos patients sous ITK font état d’une amélioration cliniquement significative. 

Vingt-trois patients (37,7%) recevaient au moment de l’évaluation de la QdV, un ITK de deuxième génération, essentiellement en seconde intention car non indiqué en première ligne dans notre pays, cependant il est difficile de rattacher l’amélioration de la QdV des patients à ce changement thérapeutique.

On a trouvé que les effets indésirables des ITK altèrent de manière significative la QdV des patients atteints de LMC, surtout lorsque ces effets sont sévères.

Si le pronostic de la LMC a évolué favorablement, cette réalité nouvelle a conduit au changement dans les objectifs du traitement de cette pathologie jadis fatale : de la lutte pour la survie à l’atténuation des effets indésirables de ces traitements [19]. À ce jour, la plupart des études ont porté sur l’impact des effets secondaires sévères des ITK [20]. Dans les études menées par Efficace et coll., tous ces effets secondaires, quel que soit leur grade pouvaient altérer la QdV des patients [7,19,21].

Dans notre étude, parmi ces effets secondaires, une fatigue chronique sévère était rapportée chez 22,9% des patients avec des effets négatifs sur les trois échelles de QdV des patients. Efficace et coll. [7] rapportent dans leur étude, après des analyses uni- et multivariée, que seule la fatigue était un facteur indépendant influant la QdV des patients atteints de LMC traités par Imatinib (p<0.01), tant sur le plan physique que sur le plan mental [7]. Dans cette même étude, l’impact des fatigues sévères était plus important, essentiellement sur les capacités fonctionnelles des patients. Le même auteur rapporte un taux de fatigue sévère chez 29,3 % des patients traités par Imatinib [19].

Dans une autre étude publiée par Aziz et coll. [22], après 6 mois de traitement par Imatinib de 99 patients atteints de LMC en phase chronique, le score TOI moyen est passé de 75,5 à 84,2, avec surtout une atténuation du degré de la fatigue, dont le score moyen diminue de 6,2. Il serait très probable que le degré de certains effets secondaires des ITK s’atténue à long terme.

Un autre fait important est représenté par la capacité à travailler des patients atteints de LMC mis sous ITK. Notre étude montre que 67% des patients, soit environ les deux tiers, étaient capables de travailler normalement. Il existe en outre une corrélation étroite entre cette capacité à travailler, et les différents scores de la QdV, à savoir le TOI, le FACT-G et le FACT-Leu, mais surtout entre la fatigue et la capacité à travailler.

L’atténuation à long terme de la fatigue [22] et l’éducation des patients permettront à beaucoup de malades, non seulement d’adhérer au traitement mais surtout de pouvoir travailler [23,24]. Ainsi la capacité à travailler ne serait-elle pas un des objectifs du traitement d’une hémopathie maligne chronique.

Malgré la taille de notre échantillon qui est réduite, nos données semblent montrer une amélioration de la QdV des malades atteints de LMC traités par les ITK dans trois centres hospitaliers algériens, alors que les progrès thérapeutiques ont nettement amélioré la survie de ces patients. L’adhésion au traitement et au travail est capitale à la survie d’un patient.

En conclusion, la QdV est un aspect important dans la prise en charge de la LMC. Son évaluation est nécessaire et doit être régulière. Elle représente un aspect très important de la réponse de cette maladie à un traitement nouveau, ciblé, efficace, et long.

Remerciements : Nous remercions A. Bessouiyeh et S. Bibbas, Psychologues au service d’hématologie du CHU de Sidi Bel Abbès, qui ont eu la patience de recueillir les données auprès des malades atteints de LMC.

 

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Insuffisance rénale dans le myélome multiple : point de vue de l’hématologue

L’insuffisance rénale (IR) est une complication fréquente et sévère du myélome multiple (MM), elle est liée à un risque élevé de mortalité. Elle est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Sa physiopathologie est complexe,

 

H. Ahmidatou, N. Boudjerra Service d’Hématologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

 

Date de soumission : 18 Octobre 2021.

Résumé : L’insuffisance rénale (IR) est une complication fréquente et sévère du myélome multiple (MM), elle est liée à un risque élevé de mortalité. Elle est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Sa physiopathologie est complexe, elle est associée à des mécanismes sous-jacents multiples et variés. L’atteinte rénale est dans la majorité des cas, attribuée à un endommagement tubulo-interstitiel où le rein myélomateux, est la conséquence directe de l’accumulation et la précipitation des chaines légères libres (CLL) sériques. Les autres causes incluent la déshydratation, l’hypercalcémie, l’hyperuricémie, le dépôt amyloïde, les infections et l’exposition aux médicaments néphrotoxiques. La néphropathie à cylindres myélomateux est le type histologique majoritaire dans plusieurs études atteignant environ 60% des patients dans certaines séries. Lors de l’actualisation des critères diagnostiques du MM par l’International Myeloma Working Group (IMWG), la définition de l’IR a été précisée, avec l’ajout d’une valeur seuil de la clairance de la créatinine < 40 ml/mn. L’IR dans le MM est une urgence médicale, qui nécessite une gestion optimale incluant l’instauration immédiate des soins de support, et l’institution rapide d’une chimiothérapie anticancéreuse. Le but du traitement est de restaurer rapidement la fonction rénale du patient (réversibilité de l’IR).

Mots clés : Myélome multiple, insuffisance rénale, diagnostic, traitement, pronostic.

Abstract: Renal insufficiency (RI) is a common severe complication of symptomatic multiple myeloma (MM), it is related to higher mortality. It is reported in 15 to 40% of patients diagnosed with MM. Its physiopathology is complex; it is associated with multiple and varied underlying mechanisms. Renal involvement is, in the majority of the cases, related to a tubulo-interstitial damage. Myeloma kidney is the direct consequence of an accumulation and a precipitation of circulating serum free light chains. The other mechanisms include dehydration, hypercalcemia, hyperuricemia, amyloid deposits, infection and exposition to nephrotoxic drogues. Myeloma cast nephropathy (MCN) is the most frequent histological type in many studies, it is seen in 60% of patients in certain series. Throughout the update of diagnostic criteria of MM, the international myeloma working group (IMWG) has specified the definition of renal insufficiency by adding a threshold to the creatinine clearance < 40 ml/mn. RI in MM is a medical emergency, it requires an optimal management including an immediate initiation of supportive care, and a rapid prescription of chemotherapy. The objective of treatment is to restore urgently the renal function of the patient (reversibility).  

Key words: Multiple myeloma, renal insufficiency, diagnosis, treatment, prognosis.

 

 

  • Introduction

Parmi les facteurs qui aggravent le pronostic dans le myélome multiple (MM), nous citons l’insuffisance rénale (IR). Le rein est un organe cible majeur dans le MM1.  L’IR est de mauvais pronostic fonctionnel et vital. Dans cette mise au point, nous allons aborder le diagnostic, l’épidémiologie, la physiopathologie, le pronostic et la prise en charge de l’IR au cours du MM du point de vue de l’hématologue.

  • Définition de l’insuffisance rénale

Le terme “insuffisance rénale” exprime l’incapacité des reins à exercer une fonction excrétoire normale résultant d’une rétention des déchets azotés sanguins. Il y a deux types d’IR, l’aiguë et la chronique2.

  • Épidémiologie

L’IR est rapportée chez 15 à 40% des patients atteints de MM. Au diagnostic, 30 à 40% des patients ont une créatinine supérieure à la valeur normale limite, et la majorité ont une créatinine inférieure à 40mg/L3. En Algérie, sur les 1.010 patients recensés par le registre algérien du myélome multiple (AMMR), 24% avaient une dégradation de la fonction rénale au diagnostic, ils étaient classés au stade B de la classification de Salmon et Durie (créatinine ≥ 20mg/L) entre 2014 et 20164.

  • Mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance rénale dans le myélome multiple

La physiopathologie de l’IR au cours du MM est complexe, elle est associée à des mécanismes sous-jacents multiples et variés. L’atteinte rénale est dans la majorité des cas, attribuée à un endommagement tubulo-interstitiel où le rein myélomateux, est la conséquence directe de l’accumulation et la précipitation des chaines légères libres (CLL) sériques. Les autres causes incluent la déshydratation, l’hypercalcémie, l’hyperuricémie, le dépôt amyloïde, les infections, l’exposition aux médicaments néphrotoxiques comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’injection de produits de contraste et l’infiltration plasmocytaire5.

Les chaines légères libres sériques (sFLC) sont essentiellement métabolisées par le rein suite à la filtration glomérulaire, suivie par une endocytose arrivant au tube proximal, ensuite une dégradation lysosomale6. Quand les chaines légères sont produites en excès dans le MM, les mécanismes de réabsorption sont dépassés dans le tube proximal, de ce fait, les FLC traversent le tube distal, avec une élimination consécutive de la protéine de Bence Jones (PBJ) dans les urines. Dans le tube distal, la PBJ interagit avec la protéine de Tamm-Horsfall, résultant en la formation de cylindres myélomateux, engendrant à leur tour une obstruction7. Cette formation obstructive des tubes par les CL et d’autres protéines du MM est classiquement appelée “néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)” ou “tubulopathie myélomateuse” (figure 1). De plus, l’excès de sFLC, peut causer directement une destruction des cellules du tube proximal, à travers une induction d’une réaction pro-inflammatoire médiée par l’IL-6, IL-8, TNF et d’autres voies conduisant à la mort des cellules tubulaires8. Elles peuvent aussi engendrer une insuffisance rénale fonctionnelle, conduisant au syndrome de Fanconi qui est caractérisé par une atteinte du tube proximal, dans lequel il y a un défaut de réabsorption du glucose, des acides aminés, de l’acide urique, des phosphates et bicarbonates. Les chaines légères interfèrent, en outre, avec l’apoptose des neutrophiles conduisant à un état inflammatoire chronique7. Donc, les FLC urinaires causent une IR, soit par la formation intratubulaire de cylindres myélomateux, soit par toxicité directe tubulaire, soit par inflammation.

Figure 1 : Schéma illustrant les étapes de développement de la néphropathie à cylindres myélomateux au cours du MM.

L’hypercalcémie est en général le résultat de la résorption osseuse, due à l’activation des ostéoclastes, qui est renforcée par la sécrétion des cytokines comme les lymphotoxines et l’IL-6. L’hypercalcémie contribue à l’IR par la vasoconstriction des vaisseaux rénaux, le dépôt du calcium à l’intérieur des tubules rénaux et l’augmentation de la toxicité des CL filtrées9.

L’hyperuricémie, est la conséquence de l’accélération du catabolisme des acides nucléiques, puriques initialement vers les hypoxanthines et xanthines, puis secondairement, vers l’acide urique par le biais de l’enzyme xanthine oxydase. Être faiblement soluble dans l’eau, l’excès de l’acide urique peut être la cause d’une IR, suite à sa précipitation cristalline et dépôt à la surface des tubules rénaux10.

Définition et diagnostic de l’insuffisance rénale dans le myélome multiple

Le diagnostic de l’IR dans le myélome multiple a connu des modifications durant les années passées liées aux modifications et actualisations des critères diagnostiques du MM. La première classification prenant en compte l’atteinte rénale est celle de Salmon et Durie (1975)4, un sous-groupe de cette classification permettait de classer les patients en stade A ou B selon le taux de la créatinine dont la valeur seuil est de 20 mg/L. Les patients avec une créatinine >20 mg/L étaient classés en sous-groupe B. En 2003, les critères CRAB étaient introduits pour standardiser les définitions des atteintes organiques associées au MM symptomatique, le seuil désigné pour définir l’IR était un taux sérique de créatinine >173 μmol/l (ou >2 mg/dl). Puis, l’IMWG a recommandé un autre critère pour le diagnostic de l’IR chez les patients atteints de MM, basé sur le calcul du taux de filtration glomérulaire par la mesure de la clairance de la créatinine par la méthode MDRD ou en utilisant la formule CKD-EPI200911. Ensuite en 2014, lors de l’actualisation des critères diagnostiques du MM, la définition de l’IR a été précisée, avec l’ajout d’une valeur seuil de la clairance de la créatinine <40 ml/mn12. Une fois le diagnostic de l’IR attribué au MM posé chez le patient, après élimination des autres causes d’IR, la sévérité sera classée selon la classification de “Kidney Disease Improving Global Outcomes”’ 13, c’est la classification CKD (Chronic Kidney Disease). Cette classification est recommandée par l’IMWG, elle regroupe 5 stades en fonction de la sévérité de l’IR (Tableau 1).

Tableau 1. Classification de l’insuffisance rénale

Stade de l’IR

Description

DFG (ml/min/1,73m2)

1

Maladie rénale avec DFG normal ou augmenté

³ 90

2

Maladie rénale avec DFG légèrement diminué

60 – 89

3

Insuffisance rénale modérée

30 – 59

4

Insuffisance rénale sévère

15 – 29

5

Insuffisance rénale chronique terminale

< 15 ou sous dialyse

DFG : débit de filtration glomérulaire, IR : insuffisance rénale.  
  • Classification histologique de l’atteinte rénale au cours du myélome multiple

L’IR est le résultat de différentes lésions rénales hétérogènes. Les atteintes rénales peuvent être classées soit en fonction du site primaire atteint, soit en fonction du type histologique ou en fonction du mécanisme physiopathologique incriminé, c’est-à-dire, lésion liée à une paraprotéine ou non. Ces pathologies rénales présentent des différences sur le plan clinique, implication thérapeutique et enfin pronostique. Pour cela, il est intéressant de les identifier chez les patients myélomateux avec atteinte rénale14. La néphropathie à cylindres myélomateux est le type histologique majoritaire dans plusieurs études atteignant environ 60% des patients dans certaines séries5.

  • Pronostic et réversibilité de l’insuffisance rénale

La mortalité précoce chez les patients atteints de MM est attribuée à l’agressivité de la maladie et ses complications incluant l’IR. Plusieurs séries ont rapporté que la médiane de survie chez les patients atteints de MM avec IR était de moins de 2 ans3 mais ce chiffre est en amélioration ces dernières années, après l’introduction de nouvelles molécules et l’utilisation de meilleures mesures de support dans la prise en charge de ces patients15. Les facteurs associés à une récupération rénale sont : une valeur de créatinine sérique inférieure à 4 mg/dl, une protéinurie des 24 heures moins de 1 g/24h et une calcémie dépassant 11,5 mg/dl16. Concernant les critères de définition de la réponse rénale, l’IMWG recommande l’utilisation des nouveaux critères car ils reflètent davantage la profondeur de la réponse rénale au traitement, que l’évaluation basée sur la mesure de la créatinine sérique seule17. La MDRD est la méthode recommandée pour l’estimation du taux de filtration glomérulaire18. La réponse complète rénale (CR rénal) est définie par une amélioration durable (au moins de 2 mois) de la ClCr passant de moins de 50 ml/mn au diagnostic au 60 ml/mn. La réponse partielle rénale (PR rénal) est définie comme l’amélioration durable de la ClCr passant de moins de 15 ml/mn au diagnostic au 30-59 ml/mn. Enfin, la réponse mineure rénale (MR rénal) est définie par l’amélioration durable de la ClCr soit passant de moins de 15 ml/mn au 15-29 ml/mn soit passant de 15-29 ml/mn au 30-59 (Tableau 2).   

Tableau 2.Critères de définition de la réponse rénale au traitement 19

 

Réponse

DFG* de base (ml/min/1,73m2)

Meilleure ClCr

Réponse (ml/min)
 

CR rénal

<50

³60
 

PR rénal

<15

30 – 59
 

MR rénal

<15

15 – 29
 

15 – 29

30 – 59

ClCr, clairance de la créatinine; CR rénal, réponse rénale complète; DFG, débit de filtration glomérulaire; MR rénal, réponse rénale mineure; PR rénal, réponse rénale partielle.

*DFG basée sur la MDRD
       

 

 

  • Gestion de l’insuffisance rénale au cours du myélome multiple

L’IR dans le MM est une urgence médicale, qui nécessite une gestion optimale incluant l’instauration immédiate des soins de support, et l’institution rapide d’une chimiothérapie anticancéreuse, dès la confirmation diagnostique. Le but du traitement est de restaurer rapidement la fonction rénale du patient (réversibilité de l’IR).

  • Traitements de support

Réhydratation : L’hydratation se fait par voie orale ou parentérale. Apporter 3 L/jour soit approximativement 2 L/m2/jour.

Alcalinisation des urines : elle vise à obtenir un pH urinaire supérieur ou égal à 7 pour lutter contre l’acidité qui favorise la formation des cylindres myélomateux20.  Elle se fait soit par voie orale avec l’eau de Vichy ou un autre équivalent soit par voie parentérale à l’aide du sérum bicarbonaté21.

Traitement de l’hypercalcémie : la correction d’une hypercalcémie est une mesure importante dans la prise en charge des patients. Une bonne réhydratation peut la normaliser, de même pour les corticoïdes qui ont un effet bénéfique. Le recours aux biphosphonates, Denosumab ou à la dialyse est recommandé en cas d’hypercalcémie menaçante.

Arrêt des médicaments néphrotoxiques : Tous les médicaments néphrotoxiques doivent être arrêtés immédiatement, de même qu’il convient d’éviter toute nouvelle prescription. Les AINS, les aminosides, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les récepteurs de l’angiotensine II ainsi que les produits de contraste favorisent la diminution du débit de filtration glomérulaire et augmentent ainsi le risque de développement d’une néphropathie à cylindres myélomateux11.

Traitement des infections : toute infection est à traiter en fonction du site et du germe incriminé mais il est cependant nécessaire d’éviter les antibiotiques néphrotoxiques. 

  • Moyens mécaniques

Se référant aux connaissances actuelles, impliquant les CLL dans le développement des lésions rénales au cours du MM et ce, par une agression directe tubulo-interstitielle, plusieurs équipes se sont intéressé aux techniques d’extraction de ces CLL. Les techniques incluent l’échange plasmatique, la plasmaphérèse, la dialyse standard et celle utilisant des membranes de très haute perméabilité (high cut-off hemodialysis, HCO-HD). 

  • Échange plasmatique et plasmaphérèse: L’extraction des CL néphrotoxiques, par l’échange plasmatique, peut théoriquement espérer la réversibilité de l’IR, en évitant l’apparition d’autres lésions rénales.
  • Hémodialyse avec membranes de haute perméabilité (HCO-HD): De nouvelles membranes de dialyse qui éliminent efficacement les CL de la circulation sanguine ont été récemment développées. L’utilisation des membranes de haute perméabilité qui permettent l’élimination des CLL sériques grâce à leurs larges pores (possibilité d’éliminer les molécules ayant jusqu’à 65 kD de poids), a montré des résultats encourageants dans la réduction de la concentration des FLC et la réversibilité de l’IR.
  • Dialyse : L’épuration extra rénale habituelle ne permet pas l’élimination des CL mais seulement une élimination des déchets urémiques. Selon les recommandations du KDIGO et de l’European Renal Best Practice (ERBP), elle n’est indiquée qu’en cas de troubles hydro-électrolytiques ou d’acidose, engageant le pronostic vital et ne pouvant pas être traités par un traitement conservateur, tout en prenant en considération le contexte clinico-biologique en sus de la valeur de l’azotémie et de la créatinémie22. La dialyse, comme une thérapie de remplacement rénal, est la clé pour les patients chez qui la fonction rénale ne se rétablit pas rapidement. La transplantation rénale est une option alternative à la dialyse, bien qu’elle soit avec succès limité à cause du risque de recrudescence du MM et de la survenue d’infection.
    • Traitements spécifiques (chimiothérapie)

De fortes doses de Dexaméthasone sont très actives chez les patients atteints de MM avec IR. Les données disponibles des différents essais cliniques ont montré l’efficacité et la sureté des protocoles contenant le Bortézomib chez ces patients, il a amélioré la fonction rénale chez la majorité des patients23 et depuis, le Bortézomib associé à la Dexaméthasone est recommandé pour le traitement des patients atteints de MM compliqué d’IR quel que soit la sévérité. Le Bortézomib doit être initié à la dose standard de 1,3 mg/m2, J1 J4 J8 et J11, un cycle tous les 21 à 28 jours associé à la Dexaméthasone à la dose de 20 à 40 mg le jour de l’administration de Bortézomib +/- le jour d’après.

Chez les patients dialysés, il est conseillé d’administrer les injections après la dialyse afin de réduire les concentrations sériques du Bortézomib selon le résumé des caractéristiques du produit. Le Thalidomide, est un immun modulateur, son métabolisme par le système du cytochrome P450 est minime, et le Thalidomide, sous forme inchangée, n’est pas éliminé par voie rénale. De ce fait, le métabolisme du Thalidomide n’est pas susceptible d’être modifié en cas d’IR. Le Lénalidomide est essentiellement excrété par les reins, la tolérance du traitement peut être diminuée chez les patients présentant un degré élevé d’IR. Le choix de la posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie sont recommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d’insuffisance rénale terminale. Durant les séances de dialyse, la dose de Lénalidomide doit être administrée après la séance. Les nouvelles molécules, Carfilzomib, Pomalidomide et Ixazomib, peuvent aussi être administrées en toute sécurité aux patients avec IR. Le Carfilzomib est administré chez les patients avec une ClCr >15 mL/mn. Pomalidomide, la troisième génération des IMiDs, est métabolisé avant son excrétion et seulement 2% de la drogue est excrété dans les urines. Les résultats d’une étude de phase III suggéreraient que le Pomalidomide ne nécessite pas de modification de doses chez les patients avec ClCr ≥45 mL/mn24. L’Ixazomib, le premier inhibiteur du protéasome oral, a été testé chez les patients avec ClCr ≥30 mL/mn lors de l’essai clinique de phase III concluant à son approbation par la FDA25. La conclusion était que la combinaison Ixazomib, Lénalidomide et Dexaméthasone peut être administrée avec sécurité chez les patients avec ClCr ≥30 mL/mn.

Intensification autogreffe : L’intensification thérapeutique suivie d’autogreffe de CSH reste le traitement de choix chez les patients éligibles diagnostiqués avec MM, y compris ceux avec IR. Elle est faisable même chez les patients qui sont sous dialyse26. L’IR n’affecte pas le recueil des cellules CD34+ ni la prise de greffe seulement les doses de Melphalan doivent être ajustées (100 à 140 mg/m2) en gardant toujours la même efficacité que la dose totale de 200 mg/m2, 27. Cependant la procédure est associée à un risque élevé de mortalité lié à la transplantation (TRM) pour les patients avec IR (0,4%) les comparant aux autres patients sans IR au moment de la transplantation (0,1%)26. Des analyses rétrospectives ont rapporté qu’après l’autogreffe il y avait une amélioration de 25% de la fonction rénale chez un tiers des patients, 15 à 20% de non dépendance de dialyse et une survie globale à 5 ans approximativement de 35%28 .

Points forts à retenir 

  • Favoriser la clairance de la créatinine (ClCr) pour évaluer la fonction rénale.
  • Devant toute insuffisance rénale, penser au myélome multiple
  • Prescrire des cycles de Dexaméthasone en urgence en cas d’IR aiguë avec un critère majeur de MM (composant monoclonal, plasmocytose médullaire)
  • Privilégier le Bortézomib pour le traitement des patients atteints de MM compliqué d’IR quel que soit la sévérité.


 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

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Analyse descriptive et résultats thérapeutiques des LDGCB Pris en charge au service d’hématologie de Beni Messous sur une période de 3 ans

es lymphomes diffus à grandes cellules B(LDGCB) représentent la forme majoritaire des lymphomes non hodgkiniens (LNH), ils peuvent être ganglionnaires ou extra ganglionnaires. Ce sont des lymphomes agressifs mais qui peuvent guérir dans plus de 50% des cas. Leur pronostic dépend de l’expression de leur propre génomique, ils peuvent être de sous type GC ou non GC, double Hit ou triple Hit.

 

L. Louanchi, N. Boudjerra, Service d’Hématologie CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

 

Date de soumission : 18 Octobre 2021

Résumé : les lymphomes diffus à grandes cellules B(LDGCB) représentent la forme majoritaire des lymphomes non hodgkiniens (LNH), ils peuvent être ganglionnaires ou extra ganglionnaires. Ce sont des lymphomes agressifs mais qui peuvent guérir dans plus de 50% des cas. Leur pronostic dépend de l’expression de leur propre génomique, ils peuvent être de sous type GC ou non GC, double Hit ou triple Hit. Patients et méthodes : Il s’agit d’une étude monocentrique, réalisée sur une période de 3 ans (janvier 2014- décembre 2016). Tous les patients recrutés ont été diagnostiqués sur un prélèvement histologique avec étude immunohistochimique (IHC). L’évaluation a porté sur les taux de réponse et les taux de survie calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Résultats : Au total 96 patients ont été recrutés, l’âge médian des patients est de 53 ans (23-88), sex-ratio H/F égal à 1,04, le délai moyen de diagnostic est de 5 mois (1 – 24 mois), le siège de la biopsie est ganglionnaire dans 65%, ORL (10%), digestif (6,3%). Au diagnostic les patients présentaient un ECOG >1 dans 48% (46 patients), de symptômes B dans 70,83% (68 patients), une atteinte extra ganglionnaire :73,6% (70 patients), une forme bulky > 10cm dans 47% (45 patients), stades III et IV, 59% (56 patients), LDH élevé 44% (42 patients) plus de la moitié des patients étaient classés selon l’IPI standard en risque faible (61%), selon le RIPI : 12,6% (12 patients) sont classés en très bon pronostic, 48% (46) en bon pronostic, et 39% de mauvais pronostic (37 patients). La majorité des patients ont été traité en première ligne par le protocole RCHOP (83%), deux patients sont décédés avant tout traitement, une rémission complète est obtenue dans 67% des cas (63 patients), une réponse partielle dans 3,19%, un échec dans 17% des cas (16 patients), 12,7% sont décédés (12 patients) la survie globale (SG) à 5 ans est de 60%. Conclusion : Le diagnostic histologique des LDGCB est fiable grâce à la relecture des lames par le GEAL mais reste incomplet du point de vue immunohistochimique, cette dernière nous permet de reconnaître les patients à haut risques qui constituent une urgence diagnostic et thérapeutique nécessitant un traitement intensifié par une autogreffe et des médicaments de la catégorie des inhibiteurs de l’histone désacétylase qui constituent une voie potentielle pour améliorer leur pronostic.

Mots clés : LNH, LDGCB, score pronostic, RCHOP

 

Abstract: Diffuse large B-cell lymphomas (LDGCB) represent the main form of non-Hodgkin’s lymphomas (NHL), they can be ganglionic or extra-ganglionic. These are aggressive lymphomas but can be cured in more than 50% of cases. Their prognosis depends on the expression of their own genomics, they can be of the GC or non-GC subtype, double Hit or triple Hit. Patients and methods: This is a single-centre study, carried out over a period of 3 years (Jan. 2014 to Dec. 2016). All the patients recruited were diagnosed on a histological sample with an immunohistochemical study (IHC). The assessment focused on response rates and survival rates calculated using the Kaplan-Meier method. Results: A total of 96 patients were recruited, the median age of the patients is 53 years (23-88), sex ratio M/F equal to 1.04, the mean time to diagnosis is 5 months (1-24 months), the site of the biopsy is lymph node in 65%, ENT (10%), digestive (6.3%). At diagnosis, patients presented with ECOG>1 in 48% (46 patients), B symptoms in 70.83% (68 patients), extranodal involvement: 73.6% (70 patients), a bulky form>10cm in 47% (45 patients), stages III and IV, 59% (56 patients), elevated LDH 44% (42 patients) more than half of the patients were classified according to the standard IPI as low risk (61%), according to the RIPI: 12.6% (12 patients) are classified with a very good prognosis, 48% (46) with a good prognosis, and 39% with a poor prognosis (37 patients). The majority of patients were treated in the first line by the RCHOP protocol (83%), two patients died before any treatment, complete remission is obtained in 67% of cases (63 patients), a partial response in 3.19%, failure in 17% of cases (16 patients), 12.7% died (12 patients) overall survival (OS) at 5 years is 60%. Conclusion: The histological diagnosis of LDGCB is reliable thanks to the re-reading of the slides by the GEAL but remains incomplete from an immunohistochemical point of view, the latter allows us to recognize high-risk patients who constitute a diagnostic and therapeutic emergency requiring an intensified treatment by autologous transplant and drugs from the class of histone deacetylase inhibitors which are a potential route to improve their prognosis.

Key words: LNH, LDGCB, prognosis score, RCHOP


  • Introduction

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont des tumeurs des cellules du système immunitaire. Découverts pour la première fois en 1994 par le REAL1 (Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasms), les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) représentent la variété la plus fréquente des LNH de l’adulte avec une fréquence de 30 à 40% en Europe et en France2 et 50 à 60% en Algérie3. Le diagnostic est évident dans 90 à 95%, il pose dans quelques cas un problème de diagnostic différentiel avec d’autres types de lymphomes, il repose exclusivement sur l’analyse anatomopathologique du tissu tumoral, le plus souvent obtenu par biopsie d’une adénopathie. Il s’agit d’une prolifération monoclonale de lymphocytes B matures du follicule ganglionnaire, la localisation est le plus souvent ganglionnaire (60%) ou extra ganglionnaire (40%).

Il est bien reconnu aujourd’hui qu’il n’y a pas un seul et unique LDGCB, mais que les affections ainsi désignées constituent un groupe hétérogène de tumeurs. L’avènement des nouvelles techniques de biologie moléculaire a permis de mieux comprendre les origines génétiques des différents sous-types de LDGCB. Ils prennent naissance en général dans les ganglions lymphatiques mais ils peuvent affecter de manière primitive ou secondaire les autres organes ou tissus, ils se voient à tout âge, les LDGCB sont des lymphomes agressifs qui surviennent le plus souvent de novo ou plus rarement secondaires à une transformation d’un lymphome à petites cellules (folliculaire, la zone marginale, lymphocytique, leucémie lymphoïde chronique). Ils sont rarement synchrones ou métachrones d’un hodgkin Classique, l’étiologie reste encore inconnue à ce jour. L’objectif est de décrire les caractéristiques cliniques et la réponse thérapeutique des patients suivis pour LDGCB au sein du service d’hématologie de Beni Messous.

 

  • Patients et méthodes

C’est une étude monocentrique faite sur une période de 3 ans (Jan. 2014 – Déc. 2016) au niveau du service d’hématologie du CHU Beni Messous. Elle a porté sur des patients âgés de plus de 15 ans et atteints de LDGCB, tous les patients recrutés ont été diagnostiqués sur la base d’un prélèvement ganglionnaire ou extra ganglionnaire et une étude histologique avec IHC (CD3-CD20), les cas douteux ont été soumis à un comité de relecture des lames mis en place par le groupe d’étude algérien des lymphomes (GEAL).

Un bilan clinique complet, radiologique et biologique est effectué avant toute chimiothérapie, les patients sont classés selon le stade Ann Arbor et les scores pronostiques (IPI-RIPI-IPIaa).

Le traitement a porté sur l’association d’une immunothérapie (Rituximab) à la dose de 375 mg/m2, associé à une polychimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide : 750 mg/m2 en perfusion J1, Adriamycine 50 mg/m2 IV J1, Vincristine 1,4 mg/m2 J1, prednisone 40 mg/m2 de J1 à J5). Quatre à huit cycles sont effectués tous les 21 j ; le nombre de cycle et la dose sont ajustés en fonction de l’index pronostic et de l’âge. Les résultats thérapeutiques ont été évalués cliniquement après 2 cycles et radiologiquement après 4 cycles et à la fin du traitement.

  • Une rémission complète est définie par la disparition de toute les lésions en rapport avec le lymphome.
  • Une rémission partielle correspond à la disparition de 50% des lésions.
  • Un échec / progression : se définit comme réponse thérapeutique inferieur à 50% ou absence totale de réponse voire progression de la maladie.

La toxicité au traitement est évaluée selon la classification OMS (grade 1,2,3,4).

L’analyse finale a été réalisée en décembre 2018. Les survies globales et survies sans progression (SSP) ainsi que la comparaison des survies entre les groupes pronostiques sont estimées selon la méthode de Kaplan Meier.

 

  • Résultats

De janvier 2014 à décembre 2016, nous avons colligé 96 patients, l’âge médian est de 53 ans (23-88), sex-ratio H/F de 1,04. Quatre-vingt-quatre patients (89%) ont reçu un traitement par du RCHOP, 4 patients (4,2%) ont reçu une radiothérapie complémentaire, aucun patient n’a été auto-greffé, 02 patients sont décédés avant toute chimiothérapie. Les caractéristiques des patients sont résumées sur le tableau I, les résultats du traitement ont été analysés chez 94 patients, une RC est obtenue dans 67% des cas (63 patients) (tableau II).

Une toxicité de grade 3 est observée chez 25 patients (26%) elle est hématologique dans 100%, infectieuse dans 64%, et un syndrome de lyse a été constaté dans 8% des cas.

 

Tableau I : Répartition selon les caractéristiques cliniques et biologiques des patients 

Paramètres

Nombre

%

 LDGCB

96

100

Sexe

 

 

 Masculin

49

51

 Féminin

47

49

 Sex-ratio

1,04

  

Age (années)

 

 

 ≤60ans

59

61,5

 >60ans

37

38,5

Age moyen

54 ans

  

Délai au diagnostic

 

 

 ≤3 mois

34

35,4

 >3 mois

62

64,6

ECOG

   

 0-1

50

52

 >1

46

48

Symptôme B

 

 

 Oui

68

70,8

 Non

28

29,2

Atteinte extra ganglionnaire

70

73,6

Stade clinique

 

 

 I-II

39

41

 III-IV

57

59

LDH

 

 

 Normal

54

56

 Élevé

42

44

Volume tumoral

 

 

 Bulky

45

47

 Non Bulky

51

53

IPI standard

 

 

 Faible

29

30,2

 Intermédiaire faible

29

30,2

 Intermédiaire élevé

20

20,8

 Élevé

18

18,7

IPI-R

 

 

 Très bon pronostic

13

13,5

 Bon pronostic

46

47,9

 Mauvais pronostic

37

39

IPI aa

    

 Faible

19

19,8

 Intermédiaire faible

26

27

 Intermédiaire élevé

29

30,2

 Élevé

22

22,9

Le traitement standard, utilisé en première ligne est le protocole R-CHOP, d’autres protocoles sont utilisés dans les formes de mauvais pronostic et chez les patients très âgés.

À la fin de la chimiothérapie les patients sont réévalués une deuxième fois pour décider de l’arrêt du traitement ou du passage au protocole de rattrapage.

Soixante-trois patients sont déclarés en rémission complète (67%), 03 en réponse partielle (3,2%), 12 décès (12,7%) et 16 échecs (17%) (tableau II).

Pour les patients réfractaires ou en rechute d’autres protocoles plus agressifs sont utilisés.

 

Tableau II : Résultats de la réévaluation thérapeutique finale

 

Effectif : 94

100%

Réponse globale

 66

 70,2

RC

 63

 67

RP

 03

 3,2

Échec/progression

 16

 17

Décès

 12

 12,7

Une toxicité de grade ≥3 est observée chez 25 patients, représentée essentiellement par des cytopénies, des infections mycosiques, et un syndrome de lyse tumoral dans 8% des cas (tableau III).

 

Tableau III : Toxicité à la chimiothérapie

Toxicités (grade≥3)

Effectif : 25 (%)

Type

Hématologique

25 100

Anémie, neutropénie, thrombopénie

Infectieuses

16 64

Mucite++, ORL, Pulmonaire

Syndrome de lyse

02 8

  

Au cours de l’évolution 08 patients (8,5%) ont rechuté et ont reçu des protocoles de rattrapage au même titre que les échecs. Ainsi, au bout de 05 années d’évolution, 57 patients (60,6%) sont vivants en rémission complète, 34 patients (36,1%) sont décédés dont 8 après rechute et 26 durant le traitement initial, et 3 patients (3,2%) sont toujours en échec (figure 1).

Figure 1 : Répartition selon le devenir des patients 

Figure 2 : Courbe de survie globale

LGP

 

Figure 3 : Courbe de survie sans progression

LGP3

LGP1

Figure 4 : Courbe de survie globale en fonction de l’IPI

LGP4

Figure 5 : Courbe de survie globale en fonction de l’IPIaa

LGP5

Figure 6 : Courbe de survie globale en fonction du R-IPI

LGP5

 

Discussion

Les LDGCB représentent le type le plus fréquent des LNH (54% dans notre série), ceci a été noté dans les études nationales3,4 et internationales2. L’âge moyen de nos patients est de 54 ans (23-88) avec une légère prédominance masculine, les mêmes résultats ont été retrouvé dans l’étude épidémiologique algéro-tunisienne3, l’âge médian est plus avancé dans les études internationales (63 ans), le délai de diagnostic est supérieur à 3 mois dans 60% des cas. La présence de signe généraux est fréquente dans notre série (70,83%) et les stades étendus (59%). Le volume tumoral, défini par une masse tumorale ≥10 cm3 est retrouvé dans 47%. L’étude des index pronostiques montre un score levé dans 38,9% selon IPI standard, un pronostic mauvais dans 39% selon R-IPI, et un score élevé à 53,67% selon IPIaa. Le protocole RCHOP a été utilisé dans la grande majorité des cas, une rémission complète a été obtenue dans 67%, une survie globale à 5 ans de 63%, et une survie sans évènement à 60%. Le nombre de rechutes dans notre série a été de 8,5% (8 patients).

 


 

  • Conclusion

L’obtention d’une réponse complète métabolique (RC) est l’objectif à atteindre lors de la prise en charge d’un LDGCB. La stratégie thérapeutique chez les patients avec un mauvais score pronostic doit comporter une immunochimiothérapie suivie d’une intensification, avec une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients éligibles en cas de réponse.

Un très grand nombre de nouvelles molécules ont vu le jour grâce à la meilleure compréhension de la physiopathologie des LDGCB, et pourraient venir modifier les stratégies thérapeutiques dans les prochaines années.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

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Facteurs prédictifs de l’obtention de la rémission complète dans le lymphome de Hodgkin.

Plus de 90% des lymphomes de Hodgkin localisés et près de 80% des stades étendus atteignent une survie sans maladie à long terme. L’obtention de la rémission complète reste un facteur pronostique primordial. Le but de ce travail est d’évaluer les facteurs prédictifs de l’obtention de rémission compète dans le lymphome de Hodgkin après une seule lignée de traitement

 

B. Benzineb, N. Houti, N. Benkhira, L. Aici, M. Fliti, L. Kazi Tani, Y. Boukli, S. Yadi, A. Bendahmane, N. Mesli, Centre de lutte contre le cancer, Tlemcen.

 

Date de soumission : 27 Octobre 2021.

Résumé : Introduction : Plus de 90% des lymphomes de Hodgkin localisés et près de 80% des stades étendus atteignent une survie sans maladie à long terme. L’obtention de la rémission complète reste un facteur pronostique primordial. Le but de ce travail est d’évaluer les facteurs prédictifs de l’obtention de rémission compète dans le lymphome de Hodgkin après une seule lignée de traitement. Patients et méthodes : Dans ce travail rétrospectif, nous avons inclus les patients adultes présentant un lymphome de Hodgkin. Les patients ont bénéficié des protocoles thérapeutiques ABVD et BEACOPP selon les stades et les groupes pronostiques. Résultats : Sur 221 patients inclus dans ce travail, 70% des patients ont obtenu la rémission complète. Ce taux a été de 81,4% chez les patients en stade localisé et 55,6% chez patients en stade étendu. Un Performance status supérieur ou égal à 2, l’obtention de la rémission complète, la présence des signes d’évolutivité clinique, une atteinte médullaire, splénique et la présence d’une masse tumorale volumineuse ont un impact négatif sur la rémission complète. Le stade localisé de la maladie, le groupe pronostique favorable pour les stades localisés et de risque standard pour les stades étendus ont un effet positif sur la rémission. Conclusion : le premier objectif thérapeutique des lymphomes de Hodgkin est d’obtenir la rémission complète. Elle prédit une meilleure survie. Un mauvais état général, un lymphome de Hodgkin disséminé, une présence des signes d’évolutivité clinique, et une masse tumorale volumineuse ont un impact sur la réponse au traitement.

Mots clés : Lymphome de Hodgkin, pronostic, réponse au traitement.

 

Abstract: Introduction: Over 90% of early-stage Hodgkin lymphomas and nearly 80% of advanced stages achieve long-term disease-free survival. Achieving complete remission remains an important prognostic factor. The aim of this work is to assess the predictive factors for obtaining complete remission in Hodgkin lymphoma after a first line treatment. Patients and methods: In this retrospective study, we included adult Hodgkin lymphoma patients, treated with ABVD and or BEACOPP regimens; according to the stages and prognostic groups. Results: two hundred twenty-one patients were included in this study and 70% of them were achieved CR. The response rate was better in the early-stage HL 81,4% versus 55,6 in the advanced stage HL. Performance status according to ECOG greater than or equal 2, achievement of complete remission, B symptoms, bone marrow and spleen involvement and presence of a large tumour mass had a negative impact on complete remission. Lymph nodes low than 3, early-stage Hodgkin lymphoma, favourable early stage and standard risk advanced stage had a positive effect on complete remission. Conclusion: The first therapeutic goal in Hodgkin lymphoma is to achieve the complete remission. It predicts a better long-term survival. Impaired general condition; advanced stage Hodgkin lymphoma, B symptoms and large tumour mass impact the complete remission achievement.

Keys words: Hodgkin Lymphoma; prognosis; treatment response.

 


 

Introduction

Le lymphome de Hodgkin (LH) représente 10% des cas de lymphomes nouvellement diagnostiqués. Sur l’ensemble des décès liés aux lymphomes, seulement 5% sont observés dans le LH [1]. En Algérie, l’incidence annuelle est de 1,8 cas/100.000 habitants/an, avec un pic d’incidence entre 16 et 34 ans [2]. Une polychimiothérapie (ABVD / BEACOPP) reste le standard thérapeutique, complétée par une radiothérapie dans les formes localisées de la maladie. Après un protocole de polychimiothérapie, le taux de rémission complète (RC) est de 63% dont 87% pour les groupes pronostiques favorables et 55% pour les groupes défavorables [3]. Dans les formes étendues, le taux de RC est estimé de 51,5% [4]. La survie à long terme dépend des scores pronostiques déjà établis ; le score EORTC [5] pour les stades localisés et IPS [6] pour les stades étendus. Un syndrome tumoral volumineux, une chimio sensibilité et la durée de la RC ont un impact sur la survie globale et la survie sans progression des patients. Dans ce travail, nous avons recherché les facteurs qui permettent de prédire l’obtention de la RC.

 

Patients et méthodes

Dans ce travail rétrospectif qui s’étale de Janvier 2009 à Décembre 2020, nous avons collecté les données des patients adultes présentant un LH. Le questionnaire de travail établi contient les données civiles, cliniques et biologiques du patient, le score pronostique, le traitement reçu et la réponse au traitement. Le FDG-PET Scan reste l’examen de référence afin d’évaluer la masse tumorale au diagnostic et après le traitement. Puisque seule une minorité de nos patients a pu accéder à cet examen, l’évaluation de la réponse au traitement a été réalisée selon les critères de Cheson 1999 [7] (Tableau 1). Les patients inclus ont bénéficié du traitement classique du LH, soit polychimiothérapie de type ABVD ou BEACOPP. L’analyse des données a été réalisée par le logiciel EPI INFO® version 7. Une variable est considérée comme statistiquement significative si la valeur p est ≤ 0,05 et pour fournir des informations sur la pertinence des résultats, des intervalles de confiances à 95% ont été calculés. La mesure d’une relation entre un éventuel facteur et l’obtention de la RC a été évaluée d’abord par une analyse univariée suivie d’une analyse multivariée, en incluant les variables statistiquement significatives à la valeur ≤ 0,1 en analyse univariée.

 

Résultats

Sur une période de 11 ans nous avons inclus 221 patients. L’âge médian était de 31 ans (16-80 ans), et 54% étaient de sexe masculin. Cent dix-sept patients, soit 80% des cas, avaient un PS ≥ 2. La forme scléro-nodulaire était majoritaire, retrouvée chez 98% des cas. Les stades localisés représentaient 56% des cas, 55% des patients en stade localisé avaient un pronostic favorable selon EORTC, 46% des patients en stades étendus avaient un risque SPI standard.

Au total, 190 patients (86%) ont été traités par le protocole ABVD, et 31 patients (14%) par le protocole BEACOPP. La RC a été obtenue chez 70,1% des cas (155 patients), dont 65% (101 patients) présentaient un stade localisé (Tableau 2).

Les patients ont été catégorisés en 2 groupes, le groupe des patients en RC ou RCu, et celui des patients en RP, maladie stable, progression, ou décédés. Nous avons effectué des tests de comparaison sur l’ensemble des variables à tester (Tableau 3). Les paramètres VS (p<0,001), le taux des phosphatases alcaline (p=0,003), le taux des protides sériques (p=0,04) et le taux d’albumine (p<0,001) n’ont pas été inclus dans l’analyse uni et multivariée.

Le résultat de l’impact des facteurs sur l’obtention de la RC est résumé dans le Tableau 4. Dans notre étude, l’âge du patient et le sexe n’avaient pas un impact sur l’obtention de la RC.

Par contre, le PS selon ECOG [OR 2,8 IC 1,4-5,8 p:0,003], la présence des signes d’évolutivité clinique [OR 3,6 IC 1,7-7,3 p:0,001], la splénomégalie [OR 2,2 IC 1,07-4,7 p:0,029], l’atteinte médullaire [OR 4,1 IC 1,5-10,4 p:0,004] et la présence d’une masse tumorale volumineuse (index : masse médiastinale/ thorax >0,33 et/ou une adénopathie >10 cm) [OR 2,2 IC 1,2-4,2 p:0,015] réduisaient les chances d’avoir une RC après un traitement standard de première ligne.

L’atteinte de moins de trois aires ganglionnaires [OR 0,8 IC 0,6-1,2 p:0,05], un stade localisé de la maladie ; I et II selon la classification de ANN ARBOR [OR 0,28 IC 0,15-0,5 p<0,001], un score pronostique favorable dans les stades localisés [OR 0,2 IC 0,06-0,63 p:0,006], et un score standard pour les formes étendues de la maladie [OR 0,7 IC 0,3-0,82 p:0,005] augmentaient la probabilité d’obtenir une RC.

 

Discussion

L’évaluation de l’état général des patients par le PS selon ECOG est primordiale lors de leur prise en charge. Les auteurs d’une étude des années 1980 ont constaté qu’une chimiothérapie administrée aux patients ayant un PS selon ECOG médiocre diminue le taux de réponse au traitement, la survie et augmente la toxicité [8,9]. Ainsi, l’American society of clinical oncology (ASCO) déconseille l’utilisation de la chimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer solide et ayant un PS supérieur ou égal à 3 [10]. Dans notre travail, 25% des patients ayant un PS ≥ 2 ont des signes d’évolutivité clinique et 30% d’entre eux ont un stade avancé de la maladie.

L’atteinte splénique dans le LH peut prendre plusieurs formes, une splénomégalie homogène, une infiltration diffuse, des lésions miliaires ou des atteintes nodulaires uniques ou multiples [11]. Ainsi, une rate de taille normale peut être le siège d’une localisation lymphomateuse. Par ailleurs, il est difficile de préciser la taille réelle d’une rate [12]. Cheson et al., proposent un diamètre vertical supérieur à 13 cm pour définir une splénomégalie [12]. L’atteinte splénique est mieux déterminée par le PET-FDG [11]. Dans une étude de la relation entre atteinte splénique et obtention de la RC U. Rueffer et al., en 2003, constatent que la présence d’une splénomégalie diminue le taux de la RC, en effet, 61,6% des patients n’ayant pas obtenue la RC, ont eu une splénomégalie au diagnostic [13].

La présence d’une masse tumorale volumineuse aggrave le pronostic des LH de stade localisé [14,15]. De ce fait, actuellement, il est suggéré de traiter les LH de stade II B Bulky selon le même protocole que les stades avancés [16,17]. Dans notre série, parmi les 93 patients classés en stade II, 25% (24 patients) étaient des II B Bulky et la RC n’a été obtenue que chez 42% d’entre eux, avec un odds ratio (OR) significatif [OR 3, IC 1,1-8,4 p:0,03].

L’infiltration de la moelle osseuse témoigne d’une maladie disséminée, elle est rare chez les patients atteints de LH, son incidence varie entre 4% et 14% selon les séries rapportées au cours des trente dernières années [18,19]. Son implication s’avère être un marqueur de mauvais pronostic indépendant pour prédire à la fois la résistance au traitement, la survie sans progression, et la survie globale [20].              
Le taux estimé de RC dans les stades localisés est de 63%, il est nettement meilleur dans les groupes favorables selon le score de l’EORTC, avec un taux de RC estimé de 87% versus 55% de RC dans les groupes défavorables, cette différence a été rattrapée par la radiothérapie [3]. Dans les formes étendues du LH le taux de RC a été estimé à 51,4% [4].        
Actuellement le traitement des formes localisées dépend du score pronostique. Les groupes favorables reçoivent 3 cycles d’ABVD suivi d’une radiothérapie de consolidation, et les groupes défavorables bénéficient de 4 cycles d’ABVD plus radiothérapie. L’évaluation par FDG-PET scan est proposée après deux cycles d’ABVD [21]. Dans les stades localisés, les patients ayant reçu une combinaison chimiothérapie et radiothérapie. La survie globale a été de 97% et la survie sans évènement de 93% [22]. Le SPI est un score pronostique validé pour estimer la survie sans progression et la survie globale des LH de stade avancé [6]. Chez les patients qui ne présentent aucun facteur de risque, la survie sans progression après une RC est de 84%, alors qu’elle est de 42% chez les patients avec 7 facteurs de risques [23].

 

Conclusion

Après le diagnostic d’un LH, le premier objectif de la prise en charge thérapeutique est d’avoir une RC avec le minimum de toxicité et de décès. Dans cette optique, l’identification des facteurs pouvant interférer avec l’obtention de la RC est donc primordiale, ceci afin de mieux adapter le traitement à visée curative et symptomatique chez ces patients, ce qui peut augmenter les chances de survie des patients et leur taux de guérison.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

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Tableau 4. L’analyse uni et multivarié de l’impact des facteurs sur l’obtention de la rémission complète.

Variable OR IC 95% P
Age 0,9 0,9-1,07 0,22
Homme 1,3 0,7- 2,4 0,3
PS≥ 2 2,8 1,4- 5,8 0,003
Symptôme B 3,6 1,7- 7,3 0,001
Nombre des aires ganglionnaires ≥ 3 0,8 0,6-1,02 0,05
Splénomégalie 2,2 1,07- 4,7 0,029
Atteinte médullaire 4,1 1,5- 10,5 0,004
Masse Bulky 2,2 1,2- 4,2 0,015
Stade localisé 0,28 0,15- 0,5 < 0,001
Score EORTC favorable 0,2 0,06- 0,63 0,006
Score SPI : risque standard 0,7 0,3- 0,82 0,005
LDH 0,99 0,98- 1,02 0,09

OR : Odds Ratio, PS : Performance status selon ECOG, IC: Intervalle de confiance, EORTC : European organization for research and treatment of cancer. SPI: Système prognostic international.
Tableau 1. Les critères de réponse au traitement.

Réponse Critères
RC •Absence du syndrome tumoral

•TDM normal

• BOM normal.
RCu •Correspond à RC

Mais • Masse résiduelle mesurant > 1,5 cm de plus grand diamètre

• qui a diminué de plus de 75%
RP •Réduction d’au moins 50% de la somme des produits de diamètres des 6 plus gros ganglions

• Pas d’augmentation en taille des autres ganglions

• Pas de nouveau site atteint

• Les nodules parenchymateux doivent avoir régressé d’au moins 50%
Maladie stable Moins qu’une réponse partielle • Mais ce n’est pas une maladie progressive
Progression augmentation > 25% d’au moins une lésion ou nouvelle lésion

RC : rémission complète, RCu : rémission complète incertaine, RP : réponse partielle
Tableau 3. Caractéristiques clinico-biologique et les résultats des tests de comparaisons.

Variable RC Non RC p
Age 34 (14-80) 36 (62-14) 0,22*
Homme 80 (36,2%) 39 (17,6%) 0,30*
PS≥ 2 20 (12,9%) 20 (30,3%) 0,45*
Symptôme B 89 (57,4%) 54 (81,4%) 0,13*
Nombre des aires ganglionnaires ≥ 3 18 (8%) 29 (13%) 0,063*
Splénomégalie 22 (14,2%) 18 (27,3%) 0,2*
Atteinte médullaire 8 (5,2%) 12 (18%) 0,09*
Masse Bulky 30 (19,4%) 23 (35%) 0,14*
Stade localisé 50 (44%) 29 (32%) 0,2*
Score EORTC : Défavorable 19 (32%) 49 (29%) 0,45*
Score SPI : Risque standard 22 (15%) 24 (33%) 0,25*
LDH 390 (1154- 32) 450 (2134-62) 0,085**

RC : Rémission complète, PS : Performance status selon ECOG, Symptôme B : signes d’évolutivités cliniques, Bulky : adénopathie > 10 cm de diamètre et ou IMT > 0,33. LDH : Lactate dyshydrogénèse. P : P value.* : Test de Chi 2. ** : Test de Student
Tableau 2. Répartition de la réponse au traitement en fonction du stade de la maladie.

Réponse Stade localisé (N) Stade étendu (N)
Rémission complète/ rémission complète incertaine 101 54
Réponse partielle 14 15
Maladie stable 4 15
Progression 1 4
Décès 2 11

N : nombre des patients

 

 

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Prise en charge des stades étendus de lymphome de hodgkin a l’EHU-Oran

Au service d’hématologie et de thérapie cellulaire de l’EHU-Oran, 330 patients souffrant de Lymphome de HODGKIN (LH) de stades étendus IIB bulky, III et IV, âgés de 16 à 75 ans ont été pris en charge du 01-01-2004 au 31-12-2019.

 

A. Arabi, L. Charef, S. Bouchama, N. Hakiki, K. Amani, S. Osmani, N. Yafour

Service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire EHU-Oran.

 Date de soumission: 01 Décembre 2021.

Résumé : Au service d’hématologie et de thérapie cellulaire de l’EHU-Oran, 330 patients souffrant de Lymphome de HODGKIN (LH) de stades étendus IIB bulky, III et IV, âgés de 16 à 75 ans ont été pris en charge du 01-01-2004 au 31-12-2019. Dans ce travail nous analysons le profil de ces patients ainsi que les résultats des protocoles thérapeutiques utilisés 6 ABVD (groupe A), 8 ABVD (groupe B) ou BEACOPP (groupe C) en première ligne. L’âge moyen de ces patients était de 32 ans (extrêmes 16 à 75 ans), le sexe ratio H/F 0,91 et les stades IV au nombre de 208 (63%). Au terme de la première ligne de traitement nous avons enregistré 60% de RC, 20% de RP ainsi que 15% d’échecs, 2,5% de progression-réfractaire et 2,5% de décès précoces. À la date de point nous avons enregistré 73% de réponses objectives (RO) RC, RCu et RP ainsi que 20% de formes réfractaires. Ces résultats sont commentés à la lumière des conditions locales de prise en charge.

Mots clés : Lymphome, Hodgkin lymphome, Chimiothérapie, BEACOPP, Traitement adapté au stade

Abstract: In the hematology and cell therapy department of the EHU-Oran, 330 patients suffering from Hodgkin lymphoma (LH) of extended stages IIB bulky, III and IV, aged 16 to 75 years were treated from Jan. 1st 2004 to Dec. 31st 2019. In this work, we analyze the profile of these patients as well as the results of the therapeutic protocols used 6 ABVD (A group), 8 ABVD (B group) or BEACOPP (C group) in first line treatment. The mean age of these patients was 32 years (range 16 to 75 years), the sex ratio M/F 0.91, and stages IV were 208 (63%). At the end of the first line of treatment we recorded 60% CR, 20% RP as well as 15% failures, 2.5% refractory or progression and 2.5% early death.

At the point date we recorded 73% of objective responses (RO) RC, RCu and RP as well as 20% of refractory forms. These results are discussed in the light of local care conditions.

Keywords: Lymphoma, Hodgkin lymphoma, Chemotherapy, BEACOPP, Stage-adapted treatment


 

Introduction

Le lymphome de Hodgkin (LH) est une hémopathie maligne du tissu lymphoïde. L’étiologie reste inconnue, cependant, il a été établi que l’infection par le virus EBV est responsable de l’apparition ultérieure de 25 à 40% des lymphomes3 de Hodgkin ; on pense également que l’âge, la race, l’ethnie, le sexe et le niveau socio-économique jouent un rôle1

C’est l’un des lymphomes les plus fréquents avec une incidence de 2 à 3 cas/100.000 habitants/an dans les pays développés1. En Algérie, son incidence est passée de 0,7 à 1,8 cas/100.000 habitants/an2, ce qui signifie que chaque année, environ 900 nouveaux patients atteints de lymphome de hodgkin sont pris en charge, ce chiffre étant appelé à augmenter dans le temps.

Au niveau de la prise en charge thérapeutique, le bilan d’extension initial ainsi que l’évaluation ultérieure reposent actuellement sur le PETSCAN qui occupe une place capitale dans la prise en charge du LH6,7,8. Il est recommandé dans la recherche d’une réponse précoce (PETSCAN 2 ou PETSCAN intermédiaire), et en fin de traitement (PETSCAN 3).

La première ligne de traitement dépend du stade de la maladie, des facteurs pronostiques et de l’existence ou non de comorbidités9 : ABVD + Radiothérapie (dans les stades localisés IA, IB, IIA, IIB non bulky du médiastin), ABVD ou BEACOPPesc (dans les stades IIB bulky, III et IV).

Sous ces conditions, le lymphome de Hodgkin est généralement considéré comme guérissable dans la plupart des cas, en particulier dans les stades localisés, ceci grâce à des protocoles de chimiothérapie, aujourd’hui bien standardisés, associés ou non à une radiothérapie.

Cependant, les stades étendus IIB bulky, III et IV, posent encore des problèmes de prise en charge thérapeutique liés à l’existence de formes réfractaires ainsi qu’à la toxicité tardive des chimiothérapies administrées.

Nous rapportons dans ce travail notre expérience basée sur la prise en charge de 330 patients de stades étendus IB bulky, III et IV, recrutés dans notre service entre le 01-01-2004 et le 31-12-2019.

Patients et méthodes

Au service d’hématologie et de thérapie cellulaire de l’EHU-Oran, 330 patients présentant un lymphome de Hodgkin de stades étendus IIB bulky, III et IV, âgés de 16 à 75 ans ont été pris en charge du 01-01-2004 au 31-12-2019, soit une moyenne de 22 patients de stade étendu par année.

L’âge médian des patients était de 29 ans (16-75 ans), dont 68% dans la tranche 16-35 ans. Le sex-ratio H/F de 0,91 ; une très légère prédominance féminine, retrouvée pratiquement dans toutes les tranches d’âge (Figure 1).

Avec un délai moyen de 5,6 mois, le diagnostic a été histologique dans 100% des cas, et le type scléro-nodulaire majoritairement retrouvé (77% des cas). L’immunohistochimie a été faite dans 59% des cas.

Le PETSCAN a été fait chez 15% de nos patients. Dans l’immense majorité des cas, il s’agissait d’un PETSCAN intermédiaire.

Au plan thérapeutique, et pour notre analyse, les patients ont été regroupés en fonction des 3 différents protocoles reçus en première ligne. Ainsi, 34 patients du groupe 1 ont reçu 6 cures ABVD avec ou sans radiothérapie, 180 patients du groupe 2 ont reçu 8 cures ABVD et 116 patients du groupe 3 ont reçu 2 cures BEACOPPesc plus 4 cures ABVD.

Les calculs courants ont été faits sur Excel®, les calculs des survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

 Figure 1 : Recrutement par année et par sexe.

Résultats

Il existe une nette prédominance de stades IV (63%). Le caractère « bulky » médiastinal est retrouvé dans 43% des cas ; il est plus fréquent chez le sexe féminin (Figure 2 et Tableau 1). Soixante-huit pour cent des stades IIB bulky du médiastin ont pu bénéficier de la radiothérapie.

Après la première ligne de traitement nous avons enregistré 80% de réponses objectives (RO) dont 60% de RC et 20% de RP ainsi que 15% d’échecs ; 2,5% de progression-réfractaire et 2,5% de décès précoces (Tableau 2). Sur les 264 patients ayant obtenu une RO, 42 (62%) rechuteront par la suite.

Au total, en dehors de l’ABVD et du BEACOPP, nous avons appliqué jusqu’à 5 lignes de traitement selon les cas en utilisant les protocoles suivants DHAC, BGEV, ICE, ESHAO, IVOX, M-BACOD, DEXA-BEAM.

À la date de point (03-11-2021) nous avons enregistré 73% de RO (RC, RCu, RP) dont 64% de RC, ainsi que 6% de PDV, 2% d’échecs (rechute, progression, échec) et 19% de décès (Tableau 3).

Si l’on se réfère à la définition des formes réfractaires (incapacité à atteindre une rémission après un traitement de première ligne et patients en rechute précoce) on a donc 20% de formes réfractaires.

La survie globale tous groupes confondus est de 66% à 139 mois. Elle est de 84% à 104 mois pour le groupe C (BEACOPP), 68% à 139 mois pour le groupe A (6 ABVD) et 59% à 139 mois pour le groupe B (8 ABVD). Il n’y a pas de différence significative entre les groupes : Log Rank 0,414 et 0,756 entre le groupe A et les groupes B et C respectivement.

La survie sans rechute tout groupes confondus est quant à elle, de 44% à 139 mois. Elle est de 83% à 139 mois pour le groupe A, 80% à 104 mois pour le groupe C, et 53% à 94 mois pour le groupe B. La différence est significative entre le groupe A et B : Log Rank 0,032. Elle est moindre entre le groupe C et B : Log Rank 0,071. Il n’y a pas de différence significative entre les groupes A et C : Log Rank 0,521.

Figure 2 : Recrutement par stade

0001

Tableau 1 : Répartition des formes bulky en fonction du sexe.

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Tableau 2 : Résultats en première ligne thérapeutique.

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Tableau 3 : Résultats thérapeutiques à la date de point

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Figure 3 : Survie globale tous groupes confondus

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Figure 4 : Survie globale selon les groupes

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Figure 5 : Survie sans rechute tous groupes confondus

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Figure 6 : Survie sans rechute selon les groupes

IMAGE 8

 

Discussion

Avec un recrutement moyen de 41 patients par année dont 22 sont des stades étendus, notre population étudiée se caractérise par un âge relativement jeune, avec un pic à 25-30 ans et un âge médian de 29 ans, qui semble légèrement inférieur à la médiane dans les populations européennes (qui est de 33 ans4). Ceci est certainement en rapport avec la structure de la pyramide des âges de la population algérienne17.

Par ailleurs, il existe une légère prédominance féminine (sex-ratio H/F de 0,91) retrouvée pratiquement dans toutes les tranches d’âge, ceci diffère également des populations européennes dans lesquelles la prédominance masculine est constante.

La fréquence des stades étendus IIB bulky, III et IV est plus grande du fait d’un délai diagnostic long estimé à 5-6 mois, ce qui implique pour nous une prise en charge plus complexe à gérer du fait du nombre élevé de formes réfractaires (estimé à 20% dans notre série), associé à l’irrégularité quant à la disponibilité des drogues et des traitements de soutien, à l’éloignement des patients, en effet un patient résidant à plus de 100 km de notre centre ne peut se permettre des déplacements durant 3 jours consécutifs en domicile – hôpital de jour pour y recevoir un protocole BEACOPPesc.

Ceci nous amène à opter pour un protocole en fonction, au minimum, du lieu de résidence du patient et de la disponibilité des drogues.

Or actuellement on obtient dans les pays développés 96,4% de survie globale à 5 ans dans les stades localisés13.

Dans les stades étendus, l’obtention d’un consensus a été plus compliquée, l’école Allemande restant une fidèle du BEACOPPesc, alors que le reste des pays Européens et les États-Unis préféraient l’ABVD ; une comparaison de ces 2 protocoles a montré une survie sans évènement à 7 ans de 85% pour le BEACOPPesc et de 73% pour l’ABVD (p=0,004)14,15.

Mais la toxicité du traitement est nettement plus importante dans le Groupe ayant reçu le BEACOPPesc.

Gallamini et coll.16 ont démontré la valeur pronostique du PETSCAN intermédiaire et grâce à cette donnée, le traitement des stades étendus est standardisé : 2 cycles BEACOPPesc et évaluation : si PETSCAN négatif, désescalade par 4 ABVD, si PETSCAN positif, selon les cas, adjonction de 2 cycles BEACOPPesc, ou passage à un protocole de rattrapage.

Quant aux formes réfractaires, aux États-Unis, Ann S. La Casce rapporte entre 15 et 30% de LH réfractaires10. Une chimiothérapie comprenant Brentuximab, Nivolumab ou Pembrolizumab suivie d’une autogreffe de cellules souches permet d’obtenir 75% de rémission complète

Dans le même ordre d’idée, Alison J. Moskowitz publie 90% de rémission complète avec une survie sans progression à 2 ans de 84% chez 60 patients présentant un LH réfractaire11 traités par Brentuximab Vedotin.

Or dans notre contexte, aucune de ces drogues n’est disponible, et ceci nous oblige à choisir des protocoles plus classiques (DHAC, BGEV, GEMOX, ICE, ESHAP, IVOX, M-BACOD, DEXA-BEAM). Avec ces protocoles, une deuxième ligne a été nécessaire dans 115 cas avec obtention d’une rémission complète dans 33 cas (29%) ; une troisième ligne a été faite dans 82 cas avec obtention d’une rémission complète dans 20 cas (24%), puis une quatrième ligne dans 62 cas avec obtention d’une rémission compète dans 6 cas (10%), et une cinquième ligne dans 56 cas avec obtention d’une rémission complète dans 2 cas (4%), soit un total de 53% de RC sur les 115 réfractaires.

 

Date de soumission

01 Décembre 2021.

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