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Diagnostic phénotypique de la maladie de Von Willebrand type 1 dans la région d’Oran

D. BENLALDJ, M.A. MOUEDEN, F. SEGHIER, Service d’Hémobiologie et banque de sang, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.

Résumé : La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde, elle est due à une anomalie du facteur Von Willebrand (VWF) qui est une glycoprotéine multimérique très complexe. Cette maladie est de transmission autosomique dominante, parfois récessive mais peut aussi être acquise. Notre étude a été réalisée au niveau du service d’hémobiologie et banque de sang du CHU Benaouda Benzerdjeb d’Oran. Au totale 53 patients ont été diagnostiqués dont 32 présentent une VWD type 1, et 21 une VWD type 1 probable ; le sexe ratio homme femme est de 0,36. L’âge moyen du diagnostic est de 25,84 ans pour le type 1 ; et 18,28 pour le type 1 probable. La notion de consanguinité et la présence d’antécédents familiaux est retrouvée chez la moitié des patients. Les ecchymoses et les épistaxis suivis des ménorragies et hémorragies buccales sont les signes cliniques les plus fréquemment décrits par les patients. Nous retrouvons une différence significative entre les valeurs moyennes du Bleeding Score, du temps de céphaline TCA, de l’activité VWF cofacteur de la ristocétine VWF:RCo, du taux VWF antigène VWF:Ag et du taux de facteur VIII FVIIIc entre les patients de type 1 et type 1 probable. Le diagnostic de la maladie de Von Willebrand type 1 est problématique, étant sujet à un sur-diagnostic, à un sous-diagnostic ou à un diagnostic erroné. Selon le théorème de Bayes qui est une approche mathématique probabiliste, notre démarche diagnostique nous permet un diagnostic de type 1 avec une probabilité minimum de 80%, et cette probabilité est de 50% pour le type 1 probable.

Mots-clés et Abréviations : Maladie de Von Willebrand, VWD type 1, VWD type 1 probable

Abstract : Von Willebrand disease (VWD) is the most common constitutional bleeding disorder in the world, it is a result of von Willebrand factor abnormality (VWF). The VWF is a very complex multimeric glycoprotein. VWD disease is inherited autosomal dominant sometimes recessive but can also be acquired. Our study was conducted at the heamobiology and blood bank department of Oran University Hospital. A total of 53 patients were diagnosed including 32 patients presenting a VWD type 1 and 21 a Low Von Willebrand, the sex ratio is 0.36. The average age of diagnosis is 25.84 years for type 1 and 18.28 for low Von Willebrand. The consanguinity and the presence of a bleeding family history is found in half of the patients. Bruising and epistaxis followed by menorrhagia and oral haemorrhage are the most common bleeding described by patients. We found a significant difference between the mean values of the Bleeding Score, the partial thromboplastin time (TCA), the VWF cofactor VWF:RCo, the VWF antigen VWF:Ag, and the factor VIII FVIIIc between the patients VWD type 1 and low Von Willebrand. Diagnosis of von Willebrand disease type 1 is difficult because it’s subject to over-diagnosis, under-diagnosis or misdiagnosis. According to Bayes theorem, which is a probabilistic mathematical approach, our diagnostic approach diagnoses VWD type 1 with a minimum probability of 80% and this probability is 50% for low Von Willebrand.

Key-words : Von Willebrand disease, VWD type 1, low Von Wille- brand

Introduction

La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente dans le monde, 1% de la population générale est atteinte de ce trouble hémorragique. Elle touche les deux sexes et est causée par un déficit et/ou un dysfonctionnement du facteur Von Willebrand (VWF) [1].

Selon la première enquête épidémiologique sur la prévalence de la VWD réalisée par Rodeghiero et al [2] (population de 1.218 enfants âgés de 11 à 14 ans), la prévalence de la VWD dans la population générale était de 0,82% tous types confondus. Aussi, l’étude de Wemer et al retrouve une prévalence de 1,3%, et cette prévalence n’est pas limitée à un seul groupe ethnique [3].

La VWD peut être cliniquement silencieuse. En effet, en 1998, l’enquête sur la prévalence des sujets symptomatiques atteints de VWD a révélé que les formes symptomatiques étaient moins fréquentes, environ 100 cas pour 1 million d’habitants versus 3-5 cas par millions d’habitants pour les formes sévères [4].

La VWD est liée à une anomalie du VWF qui est une glycoprotéine multimérique très complexe [5]. En hémostase, le VWF a deux fonctions principales : il est responsable de l’attachement des plaquettes au sous-endothélium vasculaire ; ainsi, il permet la formation du clou plaquettaire, et il assure également le transport du facteur VIII (FVIII), sa protection de la protéolyse lui permet ainsi de le concentrer au site de l’hémostase [6]. Plusieurs études ont été menées pour comprendre sa structure et son rôle en hémostase, ce qui a permis de démontrer l’importance du VWF dans les interactions impliquant les plaquettes et le sous endothélium à différentes forces de cisaillement. Le VWF est capable aussi, au-delà de l’hémostase, d’induire des voies de signalisation cellulaire. Il est associé à plusieurs autres processus physiopathologiques tels que l’angiogenèse, l’inflammation, l’apoptose des cellules tumorales et les métastases [7].

La VWD est de transmission autosomique dominante, parfois récessive, mais peut aussi être acquise (premier cas de VWD acquise décrit en 1968)[8].

Cette maladie est très hétérogène dans son expression phénotypique, clinique et biologique et les manifestations hémorragiques sont variées et principalement caractérisées par des hémorragies cutanéomuqueuses. Cette hétérogénéité est à la base de la classification de la VWD. Il existe trois types de la VWD selon la nature du déficit en VWF, le type 1 (déficit quantitatif partiel), le type 3 (déficit quantitatif total) et le type 2 qui révèle le plus de variabilités génétiques (déficit qualitatif) [9].

Le diagnostic de la VWD est basé sur une évaluation de la sévérité des signes cliniques et sur une série des tests biologiques antigéniques et fonctionnels variés, en constante évolution qui imposent la mise en place d’une stratégie de diagnostic adaptée [10]. Mais en pratique, la mesure du VWF antigénique (VWF:Ag) ; et celle de l’activité cofacteur de la ristocétine (VWF:Rco), continuent d’être les tests diagnostiques les plus importants, et ceci malgré l’évolution de la compréhension de la génétique moléculaire de la VWD. Le test génétique en tant qu’élément du diagnostic est limité à certains sous-types [10,11].

Une bonne démarche diagnostique est la clé du dépistage des patients et permet ainsi de leur proposer un suivi et une prise en charge thérapeutique spécialisée pluridisciplinaire et, suivant la sévérité de la maladie, le traitement des patients atteints de la VWD a pour objectif l’arrêt des saignements et leurs préventions en cas de challenges hémostatiques. Il a été relativement inchangé et repose toujours sur la stimulation de la libération de VWF endogène avec de la desmopressine et la perfusion de concentrés de VWF [12,13,14].

Méthodologie

Cette étude a été réalisée au niveau du service d’hémobiologie et banque de sang du CHU d’Oran. Il s’agit d’une étude prospective de 4 ans et demi (janvier 2013 à juin 2017) portant sur des patients adressés des services d’hématologie et de pédiatrie de 10 wilayas de l’ouest Algérien (Oran, Mascara, Relizane, Mostaganem, Sidi Bel Abbes, Saida, Bechar, Tlemcen, Ain Temouchent et Tiaret).

Critères d’inclusion

  • La présence d’une histoire hémorragique documentée personnelle et/ou familiale significative.
  • Résidence dans l’Ouest Algérien.

Critères diagnostiques

Patients classés en type 1 si les critères suivants sont vérifiés :

  • Critère 1 : Hémorragies cutanéomuqueuses significatives (score hémorragique positif ≥ 3).
  • Critère 2 : Tests de laboratoire compatibles avec un type 1 (VWF:Rco et / ou VWF:Ag < 30% après deux déterminations).
  • Critère 3 : Histoire familiale compatible avec un type 1 de transmission dominante (les traits dominants sontpresque toujours accompagnés d’une histoire familiale positive).
  • Critère 4 : VWF:CB/VWF:Ag > 0,6.
  • Critère 5 : VWF:Rco/VWF:Ag > 0,6.
  • Critère 6 : FVIIIC /VWF:Ag > 0,6.

Patients classés en type 1 probable si les critères 1 ou 3 sont absents et les critères suivants sont vérifiés :

  • Critère 2 : Tests de laboratoire VWF:Rco et/ou VWF:Ag [30%-50%] après deux déterminations.
  • Critère 4 : VWF:CB/VWF:Ag > 0.6.
  • Critère 5 : VWF:Rco/VWF:Ag > 0.6.
  • Critère 6 : FVIIIC /VWF:Ag > 0.6.

Les antécédents hémorragiques personnels et familiaux des patients sont quantifiés par un questionnaire standardisé (ISTH-BAT) [15], ce qui nous permet de calculer pour chaque patient un score hémorragique qui varie entre 0 (pas de saignement spontané, pas d’hémorragie après chirurgie, extraction dentaire et accouchement), et 52 (saignement grave et important nécessitant une transfusion pour chaque symptôme du questionnaire).

Pour chaque patient nous avons réalisé des tests de dépistage (figure 1) qui incluent un hémogramme, un bilan standard de coagulation (Temps de Quick [TQ], Temps de Céphaline Activateur [TCA] et dosage du fibrinogène. Des tests spécifiques qui incluent un dosage chronométrique du FVIIIc par méthode en un temps sur automate STA compact, dosage de l’activité du facteur Von Willebrand cofacteur de la ristocétine VWF : Rco ; par technique d’agglutination sur lame de SIEMENS, un dosage du VWF:Ag ; par méthode immunologique basée sur la turbidimétrie sur automate STA compact et un dosage immunoenzymatique de la capacité de liaison du facteur Willebrand au collagène :

Asserachrom VWF : CB de STAGO. Notre laboratoire participe à un programme international de contrôle externe de qualité : IEQAS (International External Quality Assessment Scheme), sous le parrainage de la fédération mondiale de l’hémophilie et cela depuis 2011.


Figure 1 : Arbre décisionnel pour diagnostique de la maladie de Von Willebrand type 1, au service d’hémobiologie du CHU d’Oran.

Résultats

Au total, 53 patients ont été diagnostiqués, dont 32 présentent une VWD type 1, et 21 une VWD type 1 probable, le sexe ratio homme femme est de 0,36. L’âge moyen du diagnostic est de 25,84 ans pour le type 1 ; et 18,28 pour le type 1 probable.

La notion de consanguinité est retrouvée chez la moitié des patients de type 1, et chez seulement 9,5% des patients de type 1 probable.

On retrouve des antécédents familiaux chez plus de la moitié des patients 62,50% et 57,15% pour le type 1 et type 1 probable respectivement.

Fréquence des signes cliniques

Les ecchymoses et les épistaxis suivies des ménorragies et hémorragies buccales sont les signes cliniques les plus fréquemment décrit par les patients.

 Type 1 (%)Type 1 probable (%)
Ecchymose7875
Épistaxis75,680
Hémorragie buccal30,1035
Hémorragie après coupure65
Hémorragie après chirurgie05
Circoncision60
Extraction dentaire hémorragique42,515
Ménorragie5140
Tableau 1 : Fréquence des signes cliniques chez les patients.

Résultats du bilan de dépistage

Tests                             VWD type 1 (n = 32)          VWD type 1 probable (n = 21)
TP (%)
Moyenne    96,76                            95,60               p=0,416
Maximum                                                                       100                               100
Minimum                                                                         83                                 82
Écart type      4,96 6,24
TCA (ratio)
Moyenne                                                                         1.41                           1.10                     p<0,0005
Maximum                                                                      3.00 1.60
Minimum                                                                         1.00                           0,95
Écart type                                                                         0,52                         0,145
Fibrinogène (g/l)
Moyenne  2.97 3.40
Maximum                                                                      4,00               4,20 p=0.003 Minimum                                                                       1,99               2,04
Écart type                                                                       0,58              0,56
Plaquettes (G/L)
Moyenne                                                                        269      272          p=0,876
Maximum                                                                       400                                  537 Minimum                                                                        142                                  185
Écart type                                         62,46                                83,43
Hémoglobine (g/dl)
Moyenne                                                                      11,36                      12,28                     p=0,006 Maximum                                                                   15,60                        14,80 Minimum                                                                      5,70                        10,00
Écart type                                                                      2,23                      1.33
Tableau 2 : Résultats du bilan de dépistage (TP, TCA, fibrinogène, plaquettes et taux d’hémoglobine).

On retrouve une différence significative entre les valeurs moyennes du TCA, fibrinogène et hémoglobine entre es patients de type 1 et type 1 probable.

Résultats des tests spécifiques et spécialisés

Tests                                           VWD type 1 (n = 32)                           VWD type 1 probable (n = 21)
VWF:RCo (%)
Moyenne (Écart type)     23,24(9,03)          37.6(6,24)                                     p<0,0005 Maximum                       40                                 4,84
Minimum                         3                               30
VWF:Ag (%)
Moyenne (Écart type)    29,48 (13,65)       47,65(10,06)                           p<0,0005 Maximum                       59                      68
Minimum                       3                       32
FVIIIc (%)
Moyenne (Écart type)      46,21(32,9)      70,35(30,30)                                           p=0,002
Maximum         144                     130
Minimum              2                     26
VWF:CB (%)
Moyenne (Écart type)   57,96    65,45                                         p=0,212 Maximum                      140                              95 Minimum                             9                                  45
Ecart type                            29,65                            18,66
Score hémorragique
Moyenne (Écart type)    7,76(3,39)                  5,85(285)                 p=0,007 Maximum                          20                                      11
Minimum                           2                                        0
VWF:RCo/VWF:Ag
Moyenne (Écart type)      0,93 (0,49)                  0,81(0,125)                   p<0,0005 Maximum                         3,25                                 1,03
Minimum                         0,60                0,61
FVIIIc/VWF:Ag
Moyenne (Écart type)      1,54 (0,802)    1,51(0,69)                        p=0,85 Maximum                         4,5                           3,42
Minimum                         0,4                             0,47
VWF:CB /VWF:Ag
Moyenne (Écart type)         2,05 (1,13)                1,39(0,49)                                      p 0,001 Maximum                           5,6                            2,56
Minimum                            0,95                          0,82
Tableau 3 : Résultats des tests spécifiques et spécialisés dans le type 1 et le type 1 probable de la VWD.

On retrouve une différence significative des valeurs moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag, FVIIIc, TCA, Bleeding Score, VWF:RCo /VWF:Ag et VWF:CB /VWF:Ag entre les patients de type 1 et type 1 probable.

Corrélation de Pearson entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1

VWF : RCoVWF : AgFVIIIcVWF : CBTCA ratioBSTaux Hb
VWF : RCo0,908 p< 0,00050,639 p< 0,00050,447 p= 0,029-0,76 p<0,0005-0,536 p=0,0010,566 p= 0,001
VWF : Ag 0,822 p<0,00050,547 p=0,006-0,804 p<0,0005-0,529 p=0,0020,523 p=0,002
FVIIIc  0,368 p=0,076-0,818 p<0,0005-0,382 p= 0,0280,365 p=0,037
VWF : CB   -0,568 p=0,004-0,571 p= 0,0040,103 p=0,61
TCA ratio    0,524 p=0,002-0,16 p=0,37
BS     -0,503 p= 0,003
Tableau 4 : Corrélation de Pearson entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1.

On constate une forte corrélation entre VWF:RCo et VWF:Ag, entre TCA ratio et VWF:RCo, TCA ratio et VWF:Ag, TCA ratio et FVIIIc aussi entre VWF:Ag et FVIIIc.

On retrouve une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le FVIIIc, VWF:CB, BS, taux d’hémoglobine ; entre VWF:Ag et VWF:CB, BS, taux d’hémoglobine ; entre VWF:CB et BS, TCA ratio ; entre BS et taux d’hémoglobine.

On retrouve une mauvaise corrélation entre FVIIIc le taux d’hémoglobine et BS.

On ne retrouve pas de corrélation entre taux d’hémoglobine, VWF:CB et TCA ratio.

Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et non O chez les patients de type 1

Groupe sanguin O                 Groupe sanguin non O
VWF:RCo (%)
Moyenne                    29,06                      23,87                            p<0,0005 Maximum                    48                          35
Minimum                     5                             4
Écart type                   9,97                       8,57
VWF:Ag (%)
Moyenne                34,94                      30,55                                        p=0,132 Maximum               54                                      48
Minimum                3                                        3
Écart type               11,40                                               12,09
FVIIIc (%)
Moyenne        66,76                 46,77                                      p=0,052 Maximum              144                                     80
Minimum             6                                2
Écart type             39,32                                            28,68
VWF:CB (%) Moyenne                                                                       59,77                                                                                       59,13                                                                                       p=0,939 Maximum                                                                       140                                   105 Minimum                                                                          9                                      15 Écart type                                                                        29,37                                                                                       33,16
Score hémorragique Moyenne                                                                        6,35                                                                                        8,33                                                                                        p=0,04 Maximum                                                                        13                                      20 Minimum                                                                          2                                        3 Écart type                                                                         3,64                                                                                        4,89
Tableau 5 : Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et non O

On retrouve une différence significative entre la moyenne des valeurs du VWF:RCo et le score hémor- ragique entre les sujets de groupe sanguin O et non O.

Discussion

Le diagnostic de la maladie de von Willebrand type 1 est problématique, étant sujet à un sur-diagnostic, à un sous-diagnostic ou à un diagnostic erroné [16]. Notre démarche diagnostique (figure 1) est basée sur une série de tests de dépistage réalisés à chaque fois que le score hémorragique est ≥ 3 ; avec ou sans histoire hémorragique familiale, suivis par des tests spécifiques de première ligne.

Selon le théorème de Bayes qui est une approche mathématique probabiliste du diagnostic du type 1 de la VWD publié en 2008 par Tosseto et al [17], notre démarche diagnostic nous permet un diagnostic de type 1 avec une probabilité minimum de 80% ; et cette probabilité est de 50% pour le Type 1 probable. Nous avons choisi d’inclure le VWF:CB comme test de première ligne pour compléter le dosage de l’activité VWF:RCo.

Selon l’étude Favaloro et al [18], le plasma de VWD type 1 a été mal identifié en type 2 dans 11% des cas et celui de type 2 mal identifié en type 1 ou type 3 dans 20% des cas, il a été démontré que les laboratoires qui réalisent le VWF: RCo seul, sans le VWF:CB, sont susceptibles de faire ce genre d’erreurs avec un risque multiplié par 3 voire par 6 ; et le plasma normal a été mal identifié comme plasma VWD dans 5% des cas, les laboratoires qui ont effectué le VWF: RCo sans VWF:CB étaient 10 fois plus susceptibles de faire une telle erreur que ceux qui ont effectué le VWF:CB.

Les taux d’erreur de diagnostic sont considérablement réduits lorsque les tests sont complets et incluent le VWF:CB. Une autre étude de Favaloro et al 2017 [16], démontre que si les laboratoires n’utilisent pas le VWF:CB, la VWD de type 2M continuera à être sous diagnostiquée et/ou mal diagnostiquée comme étant un VWD de type 2A ou type 1.

Les types 2A, 2B et PT-VWD continueront à sous diagnostiqués, ou bien à être diagnostiqués à tort comme une VWD de type 1 ou TPI [16].

Le VWF:CB détecte mieux que le VWF:RCo l’absence des multimères de hauts poids moléculaires et par conséquent, il devrait être rajouté au panel de tests utilisés dans le diagnostic de la VWD [19]. Baronciani et al recommandent également l’utilisation du VWF:CB comme test de diagnostic en plus du VWF:RCo et VWF:Ag pour distinguer non seulement le type 2A du type 2M mais aussi le type 2A du type 2B, et recommandent également de l’utiliser comme test de dépistage des patients avec anomalie de l’hémostase primaire [20].

Caractéristiques générales des patients

Au total 53 patients ont été diagnostiqués dont 32 patients présentent une VWD de type 1, et 21 patients une VWD de type 1 probable ; le sexe ratio homme/femme est de 0,36 ; cette nette prédominance féminine pourrait s’expliquer par le nombre plus élevé de femmes qui consultent en particulier en raison du chalenge hémostatique que représente les ménorragies et les accouchements.

Les formes les plus sévères de la VWD sont découvertes plus tôt dans la vie et le diagnostic du type 1 est en général tardif, ce qui concorde avec les résultats de notre population, avec une moyenne d’âge de diagnostic de 25,84 ans pour le type 1 et 18,28 pour le type 1 probable.

La notion de consanguinité est retrouvée chez la moitié des patients de type 1 et chez seulement 9,5% des patients type 1 probable. En effet, dans le type 1 probable, la probabilité d’existence d’une mutation génétique et assez faible, ce type peut être le résultat de combinaisons de facteurs modulants le taux plasmatique du VWF.

Dans le type 1, la présence d’une histoire familiale facilite le diagnostic. En effet selon l’approche Bayésienne de Tossetto et al, l’histoire familiale est importante à considérer dans le calcul de la probabilité d’une VWD encore plus importante que le score hémorragique [17], dans notre étude nous retrouvons des antécédents familiaux chez plus de la moitié des patients de type 1 et de type 1 probable, soit 62,50% et 57,15% respectivement.

Fréquence des signes cliniques

Les ecchymoses et les épistaxis suivies de ménorragies sont les signes cliniques les plus fréquemment décrits par les patients.

Nous retrouvons une différence significative de fréquence des signes cliniques avec l’étude italienne pour les saignements post opératoires, les saignements après coupure ; tandis que l’étude italienne décrit des hématomes, des hémarthroses et des hémorragies intracrâniennes dans le type 1.

 Type 1(%) n = 32Type 1 probable (%) n = 21 Type 1 n = 944 Italie
Ecchymose7875                                        0
Épistaxis75,680                                           56
Hémorragie buccal30,1035                                           30
Hémorragie après coupure65                                          36
Hémorragie après chirurgie05                                          20
Circoncision60                                         0
Extraction dentaire hémorragique42,515                                           31
Hémorragie intracrânienne00                                         0,5
Ménorragie5140                                           31
Hématome00                                          14
Hémarthrose00                                         2
Tableau 5 : Comparaison des fréquences des signes cliniques de nos patients avec l’étude Italienne [21].

Il existe une différence significative entre les valeurs moyennes du TCA des type 1 et type 1 probable p<0.0005, cette différence est liée au taux de FVIIIC qui est plus bas dans le type 1 (p=0.002), de même que le taux de VWF:Ag et VWF:RCo sont plus bas dans le type 1 (p<0.0005). Le taux de fibrinogène (p=0.003) est plus bas dans le type 1. Le taux d’hémoglobine est aussi plus bas chez les patients de type 1 (p=0.006) ; ce résultat est conforté par la moyenne plus élevée du score hémorragique dans le type 1 (p=0.007), qui expose ces patients à un risque d’anémie plus élevé que pour le type 1 probable. Nos résultats sont comparables aux résultats du taux d’hémoglobine (10,6 g/dl) du type 1 de l’étude tunisienne (p=0.057) [22]. Les ratios et VWF:RCo/ VWF:Ag et VWF:CB/VWF:Ag sont plus bas dans le type 1 (p<0.0005 et p=0.001). Chez les patients de type 1 de l’étude tunisienne, le ratio VWF:RCo/VWF:Ag est de 0,97 ; très proche de nos résultats (0,93) p=0.707 [22].

Corrélation de Spearman entre les résultats des différents tests diagnostiques chez les patients de type 1

On retrouve une bonne corrélation positive entre VWF:RCo et VWF:Ag (r=0.908, p<0.0005) puisque dans le type 1, le ratio VWF:RCo/VWF:Ag est en général proche de 1.

On retrouve une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le FVIIIC (r=-0.639, p<0.0005), cette corrélation est meilleure entre le VWF:Ag et le FVIIIC (r=0.822 p<0.0005). En effet le taux de FVIIIC est plus proche du taux de VWF:Ag que VWF:RCo et ce dernier est toujours plus abaissé.

Il existe une corrélation moyenne entre VWF:RCo et le VWF:CB (r=-0.447, p=0.029), et entre le VWF:Ag et le VWF:CB (r=0.547, p=0.006).

Cette corrélation a été également décrite par l’équipe du professeur Hariti [23]. En effet ce test permet d’explorer les multimères de haut poids moléculaire, auxquels le VWF:RCo et VWF:Ag sont beaucoup moins sensibles. On note une bonne corrélation négative entre TCA ratio et VWF:RCo (r=-0.76 p<0.0005), VWF:Ag (r=-0.804, p<0.0005), FVIIIC (r=-0.818, p=0.004). Le TCA est

un test de dépistage qui dépend du taux de FVIIIc, lui-même lié aux taux de VWF.

Une corrélation moyenne négative existe entre le VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB, de même le taux d’hémoglobine et le score hémorragique (respectivement r=-0.536, p=0.001 ; r=-0.529, p=0.002 ; r=-0.571, p=0.004 ; r=-0.503, p=0.003).

En effet un taux bas de VWF n’est pas toujours synonyme de saignement et l’histoire hémorragique personnelle est influencée par différents facteurs (âge, sexe).

On note également une corrélation moyenne entre VWF:RCo, VWF:Ag, et le taux d’hémoglobine (respectivement r=0.566, p=0.001 ; r=0.523, p=0.002). Une VWD n’est pas toujours synonyme d’anémie en plus dans le type 1 les formes modérées sont prédominantes.

Comparaison entre les moyennes du VWF:RCo, VWF:Ag et le score hémorragique des sujets de groupe sanguin O et Non O chez les patients de type 1

Pour les patients de groupes sanguins non O la valeur moyenne du VWF:RCo est plus basse de 5,19% par rapport au groupe sanguin O (p<0.0005) ; et VWF:Ag est plus basse de 4,39% (p>0.05).

On retrouve aussi dans notre étude une différence de 2 points pour le score hémorragique entre les sujets de groupe sanguin O et non O (p=0.04).

On constate clairement chez nos patients que dans le type 1, les sujets de groupe non O ont des taux plasmatiques de VWF plus bas et un score hémorragique plus élevé.

L’étude de Tosseto et al sur 204 patients démontre que les différences de VWF:RCo ou VWF:Ag dans le groupe sanguin O contre non O, n’est pas significative et n’influence pas le diagnostic (p>0,1) [24].

Limite

La première des difficultés que nous avons rencontrées lors de notre étude est le recrutement des patients, étant donné le caractère labile du taux de VWF et la nécessité de répéter les tests diagnostiques. Aussi, dans un contexte économique difficile, la disponibilité des réactifs reste problématique puisque le diagnostic de VWD repose sur une large gamme d’examens de laboratoire et donc le coût d’un diagnostic reste élevé.

Conclusion

La fréquence élevée de la VWD type 1 dans le monde, et le nombre limité de patients diagnostiqués en Algérie, reflètent un problème de dépistage du fait de l’inexistence de recommandations nationales ou de guidelines pour le diagnostic de la VWD. De plus, ce dernier est complexe du fait de la fluctuation du taux plasmatique de VWF, et de la grande série de tests fonctionnels nécessaires. En effet, les critères de diagnostic de cette maladie font l’objet de révisions régulières et les stratégies diagnostiques sont en constante évolution.

La VWD reste sous diagnostiquée dans notre pays en comparaison avec l’hémophilie et les autres déficits rares en facteur de la coagulation, de plus il n’existe pas de registre national de la VWD et les publications nationales sont peu nombreuses et ne décrivent que de petites séries. Cette maladie pose un réel problème de santé publique, compte tenu de la fréquence des épisodes hémorragiques, de leur retentissement sur la qualité de vie des patients et leur entourage, et sur la société.

Références

  1. Zimmerman, TS, Ratnoff, OD, Powell, AE. Immunologic differentiation of classic haemophilia (factor VIII deficiency) and von Willebrand’s disease. With observations on combined deficiencies of antihemophilic factor and proaccele- rin (factor V) and on an acquired circulating anticoagulant against antihemo- philic factor. Journal of Clinical Investigation. 1971; 50:244–254.
  2. Rodeghiero F., Castaman, G. et Dini, E. Epidemiological investigation of the pre- valence of von Willebrand’s disease. Blood 1987; 69(2): 454-9.
  3. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL, Giroux DS, Shults J, Abshire TC. Preva- lence of von Willebrand disease in children: a multi-ethnic study. J Pediatr.1993; 123: 893-898.
  4. Joint WHO / ISTH Meeting, Londres 1998.
  5. Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Bio- chem. 1998; 67:395–424.
  6. Ruggeri, Z.M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interac- tions. J Thromb Haemost 2003; 1(7):1335-42.
  7. Lenting PJ, Casari C, Christophe OD, Denis CV. von Willebrand factor: the old, the new and the unknown. J Thromb Haemost 2012; 10: 2428–37.
  8. Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Acquired von Willebrand’s syndrome in systemic lupus erythematosus. Blood. 1968 Jun;31(6):806-12.
  9. Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4(10):2103–2114.
  10. Rodeghiero F. von Willebrand disease: still an intriguing disorder in the era of molecular medicine. Haemophilia 2002; 8(3): 292-300.
  11. V. Siguret, A.-S. Ribba, D. Meyer. Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand. Annales de Biologie Clinique, Novembre-Décembre 1997. Vol.55, N°6, p: 601-6.
  12. Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the haemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003;1(4):682–689.
  13. Federici AB. Highly purified VWF/FVIII concentrates in the treatment and prophylaxis of von Willebrand disease: the PRO. WILL Study. Haemophilia. 2007 Dec;13 Suppl 5:15-24.
  14. James PD, Lillicrap D. von Willebrand disease: clinical and laboratory les- sons learned from the large von Willebrand disease studies. Am J Hematol. 2012 May; 87 Suppl 1: S4-11.
  15. Rodeghiero, F., Tosetto, A., Abshire, T., Arnold, D. M., Coller, B., James, P., Neunert, C., Lillicrap, D. And On Behalf Of The ISTH/SSC Joint VWF And Perinatal/Paediatric haemostasis subcommittees working group 2010, ISTH/ SSC bleeding assessment tool: A standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 2063–2065.
  16. Favaloro EJ. Utility of the von Willebrand factor collagen binding assay in the diagnosis of von Willebrand disease. Am J Hematol. 2017 Jan;92(1):114-118.
  17. Alberto Tosetto, Giancarlo Castaman, and Francesco Rodeghiero. Evidence- based diagnosis of type 1 Von Willebrand disease: a Bayes theorem approach. Blood, 15 April 2008 volume 111, number 8.
  18. Favaloro EJ, Bonar RA, Mohammed S, Arbelaez A, Niemann J, Freney R, Meiring M, Sioufi J, Marsden K. Type 2M von Willebrand disease – more often misidentified than correctly identified. Haemophilia. 2016 May;22(3): e145-55.
  19. A. Casonato, E. Pontara, A. Bertomoro, F. Sartorello. Von Willebrand factor col- lagen binding activity in the diagnosis of von Willebrand disease: an alternative to ristocetin co-factor activity? British Journal of Haematology, 2001, 112, 578±583
  20. Baronciani L, Federici AB, Cozzi G, Canciani MT, Mannucci PM. von Wille- brand factor collagen binding assay in von Willebrand disease type 2A, 2B, and 2M. J Thromb Haemost 2006; 4: 2088–90.
  21. Federici AB, Mannucci PM, Castaman G et al. The 20-year (1978–98) natu- ral history of von Willebrand disease in Italy: a multicentre retrospective analy- sis on diagnosis and therapy in 1234 patients. Haemophilia 2000; 6: 9.
  22. Ben Lakhal F, El Borgi W, Gouider E, Meddeb B, Ben Salah N, Hafsia R. Monocentric study of Willebrand’s disease in Tunisia: assets and difficulties. Tunis Med. 2015 Oct;93(10):628-32.
  23. Ferhat-Hamida MY, Boukerb H, Hariti G. Contribution of the collagen bin- ding activity (VWF:CB) in the range of tests for the diagnosis and classification of von Willebrand disease. Ann Biol Clin (Paris). 2015 Jul-Aug;73(4):461-8.
  24. A. Tosetto, F. Rodeghiero, G. Castaman et al. Impact of plasma von Wille- brand factor levels in the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from a multicentre European study (MCMDM-1VWD). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5: 715–72

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Apport du score ISTH-BAT dans la classification phénotypique et le dépistage des thrombopathies constitutionnelles

R. MESSAOUDI, H. TOUHAMI, Hématologie, Faculté de Médecine, Université Ahmed Benbella, Oran.

Résumé : Les thrombopathies constitutionnelles (TC) constituent un groupe de maladies héréditaires rares, orphelines, très hétérogènes sur le plan clinique, pronostic et thérapeutique. Il n’existe pas encore de facteurs ou classification pronostiques, ni d’algorithme de traitement des TC. Leur approche ne peut être que nationale pour regrouper le maximum de cas et avoir des conclusions valables. En attendant cela, nous commençons par une étude régionale. En attendant des études réalisées sur des cohortes importantes, est-il possible de leur adapter des scores pronostiques et/ou diagnostiques appartenant à des pathologies hémorragiques de symptomatologie similaires ? Nous avons étudié l’apport pronostique et/ ou de screening du score ISTH-BAT à la prise en charge des thrombopathies constitutionnelles. Le score ISTH- BAT est un élément du diagnostic positif et en même temps du pronostic de la maladie de Willebrand. Les tests statistiques utilisés sont le calcul de la sensibilité selon le théorème de Bayes, et le calcul du coefficient de corrélation (r) par le test de Pearson. Le score ISTH- BAT permet de dépister 95% des nos patients atteints de TC, il a une valeur prédictive positive très élevée et nous permet d’exclure certains patients de l’indication de tests de dépistage coûteux, en plus de sa valeur dans la classification pronostique des TC en forme mineure , modérée et sévère.

Mots-clés et Abréviations : Thrombopathies constitutionnelles, scores cliniques hémorragiques, ISTH-BAT, classification pronostique, Thrombasthénie de Glanzmann, JBS = maladie de Jean Bernard Soulier, MH = Maladie de May Hegglin.

Abstract : Inherited defects of platelet function are a heterogeneous group on clinical, prognostic and therapy. They require a regional and national epidemiological approach to have a large number of patients to draw conclusions. Their approach can only be national to gather the maximum number of cases and to have valid conclusions. In the meantime, we start with a regional study. While waiting for studies carried out on important cohorts, is it possible to adhere to their prognostic and/or diagnostic scores belonging to haemorrhagic diseases of similar symptomatology? We studied the prognosis and/or screening contribution of the ISTH-BAT score to the management of inherited platelet disorders. The ISTH-BAT score, which is an element of the positive diagnosis and at the same time the prognosis of Von Willebrand disease. Statistical tests used are sensitivity calculation according to Bayes theorem, and correlation coefficient calculation (r) by Pearson test. The ISTH-BAT score allows us to screen 95% of our patients with inherited platelet disorders, has a very high positive predictive value and allows us to exclude some patients from the indication of expensive screening tests, in addition to its value in the prognostic classification of platelet disorders in minor, moderate and severe form.

Key-words :

Inherited platelet disorder, haemorrhagic clinical scores, ISTH-BAT, prognostic classification, Glanzmann thrombasthenia, Jean Bernard Soulier’s disease, May Hegglin’s disease.

Introduction

Les thrombopathies constitutionnelles constituent un groupe hétérogène de maladies plaquettaires responsables de manifestations hémorragiques de gravité très variable. Le problème des thrombopathies est dans leur morbidité, mais surtout dans leur impact sur la santé du patient par la fréquence et la gravité de certains épisodes hémorragiques.

Sur le plan pratique, devant tout syndrome hémorragique, le praticien doit rechercher le caractère héréditaire, et les signes évocateurs d’un trouble de l’hémostase primaire. Les principales manifestations sont les saignements cutanéomuqueux à répétition survenant le plus souvent dès les premières années de la vie et parfois dès la naissance. La recherche attentive du caractère familial de la symptomatologie hémorragique est indispensable. Malgré le développement des moyens diagnostiques, on constate des insuffisances en matière d’outils d’évaluation du risque hémorragique ainsi que la quantification des symptômes hémorragiques (phénotype hémorragique, gravité d’une épistaxis et de ménorragie). Ceci rend difficile, voire impossible, l’élaboration de conduites à tenir thérapeutiques et encore moins d’établir des algorithmes ou des consensus de traitement.

Nous nous sommes inspirés de l’exemple de la maladie de Von Willebrand, dont beaucoup de symptômes cliniques sont similaires de ceux des thrombopathies, et où le score ISTH-BAT est reconnu par la Société Internationale d’Hémostase et de Thrombose ISTH pour avoir une valeur pronostique et diagnostique pour appliquer d’autres scores appartenant à d’autres pathologies à nos patients atteints de thrombopathies constitutionnelles.

Patients et méthodes

La population de notre étude se compose de patients résidents depuis plus d’une année dans les wilayas de l’Ouest Algérien, Il s’agit d’une étude rétrospective, prospective et pronostique des thrombopathies constitutionnelles dans l’Ouest algérien (2010-2013).

Critères d’inclusion : tout patient résidant dans une des wilayas de l’Ouest algérien et qui présente un syndrome hémorragique congénital, de type trouble de l’hémostase primaire en rapport avec une pathologie plaquettaire fonctionnelle : thrombopathie constitutionnelle de type thrombasthénie de Glanzmann (TG), maladie de Jean Bernard Soulier (JBS), thrombopathie de May-Hegglin (MH), ou toutes autres thrombopathies constitutionnelles quels que soit l’âge et le sexe de ces patients.

Le diagnostic biologique est établi par l’agrégation plaquettaire ou par cytométrie en flux.

Critères d’exclusion : Sont exclus de notre étude les thrombopathies acquises qu’elles soient médicamenteuses ou auto-immunes, la maladie de Von-Willebrand, le purpura thrombopénique auto-immun et le purpura vasculaire.

Le score ISTH-BAT est un test diagnostic et pronostic, il permet une appréciation clinque de la sévérité du saignement chez les patients atteints de maladie de Wille- brand.

Ce score a été validé pour la maladie de Von-Willebrand. Nous l’avons utilisé pour les thrombopathies constitutionnelles. L’ISTH- BAT est actuellement approuvé par la Société Internationale de Thrombose et d’Hémostase. Ce score a été validé en 2011 par l’ISTH. Le score ISTH- BAT est un test diagnostic. Une valeur ≥ 4, associée à la consanguinité et une activité cofacteur à la ristocétine RCO : FVW basse, permet de poser le diagnostic positif d’une maladie de Willebrand. Nous nous sommes proposés de l’appliquer dans la démarche diagnostique des thrombopathies constitutionnelles. En plus de sa valeur diagnostique dans la maladie de Willebrand, le score ISTH-BAT permet d’identifier 3 groupes pronostiques : un phénotype sévère prédictif d’un risque hémorragique à répétition pour un score ISTH-BAT > à 10, un phénotype modéré pour un score hémorragique entre 5-10 et un phénotype mineur pour un score hémorragique < 5. Cependant est-ce que le score ISTH-BAT possède une valeur pronostique pour les thrombopathies constitutionnelles ? Pour répondre à cette question nous nous sommes proposés de l’appliquer à tous les patients de notre série.

Résultats

La majorité des patients ont été recrutés au niveau du CHU d’Oran soit 32 cas, au CHU de Sidi-Bel-Abbès (7 cas), à l’EHS pédiatrique de Canastel (5 cas), à l’EPH de Béchar (4 cas), à l’EPH de Mascara (3 cas), à Saida (3 cas), à Mostaganem (2 cas), à Tlemcen (2 cas), à Tiaret (2 cas) et 1 cas à Ain-Temouchent, soit au total 61 cas dont 34 patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann, 18 patients Jean Bernard soulier , 8 patients May-Hegglin et un syndrome de Scott.

L’ISTH-BAT est un score approuvé par la Société internationale de Thrombose et Hémostase et validé en 2011 par l’ISTH pour la maladie de Willebrand. Il est composé de 14 items. (Questionnaire ISTH- BAT : [2]).

Figure 1 : Classe de sévérité ISTH-BAT dans les thrombopathies constitutionnelles.

La moyenne du score ISTH–BAT est de 11 ± 5 avec des extrêmes entre 4 et 24.

29 patients (48%) ont un score supérieur à 10 (classe sévère), 29 patients ont un score entre 5 et 10 (classe modérée) et seulement 3 patients (5 %) ont un score inférieur à 5 (classe mineure).

La recherche de classification pronostique de la T.G et de la maladie de J.B.S selon le score hémorragique ISTH-BAT (score Several Bleeding Assessment Tools (BAT) : Le score ISTH-BAT supérieure à 10 identifie les formes sévères qui représentent 18 cas (53%) au cours de la T.G. ; 10 cas (56%) au cours de la maladie de J.B.S. Le score ISTH-BAT entre 5 et 10 définit les formes modérées chez 15 (41%) patients au cours de la T.G ; 8 (44%) patients au cours de la maladie de J.B.S. Ce score inférieur à 5 définit les formes mineures chez un patient au cours de la TG, et aucun patient au cours de la maladie de J.B.S.

T.G(34)               J.B.S(18)
Classes
< 5 : Mineur1(3%)0(0%)
5-10 : Modéré15(44%)8(44%)
> 10 : Sévère18(53%)10(56%)
Total34(100%)18(100%)
Tableau 1 : Classification pronostique de la T.G et la maladie de J.B.S selon le score ISTH-BAT.

Il n’y a que 8 patients qui sont atteints de maladie de May-Hegglin, dont 7 sont issus de la même famille. Malgré le fait que 7 patients soient issus de la même famille, 2 d’entre eux ont été classés en formes mineures selon le score ISTH-BAT, 5 autres en formes modérées et 1 patient en forme sévère.

Corrélation des scores ISTH-BAT et nombre d’épisodes hémorragiques : Chez les 60 patients atteints de thrombopathies, la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques est plus élevée dans la classe pronostique ISTH-BAT sévère,(4 épisodes par an) ; par rapport à la classe modérée, (2,5 épisodes par an) ; et mineure ,(1 épisode par an). Cette différence est statistiquement significative (P<0,05).

Nombre d’épisodes/an
Score ISTH-BATN=60Moyennep
Mineur (<5)31  0,013
Modéré (5-10)282,5
Sévère (> 10)294
Tableau 2 : Moyenne de nombre d’épisodes hémorragiques/an dans les 3 classes pronostiques ISTH-BAT (34 T.G, 18 J.B.S, 8 M.H).

Pour la T.G., la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques par an est de 3 dans la classe pronostique ISTH- BAT modérée, 4 dans la classe sévère. La différence est statistiquement significative (P<0,05). Alors que chez les patients atteints de J.B.S, la moyenne du nombre d’épisodes hémorragiques est de 1,5 dans la classe pronostique GLATIT modérée, 5 dans la classe sévère. La différence est statistiquement significative (P<0,05).

Nous allons étudier la corrélation du score hémorragique ISTH-BAT avec le taux d’hémoglobine et le volume plaquettaire moyen selon le test de corrélation de Pearson. Ceci afin de démontrer leurs impacts sur la sévérité du score hémorragique pronostique ISTH-BAT.

Recherche de corrélation entre les scores pronostiques ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine : On note une inversion de la corrélation entre le taux d’hémoglobine et le score pronostique ISTH-BAT. Plus le taux d’hémoglobine est bas, plus le score ISTH-BAT est élevé selon l’équation de la régression suivante : Score ISTH-BAT = -0,397 (taux d’hémoglobine) +14,99. La corrélation entre le score ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine est très significative p=0,037.

Figure 2 : Corrélations entre le score ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine
Figure 3 : Corrélation entre le score ISTH-BAT et le VPM

Apport de l’association ISTH-BAT et consanguinité au dépistage des thrombopathies constitutionnelles : Rappelons que pour la maladie du Von-Willebrand la démarche diagnostique repose sur un score clinique hémorragique ≥ 4, la mise en évidence d’une notion de transmission héréditaire de la maladie et le diagnostic biologique. L’application de cette démarche aux thrombopathies constitutionnelles donne les résultats suivants.

Consanguinité
Non       OuiTotal
Score ISTH-BAT< 4213
 ≥ 484957
Total 105060
 
Taux de concordance ISTH-BAT / consanguinité 85%
Sensibilité de l’association ISTH-BAT + consanguinité 82% (72%-92%)
Sensibilité de la consanguinité par rapport ISTH-BAT 86%
Tableau 3 : Tableaux croisés entre l’ISTH-BAT et la consanguinité

La sensibilité du score ISTH-BAT seul à dépister les thrombopathies constitutionnelles est de 95 %. La sensibilité de l’association ISTH-BAT et la consanguinité comme outil de dépistage est de 82 %. Seule, la sensibilité de la consanguinité n’est que de 86 %. Le pourcentage de faux négatif est de 5% pour l’ISTH-BAT, et de 17% pour la consanguinité, donc la sensibilité de la consanguinité seule n’est pas bonne pour le dépistage d’une thrombopathie constitutionnelle.

Discussion

Pour établir le pronostic clinique et la démarche thérapeutique, la mesure du phénotype hémorragique est essentielle dans la pratique quotidienne de l’hématologiste. Ce sont les facteurs pronostiques qui vont permettre au clinicien d’avoir un pronostic précis de la maladie de chacun ; puis de justifier le choix d’une première ligne thérapeutique puis d’une seconde ligne et guider les cliniciens dans le suivi de ces patients à court, moyen et long terme. Parmi ces mêmes scores, certains se sont révélés être des outils très précieux pour aider à identifier les patients qui nécessitent un dépistage à la recherche d’une thrombopathie.

Le score ISTH-BAT appliqué aux thrombopathies constitutionnelles

Nous avons appliqué le score hémorragique ISTH-BAT validé pour la maladie de Von Willebrand aux thrombopathies constitutionnelles. Le phénotype hémorragique est classé selon le score ISTH-BAT en 3 classes : un phénotype modéré pour un score hémorragique inférieur à 5, un phénotype modéré pour un score hémorragique compris entre 5 et 10 et un phénotype sévère prédictif d’un risque hémorragique à répétition pour un score ISTH-BAT supérieur à 10. Ceci aide à établir une stratégie thérapeutique en fonction de chaque phénotype (selon Federici AB et al 2014).

L’application du sore ISTH-BAT à notre série de thrombopathies constitutionnelles montre un score égal ou supérieur à 10 chez la moitié des patients au cours de la thrombasthénie de Glanzmann soit 53 % (18). Au cours de la maladie de Jean Bernard Soulier nous avons 55,5% de patients (10) avec un score égal ou supérieur à 10. Au cours de la maladie de May-Hegglin, nous avons une patiente avec un score à 12.

Pour les patients dont le score est égal ou supérieur à 10, donc de pronostic sévère, ils peuvent présenter un phénotype hémorragique sévère. Pour leur prise en charge, tout en appliquant l’algorithme de traitement, ce pronostic nous incite à être très attentifs au résultat et à son efficacité. Une très faible proportion de patients avec un score ISTH-BAT inférieur à 5 sont de phénotype mineur : 2 patients (soit 25%) atteints de la maladie de M.H, un patient au cours de la T.G et aucun patient au cours de la maladie de J.B.S.

Corrélation entre l’ISTH-BAT et le taux d’hémoglobine et le Volume Plaquettaire Moyen : Certains facteurs influencent le score hémorragique ISTH-BAT à savoir le taux d’hémoglobine et le volume plaquettaire moyen. Plus l’hémoglobine est basse plus le score ISTH-BAT est élevé. Nous avons aussi démontré la relation proportionnelle entre le volume plaquettaire moyen et le score ISTH-BAT.

L’étude de ces deux facteurs (Hb, VPM) va dans le sens de l’hypothèse physiopathologique soutenant que si la masse sanguine est basse les plaquettes circulent au centre du vaisseau et ne peuvent pas assurer l’hémostase correctement. Ceci entraine un allongement du temps de saignement et influence directement sur le phénotype hémorragique.

Les plaquettes avec volume plaquettaire moyen élevé (macro-plaquettes) ne circulent pas à proximité de l’intima vasculaire, mais plutôt au centre des vaisseaux entrainant une diminution de leurs potentiels d’interaction avec le sous-endothélium. Ceci est aggravé par la diminution de la masse sanguine et explique l’allongement du temps du saignement comme décrit par Althaus K et al 2009.

Figure 4 : Dans le vaisseau, les plaquettes de taille normale circulent très proche de la paroi du vaisseau, tandis que les plaquettes géantes ont tendance à circuler dans le centre du vaisseau sanguin. Le nombre de globules rouges réduits diminuent également le nombre de plaquettes qui circulent près de la paroi vasculaire, les forces de cisaillement élevé maximalisent l’adhérence des plaquettes à l’endothélium sous la dépendance du facteur de Von Willebrand [12].

L’étude du score hémorragique ISTH-BAT et le nombre d’épisodes hémorragiques (taux de saignement) nous permettent une appréciation exacte de l’importance du saignement.

Il est clair que la présence d’un saignement sévère devrait être distinguée d’un saignement mineur ou modéré. Nous avons montré que la quantification des saignements est étroitement liée aux nombres d’épisodes hémorragiques. Les deux définissent la gravité de la maladie. Ceci permet une nouvelle approche pour améliorer la validité et l’utilité de la quantification de saignements pour le diagnostic et la gestion des saignements au cours des thrombopathies constitutionnelles. Ceci nous permet de conclure que l’utilisation des scores en pratique clinique possède une place particulière dans l’évaluation initiale du risque hémorragique par leurs apports pronostiques, et permet d’adopter une stratégie thérapeutique dès le départ, et le suivi à court et à long terme.

L’étude de la sensibilité du score ISTH-BAT dans le dépistage des thrombopathies confirme sa valeur dans le dépistage de la T.G., la maladie de J.B.S et la maladie de May-Hegglin. Par contre la consanguinité n’oriente pas le diagnostic de thrombopathie, ceci pourrait être expliqué par l’effectif réduit et le mode de transmission récessif de la maladie. En présence d’un tableau clinique évocateur et d’un arbre généalogique en faveur du caractère héréditaire d’un syndrome hémorragique, le score ISTH-BAT est aussi utile pour le dépistage que certains examens paracliniques de dépistage (les temps de saignements, la rétraction du caillot à la reptilase). C’est pour cela que nous proposons la généralisation de l’utilisation de ces scores pour une quantification exacte des hémorragies et de leur gravité et préciser le phénotype hémorragique, pour le pronostic et le dépistage des thrombopathies.

Conclusion

Le score hémorragique ISTH-BAT constitue un excellent outil pour le pronostic et le screening de nouveaux patients avec symptomatologie hémorragique. L’utilisation des scores hémorragiques devrait être généralisée à tous les centres de diagnostic et de prise en charge des syndromes hémorragiques. Car le questionnaire ISTH-BAT permet d’obtenir une quantité importante d’informations cliniques très utiles pour le pronostic et le screening. Pour toutes ces raisons nous pouvons dire en accord avec Astermar KJ 2009 ; que les scores hémorragiques et l’incidence de saignements chez le patient sont probablement parmi les compétences les plus importantes à acquérir au cours des formations en hémostase. Le score ISTH-BAT, très simple, basé sur les renseignements fournis par l’interrogatoire et l’examen clinique minutieux, sera mis à la disposition de tout clinicien qui souhaite améliorer le dépistage et avoir des outils pour établir une stratégie thérapeutique adaptée à chaque patient et dans chaque thrombopathie. Certes, il présente des limites et des risques d’erreur. Mais ceci n’est pas l’apanage des seuls tests et scores cliniques, tous les tests biologiques présentent des précisions, des risques d’erreurs, des avantages et des inconvénients.

Ceci est très connu en hémostase pour les différents temps de saignements, temps d’occlusion plaquettaire, rétraction du caillot et les autres tests. En fait, la meilleure assurance est offerte par les complémentarités des éléments cliniques et des éléments biologiques car elle donne une sorte de contrôle interne.

Abréviations

TC = thrombopathies constitutionnelles, TG = thrombasthénie de Glanzmann ; JBS= maladie de Jean Bernard Soulier ; MH = Maladie de May Hegglin.

Références

  1. Paul Harrison, Ian Mackie, Andrew Mumford, Carol Briggs, Ri Liesner, Mark Winter, Sam Machin. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function and British Committee for Standards in Haematology, British Journal of Haema- tology2011; 155, 30–44
  2. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold D. M, Coller B, James P, Neunert C, Lillicrap D. And on Behalf of the Isth/Ssc Joint Vwf and Peri-natal/Paediatric Haemostasis Subcommittees Working Group (2010), Isth/Ssc Bleeding Assessment Tool: A Standardized Questionnaire and a Proposal for a New Bleeding Score for Inherited Bleeding Disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2010; 8: 2063–2065.
  3. Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
  4. Lowe GC, Lordkipanidz E M, Watson SP. On behalf of the UK GAPP, study group. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost 2013; 11: 1663–8.
  5. Meganathan Kannan, Birendra Kumar Yadav, Firdos Ahmad, Arijit Biswas, Renu Saxena, M Kannan et al. Modulation of clinical pheno- type of Glanzmann’s thrombasthenia by thrombogenic mutations. Clinica Chimica Acta 2009; 403 156–158.
  6. Astermark J, Negrier C, Hermans C, Holme PA, Klamroth R, Kotsi P, de Moerloose P, Pasi J, Rocino A, von Depka M, Windyga J, Ludlam CA. European curriculum for thrombosis and haemostasis. Haemo- philia 2009; 15: 337–44.
  7. Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
  8. Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 Von Willebrand disease: results from a multicentre European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006; 4(4):766-773
  9. Federici AB, Bucciarelli P, Castaman G, et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults with von Willebrand disease. Blood 2014; 123(26):4037–4044.
  10. Lowe GC, Lordkipanidz E M, Watson SP. On behalf of the UK GAPP, study group. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost 2013; 11: 1663–8.
  11. Althaus. K, Greinacher. A: MYH9-related platelet disorders. Se- min Thromb Hemost 2009; 35:189–203.
  12. Geddis AE, Kaushansky K. Inherited thrombocytopenias: toward a molecular understanding of disorders of platelet production. Curr Opin Pediatr 2004; 16:15–22.
  13. Rodeghiero F., Kadir. R. A., Tosetto.A and P. D. James. Relevance of quantitative assessment of bleeding in haemorrhagic disorders Hae- mophilia (2008); 14 (Suppl. 3), 68–75.
  14. Nurden AT, Nurden P. Advences in our understanding of the molecular basis of disorders of platelet function. J Thromb. Haemost 2011 ; 9 :76-91.
  15. Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Bleeders, bleeding rates, and bleeding score. J Thromb Haemost 2013; 11 (Suppl. 1): 142–50.
  16. Messaoudi R, Lahmer M, Zatla L, Zouaoui Z, Touhami H. Appli- cation of ISTH-Bleeding Assessment Tools to Inherited Platelet Disor- ders, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis Volume 1, Issue Supplement S1, 2017; p1327-1328.

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    Les encombrements dentaires : installation et conséquences

    A. MEZARI, Faculté de Médecine d’Alger, Service ODF, CHU Beni Messous, Alger.

    Résumé : L’encombrement dentaire, quelle que soit son importance et le temps de sa création peut accompagner toutes les dysmorphoses et conduit à deux choix thérapeutiques : l’expansion ou l’extraction. Mais avant d’engager une stratégie thérapeutique, il est important de reconnaître les anomalies. Matériel et méthode : Une recherche bibliographique a été menée sur bases de données de données (Medline, Scopus, DOAJ). Résultats : Plusieurs modes d’installation de l’encombrement aux différents temps de la dentition ont été retrouvés.  L’objectif est d’expliquer le phénomène de la création des encombrements dentaires et sa répercussion en orthodontie. Ceci permettra au praticien d’y remédier et d’éviter dans un grand nombre de cas, le recours à des traitements orthodontiques longs et complexes.

    Mots clés: Encombrement dentaire, orthodontie, dysharmonie.

    Abstract: Dental crowding, whatever its importance and the time of its creation, can accompany all dysmorphoses and leads to two therapeutic choices: expansion or extraction. But before embarking on a therapeutic strategy, it is important to recognize the abnormalities. Material and method: A bibliographic search was conducted on databases (Medline, Scopus, DOAJ). Results: Several modes of installation of crowding at different times of dentition were found. The objective is to explain the phenomenon of the creation of dental crowding and its repercussion in orthodontics. This will allow the practitioner to remedy this and avoid, in a large number of cases, the use of long and complex orthodontic treatments.

    Key-words: Dental crowding, orthodontics, disharmony.

    Introduction

    Chez l’homme, l’éruption dentaire est un processus complexe fortement régulé par les éléments cellulaires et tissulaires associés au germe dentaire en cours d’évolution. Depuis le stade de l’organe de l’émail jusqu’à celui de la dent fonctionnelle sur l’arcade, le germe dentaire en évolution exécute une succession de déplacements qui modifient constamment ses rapports avec son environnement tissulaire (17).

    L’encombrement dentaire correspond à une arcade dentaire qui en perdant sa forme, abandonne l’alignement des dents qui la composent, pour proposer plusieurs dispositions incompatibles avec la fonction occlusale et l’esthétique du sourire.

    Ainsi, on distingue :

    • Un encombrement primaire, conséquence d’un manque d’harmonie entre les proportions relatives des maxillaires et des dents, d’origine partiellement génétique ;
    • Un encombrement secondaire qui coïncide avec l’évolution des canines puis des deuxièmes molaires ;
    • Enfin, un encombrement tertiaire, conséquence de l’évolution des dents de sagesse, de la croissance mandibulaire terminale et du redressement incisif lié au type de croissance.

    Plus tard, survient le vieillissement…

    Rupture de l’harmonie dento-maxillaire :

    L’harmonie dento-maxillaire peut être défaite quand se présentent :

    • Des dents trop «grandes» avec des bases squelettiques «normales» :

    C’est la forme la plus simple de dysharmonie, en relation avec la non-concordance phylogénétique et embryologique des deux structures (dent/arcade) (10).

    • L’encombrement peut être généralisé à l’arcade entière, ou limité à un secteur,
    • L’encombrement peut se manifester dans un secteur puis, par voie de relation, setransporter dans un autre secteur de l’arcade, au cours des étapes successives de l’éruption.
    • Des dents «normales» sur des bases squelettiques, insuffisamment développées :

    Ce déséquilibre est en relation avec une atteinte des fonctions, qui assistent la croissance des maxillaires. Il organise les conditions de l’encombrement de l’arcade supérieure puis par relation de contact occlusal, cet encombrement est transmis à l’arcade inférieure.

    Il est essentiel de souligner, qu’une baisse fonctionnelle, même légère, imposée à une structure en cours de développement, peut avoir des effets importants sur la détermination de sa forme, de son volume et de sa situation dans l’espace. Ainsi, un encombrement significatif peut résulter d’un faible déficit fonctionnel.

    L’encombrement en denture lactéale :

    La denture lactéale complète est peu marquée par l’encombrement. Le seul signe à rechercher est l’absence des diastèmes de compensation, traduisant l’ouverture insuffisante du secteur antérieur incapable de contenir, dans l’harmonie, les incisives définitives (5).

    Ainsi, la non-ouverture de ces diastèmes de compensation, accompagne et signale, la première forme d’encombrement.

    Pour la mise en évidence de l’encombrement intra-osseux, le cliché de choix, est la radiographie panoramique. La relation entre les racines des dents lactéales et les germes des dents définitives, peut mettre en évidence un encombrement à venir. Ceci est particulièrement évident, en secteur incisivo-canin supérieur (2) :

    • Les dents lactéales restent en contact,
    • Les germes des incisives définitives se recouvrent,
    • Les germes des canines définitives sont collés à la corticale des angles inféro-externes de l’orifice.

    L’encombrement en denture mixte :

    A. Période d’établissement de la denture mixte :

    L’encombrement apparaît au secteur antérieur, au moment de l’éruption des incisives définitives, centrales puis latérales. C’est le temps de la mise en évidence et de la découverte par le patient et ses parents, de l’encombrement des secteurs antérieurs. Les signes seront :

    • Un espace insuffisamment ouvert entre les canines lactéales pour recevoir les incisives en harmonie (figure 1),
    • Les germes des canines, haut placés, présentent une trajectoire d’éruption inclinée en bas et en dedans,
    • Cette disposition enserre les racines des incisives, dans un étau de forces, qui s’ajoute à l’encombrement.
    Figure 1 : Une forme ordinaire d’encombrement antérieur (6)

    Une autre forme particulière peut traduire parfaitement le désordre dentaire. C’est la disposition «incisives définitives en éventail». C’est le temps où le secteur antérieur supérieur porte, entre les canines lactéales, les incisives définitives, qui ont déjà fait une bonne partie de leur éruption.

    • Les germes des canines définitives, de chaque côté de la base d’un orifice piriforme, trop étroit, sont nettement orientés, en bas et en dedans (1).
    • Les racines des canines lactéales, ne sont plus au contact de ces germes (2).
    • Les couronnes des canines définitives viennent au contact des racines des incisives latérales définitives et les repoussent, au risque de les détruire, tout en basculant leur couronne, latéralement et en dehors (3).
    • Les incisives centrales définitives, demeurent verticales, se mettent en encombrement, ou basculent à leur tour, latéralement et en dehors.
    • Les apex des incisives sont pincés, entre les couronnes des germes des canines.
    • Les axes des incisives se disposent en éventail, à charnière supérieure (4) (figure 2).
    Figure 2 : La disposition en éventail des incisives(6).

    B. Période de denture mixte stable :

    C’est le temps de la denture mixte, en occlusion totale. Temps de la création de l’encombrement des secteurs moyens.

    A ce temps occlusal, les incisives définitives, dans l’ordre ou le désordre, sont en contact occlusal et les premières molaires définitives ont établi leur première rencontre, en bout à bout.

    L’installation de l’encombrement répond, dans cette partie moyenne de l’arcade et de son support à une insuffisance de développement transversal, sagittal et vertical des maxillaires.

    L’encombrement des secteurs moyens peut également apparaître lors de la chute des molaires et des canines lactéales et leur remplacement, par les canines et les prémolaires définitives.Dans ce cas, en plus des déficiences fonctionnelles déjà décrites, qui peuvent toujours être évoquées, les séquences de chutes et d’éruptions complexes, qui occupent les secteurs latéraux, sont l’occasion fréquente d’une mise en encombrement.

    Ceci peut être du :

    • A la décompression du secteur antérieur, au moment de la chute de la première dent lactéale de ce secteur moyen.

    Une des séquences ordinaires de l’éruption commande tout d’abord, la chute des premières molaires temporaires, supérieure et inférieure et leur remplacement. Ce «vide» de l’arcade permet un début de résolution spontanée d’un encombrement incisif, par glissement distal, des canines lactéales. Il y’a transport naturel de l’encombrement antérieur dans les secteurs moyens.

    Ce glissement distal, peut être accompagné de celui des canines définitives, qui sont en chemin d’éruption(6).

    • Au glissement mésial des premières molaires définitives, au moment de la chute des deuxièmes molaires lactéales. C’est le temps de la mise en classe I molaires, par glissement différentiel, aux deux arcades.

    De façon fréquente :

    • La somme des diamètres mésio-distaux des dents du secteur moyen lactéal est supérieure à celle des dents du secteur latéral de remplacement (16).
    • La face distale de l’incisive latérale mandibulaire est plus mésiale que la face distale de l’incisive maxillaire.
    • Au moment de la chute des dents lactéales, la molaire mandibulaire définitive trouve en avant d’elle, un espace naturel de glissement, plus grand que celui qui est réservé à son antagoniste. C’est un des modes d’installation de la classe I molaire.

    Ce délicat ajustage est souvent pris en défaut, par le glissement mésial précoce des molaires définitives, dès la chute des secondes molaires lactéales, quand l’éruption des prémolaires de remplacement se fait trop lente.

    Dans ce cas, les molaires définitives basculent dans l’espace libéré, en installant une disposition d’encombrement.

    Etapes d’installation de l’encombrement des secteurs moyens :

    Elle se fait lors de la chute des molaires et des canines lactéales et éruption de leurs dents de remplacement (figure 3) ;

    • Les secteurs moyens sont pris en pince, entre le secteur antérieur et les secteurs postérieurs.
    • L’installation des dents antérieures définitives précède celles du secteur moyen. Si une insuffisance de croissance se manifeste dans ce secteur, un encombrement se met en place et son déploiement distal pèse sur les canines lactéales et leurs germes de remplacement.
    • En arrière des secteurs moyens, le glissement mésial des premières molaires laisse peu de place à la venue harmonieuse des prémolaires (12).
    Figure 3 : L’éruption des dents définitives des secteurs moyens pendant l’installation de l’encombrement (6)
    • L’encombrement en denture définitive :

    C’est le temps de l’éruption, puis de la mise sur l’arcade, de la deuxième molaire. La troisième molaire prépare son éruption. Ici, l’encombrement s’installe tardivement, au moment de l’éruption de la deuxième puis de la troisième molaire.

    C’est aussi le temps de la création de l’encombrement postérieur, dans des conditions très différentes aux deux arcades. C’est la mandibule, dans son secteur postérieur, qui présente les conditions les plus difficiles de mise en bonne occlusion des dernières dents de l’arcade (14).

    • L’encombrement à l’arcade maxillaire :

    Quand la première molaire maxillaire ne peut se redresser et reste trop verticale, sa couronne reste trop mésiale et consomme une partiedel’espace d’éruption du secteur latéral définitif. Ceci interdit, dans le même temps, la possibilité d’une installation de classe I, des canines et des prémolaires.

    La deuxième molaire est orientée en bas et en arrière, en gonflant la tubérosité, ce qui la rend mécaniquement très fragile et en équilibre instable, sur son support squelettique. De même pour la troisième molaire, dont l’axe d’implantation est nettement orienté  en bas et en dehors, plus que la deuxième molaire maxillaire, ce qui lui donne fragilité et instabilité mécanique, sur son support osseux.

    • L’encombrement à l’arcade mandibulaire :

    L’éruption par redressement de la deuxième molaire se fait difficilement et sa face occlusale est orientée en bas et en avant. C’est le premier signe d’encombrement postérieur.

    A ceci s’ajoute la difficulté d’émergence de la troisième molaire, dont la trajectoire d’éruption, en une ligne courbe, d’abord en avant puis en haut, reste souvent interrompue, au contact distal de la deuxième molaire.

    L’environnement osseux de la troisième molaire prête peu de place, à une éruption harmonieuse. Lingualement, cette dent surplombe le torus mandibulaire, au-dessus de la ligne mylo-hyoïdienne. Cette disposition ne lui permet pas d’établir de réelles relations occlusales avec son antagoniste.

    C’est ainsi que le signe le plus évident de l’encombrement dentaire postérieur, est la difficulté ou l’impossibilité d’éruption de la troisième molaire (figure 4).

    Figure 4 : La création de l’encombrement postérieur en denture définitive (6).

    Il est souvent parlé de la responsabilité de la troisième molaire, au cours de sa mise en place tardive, dans la création à distance d’un encombrement antérieur avant ou après un traitement d’orthodontie. Ceci ne fait pas consensus.

    Nous constatons ainsi, que les conditions anatomiques et mécaniques de l’installation de l’encombrement, sont très différentes aux deux arcades. Les dispositions des 3e molaires sont différentes aux deux arcades et les trajectoires d’éruption sont opposées.

    • L’orientation des molaires mandibulaires, en bascule mésiale, dans un contexte osseux, qui n’offre pas d’espace à un déploiement plus postérieur, suggère la poussée et le transport, plus antérieur, d’un éventuel encombrement postérieur. Les poussées mésialantes sont plus importantes à la mandibule, où l’espace manque souvent, pour la bonne venue des troisièmes molaires.
    • L’orientation des molaires maxillaires, en bascule distale, dans une tubérosité facilement modelable, semble ouvrir à l’encombrement postérieur, un espace distal de résolution, sans transport antérieur (figure 5).
    Figure 5 : Les secteurs postérieurs et le dernier temps de l’encombrement (2)

    Ainsi, par poussée postéro-antérieure et de proche en proche, l’encombrement postérieur se transporte, en secteur antérieur. Ce qui a été rapporté permet de mieux comprendre, pourquoi la forme la plus caractéristique de l’encombrement et la plus immédiatement perçue par le patient, est celle du secteur antérieur, avec parfois, éruption haute et vestibulaire de la canine maxillaire et très antérieure et vestibulaire, de la canine mandibulaire.

    Conséquences des encombrements :

    En conséquence de tous ces encombrements, apparaissent des désordres occlusaux qui s’accentuent en fonction du type de croissance, aggravant le préjudice esthétique. Des abrasions dentaires atypiques apparaissent. Des lésions parodontales peuvent accompagner ce tableau si le patient n’a pas une bonne hygiène buccale, rendue difficile par les malpositions dentaires(15).

    Nous pouvons classer ces conséquences comme suit :

    A. Conséquences dentaires :

    Inclusion, caries à certains niveaux (dents enclavées), premières prémolaires en linguocclusion totale, canines en ectopie vestibulaire, abrasions prématurées (figure 6).

    Figure 6 : Dystopie de la canine maxillaire due à l’encombrement.Évolution vestibulaire de la 23 (3).
    • Conséquences parodontales :
    • Difficulté d’élimination de la plaque dentaire ;
    • Toute dent trop vestibulée par rapport à la ligne d’arcade risque de présenter une dénudation ou une déhiscence ultérieure (18);
    • Dent ectopique vestibulaire : manque ou absence de gencive attachée ;
    • Proximités radiculaires au niveau des incisives inférieures ou à d’autres niveaux (figure 7).
    Figure 7 : Conséquences parodontales au niveau des incisives mandibulaires d’une dysharmonie dentomaxillaire (DDM).  Déhiscences gingivales et difficulté d’assurer une bonne hygiène dentaire (16).
    • Conséquences occlusales :
    • Dysfonctions occlusales avec facettes d’abrasion sur les dents en mal position.
    • Le DAM (Dysfonctionnement Articulo-Mandibulaire) dû à des prématurités pour des sujets prédisposés (14).
    • Conséquences psychologiques :

    Un encombrement antérieur et supérieur important peut inciter le sujet à ne pas découvrir sa denture au cours du sourire.

    Conclusion 

    Les encombrements peuvent associer leurs formes aux différents secteurs de l’arcade, ou se superposer à une dysmorphie de classe II ou de classe III. Dans ce cas, le premier temps de la thérapeutique impose de résoudre toute forme d’encombrement, parfois au prix d’extractions (18), pour construire des arcades harmonisées et coordonnables qui seront, ensuite, mises en classe I.

    En fonction de l’importance du déficit d’espace, des relations occlusales sagittales, de l’esthétique du patient, de sa typologie de croissance, de son environnement musculaire et de sa coopération, plusieurs actions thérapeutiques différentes peuvent être envisagées, séparément ou conjointement, pour résoudre ce déficit (9,11).

    Elles visent à :

    • réduire le matériel dentaire par des extractions dentaires, le plus souvent de prémolaires, ou par une réduction amélaire proximale (stripping) ;
    • augmenter l’espace disponible par expansion de l’arcade : expansion transversale, antérieure ou postérieure.

    De plus, savoir reconnaître ces anomalies permettra au praticien d’y remédier et d’éviter dans un grand nombre de cas, le recours à des traitements orthodontiques longs et complexes.

    Références

    1. Baron R. Remaniement de l’os alvéolaire et des fibres desmodontales au cours de la migration physiologique. J Biol Buccale 1973;1:151–70.
    2. Bassigny F. Examen systématique de la cavité buccale en orthodontie. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-C-10. 1998.
    3. Boilleau M.J. Orthodontie de l’enfant et du jeune adulte. T 2. Ed. Elsevier Masson. 2013. Manuel odf
    4. Chateau M. Orthopédie dento-faciale. Diagnostic et traitement. Tome 2. Paris : Éditions J. Prélat ; 1975.
    5. Dale JG. Interceptive guidance of occlusion with emphasis on diagnosis orthodontics current  principle and techniques. 2nd ed. T.M. Graber ; 1974, 261- 382.
    6. Flour J. Les encombrements et la décision d’extraction. EdP Science 2014.
    7. Hanke BA, Motschall E, Turp JC. Association between orthopedic and dental findings : what level of evidence is avaible ? J Orofac Orthop 2007 ; 68 : 91–107.
    8. Hotz RP. Guidance of eruption versus serial extractions. Am J Orthod 1970 ; 58 : 16- 20.
    9. Izard G. Orthodontie. La pratique stomatologique. Paris : Masson ; 1950.
    10. Mascarelli L, Favot P. Examen de la face en orthopédie dento-faciale. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-A-10. 2010.
    11. Mc Donald RE, Avery DR, Dean JA. Dentistry for the child and adolescent. St. Louis, MO : Mosby ; 2004. p. 800.
    12. Merrifield LL. Diagnostic différentiel et analyse de l’espace total. J Edge1980 ; 1 : 31- 5 et 2 : 41- 5.
    13. Morgon L, Béry A. Examen de la denture. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris) Orthopédie dento-faciale, 23-460-D-10. 2010.
    14. Pajoni D. Foucart JM. Questions d’internat en ODF. La bibliothèque orthodontique. Edition SID. 1997.
    15. Philippe J. Esthétique du visage. EMC Stomatologie–Odontologie, 23-460-C-20. 1995.
    16. Rakosi T. et al. Color Atlas of Dental Medicine. Orthodontic-Diagnosis. Ed Klaus H.1997.
    17. Ruch JV. Développement dentaire normal. In: Piette E, Goldberg M, editors. La dent normale et pathologique. Bruxelles: De Boeck et Larcier; 2001. p. 5–17.
    18. Tweed CH. Clinical orthodontics. St Louis : CV Mosby ; 1966.

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    Ecologie orale chez le patient diabétique de type 2 et le patient non diabétique avant et après restauration prothétique

    G. CHEHBOUN(1), M. ABDMEZIEM(2), R. DJIDJIK(3), Y. LAID(4),

    • Service de Prothèse Dentaire, CHU Beni Messous, Département de médecine dentaire, Faculté de médecine Alger 1,
    • Service de Prothèse Dentaire, CHU Beni Messous, Département de médecine dentaire, Faculté de médecine Alger 1,
    • Service d’Immunologie, CHU Beni Messous Alger, Faculté de Pharmacie,
    • Institut National de Santé Publique (INSP) Alger.

    Résumé : Avant la restauration prothétique, l’écologie du milieu buccal de l’édenté complet, non appareillé, qu’il soit diabétique de type 2 ou non diabétique, est en équilibre du fait de la relative discrétion de son écosystème microbien, malgré la baisse du pH salivaire. Après restauration prothétique et le port prolongé des prothèses amovibles complètes, il en résulte, une stomatite prothétique que l’on observe à 94 % chez les patients diabétiques de type 2 et à 65 % chez les patients non diabétiques. On constate aussi une stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose que présentent 33 % des patients diabétiques de type 2 (dont 58,82 % avec comorbidité contre 11,11 % sans comorbidité). L’utilisation de la biologie moléculaire par test RT – PCR, chez ces patients, a révélé la présence du Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia, Porphyromonas endodontalis, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis,Treponema denticola. Ces bactéries augmentent le risque de complications micro et macro vasculaires pour lesquelles les signes d’alerte sont absents.

    Mots-clés : Prothèse adjointe complète, pH salivaire, écosystème microbien, stomatite prothétique, stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose, biologie moléculaire PCR en RT, bactéries parodontopathogènes.

    Abstract: Before the prosthetic restoration, the buccal medium of the wholly toothless patient, without dental appliance, whether he is a type 2 diabetic or non-diabetic, is in balance due to the relative discretion of his microbial ecosystem, despite the decrease of the salivary. After prosthetic restoration and the extended wear of complete removable prosthesis, it leads to a denture stomatitis noted at 94 % in type 2 diabetic patients and at 65 % in the non-diabetic patients. A denture stomatitis is also noted associated to the clinical signs of a candidiasis presented by 33 % of the type 2 diabetic patients, (of whom 58,82 % with comorbidity against 11,11 % without comorbidity). The use of the molecular biology by PCR in RT, in such patients, revealed the presence of the Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia, Porphyromonas endodontalis, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola. Such bacteria increase the risk of micro and macro vascular complications for which the warning signs are absent.

    Key-words: Complete adjoint prosthesis, salivary pH, microbial ecosystem, denture stomatitis, denture stomatitis associated to the clinical signs of a candidiasis, molecular biology PCR in RT, periodontopathogens bacteria.

    Introduction

    L’écologie orale chez l’édenté total appareillé met en place deux systèmes : l’écosystème microbien et l’écosystème environnant muqueuse-salive-prothèse. La muqueuse buccale est une barrière physique protectrice des tissus sous-jacents. La salive à son tour protège la muqueuse et agit comme un solvant lubrifiant.

    Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par l’hyperglycémie chronique, la concentration du glucose sérique réduit la fonction phagocytaire et favorise la croissance de micro-organismes. L’hypo salivation est un symptôme fréquent du diabète lié à l’altération métabolique et la polymédication réduit le potentiel défensif de la cavité buccale. Ce dernier est déjà affaibli chez l’édenté complet par la perte des dents et de leur sulcus gingival. L’absence de l’organe dentaire entraîne la disparition des bactéries anaérobies à fort potentiel pathogène (parodontopathogènes), longtemps suggérée par Danser et al.[8]. Or, le diagnostic moléculaire cible l’ADN de ces bactéries par test PCR comme le montre les travaux de QUIRYMEN et VAN ASCHE[8], WALER et coll[9], celles-ci augmentent le risque micro et macro-vasculaire.

    Matériels et méthodes

    Le but de ce travail est de comparer la réaction tissulaire sous prothétique chez les patients diabétiques de type 2 et non diabétiques, à travers la bactériologie et la mesure du pH salivaire, avant et après restauration prothétique avec des contrôles à 6 mois, 1 an et 2 ans, au CHU de Béni- Messous – Alger.

    L’échantillon est composé de 80 patients soit 41 patients diabétiques de type 2 et 39 patients non diabétiques.

    L’analyse de la flore microbienne totale s’est appuyée sur la technique de comptage du nombre de colonies bactériennes.

    L’utilisation de la technique de biologie moléculaire par PCR en RT le kit periodont Screen Real TM T1707-96-S SA, iQ, Mx, A RT PCR, a concerné certains patients diabétiques de type 2 présentant des stomatites prothétiques associées aux signes cliniques de la candidose.

    La mesure du pH salivaire a utilisé le papier pH indicateur colorimétrique dont la coloration varie avec la concentration des ions H+.

    Résultats

    L’observance :

    • À 6 mois de suivi, l’effectif était de 79 patients (39 ND et 40 DT2).
    • À 1 an de suivi, l’effectif était de 71 patients (36 ND et 35 DT2).
    • À 2 ans de suivi, l’effectif était de 69 (34 ND et 35 DT2). 

    Variation du pH salivaire

    La mesure du pH salivaire a montré, avant la restauration prothétique, un pH égal à 6,5 chez 82,93 % des patients diabétiques type 2 (DT2) et un pH compris entre 6,5 et 7 chez 71,79 % des patients non diabétiques (ND). La différence est significative p = 10-6 (test de Chi2). Après l’insertion de la prothèse, nous avons retrouvé une diminution du pH salivaire dans les 2 groupes de patients diabétiques de type 2 (DT2) et non diabétiques (ND) mais significativement plus importante chez les patients DT2. Le pHétait compris entre 6 et 6,5 chez tous les patients ND et égal à 6 dans 65 % à 6 mois, 62,86 % à un an et deux ans chez les patients diabétiques de type 2 (DT2) p = 10-6 (test de Chi2) (figure 1).

    Figure 1 : Répartition de la proportion des patients DT2 et ND en fonction de la valeur du pH salivaire avant restauration, à 6 Mois, 1 an et 2 ans après la restauration prothétique.

    Stomatite prothétique

    La stomatite prothétique est présente chez 94,29 % des patients diabétiques de type 2 contre 67,65 % des patients non diabétiques, à deux ans.

    Figure 2 : Présence de la stomatite prothétique chez les patients Diabétiques de type 2 (DT2) et Non Diabétiques (ND).

    Stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose

    La stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose est observée à 58,82 % chez les patients diabétiques de type 2 avec comorbidités (complications cardiovasculaires et HTA) et à 11,11 % chez les patients diabétiques de type 2 sans comorbidité, à 1 an et 2 ans.

    Figure 3 : Présence de la stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose chez les patients diabétiques de type 2 avec ou sans comorbidité.

    Bactéries parodontopathogènes

    On a retrouvé Fusobacterium nucleatum à 38,71% suivi de Tannerella forsythia à 19,35%, puis Porphyromonas endodontalis et Prevotella intermedia à 12,90%, et enfin Porphyromonas gingivalis à 9,68% et Treponema denticola à 6,45%, chez 12 patients DT2 qui ont présenté une stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose.

    Figure 4 : Bactéries parodontopathogènes détectées par PCR chez les patients diabétiques de type 2 présentant la stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose.

    Discussion

    Avant la restauration prothétique, l’édentement complet a pour conséquence une diminution de la sécrétion salivaire, laquelle est marquée par une baisse de la valeur de son pHà 6,5 chez les patients DT2, légèrement plus acide par rapport à celui des patients ND dont la valeur est comprise entre 6,5 et 7. Il s’ensuit la baisse du pouvoir tampon de la salive qui ne permet plus de maintenir en équilibre le pH salivaire, (chez l’individu denté le pH est neutre et sa valeur est de 7). Malgré cette baisse du pH, l’écologie orale de l’édenté complet, non appareillé, qu’il soit diabétique de type 2 ou non diabétique, est en équilibre du fait de la rareté des sites à coloniser par l’écosystème microbien et à l’action détersive de langue, comme le montre les travaux de Lejoyeux[1].

    Après restauration prothétique, de profondes modifications des déterminants de l’écologie orale, suivent l’introduction et le port prolongé des prothèses amovibles complètes. Il en résulte, dans de très fortes proportions, une stomatite prothétique asymptomatique que l’on observe à 94,29 % chez les patients diabétiques de type 2 et à 67,65 % chez les patients non diabétiques (figure 2) à 2ans. On constate aussi une stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose que présentent 33 % des patients diabétiques de type 2, (dont 58,82 % avec comorbidité contre 11,11 % sans comorbidité) (figure 3). Cette dernière se révèle dans certains cas par une gêne due à la sécheresse buccale.

    Les déterminants de l’écologie orale dépendent principalement de la résistance immunitaire de l’hôte. Celle-ci est définie par l’état général du diabétique de type 2 (DT2) et du non-diabétique (ND). La médication liée au diabète ainsi qu’à ses comorbidités compromet davantage le statut salivaire. La baisse de la valeur du pH salivaire est plus marquée chez les patients diabétiques de type 2 (pH = 6) comparé aux ND (pH compris entre 6 et 6,5) (figure 1), indiquant d’une part, une acidification ou une sècheresse buccale. Il se produit une irritation directe entre la muqueuse et l’intrados de la prothèse par frottement sur les tissus de recouvrement muqueux privés de ce lubrifiant protecteur. D’autre part, l’acidification buccale est propice au développement des micro-organismes, qui évoluent entre la muqueuse base prothétique et colonisent les irrégularités et les microporosités caractérisant cette surface par leur capacité d’adhésion, favorisée par manque de soins, d’entretien et d’hygiène bucco-prothétique, ces facteurs sont à l’origine de la stomatite prothétique comme le montre les travaux de BUDTZ- JORGENSEN[2,3].

    Ces atteintes sont plus importantes chez les patients DT2, la fragilité vasculaire (microangiopathie) et l’atteinte de la phagocytose liée à la baisse du flux salivaire et de manière plus spécifique la mucine salivaire et ses IgA, rompt la barrière protectrice de la muqueuse et l’expose à l’agression mécanique mais aussi microbienne qui sont à l’origine de stomatite prothétique associée aux signes cliniques de la candidose, plus fréquente chez les patients DT2 comparativement aux patients ND[2,3,4,5,6,7].

    En effet, le diabète de type 2 expose aux complications infectieuses du fait du déficit immunitaire qui l’accompagne souvent, il s’ensuit une forte croissance de la flore aérobie totale qui appauvrit le milieu en oxygène et réduit sa concentration, permettant ainsi la croissance des espèces anaérobies parodontopathogènes. Celles-ci sont détectées en biologie moléculaire par la réaction de polymérisation en chaîne en temps réel (PCR en RT), on a retrouvé le Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia, Porphyromonas endodontalis, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola (figure 4). Ces bactéries augmentent le risque de complications micro et macro vasculaires par le pouvoir pathogène qu’elles représentent. Ces résultats différents de ceux rapportés par DANSER et al., qui affirment que l’absence de dents et de leur sulcus gingival entraînent la disparition des bactéries à fort potentiel pathogène. La biologie moléculaire par test PCR réservée hélas aux patients diabétiques de type 2, a permis de mettre en exergue les bouleversements de l’écologie orale et informe sur la pathogénicité de ces bactéries pour lesquelles les signes d’alerte sont absents.

    Conclusion

    La prothèse amovible complète (PAC), améliore l’efficacité masticatoire de l’édenté complet. Cependant, elle bouleverse l’écologie orale. Il est nécessaire de prodiguer au patient les conseils de soins et d’entretien qui accompagnent l’insertion de la prothèse amovible complète (PAC) par le praticien. Le patient doit être informé que les micro-organismes ont la capacité de coloniser la prothèse en résine (PAC) et ce, malgré l’absence de dents et que la prolifération de ces derniers est proportionnelle à l’ancienneté du port de la prothèse. Mais aussi, des dangers encourus en particulier les risques cardiovasculaires du fait de l’absence de signes d’alerte, à ce titre, il y a lieu de souligner l’importance de soins, d’hygiène, qui doivent être apportés quotidiennement par brossage aussi bien au niveau de la muqueuse buccale, qu’au niveau de la prothèse et qui sont les garants de la santé orale reflet de la santé générale.

    Références

    1. Lejoyeux J., Kleinfinger S.: Protection en surface des muqueuses problème chez les appareillés totaux Cah prothèse, 1973,2; 101-112.
    2. Butz-Jorgensen E.: Ecology of candida-associated denture stomatitis. Microbial ecology in health and disease 2000; 12:170-185.
    3. Butz-Jorgensen E: The significance of Candida albicans in denture stomatitis. Scan.j. Dent.Res.1974; 82: 151-190.
    4. Reeve CM., Van Rockel B.: Denture sore mouth. Dematologic clinics, vol 5. N°4 october 1987: 681-686.
    5. Iacopino AM., Wathen WF.: Oral Candida infection and denture stomatitis: a comprehensive review. J AM Dent. associ. 1992, 123; (1): 46-51.
    6. Martori E., Montero RA., Marling-Gomis J., Vinas M., Peraire M.: Risk factors for denture related oral mucosal lesions in a geriatric population. J Prosthe Dent 2014: 111: 273-279.
    7. Javed F., Al-kheraif AA., Kellesarian SV., Voha F., Romanos GE.: Oral Candida carriage and species prevalence in denture stomatitis patients with and without diabetes. J boil Regul Homeost agents. 2017 Apr-Jun; 31(2): 343-346.
    8. Van-Assche et al.: Do periodontopathogens disappear after full-mouth tooth extraction ?J. clin periodontal 2009 ; 36: 1043-1047.
    9. De waal et al.: Changes in oral microflora after full tooth extraction: a prospective cohort study. J clin periodontal 2014; 41: 981-989.

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    Impact de la COVID-19 sur les pratiques des orthodontistes du CHU Béni Messous

    K. ALLOUACHE, N. BENKHERFALLAH, CHABANE, Service ODF, CHU Beni Messous.

    Résumé : Au début de l’année 2020, nous avions fait face à l’émergence du SARS CoV-2. Au mois de mars 2020, l’Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S) déclarait le début du confinement et la suspension des consultations dentaires notamment en orthodontie. A l’été 2020, les orthodontistes avaient repris les consultations avec des changements dans leur pratique quotidienne. Ces changements ont fait l’objet d’une étude descriptive qualitative transversale. Un formulaire comportant 23 questions a été adressé au personnel du service d’orthopédie dento-faciale du CHU Issad Hassani ex Beni-Messous, sur un échantillon de 30 individus. Les réponses collectées sur Google Forms nous ont permis de comparer les fréquences des différentes variables sur le logiciel EpiData. L’objectif de cette étude est d’évaluer par l’aide d’une analyse statistique, l’impact de la COVID-19 sur les pratiques des orthodontistes au sein du service d’O.D.F, qu’il soit temporaire ou permanent.

    Mots clés : Covid-19, SARS coV-2, Orthodontics and the Pandemic, equipment de protection personnel EPP, recommendations de l’O.M.S, FFP2, KN95, confinement.

    Abstract: At the beginning of 2020, we were faced to the emergence of SARS CoV-2. In March 2020, the World Health Organisation (WHO) declared the start of the lockdown period and the suspension of dental consultations, particularly the orthodontic ones. By the summer of 2020, orthodontists had resumed consultations with changes in their daily practice. These changes were the subject of a cross-sectional qualitative descriptive study. A form containing 23 questions was sent to the staff of the dento-facial orthopedics department of the CHU Issad Hassani ex Beni-Messous, based on a sample of 30 individuals. The answers collected on Google Forms enabled us to compare the frequencies of the different variables on the EpiData software. The aim of this study was to evaluate, by means of statistical analysis, the impact of COVID-19 on the practices of orthodontists either a temporary or a permanent one.

    Key words: Covid-19, SARS coV-2, Orthodontics and the Pandemic, personal protective equipment PPE, WHO recommendations, FFP2, KN95, containment.

    Introduction 

    La COVID-19 est la maladie infectieuse causée par le dernier coronavirus découvert, le SARS-CoV 2. Ce nouveau virus et cette maladie étaient inconnus avant l’émergence de l’épidémie à Wuhan (Chine) en décembre 2019. Plusieurs coronavirus peuvent entraîner des infections respiratoires dont les manifestations vont du simple rhume à des maladies plus graves, comme le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) [2, 5].

    L’annonce d’un foyer familial en dehors de la ville de Wuhan ainsi que les infections documentées chez du personnel hospitalier qui a pris en charge les patients atteints de la COVID-19 ont rapidement «mis en lumière» la transmission interhumaine du virus [5].

    L’OMS a rapporté dans ses publications que l’infection COVID-19 peut être asymptomatique chez les enfants ou symptomatique dans la plupart des cas avec fièvre, asthénie et toux sèche.

    Certains patients présentent des douleurs, une congestion nasale, un écoulement nasal, des maux de gorge ou une diarrhée. Ces symptômes sont généralement bénins et apparaissent de manière progressive. Cependant des problèmes respiratoires sérieux peuvent être observés sur certains terrains d’affections chroniques nécessitant parfois l’admission aux soins intensifs [2, 5].

    Le virus SARS-CoV 2 possède un potentiel de transmission plus élevé que le SRAS-CoV et le MERS-CoV, entraînant une «crise d’urgence de santé publique de portée internationale».

    Il peut se transmettre à l’homme par contact direct ou indirect par le biais de secrétions infectées telles que la salive ou les gouttelettes respiratoires [2].

    Au début de l’année 2020, l’O.M.S déclarait cette épidémie virale commepandémie suite au nombre important de contaminations et de décès enregistrés chaque jour, partout dans le monde.  Le début du confinement a été signalé par la suite, conduisant à la suspension des consultations d’orthodontie et au maintien des urgences [1, 2].

    Dans leur pratique quotidienne, les orthodontistes peuvent consulter des dizaines de patients par jour, y compris les enfants qui constituent la grande majorité de la patientèle en orthodontie pouvant être des porteurs sains (asymptomatiques). [2].

    Aussi, dans un cabinet dentaire, la génération d’aérosols par l’utilisation des turbines, contre-angle, ultrasons ou jet d’air, est un phénomène systématique et inévitable, qui est sans doute une voie confirmée de transmission de la COVID [2].

    Une étude pilote réalisée à l’aide d’un colorant fluorescent sur une pièce à main à grande vitesse, a révélé que le colorant fluorescent (aérosols) était projeté à plus de 2 mètres du fauteuil dentaire. Le colorant a même été identifié au niveau des fosses nasales de l’opérateur et de l’assistant au fauteuil, ayant pénétré leur équipement de protection faciale [6].

    De ce fait, à l’été 2020, la pratique de l’orthodontie avait nécessité une organisation et un environnement technique adaptés afin de contribuer à la qualité et à la sécurité des soins délivrés au patient, les orthodontistes devaient respecter des mesures strictes de protection contre le SRAS-CoV-2 en application des recommandations de l’O.M.S

    [1]. 

    Parmi ces mesures de protection, on peut citer [1] : 

    • Le port de l’EPP (équipement de protection personnel) (figure 1): masque FFP2 ou KN95, camisole, visière, calots, chaussons et lunettes de protection.
    • L’aération et le conditionnement de l’air dans la salle d’attente et la salle de soins.
    • Le lavage fréquent des mains et l’utilisation des gels désinfectants.
    • La désinfection et la stérilisation rigoureuse des pinces orthodontiques, écarteurs, feutres indélébiles, fraises, bobines, minivis….
    • L’espacement des rendez-vous, l’allongement de la durée de prise en charge de chaque patient permettant un temps suffisant pour la désinfection des surfaces et du fauteuil entre les patients.
    • La vaccination des praticiens et du personnel soignant.

    Trois ans après la déclaration de la pandémie, le risque de contamination par le virus SARS CoV-2 est toujours d’actualité, un bilan de l’impact de la COVID-19 dans notre pratique orthodontique s’impose.

    Le but de notre étude transversale consiste à évaluer les répercussions de cette pandémie sur la pratique des orthodontistes du service d’ODF du CHU Béni Messous, et conclure si le changement a été juste temporaire pendant la pandémie ou permanent (maintenu après la pandémie).     

    Figure 1 : Equipement de protection personnel (EPP) en mesure de protéger les professionnels de santé face aux risques susceptibles de menacer leur sécurité et leur santé dans un cabinet dentaire.

    Matériels et méthodes 

    Une étude descriptive qualitative transversale a été réalisée au sein du service d’orthopédie dento-faciale du CHU Issad Hassani ex Beni Messous, sur un échantillon de 30 individus dont 22 orthodontistes, 05 assistantes au fauteuil, 02 agents d’entretien et 01 coordinateur.

    A. Les critères d’inclusion :

    Equipe du service d’O.D.F du CHU Béni Messous dont :

    • La Chef de service;
    • Les Maîtres de conférence A et B ;
    • Les Maîtres assistants spécialistes ;
    • Les Résidents en cours de spécialité en 2e, 3e, 4e  années et DEMSISTES ;
    • Les assistantes au fauteuil ;
    • Les agents d’entretien ;
    • Le coordinateur.

    B. Les critères d’exclusion :

    • Les médecins dentistes spécialistes des autres services dentaires (Prothèse, Pathologie bucco-dentaire, Parodontologie, Odontologie conservatrice et Endodontie O.C.E) ;
    • Les médecins d’autres services de spécialités médicales générales;
    • Les résidents en O.D.F du CHU Béni Messous en première année qui ont un programme essentiellement théorique ;
    • Les dentistes spécialistes en O.D.F d’autres hôpitaux de la wilaya d’Alger.

    C. Les critères de jugement :

    Consistent en une comparaison du respect des mesures de protection (variables) entre les périodes avant et après COVID-19.

    D. Les variables statistiques :

    Le formulaire comporte 23 questions (figure 2) dont les réponses analysées nous ont permis de comparer les fréquences de plusieurs variables, avant et après COVID-19.

    Parmi ces variables, nous pouvons citer :

    • Le port du masque;
    • Le port de lunettes de protection;
    • Le lavage des mains et les frictions aux solutions hydro-alcooliques;
    • L’espacement des rendez-vous entre patients pour la désinfection du fauteuil et des surfaces;
    • La vaccination anti COVID;
    • L’apprentissage en ligne grâce aux webinars.

    Un lien sur Google Forms comportant le questionnaire a été envoyé au personnel via e-mail : https://docs.google.com/forms/d/1AkcbmpyBQDO39TryIZFiSzDRLqPqduPJMUD2kcDnfuQ/prefill

    Les réponses au questionnaire étaient collectées sur Google Forms et analysées sur le logiciel EpiData version 3.02.

    Figure 2 : Questionnaire relatif à l’étude comportementale sur les habitudes en pratique quotidienne des orthodontistes du CHU Beni Messous depuis la COVID-19, transmis au personnel du service d’ODF.

    Résultats 

    Après analyse des résultats, il a été constaté ce qui suit : :

    1. Port du masque chirurgical lors de l’exercice de la profession avant la pandémie de COVID-19 :
    Port du masqueEffectifPourcentage %
    Non1446,7 %
    Oui1653,3 %
    Total30100,0 %
       
    Tableau 1 : Pourcentage du port du masque chirurgical chez le personnel du service d’ODF du CHU Béni Messous avant la pandémie

    Presque la moitié du personnel de la santé interrogé soit 46.7% ne portait pas de masque chirurgical pendant l’exercice de leur profession  (avant la pandémie).

    Figure 3 : Diagramme relatif au port du masque chirurgical par le personnel du service d’O.D.F avant la pandémie.
    • Pourcentage du personnel soignant touché par des infections respiratoires hautes (avant la COVID-19) :
    Infections respiratoiresFréquencePourcentage %
    non1136,7
    oui1963,3
    Total30100,0
    Tableau 2 : Taux d’infections respiratoires hautes chez le personnel soignant au niveau du service d’O.D.F avant la pandémie.

    En effet 63.3 %, du personnel de la santé interrogé ont déclaré avoir déjà contracté une ou des infections respiratoires hautes (avant la COVID-19) dont 47.4 % ne portaient pas de masque.

    Parmi les infections respiratoires retrouvées on peut citer:

    • Des infections respiratoires hautes (angine): 89.47 %, soit 17 cas ;
    •  Une rhino-pharyngite 57.89 %, soit 11 cas ;
    • Une laryngite: 31.57 %, soit 6 cas ;
    • Une otite 15.89 %, soit 3 cas.
    • 23,3 % avaient déclaré qu’il existait une corrélation entre la contamination et l’exercice de leur profession au sein du service d’ODF.
    • Le croisement entre le port du masque et le taux d’infections respiratoires hautes a rapporté que 64,3 % du personnel qui ne portait pas de masque avaient développé des infections respiratoires avant la COVID 19 (Figure 4, Tableau3).
    • Le croisement entre le port du masque et le taux d’infections respiratoires hautes révèle un pourcentage de 37,5 % du personnel qui portaient le masque et qui n’ont pas développé d’infections respiratoires avant la COVID-19 (Figure 4, Tableau3).
     Présence d’infection respiratoire hauteTotal
    nonoui
    Port  du masque chirurgicalNonEffectif5 35,7 %9 64,3 %14 100 %
    OuiEffectif6 37,5 %10 62,5 %16
    TotalEffectif11 36,7 %19 63,3 %30 100,0 %
    Tableau3 : Croisement entre le taux d’infections respiratoires hautes et le port du masque au sein du service d’O.D.F avant la pandémie de COVID-19.
    Figure 4 : Histogramme relatif au croisement entre le taux d’infections respiratoires hautes et le port du masque au sein du service d’O.D.F avant la pandémie.

    • Taux de contamination manu portée au sein du service d’O.D.F (avant la pandémie) :

    Il a été constaté que 60 % du personnel de la santé interrogé avaient déjà présenté une infection manu portée à savoir :

    • Une grippe: 61.11 % (soit  11/18 cas);
    •  Une conjonctivite: 55.5 % (soit 10/18 cas );
    • Une laryngite: 31.57 % (soit 6 cas) ;
    • Une otite: 15.89 % (soit 3 cas).
    Figure 5 : Diagramme représentant le taux d’infections manu portées au sein du service d’O.D.F avant la pandémie de COVID-19.
    •  Taux de réalisation des frictions par gel hydro-alcoolique au sein du service d’O.D.F (avant la pandémie de COVID-19) :

    83.3 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré que le geste relatif aux frictions par gel hydroalcoolique n’était pas retenu pendant l’exercice de la profession (avant la pandémie). (avant la pandémie).

    • Port des équipements de protection avant la COVID-19 :

    Seulement 26.7 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré qu’ils portaient des lunettes de protection et 6.7 % un masque FFP2.

    Figure 6 : Fréquence du respect (bleu) et du non-respect (rouge) de réalisation d’un geste d’hygiène des mains aux SHA, port des lunettes de protection, port du FFP2, avant la COVID-19 au sein du service d’O.D.F.
    • Port du masque chirurgical et de l’EPP lors de l’exercice de la profession (après la pandémie COVID-19) :

    73.3% des personnes interrogés avaient déclaré toujours porter un masque chirurgical pendant l’exercice de leur profession(après la pandémie), 46.6 % une surblouse, 3.3% une visière, 20% des lunettes de protection  et 3.3 % un calot.

    • Taux de désinfection du fauteuil et des surfaces entre chaque patient (après la pandémie) :

    90 % des praticiens du service d’ODF avaient souligné l’importance affichée sur la nécessité de désinfecter le fauteuil dentaire et les surfaces fréquemment en contact avec les patients entre chaque patient ;

    86.7 % des praticiens avaient appliqué la mesure de s’assurer de la désinfection et de la stérilisation des pinces orthodontiques et arcs recyclés, auprès de leurs assistantes.

    •  Pourcentage des praticiens qui ont appliqué l’espacement entre les rendez-vous pour l’aération et la désinfection du fauteuil (après la pandémie) :

    Seulement 37 % du personnel interrogé mettent en place une planification particulière de rendez-vous pour permettre l’aération et la désinfection du fauteuil (après pandémie).

    • Respect de l’hygiène des mains par lavage et/ou friction aux SHA entre chaque patient (après la pandémie) :

    Presque la totalité soit 96.7 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré qu’ils effectuaient toujours le geste relatif à l’hygiène des mains (lavage ou frictions par gel) après pandémie.

    Pour résumer quelques variables intéressantes, l’histogramme ci-dessous est représentatif de la comparaison des fréquences entre les périodes avant, pendant et après COVID-19:

    Figure 7 : Histogramme représentant le taux de port des lunettes de protection, port du masque chirurgical, friction au SHA et téléconsultation, entre la période avant (en bleu), pendant (en rouge) et après (en vert) COVID-19 au sein du service d’O.D.F.
    •  Taux de mise en place du service de téléconsultation (avec vidéo descriptive pour expliquer le port d’élastiques, comment couper le fil, ou mettre de la cire …..)  au(x) patient(s) pendant le confinement :

    Seulement 10 % des personnes interrogées avaient mis en place une téléconsultation au(x) patient(s) pendant le confinement.

    80 % des personnes interrogées pensaient que cette méthode de consultation par vidéo n’était pas intéressante et difficilement applicable après la pandémie.

    • Taux de participation aux webinars pendant le confinement :

    95.2 % des personnes interrogées avaient assisté à des webinars pendant le confinement dont 43.3 % à plus de trois webinars ;

    La totalité du personnel interrogé avaient déclaré que la méthode d’apprentissage par webinars est utile et enrichissante et avaient exprimé le souhait d’assister à d’autres webinars après la pandémie.

    Figure 8 : Histogramme représentant le taux de participation du personnel soignant aux webinars au sein du service d’O.D.F pendant la pandémie.

    • Taux de contamination par le SARS CoV-2 :


    96.6 % des personnes interrogés avaient déclaré avoir déjà contracté la COVID-19 dont 50 % plus de deux fois.

    Figure 9 : Histogramme représentant le taux de contamination par le virus SARS CoV-2 au sein du service d’O.D.F.
    • Taux de vaccination contre le SARS CoV-2 :

    63.3 % des personnes interrogées avaient déclaré avoir été vaccinées.

    Vaccination anti-COVIDFréquencePourcentage
     Non1136,7
    Oui deux doses1240,0
    Oui une dose413,3
    Oui trois doses310,0
    Total30100,0
    Tableau 4 : Taux de vaccination anti-COVID au sein du service d’O.D.F.
    Figure 10 : Histogramme représentant le taux de vaccination anti-COVID au sein du service d’O.D.F.
    • L’impact positif de la pandémie COVID-19 sur l’exercice en pratique orthodontique :

    Seulement 13.3 % du personnel soit 4 individus, n’avaient observé aucun impact positif de cette pandémiesur la pratique orthodontique au quotidien ;

    80 % avaient déclaré qu’il existe une amélioration significative du respect des précautions standards et mesures d’hygiène ;  trouvent qu’il y a un impact positif sur le respect des précautions standards et les mesures d’hygiène ;

    16.6 % pensent qu’il y a une meilleure organisation du travail au sein du service.

    •   L’impact négatif de la pandémie COVID-19 sur l’exercice en pratique orthodontique :

    26.6 % du personnel soit 8 personnes n’avaient observé aucun impact négatif de cette pandémie sur leur pratique quotidienne ;

    63.3% trouvent qu’il y avait un impact négatif sur la prise en charge des patients qui a été longuement retardée par le confinement et 16.6 % du personnel (les jeunes praticiens résidents en cours de spécialité) pensent qu’il y avait un impact négatif sur leur formation médicale.

    En conclusion, le tableau ci-dessous est représentatif d’une synthèse de notre étude statistique:

    Tableau 5 : Tableau récapitulatif de l’étude descriptive réalisée au sein du service d’O.D.F.

    Discussion 

    Au début de l’année 2020, l’Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S) déclarait l’épidémie virale causée par le SARS-CoV-2 comme pandémie suite au nombre important de contaminations enregistrées dans le monde.  De nombreux pays ont décidé des mesures de confinement par la suite, ce qui a conduit les orthodontistes à suspendre les consultations et maintenir les plus urgentes d’entre elles.  [1, 2].

    Pour comprendre les répercussions de la suspension brutale du traitement orthodontique sur les patients, une étude transversale prospective a été réalisée en Arabie Saoudite entre janvier et mars 2021 sur un total de 260 patients avaient bénéficié d’un appareillage orthodontique et qui ont répondu à un questionnaire concernant leurs appréhensions, inquiétudes et douleurs causées par les appareillages orthodontiques. Le résultat de cette étude a révélé que le plus grand souci rencontré par les patients durant le confinement était la blessure à la face interne des joues causée par le fil orthodontique dépassant le tube molaire. La COVID 19 a eu aussi un grand impact sur l’appréhension des patients. Cependant, la majorité d’entre eux avaient consulté pour poursuivre leur traitement orthodontique [4].

    De ce fait, en été 2020, pour reprendre les consultations et la prise en charge des patients, les orthodontistes ont dû respecter des mesures strictes de protection contre le SRAS-CoV-2  selon les recommandations de l’O.M.S [1]. 

    Parmi ces mesures de protection on peut citer [1] :

    •  le port de l’EPP (équipement de protection personnel) (figure 1): masque FFP2 ou KN95, camisole, visière, calots, chaussons et lunettes de protection.
    • L’aération et le conditionnement de l’air dans la salle d’attente et la salle de soins.
    • Le lavage fréquent des mains et l’utilisation de gels désinfectants.
    • La désinfection et la stérilisation rigoureuse des pinces orthodontiques, écarteurs, feutres indélébiles, fraises, bobines, minivis….
    • L’espacement des rendez-vous, augmentation du temps de travail pour chaque patient permettant la désinfection des surfaces et du fauteuil entre les patients.
    • La vaccination des praticiens et du personnel soignant contre la COVID-19.

    Selon l’article publié sur l’American Journal Of Orthodontics en octobre 2020 par Pablo Garcia-Camba et coll, les changements mis en place dans la pratique orthodontique pourraient être réversibles, mais d’autres seraient irréversibles et maintenus par les praticiens. La majorité de ces mesures amélioreraient le travail de l’orthodontiste lorsque la pandémie sera déclarée terminée, mais d’autres ne seront pas assez rentables et, par conséquent, pourraient gêner les professionnels qui préféreraient reprendre leur routine normale dès que possible [7].

    Parmi les mesures de protections retenues pendant la pandémie, il a été recommandé d’assurer le nettoyage systématique des surfaces entre les patients y compris le fauteuil, le mobilier de la salle d’attente, les toilettes, les sols et autres surfaces. Ces protocoles seront maintenus, au moins partiellement, à l’avenir, même s’ils ralentissent le rythme de pratique [7].

    La pandémie de la COVID-19 a fait apparaitre une nouvelle approche ergonomique de notre métier, dont l’un des principaux objectifs sera de réduire le nombre de rendez-vous et de réunions en présentiel [7].

    Pour ce faire, il faudra améliorer la communication via Internet, la télésurveillance ou téléconsultation et l’assistance virtuelle pour la gestion des soins continus et urgents des patients. Cette nouvelle façon de travailler nécessite un apprentissage et un changement d’attitude de la part de l’orthodontiste et de son équipe [7].


    Il faudra aussi favoriser l’utilisation d’appareils et de techniques qui nécessitent moins d’activations et de travail sur fauteuil, en évitant les dispositifs qui peuvent donner lieu à des rendez-vous imprévus en raison de descellements, de décollements ou de blessures à la muqueuse buccale, etc. Cette stratégie peut obliger l’orthodontiste à changer ses habitudes et ses préférences concernant les appareillages habituels utilisés [7].

    Une étude transversale descriptive a été réalisée en Angleterre (Hôpital universitaire de Manchester)  par Emer Byrne et Simon Watkinson, pour évaluer la satisfaction des patients et des cliniciens concernant les rendez-vous virtuels. 121 questionnaires ont été distribué à 59 patients et 62 cliniciens . Les patients inclus dans cette étude étaient soit sélectionnés pour une première consultation ou suivis pour des contrôles de contention amovible. Parmi ces patients, 93 % avaient déclaré que les instructions fournies pour accéder à la consultation étaient faciles à suivre et 70 % des cliniciens n’ont signalé aucun problème de connexion [8].

    Dans 90 % des cas, un rendez-vous virtuel a été jugé approprié par le clinicien. Les répondants ont montré un niveau élevé de satisfaction avec 76 % des patients déclarant qu’une consultation à distance était plus pratique qu’en présentiel et 66 % des patients ont déclaré qu’ils souhaiteraient, le cas échéant, plus de rendez-vous similaires à l’avenir [8].

    Une étude systématique a été réalisée par Saccomanno et coll en 2022 sur l’utilité de la téléconsultation dans la gestion des urgences orthodontiques. Sur 165 articles 8 ont été sélectionnés [9].

    Selon ces articles, la téléorthodontie a permis aux orthodontistes, dans la limite de leurs possibilités, de prendre en charge plusieurs urgences orthodontiques.

    Dans le cas d’appareils fixes multi-attaches, l’indication a été de couvrir les zones saillantes qui provoquent des ulcérations et des lésions des tissus mous avec de la cire orthodontique ou, lorsque cela s’avère impossible, d’autres solutions étaient proposées aux patients [9] :


    1. Couper les extrémités des arcs saillants ;

    2. Plier les extrémités des ligatures métalliques qui dépassent ou retirer les ligatures avec des pincettes propres ;

    3. Retirer les tubes, bandes et supports détachés avec des pincettes propres si possible, s’il y a un risque d’ingestion accidentelle.

    En ce qui concerne les urgences orthodontiques en cas de dispositifs amovibles
    et gouttières invisibles, la résolution de l’urgence en cas de dispositifs cassés et perdus a été obtenue en recommandant l’arrêt du traitement dans le cas des dispositifs amovibles, ou en demandant au patient de porter la gouttière précédente ou suivante dans le cas d’un traitement par aligneurs invisibles [9].

    Les cliniciens ont montré que seuls les appareils fonctionnels et les aligneurs (comme Invisalign®) pourraient être géré pendant une longue période grâce à l’utilisation de la téléorthodontie, ne nécessitant qu’un suivi pour poursuivre le traitement.

    D’autre part, la progression du traitement multibracket est limitée en télédentisterie, en raison de son caractère pratique intense car presque tous les suivis requis nécessitent une consultation au cabinet [9].

    Enfin, l’espoir des auteurs est que la téléorthodontie puisse continuer à représenter une aide précieuse pour les patients ayant des difficultés à consulter en face to face comme c’est le cas des patients vivants dans des régions rurales ou à l’étranger et ne pouvant pas se déplacer, les patients malades ou handicapés, ou pour un contrôle d’hygiéne bucco-dentaire et du port de contention [9].

    En ce qui concerne notre service d’ODF du CHU Béni Messous d’Alger, la téléorthodontie n’a pas eu beaucoup de succès car seulement 10 % des orthodontistes ont prodigué une téléconsultation pendant le confinement (figure 7) et aucun praticien ne souhaiterait retenir cette méthode de consultation à distance après le pic de la pandémie.

    Par contre l’apprentissage en ligne a enregistré un important succès avec 95,2 %  des praticiens qui ont visionné des webinars durant la COVID-19 et aimeraient en bénéficier même après la pandémie.

    Selon nos recherches, l’étude qui se rapproche le plus de la nôtre, est celle qui a été menée en Italie entre les mois de mai et  juillet 2022. Cette dernière consistait à envoyer un formulaire de 37 questions via internet aux dentistes de différentes spécialités. L’objectif étant de comprendre si les mesures de protection contre le SRAS-CoV-2 chez les dentistes ont été maintenues même après la phase aiguë de la pandémie[10].

    En ce qui concerne l’équipement de protection personnelle EPP, 95 % des répondants ont déclaré avoir respecté le port de l’EPP lors de la pratique dentaire quotidienne même après le pic pandémique.
    Les masques FFP2, les respirateurs sans soupape à haute filtration, étaient les dispositifs préventifs les plus utilisés par les dentistes italiens qui ont répondu à l’étude.

    De plus, 80 % des dentistes italiens ont utilisé des visières de protection car le contact des gouttelettes libérées lors des interventions dentaires avec les structures oculaires peut être une source possible de transmission du virus. L’utilisation de cet appareil dans 65 % des cas était associée à l’utilisation de lunettes de sécurité, indispensables dans certains domaines de la dentisterie.

    Si on compare les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous avec les études suscitées, nous avons remarqué une augmentation du port du masque de 27,3 % entre la période avant et après COVID (figure 9), ainsi qu’une diminution du port de lunettes de protection de 6,7 % (figure 7).

    Une autre mesure de protection à ne pas sous-estimer est le lavage des mains avec de l’eau et du savon et/ou la friction aux gels hydroalcooliques avant et après les interventions dentaires, qui permettent l’inactivation du virus [11, 12].

    Cela devrait être considéré comme une habitude obligatoire avant même l’émergence de la pandémie de COVID-19. Cependant, cette étude a révélé que les dentistes italiens ne se désinfectaient pas les mains avant (7,9 %) et après (3,9 %) avoir effectué des procédures cliniques.

    En comparant les analyses citées ci-dessus avec les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous, nous avons remarqué que 97,6 % des praticiens ont maintenu le lavage des mains ou les frictions par gels hydro-alcooliques entre chaque patient après le pic de la pandémie.

    L’enquête a montré que les salles d’opération des cabinets dentaires étaient ventilées pendant au moins 15 minutes entre les rendez-vous cliniques de 67,9 % des répondants. Cette pratique est essentielle pour s’assurer que les gouttelettes ou aérosols libérées dans l’air pendant les consultations puissent être évacuées vers l’extérieur [13].

    Comme le virus peut rester sur des surfaces en métal, en plastique ou en verre jusqu’à 9 jours, il a été recommandé de désinfecter toutes les surfaces entre chaque patient. Parmi les produits désinfectants préconisés il y a les solutions d’alcool hydrogène à 70%, le peroxyde d’hydrogène à 0,5 % ou l’hypochlorite de sodium à 0,1 % utilisés pendant 1 min.

    Les dentistes italiens interrogés dans cette étude ont veillé dans 96,1 % des cas, au respect de l’asepsie dans le bloc opératoire.

    En comparant avec les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous, 37 % des praticiens ont maintenu les consultations sur rendez-vous permettant ainsi l’aération, la désinfection du fauteuil et des surfaces. 90 % des praticiens insistent auprès des assistantes sur la nécessité de désinfecter les pinces, fauteuils et surfaces entre chaque patient.

    Le taux de contamination par la COVID-19 chez les dentistes italiens a atteint 20 % du personnel. Alors qu’au sein du service d’ODF de Béni Messous 86,7 % des sujets interrogés ont été contaminés par la COVID-19 dont 40 % contaminés deux fois (figure 9).

    Une autre mesure de prévention est la vaccination contre la COVID-19. Dans une étude, 99,3 % des dentistes italiens ont reçu le vaccin anti-COVID et 80 % ont reçu la dose rappel. Malgré cela, 10 % des dentistes vaccinés ont signalé une infection par le SARS CoV-2. Alors qu’au sein de notre service d’ODF du CHU Béni Messous d’Alger,  63,3 % des sujets ont été vaccinés dont 40 % ayant reçu les deux doses de rappel (figure 10).

    Enfin, notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous a été concluante quant à l’impact positif qu’a eu la COVID sur le respect rigoureux des règles d’asepsie et l’organisation des tâches au quotidien selon 96,6% des sujets interrogés.

    Cependant, les répercussions sociales, économiques et psychiques sont très importantes notamment sur les patients appareillés qui se sont retrouvés sans suivi pendant le confinement.  63,3% des praticiens ont affirmé que la prise en charge de leurs patients a été retardée à cause de la pandémie. Et 16,6 % des praticiens résidents ont déclaré que leur formation hospitalo-universitaire a été entravée pendant la mise en quarantaine.

    Conclusion 

    Face à une maladie infectieuse émergente pandémique telle que la COVID-19, les mesures de prévention visant à ralentir la progression de la pandémie représentent notre seul moyen de défense, permettant aux systèmes de soins de s’adapter, de s’armer pour enfin combattre la maladie.

    L’idéal serait de maintenir ces reflexes à long terme, après la pandémie.

    Notre étude descriptive gagnerait à être réalisée sur un plus grand échantillon englobant les autres spécialités dentaires et médicales.

    Références

    1. Glenn T. Sameshima . Orthodontics and the Pandemic: Long Term  Consequences, Orthodontic Waves. 2021. 80:4, 199-207.
    2. Khadijah A. Turkistani. Precautions and recommendations for orthodontic settings during the COVID-19 outbreak: A review. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2020;158:175-81.
    3. Saccomanno. S  et coll. Utility of Teleorthodontics in Orthodontic Emergencies during the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review. Healthcare 2022, 10, 1108.
    4. Al-Gunaid et coll. Impact of COVID- 19 pandemic on orthodontic patient’s inflow in daily orthodontic practice: A cross-sectional study. J Int Oral Health 2022;14:409-15.
    5. F. Boukhazani et F. Si Ahmed. L’ORTHODONTIE FACE AUX NOUVEAUX CHALLENGES RELATIFS AU COVID-19 : UN CONSTAT ET DES SOLUTIONS. African journal of conservative dentistery.
    6. Bentley CD, Burkhart NW, Crawford JJ. Evaluating spatter and aerosol contamination during dental procedures. J Am Dent Assoc 1994;125:579-84.
    7. Pablo Garcıa-Camba, Mar_ıa Marcianes, and Margarita Varela Morales. Changes in orthodontics during the COVID-19 pandemic that have come to stay. American Journal Of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics. October 2020 ; Vol 158 ; Issue 4.
    8. Emer Byrne, Simon Watkinson. Patient and clinician satisfaction with video consultations during the COVID-19 pandemic: an opportunity for a new way of working. Journal of Orthodontics. 2021, Vol. 48(1) 64–73.
    9. Saccomanno S.; Quinzi, V.; Albani, A.; D’Andrea, N.; Marzo, G.; Macchiarelli, G. Utility of Teleorthodontics in Orthodontic Emergencies during the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review. Healthcare 2022, 10, 1108. https:// doi.org/10.3390/healthcare10061108.
    10. Caggiano M.; Acerra, A.; Martina, S.; Galdi, M.; D’Ambrosio, F. Infection Control in Dental Practice during the COVID-19 Pandemic: What Is Changed? Int. J. Environ. Res. Public Health 2023, 20, 3903. https://doi.org/10.3390/ijerph20053903.
    11. Gupta M.K.; Lipner, S.R. Hand Hygiene in Preventing COVID-19 Transmission. Cutis 2020, 105, 233 234.
    12. Golin, A.P.; Choi, D.; Ghahary, A. Hand Sanitizers: A Review of Ingredients, Mechanisms of Action, Modes of Delivery, and Efficacy against Coronaviruses. Am. J. Infect. Control. 2020, 48, 1062–1067.
    13. Liu Y.; Ning, Z.; Chen Y.; Guo M.; Liu Y.; Gali N.K.; Sun, L.; Duan, Y.; Cai J.;Westerdahl, D.; et al. Aerodynamic Analysis of SARS-CoV-2 in TwoWuhan Hospitals. Nature 2020, 582, 557–560.

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    Prévalence des mutations germinales BRCA1/2 dans une population algérienne atteinte de cancer du sein et / ou de l’ovaire

    N. Habak, M. Ait Abdallah, A. Chikouche, B. Ait Abdelkader, L. Griene, Laboratoire Biochimie, Faculté de médecine Benyoucef Benkheda Alger, EHS Centre Pierre et Marie Curie.

    Résumé: Notre travail a pour objectif de contribuer à identifier les mutations délétères des gènes BRCA1/2 dans une population algérienne atteinte de cancer du sein et/ou de l’ovaire. Matériels et méthodes: Une recherche de mutation de ces gènes est réalisée chez les patients présentant une histoire personnelle et familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire, évocatrice d’une prédisposition génétique, étayée par la construction de l’arbre généalogique sur trois générations. Nous avons ainsi pu recruter 88 familles algériennes provenant de 28 wilayas sur les 48 que compte l’Algérie. Un prélèvement sanguin est réalisé sur tube EDTA après consentement éclairé. L’ADN est extrait par la méthode salting out. L’analyse génétique à la recherche des mutations ponctuelles sur BRCA1 et BRCA2 est réalisée par séquençage direct (méthode de Sanger). Résultats : Nous avons ainsi identifié 10 mutations délétères de BRCA1 différentes chez 27 cas index et 07 mutations délétères de BRCA2 chez 07 cas index. Le taux mutationnel positif global de notre série est de 38.63 % (34/88), avec 30.68 % pour BRCA1 (27/88) et 7.95 % pour BRCA2 (7/88). Conclusion: Les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein doivent être adressées à une consultation d’oncogénétique pour estimer la probabilité de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire. L’implication des mutations BRCA1/2 reste peu fréquente néanmoins, elles permettent d’instaurer une prise en charge personnalisée des patientes à haut risque et de rechercher ces mutations chez les apparentés du cas index.

    Mots-clés : Cancer du sein et/ou ovaire familial, gène suppresseur de tumeur, variants BRCA1/2.

    Abstract: Our work aims to help identify mutations and polymorphic variants BRCA1/2 in an Algerian population with breast and/or ovarian cancer. Materials and methods: A mutational research of these genes is carried out in patients with a personal and familial history of breast and/or ovarian cancer, suggestive of a genetic predisposition, supported by the construction of the family tree over three generations. We were able to recruit 88 Algerian families from 28 of Algeria’s 48 wilayas. A blood sample is taken on an EDTA tube after informed consent. DNA is extracted by the salting out method. Genetic analysis for point mutations on BRCA1 and BRCA2 is carried out by direct sequencing (Sanger method). Results: We identified 10 different deleterious BRCA1 mutations in 27 index cases and 07 deleterious BRCA2 mutations in 07 index cases. The overall positive change rate in our series is 38.63 % (34/88), with 30.68 % BRCA1 (27/88) and 7.95 % for BRCA2 (7/88). Conclusion: Women with a family history of breast cancer should be referred to an onco-genetic consultation to estimate the likelihood of predisposition to breast and/or ovarian cancer. The involvement of BRCA1/2 mutations remains infrequent, however, they allow for the establishment of personalized management of high-risk patients and to appear for these mutations in the relatives of the index case.

    Key-words: Breast cancer and/or familial ovary, tumor suppressor gene, BRCA1/2 variants.

    Introduction

    En Algérie, le cancer du sein et/ou de l’ovaire constituent un véritable problème de santé publique, le cancer du sein reste la première cause de mortalité par cancer chez la femme jeune(1).

    Le taux de mortalité par cancer du sein dans notre pays n’est pas connu avec précision. Selon le registre du cancer de Sétif ayant participé à l’étude Concord 2008, le taux de mortalité à 5 ans est estimé à 30 %(2).

    Cependant, 5 à 10 % de cancer du sein et/ou de l’ovaire se développent dans un contexte de prédisposition génétique dont la transmission est autosomale dominante et le risque tumoral augmente avec l’âge (3-6).

    Il existe plusieurs gènes appartenant à la voie de recombinaison homologue, suspectés d’être impliqués dans une prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire. On peut citer notamment : PALB2, CHEK2, ATM, RAD51(7,8).

    Deux gènes majeurs de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire ont été identifiés: le gène Breast Cancer 1 (BRCA1) en 1994, localisé par liaison génétique sur le chromosome 17q en 1990 (9, 10) et le gène Breast Cancer 2 (BRCA2) en 1995, localisé sur le chromosome 13q en 1994 (11-13).

    Il existe une variabilité inter et intrafamiliale du risque de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire, associée aux mutations des gènes BRCA1 et ou BRCA2 (14-17).

    L’indication d’un test génétique, qui a pour but de rechercher et d’identifier des altérations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2 chez une patiente présentant un cancer du sein et/ou de l’ovaire, doit être appréciée dans le cadre d’une consultation d’oncogénétique, qui permet, entre autres actions, de mesurer avec précision la probabilité de prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire (18-20).

    La consultation d’oncogénétique vise à (21,22):

    • Estimer la probabilité d’un consultant d’être porteur d’une mutation BRCA1/2;
    • Informer le consultant des bénéfices et des limites du test génétique et de ses conséquences sur les apparentés;
    • Répondre aux questions et craintes du consultant;
    • Assurer le suivi des patients présentant une prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire;
    • Organiser des RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire) pour aider à la prise de décision, qui sera communiquée au patient ;
    • Coordonner une prise en charge pluridisciplinaire des porteurs de mutation BRCA1/2 et de leur apparentés.

    L’analyse moléculaire BRCA1/2 est indiquée, si la probabilité de prédisposition héréditaire est estimée ≥ 25 %, ce qui équivaut à un taux de détection d’une mutation d’environ 10 à 15 %. Les situations familiales présentant une probabilité d’au moins 10 % de détection d’une mutation sont (23) :

    • Deux cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré dont l’âge au diagnostic d’au moins un cas est < 40 ans;
    • Deux cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré dont au moins un cas est masculin;
    • Deux cas chez des apparentés du premier degré dont au moins un cas est un cancer de l’ovaire;
    • Association d’un cancer du sein et d’un cancer primitif de l’ovaire chez la même personne;
    • Cancer du sein chez un homme;
    • Cancer du sein diagnostiqué avant 35 ans.

    En 2004, l’expertise collective INSERM a établi un score appelé score Eisinger, qui en additionnant les points des personnes atteintes de cancer du sein et/ou de l’ovaire, dans la même branche parentale, sélectionne les personnes qui devraient bénéficier d’un test BRCA1/2 (24).

    Le consortium ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutants Alleles) a mis en place un système standardisé de classification des variants, en se basant sur la signification clinique des variations de séquences sur les gènes BRCA1 et BRCA2 et le risque qui leur est associé de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire.

    Cinq classes de variants génétiques ont ainsi été définies selon leur degré de pathogénicité(25), qui repose sur plusieurs paramètres(26, 27) :

    Les caractéristiques du variant: type de mutation (non-sens, faux-sens, …), la position et la fréquence du variant dans une population témoin;

    Les données cliniques: études de co-ségrégation du variant dans la famille; antécédents familiaux;

    Les tests fonctionnels: impact sur l’épissage et la fonction de la protéine, permettant d’évaluer les conséquences biologiques du variant.

    Toutes les variations nucléotidiques enregistrées dans les bases de données internationales ont été classées selon leur impact sur la fonction de BRCA1 et BRCA2 et du risque pathogénique de la mutation sur le développement du cancer du sein et/ou de l’ovaire.

    Le but de notre travail est la recherche des mutations germinales au niveau des gènes de prédispositions BRCA1 et BRCA2 dans une population algérienne ciblée, constituée de femmes et d’hommes porteurs de cancer du sein et/ou de l’ovaire, avec une histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

    Matériels et méthodes

    Notre étude est descriptive, observationnelle, prospective et transversale réalisée pendant une durée de 03 ans.

    Nous avons recruté, pour la réalisation du test génétique BRCA1/2, 88 cas index algériens, qui proviennent des services de Chirurgie, Sénologie et d’Oncologie Médicale du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger, ainsi que de structures hospitalières d’autres régions de l’Algérie.

    A. Critères d’inclusion des patients

    Les critères d’inclusion concernent des patients qui présentent une histoire personnelle de cancer du sein et/ou de l’ovaire, associée à une histoire familiale de :

    • Cancers du sein et/ou de l’ovaire;
    • Différents cancers, dont le cancer du sein.

    Ces critères permettent l’établissement du score d’Eisinger qui, par addition de points dans la même branche parentale, évalue la pertinence de l’analyse génétique.

    B.  Critères de non inclusion

    Les patients avec cancer du sein ou cancer de l’ovaire sans antécédents familiaux de cancers ne sont pas inclus dans notre étude.

    C. Méthodes

    Le test génétique à la recherche de variations moléculaires ponctuelles au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2 dans notre série, a été réalisé sur de l’ADN extrait de prélèvement sanguin, après PCR, puis séquençage direct (méthode de Sanger).

    L’analyse génétique est laborieuse en raison de la longueur de ces deux gènes.

    Résultats et discussion

    Description de notre population d’étude

    Les 88 patients que nous avons recrutés (85 femmes et 03 hommes) pour une recherche de mutation germinale ponctuelle au niveau des deux gènes BRCA1 et BRCA2, sont atteints de cancer du sein et/ou de l’ovaire et présentent tous une forte histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

    Les âges de notre population d’étude au moment du diagnostic du cancer se répartissent ainsi: 45,05 ans pour l’âge moyen chez les 85 femmes, avec des extrêmes de 24 et 64 ans; 63 ans pour l’âge moyen chez les 03 hommes, avec des extrêmes de 61 et 66 ans.

    L’âge au diagnostic des 85 cas index de sexe féminin de notre série est de 45,05 ans, âge plus jeune que celui de la population générale (52 ans)(28).

    Notre chiffre rejoint les chiffres des études effectuées au Maghreb, notamment l’étude de Cherbal, en 2015, qui trouve un âge moyen de 48,5 ans, lors d’une étude sur la distribution histopathologique du cancer du sein sur une série de 3014 femmes atteintes d’un cancer du sein dans une population algérienne (29).

    La distribution des 88 cas index atteints d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire, selon le phénotype clinique, révèle: 71 patients (81 %) dont 68 femmes et 03 hommes avec un cancer du sein isolé; 10 femmes avec un cancer de l’ovaire isolé; 07 femmes (7,95 %) avec une association de cancer du sein et de l’ovaire.

    La répartition de nos cas index selon leurs antécédents familiaux de cancer du sein et/ou de l’ovaire montre que:

    • 47 cas index (53,40 %) présentent des antécédents familiaux de cancer du sein isolé: 37 parmi eux (78,71 %) appartiennent à des familles avec ≥ 2 cas de cancer du sein et 10 de ces 47 cas index (21,27 %) n’ont qu’un seul cas de cancer du sein dans leurs antécédents familiaux.
    • 06 cas index présentent des antécédents familiaux de cancer de l’ovaire isolé : 04 de ces cas index ont un seul cas familial de cancer de l’ovaire et les 02 cas index restants ont chacun 03 cas familiaux de cancer de l’ovaire.
    • 35 cas index (39,77 %) présentent des antécédents familiaux de cancer du sein et de l’ovaire.

    Résultats du test génétique BRCA1 et BRCA2 chez les 88 cas index

    34 mutations délétères de classe 5 ont été identifiées parmi les 88 cas index de notre série (38,63 %): 27 sur BRCA1 et 07 sur BRCA2.

    Les 27 cas index BRCA1 muté sont retrouvés chez 23 femmes avec un cancer du sein isolé (près de 85 %); 02 femmes avec un cancer de l’ovaire isolé (8,69 %) et 02 femmes avec un cancer du sein + ovaire (8,69 %).

    Les 27 mutations de BRCA1 identifiées dans notre série correspondent à 10 mutations différentes, réparties sur les 11 premiers exons du gène (tableau 1).

    Ces mutations sont réparties sur plusieurs exons et au niveau d’une seule région intronique: 12 mutations sont retrouvées sur l’exon 11 (44,44 %); 07 mutations sont retrouvées sur l’exon 2 (25,92 %); 05 mutations sont retrouvées sur l’exon 3 (18,51 %); 02 mutations sont retrouvées sur l’exon 5 (7,40 %) et 01 mutation est retrouvée sur la région intronique (exons 5-6) (3,70 %).

    Les mutations ponctuelles identifiées sur BRCA1 impactent de diverses manières la synthèse et/ou la fonction de BRCA1:

    • Arrêt précoce de la traduction provoqué par 04 mutations frame-shift différentes:
    • 03 mutations au niveau du domaine Ring (exons 2 et 3);
    • 01 mutation au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exon 11).
    • Arrêt de la synthèse de la protéine provoqué par formation d’un codon stop prématuré en relation avec 03 mutations différentes :
    • 02 mutations au niveau de la région OCCR (Ovarian Cancer Cluster Region) (exon 11/ interaction avec Rad51);
    • 01 mutation au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exon 11).
    • Synthèse d’une protéine anormale provoquée par 02 mutations faux sens au niveau du domaine Ring (exon 5).

    Nous n’avons retrouvé dans notre série qu’une seule mutation au niveau intronique (exons 5-6), qui concerne une séquence canonique 5′ GT du site donneur, responsable d’une erreur d’épissage, localisée au niveau de la région BCCR (Breast Cancer Cluster Region) de BRCA1(26, 30).

    Les 07 cas index BRCA2 muté sont tous atteints d’un cancer du sein isolé (100 %), dont 04 cas présentent des antécédents familiaux de cancer du sein isolé et 03 cas présentent des antécédents familiaux de cancer du sein et de l’ovaire.

    Les 7 mutations délétères identifiées sur le gène BRCA2 sont toutes différentes (tableau 2).

    Ces 07 mutations sont réparties sur plusieurs exons (10, 11, 22 et 27)(Tab.): 03 sur l’exon 11 (42,85 %); 02 sur l’exon 10 (28,57 %); 01 sur l’exon 22 (14,28 %); 01 sur l’exon 27.

    Les mutations ponctuelles identifiées sur BRCA2 impactent de diverses manières la synthèse et/ou la fonction de BRCA2 :

    • Arrêt précoce de la traduction dans 06 cas de mutations frame-shift différentes :
    • 03 mutations sont localisées au niveau du domaine de répétition BRC (exon 11);
    • 02 mutations sont localisées au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exons 22 et 27);
    • 01 mutation est localisée au niveau du domaine d’activation de la transcription (exon 10).
    • Arrêt de la synthèse de la protéine suite à l’apparition d’un codon stop prématuré, en relation avec 01 mutation, localisée au niveau BRC (exon 11).Nous avons identifié dans notre série une mutation non décrite dans les bases de données: la mutation c.1800delT (délétion d’un T au niveau de la position 1800 qui siège au niveau du domaine de répétition BRC de BRCA2/exon 10) et qui entraine un arrêt de la synthèse de la protéine suite à l’apparition d’un codon stop prématuré.

    Les études de recherche de mutations BRCA1/2 sur d’autres populations montrent des taux de positivité variables:

    • 20 % dans une population jordanienne (7 % sur BRCA1 et 13 % sur BRCA2) (31);

    • 86,7 % dans une population égyptienne (60 % sur BRCA1 et 26,7 % sur BRCA2) (32);

    • 30,7 % dans une population japonaise (17,7 % sur BRCA1 et 13,5 % sur BRCA2)(33);

    • 42 % dans une population française (24 % sur BRCA1 et 18 % sur BRCA2) (34).

    Cette variation du taux de positivité du test génétique BRCA1/2 peut être liée à différents facteurs, comme l’origine ethnique, l’âge, le sexe et le poids de l’histoire familiale des populations étudiées.

    Une étude allemande qui concerne plus de 20000 familles, montre une augmentation quasi-linéaire du taux de positivité du test génétique avec le poids de l’histoire familiale. Le taux de positivité retrouvée dans cette population allemande est de 24 % (15,9 % sur BRCA1 et 8,3 % sur BRCA2) (35).

    54 parmi les 88 cas index de notre série ne présentent aucune mutation délétère sur BRCA1/2. Ces résultats négatifs ne permettent pas d’exclure l’existence d’une prédisposition au cancer du sein/ovaire, qui peut être due aux :

    1. Limites de la technique utilisée dans notre étude.

    Sachant que le séquençage direct ne permet que la détection des variations ponctuelles, la détection des réarrangements de grande taille des gènes BRCA1/2, qui représentent une proportion non négligeable de mutations pathogènes, nécessite l’utilisation d’autres techniques d’analyse, comme la MLPA, qui ne sont pas disponibles dans notre laboratoire.

    La fréquence des réarrangements de grande taille des gènes BRCA1/2 dans le cancer familial du sein et/ou de l’ovaire a été l’objet de plusieurs études qui ont révélé une différence de fréquences significative entre les mutations ponctuelles BRCA1/2 et les réarrangements de grande taille (36-38).

    •  L’implication d’autres gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire comme ATM, PALB2, TP53…(39).
    • L’apport du séquençage haut débit (NGS) qui ouvre la voie à l’analyse simultanée de nombreux gènes (panel de gènes), assurant ainsi un gain de temps considérable dans les délais de rendu des résultats. De nombreux “panels de gènes sein/ovaire” ont été développés, avec une grande diversité dans leur composition, liée en grande partie à l’origine ethnique des populations étudiées (39-43).

    Tableau 1: Mutations délétères identifiées sur BRCA1.

    N°Numéro Cas indexGène BRCA1Mutation délétèrePhénotype clinique
    125 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer Sein + Ovaire
    248 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    392 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    4241 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    566 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    6202 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    7139 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    833 BCExon 11p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTTCancer sein isolé
    9135 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer sein isolé
    10137 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer ovaire isolé
    11138 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer sein isolé
    1234 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer sein isolé
    1335 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer sein isolé
    14120 BCExon 2p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)Cancer sein isolé
    1550 BCExon 3p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTGCancer sein isolé
    1645 BCExon 3p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTGCancer sein isolé
    177 BCExon 3p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTGCancer sein isolé
    18237 BCExon 3p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTGCancer sein isolé
    19152 BCExon 3p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTGCancer sein isolé
    20117 BCExon 11p.Phe1003X;c.3008_3009delTTCancer sein isolé
    21118 BCExon 11p.Phe1003X;c.3008_3009delTTCancer sein isolé
    2232 BCExon 11p.Ser267X;c.800C>GCancer sein isolé
    239 BCExon 5p.Cys47Tyr;c.140G>ACancer Sein+ Ovaire
    2421 BCExon 5p.Arg71Gly;c.211A>GCancer sein isolé
    2546 BCExons 5-6IVS5+3A>G;c.212+3A>GCancer sein isolé
    2658 BCExon 11p.Asn916X;c.2745dupCancer sein isolé
    2791 ST2 BCExon 2p.Glu4ArgfsX21;c.11_14delGATCCancer ovaire isolé

    Tableau 2: Mutations délétères retrouvées sur BRCA2.

    N°Numéro du cas indexGène BRCA2Mutation délétèrePhénotype clinique
    191 BCExon 11p.Leu1908Argfsx2;c.5722_5723delCCancer sein isolé
    294BCExon 11p.Ser1882X;c.5645C>ACancer sein isolé
    3253BCExon 10p.Ser617GlnfsX27;c.1849delTCancer sein isolé
    4172 BCExon 22p.Glu2981LysfsX7;c.8940delACancer sein isolé
    5245 BCExon 11p.Asn2101MetfsX1;c.6302delACancer sein isolé
    6136 BCExon 10p. Tyr600X; c.1800delTCancer sein isolé
    7215 BCExon 27p.Ser3250ValfsX5; c.9747_9748insGCancer sein isolé

    Conclusion

    Dans notre étude prospective et transversale réalisée dans l’Unité de biologie moléculaire du laboratoire d’Hormonologie du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger, l’objectif était d’identifier parmi les familles algériennes à haut risque de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire (forte histoire familiale de cancer), celles qui présentaient des mutations constitutionnelles délétères de BRCA1 ou BRCA2, afin de leur fournir une thérapeutique et une surveillance adaptées et proposer à leurs apparentées le test génétique pour un dépistage précoce et une éventuelle prise en charge personnalisée.

    Nous avons ainsi pu identifier 27 mutations délétères sur BRCA1 et 07 mutations délétères sur BRCA2.

    Le taux global de positivité du test BRCA1/2 retrouvé dans notre étude est de 38,63 % (34/88). Ce taux élevé est à mettre en relation avec l’histoire familiale lourde, avec généralement plusieurs cas de cancer (4,45 cas en moyenne)

    Références

    1. Terki N  et a. Incidence annuelle du cancer du sein dans la population Algérienne diagnostiquée au niveau des centres de référence d’anatomopathologie en Algérie. Le fascicule de la santé 2015; n°19.
    2. Abid L. Épidémiologie des cancers en Algérie: problématique des registres des cancers
    3. Cancer epidemiology in Algeria: best use of cancer registers. Journal africain du cancer/African Journal of Cancer. 2009; 1(2):98-103.
    4. Antoniou AC, Easton DF. Polygenic inheritance of breast cancer: implications for design of association studies. Genetic Epidemiology: The Official Publication of the International Genetic Epidemiology Society. 2003; 25(3):190-202.
    5. Mavaddat N, Antoniou AC, Easton DF, Garcia-Closas M. Genetic susceptibility to breast cancer. Mol Oncol. 2010; 4(3):174-91.
    6. BCLC. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999; 91:1310-1316.
    7. Metcalfe K, Lubinski J, Lynch HT, Ghadirian P, Foulkes WD, Kim-Sing C, et al. Family history of cancer and cancer risks in women with BRCA1 or BRCA2 mutations. Journal of the National Cancer Institute. 2010; 102(24):1874-8.
    8. Caron O. Au-delà de BRCA1 et de BRCA2, les autres gènes de prédisposition au cancer du sein.Défis 2014. Oncologie. 2014;16(9-10): 419-24.
    9. Kuusisto KM, Bebel A, Vihinen M, Schleutker J, Sallinen SL. Screening for BRCA1, BRCA2, CHEK2,PALB2, BRIP1, RAD50, and CDH1 mutations in high-risk Finnish BRCA1/2-founder mutation-negative breast and/or ovarian cancer individuals. Breast cancer research: BCR. 2011; 13(1):R20.
    10. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684-9.
    11. Miki Y SJ, Schattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu QY, et al. Isolation of BRCA1, the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene. Science. 1994; 266:66-71.
    12. Wooster R N, SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, Nguyen K, Seal S, Tran T, Averill D and others. localization of a brest cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science. 1994; 265: (5181): 2088-90.
    13. Wooster R BG, Lancaster J,Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G. Identification of breast cancer susceptibillity gene BRCA2. Nature. 1995; 378:(6559):789-92.
    14. Tavtigian SV, Simard J, Rommens J, Couch F, Shattuck-Eidens D, Neuhausen S, et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nature Genetics. 1996; 12:333.
    15. Rebbeck TR. Inherited predisposition and breast cancer: Modifiers of BRCA1/2‐associated breast cancer risk. Environmental and molecular mutagenesis. 2002;39(2‐3):228-34.
    16. Heisey R, Carroll JC. Identification et prise en charge des femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein Guide pratique à l’intention des médecins. Canadian Family Physician. 2016;62(10): e572-e7.
    17. Tun NM VG, Ong K, et al. Risk of having BRCA1 mutation in high-risk women with triple-negative breast cancer: a meta-analysis. . Clinical genetics. 2014; 85: 43-8.
    18. Braithwaite D, Miglioretti DL, Zhu W, et al. Family history and breast cancer risk among older women in the breast cancer surveillance consortium cohort. JAMA Internal Medicine. 2018; 178(4): 494-501.
    19. Chompret A. Diagnostic génétique du cancer du sein et de l’ovaire héréditaire. Journal de gynécologie obstétrique et biologie de la reproduction. 2003; 32(2):101-19.
    20. Teixeira N, van der Hout A, Oosterwijk JC, Vos JR, Devilee P, van Engelen K, et al. The association between cancer family history and ovarian cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers: can it be explained by the mutation position? European Journal of Human Genetics. 2018;26(6):848-57.
    21. Basset L, Masson J, Bernoussi A, Wawrzyniak M. Cancers et terrain familial: impacts psychologiques du risque de transmission d’un gène mutéCancers and family setting: psychological impacts of the risk of transmission of a mutated gene. Psycho-oncologie. 2013; 7(2): 113-7.
    22. Gillmann F, Cordier C, Taris N, Mathelin C, Maugard CM. [Multidisciplinary team meetings settings on the management of women at high risk of inherited breast cancer. A French study]. Bulletin du cancer. 2016; 103(6): 571-83.
    23. Guimbaud R. [Oncogenetics: general review. What does the oncogeneticist expect from the pathologist?]. Annales de pathologie. 2010; 30(5 Suppl 1): 77-9.
    24. Chompret A, Nogues C, Stoppa-Lyonnet D. [Oncogenetic consultation for breast cancer]. Presse medicale. 2007;36(2 Pt 2): 357-63.
    25. Stoppa-Lyonnet D, Lenoir G. Prédispositions génétiques aux cancers: actualités et perspectives en 2005. M/S revues. 2005.
    26. Muller E. Les défis du séquençage à haut débit dans l’exploration génétique des cancers du sein et de l’ovaire. Génétique humaine Normandie Université, France. 2017.
    27. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics. 2015; 17(5): 405-24.
    28. Viassolo V, Ayme A, Chappuis PO. Cancer du sein: risque génétique. Imagerie de la Femme. 2016;26(2):95-104.
    29. Cherif MH, Zaidi Z, Abdellouche D, Hamdi S, Lakhdari N, Bendjazia AD, et al. Registre du cancer de Sétif (Algérie): incidence, tendance et survie, 1986–2005Cancer registry of Setif (Algeria): cancer incidence, trend and survival, 1986–2005. Journal africain du cancer/African Journal of Cancer. 2010;2(4): 245-58.
    30. Cherbal F, Gaceb H, Mehemmai C, Saiah I, Bakour R, Rouis AO, et al. Distribution of molecular breast cancer subtypes among Algerian women and correlation with clinical and tumor characteristics: a population-based study. Breast disease. 2015; 35(2): 95-102.
    31. Claes K, Machackova E, De Vos M, Poppe B, De Paepe A, Messiaen L. Mutation Analysis of the BRCA1 and BRCA2 Genes in the Belgian Patient Population and Identification of a Belgian Founder Mutation BRCA1 IVS5. Disease markers. 1999; 15(1-3): 69-73.
    32. Abdel-Razeq H, Al-Omari A, Zahran F, Arun B. Germline BRCA1/BRCA2 mutations among high risk breast cancer patients in Jordan. BMC cancer. 2018; 18(1): 152.
    33. Ibrahim SS, Hafez EE, Hashishe MM. Presymptomatic breast cancer in Egypt: role of BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes mutations detection. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2010; 29(1): 82.
    34. Nakamura S, Takahashi M, Tozaki M, Nakayama T, Nomizu T, Miki Y, et al. Prevalence and differentiation of hereditary breast and ovarian cancers in Japan. Breast cancer. 2015;22(5):462-8.
    35. Stoppa-Lyonnet D, Laurent-Puig P, Essioux L, Pages S, Ithier G, Ligot L, et al. BRCA1 sequence variations in 160 individuals referred to a breast/ovarian family cancer clinic. Institut Curie Breast Cancer Group. American journal of human genetics. 1997; 60(5):1021.
    36. Kast K, Rhiem K, Wappenschmidt B, Hahnen E, Hauke J, Bluemcke B, et al. Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer. Journal of medical genetics. 2016: jmedgenet-2015-103672.
    37. Gonzalez-Hormazabal P, Gutierrez-Enriquez S, Gaete D, Reyes JM, Peralta O, Waugh E, et al. Spectrum of BRCA1/2 point mutations and genomic rearrangements in high-risk breast/ovarian cancer Chilean families. Breast cancer research and treatment. 2011; 126(3): 705-16.
    38. Sluiter MD, van Rensburg EJ. Large genomic rearrangements of the BRCA1 and BRCA2 genes: review of the literature and report of a novel BRCA1 mutation. Breast cancer research and treatment. 2011; 125(2): 325-49.
    39. Judkins T, Rosenthal E, Arnell C, Burbidge LA, Geary W, Barrus T, et al. Clinical significance of large rearrangements in BRCA1 and BRCA2. Cancer. 2012; 118(21): 5210-6.
    40. Plichta JK, Griffin M, Thakuria J, Hughes KS. What’s new in genetic testing for cancer susceptibility. Oncology. 2016; 30(9): 787-99.
    41. Desmond A, Kurian AW, Gabree M, Mills MA, Anderson MJ, Kobayashi Y, et al. Clinical actionability of multigene panel testing for hereditary breast and ovarian cancer risk assessment. JAMA oncology. 2015; 1(7): 943-51.
    42. Kraus C, Hoyer J, Vasileiou G, Wunderle M, Lux MP, Fasching PA, et al. Gene panel sequencing in familial breast/ovarian cancer patients identifies multiple novel mutations also in genes others than BRCA1/2. International journal of cancer. 2017; 140(1): 95-102.
    43. Moretta J, Berthet P, Bonadona V, Caron O, Cohen-Haguenauer O, Colas C, et al. Recommandations françaises du Groupe Génétique et Cancer pour l’analyse en panel de gènes dans les prédispositions héréditaires au cancer du sein ou de l’ovaire. Bulletin du cancer. 2018; 105(10): 907-17.
    44. Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, Patel R, Rosen B, Compagnoni G, et al. Underdiagnosis of Hereditary Breast Cancer: Are Genetic Testing Guidelines a Tool or an Obstacle? Journal of Clinical Oncology. 2018.

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    Métastase rénale d’un cancer papillaire de la thyroïde :à propos d’un cas très rare

    M. SAIDANI1, B. HAMADA2, R. BENRABAH3 1,2,3 : Service de chirurgie urologique, Hôpital Central de l’Armée (HCA)

    Résumé : La survenue de métastases rénales secondaires à un carcinome différencié de la thyroïde est extrêmement rare, car il représente environ 2,5 – 2,7 % des cas. Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 71 ans aux antécédents d’un cancer de la thyroïde de type papillaire, présentant une métastase rénale unilatérale d’un cancer papillaire de la thyroïde, révélée par le balayage d’une scintigraphie au MIBI-Tc 99m (MIBI) post-thérapeutique, complétée par une tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) couplée à une tomodensitométrie (TDM).

    Mots-clés : Carcinome de la thyroïde, vésiculaire, MIB-T99, métastases, tumorectomie.

    Abstract: The occurrence of renal metastasis secondary to differentiated thyroid carcinoma is extremely rare, accounting for approximately 2.5 – 2.7 % of cases. We report the case of a 71-year-old female patient with a history of papillary thyroid cancer, presenting with a unilateral renal metastasis of papillary thyroid cancer, revealed by a post-therapeutic MIBI-Tc 99m (MIBI) scan, complemented by a single-photon emission computed tomography (SPECT) coupled with a computed tomography (CT) scan.

    Key-words: Thyroid carcinoma, vesicular, MIB-T99, metastasis, tumorectomy.

    Introduction

    Les métastases rénales des carcinomes différenciés de la thyroïde sont exceptionnelles et constituent rarement le mode de découverte d’une néoplasie thyroïdienne primitive. La survenue de métastases rénales secondaires à un carcinome différencié de la thyroïde est extrêmement rare, représentant environ 2,5 – 2,7 % des cas (1,2).

    Les métastases à distance du carcinome papillaire de la thyroïde sont souvent multiples et siègent essentiellement au niveau des poumons et du squelette (3,4). Les localisations rénales sont extrêmement rares.

    Nous rapportons le cas d’une patiente suivie pour Carcinome de la thyroïde de type papillaire, présentant une métastase rénale révélée par le balayage corps entier (BCE) post-thérapeutique, complété par une tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) couplée à une tomodensitométrie (TDM).

    Rapport de cas

    La patiente A. K. âgée de 71 ans, aux antécédents d’hypertension artérielle et stéatose hépatique et d’un carcinome tubuleux infiltrant du sein droit traité par chirurgie et radiothérapie. La patiente a été opérée en 2004 pour un nodule thyroïdien suspect (thyroïdectomie totale sans curage ganglionnaire).

    Etude anatomopathologique :

    Carcinome papillaire thyroïdien (CPT) dans sa forme vésiculaire lobaire gauche, classé PT2NXMx (PTNM 2017), avec effraction capsulaire et emboles vasculaires ce qui classe la tumeur à haut risque de récidive.

    La patiente a été suivie durant une période de 15 ans (2004 – 2019) sans récidives biologiques et/ou anatomiques. Ces résultats plaidaient en faveur d’une rémission complète entre 2004 et 2019. Devant ces données biologiques, des examens radiologiques en l’occurrence l’échographie cervicale et le scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) Fig 1, n’ont pas montré des lésions pathologiques.

    Figure 1 : TDM abdomino-pelvien
    Figure 2 : Bilan d’extension (négatif)

    La patiente a reçu une dose d’irathérapie de 100 mCi le 19/12/2004, suivi d’un balayage scintigraphique post thérapeutique la même année et qui a montré une cartographie blanche. Concernant les résultats biologiques le taux de thyroglobuline (Tg) était inferieur a 0.27 mcrg/l (le 25/03/2005) ce qui explique surtout l’absence des récidives biologiques et/ou anatomiques. Durant la période entre 2004 et 2019, la patiente était en rémission complète.

    Figure 3 : Scintigraphie osseuse

    En 2020, la patiente a présenté une progression biologique des taux de thyroglobuline (Tg) très élevés avec un taux à 30 mcrg/l, selon les recommandations 2017 des sociétés françaises de médecine suivantes : Société française de médecine nucléaire (SFMN), Société française d’endocrinologie (SFE), Société française de pathologie (SFP) Société française de biologie clinique (SFBC), Association francophone de chirurgie endocrinienne (AFCE), Société française d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie de la face et du cou [SFORL] et cette récidive biologique n’avait pas une expression clinique (sans lésions anatomiques évidentes). 

    La patiente a été présentée à la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) où la décision de traiter la patiente par une deuxième cure d’irathérapie, a été envisagée après la décision du colloque du 23-02-2020, selon les recommandations de 2017 des sociétés françaises SFMN/SFE/SFP/SFBC/AFCE/SFORL.

    La patiente a reçu une deuxième cure d’irathérapie de 100 mCi en sevrage le 30-03-2020. Les résultats biologiques ont montré un taux de thyroglobuline (Tg) en défreination revenu à 480 ng /ml. Le balayage scintigraphique post thérapeutique était réalisé avec cartographie blanche.

    A 3 mois du traitement par irathérapie, le taux de thyroglobuline était toujours augmenté avec un chiffre à 227.4 ng/ml ce qui signifie que le traitement n’a pas fait ses preuves.

    Devant cette persistance de l’élévation de thyroglobuline (Tg) et une cartographie blanche, notre conduite à tenir était de réaliser un bilan d’extension durant l’année 2020 comportant un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP TDM) avec injection du produit de contraste (PD), une IRM cérébrale, une scintigraphie osseuse et un PET- 18 FDG ou comme alternative un examen MIBI corps entier.

    Examens complémentaires 

    • TDM thoraco-abdomino-pelvienne
    Figure 4 : Bilan d’extension TDM-TAP

    L’examen thoraco-abdomino-pelvien est sans anomalie (figure 4).

    Examen MIBI corps entier (PET-18 FDG)

    Figure 5 : MIBI corps entier

    Fixation intense arrondie en regard de l’aire rénale droite (figure 5).

    • IRM cérébrale : lésion de leucoencéphalopathie
    Figure 6 : IRM cérébrale

    Lésion de leuco-encéphalopathie vasculaire

    Scintigraphie osseuse 

    Figure 7 : Scintigraphie osseuse.

    La scintigraphie osseuse du 07/07/2020 est sans particularité (RAS).

    Devant des taux élevés de la Tg, malgré la prescription d’une deuxième cure par irathérapie et devant un nodule suspect au niveau du rein droit, il a été décidé d’opérer la patiente.

    Une tumorectomie du rein droit fut réalisée le 20/07/2020 sans complication avec suites opératoires simples.

    Figure 8 : Nodule rénal droit
    Figure 9 : Pièce de Tumorectomie rénale
    Figure 10 : Les étapes de la Tumorectomie

    Etude anatomopathologique :

    L’aspect morphologique et immuno-histochmique est en faveur d’une métastase rénale d’un carcinome papillaire de la thyroïde.

    Figure 11 : Compte rendu anatomopathologique

    Discussion 

    Les métastases rénales du carcinome thyroïdien sont très rares. Depuis la première observation rapportée par H. Takayasu et al. en 1968(1), une revue de la littérature nous rapporte que seuls neuf cas ont été décrits. 75 % des métastases sont en rapport avec un carcinome vésiculaire (5).

    Sur le plan étiopathogénique, l’atteinte rénale se produit essentiellement par voie hématogène, rarement par voie lymphatique (2,3,6).

    La lésion est le plus souvent unique, mais peut se présenter également sous forme de petits foyers métastatiques multiples parsemant un ou les deux reins.

    L’existence concomitante de métastases dans d’autres sites est diversement appréciée dans la littérature (7,8,9).

    Figure 13 : Différents sites métastatiques du carcinome de la thyroïde


    Figure 14 : Comparaison de notre étude avec les études des autres auteurs

    Conclusion 

    Les métastases thyroïdiennes au site rénal sont des événements extrêmement rares, en particulier chez les hommes qui présentent initialement des néoplasmes rénaux, qui peuvent facilement être diagnostiqués à tort comme un carcinome rénal. Le carcinome papillaire thyroïdien (CPT)a tendance à avoir un bon pronostic ; cependant, lorsqu’il s’accompagne de métastases à distance, le pronostic devient moins favorable.

    Références 

    1. Takayasu H, Kumamoto Y, Terawaki Y, et al. (1968) A case of bilateral metastatic renal tumor originating from a thyroïd carcinoma. J Urol 100:717–718 
    2. Hong-Jun S, Yan-Li X, Yan-Hong X, et al (2011) Rare metastases of differentiated thyroid carcinoma: pictorial review. Endocr Relat Cancer 18 R165–R174 
    3. Davis RJ, Corson JM (1979) Renal metastases from well differentiated follicular thyroïd carcinoma: a case with light and electron microscopic finding. Cancer 43:265–268
    4. Xu H, Zeng W, Tang Y (2012) Metastatic thyroid follicular carcinoma presenting as a primary renal tumor. Intern Med 51:2193–2196 
    5. Moudouni SM, En-Nia I, Rioux-Leclerq N, et al. (2002) Follicular carcinoma of the thyroid metastasis to the kidney nine years after resection of the primary tumor. Ann Urol 36:36–37, 2002.
    6. Insabato L, Di Vizio D, De Rosa G, et al. (2003) Renal metastasis from thyroid carcinoma 35 years after detection of primary tumor. Tumori 89:99–101 
    7. Johnson MW, Morettin LB, Sarles HE et al. (1982) Follicular carcinoma of the thyroid metastatic to the kidney 37 years after resection of the primary tumor. J Urol 127:114–116
    8. Gamboa-Dominguez A, Tenorio-Villalvazo A (1999) Metastatic follicular variant of papillary thyroid carcinoma manifested as a primary renal neoplasm. Endocr Pathol 10:256–268
    9. Matei DV, Verweij F (2003) Late solitary thyroid carcinoma metastasis to the kidney: a case report. Anti-cancer Res 23:561–564.

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    Les lésions néoplasiques intra-épithéliales ductal et lobulaire en pathologie mammaire : définitions et prise en charge

    A. Kouchkar, Service d’anatomie pathologique, EHS Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

    Résumé : L’organisation de campagnes de dépistage du cancer du sein a été à l’origine de l’augmentation de l’incidence des lésions épithéliales prolifératives intra-galactophoriques et lobulaires. À l’ère pré-mammographique, ces lésions étaient identifiées comme des découvertes microscopiques fortuites dans le tissu mammaire retiré en raison d’autres anomalies et recevaient généralement peu d’attention. Récemment, ces lésions ont connu un regain d’intérêt puisqu’elles sont fréquemment rencontrées sur les prélèvements micro ou macrobiopsiques réalisés en raison de la présence de microcalcifications mammographiques ou pour des lésions infracliniques. Le pathologiste lors de sa pratique courante, rencontre de plus en plus ces lésions prolifératives dites «frontières», souvent de diagnostic pas toujours aisé. Le but de cet article est de passer en revue, les caractéristiques diagnostiques, le diagnostic différentiel et la signification clinique de ces lésions mammaires.

    Mots-clés : Sein, métaplasie cylindrique simple, métaplasie cylindrique atypique, hyperplasie canalaire atypique, néoplasie lobulaire.

    Abstract: The organization of breast cancer screening campaigns has been responsible for the increased incidence of intra-galactophoric and lobular proliferative epithelial lesions. In the pre-mammographic era, these lesions were identified as incidental microscopic findings in breast tissue, removed due to other abnormalities, and generally received little attention. Recently, these lesions have experienced renewed interest since they are frequently encountered on micro or macrobiopsy samples taken due to the presence of mammographic microcalcifications or for subclinical lesions. The pathologist during his current practice, increasingly encounters these proliferative lesions called “borders lesions”, often not always easy to diagnose. The aim of this article is to review the diagnostic features, differential diagnosis and clinical significance of these breast lesions.

    Key-words: Breast, simple columnar metaplasia, atypical columnar metaplasia, atypical ductal hyperplasia, lobular neoplasia.

    Introduction

    En pathologie mammaire, il existe un chapitre qui se situe entre les lésions bénignes et les lésions franchement malignes. Ces lésions appartiennent à deux chapitres distincts à savoir les néoplasies intra-épithéliales galactophoriques et les néoplasies intra-épithéliales lobulaires. Ces lésions dites «frontières» sont redoutées par les pathologistes au moment du diagnostic, avec un faible taux de concordance diagnostique entre eux.

    Ces lésions ont été observées depuis de nombreuses décennies au voisinage de lésions carcinomateuses intra-galactophoriques ou infiltrantes. Ces lésions n’ont pour la plupart du temps aucune traduction radiologique en dehors de la présence de microcalcifications. C’est avec l’avènement des microbiopsies et macrobiopsies, essentiellement réalisées pour statuer sur la nature de microcalcifications, que ces lésions ont été étudiées et classées.

    Les néoplasies intra-épithéliales galactophoriques englobent les lésions en métaplasie cylindrique (MC) et l’hyperplasie canalaire atypique (HCA), alors que les néoplasies intra-épithéliales lobulaires regroupent l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA) et le carcinome lobulaire in-situ (CLIS).

    Leur terminologie a évolué avec les éditions successives du livre bleu le WHO/OMS. En 2012 (1), la métaplasie cylindrique et l’hyperplasie canalaire atypique étaient classées en lésions prolifératives intra-ductales et la néoplasie lobulaire en lésion précurseur.

    La dernière édition de l’OMS 2019 (2) classe les MC et l’HCA dans le chapitre des «lésions épithéliales bénignes proliférantes et précurseurs», alors que la néoplasie lobulaire est placée dans un chapitre à part intitulé « néoplasie lobulaire non invasive ».

    La métaplasie cylindrique

    Il s’agit d’un spectre lésionnel qui a eu tour à tour plusieurs dénominations dans la littérature. C’est le groupe de travail de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sur la pathologie et la génétique des tumeurs du sein en 2003 qui a introduit le terme de métaplasie cylindrique atypique ou d’atypie épithéliale plane (3). Ce chapitre comporte trois aspects : la métaplasie cylindrique simple (MCS), la métaplasie cylindrique hyperplasique (MCH) et la métaplasie cylindrique atypique (MCA).

    • La métaplasie cylindrique simple

    La lésion siège au niveau des unités terminales ductulo-lobulaires (TDLU). Les acini sont dilatés de coloration hyperchrome. C’est cet aspect caractéristique au faible grossissement qui doit orienter le pathologiste. Le revêtement de ces acini est remplacé par des cellules cylindriques hautes. Ces dernières sont disposées en une ou deux couches. Au-delà de deux couches, la métaplasie cylindrique est dite hyperplasique.

    Les cellules sont dotées de noyaux plutôt uniformes ovalaires ou allongés, se disposant perpendiculairement à la membrane basale. Aucun nucléole n’est visible, la chromatine est fine. En apical, on retrouve une protrusion cytoplasmique vers la lumière, appelée en langue anglo-saxonne «SNOUTS» (figure 1).

    La lumière peut présenter une sécrétion floconneuse qui peut se calcifier, sans nécrose véritable (4). 

    Certaines lésions peuvent être associées à de la MCS telles que les néoplasies lobulaires ainsi qu’un carcinome invasif de bas grade ou un carcinome tubuleux.

    Figure 1 : Métaplasie cylindrique simple. Cellules cylindriques hautes, noyaux uniformes allongés, se disposant perpendiculairement à la membrane basale.
    • La métaplasie cylindrique atypique

    La MCA siège également au niveau des TDLU aux acini dilatés (figure 2). Le revêtement épithélial initial est remplacé par une ou plusieurs couches de cellules assez monomorphes rondes ou ovalaires. La taille des noyaux est 1,5 à 2,5 fois la taille du noyau d’une cellule galactophorique normale. Le noyau peut présenter de fins nucléoles (figure 3).

    Des mitoses peuvent être présentes mais non atypiques. Des SNOUTS peuvent être présents, ainsi qu’une sécrétion ou une nécrose punctiforme intra-luminale. En cas de nécrose centrale une analyse minutieuse de la cellularité est souhaitable.

    Aucune architecture n’est présente, on admet quelques petites touffes ou petits dômes tant qu’il ne s’agit pas d’un aspect micropapillaire, de pont, ou d’arcade (2).

    Figure 2: TDLU aux acini dilatés à revêtement en métaplasie cylindrique atypique. Microcalcifications en intra-luminal.
    Figure 3: Métaplasie cylindrique atypique. Revêtement aux cellules avec sécrétion apicale et noyaux plutôt arrondies avec présence de nucléoles.

    Etude immunohistochimique 

    L’ensemble des lésions du spectre de la métaplasie cylindrique a le même profil que le carcinome canalaire in-situ de bas grade. Le revêtement épithélial est positif aux cytokératines de bas poids moléculaire telles que : CK7, CK8, CK18 et CK19, mais il est négatif pour les cytokératines de haut poids moléculaire telles que : CK5, CK5/6 et CK14.

    Les cellules expriment de manière intense les récepteurs à l’œstrogène et à la progestérone, l’HER2 est négatif et le KI67 est faible.

    Diagnostic différentiel 

    Le diagnostic histologique ne pose pas trop de problèmes aux pathologistes en ce qui concerne la MCS, en dehors de certains aspects d’imprégnation progestéronique du revêtement des acini qui associe une augmentation de la taille des noyaux des cellules épithéliales et myoépithéliales.

    Les cellules cylindriques doivent également être distinguées des lésions apocrines bénignes. Les cellules des lésions apocrines possèdent un cytoplasme éosinophile granulaire plus abondant que celles des lésions en métaplasie cylindrique. De plus, les noyaux des lésions apocrines ont tendance à être ronds et à avoir un seul nucléole proéminent.

    Bien que les cellules cylindriques et apocrines puissent toutes les deux présenter des hernies cytoplasmiques apicales, les hernies cytoplasmiques sont plus exagérées dans certaines lésions cellulaires cylindriques en comparaison avec les lésions apocrines.

    Enfin, contrairement aux cellules des MCS et MCA, les cellules épithéliales apocrines ne présentent pas d’expression du récepteur aux œstrogènes.

    Prise en charge clinique 

    Bien que la MCA peut être associée à de l’hyperplasie canalaire atypique, de l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA), du carcinome lobulaire in-situ, du carcinome canalaire in-situ et un carcinome infiltrant tubuleux, il est actuellement admis que la MCA n’est pas un précurseur obligatoire des lésions de néoplasie canalaire de bas grade (2).

    Selon Bianchi et al. (5), le diagnostic d’une MCA sur carottes de microbiopsie d’un foyer de microcalcifications classées BIRADS 4 présente en moyenne un risque de 8 % de retrouver du CIS ou du carcinome infiltrant sur l’étude des prélèvements chirurgicaux post microbiopsie.

    Sur une cohorte de 190 patientes avec de la MCA, la reprise chirurgicale retrouve 10 cas de CIS et 8 cas de carcinomes invasifs soit 9,5 %.

    Comme ces lésions sont essentiellement découvertes au décours de prélèvements de foyers de microcalcifications, les patientes dont toutes les microcalcifications ont été prélevées ont un très faible risque de développer des lésions majeures.

    • L’hyperplasie canalaire atypique (HCA)

    Il s’agit d’une prolifération intra-canalaire dont le revêtement présente des anomalies cytologiques de bas grade identiques à la MCA, à la différence que l’on observe une architecture solide, micropapillaire, cribriforme, ou papillaire (figure 4).

    Les cellules sont uniformes, monomorphes à cytoplasme plus large que dans les cellules d’une hyperplasie canalaire simple.

    Les limites cytoplasmiques sont nettes et on note la présence d’une polarisation autour des lumières.

    Lorsque l’architecture est micropapillaire, les micropapilles ont des bases étroites et des sommets ronflés.

    On associe à la HCA un critère de taille où la lésion doit s’étendre sur pas plus de 2 mm de canaux contigus. Ce critère de taille a été introduit par Tavassoli et Norris  (6) dans un but conservateur, afin d’éviter un geste chirurgical excessif  en cas de diagnostic sur microbiopsie.

    L’HCA donc correspond morphologiquement et cytologiquement à un carcinome in-situ de bas grade au niveau d’un nombre restreint de canaux.

    L’étude immunohistochimique retrouve un marquage négatif aux cytokératines de haut poids moléculaire CK5/6 et CK14.

    Le diagnostic d’HCA sur micro ou macrobiopsie peut être problématique, le taux de concordance entre pathologiste est bas, il varie entre 40 et 60 % (7). Un algorithme en (figure 5) résume la démarche diagnostique à adopter devant des lésions de métaplasie cylindrique.

    La présence d’HCA sur la microbiopsie est associée à un risque de 2 à 3 fois de retrouver sur la pièce d’exérèse des foyers de CIS ou de carcinome invasif, d’où la nécessité d’un geste ou d’une exérèse chirurgicale en cas de diagnostic d’HCA sur micro ou macrobiopsie.

    Figure 4 : Canaux avec une hyperplasie canalaire atypique (HCA). Architecture micropapillaire et en ponts.
    Figure 5: Algorithme de la démarche  diagnostic des lésions de métaplasie cylindrique (4).

    • La néoplasie lobulaire (NL) La NL est définie comme une lésion non invasive originaire de l’unité terminale ductulo-lobulaire (TDLU). Elle comprend un spectre lésionnel allant de l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA) au carcinome lobulaire in-situ (CLIS). Les NL ne présentent généralement pas d’anomalies radiologiques. Des microcalcifications sont présentes dans moins de 50 % des cas (2).
    • L’hyperplasie lobulaire atypique

    L’HLA est définie par une prolifération de petites cellules discohésives à noyaux uniformes, à chromatine fine. Cette prolifération est présente dans moins de la moitié des acini d’un lobule, avec ou sans extension pagétoïde au canal terminal. L’OMS 2019 propose une approche pratique :

    1. Comparer le calibre des acini lésionnels au calibre des acini sains.
    2. Si le diamètre d’un acini intéresse un nombre de cellules ≥ 8, cet acini est distendu.

    La prise en charge des patientes porteuses d’HLA sur microbiopsie est très controversée dans la littérature. Cependant, l’HLA est considérée comme un marqueur de risque de cancer du sein. La découverte fortuite d’HLA sur microbiopsie associée à d’autres lésions bénignes, avec une concordance radio-pathologique est une indication pour une simple surveillance. En revanche, une exérèse chirurgicale est préconisée si la HLA est associée à une autre lésion qui nécessite elle-même une exérèse, ou si’l n’y a pas de cible radiologique (2).

    • Carcinome lobulaire in-situ

    Le CLIS est défini par une prolifération de petites cellules discohésives, présentes dans plus de la moitié des acini d’un lobule. Histologiquement, on subdivise le CLIS en CLIS classique, en CLIS pléomorphe et en CLIS floride (figure 6).

    Des analyses moléculaires ont démontré que le CLIS est une prolifération néoplasique monoclonale sans lésion précurseur obligatoire d’un carcinome invasif (8,9).

    Les femmes atteintes d’hyperplasie atypique ou de carcinome lobulaire in situ ont un risque de cancer du sein quatre à dix fois plus élevé que celles sans lésion précurseur, soit un risque de 3 % à 5 % sur 5 ans et de 5 % à 10 % sur 10 ans (10-12).

    Le CLIS n’est pas un précurseur obligatoire d’un processus infiltrant. Cependant, l’existence de cette lésion est considérée comme un facteur de risque. Le CLIS est considéré comme une entité bénigne par la nouvelle classification TNM 8e édition de l’AJCC et a été éliminée de la stadification (13).

    La prise en charge du CLIS se fait par une surveillance active des deux seins.

    Les guidelines de l’American Society of Clinical Oncology (14) recommandent une hormonothérapie des patientes avec de l’HLA et CLIS, afin de réduire le risque de survenue d’un carcinome lobulaire infiltrant. Toutes les femmes atteintes d’HLA ou de CLIS âgées de 35 ans ou plus ayant eu une grossesse achevée et qui n’ont pas de contre-indications médicales devraient se voir proposer une hormonothérapie préventive pendant 5 ans (15).

    Figure 6: CLIS, Lobule aux acini dilatés comblés et distendus par des cellules monomorphes. Présence au bas de l’image d’un petit foyer de carcinome lobulaire infiltrant.

    Conclusion 

    Les néoplasies épithéliales mammaires ou les lésions dites «frontières» sont à la fois un challenge diagnostique pour le pathologiste et une prise en charge problématique pour le clinicien.

    Depuis l’avènement des microbiopsies, ces lésions sont de plus en plus rencontrées par le pathologiste. Très souvent, une simple analyse histologique à l’HE n’est pas suffisante, le recours à l’immunohistochimie s’avère nécessaire. Il est aussi recommandé de soumettre ces lésions pour avis entre pathologistes.

    Le clinicien face au compte rendu anatomo-pathologique doit répondre, pour chaque patiente, à un ensemble de questions :

    • Dans quel cadre a été réalisé le prélèvement, quel est le contexte ?
    • Est ce que tous les moyens diagnostiques ont été utilisés ?
    • Existe-t-il d’autres lésions associées ?
    • Si le prélèvement a intéressé un foyer de microcalcifications, ont-elles toutes été prélevées ?
    • Est ce qu’une surveillance au long cours, si indiquée, est réalisable ? Avec quel examen et à quel rythme ?
    • Si la reprise chirurgicale est nécessaire, que prélever ?

    La complexité de la prise en charge de ces lésions doit inciter les cliniciens, les radiologues et les pathologistes à adopter une approche personnalisée au cas par cas, pour chaque dossier, en Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

    Références

    1. WHO Classification of Breast Tumours. 4th Edition. 2012
    2. WHO Classification of Breast Tumours. 5th Edition. 2019
    3. Tavassoli FA, Hoefler H, Rosai J, Holland R, Ellis IO, Schnitt SJ, Boecker W, Heywang-Kobrunner SH, Moinfar F, Lakhani S. Intraductal Proliferative Lesions. In: Tavassoli FA, Devilee P, ed. Pathology and Genetics: Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003; 63-73.23
    4. David J. Dabbs. Breast Pathology . Second Edition. Philadelphia : Elsevier ;2017.
    5. Bianchi S,Bendinelli B, Csatellano I, et al. Morphological parameters of flat epithelial atypia in stereotactic vacuum-assisted needle core biopsies do not predict the presence of malignancy on subsequent surgical exicision.Virchows arch.2012 
    6. Tavassoli F A, Norris H J. A comparison of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast.  Cancer 1990 Feb 1; 65(3):518-29.
    7. Schnitt SJ, Connolly JL, Tavassoli FA, Fechner RE, Kempson RL, Gelman R, Page DL. Interobserver reproducibility in the diagnosis of ductal proliferative breast lesions using standardized criteria. Am J Surg Path1992 Dec; 16(12):1133-43.
    8. Chen YY, Hwang E-S S, Roy R, DeVries S, Anderson J, Wa C, Fitzgibbons PL et al.Genetic and phenotypic characteristics of pleomorphic lobular carcinoma in situ of the breast. Am J Surg Pathol. 2009 Nov; 33(11):1683-94
    9. Etzell JE, Devries S, Chew K, Florendo C, Molinaro A, Ljung BM, Waldman FM. Loss of chromosome 16q in lobular carcinoma in situ. Hum Pathol. 2001 Mar;32(3):292-6.
    10. Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, et al: Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 353:229-237.
    11. Degnim AC, Dupont WD, Radisky DC, et al: Extent of atypical hyperplasia stratifies breast cancer risk in 2 independent cohorts of women. Cancer 2016 ; 122: 2971-2978.
    12. Coopey SB, Mazzola E, Buckley JM, et al: The role of chemoprevention in modifying the risk of breast cancer in women with atypical breast lesions. Breast Cancer Res Treat 2012 ; 136:627-633.
    13.  l’AJCC Cancer Staging Manual, huitième édition (2017).
    14. Visvanathan K, Fabian CJ, Bantug E, Brewster AM, Davidson NE, DeCensi A, Floyd JD, Garber JE, Hofstatter EW, Khan SA, et al. Use of Endocrine Therapy for Breast Cancer Risk Reduction: ASCO Clinical Practice Guideline Update. JCO 3152 Volume 37, Issue 33.
    15. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al: Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): An international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2014 ; 383:1041-1048.

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     L’Annonce du diagnostic de cancer en oncologie

    A. Zemmour1, B. Larbaoui1, (1) EHS Emir Abd El Kader, Oran

    Résumé : Le cancer est une maladie grave et difficile à annoncer et les progrès en psycho-oncologie ont amené à sensibiliser les patients concernant leur droit à connaître le diagnostic dans des conditions d’humanité et d’empathie. L’annonce du diagnostic est une étape cruciale qui va marquer la relation médecin-malade et l’acceptation du cancer; avec les progrès thérapeutiques et l’amélioration de la survie, nous assistons à une succession d’annonces à chaque étape de la maladie, l’information médicale à délivrer est alors complétée à chaque circonstance.

    Mots-clés : Cancer, annonce, droit, information, humanité, empathie.

    Abstract: Cancer is a serious and difficult disease to announce and advances in psycho-oncology have raised awareness among patients about their right to know the diagnosis in conditions of humanity and empathy. The announcement of the diagnosis is a crucial step that will mark the doctor-patient relationship and the acceptance of cancer; with therapeutic progress and improved survival, there is a succession of announcements at each stage of the disease, the medical information to be delivered is then completed for each circumstance.

    Key-words: Cancer, announcement, right, information, humanity, empathy.

    Introduction

    La survenue d’un cancer est un bouleversement majeur qui confronte le patient à l’idée de sa mort prématurée et l’annonce du diagnostic est le premier traumatisme violent qui fait interpeller l’image de la souffrance et des traitements longs et pénibles (perte des cheveux, vomissements…)[1], il est cependant possible de diminuer l’impact traumatogène de l’annonce par la qualité de la communication avec le médecin traitant et là réside tout le défi[2,3].

    Ces dernières années, nous assistons à une double sensibilisation, d’une part le patient exprime son désir à être informé et d’autre part le médecin est sensibilisé à ce devoir d’information, car l’absence de discussion sur le pronostic et le traitement relègue le patient au rang de spectateur face aux décisions qui le concernent directement[4,5].

    But de la consultation d’annonce

    La consultation d’annonce du diagnostic est primordiale car elle marque le début d’une relation médecin-malade qui oscille entre la juste distance et la proximité voire la fusion [6], les buts de cette consultation sont:

    • Informer le patient sur sa maladie ;
    • Proposer et expliquer les alternatives thérapeutiques du programme personnalisé de soins décidé lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) ;
    • Permettre un dialogue autour de cette information tout en respectant l’émotion qu’elle peut susciter[7].

    Ces buts peuvent être atteints de manière progressive et s’étaler sur plus d’une consultation, surtout si l’émotion est forte (déni de la maladie, refus du traitement, …)  seulement au cours de l’annonce, le médecin doit affirmer sa présence en regardant le patient droit dans les yeux pour lui proposer son aide dans un langage confiant et rassurant, ne pas hésiter à tenir la main du malade par exemple ou de lui toucher la tête ou l’épaule avec empathie, tout en restant professionnel.

    Dispositif d’annonce 

    Il répond aux revendications des patients et de leur entourage face à des annonces faites «à la sauvette» dans les escaliers ou entre deux portes [8], le dispositif d’annonce consiste à accompagner le patient pour lui donner les moyens de lutter ; c’est la partie noble de notre activité [9].

    En cancérologie, le dispositif d’annonce marque une avancée positive dans la prise en charge des patients. En 2005, une étude a recueilli les témoignages de 672 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, elles ont souhaité être écoutées davantage, mieux informées et plus soutenues [10].

    Les temps du dispositif d’annonce

    La relation «médecin – malade» est basée sur l’empathie et l’humanité. Chronologiquement, le dispositif d’annonce se décompose en 5 temps :

    • Temps d’annonce de la suspicion de cancer
    • Temps d’annonce de la confirmation du diagnostic
    • Temps dédié à la proposition thérapeutique
    • Temps soignant paramédical d’accompagnement
    • Consultation de synthèse

    Les conditions d’annonce du diagnostic

    Lieu : L’annonce a lieu dans un endroit calme, fermé, garantissant la confidentialité et la non-interruption de l’entretien.

    Moment : Si possible, au début ou au milieu de la semaine pour permettre au patient de demander d’autres explications ou d’autres avis et minimiser le sentiment d’abandon.

    L’étape d’annonce fait suite aux examens complémentaires, car lors de cet entretien, le médecin dispose d’un dossier médical comportant obligatoirement les résultats des examens anatomopathologiques et d’imagerie.

    Participants à l’annonce du diagnostic

    Accompagnateur: Il est préférable que le patient soit accompagné d’un proche de son choix (conjoint, enfant, ami, ..) qui doit être la première source de soutien pour éviter de le laisser seul face à sa détresse et son désarroi, cependant, il peut demander à voir le médecin seul par souci de préserver son entourage, il a aussi le droit de demander un délai de réflexion pour demander d’autres avis ou refaire un examen complémentaire [11 12].

    Oncologue :

    Psycho-oncologue : les aspects traumatisants de la révélation du diagnostic de cancer ont un effet néfaste sur le patient et son entourage, pour cela, un bref entretien psychologique pourrait précéder la consultation d‘annonce.

    L’identification précoce et préalable du profil psychologique du patient et de l’état psychologique du jour, est primordiale pour préparer l’annonce du diagnostic, de manière à adapter l’abord de la question et l’attitude du soignant.

    L’évaluation psychologique du patient est basée sur ses traits psychologiques et son expérience avec la maladie (antécédent de cancer dans la famille par ex.)[13].

    IDE: Le rôle de l’infirmière se compose de 04 axes principaux : l’écoute dans le respect de la confidentialité, l’information quant aux actes paramédicaux, le soutien et l’orientation [14].

    Déroulement de la consultation d’annonce

    Le médecin doit être attentif, dés la réception du malade, à son attitude à l’entrée, sa posture, ses mouvements, son expression faciale, son regard et le ton de sa voix.

    Le professionnel de santé se doit d’être calme et confiant, il demande aux malade et son parent de s’asseoir (ne jamais annoncer un diagnostic de cancer debout).

    Le contact visuel est primordial, il doit être humain, empathique et rassurant.

    Durant l’entretien de l’annonce, le médecin traitant doit utiliser un langage clair, facile à comprendre et non scientifique, il doit répondre aux questions du patient de manière concise et sans donner trop d’explications [15], car la violence du traumatisme ne permet pas au patient de tout entendre ni de tout assimiler, l’information est progressive et adaptée en choisissant ses mots et avec un ton bienveillant.

    Il ne faut jamais mentir aux patients en disant «ce n’est rien, cela va passer», le cancer est une maladie sérieuse et souvent grave et le fait de minimiser ou mentir au patient va casser la relation de confiance entre le praticien et son malade en cas de complication ou de rechute.

    Il faut terminer la consultation d’annonce par la présentation d’une proposition du projet de la stratégie thérapeutique, qui s’effectue après la RCP, ne jamais imposer une prise en charge de manière autoritaire mais toujours proposer et c’est au patient de décider.

    Si le patient n’est pas prêt, il ne faut pas s’attarder sur le détail du traitement et ne jamais négliger la dimension humaine de cette consultation [16].

    Le malade doit pouvoir exprimer sa souffrance psychologique sans crainte de jugement, le soignant peut ainsi dépister sa détresse psychique en s’aidant d’outils comme l’échelle visuelle analogique de détresse psychique ou l’HADS (questionnaire de dépistage de l’anxiété-dépression) et en fonction des scores, il pourra être orienté vers un psychiatre avec son accord [17].

    Parfois, certains mécanismes de défense psychologique peuvent se mettre en place chez le patient et dès que le mot «cancer» est prononcé, il peut manifester un état de «sidération psychologique», induisant une rupture de contact visuel ou verbal avec le médecin, dans ce cas, il faut attendre que le contact soit renoué par le patient.

    Figure 1 : Orientation psychologue/psychiatre

    Les autres annonces au cours de la maladie

    Chaque événement majeur (récidive, progression, arrêt du traitement spécifique..) survenant  lors du parcours du patient est particulièrement déstabilisant et donne lieu si possible à une consultation d’annonce [18].

    Les erreurs à éviter lors de l’annonce

    Le patient peut présenter des difficultés d’adaptation à sa situation clinique qui peut aller au déni total et aboutir au refus du traitement spécifique, certaines erreurs sont à éviter comme :

    • L’annonce par téléphone ou par courrier
    • L’annonce la veille d’un week-end ou d’un jour férié
    • L’utilisation de termes techniques incompréhensibles par le malade

    Le dialogue doit être ouvert vers un espoir réaliste [19,20,21].

    Considération éthiques

    Rares sont les travaux qui abordent les aspects éthiques et juridiques du cancer [22],or l’information en cancérologie constitue un besoin des patients et un devoir des professionnels de santé faisant, partie intégrante de la prise en charge pluridisciplinaire [23].

    Toutefois, l’alternative entre «dire» ou «ne pas dire», entre la nécessité d’une vérité crue et choquante mais qui laisse place à une prise en main de la situation et l’excuse d’un «mensonge thérapeutique» et protecteur mais qui maintient le doute et alimente la quiétude [24], est un dilemme difficile à prendre et l’analyse des difficultés rencontrées dans ces premiers temps du parcours patient constitue un indicateur important de l’amélioration des performances en matière de soins [25].

    Conclusion

    L’annonce du cancer est décrite par les patients comme «un coup de poing dans la figure» ou «un tremblement de terre», elle dure le temps de la consultation pour le soignant mais toute la vie pour le malade.

    Au-delà de la mise en place de «dispositifs» d’annonce, il ne faut pas oublier que l’écoute, le partage et l’information sont des outils de fond d’une relation médecin-malade réussie, pour cela la question n’est pas de savoir si toute la vérité doit être dite, mais quelle vérité, à quel moment et de quelle manière et le plus important est d’éviter de mentir au patient pour le rassurer, car ce mensonge une fois découvert par le patient, va détruire la relation de confiance à jamais.

    Références

    1. I. Moley-massol: l’annonce de la maladie, une parole qui engage, santé éducation-02-avril-mai-juin 2014
    2. A. Ronson, Stefos G (2011) aspects psychiatriques de la révélation d’un cancer : est-ce toujours un traumatisme ? In: annoncer un cancer. Psycho-oncologie Springer, Paris https://doi.org/10.1007/978-2-8178-0160-5_7
    3. E. Deluche & al : simulation haute–fidélité à la consultation d’annonce en oncologie médicale Bull Cancer  tome 107>n°4>avril 2020, 107 : 417-427 https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2020.02.007
    4. E. Kilburger. L’annonce du diagnostic de maladie grave en médecine générale : représentations du patient sain et attentes envers le médecin généraliste. Sciences du Vivant [q-bio]. 2012. ffhal-01733808f
    5. R. Seban. Étude de la consultation d’annonce en cancérologie pour les patients ayant un cancer incurable au diagnostic : information, place des traitements, et participation à la décision. Ethique. 2018. ffdumas-01864908
    6. M. Reich, P. Vennin, Y. Belkacemi: l’annonce diagnostique de cancer: l’acte qui doit sceller le pacte de confiance médecin-malade, Bulletin du Cancer vol 95, numéro 9, septembre 2008 p 841-7 doi: 10.1684/bdc.2008.0670
    7. Ph. Rougier : la consultation d’annonce en cancérologie p 97-104
    8. Besson C., Rannou S., Tresvaux du Fraval F., Festy P., Leplège A. (2011) L’annonce d’une hémopathie maligne, les « syndromes myélodysplasiques ». Du dispositif d’annonce au vécu des patients. In: Annoncer un cancer. Psycho-Oncologie. Springer, Paris. https://doi.org/10.1007/978-2-8178-0160-5_3
    9. J.L Pujol , J.F Tirefort : le dispositif d’annonce, du concept à la pratique ; revue des maladies respiratoires volume 25, issue 8, part 2, october 2008, pages 3S48-3S54 https://doi.org/10.1016/S0761-8425(08)82007-4
    10. A. Spire & R. Poinsot: l’annonce en cancérologie breaking bad news in oncology p 159-176 https://doi.org/10.4000/questionsdecommunication.7340
    11. G. Moutel ; A. Lièvre : le dispositif d’annonce en cancérologie, aspect pratique et interrogations, La lettre du gynécologue n° 333 – juin2008 p 5-11
    12. A. Altemeyer & al : la place des proches en onco-hématologie, utopie ou réalité ?oncologie 16, 42-54 (2014) https://doi.org/10.1007/s10269-014-2364-9
    13. L. Edery (2011) facteurs psychologiques impliqués dans l’annonce du diagnostic de cancer. Inc : Annoncer un cancer. Psycho-Oncologie. Springer, Paris https://doi.org/10.1007/978-2-8178-0160-5_6
    14. Rôle de l’IDE dans le dispositif d’annonce, BPA -1501-IDEDA version validée du 26/01/2015 14p
    15. R. Caron : l’annonce d’un diagnostic de cancer, quels enjeux psychiques ? éthique et santé volume 5, issue 3, septembre 2008 p 186-191 https;//doi.org /10.1016/j. etiqe 200806.005
    16. S. Rannou & al : le vécu de l’annonce d’un cancer à l’ère du dispositif d’annonce, psycho-oncologie 5, 227-234 (2011) https;//doi.org/10.1007/s11839-011-0330-6
    17. Accompagnement psychologique et cancer : critères d’orientation, référentiels en soins oncologiques de support AFSOS, version validée du 21/01/2016 MAJ du 05/02/2018
    18. P. Saltel : les consultations d’annonce : faut-il une approche particulière pour la situation métastatique ? Approche du psycho-oncologue In: Cancer du sein en situation métastatique. Springer, Paris. https://doi.org/10.1007/978-2-8178-0076-9_25
    19. Evolution du dispositif d’annonce d’un cancer, référentiel organisationnel, institut national du cancer septembre 2019
    20. J. Rongère-Casteigt & al : évaluation du dispositif d’annonce au sein de 29 établissements de santé d’Aquitaine autorisés en cancérologie : le projet EVADA, santé publique 201 5/6 (vol 27) p 841-850.
    21. F. Bettevy, C. Dufranc, G. Hofmann : critères de qualité de l’annonce du diagnostic : point de vue des malades et de la ligue nationale contre le cancer, cancers: défis et qualité-2006 volume III n°2.
    22. E. Rude-Antoine : Cancer de l’adolescent et de l’adulte jeune, éthique et humanisme éditions ISTE october 2017
    23. F. Courtois : information sur les chimiothérapies anticancéreuses, évaluation des besoins des patients de l’institut de cancérologie de Lorraine création de supports écrits et audiovisuels, sciences pharmaceutiques 2016 (hal-01770754)
    24. J. Hureaux & al: L’annonce en cancérologie : recommandations et centre de simulation, revue des maladies respiratoires Actualités (2012) 4,526-530
    25. G. Deportes, A. Spire: cancer: l’annonce du diagnostic dans les «temps modernes» 2007/ (n° 642) pages 207-216

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    L’analyse du parcours de soins d’une femme âgée de 76 ans :de l’événement osseux révélateur d’un CBNPC à l’excellente réponse à l’Erlotinib en 2e ligne: à propos d’une observation

    N. Khababa, A. Bentouati, B. Larbaoui, Service d’Oncologie Médicale, Centre Anti-Cancer “Emir Abdelkader”, Oran 

    Résumé : Introduction : Le cancer du poumon chez la femme est relativement peu fréquent en Algérie, mais son incidence est en augmentation constante et le sex-ratio est en diminution(1, 2, 3 ,4), ainsi les métastases osseuses des cancers bronchiques représentent un sujet intéressant en raison de leur fréquence et leur gravité surtout chez les sujets âgés(6,7) souvent fragiles et vulnérables, nécessitant non seulement une prise en charge adaptée mais aussi globale et efficace(7, 8, 9, 16). Observations : Nous rapportons l’observation d’une femme algérienne, âgée de 76 ans, ayant présenté une fracture pathologique du tiers supérieur de la diaphyse fémorale gauche traitée par chirurgie orthopédique et dont la démarche diagnostique étiologique aboutit à un primitif bronchique. La patiente a reçu une chimiothérapie de première ligne, jugée efficace mais interrompue par un épisode aigu de la COVID19, provoquant une altération de l’état général et participant à une repousse tumorale, rattrapée par une bonne réponse à l’Erlotinib en 2e ligne associé aux soins de support. Conclusion : Il ressort de cette observation l’augmentation de l’incidence du cancer du poumon chez les femmes algériennes, qui montre aussi qu’un sujet âgé atteint de CBNPC, (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) même s’il est fragile et présentant des comorbidités, peut bénéficier des différents traitements disponibles qui améliorent non seulement sa qualité de vie mais aussi sa survie, à condition que la prise en charge soit le plus possible optimale, globale et adaptée.    

    Mots-clés : osseuses

    Abstract: Introduction: Lung cancer in woman is relatively uncommon in Algeria, however its occurrence is in a steady increase and the sex-ratio is decreasing (1, 2, 3, 4), therefore the bone metastasis of lung cancers is an interesting subject due to its frequency of occurrence and its seriousness in particular for elderly persons (6, 7) who are usually weak and vulnerable, requiring not only an appropriate  medical care but also a comprehensive and efficient care (7, 8, 9, 16). Observation: We present the observation of an Algerian woman, 76 years old, suffering from a pathological fracture of the upper third of the left femoral shaft, treated by orthopedic surgery, and whose etiologic diagnostic procedure evidenced a primary lung cancer. The patient underwent a first-line chemotherapy, which was efficient but interrupted by an acute episode of COVID-19, causing a change in her general state and a tumor growth, remedied by a good response to Erlotinib in the second-line associated to supportive care. Conclusion: This observation highlights the increase of lung cancer in Algerian women and shows also that a person affected by NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) even if he is weak and suffering from comorbidities may take benefit from the available different treatments which improve non only the quality of life but also his survival, provided that his medical care must be optimal, comprehensive and adapted as much as possible.

    Introduction 

    Le cancer bronchique chez la femme est actuellement nettement moins fréquent en Algérie comparativement aux pays européens et aux USA, où le cancer bronchique occupe une place parmi les trois premiers cancers en terme d’incidence et la première cause de mortalité,(1,2,3,4,10,11) ; mais il faut noter que le même constat a été fait dans ces pays il y’a 40 ans(1,11,12), où le cancer bronchique était l’apanage des hommes fumeurs âgés de plus de 60 ans. Son incidence en Algérie est de 615 nouveaux cas en 2020, occupant la 11e place avec une incidence standardisée de 2,9/100000 femmes, le sex-ratio est de 7.76 H/F(1), en augmentation constante vu l’augmentation du tabagisme au sein de la population féminine, les modifications profondes du profil épidémiologique, le changement important dans le mode de vie, l’alimentation et l’environnement(13).

    Le cancer bronchique est une pathologie du sujet âgé, l’âge médian au diagnostic est de 66 ans (14, 15). Certes, il s’agit d’une population de patients hétérogène mais globalement, il apparait possible de la traiter dans un but curatif sans majorer les effets secondaires, malgré ça, la majorité des essais cliniques de phase III excluent les patients âgés de plus de 65 ans, d’où parfois la difficulté de prendre une décision thérapeutique même dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire(7, 9,16).   

    Les localisations osseuses secondaires au cancer du poumon sont un sujet important en raison de leur fréquence, de l’ordre de 30 à 40 % et de leur multiplicité dans 80 % des cas(6,7), responsables d’une impotence fonctionnelle et une altération profonde de la qualité de vie des patients, elles sont souvent précoces et peuvent être même révélatrices en rapport avec un tropisme osseux de ce type de cancers(5, 6 ,7).

    La prise en charge des patients âgés présentant des métastases osseuses d’un cancer bronchique, implique à la fois un diagnostic rapide et une prise en charge multidisciplinaire et adaptée, visant à améliorer leur qualité de vie et le pronostic(5, 6, 7, 17, 18).

    Observation 

    Nous rapportons l’observation d’une femme algérienne, âgée de 76 ans, aux antécédents d’HTA, de diabète type I sous traitement médical depuis 20 ans, d’insuffisance rénale chronique modérée et de cholécystectomie, ayant présenté une fracture pathologique du tiers supérieur de la diaphyse fémorale gauche suite à une chute banale.

    La patiente a été opérée 05 jours après  son admission, par mise en place d’un  clou gamma à verrouillage distale avec double cerclage du massif trochantérien et réalisation d’une biopsie osseuse.

    L’étude anatomopathologique a montré un adénocarcinome peu différencié d’origine mammaire thyroïdien ou rénal.

    L’examen clinique mammaire, thyroïdien et ganglionnaire était sans particularité, mais l’interrogatoire avait retrouvé une notion de tabagisme passif, d’amaigrissement et une légère altération de l’état général avant cet épisode aigu.

    Le scanner TAP a montré un processus lésionnel solide antéro-basal du poumon gauche de 59 mm x 46,5 x 43 mm d’allure primitif, associé à 06 nodules pulmonaires droits de 2,6 mm à 7,4 mm.

    L’étude anatomopathologique d’une biopsie transpariétale bronchique, scanno-guidée, a permis de déterminer un adénocarcinome bien différencié d’origine bronchique (REF : 20H1946N).

    La scintigraphie osseuse a montré un remaniement ostéoblastique du cinquième arc costal postérieur et du fémur gauche compatibles avec des localisations secondaires.

    Le scanner cérébral était sans particularité.

    Le diagnostic final retenu est un adénocarcinome bronchique avec localisations secondaires osseuses; la maladie est classée cT3N0M1b stade IVA.

    Les prélèvements biopsiques osseux et bronchiques étaient non éligibles à l’étude de mutation EGFR ou du statut PD-L1.

    La patiente a reçu une chimiothérapie de première ligne protocole: Paclitaxel-Carboplatine fractionnée J1 et J8 cycle de 21 jours + acide zolédronique à la dose de 3 mg/m2 (dose adaptée à la clairance rénale) tous les 21 jours.

    L’évaluation après 04 cures administrées a objectivé une stabilité favorable (selon les critères RECIST 1.1) avec réduction de 27 % de la lésion cible.

    Cette chimiothérapie a été interrompue par un épisode aigu de la COVID-19, avec un syndrome post COVID-19 franc (asthénie profonde et anorexie), d’où l’arrêt de la chimiothérapie pendant 05 mois.

    Le bilan de référence après cinq mois d’arrêt de traitement spécifique a montré une importante repousse tumorale: avec une masse lobaire inférieure gauche de 45 mm x 58 mm x 64 mm, apparition d’un épanchement pleural gauche de faible abondance et majoration des nodules secondaires;  à droite, 80 nodules atteignant 13 mm et à gauche environ 60 nodules atteignant 8 mm. Sur le plan clinique, on observe, une exacerbation de la dyspnée et de la toux d’où le recours à l’option thérapeutique: Erlotinib à la dose standard de 150 mg par jour en continu associé à l’acide zolédronique à la dose de 3 mg /28 jours, associé à une hydratation et aux soins de support, en particulier: Frotifar et fortimel.

    La première évaluation réalisée 03 mois après montre une réduction de 33.33 % de la lésion primitive avec un nettoyage de la moitié des lésions associées à droite et à gauche.

    La tolérance au traitement était bonne; le même traitement a été poursuivi et l’évaluation après 04 mois de traitement, montre également une bonne réponse avec maintien de la réponse partielle de 33.33 %, assèchement de la pleurésie et nettoyage des lésions associées, avec régression des lésions bronchiques droites à uniquement deux micronodules de 4 mm (versus 80 nodules atteignant 13 mm initialement) et régression totale des lésions à gauche (versus 60 nodules initialement atteignant 8 mm), avec net bénéfice clinique: disparition de la toux et la dyspnée et avec un profil de tolérance parfaitement acceptable.

    Figure 1 : Image d’une coupe scannographique de la TDM de la patiente: 03 septembre 2020

    Figure 2 : Image d’Une coupe scannographique de la TDM de la patiente: 28 septembre 2021

    Discussion 

    Les métastases osseuses révélatrices du cancer bronchique sont précoces et peuvent être révélées par une complication aigue ; dans ce cas, la stratégie thérapeutique doit être globale, multidisciplinaire et discutée à chaque étape de la prise en charge, sur le lit du patient ou en  réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), elle est schématiquement divisée en trois grandes étapes (5, 6, 17,18): 

    La première étape consiste à traiter cette complication de façon rapide, pour l’effet antalgique et pour limiter les complications vasculaires et neurologiques (mais après correction des éventuels problèmes médicaux aigus associés) et d’une manière optimale pour permettre un lever précoce, puis à rechercher systématiquement d’autres complications pauci symptomatiques (hypercalcémie, compression neurologique,…) et les prendre en charge.

    La deuxième étape consiste en la confirmation histologique de malignité et la recherche du primitif.

    La troisième étape concerne le traitement spécifique ou palliatif après classification de la maladie et réalisation d’un bilan de terrain pré-thérapeutique et une évaluation oncogériatrique.

    Notre patiente était hospitalisée initialement pour une fracture de l’extrémité supérieure de la diaphyse fémorale gauche, suite à une chute banale, elle a été opérée 05 jours après son admission. Cette fracture constitue une urgence et les recommandations reposent essentiellement sur l’importance de réaliser l’intervention le plus rapidement possible et le mieux possible, même chez les sujets âgés (dans les 48 heures suivant l’admission) (5,17,18), mais il faut corriger une décompensation des tares associées éventuellement avant chaque intervention; ce qui explique peut être ce retard de prise en charge chez notre patiente qui présente trois comorbidités à savoir l’HTA, le diabète type I et l’insuffisance rénale chronique modérée qui s’ajoute à l’âge.

    Une biopsie osseuse a été réalisée au cours de l’intervention et ce, dans le cadre de la mise en œuvre des recommandations, puisque devant toute fracture des os longs, le diagnostic de fracture pathologique doit toujours être évoqué et une biopsie per opératoire doit être réalisée à chaque fois que cela est possible(5, 8, 17 ,19).

    La conclusion de l’anatomopathologiste se résumait à un adénocarcinome peu différencié d’origine mammaire, thyroïdienne ou rénale.

    Si on analyse les trois primitifs probables évoqués par l’anatomopathologiste, nous déduisons qu’ils constituent effectivement les cancers les plus pourvoyeurs de métastases osseuses chez une femme algérienne(25). Mais une bonne démarche diagnostique ne doit pas négliger les cas particuliers et les étiologies les moins fréquentes, car on vit à l’époque de «médecine presque personnalisée»(28), où chaque cas est un cas et cela a un intérêt majeur en conditionnant un traitement antitumoral adapté au primitif et au patient, surtout que l’arsenal thérapeutique a progressé actuellement.

    On insiste aussi sur le fait que normalement, l’interprétation histologique ne peut être effectuée qu’après avoir pris connaissance des données cliniques et radiologiques systématiquement transmises avec le prélèvement(18,19).

    Les techniques complémentaires d’histochimie et immunohistochimie sont souvent nécessaires, en l’occurrence dans notre cas; mais généralement les anatomopathologistes libéraux ne réalisent ces techniques complémentaires  intéressantes qu’à la demande du médecin traitant pour des considérations liées au coût; ceci devrait être soigneusement étudié et revu de façon à assurer l’intérêt de tout le monde (18, 19 ,5).        

    L’examen clinique était primordial, il a permis de mettre en évidence la consommation tabagique passive (tabagisme actif au domicile, conjoint et enfants fumeurs) qui augmente de 25 % le risque d’avoir un cancer bronchique(24); ainsi la notion d’amaigrissement et l’altération relative de l’état général qui a précédé l’événement osseux est assez caractéristique du cancer bronchique où l’altération de l’état général est précoce, contrairement au cancer mammaire où les patientes gardent souvent un bon état général jusqu’aux stades très avancés de leur maladie(18,19,5).

    Le scanner TAP était un examen clé dans ce cas, puisqu’il a mis en évidence le processus primitif bronchique lobaire inférieur gauche; ainsi les recommandations convergent sur la nécessité de réaliser systématiquement un bilan d’imagerie exhaustif devant une métastase d’origine inconnue(29, 30).

    La radiothérapie adjuvante sur le fémur aurait pu être discutée puisqu’il s’agit d’un standard thérapeutique; elle a un effet antalgique et contribue à la recalcification des lésions ostéolytiques, elle se fait généralement dans les trois semaines suivant la chirurgie, après cicatrisation, à la dose de 30 gy/10 fr, mais notre patiente présentait un retard de cicatrisation de sa plaie chirurgicale(5, 6, 8). 

    Les prélèvements biopsiques étaient non interprétables en biologie moléculaire, ainsi nous soulignons un véritable problème souvent rencontré dans la vraie vie ; puisqu’une part importante des prélèvements de nos patients atteints de CBNPC est non éligible à l’étude de biologie moléculaire, surtout pour la recherche de mutation EGFR qui est identifiée dans la littérature chez 10 à 12 % des patients atteints de CBNPC. Ce chiffre s’élève à 44 % chez les hommes non fumeurs et à 57 % chez les femmes non fumeuses(20). Une étude algérienne rapporte que la fréquence de cette mutation chez les patients algériens atteints de CBNPC est similaire à celle de la population asiatique (51,8 %)(21). Face à cette mutation, un traitement à base d’un inhibiteur de tyrosine kinase (Géfitinib, Erlotinib ou Afatinib) est un standard thérapeutique en première ligne (très bonne efficacité et bonne tolérance)(22,23). Ce sérieux problème doit être résolu le plus rapidement possible pour faire bénéficier nos patients des avancées thérapeutiques, ceci passe tout d’abord par une exposition claire de la problématique puis une discussion directe et constructive entre les spécialistes pour améliorer la qualité des prélèvements biopsiques et l’utilisation des techniques de séquençage de nouvelle génération ou l’adoption des techniques innovantes de recherche de mutation sur ADN tumoral circulant(22,23,26).   

    Notre patiente a reçu une chimiothérapie type Paclitaxel – Carboplatine associée à l’acide Zolédronique; un protocole qui a prouvé son efficacité en termes de réponse, de survie sans progression et de survie globale.

    La patiente a présenté un épisode de COVID-19 dans sa forme modérée et la chimiothérapie a été interrompue pendant cinq mois, nous avons continué à assurer uniquement un traitement symptomatique, vu que la patiente a développé également un syndrome post COVID-19 avec asthénie et anorexie, probablement aggravé par le stress qui a contribué à la dégradation de son état général; ce syndrome a été décrit chez  presque un patient survivant sur dix ayant présenté une forme symptomatique de la COVID-19 (27).

    L’évolution clinique et radiologique était marquée par une repousse tumorale, d’où le recours à une option thérapeutique qui est l’Erlotinib en deuxième ligne(23), associé à l’acide Zolédronique et aux soins de support. La réponse globale après 06 mois de traitement est marquée par une très bonne réponse clinique et radiologique et ceci peut être expliqué par l’hypothèse que notre patiente présente une mutation EGFR (les prélèvements biopsiques étaient non éligibles au test de biologie moléculaire) ceci peut être expliqué également par le fait que les femmes répondent mieux aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

    Conclusion 

    Il ressort de cette observation, l’augmentation de l’incidence du cancer du poumon chez les femmes algériennes et elle permet d’apporter un éclairage sur le fait qu’un sujet âgé atteint de CBNPC même s’il est fragile et présentant des comorbidités, peut bénéficier des différents traitements disponibles qui améliorent non seulement sa qualité de vie mais aussi sa survie, à condition que la prise en charge soit le plus possible optimale, globale et adaptée.   

    Références

    1. GLOBOCAN 2020 Graph production: IARC (http://gco.iarc.fr/today) World Health Organization.
    2. République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de la Santé de la Population et de la Réforme Hospitalière Direction Générale des Structures de Santé Manuel de Prise en charge Du Cancer Broncho-Pulmonaire ; Février 2016.
    3. Abdelbassat Ketfi et al. PAMJ – 37(120). 05 Oct 2020.
    4. S. Fettouchi, A. Fissah, S.C. Mahieddine, N. Haddou, M.T. Makhloufi, R. Amran : Le cancer bronchique primitif chez la femme dans un service spécialisé d’Alger (Page : 147-147); REVUE DES MALADIES RESPIRATOIRES Vol 23 – N° 4-C2 – septembre 2006.
    5. Métastases osseuses du cancer du poumon: un paradigme dans la prise en charge onco-rhumatologique pluridisciplinaire 2019.Version of Record: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1169833019301115
    6. Métastases osseuses Référentiels Auvergne Rhône-Alpes en oncologie thoracique® Mise à jour 2021. 7e édition
    7. Métastases osseuses des cancers bronchiques Version publiée le 11/06/2021 ONCOLOGIK
    8. F. Goldwasser; les métastases osseuses au cours des cancers broncho-pulmonaires ; revue des maladies respiratoires actualités 2013.
    9. CANCERS DU POUMON DES SUJETS AGES Christine le Maignan Hôpital Saint Louis : Le Maignan Cancers d poumon (longuevieetautonomie.fr)
    10. https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Les-cancers-les-plus-frequents/Cancer-du-poumon
    11. Epidémiologie des cancers du poumon en France tendances actuelles ; https://splf.fr/wp-content/uploads/2019/11/epidemio-Vergnenegre-GOLF-2019.pdf
    12. Cas clinique Le cancer du poumon Dr V Gazaille St Denis,  La Réunion Conférences de l’EFP https://efpneumo.org/index.php/conferences-de-l-efp/manifestations-de-l-efp188-congres-de-la-societe-de-pneumologie-de-l-ocean-indien-spoi-pondichery-inde-2017/972-cas-clinique-le-cancer-du-poumon-dr-v-gazaille-st-denis-la-reunion
    13. Pr Mokhtar Hamdi cherif 2020/2021 
    14. https://curie.fr/dossier-pedagogique/cancer-du-poumon-les-donnees-epidemiologiques
    15. Epidemiological data on cancer in eastern and south-eastern Algeria, 2014-2017 Mokhtar Hamdi Cherif*, ALGERIAN JOURNAL OF HEALTH SCIENCES.VOL. 2 SUPPLEMENT 2 (2020) S14-S31
    16. R. Corre Treatment of stage IV non-small-cell lung cancer in the elderly. Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 621-628
    17. Marcelli C. Conduite à tenir devant une métastase osseuse révélatrice. Revue du rhumatisme monographies (2017),
    18. Prise en charge des métastases osseuses des cancers broncho-pulmonaires non petites cellules Management of bone metastases of lung cancer  C.Decroisette1C.B.Confavreux2 Revue des Maladies Respiratoires Actualités Volume 11, Issue 3, October 2019, Pages 392-404.
    19. C. Decroisette C.B. Confavreux: Anatomopathologie des métastases osseuses (particularités techniques, recherche du primitif) – 23/03/15 Revue des Maladies Respiratoires Actualités Volume 11, Issue 3, October 2019
    20. Simon Baldacci, Alexis Cortot ; CBNPC EGFR mutés, cours G.O.L.F Lyon 20 Novembre 2016.
    21. Asian Pac J Cancer Prev, 22 (4), 1063-1068  Mohamed Lahmadi1,2*, Leila Beddar3, Amira Lyna Rouibah2, Ali Boumegoura2, Houda Boufendi2, Asma Temim2, Anissa Nini2 , Feriel Sellam2 , Dalila Satta: Analysis of EGFR Mutation Status in Algerian Patients with Non-Small Cell Lung Cancer
    22. non-small cell lung cancer NCCN 2021 version 6.2021, 30 septembre 2021
    23. Cancer bronchique non à petites cellules Référentiels Auvergne Rhône-Alpes en oncologie thoracique : 2021
    24. Vineis et coll BMJ, 2005, 300: 277. Stayner et coll, Am J Public Health, 2007; 97: 545-51
    25. OUKKAL.M, chef : https://www.pressemedicale.com/actualites/place-des-biphosphonates-en-oncologie-medicale
    26. Centre hospitalier régional universitaire de Lille: recherche de mutations EGFR sur ADN circulant :https://biologiepathologie.chu-lille.fr/catalogue-analyses/mutations_EGFR_sur_ADN_circulant.pdf
    27. Le Syndrome Post-COVID-19 (SPC): une urgence de santé publique Post-acute COVID-19 Syndrome (PACS): A public health emergency JordiRello123ArthurJames45Luis FelipeReyes67. Elsevier Anesthésie & Réanimation Volume 7, Issue 4, July 2021, Pages 252-254
    28. Dr Christophe Le Tourneau : La médecine personnalisée: historique et définition Personalized medicine: history and definition ; La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI – n° 6 – juin 2012
    29. CANCERS DE PRIMITIF INCONNU MISE À JOUR 26 janvier 2021 ; https://www.arcagy.org/infocancer/localisations/autres-types-de-cancers/cancers-de-primitif-inconnu.html/
    30. Association Française de Formation Médicale Continue en Hépato-Gastro-Entérologie;  «PET-scan» : quelles indications ? https://www.fmcgastro.org/postu-main/archives/postu-2001-paris/%C2%AB-pet-scan-%C2%BB-quelles-indications/?

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