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Actualités dans le cancer du cavum

E. Kerboua, K. Hannachi, Service d’Oncologie médicale, Centre Pierre & Marie Curie, Alger.

Résumé : Le cancer du cavum ou nasopharynx ou encore appelé rhinopharynx représente le premier cancer ORL en Algérie, son incidence chez l’homme selon le Réseau National des Registres du Cancer (RNRC) en 2017 est de 3,4 /100.000 habitants soit 756 nouveaux cas /an, ce qui le place au 7^e rang. C’est un cancer chimiosensible et radiocurable mais son traitement reste délicat de par les effets secondaires et les séquelles qu’il engendre. Dans cette question, nous aborderons les actualités dans la classification et dans la prise en charge thérapeutique aussi bien en première ligne qu’en récidive.

Mots-clés : Nasopharynx, actualités, classification, prise en charge thérapeutique.

Abstract: Cavum or nasopharygeal cancer or also called Rhinopharygeal cancer represents the first ORL cancer in Algeria, its incidence in men according to the National Network of Cancer Registries (RNRC) in 2017 is 3.4 / 100,000 in habitants or 756 new cases / year, which places it in 7th place.

It is a chemosensitive and radiation-curable cancer, but its treatment remains difficult due to the side effects and sequelae it causes. In this question, we will address the news in the classification and in the therapeutic management both in the first line and in recurrence.

Key-words: Nasopharygeal cancer, news, classification, therapeutic management.

Introduction

Le cavum constitue la partie supérieure du pharynx. Il mesure chez l’homme adulte : 40 mm de large, 30 à 40 mm de hauteur et 20 mm de grand axe antéropostérieur.

Il est situé sous la base du crâne et il est compris entre les choanes en avant et le rachis cervical haut en arrière. Il est caché à l’observateur par le rideau vélo-palatin. Sa taille et sa forme évoluent avec l’âge. Il est de forme parallélépipèdique.

Sa limite inférieure est constituée par un plan horizontal passant par le palais dur. Il s’ouvre en bas directement dans l’oropharynx. Sa paroi latérale est musculo-aponévrotique. Sa paroi antérieure est constituée par les choanes et la face postérieure du voile du palais. Sa paroi postéro-supérieure présente une formation lymphoïde (végétations adénoïdes).

La muqueuse du cavum est un épithélium de type respiratoire riche en éléments lymphoïdes Il est vascularisé par des branches collatérales de l’artère carotide externe.

Les voies de drainage lymphatiques du cavum sont communes à celles des cavités nasales. Le réseau lymphatique est très riche au niveau du toit et des parois latérales du cavum. En cas de cancer du cavum, le drainage lymphatique se fait vers trois relais principaux (avec possibilité de saut de relais). Le caractère croisé des voies lymphatiques explique la fréquence des adénopathies bilatérales en cas de cancer du cavum.

Épidémiologie

L’épidémiologie est variable selon les pays.

Dans les zones à haut risque, l’incidence annuelle pour 100 000 personnes varie de 30 à 80. Elles concernent l’Asie du Sud-Est : sud de la Chine, population cantonaise, Hong-Kong. Dans ces régions, il s’agit de l’affection maligne la plus fréquente.

Dans les zones à risque intermédiaire, l’incidence annuelle est de 10 pour 100 000 personnes. Elle concerne l’Afrique du Nord et le Moyen Orient, le pourtour méditerranéen, Taiwan, Vietnam, Philippines, Indonésie, Malaisie, Thaïlande / Inuits du Groenland / Eskimos d’Alaska.

Les zones à risque faible ont une incidence annuelle pour 100 000 personnes variant de 0,5 à 2 cas dans les zones à faible endémie, 30 à 80 cas dans les zones à forte endémie. La France appartient à cette classe avec, annuellement, moins d’un cas pour 100 000 habitants

Qui est affecté ?

Le pic se situe vers 40–50 ans, avec une distribution souvent bimodale : 20 – 30 ans et après 50 ans.
L’homme est plus fréquemment touché que la femme (sexe ratio : 2,5 – 3).

Nouvelle Classification 8^e édition :

Le cancer du cavum ou nasopharynx (NPC) est cliniquement stadifié selon la 8^e édition de la classification de the American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Par rapport à l’édition précédente, la nouvelle classification délimite mieux le stade T2 pour inclure également le muscle prévertébral et l’atteinte ptérygoïdienne médiale ou latérale et le stade T4 inclut désormais la glande parotide et/ou l’infiltration au-delà de la surface latérale du muscle ptérygoïdien latéral, éliminant ainsi une autre terminologie ambiguë. L’extension nodale à la fosse supraclaviculaire a été remplacée par la limite du bord caudal du cartilage cricoïde et délimite ainsi mieux l’extension «bas du cou»; la définition N3 inclut à la fois les groupes N3a et N3b précédents. De plus, les ganglions cervicaux EBV-positifs dans le cancer primitif inconnu sont classés selon la classification NPC.

Tableau 1: Classification Criteria and Stage Groupings According to the 7th and 8th Editions of the UICC/AJCC Staging System

Immunothérapie dans le cancer du nasopharynx :

L’IPILIMUMAB en association avec le NIVOLUMAB est actif dans le carcinome nasopharyngé réccurent et/ou métastatique

Le double blocage de CTLA-4/PD-1 avec l’ipilimumab plus le nivolumab a fourni des réponses durables chez les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, selon les résultats actualisés d’efficacité et de sécurité d’une étude de phase II présentée au congrès virtuel ESMO Asia 2020, qui s’est tenu du 20 au 22 novembre 2020.

Selon le Dr Hsiang-Fong Kao du Département d’oncologie, National Taiwan University Hospital et National Taiwan University Cancer Center à Taipei, Taiwan, le carcinome nasopharyngé montre une infiltration de cellules T-régulatrices et une expression élevée de PD-L1, mais une monothérapie ciblant PD-1 /PD-L1 a montré une activité limitée. Cette observation a conduit à rechercher si le blocage de CTLA-4 supprimerait la fonction de régulation T et compléterait le blocage de PD-1 dans une étude de phase II sur l’ipilimumab en association avec le nivolumab (NCT03097939).

L’étude dirigée par le Dr Darren Wan-Teck Lim du National Cancer Center de Singapour, a recruté 40 patients, de juillet 2017 à septembre 2019, de Singapour et de Taïwan, atteints d’un carcinome nasopharyngé récurrent/métastatique et d’ADN plasmatique mesurable du virus Epstein Barr. Les patients devaient en outre avoir un indice de performance ECOG de 0 à 1, une fonction organique adéquate et ne pas avoir reçu plus d’une ligne de chimiothérapie antérieure.

Lors du congrès virtuel ESMO Asia 2020, le Dr Kao a présenté les résultats d’une analyse actualisée de l’efficacité et de l’innocuité de cette étude de phase II à un seul bras, Simon en 2 étapes, qui intégrait une expansion pré-planifiée pour l’innocuité et l’efficacité.

Tous les participants à l’étude ont été traités par nivolumab à 3 mg/kg toutes les deux semaines plus ipilimumab à 1 mg/kg toutes les six semaines. Tous les patients recevant au moins une dose de l’association ont été inclus dans l’analyse de l’innocuité et de l’efficacité. La majorité (90,0%) des patients étaient des Chinois avec un âge médian de 53 ans (extrêmes : 23 à 73) et 82,5% des patients étaient des hommes. Une chimiothérapie antérieure avait été administrée à 39 (97,5%) patients.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la meilleure réponse globale (BOR) selon RECIST v1.1. La toxicité a été évaluée à l’aide des critères CTCAE.

L’association ipilimumab/nivolumab était sûre chez les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx.

À la date limite des données en février 2020, les patients avaient reçu une médiane de 4 cycles de traitement et 6 (15%) patients restaient à l’étude.

Le BOR était une réponse partielle, qui a été obtenue par 14 (35 %) patients (intervalle de confiance à 95% [IC] 20,6 – 51,7%). Les patients répondeurs ont montré une durée médiane de réponse de 5,9 mois (IC à 95 % 3,95 – 8,97).

Avec un suivi médian de 17,3 mois, la survie sans progression (SSP) médiane était de 5,3 mois (IC à 95% 3,0 – 6,4 mois) et la survie globale médiane était de 17,6 mois (IC à 95 % 13,1 – 30,0).

Des événements indésirables liés au traitement (EITR) sont survenus chez 34 (85 %) patients, dont une éruption maculopapuleuse chez 40 % et une hypothyroïdie chez 28 % des patients. Quatre patients (10 %) avaient des EITR graves de grade 3/4, notamment un hypocortisolisme, une pneumonie, une myasthénie grave et une augmentation de la lipase.

Aucune relation n’a été observée entre la réponse et le fardeau des mutations tumorales ou l’expression de PD-1.

Conclusion

Les auteurs précisent qu’il s’agit de la première étude de phase II de cette association dans le carcinome du nasopharynx. Ils ont en outre conclu que le traitement combiné avec nivolumab et ipilimumab était actif sur la base de la démonstration de réponses durables et des données de SSP chez les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx.

Les auteurs suggèrent que la combinaison peut fournir une alternative possible à la chimiothérapie de sauvetage et mérite une étude plus approfondie à intégrer dans les futurs essais cliniques et les paradigmes de traitement du carcinome du nasopharynx.

Cette étude a été financée en partie par Bristol-Myers Squibb et ONO Pharmaceuticals.

Le Toripalimab en première ligne dans le carcinome du Nasopharynx avancé

L’ajout du toripalimab à la chimiothérapie standard de première intention gemcitabine plus cisplatine (GP), améliore considérablement les résultats des patients atteints d’un carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique après un traitement à visée curative, suggère une recherche présentée lors de la réunion annuelle 2021 de l’ASCO.

L’inhibiteur de PD-1 a déjà été approuvé en Chine comme traitement de troisième ligne pour cette indication sur la base des résultats de POLARIS-02, a expliqué l’auteur présentateur Rui-hua Xu, du Sun Yat-Sen University Cancer Center à Guangzhou, en Chine.

Il estime que les derniers résultats de phase III de l’essai JUPITER-02, mené en Chine, à Taïwan et à Singapour, indiquent que «le toripalimab en association avec la gemcitabine et le cisplatine pourrait représenter un nouveau standard de soins pour le traitement de première ligne des maladies récurrentes ou métastatiques [carcinome du nasopharynx]».

**Figure 1:** Illustration of rationale and results of the JUPITER‐02 phase III randomized controlled trial in recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma. Several aspects of research are still required in this subgroup of patients.

Le critère d’évaluation principal de la survie sans progression (SSP) évaluée en aveugle par un comité d’examen indépendant, était une médiane de 11,7 mois pour les 146 patients randomisés pour recevoir jusqu’à six cycles de toripalimab 240 mg toutes les 3 semaines plus gemcitabine 1000 mg/m2 les jours 1 et 8 et cisplatine 80 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle, le toripalimab étant maintenu à la même posologie jusqu’à 2 ans.

Cela se compare à une médiane de 8,0 mois pour les 143 patients ayant reçu un placebo avec une chimiothérapie, ce qui donne un rapport de risque (HR) stratifié significatif de 0,52 pour la progression de la maladie ou le décès en faveur de l’utilisation de l’inhibiteur de PD-1.

Les taux de SSP à 1 an dans les bras combinés et MG uniquement étaient de 49,4 % et 27,9 %, respectivement. L’analyse des sous-groupes a favorisé de manière significative l’utilisation du toripalimab indépendamment du sexe, de l’état de performance ECOG, de l’état de la maladie récurrente ou métastatique, du nombre de copies EBV et de l’expression de PD-L1. Cependant, le bénéfice de la SSP n’a atteint une signification statistique que chez les patients âgés de moins de 50 ans et non chez les participants plus âgés.

Neuf mois après la réalisation de l’analyse intermédiaire de la SSP, la survie globale (SG) médiane n’a pas été atteinte dans les deux bras de traitement, mais le RR stratifié pour le décès était significatif de 0,60 en faveur du toripalimab plus GP par rapport au GP seul.

Les taux de SG à 1 an correspondants étaient de 91,6 % et 87,1 %, avec des taux à 2 ans de 77,8 % et 63,3 %.

Le taux de réponse objective était de 77,4 % avec toripalimab plus GP, avec 19,2 % de patients obtenant une réponse complète et 58,2 % une réponse partielle et 10,3 % de maladie stable, avec une durée médiane de réponse de 10,0 mois. Les valeurs correspondantes pour le médecin généraliste uniquement étaient de 66,4 %, 11,2 %, 55,2 %, 13,3 % et 5,7 mois, respectivement.

Le présentateur a déclaré qu’il n’y avait “aucun nouveau signal de sécurité” identifié pour le traitement combiné. Des événements indésirables (EI) liés au traitement de grade 3 et plus graves sont survenus chez 80,8 % des patients ayant reçu toripalimab plus GP contre 83,2 % de ceux ayant reçu un placebo plus GP, avec des EI liés au système immunitaire de cette gravité signalés chez 7,5 % et 0,7 %, respectivement.

Les EI les plus fréquents de grade 3 et plus graves apparus sous traitement avec l’association toripalimab étaient hématologiques et principalement attribués au schéma thérapeutique du médecin généraliste, a fait remarquer le présentateur, le plus souvent la leucopénie (61,6 contre 58,0 % avec le médecin généraliste uniquement), la neutropénie (57,5 contre 63,6 %), l’anémie (47,3 vs 39,9 %) et la thrombocytopénie (32,9 vs 28,7 %).

Rui-hua Xu a conclu qu’une deuxième analyse intermédiaire de la SG est maintenant prévue et celle-ci sera suivie par les analyses finales pré-spécifiées de la SSP et de la SG pour l’essai JUPITER-02.

Le commentateur de la session Anthony Chan, du Hong Kong Cancer Institute, a noté que les courbes de SSP dans l’étude JUPITER-02 semblent se séparer au moment où la thérapie systémique se termine et où le toripalimab d’entretien ou le placebo est lancé, avec un schéma similaire se produisant dans le système d’exploitation immature courbes.

“La question de savoir si cette amélioration du toripalimab par rapport au placebo peut être obtenue en utilisant une chimiothérapie systémique d’entretien est évidemment une question ouverte”, a-t-il fait remarquer.

Le présentateur a conclu que le cisplatine de première intention plus la gemcitabine “restent la norme de soins” pour cette population de patients jusqu’à ce que les avantages de la SG puissent être démontrés comme “changeant la pratique” par une analyse suffisamment puissante.

Il a ajouté, que le “rôle de la thérapie systémique d’entretien reste à définir” mais qu’il existe un “potentiel énorme” pour les stratégies d’immunothérapie combinées et le séquençage du traitement dirigé par des biomarqueurs dans le carcinome du nasopharynx, avec des études en cours évaluant les inhibiteurs de PD-1 en combinaison avec l’immunothérapie, inhibiteurs de signalisation et conjugués bispécifiques ou anticorps-médicament.

Le PEMBROLIZUMAB ne prolonge pas la SG par rapport à la chimiothérapie dans l’UCNT récurrent et/ou métastatique prétraité au platine.

Selon les résultats de l’étude de phase III multicentrique, ouverte et randomisée KEYNOTE-122 qui a évalué l’efficacité et l’innocuité du pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx prétraité au platine, récidivant ou métastatique, le pembrolizumab n’a pas prolongé la survie globale (OS) sur la chimiothérapie dans cette population. Les résultats ont été présentés par le professeur Anthony TC Chan du département d’oncologie clinique de l’Université chinoise de Hong Kong, Hong Kong PRC lors de la session d’articles sur le cancer de la tête et du cou au congrès ESMO 2021 (16 – 21 septembre).

Le professeur Chan a expliqué que les options de traitement pour le carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique sont limitées. Auparavant, dans l’étude de phase Ib KEYNOTE-028, le pembrolizumab avait montré une activité antitumorale et une sécurité gérable dans une cohorte de 27 patients atteints d’un carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique.

Dans le KEYNOTE-122, les patients atteints d’un carcinome du nasopharynx non kératinisant différencié (classe II de l’OMS) ou indifférencié (classe III de l’OMS), prétraité au platine, positif au virus d’Epstein-Barr, récurrent ou métastatique, histologiquement confirmé, avec un score de performance ECOG de 0-1, et maladie mesurable selon RECIST v1.1 ont été randomisés 1:1 pour recevoir du pembrolizumab toutes les 3 semaines pendant un maximum de 35 cycles ou le choix de l’investigateur de doses standard de chimiothérapie.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la SG. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (PFS), le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DoR), tous mesurés selon RECIST v1.1 par un examen central indépendant en aveugle.

Entre le 5 mai 2016 et le 28 mai 2018, 233 patients ont été randomisés dans cette étude, dont 117 au pembrolizumab et 116 à la chimiothérapie. Dans le bras chimiothérapie, 39 patients ont reçu de la capécitabine, 46 patients ont reçu de la gemcitabine et 31 patients ont reçu du docétaxel. Dans le bras pembrolizumab, 74,4 % des patients et 62,9 % des patients du bras chimiothérapie avaient un score positif combiné (CPS) PD-L1 ≥ 1. Le délai médian entre la première dose et la date limite des données (effectuée le 30 novembre 2020) était de 45,1 mois (intervalle, 30,2-54,8).

Dans la population en intention de traiter (ITT), la SG médiane était de 17,2 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % 11,7–22,9) avec le pembrolizumab et de 15,3 mois (IC à 95 % 10,9–18,1) avec la chimiothérapie (risque relatif 0,90 ; 95 % IC 0,67 – 1,19 ; p = 0,2262 ; seuil de signification pour l’analyse finale : 0,0187). Chez les patients avec PD-L1 CPS ≥ 1, la SG était de 17,2 mois dans le groupe pembrolizumab contre 18,0 mois dans le groupe chimiothérapie. Le taux de SG à 24 mois était de 40,2 % avec le pembrolizumab contre 32,2 % avec la chimiothérapie.

**Figure 2 :** Survie globale dans la population en intention de traiter dans l’étude KEYNOTE-122. © Anthony TC Chan.

La SSP médiane n’était pas différente entre les deux bras, 4,1 mois avec le pembrolizumab et 5,5. mois avec la chimiothérapie.

Le TRG dans la population ITT était de 21,4 % avec le pembrolizumab et de 23,3 % avec la chimiothérapie et de 23,0 % contre 26,0 % chez les patients avec PD-L1 CPS ≥ 1. Dans la population ITT, le taux de contrôle de la maladie comprenant les patients avec des réponses complètes et partielles, ainsi qu’avec une maladie stable était de 50,4 % chez les patients ayant reçu du pembrolizumab contre 63,8 % chez ceux ayant reçu une chimiothérapie.

La DoR était de 12,0 mois chez les patients traités par pembrolizumab contre 13,1 mois chez ceux traités par chimiothérapie.

Au moment de la rédaction du rapport, les analyses de biomarqueurs étaient en cours.

Le taux d’événements indésirables liés au traitement était de 61,2 % chez les patients traités par pembrolizumab contre 87,5 % chez ceux qui ont reçu une chimiothérapie avec une incidence de grade 3 à 5 de 10,3 % chez ceux traités par pembrolizumab contre 43,8 % chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie.

Bien que dans cette étude, le pembrolizumab n’ait pas amélioré la SG par rapport à la chimiothérapie, ni en ITT ni chez les patients avec PD-L1 CPS ≥ 1, il a montré une innocuité gérable et une incidence plus faible d’événements indésirables liés au traitement.

L’étude a été financée par Merck Sharp & Dohme Corp., une filiale de Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

Références

Ferlay J.Ervik M.Lam F.et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France2018 (Available at:) https://gco.iarc.fr/today
Amin M.B. Edge S. Greene F.et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer International Publishing, New York2017
Xu Rh, Mai HQ, Chen QY et al. JUPITER-02 : Étude randomisée, en double aveugle, de phase III sur le toripalimab ou un placebo associé à la gemcitabine et au cisplatine en tant que traitement de première intention du carcinome du nasopharynx (NPC) récidivant ou métastatique . J Clin Oncol 2021 ; 39 (suppl 15; résumé LBA2). DOI : 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.LBA2
858O – Chan ATC, Lee VHF, Hong R-L et al. Results of KEYNOTE-122: A phase III study of pembrolizumab (pembro) monotherapy vs chemotherapy (chemo) for platinum-pretreated, recurrent or metastatic (R/M) nasopharyngeal carcinoma (NPC). ESMO Congress 2021 (16 – 21 September).
266O – Kao HF, Ang MK, Ng QS, et al. Combinaison Ipilimumab et Nivolumab dans le carcinome nasopharyngé récurrent/métastatique (R/M NPC) – Analyse mise à jour de l’efficacité et de l’innocuité du NCT03097939. Congrès virtuel ESMO Asia 2020 (20 – 22 novembre)
American Society of Clinical Oncology 2021 Annual Meeting: Abstract LBA2. Présenté le 6 juin 2021.

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Tumeurs malignes du septum nasal, données anatomo-cliniques de 13 cas et revue de la littérature

S. KHAROUBI, Service ORL Hôpital Dr Dorban, CHU Annaba, Faculté de médecine, Université Badji Mokhtar – BP 12. 23000 – Annaba, Algérie.

Résumé : Objectif : Le butde cette étude est de présenter 13 variétés histologiques de tumeurs septales malignes qui demeure une pathologie peu fréquente. Matériels et méthodes : Analyse rétrospective des observations de 13 tumeurs septales malignes colligées entre janvier 1998 et août 2021. Résultats : L’analyse des résultats avait montré la prédominance des tumeurs malignes épithéliales (carcinomes épidermoïde s) (38,46 %) suivies des mélanomes malins (30,76 %), les lymphomes non hodgkiniens (de type NT/K) (23,07%) et un cas de chondrosarcome septal. L’évolution était variable selon le type et le stade tumoral, les modalités de traitement (supériorité du choix chirurgical) avec une gravité significative pour les mélanomes malins, les carcinomes épidermoïdes de haut grade et les lymphomes malins. Conclusion : Bien que rares, les tumeurs malignes du septum nasal posent des problèmes variables de prise en charge avec souvent un haut grade carcinologique, un diagnostic tardif et des difficultés d’asseoir un protocole codifié.

Mots-clés : Septum nasal, tumeur nasale, carcinome épidermoïde du septum, mélanome malin muqueux, lymphome NT/K.

Abstract: The purpose of the study is to present 13 uncommon varieties of malignant septal tumors. Methods: Retrospective analysis of 13 malignant septal tumors colliged between january 1998 and august 2021. Results: Results analysis shows the predominance of malignant epithelial tumors (squamous cell carcinomas) (38.46 %), malignant melanomas (30.76 %), lymphomas (NT/K) (23,07%) and only one case of septal chondrosarcoma. Evolution is variable according to type and stage of tumor, treatment procedure (prevalence of surgical option) with significant severity for malignant melanomas, high-grade squamous cell carcinomas and lymphomas. Conclusion: Although rare, malignant tumors of the nasal septum pose variable management problems with often a high oncological grade,late diagnosis and difficulties with treatment choice.

Key-words: Nasal septum, nasal tumor, septal epidermoid carcinoma, mucous malignant melanoma, NT/K lymphoma.

Introduction

Le septum nasal est une structure ostéo cartilagineuse médiane qui sépare la cavité nasale en fosses nasales droite et gauche. Sur le plan histologique, cette structure est composée de cartilage, d’os, d’une muqueuse très riche avec des artères, des veines, des nerfs, des glandes, des cellules mélaniques, expliquant le grand polymorphisme histopathologique des tumeurs septales ⁽¹⁾.

Les tumeurs malignes du septum nasal sont dominées par les carcinomes épidermoïdes, les carcinomes salivaires, plus rarement des mélanomes malins ou des lymphomes non hodgkiniens.

La symptomatologie n’est pas spécifique expliquant la grande latence diagnostique. Elle se résume à une obstruction nasale progressive ou une épistaxis. L’examen endoscopique nasal permet de reconnaître la lésion, ses caractéristiques macroscopiques, ses extensions et les modifications des structures de voisinage. L’imagerie est systématique et repose sur le scanner et l’IRM. La biopsie est un acte nécessaire qui permet d’apprécier la variété tumorale facilitant ainsi sa prise en charge. Elle n’est pas toujours décisive et peut être non concluante voire déroutante.

Le traitement est basé essentiellement sur la chirurgie par voie endoscopique ou externe seule ou associée à la radiothérapie. La chimiothérapie conserve quelques indications curatrices (lymphomes malins) ou plus souvent palliatives. Toutes ces procédures s’organisent autour d’une prise en charge multidisciplinaire.

L’étude de la pièce d’exérèse chirurgicale (immunohistochimie) permet un diagnostic définitif, une évaluation de la qualité de l’exérèse et de prévoir le profil évolutif de ces tumeurs. Le suivi clinique et l’imagerie sont nécessaires compte tenu de la fréquence des récidives loco-régionales ou générales ^(1,2).

Matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective de 13 cas de tumeurs du septum nasal (cloison nasale) colligés entre janvier 1998 et juillet 2021 au niveau du Service ORL, Hôpital DR DORBAN – CHU Annaba (voir tableau 1).

La prise en charge d’une tumeur du septum nasal comporte trois étapes successives :

L’endoscopie nasale : qui permet de visualiser la tumeur, son aspect macroscopique (forme et surface), ses dimensions, son siège et ses extensions (les tumeurs volumineuses rendent cet examen difficile voire impossible).

L’imagerie : l’examen tomodensitométrique et l’IRM du massif facial en coupes fines avec injection de produit de contraste constituent un préalable afin d’affiner le diagnostic topographique (siège et extension) de ces tumeurs et de réfléchir à un avant-projet thérapeutique.

La biopsie : l’examen anatomopathologique permet un diagnostic de nature et aide au choix thérapeutique. Il est utile surtout pour déterminer le profil évolutif de la tumeur (récidives, transformation maligne).

La biopsie est faite sous contrôle endoscopique par une pince de Blakesley avec un fragment fixé et un fragment adressé au laboratoire à l’état frais. Les lésions pédiculées ou de petites dimensions (10 mm) ont bénéficié d’emblée d’une biopsie-exérèse.

Le traitement de base était chirurgical dans 11 cas : voie endoscopique endonasale (6 cas), voie externe (5 cas : Voie Para-latéro-nasale dans 4 cas et une voie de Degloving dans 1 cas).

Une radiothérapie seule a concerné un (01) cas de carcinome épidermoïde ou associée à la chirurgie dans 4 cas (3 cas de mélanomes malins, 1 chondrosarcome) et une chimiothérapie a été réalisée dans 3 cas de Lymphomes Non Hodgkiniens (LNH).

Tableau 1: Tumeurs malignes du septum nasal: Caractéristiques cliniques et thérapeutiques de la population étudiée.

N°	Age	Sexe	Délai DG	Clinique	Traitement	Type Histologique de la tumeur	Observation
1	59	M	9	Ep+ C + D°	RTH	Carcinome épidermoïde	Perdu de vue après 8 mois.
2	60	F	6	ON	DEGL	Mélanome malin	Métastases. décès 10 mois
3	55	M	6	ON + C	PLN	Carcinome épidermoïde	Stable après 48 mois.
4	70	M	8	ON+ Ep + R	PLN	Carcinome épidermoïde	Stable après 60 mois.
5	30	F	1	Ep +R	CHT	LNH NT/K	Stable après 18 mois.
6	68	F	6	Ep+ ON	Endon RTH	Mélanome malin achromique	Stable sans récidives 180 mois : 15 ans.
7	69	M	3	Ep+ ON	Endon RTH	Mélanome malin	Perdu de vue 3 mois
8	58	M	4	Ep+ ON	Endon RTH	Mélanome malin	Perdu de vue 6 mois
9	54	F	3	ON+ D°	endon	Carcinome épidermoïde	Stable sans récidive : 12 mois.
10	45	M	2	Ep + ON	endon	Carcinome épidermoïde	Perdu de vue après 6 mois.
11	80	F	6	ON+ D°	PLN CHT	LNH NT/K	Stable après 5 mois.
12	75	F	8	ON+ D°	PLN CHT	LNH NT/K	Décédée après 10 mois.
13	58	F	5	Ep + ON	Endon RTH	Chondrosarcome Grade I	Tumeur en sablier septum. Stable : 48 mois

PLN : para-latéro-nasale C : croûtes Délai DG: Délai diagnostic

Ep : épistaxis RTH : radiothérapie

ON : obstruction nasale CTH : chimiothérapie

R : rhinorrhée M : masculin

D° : douleurs F : féminin

Endo : voie endonasale DEG : Degloving

Résultats

Age : L’âge médian était de 60,07 ans avec des extrêmes entre 30 et 80 ans.

Sexe : Nous avions noté 7 femmes et 6 hommes soit un sex-ratio de 1,1.

Sur le plan des antécédents nous avions :

Une intoxication tabagique chronique dans 3 cas (carcinomes épidermoïdes) ;
Une exposition au nickel dans 1 cas (carcinome épidermoïde).

Le délai moyen de consultation était de 5,15 mois avec des extrêmes entre 1 et 9 mois.

La symptomatologie clinique n’était pas spécifique et comportait : une obstruction nasale, une épistaxis, une rhinorrhée et plus rarement des douleurs crânio-faciales. Les caractéristiques endoscopiques sont résumées dans le tableau n° 2.

Sur le plan histologique :

Les tumeurs malignes sont dominées par les carcinomes épidermoïdes (5/13 – 38,46 %) et les mélanomes malins (4/13 – 30,76 %) (tableau 2).

Tableau 2: Caractéristiques histopathologiques des tumeurs septales.

Macroscopie Total : 13 cas	Histologie Biopsie	Histologie Pièce d’exérèse
Tumeur ulcéro-bourgeonnante et bourgeonnante 10 et 40 mm: 5 cas	Oui	Carcinome épidermoïde
Tumeur septale hémorragique noirâtre 20 à 30 mm: 3 cas	Oui	Mélanome malin
Tumeur septale pédiculée 25 mm: 1 cas	Non Aspect polype angiomateux pédiculé	Mélanome malin achromique
Tumeur septale sous muqueuse en bissac: 1 cas	Biopsie chirurgicale Endoscopique	Chondrosarcome grade I
Bourgeon tumoral 15 mm : 1 cas Tumeurs Invasives nécrosées 90 mm: 2 cas	Oui Biopsies négatives ou non concluantes. Abord chirurgical	Lymphome non Hodgkinien LNH type NT/K

Sur le plan évolutif et selon le type histologique :

Carcinomes épidermoïdes : 1 cas stable après 48 mois, 1 cas stable après 60 mois, 1 cas stable après 12 mois, 2 cas perdus de vue après 6 et 8 mois.
Mélanomes malins : 1 décès après 10 mois, 1 cas recul 180 mois -15 ans, 2 cas perdus de vue après 3 et 6 mois.
Lymphomes NT/K : 1 cas stable après 18 mois, 1 cas stable après 5 mois, 1 cas décédé après 10 mois de recul.
Chondrosarcome : vivant sans signes de récidives après 48 mois.

Discussion

Il est classique de dire que les tumeurs septales malignes sont peu fréquentes. Elles devancent cependant les autres localisations des fosses nasales ; plancher-paroi externe ⁽¹⁾.

Les publications sur ce sujet sont rares ou portent sur des périodes très longues voire prennent un caractère exceptionnel par leur présentation ou leur nature anatomo-pathologique. La répartition selon l’âge des tumeurs malignes montre un pic à partir de 70 ans avec un sex-ratio nettement en faveur de l’homme.

Sur le plan étiopathogénique, nous retrouvons la notion d’exposition au nickel, aux solvants ou aux produits pétroliers, un tabagisme chronique pour les carcinomes épidermoïdes de la cloison ⁽²⁾, le rôle des virus herpès (papillomes) avec par ailleurs l’influence possible des lésions de grattage et traumatismes répétés.

Le délai de consultation est très variable et dépend surtout de la symptomatologie d’appel ; une épistaxis ou des douleurs persistantes conduisent plus rapidement à une consultation. Ce délai est de 5,15 mois dans notre série.

Il est en moyenne de 6 mois dans la littérature ⁽²⁾.

La sémiologie clinique révélatrice est assez uniforme, obstruction nasale uni ou bilatérale progressive et devenant rapidement permanente, épistaxis récidivantes, croûtes nasales, rhinorrhée muco-purulente, douleurs crânio-faciales. Dans les formes avancées, nous pouvons retrouver des signes de souffrance des organes de voisinage sous forme d’une exophtalmie, une tuméfaction paranasale, une tumeur du palais dur, une fistule cutanée ou muqueuse voire une infiltration tumorale de la columelle et de la lèvre supérieure.

L’endoscopie des fosses nasales est un examen capital. Elle permet de rattacher la lésion à la cloison nasale, de définir sa topographie précise (antéro-inférieure ou haute osseuse), ses limites, son aspect macroscopique (ulcération, infiltration, bourgeonnement, lésion ulcéro-bourgeonnante), sa surface (lisse, kératosique) et sa coloration (vascularisée en surface, noire-mélanique).

Cet examen peut être difficile en cas de développement tumoral massif ou imprécis dans les tumeurs très étendues.

L’imagerie est devenue un complément indispensable à l’étude des tumeurs septales, exception faite peut être pour les petites lésions très limitées (moins de 8 mm). Elle comporte deux plans d’incidence axiale et coronale en coupes fines (3 ou 5 mm) avec injection de produit de contraste. Elle permet un diagnostic topographique et un bilan d’extension aux structures avoisinantes (figure 1).

**Figure 1**: Scanner massif facial – coupe axiale montrant une tumeur en “bissac” du septum nasal ostéo cartilagineux (flèche) (chondrosarcome du septum nasal).

L’IRM en séquence pondérée T1 et T2 avec injection de gadolinium est intéressante par ses possibilités de coupes multi-directionnelles et la qualité de sa cartographie nécessaire à une approche thérapeutique ciblée ⁽³⁾. L’IRM couplée au scanner permet une fiabilité de 98 %. Enfin l’imagerie peut donner des indications sur l’origine de ces tumeurs, sur leur caractère invasif et malin (volume, lyse, extension massive) voir des suggestions sur leur nature ; signal très bas en séquence T2 à l’IRM pour le mélanome malin; calcifications à la TDM pour les chondrosarcomes et des infiltrations péri-nerveuses dans les carcinomes adénoïdes kystiques ⁽³⁾.

D’autres examens innovants sont intéressants et commencent à faire partie du bilan général de la maladie, de l’évaluation de la réponse thérapeutique et du suivi. La tomographie par émission de positons (TEP) apporte des renseignements parfois décisifs pour la prise en charge thérapeutique en particulier dans certaines variétés tumorales : mélanomes malins muqueux, lymphomes non hodgkiniens, sarcomes mésenchymateux.

La biopsie de la tumeur permet un diagnostic précis. Elle peut se faire par voie endoscopique après un bilan radiologique initial.

Les prélèvements doivent être multiples, de bonne qualité avec un conditionnement adapté ; un fragment placé dans un fixateur et un fragment adressé a l’état frais au laboratoire pour les besoins de l’étude immuno-histochimique. La biopsie peut porter sur du matériel inflammatoire, superficiel, nécrotique et nécessiter des prélèvements répétés avec parfois une obligation de recourir à un abord chirurgical.

La biopsie oriente le diagnostic dans la majorité des cas mais nécessite la corrélation de l’examen définitif de la pièce opératoire en raison de certaines difficultés ou mimétismes histopathologiques ⁽⁴⁾. L’immunohistochimie est un élément incontournable dans l’étude histopahologique des tumeurs malignes par l’analyse du marquage tumoral spécifique à chaque variété permettant ainsi un diagnostic différentiel entre des tumeurs assez proches ou prêtant à confusion de par leur présentation cyto-architecturale. D’autres techniques de biologie moderne sont parfois utilisées : microscopie électronique, marqueurs viraux et examens génétiques.

Les variétés mésenchymateuses malignes sont nombreuses et très variées.

Les chondrosarcomes du septum nasal sont rares 0,05 % à 41 % des cas. Ces tumeurs sont issues de cellules souches du mésenchyme primitif ou par différenciation de cellules mésenchymateuses en cellules cartilagineuses. On distingue classiquement quatre types : conventionnels, à cellules claires, dédifférenciés et mésenchymateux. On distingue 3 grades (I, II, III) selon le degré de cellularité, la taille des noyaux et l’activité mitotique.

Leur évolution est lente et se démarquent par leur caractère infiltrant avec atteinte souvent de la base du crâne à partir de la cloison osseuse. Très récidivants, les abords mixtes ont permis d’avoir de bons contrôles locaux. La survie moyenne à 5 ans est de 50 – 60 % ⁽⁵⁾ (figure 3).

**Figure 3** : Coupe histologique : chondrosarcome nasal montrant un stroma fibro conjonctival avec des foyers localisés de chondrocytes invasifs comportant un noyau élargi hyperchromatique (flèche) (HE X 400).

Les hémangiopéricytomes malins se développent à partir des cellules péricytaires des structures capillaires et représentent entre 0,5 à 1 % des localisations naso-sinusiennes. Se distinguent des formes bénignes par les atypies cellulaires et les mitoses fréquentes. Les localisations à la partie postérieure de la cloison ont été décrites ⁽⁶⁾. Le diagnostic est posé par la biopsie ou l’analyse de la pièce opératoire. L’immunohistochimie montre une formule positive pour l’actine, la vimentine, le facteur XIIIA et une formule négative pour CD99, CD119 et la cytokératine. La malignité de ces formes nasales est légèrement “atténuée”. Le traitement est chirurgical avec une résection large (classique, Laser) avec parfois le recours à une embolisation pour réduire le saignement per opératoire. Les récidives sont notées dans 20 à 40 % des cas et les métastases sont observées dans 3 % des cas.

Les tumeurs malignes Iymphoréticulaires sont représentées par les plasmocytomes de la cloison, solitaires non sécrétant avec un aspect de tumeur lobulée et de consistance ferme. L’endoscopie montre souvent une masse sous muqueuse rougeâtre ou grisâtre sessile ou pédiculée. L’imagerie n’est pas spécifique et peut montrer un épaississement du septum nasal (à discuter devant toute tumeur infiltrante ou exophytique). Un bilan biologique (myélogramme – électrophorèse des protéines) permet de rechercher une diffusion générale ^(1,2). Il est classique de distinguer 3 stades : stade 1 (limité site extramédullaire), stade 2 (atteinte ganglionnaire ou extension locale), stade 3 (métastases multiples).

Le traitement est radio chirurgical (l’exérèse chirurgicale radicale seule est parfois difficile) et la chimiothérapie est réservée pour les formes résistantes ou récidivantes.

Les lymphomes primitifs de la cavité nasale représentent 0,17 à 2 % des lymphomes non hodgkiniens. BONFILS a rapporté 3 cas à localisation septale sur 5 ⁽¹⁾. Les signes précoces sont peu spécifiques. La biopsie peut rester négative ou imprécise dans 60 % des cas (souvent importance de la nécrose tumorale) d’ou l’intérêt des examens immuno-histologiques, voir des biopsies chirurgicales. Un bilan d’extension général est obligatoire. La variété NT/K peut se traduire par une destruction (perforation) septale isolée avec épistaxis et formation de croûtes nasales. En 2013, Aslan avait rapporté une localisation septale d’un lymphome de Burkitt chez un patient âgé de 78 ans présentant une obstruction nasale avec une infiltration tumorale septale ⁽⁷⁾.

Les tumeurs épithéliales malignes septales sont plus fréquentes. Parmi les tumeurs neuro-ectodermiques ⁽²⁷⁾, JOHNSON a rapporté un cas de schwannome malin sous forme d’une masse tumorale de 2 cm localisée à la cloison, opéré avec 15 mois de recul ⁽⁸⁾. L’immunohistochimie est très utile avec positivité des marqueurs vimentine, CD 56 et négative pour CK, LCA et CD34. L’association à la maladie de Von Recklinghausen est fréquente.

Les mélanomes malins du septum nasal représentent 25 à 39 % des cas ⁽⁹⁾. Le caractère “pigmenté” de la tumeur est inconstant (40 % des cas). Dans les formes achromiques, on utilise en plus des colorations spécifiques, tel que la coloration FONTANA-PERL’S ; la microscopie électronique et l’immuno-histochimie. Un examen général permet le bilan de la maladie et élimine une localisation septale secondaire. Le taux de survie à 5 ans est de 17,9 % ^(9,10) (figure 2). Le chordome est une tumeur maligne de la notochorde de l’adulte de sexe masculin. Quelques observations de chordomes du septum, aussi bien du septum antérieur que postérieur, ont été rapportées. Les lésions sont infiltrantes pouvant s’étendre à la base du crâne ⁽¹¹⁾. A l’IRM, les lésions sont hypo ou iso denses en T1, hétérogènes en T2 avec des septa intra lésionnelles et des calcifications amorphes localisées qui prennent modérément le contraste ⁽¹²⁾. Les tumeurs septales malignes non épidermoïdes comportent: les adénocarcinomes rares, 2 cas rapportés par Bonfils ⁽¹⁾ en l’absence d’une atteinte ethmoïdale associée. Ils sont particulièrement récidivants et métastatiques avec un très mauvais pronostic : 80 % de décès à 3 ans. Les carcinomes adénoïdes kystiques ou cylindromes du septum nasal peuvent être observés^(13,14), ils ont une évolution lente, infiltrante périnerveuse avec une diffusion hématogène fréquente. L’aspect endoscopique peut se résumer à une infiltration sous muqueuse de la cloison nasale. Les suites sont marquées par des métastases pulmonaires, osseuses, cérébrales et hépatiques. La survie à 5 ans est de 59 % pour les formes tubulaires. Les carcinomes muco épidermoïdes intéressent les fosses nasales dans 8 % des cas ⁽¹⁾. Plusieurs cas (18 cas) de carcinomes à cellules acineuses ont été décrits ⁽¹⁵⁾. Les carcinomes épidermoïdes représentent la majorité des tumeurs septales malignes⁽⁶⁾. Ils se présentent sous forme d’ulcérations muqueuses, ou masses polypoïdes obstructives (figure 4). Les adénopathies cervicales sont rares au début. Il s’agit globalement de carcinomes bien différenciés ⁽²⁾, d’autres variétés ont été rapportées : carcinome verruqueux ⁽¹⁶⁾, carcinome baso-cellulaire ⁽¹⁷⁾, indifférencié ⁽¹⁸⁾. L’extension tumorale peut nécessiter une exérèse étendue (nez – cavités para nasales – infrastructure).

Le pronostic est fonction du stade tumoral avec 90 % de guérison pour les stades de début aussi bien en chirurgie qu’en radiothérapie ⁽²⁾.

**Figure 2** : Coupe microscopique : mélanome malin septal montrant un revêtement malpighien non kératinisé avec chorion comportant une prolifération indifférenciée en nappe avec des dépôts de mélanine (flèche) (HS Gx20).

**Figure 4:** Carcinome épidermoïde bien différencié conventionnel- coloration solution d’hématoxyline et à l’éosine (HSE). Cellules tumorales organisées en travées anastomosées, polyédriques avec un large cytoplasme éosinophile (flèche).

Notre revue de la littérature a permis de retrouver une grande variété de tumeurs septales malignes assez rares, non spécifiques sur le plan clinique, reconnues par la biopsie ou l’exérèse chirurgicale. Ces variétés tumorales n’ont pas de protocoles codifiés de prise en charge et nécessitent des concertations multidisciplinaires au cas par cas. Elles sont souvent à un stade avancé lors du diagnostic et leur pronostique est assez médiocre. Nous citerons les angiosarcomes de la cloison nasale, les histiocyfibromes malins, les rhabdomyosarcomes, les synovialosarcomes et les carcinomes myoépithéliaux ⁽¹⁹⁾. Plus rarement, les tumeurs carcinoïdes du septum nasal dont la première description remonte à 2009 rapportée par Galm, chez un patient âgé de 81 ans, souffrant d’une obstruction nasale avec masse polypoïde du septum nasal. L’exérèse endoscopique avait conclu à une tumeur carcinoïde ⁽²⁰⁾.

Enfin, les tumeurs septales d’origine métastatique sont régulièrement rapportées dans la littérature sous forme de cas clinique. Elles sont pauci-symptomatiques (obstruction nasale, épistaxis).Le diagnostic est évoqué devant le contexte et les antécédents du patient, confirmé par la biopsie. La prise en charge dépendra du statut de la tumeur primitive (en rémission ou poursuite évolutive), du caractère unique de la métastase et des possibilités de résection. Nous retrouvons ainsi des métastases de cancers du rein, du foie, du colon et du rectum ^{(21, 22,23)}.

Modalités Thérapeutiques

La prise en charge thérapeutique des tumeurs septales malignes, souvent diagnostiquées à des stades évolués, repose sur la chirurgie complétée par la radiothérapie en mode post opératoire plus ou moins associée à la chimiothérapie. Les modalités de ces protocoles sont discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Un bilan précis est nécessaire essentiellement une imagerie complète et adaptée : TDM – IRM pour une évaluation loco-régionale, une TDM thoraco-abdominale, une scintigraphie osseuse ou au mieux une tomographie par émission de positons (TEP). La tumeur est classée (TNM – Stades) et une analyse de résécabilité de la tumeur est discutée.

Sur le plan technique, la voie externe est classique, offrant une large exposition des lésions et le contrôle direct des extensions aux structures de voisinage. Cette voie autorise, dans la mesure du possible, une exérèse en monobloc avec des recoupes (dans les limites des rapports vasculo-nerveux, orbitaires et basi-crâniens). Elle reste parfois l’ultime et l’unique possibilité dans les reprises opératoires (après chirurgie mini invasive). La pièce est bien orientée, libellée avec des recoupes précises et identifiées pour servir de réflexion et discussion pour le protocole complémentaire post opératoire ^(1,4,8).

La chirurgie endonasale sous guidage endoscopique (mini invasive) est une avancée importante à encourager et qui s’impose comme alternative avec des résultats appréciables voire semblables à la voie externe. Elle ne permet pas en général de résection en monobloc mais plutôt par morcellement ou debulking mais qui ne semble pas modifier de façon très significative le contrôle de la maladie et le pronostic. L’instrumentation moderne (débrideur, Laser) facilitent singulièrement cette chirurgie (durée de l’acte, saignement per opératoire, morbidité).

Les marges habituellement admissibles sont de 1 à 1,5 cm pour les carcinomes épidermoïdes, à 2 cm pour les mélanomes malins.

La radiothérapie est souvent associée à la chirurgie surtout en cas de marges infiltrées ou de tumeurs invasives (haut grade tumoral, tumeurs invasives avec emboles vasculaires et engainements nerveux).

Elle peut être la seule possibilité devant des récidives tumorales inopérables. Plus rarement, la radiothérapie est utilisée à titre curatif et comme première option (contre-indications opératoires, tumeurs radiosensibles). Les progrès modernes de la radiothérapie (techniques d’irradiation et nouvelles énergies) ont permis un impact significatif (radiosensibilité et contrôle de la maladie) sur certaines variétés tumorales réputées jusque là radiorésistantes ^(15,18,20).

La chimiothérapie n’a pas fait ses preuves dans la prise en charge des tumeurs malignes du septum nasal (sur le mode curatif) sauf cas particuliers (histologie). Elle peut être indiquée à titre palliatif (douleurs, saignements) ou devant une maladie métastatique. Les nouvelles drogues anti-mitotiques et les nouveaux protocoles méritent d’être introduits dans des indications précises pour évaluer leurs impacts.

L’avènement des thérapies ciblées et de l’immunothérapie constitue un progrès thérapeutique isolés ou en mode multimodal. Le suivi post-opératoire est capital. Il repose sur l’examen endoscopique et l’imagerie. Il permet de reconnaitre les complications post-thérapeutiques, de dépister les récidives loco-régionales et les diffusions générales.

Conclusion

Les tumeurs septales malignes bien que rares constituent des entités oncologiques souvent difficiles à prendre en charge en raison de leur agressivité loco-régionale d’une part et l’absence de consensus thérapeutique.

Le diagnostic habituellement tardif avec des stades avancés complique cette prise en charge qui nécessite une attention particulière vis à vis de toute symptomatologie nasale traînante, récidivante et résistante à un traitement standard. L’examen clinique (endoscopie) oriente les explorations (imagerie, biopsie) obligatoires.

L’histopathologie peut être difficile malgré les techniques biologiques modernes (immunohistochimie) et nécessite un examen de la pièce opératoire en totalité.

Le pronostic est variable, fonction du type histologique (tumeurs malignes épithéliales ou mésenchymateuses), du grade tumoral (TNM, Stades), des possibilités chirurgicales (qualité exérèse) et l’apport des thérapeutiques complémentaires (radiothérapie). Dans tous les cas, un diagnostic précoce permettra d’améliorer la prise en charge et l’issue favorable de cette pathologie.

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Prise en charge du cancer de l’endomètre

S. BOUZID, Service de gynécologie obstétrique, EPH HASSEN BADI, El Harrach.

Résumé : L’adénocarcinome de l’endomètre est une tumeur épithéliale maligne de l’utérus ; c’est une tumeur maligne de l’appareil génital féminin fréquente et survient le plus souvent chez les femmes ménopausées. Le symptôme le plus fréquemment observé est un saignement utérin anormal. Le diagnostic repose sur l’anamnèse, l’examen physique, l’échographie transvaginale et le prélèvement d’un échantillon de l’endomètre. La prise en charge du cancer de l’endomètre est en constante évolution. Le traitement de ce dernier nécessite un bilan préopératoire rigoureux comportant une biologie, une radiologie du thorax et une IRM pelvienne qui permet d’émettre une prévision pronostique et une stadification. Cette évaluation permet d’orienter le protocole thérapeutique requis. L’étude anatomopathologique est l’une des clés de la décision du traitement chirurgical et du traitement adjuvant, (qui comporte la radio-curithérapie et la chimiothérapie). La chirurgie initiale comporte une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale et curage ganglionnaire. Le traitement de préservation de la fertilité peut être une option pour les patientes plus jeunes (moins de 35 ans) atteintes d’un adénocarcinome endométrioïde de grade 1, stade IA, qui souhaitent rester fertiles. Depuis les dernières recommandations, des sociétés savantes, la société européenne d’oncologie gynécologique (ESGO) et la société française d’oncologie gynécologique (SFOG), ont défini 4 groupes à risque préopératoires et post opératoires reposant sur le stade FIGO, le type histologique, les emboles lympho-vasculaires et récemment une classification moléculaire et immunohistochimie. La mise au point de cette dernière a pour objectif de réadapter le traitement adjuvant afin de réduire le risque de récidive de la maladie.

Mots clés : Carcinome endométrial, hyperplasie, cancer de l’endomètre.

Abstract : Endometrial adenocarcinoma is a malignant epithelial tumor of the uterus; it is a common malignancy of the female genital tract and occurs most often in postmenopausal women. The most common symptom seen is an abnormal uterus. Diagnosis is based on history, physical examination, transvaginal ultrasound, and taking of an endometrial sample. The management of endometrial cancer is constantly evolving. The treatment of the latter requires a rigorous preoperative assessment including a biology, a radiology of the thorax and a pelvic MRI, which makes it possible to issue a prognostic forecast and a staging. This evaluation makes it possible to orient the required therapeutic protocol. The anatomopathological study is one of the keys to the decision of surgical treatment and adjuvant treatment (which includes radio-curitherapy and chemotherapy). The initial surgery includes a total hysterectomy with bilateral adnexectomy and lymph node dissection. Fertility preservation treatment may be an option for younger patients (under age 35) presented with grade 1, stage IA endometrioid adenocarcinoma, who wish to remain fertile. Since the last recommendations, European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) and French Society of Onco-Gynecology (SFOG) learned societies, have defined 4 preoperative and postoperative risk groups based on FIGO stage, histological type, lymphovascular emboli and recently molecular classification and immunohistochemistry. The development of the latter aims to readapt the adjuvant treatment in order to reduce the risk of recurrence of the disease.

Key-words : Endometrial carcinoma, hyperplasia, endometrial cancer.

I. Introduction

Le cancer de l’endomètre est le 6^e cancer le plus diagnostiqué au niveau mondial avec 320 000 cas en 2012. Son incidence est maximale dans les pays développés et augmente très rapidement dans les pays en voie de développement. Il survient dans la majorité des cas après la ménopause (âge moyen de découverte 69 ans) et la surcharge pondérale est le premier facteur étiologique retrouvé ^[1].Malgré les progrès thérapeutiques réalisés dans la prise en charge des stades localisés, le taux de survie à 5 ans, tous stades confondus, est estimé à 75 % et n’a que peu progressé en 20 ans. Le pronostic reste plus sombre chez les patientes âgées ^[1]. Sur les 20 dernières années, il est noté la part croissante des types histologiques les plus agressifs (carcinome séreux, à cellules claires, carcinosarcome) au détriment du carcinome endométrioïde de meilleur pronostic^[2]. Le cancer de l’endomètre métastatique et/ou en rechute est donc une situation fréquente et grave nécessitant une prise en charge multidisciplinaire. Historiquement, les cancers de l’endomètre étaient classés en deux groupes selon le type histologique : type I endométrioïdes, considérés de bon pronostic et type II non endométrioïdes, séreux, à cellules claires et carcinosarcomes de pronostic plus péjoratif. Cependant, les progrès récents dans la compréhension de l’oncogenèse et la classification moléculaire des cancers de l’endomètre qui permettent de révolutionner cette classification histologique et d’envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques.

II. Classifications

a. Classification histologique

– Sous-type histologique ^[4]

Adénocarcinome endométrioïde, le plus fréquent ; environ 75 % de tous les cancers de l’utérus
Adénocarcinome séreux
5 à 10 % de tous les cancers de l’utérus
Carcinome à cellules claires ^[4] 1 % à 5 % de tous les cancers de l’utérus
Adénocarcinome à cellules mixtes
Carcinome épidermoïde, rarement diagnostiqué
Carcinome à petites cellules, moins de 1 % de tous les carcinomes
Carcinome indifférencié

On distingue principalement 2 types ^[4] :

Endometrioïdes
Non endometrioïde (séro-papillaire, carcinosarcome et carcinome à cellules claires).

b. Stadification – Stade de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (American Joint Committee on Cancer TNM Staging System) ^[5]

Stade I (T1) La tumeur est confinée au corps utérin.

Stade IA (T1a) : La tumeur est limitée à l’endomètre ou s’étend à moins de la moitié du myomètre.

Stade IB (T1b) : La tumeur s’étend sur plus de la moitié du myomètre.

Stade II (T2) : La tumeur s’étend dans le stroma cervical mais pas au-delà de l’utérus.

Stade III Propagation locale et/ou régionale de la tumeur

Stade IIIA (T3a) : La tumeur s’étend à la séreuse du corps utérin et/ou aux trompes de Fallope ou aux ovaires.

Stade IIIB (T3b) : La tumeur s’étend au vagin ou aux paramètres.

Stade IIIC (T3c) Métastases dans les ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques

Stade IIIC1 (N1) La tumeur envahit les ganglions lymphatiques pelviens.

Stade IIIC2 (N2) La tumeur envahit les ganglions lymphatiques para-aortiques (avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques pelviens).

Stade IV (T4 MI) : La tumeur envahit la muqueuse de la vessie et/ou de l’intestin et/ou des métastases à distance.

Stade IVA La tumeur envahit la vessie et/ou la muqueuse intestinale.

Stade IVB Métastases à distance, y compris, des ganglions lymphatiques intra-abdominaux et/ou inguinaux. Poumon, foie, os, maladie péritonéale

III. Causes et facteurs de risque

Les causes exactes du carcinome de l’endomètre sont inconnues et la plupart des cas de carcinome de l’endomètre s’avèrent être porteurs de mutations somatiques sporadiques, de variations du nombre de copies ou de modifications épigénétiques.

Facteurs de risque et /ou association

1. Age

Le risque augmente avec l’âge et avec l’âge au moment du diagnostic. L’âge médian au moment du diagnostic est de 63 ans ^[6].

2. Génétique

Syndrome de Lynch (c’est-à-dire cancer colorectal héréditaire sans polypose) ^[7], associé à un risque accru de cancer du côlon, de cancer de l’ovaire et de carcinome endométrial de type 1, caractérisé par une mutation germinale de MLH1, MSH2, PMS2 ou MSH6. Une instabilité des microsatellites lui sont attribuables ^[8].

Maladie de Cowden Syndrome cancéreux familial autosomique dominant rare, associé à un risque accru de cancer de l’endomètre ainsi que des cancers du sein et de la thyroïde, caractérisé par des mutations germinales de PTEN.

Anomalies sporadiques Les mutations de PTEN, ainsi que l’instabilité des microsatellites sont associées aux tumeurs de type 1 etles mutations TP53 et l’amplification HER2 sont associées aux tumeurs de type 2 ^[8].

3. Exposition prolongée à des œstrogènes non compensés

Les cycles anovulatoires chroniques associés au syndrome des ovaires polykystiques ou à la ménopause ^[9] avec utilisation iatrogène d’œstrogènes seuls dans le traitement hormonal. Les tumeurs productrices d’œstrogènes telles que les tumeurs ovariennes ^[10] et l’obésité par conversion périphérique augmentent le risque^[18].

4. Traitement par tamoxifène :

Le risque augmentant avec l’âge et la durée d’utilisation du tamoxifène ^[11]

5. Certaines caractéristiques reproductives :

augmentent le risque de carcinome.
L’hyperplasie de l’endomètre : qui regroupe l’hyperplasie atypique simple (non traitée : 8 % de risque) et l’hyperplasie atypique complexe (non traitée : 29 % de risque) ^[13].

6. Antécédents de cancers du sein et de l’endomètre ^[7] : Le risque de développer un adénocarcinome séreux est presque 3 X plus élevé que le risque de développer un adénocarcinome endométrioïde, ainsi que l’antécédent de cancer de l’endomètre chez les parents aux premiers degrés

7. Le tabac est associé à un risque accru de développer un cancer de l’endomètre de type 2 et à un risque réduit de développer un cancer de l’endomètre de type 1

8. D’autres facteurs sont spécifiquement associés aux tumeurs de type 2 : l’atrophie de l’endomètre ^[5], la post-ménopause ^[8] et la radiothérapie pelvienne.

IV. Principaux outils de diagnostic

Le diagnostic repose sur les antécédents, l’examen physique, les résultats de l’échographie transvaginale et les résultats de la biopsie de l’endomètre et il varie selon l’âge de la patiente ^[14]. Le rôle de l’échographie transvaginale chez les femmes préménopausées présentant des saignements vaginaux anormaux, ne permet pas de poser le diagnostic, car la mesure de l’épaisseur de l’endomètre n’a pas de valeur diagnostique, il serait souhaitable d’évaluer ces patientes à l’aide d’une biopsie de l’endomètre ^[25]. Pour les femmes ménopausées, nous évaluons soit par l’échographie transvaginale, soit par la biopsie endométriale^[22] (avec ou sans hystéro-sonographie), ou hystéroscopie de cabinet) si l’échographie transvaginale révèle une épaisseur endométriale supérieure à 4 mm.

Une dilatation et un curetage avec hystéroscopie peuvent être nécessaires si les biopsies endométriales sont négatives chez les patientes présentant des symptômes persistants ou récurrents ^[15-16].

V. Diagnostic différentiel

Les plus fréquents ^[17]

Polypes de l’endomètre Protrusions nodulaires bénignes sur l’endomètre distinguée par l’hydro-sonographie

Hyperplasie endométriale

Épaississement de l’endomètre dû à une prolifération accrue des glandes endométriales par rapport au stroma ; peut subir une transformation maligne en carcinome endométrial.

Endométrite ou maladie inflammatoire pelvienne
Infection de l’endomètre ou des trompes de Fallope, respectivement.
Contrairement au carcinome de l’endomètre, elle est souvent associée à des douleurs abdominales ou pelviennes, de la fièvre et des frissons.

Cancer du col de l’utérus

Contrairement au carcinome de l’endomètre, il survient plus souvent chez les jeunes femmes.

Grossesse et conditions liées à la grossesse
Cause la plus fréquente de saignement utérin anormal chez les femmes non ménopausées.
Les causes possibles comprennent un avortement imminent, incomplet ou manqué, une grossesse extra-utérine, un placenta praevia et une maladie trophoblastique gestationnelle.
Différenciation à partir des antécédents, de l’examen physique, d’un test de grossesse positif et des résultats de l’échographie.

VI. Prise en charge

A. Le bilan préopératoire peut inclure :

Le bilan général doit renseigner l’histoire familiale, le bilan des comorbidités avec évaluation gériatrique si indiquée^[18]. NFS avec ou sans fonction hépatique, fonction rénale.

Le bilan d’imagerie doit comprendre une échographie pelvienne endovaginale ou endorectale ou une IRM pelvienne afin de déterminer la profondeur d’invasion myométriale et l’atteinte ou non du stroma cervical.

Radiographie du thorax, est indiquée si une anomalie est constatée, un scanner du thorax sans contraste est nécessaire.

Le dosage sérique de l’antigène cancéreux 125 (CA-125) peut jouer un rôle dans l’évaluation de la réponse ultérieure au traitement chez les femmes présentant une maladie extra-utérine.

Une imagerie supplémentaire pour les métastases n’est généralement pas nécessaire ; envisagez une IRM ou une TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou une TEP-TDM du corps entier, dans le cas d’un carcinome de G3 ou un carcinome papillaire séreux et plus^[20], ou lorsque les symptômes ou les résultats cliniques suggèrent la possibilité de métastases extra-utérines ^[10] ou lorsque la patiente est inopérable.

Interprétation des résultats histopathologiques^[26]

L’histopathologie confirme le diagnostic, le type et le grade histologique.

Le grade histologique est attribué en fonction du degré de désorganisation architecturale du tissu ^[4].

Grade 1 : 5 % ou moins de cellules indifférenciées
Grade 2 : 6 à 50 % des cellules indifférenciées
Grade 3 : Plus de 50 % des cellules avec peu de ressemblance avec l’endomètre sain.

Envisager l’immunohistochimie et l’analyse mutationnelle lorsque les tumeurs sont morphologiquement ambiguës et que les sous-types histologiques ne peuvent être déterminés par histopathologie.

Un test des récepteurs d’ostéogène et de progestérone doit être effectué pour identifier les candidates à l’hormonothérapie ainsi que les stades III, IV et les récidives ^[21].

L’immunohistochimie peut montrer des niveaux de p53, p16 ou PTEN anormaux ^[7].

Les tumeurs de type 1 sont associées à des mutations des gènes PTEN, PIK3CA, KRAS et CTNNB1.

Les tumeurs de type 2 sont associées à des mutations de TP53 ou à une amplification de HER2.

L’Analyse moléculaire

Un test de l’état de réparation des mésappariements et/ou de l’instabilité des microsatellites doit être effectué sur toutes les tumeurs.

Marqueur du carcinome endométrial de type endométrioïde et peut identifier les patientes présentant un risque élevé de syndrome de Lynch.

Permet de prédire l’utilité potentielle d’un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Les tests génétiques pour les défauts du gène MMR sont maintenant courants ; ils sont généralement effectués à partir de tissus prélevés dans une pièce chirurgicale, mais peuvent être effectués sur une pièce de biopsie si une hystérectomie n’est pas prévue.

On peut faire une cytologie péritonéale (carcinome séreux)^[23].

A noter, qu’il n’est pas recommandé de demander un examen extemporané de la profondeur d’invasion myométriale sur la pièce d’hystérectomie car cette analyse est peu reproductible et interfère avec la qualité de l’analyse anatomo-pathologique.

Evaluation préopératoire ^[23]

Les sociétés européennes conjointes aux trois sociétés savantes européennes d’oncologie gynécologique (ESGO), de radiothérapie et d’oncologie (ESTRO) et d’anatomo-pathologie (ESP) et la Société Française d’Oncologie Gynécologique (SFOG) ont publiées début 2021 de nouvelles recommandations.

La prise en charge suit un processus lié à la place centrale du traitement chirurgical dans la thérapeutique ainsi que l’analyse histopathologique de la pièce opératoire et récemment la généralisation de la recherche d’une instabilité des microsatellites (MSI) ou de l’analyse immunohistochimique des protéines du système MMR pour toutes les patientes. Ainsi, une classification en 4 groupes à risque pronostic intégrant les données de l’analyse moléculaire (p53, MSI, POLE), influe dans la décision per-opératoire, dont le rapport bénéfice-risque doit être évalué. Cette décision thérapeutique initiale est prise en fonction des informations disponibles en préopératoire, pour guider la prise en charge chirurgicale initiale ainsi que les modalités du traitement adjuvant.

La décision de traitement adjuvant est prise en fonction des informations définitives issues de l’analyse de la pièce opératoire, avec une deuxième stratification des risques. L’évaluation est alors plus précise :
concernant le risque de discordances entre les estimations pré-opératoires des éléments de pronostic (essentiellement le grade et l’infiltration myométriale) et le résultat sur pièce opératoire. Et certaines caractéristiques pronostiques qui sont uniquement accessibles à l’examen microscopique de la pièce [emboles lymphatiques (EL) et micro-métastases ganglionnaires].

Classification en fonction du risque de récidive

Groupes à risques : tableau 1

Tableau 1 : Introduction de l’analyse moléculaire et de l’immunohistochimie dans le tableau de la classification des groupes à risque de récidive, réparties en 4 groupes : risque faible, risque intermédiaire, risque intermédiaire haut et risque élevé.

B. Prise en charge (PEG) chirurgicale en fonction du stade

1. Patientes présentant apparemment un stade FIGO I ou II :

La chirurgie mini-invasive est recommandée pour le traitement chirurgical du cancer de l’endomètre, y compris pour les patientes du groupe à haut risque, après évaluation de la possibilité d’extraire l’utérus par voie basse, tant que la maladie est intra-utérine. L’hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale est le geste de référence. La préservation ovarienne peut être proposée chez les patientes non ménopausées de moins de 45 ans avec cancer de bas grade et un stade FIGO IA. A noter que la préservation ovarienne n’est pas recommandée en cas d’histoire familiale augmentant le risque de cancer de l’ovaire. Une hystérectomie élargie n’est réalisée que si cela est nécessaire pour assurer le caractère in sano de la résection. Une omentectomie infra-colique doit être proposée pour les types non endométrioides. Une reprise chirurgicale pour stadification peut être proposée si celle-ci n’a pas été complète lors de la chirurgie initiale.

La chirurgie de stadification ganglionnaire peut comporter, selon les indications :
- Procédure du ganglion sentinelle ^[29]:
Proposée pour les groupes à risque « bas » ou « intermédiaire » (évitée si pas d’envahissement myométrial).
Recommandée pour les groupes à risque « haut-intermédiaire » et « élevé », quel que soit le type histologique.
Un curage pelvien homolatéral doit être réalisé en l’absence de détection pour les groupes à risque « haut-intermédiaire » et « élevé ».
- Curages ganglionnaires : ils doivent comporter des curages pelviens bilatéraux et un curage lombo-aortique étendu jusqu’à la veine rénale.

Dans les cas de mise en évidence d’adénopathies macroscopiques on resèque les plus volumineuses puis on passe au curage lombo-aortique (CLA).

Concernant le cas particulier des patientes présentant des comorbidités majeures contre-indiquant la chirurgie classique, on peut leur proposer :
- Une éventuelle voie d’abord vaginale pour hystérectomie et annexectomie bilatérale ;
- Si contre-indication à la chirurgie, une radiothérapie définitive, comportant :
Pour les cancers de bas grades : curiethérapie exclusive
Pour les cancers de haut grade et/ou tumeur infiltrant profondément le myomètre : association de radiothérapie externe et curiethérapie
- Si contre-indication à tout autre traitement : un traitement anti hormonal.

Une préservation de la fertilité peut être proposée, après discussion en centre spécialisé, aux patientes présentant une tumeur de grade 1 ou une hyperplasie atypique (prouvée) sans infiltration du myomètre et sans facteurs de risque génétique, avec information de l’indication d’hystérectomie après grossesse ou en cas d’échec de grossesse. La préservation de fertilité comprend la prise en charge suivante :
- Évaluation de la fertilité avant et après le traitement
- Résection hystéroscopique de la lésion suspecte
- Traitement recommandé par médroxyprogestérone acétate (400 – 600 mg/jour) ou mégestrol acétate (160 – 320 mg/jour), voir dispositif intra-utérin ou lévonorgestrel en association au traitement par progestérone orale, avec ou sans agonistes de la GnRH
- Une hystérectomie est recommandée en l’absence de réponse au traitement à 6 mois.

2. Patientes présentant apparemment un stade FIGO III ou IV :

Une chirurgie de résection complète, incluant l’exérèse des adénopathies suspectes, doit être proposée si la tolérance de la patiente le permet. En cas de tumeur non résécable d’emblée, il convient de discuter en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) les modalités du traitement par radiothérapie-curiethérapie suivie de chimiothérapie (ou bien une chimiothérapie première si on envisage une chirurgie d’exérèse en cas de bonne réponse).

C. Traitement adjuvant en fonction du stade

Prises en charge spécifiques sans la classification moléculaire

1- Stades I et stades II

a. Le groupe à risque faible

Il n’y a pas de modification de prise en charge adjuvante par rapport aux recommandations de 2016. L’abstention thérapeutique reste recommandée dans le groupe à risque faible.

b. Le groupe à risque intermédiaire

Comme en 2016, la curiethérapie vaginale reste recommandée afin de diminuer le risque de récidive vaginale avec une moindre morbidité en comparaison à la radiothérapie externe. Une abstention thérapeutique peut être discutée pour les patientes âgées de moins de 60 ans.

c. Le groupe à risque haut-intermédiaire

En 2021, il convient de distinguer le caractère focal ou substantiel de ces emboles pour guider le choix thérapeutique.

En l’absence d’atteinte ganglionnaire après stadification chirurgicale (pN0), la curiethérapie reste recommandée pour diminuer le risque de récidive vaginale.

Cependant, il est également possible de réaliser une radiothérapie externe en cas d’invasion lymphovasculaire substantielle ainsi que pour les stades II, afin de réduire les risques de récidives ganglionnaires pelviennes et para-aortiques. De même, une chimiothérapie peut être discutée en cas de grade élevé et/ou d’invasion lymphovasculaire substantielle. Enfin, l’abstention thérapeutique reste une option.

En cas de statut ganglionnaire inconnu (cN0/pNx), une radiothérapie externe est recommandée en cas d’invasion lympho-vasculaire substantielle, afin de réduire les récidives pelviennes ainsi qu’en cas de stade II. En l’absence d’emboles lymphovasculaires pour les cancers de haut grade et les carcinomes endométrioïdes de stade II grade 1, la curiethérapie reste recommandée afin de réduire les récidives locales. La place de la chimiothérapie a également évolué. En 2021, la chimiothérapie trouve une indication pour les tumeurs de haut grade et/ou en cas d’invasion lymphovasculaire substantielle.

d. Le groupe à risque élevé

Une radio chimiothérapie concomitante ou séquentielle est désormais recommandée afin d’améliorer le contrôle loco-régional ainsi que la survie globale et la survie sans progression.

2- Stades avancés III et IV

Pour les patientes présentant des cancers de l’endomètre de stades avancés, il n’y a pas eu de modifications majeures. En effet, l’association d’une chimiothérapie et d’une radio-curiethérapie reste recommandée après discussion pluridisciplinaire. La chimiothérapie seule reste néanmoins une alternative possible sur la base des résultats de l’étude GOG-258 sur les stades III-IV. De plus, les carcinosarcomes doivent être considérés comme des cancers de l’endomètre à haut risque et non pas comme des sarcomes.

D. Surveillance

En effet, il est actuellement recommandé de proposer une consultation oncogénétique aux patientes ayant un cancer de l’endomètre avec risque de syndrome de Lynch. La surveillance endométriale des patientes mutées doit débuter à partir de l’âge de 35 ans, toutefois cet âge limite pourra être modulé selon les facteurs personnels et le contexte familial. Cette surveillance associera une échographie endométriale par voie transvaginale annuelle à une biopsie de l’endomètre annuelle ou tous les 2 ans.

E. Prévention

Chez les femmes atteintes du syndrome de Cowden ou de Lynch, envisager une hystérectomie/salpingo-ovariectomie bilatérale à la fin de la période de procréation ^[7-8].

Conclusion

Les nouvelles recommandations européennes concernant la prise en charge des patientes présentant un cancer de l’endomètre, insistent sur la généralisation de la recherche de l’analyse immunohistochimique des protéines du système MMR pour toutes les patientes. Aussi, la classification en 4 groupes à risque pronostique intègre les données de l’analyse moléculaire (p53, MLH1, PMS2, MSH6, MSH2, POLE) pour guider la prise en charge chirurgicale initiale ainsi que les modalités du traitement adjuvant.

La procédure du ganglion sentinelle au vert d’indocyanine est par ailleurs devenue la technique de référence pour la stadification ganglionnaire des stades FIGO I et II quel que soit le type histologique.

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Diagnostic et prise en charge du cancer du col de l’utérus

S. BOUZID, Service de gynécologie obstétrique, EPH HASSEN BADI, El Harrach.

Résumé : De grands progrès ont été réalisés pour réduire l’augmentation de l’incidence du cancer du col utérin. Dans plus de 80 pays, la vaccination contre le papillomavirus est maintenant introduite dans les programmes nationaux de vaccination. Le dépistage a également enregistré des avancées majeures avec la mise en œuvre des tests pour l’infection par le papillomavirus à plus grande échelle. Cependant, ces interventions prendront quelques années pour montrer leur impact. Le diagnostic clinique reste encore tardif posé sur des métrorragies de petite abondance, spontanées ou provoquées sur une lésion observée sur le col avec un diagnostic confirmé à l’anatomopathologie après biopsie. Les développements récents en imagerie ainsi que les progrès en radiothérapie et chimiothérapie et le recours à la chirurgie mini-invasive, ont changé le paradigme pour la prise en charge du cancer.

Mots-clés : Cancer du col, carcinome épidermoïde, radiothérapie, chimiothérapie.

Abstract: Great strides have been made to reduce the increasing incidence of cervical cancer. In more than 80 countries, HPV vaccination is now included in national immunization programs. Screening has also seen major advances with the implementation of testing for HPV infection on a larger scale. However, these interventions will take a few years to show their impact. The clinical diagnosis is still late, based on low-abundance metrorrhagia, spontaneous or provoked on a lesion observed on the cervix with a diagnosis confirmed on the pathology after biopsy. Recent developments in imaging as well as advances in radiotherapy and chemotherapy and the use of minimally invasive surgery, have changed the paradigm for the management of cancer.

Key-words: Cervical cancer, squamous cell carcinoma, radiotherapy, chemotherapy.

Introduction

La majorité des cancers du col est due aux papillomavirus humains (HPV), responsables de l’apparition des lésions de néoplasie intraépithéliale cervicale ^[2]. L’incidence des cancers du col a diminué dans les pays développés grâce au dépistage par frottis cervico-utérin (FCU) et elle doit continuer à diminuer dans le futur avec la diffusion de la vaccination ^[1-19]. Il représente le quatrième cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde et le quatrième dans le taux de mortalité chez les femmes atteintes de cancer ^[1-4-19].

Le cancer du col de l’utérus est une tumeur maligne du col de l’utérus qui prend naissance dans la jonction pavimento-cylindrique et qui touche soit les cellules pavimenteuses les plus externes, soit les cellules glandulaires internes.

La lésion précurseur est la dysplasie, suivie d’une néoplasie intraépithéliale squameuse du col ou d’un adénocarcinome in situ et finalement, d’une tumeur maligne invasive.

Le facteur le plus important pour le développement du cancer du col de l’utérus est l’infection persistante par le HPV ^[2].

II. Classification

A. Par type de cellule

Carcinome épidermoïde : environ 70 à 80 % des cancers du col de l’utérus ;
Glandulaire (adénocarcinome) : 20 à 25 % des cancers du col de l’utérus.

Les autres tumeurs épithéliales sont représentées par le carcinome adéno-squameux, les tumeurs neuroendocrines et le carcinome indifférencié.

B. Par stade anatomo-clinique

La stadification de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique est le système de stadification le plus courant dans le monde ^[12].

Avant 2018, la stadification était principalement basée sur les résultats de l’examen clinique, avec l’association de certaines procédures.

En 2018, ce système de stadification a été révisé pour permettre l’intégration des résultats d’imagerie et résultats pathologiques pour attribuer le stade (dans tous les stades).

Stade I : le carcinome se trouve uniquement dans le col de l’utérus (ne pas tenir compte de l’extension au corpus) ^[12].

IA : le carcinome invasif ne peut être diagnostiqué que par microscopie, avec une profondeur maximale d’invasion inférieure à 5 mm

IA1 : invasion stromale mesurée inférieure ou égale à 3 mm de profondeur

IA2 : invasion stromale mesurée supérieure à 3 mm et inférieure ou égale à 5 mm de profondeur

IB : carcinome invasif dont l’invasion mesurée en profondeur est supérieure à 5 mm (supérieur au stade IA) ; lésion limitée au col utérin.

IB1 : carcinome invasif dont la profondeur de l’invasion stromale est supérieure à 5 mm et inférieure ou égale à 2 cm dans sa plus grande dimension

IB2 : carcinome invasif supérieur à 2 cm et inférieur ou égal à 4 cm dans sa plus grande dimension.

IB3 : carcinome invasif supérieur à 4 cm dans sa plus grande dimension

Stade II : le carcinome envahit au-delà de l’utérus, mais ne s’est pas étendu au tiers inférieur du vagin ou à la paroi pelvienne.

IIA : atteinte limitée aux deux tiers supérieurs du vagin sans atteinte paramétriale

IIA1 : carcinome invasif dont la plus grande dimension est inférieure ou égale à 4 cm

IIA2 : carcinome invasif supérieur à 4 cm dans sa plus grande dimension

IIB : avec atteinte paramétriale mais pas jusqu’à la paroi pelvienne

Stade III : le carcinome implique le tiers inférieur du vagin et/ou s’étend à la paroi pelvienne et/ou provoque une hydronéphrose ou un rein non fonctionnel et/ou implique les ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques.

IIIA : le carcinome atteint le tiers inférieur du vagin, sans extension à la paroi pelvienne

IIIB : extension à la paroi pelvienne et/ou hydronéphrose ou rein non fonctionnel (sauf si elle est due à une autre cause).

IIIC : atteinte des ganglions lymphatiques pelviens et/ou para-aortiques, indépendamment de la taille et de l’étendue de la tumeur ; les notations r (imagerie) et p (pathologie) sont ajoutées pour indiquer les résultats utilisés pour classer le cas au stade IIIC.

IIIC1 : métastases des ganglions lymphatiques pelviens uniquement

IIIC2 : métastases des ganglions lymphatiques para-aortiques

Stade IV : le carcinome s’est étendu au-delà du vrai bassin ou a envahi la muqueuse de la vessie ou du rectum, comme le prouve la biopsie (un œdème bulleux, en tant que tel, ne permet pas d’attribuer un cas au stade IV).

IVA : propagation aux organes pelviens adjacents

IVB : propagation aux organes distants

La maladie avancée se réfère traditionnellement aux tumeurs localement avancées, y compris les stades IIB à IVA ; certains oncologues incluent les stades IB3 et IIA2 dans cette catégorie.

III. Diagnostic clinique

A. Antécédents

Les premiers stades sont généralement asymptomatiques. Les patientes peuvent présenter des pertes aqueuses, des saignements vaginaux post coïtaux ou inter-menstruels, ou des pertes intermittentes voir souvent, négligées par les patientes, ces dernières peuvent ressentir des douleurs pelviennes et une dyspareunie à mesure que le cancer progresse ^[11].

Les symptômes généraux (par exemple, fatigue, nausées, perte de poids) ne sont présents qu’en cas de maladie avancée (stade III ou IV) ou récurrente.

Les antécédents médicaux peuvent révéler des facteurs de risque, notamment
Une infection persistante par le HPV, en particulier
Une infection par le HIV ou autre cause d’immunodéficience
L’utilisation à long terme de pilules contraceptives
Le tabagisme

B. L’examen physique

Il comprend les examens : vaginal, bimanuel et recto-vaginal.

Examen vaginal : Aux premiers stades, les résultats de l’examen physique peuvent être relativement ordinaires. Le cancer visible peut se présenter sous la forme d’une lésion ulcérée, d’un tissu granuleux ou papillaire, d’une croissance exophytique, d’une masse polypoïde.
Examen bimanuel : La croissance tumorale peut entraîner une augmentation du volume de l’utérus, qui peut être palpable, peut obstruer le canal cervical, entraînant une hématométrie ou une pyrométrie, peut s’étendre dans le vagin et être palpable.
Examen recto-vaginal : Réalisé pour évaluer l’étendue de la tumeur et constitue le seul moyen permettant d’évaluer correctement l’atteinte des paramètres.
Examen général : des ganglions inguinaux ou supra-claviculaires hypertrophiés ou un œdème dépendant peuvent indiquer une maladie métastatique.

IV. Causes

L’HPV est la cause principale ^[2].

Une infection persistante par l’un des 15 génotypes de l’HPV cancérigène est à l’origine de la quasi-totalité des cas.
HPV-16 et HPV-18 sont les deux types les plus cancérigènes, le HPV-16 est présent chez plus de 70 % des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus, et présent chez plus de 50 % des patientes présentant une lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade.
L’HPV-18 est plus fortement lié au développement de l’adénocarcinome ^[2]
Le développement du cancer du col de l’utérus est un processus qui se développe en 4 étapes ^{[15- 18]} :
Primo-infection par l’HPV-16, principalement transmise par contact de peau à peau ou de muqueuse à muqueuse (par exemple, contact sexuel).
Développement d’une infection persistante par le HPV 16, (70 à 90 % des femmes élimineront le virus sans traitement, 12 à 24 mois après le diagnostic initial).
Évolution vers une néoplasie cervicale intraépithéliale pré-maligne.
La néoplasie cervicale intraépithéliale est stratifié de néoplasie cervicale intraépithéliale I (bas grade) à la néoplasie cervicale intraépithéliale III (haut grade).

Une néoplasie cervicale intraépithéliale III non traitée presente une probabilité de 30 % de devenir un cancer invasif sur une période de 30 ans ^[17]

Une néoplasie cervicale intra-épithéliale III traitée a environ 1 % de chances d’evoluer vers un cancer invasif sur une période de 30 ans ^[^15-17]. Le délai entre l’acquisition de l’infection à HPV et la transformation en cancer est généralement de 15 à 25 ans ou plus.

V. Facteurs de risque

Âge : La prévalence de la néoplasie cervicale intraépithéliale est la plus élevée ^[20] entre 35 à 39 ans et l’âge moyen au diagnostic du cancer du col de l’utérus, est entre 43 à 45 ans : selon le type de cellule ^[14].

Génétique ^[16]

Ethnicité/race ^[25]

Autres facteurs de risque/associations :

Activité sexuelle avant 18 ans et partenaires multiples sont associés à un risque accru d’infection par l’HPV et de développement ultérieur du cancer du col de l’utérus ^[14]
Les patientes infectées par l’HPV fumeuses, présentent un risque accru de carcinome épidermoïde du col de l’utérus par rapport aux non-fumeuses (risque relatif de 1,95) ^[20]
L’utilisation à long terme de contraceptifs oraux par des femmes infectées par le HPV est associée à un risque accru de cancer du col de l’utérus ^[14-21-22] et ces risques relatifs augmentent avec la durée d’utilisation, par rapport aux personnes n’ayant jamais utilisé de contraceptifs oraux
Parité élevée et l’âge plus jeune lors de la première grossesse à terme ^[23]

Les outils de diagnostic primaire sont le FCU et la colposcopie.

VI. Examens complémentaires à réaliser en fonction du stade

A. Dans le cas d’un traitement radical en dehors du désir de fertilité stade I

Il est recommandé de réaliser une radiographie du thorax ou un scanner thoracique sans produit de contraste, ainsi qu’une TEP-TDM du corps entier ou une TDM thoraco-abdomino-pelvienne pour les stades IB3.
Envisager une IRM pelvienne avec produit de contraste pour les stades IB2-IB3.
Chez les patientes ayant subi une hystérectomie totale avec découverte fortuite d’un cancer du col de l’utérus :

Réaliser une TEP-TDM du corps entier ou tomographie thoraco-abdomino-pelvienne pour évaluer la présence de métastases, et une IRM pelvienne pour évaluer la maladie résiduelle pelvienne.
Envisager un examen sous anesthésie : cystoscopie et proctoscopie si stade IB3 ou plus ^[3]

Dans la situation ou le traitement épargne la fertilité

Radiographie du thorax
IRM pelvienne pour évaluer l’étendue de la maladie locale et la proximité de la tumeur par rapport à l’orifice cervical interne.
Échographie pelvienne trans-vaginale si l’IRM est contre-indiquée.
Envisagez la TEP-TDM du corps entier ou la TDM thoraco-abdomino-pelvienne pour les stades IB1-IB2.

Imagerie à envisager pour les stades II à IV ^[3]

TEP-TDM du corps entier ou TAP Scan.
Envisager une IRM pelvienne avec produit de contraste pour évaluer l’étendue de la maladie locale.
Le choix des autres examens d’imagerie initiaux doit être fondé sur la symptomatologie et le risque clinique de maladie métastatique.
Patientes ayant subi une hystérectomie totale avec découverte fortuite d’un cancer du col de l’utérus:
- Envisager une TEP-TDM du corps entier ou un TAP Scan pour évaluer la présence d’une maladie métastatique.
- Envisager une IRM pelvienne pour évaluer la maladie résiduelle pelvienne.

Effectuer des analyses de laboratoire, notamment une NFS, des tests de la fonction rénale et hépatique et des études de coagulation, pour évaluer le stade avancé de la maladie ou pour préparer la chirurgie. Envisagez le dépistage du VIH, en particulier chez les jeunes patientes.

Cystoscopie et rectoscopie.

VII. Prise en charge ^[26-27-28]

A. Les objectifs

Dans les stades précoces (IA-IIA) c’est la guérison, pour les stades IA1 et IA2 : la préservation de la fertilité peut également être un objectif. Les stades IB à IVA : la guérison est possible, mais le risque de récidive et de décès lié à la maladie est beaucoup plus élevé. La préservation de la fertilité peut également être un objectif dans les cas de certaines petites tumeurs de stade IB. Pour le stade IVB : la prise en charge se résume principalement des soins palliatifs.

B. Moyens thérapeutiques

La chirurgie, la chimio-radiothérapie combinée, chacune seule ou en combinaison, sont des options discutées selon le stade de la maladie ^[3], avec une tendance actuelle à ne pas associer les deux comorbidités (traitement chirurgical et traitement adjuvant) en même temps.

La chirurgie va de la conisation à l’hystérectomie radicale, en fonction du stade clinique et des caractéristiques de la patiente, une lymphadénectomie pelvienne et/ lomboaortique peut être nécessaire.

La radiothérapie peut être administrée par faisceau externe ou par curiethérapie locale.

La chimio-radiothérapie concomitante consiste en une radiothérapie associée à une chimiothérapie à base de cisplatine.

La radiothérapie pelvienne et la chimio-radiothérapie entraînent toutes deux une insuffisance ovarienne chez les femmes préménopausées ^[31].

Le traitement primaire du cancer du col de l’utérus au stade précoce est soit la chirurgie soit la radiothérapie ^[3]

C. Indications

Stade IA1 ^[11]

Traitement conservateur (c’est-à-dire conisation sans lymphadénectomie).

Pour les patientes présentant une invasion de l’espace lymphovasculaire, qui présentent un risque accru d’atteinte des ganglions lymphatiques, un curage lymphatique pelvien est recommandé ; envisager une biopsie du ganglion sentinelle.

Stade IA2

Marges chirurgicales positives sur la conisation : les patientes sont plus susceptibles d’avoir une maladie résiduelle après une hystérectomie radicale, elles nécessitent donc une évaluation minutieuse avant la réalisation d’une chirurgie conservatrice ^[37].

Stades IB à IIA 11

L’hystérectomie radicale avec curage ganglionnaire bilatéral est le traitement standard.

Stades IB2 à IVA

Maladie localement avancée : la radiothérapie avec chimiothérapie simultanée à base de platine, avec ou sans 5-fluorouracile, est recommandée ^[3].

Carcinome cervical à haut risque : la chimiothérapie et la radiothérapie simultanées à base de cisplatine se sont avérées supérieures à la radiothérapie seule ^[38-39]

Les patientes traitées par chimiothérapie à base de cisplatine-gemcitabine pendant et après la radiothérapie ont montré une meilleure survie sans progression et globale comparativement aux patientes traitées par chimio et radiothérapie seules ^[40]

L’utilisation de la chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine n’est actuellement recommandée que pour les essais cliniques.

Maladie récurrente ou métastatique

La chimiothérapie à agent unique peut être appropriée pour les patientes qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure et celles qui ne sont pas en mesure de tolérer un schéma de chimiothérapie combinée.

La chimiothérapie combinée est utilisée pour la majorité des patientes car la plupart d’entre elles ont déjà reçu une radiothérapie avec une chimiothérapie au cisplatine comme traitement primaire et peuvent ne plus être sensibles au schéma de chimiothérapie à agent unique ^[36].

La chimiothérapie est palliative ; les objectifs principaux sont de soulager les symptômes et d’améliorer la qualité de vie ^[11].

La radiothérapie pelvienne et l’association chimio-radiothérapie provoquent une insuffisance ovarienne chez les femmes préménopausées ; il y a lieu d’envisager une transposition ovarienne avant l’utilisation de la radiothérapie chez les femmes de moins de 45 ans atteintes de carcinomes épidermoïdes afin de préserver la fonction hormonale intrinsèque ^[31].

a. Thérapie médicamenteuse

Agents de chimiothérapie

Agents recommandés pour une utilisation avec une radiothérapie simultanée ^{[36-38-39-40]} Cisplatine, Carboplatine^[41]

Options privilégiées en première intention pour les maladies récurrentes ou métastatiques
- Cisplatine-bevacizumab-paclitaxel
- Carboplatine-bevacizumab-paclitaxel
- Cisplatine
- Inhibiteurs de l’angiogenèse : Bevacizumab^[3]
Options de deuxième ligne en cas de maladie récurrente ou métastatique
- Pembrolizumab ^[42] Indiqué pour la maladie récurrente ou métastatique, approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du col de l’utérus

b. Soins non médicamenteux et de soutien

1.Radiothérapie ^[8]

Indiquée comme traitement définitif pour les patientes présentant une maladie localement avancée ou les patientes pour lesquelles la chirurgie n’est pas recommandée. ^[33]
Indiquée comme thérapie adjuvante après une hystérectomie radicale chez certaines patientes ^[33]
Pour les patientes présentant des facteurs de risque chirurgicaux pathologiques (par exemple, marge(s) positive(s), ganglion(s) lymphatique(s) positif(s) ou extension dans le tissu paramétrial), une radiothérapie externe adjuvante et une chimiothérapie simultanée à base de platine sont recommandées.

La radiothérapie externe adjuvante seule est recommandée pour les femmes présentant des facteurs de risque intermédiaires, tels que :

Une atteinte de l’espace lympho-vasculaire associé à une :
- Invasion stromale du tiers profond du col de l’utérus ; Quelle que soit la taille de la tumeur.
- Invasion stromale du tiers moyen et taille de la tumeur ≥ à 2 cm.
- Invasion stromale du tiers supérieur et taille de la tumeur ≥ à 5 cm.

Invasion stromale profonde ou du tiers moyen et taille de la tumeur ≥ à 4 cm, sans atteinte de l’espace lympho-vasculaire.

La radiothérapie externe consiste à irradier directement la tumeur primaire et les vaisseaux lymphatiques régionaux. La dose initiale est de 40 à 45 Gy ^[3].

Indiquée pour les patientes inopérables ou qui refusent la chirurgie.
Indiquée dans le cadre d’un régime concomitant de chimiothérapie et de curiethérapie pour les cas avancés.

La curiethérapie intra-cavitaire consiste à placer une source de rayonnement scellée dans le col de l’utérus ^[3].

Indiquée pour les patientes atteintes d’un cancer primaire du col de l’utérus qui ne sont pas candidates à la chirurgie et qui ne souhaitent pas d’approche de préservation de la fertilité.

Dose totale recommandée pour la radiothérapie externe et la curiethérapie combinées

85 Gy ou plus pour les grosses tumeurs
80 Gy pour les petites tumeurs

L’arrêt du tabac est essentiel pour éliminer un facteur de risque important ^[3].

c. Techniques chirurgicales

1. Trachélectomie

Indications

Trachélectomie simple : indiquée pour le stade IA1
Trachélectomie radicale : indiquée pour les stades IB1 et IA2 (si le diamètre de la tumeur est < à 2 cm avec une histologie malpighienne) ; stade IA1 avec invasion de l’espace lympho-vasculaire.

Contre-indications ^[3]

Tumeurs de plus de 2 cm
Patientes qui ne répondent pas aux critères des méthodes de préservation de la fertilité.

Complications ^[^58] Menstruations irrégulières, sténose isthmique, aménorrhée.

Hystérectomie

L’hystérectomie radicale mini-invasive (laparoscopie, laparoscopie assistée par robot) n’est pas recommandée pour les patientes atteintes d’un carcinome cervical de stade IA2, IB ou IIA, car elle est associée à une survie sans maladie et globale plus courte que la chirurgie ouverte ^[44-45-46].

Indications ^[^3]

Stade IA1 : hystérectomie extrafasciale
Stade IA1 avec invasion de l’espace lymphovasculaire et stade IA2 : hystérectomie radicale modifiée
Maladie locale sans métastase évidente (stade IB1, IB2 et stade IIA) : hystérectomie radicale.

Contre-indications

Prolapsus des organes pelviens

Complications

Ménopause précoce si ablation des ovaires ^[47].
Un traitement hormonal substitutif peut être proposé ; le cancer du col de l’utérus ne répond pas aux hormones ^[48]
Peropératoires : l’hystérectomie radicale peut entraîner des lésions du tractus gastro-intestinal et des lésions de la vessie et de l’uretère ^[47]
Postopératoires : fistule vésico-vaginale ou urétéro-vaginale, abcès.
Complications thromboemboliques (moins fréquentes)

d. Populations particulières

Patientes enceintes ^[3]

Le cancer du col de l’utérus est la tumeur gynécologique maligne la plus fréquemment diagnostiquée dans cette population. La plupart des cas sont de stade I ; cependant, les cas invasifs constituent un dilemme clinique, car les patientes doivent décider entre retarder le traitement jusqu’à ce que la maturité fœtale soit obtenue ou subir un traitement immédiat^[31].

Des cas de trachélectomie radicale avec préservation réussie de la grossesse ont été rapportés.

Les patientes qui retardent le traitement doivent accoucher par césarienne et peuvent alors subir simultanément une hystérectomie radicale et un curage des ganglions pelviens.

e. Le suivi

Plus des trois quarts des récidives surviennent dans les 2 à 3 premières années après le traitement initial, ce qui souligne l’importance d’une surveillance et d’un suivi de routine ^[49].

L’anamnèse et l’examen physique sont recommandés tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 à 12 mois pendant les 3 à 5 années suivantes, puis annuellement.

Une anamnèse et un examen physique approfondis sont les seules méthodes permettant de détecter systématiquement une récidive ^[49].

La cytologie peut aider à détecter la dysplasie du tractus génital inférieur chez les patientes qui ont subi une chirurgie de préservation de la fertilité, mais des études rétrospectives ont montré que l’évaluation cytologique a toujours un faible rendement ^[64]. La cytologie seule ne détecte que 0 à 17 % des récidives.

Ne pas utiliser la cytologie chez les patientes ayant bénéficié d’une radiothérapie ^[50].

Pour une maladie de stade I

Si un traitement épargnant la fertilité a été entrepris, il faut envisager une IRM pelvienne 6 mois après la chirurgie et annuellement pendant 2 à 3 ans ^[3].

Sinon, l’imagerie n’est indiquée qu’en cas d’apparition de nouveaux symptômes ou d’un examen physique anormal. Envisager la TEP-TDM si des métastases sont suspectées.

Pour une maladie de stade II ou plus

Envisager une TEP-TDM (de préférence) ou TDM 3 à 6 mois après la fin du traitement ; l’IRM est facultative ^[3].

Chez les patientes présentant des signes cliniques de récidive, la TEP a une sensibilité (86 %) et une spécificité (87 %) élevées pour la détection de la maladie ^[51].

Une imagerie supplémentaire est indiquée si nécessaire, guidée par les symptômes et la préoccupation clinique pour une maladie récurrente ou métastatique ^[3]. Informez les patientes sur les symptômes de récidive, notamment les douleurs abdominales et pelviennes, les symptômes au niveau des jambes (par exemple, douleur, lymphœdème), les saignements vaginaux, la perte de poids, les symptômes urinaires et la toux ^[64].

f. Complications et pronostic

1. Complications

Les survivantes courent le risque de développer des cancers secondaires dus à la radiothérapie et d’autres cancers liés au HPV ^[4-52].
- À un an, le risque de tous les cancers secondaires est significativement accru.
- Risque accru de cancers dans les sites fortement irradiés par rapport à la population générale.

Les sites les plus courants sont le côlon, le rectum/anus et la vessie.

Le risque accru de développer un cancer oropharyngé primaire et de cancer anal chez les survivantes d’un carcinome épidermoïde du col de l’utérus (tous associés à une infection par le HPV) ^[52].

La radiothérapie peut provoquer une sténose et une sécheresse vaginales, une proctite avec développement de fistules intestinales et une cystite entraînant une obstruction urétérale ^[5].
Les patientes peuvent développer une uropathie obstructive, qui peut entraîner des lésions rénales irréversibles et une urémie ^[5].

2. Pronostic ^[30]

Les données du programme Surveillance, Epidemiology and End Results du National Cancer Institute, font état d’un taux de survie global à 5 ans de 66,1 % pour la période 2010-2016 ^[6].

L’étude CONCORD-2 a fait état d’un taux de survie à 5 ans de 62,8 % pour la période de 2004 à 2009 aux États-Unis ; la survie était plus faible chez les femmes noires que chez les femmes blanches.

Le taux de survie à 5 ans selon l’étendue de la maladie (données de Surveillance, Epidemiology, and End Results) ^[6]:

Localisée : 91,8 %
- Régionale : 57,6 %
- Distant : 16,8 %
- Sans stade : 49.7 %

Conclusion

L’adhésion aux directives de dépistage actuelles devrait permettre une détection précoce du cancer du col de l’utérus ou des tumeurs précancéreuses. Cependant, la plupart des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus n’ont pas participé à un dépistage régulier et présentent une variété d’extensions de la maladie.

Au cours des dernières années, il n’a pas été publié d’étude randomisée permettant de révolutionner la prise en charge des cancers du col utérin localement évolué, dont le traitement de référence demeure la chimio-radiothérapie concomitante suivie d’une curiethérapie, mais plusieurs études ont contribué à une meilleure connaissance des facteurs pronostiques et à une meilleure utilisation des outils, à savoir essentiellement la curiethérapie guidée par imagerie. Concernant les stades précoces, la prise en charge reste dominée par la chirurgie.

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Le purpura thrombopénique immunologique

A. ARABI, Service d’Hématologie et Thérapie Cellulaire, EHU 1er novembre 1954, Oran.

Résumé : Le Purpura Thrombopénique Immunologique (PTI) est une affection rare. En France, son incidence est estimée entre 5 et 10 cas/100.000 habitants qui occasionnent 4.000 hospitalisations chaque année dont 300 à 500 sont des enfants. Nous allons bientôt connaitre l’incidence de cette pathologie chez nous puisque, dans le cadre d’un essai clinique, toute une année a été consacrée à la prise en charge de cette affection au niveau des 13 services d’hématologie sur le territoire national. Le diagnostic est simple à condition d’appliquer les recommandations internationales devant une thrombopénie. La physiopathologie est complexe et n’est pas encore complètement comprise. Bien qu’asymptomatique dans la plupart des cas, le PTI peut être grave dans quelques cas qui constituent une urgence car à l’origine d’une complication redoutable : l’hémorragie cérébro-méningée souvent mortelle. Seul le calcul du score de Khellaf permet d’identifier ces cas. Tant que le PTI n’a pas atteint la chronicité, c’est-à-dire plus d’une année d’évolution, l’espoir de guérison est grand ; il suffit pour cela de se conformer aux protocoles de traitement unanimement admis. Après un an, seule la splénectomie peut permettre la guérison chez la plupart des patients. Récemment, la mise sur le marché de thrombopoïétine recombinante (TPO) sous forme injectable (Romiplostim ou NPlate) ou per os (Eltrombopag ou Revolade®), a permis la prise en charge des formes réfractaires et des rechutes après splénectomie et nous sommes, sur le territoire national, le service qui continue de suivre le plus grand nombre de patients sous NPlate.

Mots-clés : Thrombopénie, immunologique, diagnostic simple, formes chroniques, score de Khellaf, thrombopoïétine recombinante

Abstract : Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) is a rare disease. In France, its incidence is estimated between 5 and 10 cases/100,000 which cause 4,000 hospitalizations each year; 300 to 500 are children. We will soon know the incidence of this disease in Algeria since a clinical trial, during one year, has been devoted to the management of this disease in 13 haematology services in the country. Diagnosis is simple when the international recommendations for thrombocytopenia are applied. Pathophysiology is complex and is not yet completely understood. Frequently ITP is asymptomatic; but there are serious forms in some cases that constitute an emergency because the cause of a dangerous complication: often fatal cerebro-meningeal haemorrhage. Only the calculation of the Khellaf score makes possible to identify these cases. As long as the ITP has not reached chronicity, (more than a year of evolution), the hope of recovery is important; it suffices to comply with treatment protocols that are generally accepted. After one year, only splenectomy can allow recovery in most patients. The recent availability on the market of recombinant thrombopoietin (TPO) in injectable form (Romiplostim or NPlate) or per os (Eltrombopag or Revolade®), allowed the management of refractory forms and relapses after splenectomy and we are, at a national level, the hospital department that continues to follow the largest number of patients on NPlate

Key-words : Thrombocytopenia, immunologic, detective diagnosis, chronic forms, Khellaf score, recombinant thrombopoietin.

Introduction

Le Purpura Thrombopénique Immunologique (PTI) anciennement Purpura Thrombopénique Idiopathique1, a été pendant longtemps considéré comme lié à une destruction périphérique des plaquettes dans le cadre d’un processus auto-immun médié par des auto-anticorps (AAC).

Des études plus récentes ont montré qu’à cette destruction périphérique s’associe un trouble de production des plaquettes dans la moelle osseuse.

La thrombopénie relève donc de deux mécanismes : central et périphérique(2).

C’est une maladie acquise, non maligne, touchant aussi bien les enfants que les adultes. Les problèmes physiopathologiques, diagnostiques et thérapeutiques posés par cette pathologie ne sont pas encore totalement résolus et font l’objet de nombreux débats.

C’est une maladie orpheline ; en France, on considère que son incidence est estimée entre 5 et 10 cas pour 100.000 habitants et par an, occasionnant 4.000 hospitalisations par année ; 300 à 500 sont des enfants(3). L’étude de l’incidence en Algérie est en cours ; dans notre service d’hématologie adultes, à l’EHU-Oran, entre Août 2007 et Décembre 2018, nous continuons de prendre en charge 186 patients.

Cet article a un objectif principal : permettre à un médecin qu’il soit généraliste ou spécialiste de comprendre le PTI, de savoir comment on en fait le diagnostic et d’avoir des notions sur le traitement.

Comment sont produites les plaquettes ? Comment est régulée leur production ?

Nous avons, à l’état normal, 150 à 400×109 plaquettes /L. Chaque jour 2×1011 plaquettes sont produites à partir de la fragmentation des mégacaryocytes médullaires et constituent des cellules anucléées impliquées dans l’hémostase primaire. Ce processus est connu sous le nom de mégacaryopoïese.

La mégacaryopoïese est sous la dépendance de plusieurs facteurs de croissance, les interleukines (IL) 3, 6 et 11, le GM-CSF (Granulocyte and Macrophage Colony Stimulating Factor), l’Érythropoïétine et surtout la Thrombo-poiétine (TPO) qui est le facteur de croissance principal produit par le foie de façon constitutive. Elle se lie au récepteur c-Mpl, présent à la surface des mégacaryocytes mais aussi des plaquettes. La mégacaryopoïese est donc stimulée en fonction du pool circulant de plaquettes : en cas de thrombopénie, peu de TPO se fixe aux plaquettes ; le facteur de croissance est alors disponible au niveau médullaire, tandis qu’en cas de thrombocytose, une grande partie de TPO est fixée et dégradée par les plaquettes, ce qui diminue d’autant la fraction libre disponible pour la production médullaire. La durée de vie des plaquettes est de l’ordre de 7 à 10 jours. Environ 30% sont séquestrées de façon réversible au niveau de la rate. Les plaquettes sont détruites par le système phagocytaire mononuclée de la rate et du foie (4).

Physiopathologie du PTI

Au cours des 20 dernières années, de très grands progrès ont été accomplis dans la compréhension de la physiopathologie du PTI, qui est beaucoup plus complexe que ce que l’on pouvait imaginer. Il a longtemps été considéré que la thrombopénie était due à un excès de destruction des plaquettes lié à la présence d’auto-anticorps (AAC) dirigés contre des antigènes présents sur les Glycoprotéines plaquettaires (GP), notamment GPIIb-IIIa ou GPIb-IX ou GPIa-IIa (5,6).

Après fixation de ces AAC, les plaquettes sont détruites au niveau des macrophages spléniques et/ou hépatiques. Ces AAC sont produits par des clones lymphocytaires B (figure 1).

Un des grands progrès dans la compréhension de la physiopathologie du PTI a été la démonstration qu’il existe également une production médullaire inadaptée chez environ 2/3 des patients qui pourrait être liée à une destruction des mégacaryocytes par des anticorps reconnaissant des épitopes exprimés précocement au cours de la thrombopoïèse.

Figure 1 : Prise en charge du Purpura Thrombopénique Auto Immun et Actualités », Dr M. Khellaf, Hôpital Henri Mondor, Service de Médecine Interne, Pr Godeau, Centre de Référence Cytopénies Auto-Immunes

Diagnostic positif

A. Clinique

Dans 2/3 des cas, le diagnostic de PTI se fait sur la découverte fortuite d’une thrombopénie isolée. Dans 1/3 des cas, cette thrombopénie est associée à des manifestations hémorragiques particulières ; elles sont cutanées et/ou muqueuses.

Quelques notions importantes pour définir une thrombopénie

Si l’on s’en tient aux normes que nous avons données, on parle de thrombopénie quand le taux de plaquettes est inférieur à 150×109 plaquettes/L.

Dans la pratique, on investigue uniquement lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 100×109/L.

Le seuil de 100×109 retenu dans les recommandations internationales les plus récentes est inférieur au seuil de 150×109, qui était jusqu’ici adopté à cause de la variabilité de la valeur normale inférieure selon les populations et ethnies considérées.

Lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100x109et 150×109, il est néanmoins indispensable de contrôler l’absence d’aggravation de la thrombopénie dans les mois suivants.

Le seuil hémorragique est défini par un taux de plaquettes inférieur à 50×109/L. Le seuil de gravité est défini par un taux de plaquettes inférieur à 20×109/L.

Hémorragies caractéristiques des thrombopénies

Elles sont de 2 types :

– Cutanées

Le Purpura pétéchial : petites tâches de 2-3 mm, qui correspondent à une extravasation de sang en dehors des vaisseaux, indolores, ne s’effaçant pas à la pression, localisées le plus souvent aux membres supérieurs et/ou inférieurs (figure 2).

Le Purpura ecchymotique : larges nappes violacées de localisation identique (figure 3).

Figure 2 : Purpura Pétéchial, Google images

Figure 3 : Purpura Ecchymotique, Google images

Muqueuses

Épistaxis, gingivorragies (figure 4).

Ménorragies, hémorragies digestives, hématuries.

NB : les bulles endobuccales, quand elles sont présentes, constituent un signe de gravité (figure 5).

L’hémorragie cérébro-méningée est une complication redoutable, cause de mortalité importante ; elle est souvent annoncée par des hémorragies rétiniennes que l’on peut mettre en évidence quand on a la présence d’esprit de demander un fond d’œil devant toute thrombopénie sévère associée à un syndrome hémorragique important (figure 6).

Figure 4 : Épistaxis et Gingivorragies, Google images

Figure 5 : Bulles endo-buccales, Google images

Figure 6 : Hémorragies rétiniennes, Google images

A. Biologie

C’est donc une thrombopénie isolée, découverte fortuitement (2/3 des cas) ou accompagnée d’un syndrome hémorragique, qui mène au diagnostic de PTI.

Est-ce que toutes les thrombopénies sont des PTI ?

Oui dans 80% des cas ; mais dans 20% des cas il s’agit d’autre chose. Pour cette raison, pour arriver au diagnostic, Il y a une conduite à tenir dans laquelle toutes les étapes qui suivent doivent être respectées :

• Éliminer une « fausse » thrombopénie par agglutinat de plaquettes

Cette situation concerne les taux de plaquettes compris entre 50×109 et 100×109/L, sans syndrome hémorragique. Sa fréquence est variable entre 0,7 et 2%. C’est un artefact de laboratoire lié à l’agglutination de plaquettes en présence d’EDTA qui est l’anticoagulant sur lequel le sang a été prélevé pour la réalisation de la NFS. Il faut alors refaire la NFS sur citrate ou faire un frottis de sang périphérique pour voir s’il existe des agrégats plaquettaires (figure 7).

Figure 7 : Agrégats Plaquettaires, Google images

Faire un myélogramme

– En Europe, il n’est pas systématique. La quantification du nombre de mégacaryocytes est parfois difficile et ne reflète pas forcément de manière très fiable la réalité de la production plaquettaire.

Chez l’enfant, il ne faut le faire que dans les situations suivantes :
Adénopathies, douleurs osseuses, altération de l’état général
Anomalies quantitatives des autres lignées (anémie, leucopénie, hyperleucocytose)
Macrocytose,
Signes cliniques évoquant une maladie de Fanconi (petite taille, anomalies des pouces, dysmorphie),
PTI réfractaire aux thérapeutiques usuelles (immunoglobulines, corticoïdes).

Chez l’adulte les indications indiscutables du myélogramme sont les suivantes :
- Âge supérieur à 60 ans pour éliminer un syndrome myélodysplasique,
- Anomalies des autres lignées, macrocytose, monocytose, myélémie,
- Adénopathies, splénomégalie,
- Absence de réponse à un traitement de première ligne bien conduit (immunoglobulines, corticoïdes),
- En Algérie : on continue à le faire systématiquement pour éliminer une thrombopénie liée à :

Un envahissement médullaire dans le cadre d’une leucémie aigüe, une leucémie chronique, un lymphome, un myélome,

Un syndrome myélodysplasique,
Une aplasie médullaire,
Si le myélogramme est normal, avant de poser le diagnostic de PTI, il faut alors éliminer les principales étiologies de thrombopénies périphériques.

Les thrombopénies immunologiques médicamenteuses

Certains médicaments peuvent, chez certains patients, provoquer une thrombopénie immunologique (tableau 1). Parmi eux, deux médicaments sont d’utilisation courante : l’acide acétylsalicylique et l’héparine qui peut donner des thrombopénies de 2 types :

Type 1 : Bénin. Le mécanisme n’est pas immunologique ; il est lié à l’effet pro-agrégeant de l’héparine sur les plaquettes. La thrombopénie est modérée (100×109), rapide (J5 du traitement) et la numération plaquettaire revient souvent à la normale.
Type 2 : très grave. C’est un conflit immunologique facteur plaquettaire 4-Héparine avec des conséquences graves thrombo-emboliques. La thrombopénie survient plus tardivement (J7 à J10 du traitement) ; elle est importante (chute de plus de 50% du taux de plaquettes initial), et impose l’arrêt immédiat du traitement par l’héparine

Céphalosporines	Héparine
Chlorothiazide	Quinidine
Cimétidine	Quinine
Digitoxine	Sels d’or
Dépakine	Sulfamides
Dipyridamole	Ticlopidine
Diphenyl-hydantoine	Trimethoprime- sulfamethoxazole
Acide acétylsalicylique

Tableau 1 : Liste de médicaments pouvant donner une thrombopénie, tableau fait par Pr Arabi

Les thrombopénies par consommation
La Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD) : c’est une exagération et une dissémination d’un processus physiologique normalement localisé. Elle aboutit à la fabrication de nombreux caillots et donc à une consommation excessive de plaquettes dont la conséquence est une thrombopénie.

Dans ces situations, le bilan de coagulation est perturbé : Taux de Prothrombine (TP), Temps de Céphaline Activé (TCA), Taux de fibrinogène (Fg).

Les micro angiopathies thrombotiques (MAT) : syndrome de Moschowitz, ou purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) chez l’adulte, et syndrome hémolytique urémique (SHU) chez l’enfant. Aussi bien dans le PTT que dans le SHU, la thrombopénie est la conséquence d’une consommation excessive de plaquettes.

Le diagnostic repose sur des arguments cliniques : anémie hémolytique mécanique, et insuffisance rénale (SHU) ; dans le PTT, à ces signes s’ajoutent des signes neurologiques. Un examen attentif du frottis de sang périphérique à la recherche de Schizocytes (figure 8) permet de poser le diagnostic.

Une séquestration splénique

En rapport avec une splénomégalie, quelle qu’en soit la cause (hypertension portale, maladie de surcharge…) ; la thrombopénie est alors modérée, rarement inférieure à 50×10(9).

Une fibrose hépatique évoluée avec hypertension portale peut également être responsable d’un hypersplénisme avec thrombopénie, même en l’absence de splénomégalie.

Les causes virales

– L’hépatite C (VHC) : Plusieurs études épidémiologiques suggèrent l’existence d’un lien entre thrombopénie et virus de l’hépatite C (VHC)(7), sans que le mécanisme physiopathologique ne soit élucidé,

Le VIH : La fréquence et la valeur pronostique des cytopénies au cours de l’infection par le VIH sont actuellement démontrées8. Leurs mécanismes physiopathologiques englobent grossièrement deux composantes souvent associées, à savoir l’atteinte médullaire et l’origine périphérique immunologique ;

Chez l’enfant

Il est nécessaire d’éliminer une thrombopénie constitutionnelle, en particulier si le début est précoce (avant 12 à 18 mois de vie), si la thrombopénie est modérée et qu’elle est associée à un syndrome hémorragique plus marqué que le nombre de plaquettes ne le laisse prévoir et, s’il existe des antécédents familiaux.

L’élément clé du diagnostic biologique est l’analyse cytologique du frottis sanguin (plaquettes géantes de la maladie de Bernard-Soulier) (figure 9).

Figure 9 : Plaquette de Grosse taille, Google images

Autres maladies auto-immunes
- Le lupus érythémateux systémique par la recherche d’anticorps antinucléaires, anticorps anti DNA et anti ENA, dosage du complément,
- Syndrome des anti phospholipides (surtout si l’histoire familiale est évocatrice par des antécédents de thrombose ou de fausses couches), par la recherche d’un anticoagulant circulant, d’anticorps anticardiolipides et anti béta-GP1,
- Syndrome d’Evans qui est une maladie auto-immune rare, associant une anémie hémolytique auto-immune et une thrombopénie le plus souvent ou une neutropénie. Il est donc utile de faire un test de Coombs érythrocytaire direct, et des tests visant à rechercher une hémolyse (bilirubine, haptoglobine, LDH, réticulocytes),
- Thyroïdite auto-immune, maladie de Basedow par un dosage de la TSH, la recherche d’anticorps anti-thyroïde.

La démarche diagnostique d’un PTI est récapitulée sur la figure 10.

Figure 10 : Arbre décisionnel : Conduite à tenir devant une thrombopénie », Pr Arabi

Les différentes périodes de la maladie

On identifie 3 périodes dans l’histoire naturelle de la maladie :

Le PTI nouvellement diagnostiqué ; depuis moins de 3 mois ou la probabilité de guérison spontanée est très importante,

Le PTI persistant ; qui couvre une période comprise entre 3 et 12 mois après le diagnostic, et pendant laquelle une rémission spontanée peut survenir, mais où il est impossible de se prononcer sur l’évolution à long terme de la maladie,

Le PTI chronique ; ayant plus de 12 mois d’évolution où la probabilité de rémission ou de guérison spontanée est alors très faible (inférieure à 5%).

Thrombopénies de la femme enceinte

L’incidence de la thrombopénie pendant la grossesse varie de 6 à 15% selon la littérature 9. 75% des thrombopénies gestationnelles sont asymptomatiques ; elles sont modérées (le taux de plaquettes est généralement supérieur à 75×10(9)/L), se répètent à chaque grossesse, surviennent au 3ème trimestre ; elles n’ont pas de répercussion sur le fœtus et guérissent spontanément dans le post-partum.

20% sont liées à une pré-éclampsie/HELLP syndrome (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet count) qui est une complication grave de

la grossesse ; le diagnostic repose sur des signes d’hémolyse, une élévation des enzymes hépatiques et une thrombopénie. 5% sont liées à un PTI et 1% sont liées à une CIVD, un PTT, un SHU, une hémo- pathie, une prise de toxique.

Pronostic

Une fois le diagnostic de PTI posé, il faut déterminer si le pronostic vital est en jeu car le choix de traitement en dépend. Le score hémorragique de Khellaf et collaborateur, est le moyen le plus adapté pour classer la maladie(10) (figure 11). Si le score est ≤ 8, il s’agit d’une forme peu sévère ; si le score est ≥ 8, il s’agit au contraire d’une forme sévère à traiter en urgence.

Âge*
Age > 65 ans	2
Age > 75 ans	5
Saignements cutanés*
Purpura pétéchial localisé (jambes)	1
Purpura ecchymotique localisé	2
2 localisations de purpura pétéchial ( ex: thorax + jambes)	2
Purpura pétéchial generalisé	3
Purpura ecchymotique generalisé	4
Saignements Muqueux
Epistaxis unilaterale	2
Epistaxis bilaterale	3
Bulle hémorragique endobuccale et/ou gingivorragie spontanée	5
* L’atteinte la plus grave est seule retenue

Saignements digestifs*
Hémorragie digestive sans anémie	4
Hémorragie digestive sans anémie aigue (< 2g en 24h) et/ou avec choc	15
Saignements cutanés*
Hématurie macroscopique sans anémie	4
Hématurie macroscopique avec anémie aigue	10
Saignements génitaux*
Meno/metrorraigies importantes sans anémie	4
Meno/metrorraigies importantes avec anémie aigue	10
Système nerveux central
Saignement intracranien ou hémorragie engageant le pronostic vital	15
* L’atteinte la plus grave est seule retenue

Figure 11 : Score Hémorragique de Khellaf, Dr M.Khellaf, Hôpital Henri Mondor, Service de Médecine Interne, Pr Godeau, Centre de Référence Cytopénies Auto-Immunes.

Formes cliniques

• Forme de l’enfant

80% sont des formes aiguës, d’évolution favorable spontanée ou accélérée par des traitements simples. Le début est brutal et bruyant chez un enfant jusque-là en pleine santé, marqué par des manifestations hémorragiques isolées ; dans 2/3 des cas, l’interrogatoire retrouve un épisode infectieux préalable.

Le purpura pétéchial et/ou ecchymotique est retrouvé dans 100% des cas, les épistaxis et les gingivorragies dans 25% des cas, les hémorragies digestives dans 10% des cas, une hématurie macroscopique dans 5% des cas.

Le diagnostic biologique est identique à celui de l’adulte et le myélogramme n’est pas indispensable sauf dans des cas particuliers.

• Forme de la femme enceinte

Les critères diagnostic sont identiques Deux situations sont possibles :

– PTI diagnostiqué pendant la grossesse

Patiente suivie pour PTI et qui fait une grossesse : une aggravation du PTI est observée dans 30% des cas à partir du deuxième trimestre de la grossesse. Il existe un risque de thrombopénie néo-natale. La prise en charge doit se faire par une équipe médicale et obstétricale ayant de l’expérience, en étroite collaboration avec l’hématologiste ou le spécialiste en médecine interne. Les accidents hémorragiques graves sont rares. Les indications thérapeutiques rejoignent celles utilisées en dehors de la grossesse et il faut absolument éviter une escalade thérapeutique inutile.

Traitement

Le traitement du PTI a longtemps été basé sur l’utilisation des corticoïdes, des immunosuppresseurs et sur la splénectomie.

La situation a changé au cours des 2 dernières décennies où plusieurs études prospectives contrôlées ont été conduites, mais malgré ces progrès, la stratégie thérapeutique reste débattue et non consensuelle, en particulier dans les formes chroniques (11).

Les moyens thérapeutiques se sont enrichis par l’apport des immunoglobulines (pour les formes graves), des anticorps anti-CD20 (Rituximab qui se lie de façon spécifique à l’antigène CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B), des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (Romiplostim ou NPlate et l’eltrombopag ou Revolade®) Pour aider les cliniciens, il a été publié un consensus international, des recommandations de l’American Society of Hematology (ASH)(12) ; et en France des recommandations du centre de référence des cytopénies auto- immunes de l’adulte(13,14).

Le point essentiel c’est de ne pas sur-traiter tous les patients : il est maintenant bien démontré que le risque hémorragique est minime dès lors que les plaquettes sont supérieures à 30×109/L, et que la majorité des malades peuvent donc rester sans traitement lorsque le chiffre de plaquettes est stable au-delà de ce seuil. Ce seuil doit néanmoins être augmenté à 50×109/L lorsqu’il existe des comorbidités ou chez le sujet âgé chez qui le risque hémorragique est augmenté.

Voici notre protocole au niveau du service

Indications du traitement

Chez l’enfant, hémorragies des muqueuses : épistaxis, bulles endo-buccales, hémorragies digestives, hématuries, métrorragies ou numération plaquettaire <10×109/L même en l’absence de syndrome hémorragique,
Nombre de plaquettes < 30×109/L,
Nombre de plaquettes <50×109/L si prise d’un antiagrégant ou d’un anticoagulant ou existence d’une comorbidité en particulier si l’âge est > 70 ans,
Avant un geste chirurgical,
En fin de grossesse pour la préparation d’un accouchement,
Traitement de première ligne,
Situation d’urgence : Score hémorragique ≥ 8,
Éviter les transfusions de plaquettes. Immunoglobulines polyvalentes à la dose de 0,4 à 1g/kg/jour pendant 3 à 5 jours ou, à défaut, bolus de corticoïdes (Solumedrol : 15mg/kg/jour pendant 3 jours).
En l’absence d’urgence, Il y a le choix entre plusieurs possibilités : Prednisone : 1mg/kg/jour
pendant 3 semaines ou Dexaméthasone : 40mg/jour par voie orale pendant 4 jours consécutifs

Traitement de deuxième ligne

Association de Rituximab (375 mg/semaine en IV) et de Dexaméthasone (40mg/semaine en IV) pendant 4 semaines

Traitement de troisième ligne

Splénectomie

Traitement de quatrième ligne

Les agonistes du récepteur à la TPO Eltrombopag (ou Revolade®) : 75 mg/jour per Os

Romiplostim (ou NPlate) : 3µg/kg/semaine en sous-cutané à augmenter en fonction de la numération plaquettaire

Autres

Azathioprine (Imurel®) : comprimés à 50 mg ; 1 à 3 comprimés/jour
Cyclophosphamide
Alcaloides de la Pervenche (Vincristine et Vinblastine)
Perfusion d’Anti-D: son utilisation est actuellement exceptionnelle (possible cause de décès par hémolyse Intra Vasculaire)
Facteur VII activé (Novoseven®)
Plaquenil® : 400 mg / jour
Ciclosporine A
Danatrol® : 2 comprimés par jour
Disulone® (Dapsone) : 100mg/jour

Définition des réponses au traitement

Réponse Complète (RC) : Numération plaquettaire > 100×109/L
Réponse Partielle (RP) : Numération plaquettaire comprise entre 30×109/L et 100×109/L
Échec au traitement : Numération plaquettaire <30×109/L

Conduite du traitement

En dehors des situations d’urgence, tous les PTI ayant une indication de traitement sont inclus dans la première ligne. A l’issue, s’il y a RC ou RP, les patients sont mis en abstention thérapeutique avec surveillance.
En cas de rechute ou s’il y a échec à la première ligne, les patients bénéficient d’une deuxième ligne ; à l’issue une nouvelle évaluation est faite : les patients en RC ou RP sont mis en abstention thérapeutique avec surveillance
En cas de rechute ou d’échec à la deuxième ligne, les patients bénéficient d’une troisième avec la remarque suivante : ne sont splénectomisés que les patients ayant un PTI chronique
Les patients en rechute ou en en échec à la troisième ligne bénéficient d’un traitement de quatrième ligne.

NB : Les agonistes de TPO ont une AMM pour les sujets en rechute après splénectomie ou chez les sujets en échec après 2 lignes de traitement et présentant une contre-indication à la splénectomie.

Les patients qui sont toujours en échec thérapeutique après les 4 lignes de traitement sont traités, au cas par cas, par les autres moyens.

Particularités du traitement chez l’enfant

S’il n’existe pas de syndrome hémorragique et si la numération plaquettaire est supérieure à 10×109/L : abstention thérapeutique. Cette abstention peut être poursuivie pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois, et la plupart guérissent spontanément.
S’il existe un syndrome hémorragique sévère ou si la numération plaquettaire est inférieure à 10×109/L, on a le choix entre :
Prednisone : 4 mg/kg/jour pendant 4 jours en 2 prises ou 2 mg/kg/jour pendant une semaine puis arrêt sur 2 semaines,
Dexaméthasone : 10mg/m2/jour pendant 4 jours, per os,
Immunoglobulines : 0,8 à 1g/jour de J1 à J3
Transfusion de concentrés plaquettaires par aphérèse (CUP) si nécessité absolue,
Agonistes de TPO.

Particularités du traitement chez la femme enceinte

Il faut commencer le traitement à l’approche de l’accouchement afin d’atteindre une numération plaquettaire :

Supérieure à 75×109/L si rachianesthésie
Supérieure à 50×109/L si accouchement par voie basse sans rachianesthésie
Supérieure à 100×109/L si césarienne Pour cela, on utilise :
Prednisone : 1mg/kg/jour pendant 3 semaines
Immunoglobulines polyvalentes : 1g/kg/jour pendant 3 jours suivis par une corticothérapie
Les agonistes de TPO : sont contre-indiqués.

Une thrombopénie néo-natale transitoire est possible

Principales données pour la série de patients suivis à l’EHU

186 patients suivis entre Août 2007 et Décembre 2018,
138 de sexe féminin, et cette prédominance féminine est retrouvée dans la quasi-totalité des séries publiées,
Age médian : 45 ans,
Le syndrome hémorragique était présent au diagnostic chez 90 patients,
La thrombopénie était sévère,< 20×109/L,
10 patients avaient un score de Khellaf ≥ 8 et ont été traités dans le cadre de l’urgence par des immunoglobulines ou des bolus de corticoïdes,
49 patients sont restés en abstention thérapeutique,
137 patients ont été traités :
Pour 46 d’entre eux, la première ligne de traitement a suffi pour obtenir une réponse partielle ou une réponse complète
91 patients ont eu plusieurs lignes de traitement :
Pour 31 d’entre eux, la deuxième ligne a permis l’obtention d’une réponse,
25 ont été splénectomisés,
35 ont été mis sous Romiplostim (NPlate), série la plus importante à l’échelle nationale.

Conclusion

Le PTI est une affection rare. Le but de cet article est de la rendre compréhensible à tout médecin qui fait de la consultation. À partir de là, une fois le diagnostic fait, le suivi du patient peut très bien être fait par le médecin généraliste, bien sûr toujours en collaboration avec le service d’hématologie et c’est à ce type de collaboration que nous aspirons avec un double objectif : rendre la vie plus simple au patient et décharger les consultations spécialisées.

Références

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Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte, Pro- tocole National de Soins mai 2017 (en ligne) disponible sur www.has-sante.fr.

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Les anémies macrocytaires carentielles

S. HAMDI-LEZZAR, Service d’Hématologie, CHU Sâadna Abdenour, Sétif.

Résumé :

Les anémies macrocytaires carentielles sont le plus souvent rencontrées dans les carences en acide folique ou en vitamines B12. Elles sont caractérisées par une anémie macrocytaire arégénérative avec une mégaloblastose médullaire témoignant d’un trouble de synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN). Une anémie macrocytaire peut se rencontrer dans les syndromes myélodysplasiques, les aplasies médullaires, l’hypothyroïdie, l’alcoolisme, consécutifs à la prise de certains médicaments qui bloquent la synthèse de l’ADN ou dans d’autres anémies macrocytaires congénitales.

Mots-clés : Anémie macrocytaire, carence en vitamine B12, carence en acide folique

Abstract : Deficient macrocytic anaemias are most often found in deficiencies of acid folic or vitamin B12. They are characterized by non-regenerative macrocytic anaemia with medullary megaloblastosis testifying of a deoxyribonu- cleic acid synthesis (DNA) disorder. Macrocytic anaemia may occur in myelodysplastic syndromes, bone mar- row aplasia, hypothyroidism, alcoholism, following cer- tain drugs that block DNA synthesis or other congenital macrocytic anaemias.

Key-words : Macrocytic anaemia, vitamin B12 deficiency, folic acid deficiency

Introduction

Les anémies macrocytaires sont caractérisées par un taux d’hémoglobine < 13gr/dl chez l’homme ; < 12gr/ dl chez la femme ; < 11gr/dl chez la femme enceinte et l’enfant et < 16gr/dl chez le nouveau-né, associées à un volume globulaire moyen (VGM) > 100fl. Chez le nou- veau-né, la macrocytose est physiologique (105-125fl.), elle baisse progressivement pour atteindre 100fl. après 3 à 6 semaines. Chez l’enfant (2 mois-12 ans), on parle de macrocytose si VGM > 95 fl.

Épidémiologie

Selon l’OMS, la prévalence mondiale de l’anémie dans la population générale est de 24,8 %, et on estime à 1,62 milliard le nombre de personnes souffrant d’anémie.

La prévalence est plus élevée en Afrique et en Asie du Sud Est, puis viennent les régions de la Méditerra- née Orientale, du Pacifique Occidental, de l’Europe et d’Amérique.

Les carences en acide folique et/ou en vitamine B12 sont parmi les causes les plus fréquentes d’anémies macrocy- taires, leur fréquence est estimée entre 3-5%. En Algérie, la carence en acide folique est fréquente, souvent asso- ciée à une carence en fer (carence mixte).

Elles surviennent lorsque les besoins deviennent plus importants que les apports, comme cela est rapporté au cours des grossesses et de l’adolescence. La carence en vitamine B12 survient surtout chez les sujets âgés et relève en général d’une malabsorption.

Rappel physiopathologique

Métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine)

Les différentes cobalamines sont la méthylcobalamine et la désoxyadénosyl-cobalamine, formes intracellulaires actives et la cyancobalamine et l’hydroxo-cobala- mine, dérivées thérapeutiques stables.

Elles sont apportées par la viande, le foie, le poisson, les œufs et les laitages. Les besoins quotidiens sont faibles (3µg) et les réserves hépatiques sont élevés (2-5mg), elles couvrent pour 2-5 ans. Le taux sérique est de 200-400pg/ml. La vitamine B12 séparée des protéines alimentaires se fixe dans l’estomac à des protéines R puis à un transporteur spécifique, le facteur intrinsèque. Celui-ci est une glycoprotéine sécrétée par les cellules de l’estomac. Le complexe FI-B12 se fixe sur un récepteur spécifique du FI au niveau de l’iléon terminal où a lieu l’absorption, tandis que le FI est relargué dans la lumière digestive. Dans la circulation, la vitamine B12 est fixée à des transporteurs appelés transcobalamines II qui fixent 80% de la vitamine et la livrent aux cellules utilisatrices et les transcobalamines I et III qui sont des formes de stockage.

Métabolisme de l’acide folique (vitamine B9)

L’acide folique ou acide ptéroylmonoglutamique est formé d’une base, la ptéridine, d’une molécule d’acide para-amino-benzoïque et d’acide glutamique. Les formes actives (monoglutamates) sont : l’acide dihydro- folique (DHF), l’acide tétrahydrofolique (THF) et déri- vés (N5 méthyl THF, N5 N10 méthylène THF, N5 N10 méthényl THF, N5formyl THF, N5 formimino THF).

Les folates alimentaires (polyglutamates) sont présents dans les légumes verts, les fruits frais ou secs, les épi- nards, la salade et le foie. Ils sont labiles et résistent mal à la cuisson. Les besoins quotidiens sont élevés (200- 400µg/j), ils sont accrus lors de la grossesse et la crois- sance. Les réserves hépatiques sont faibles (7-12 mg) et ne couvrent que pour 4 mois environ. Le taux des folates sériques est de 5-15ng/ml et ceux des folates érythrocy- taires de 150-800ng/ml.

Les folates alimentaires sont absorbés au niveau du jéju- num proximal et transformés en N5 méthyl THF, forme plasmatique circulante. Au cours des différentes réac- tions, la vitamine B12 (sous sa forme de méthylcoba- lamine) transmet son radical méthyl à l’homocystéine pour former la méthionine. Celle-ci cède un -CH3 à une molécule de méthyl-folate qui devient un tétrahy- drofolate (THF). Le métabolisme des autres coenzymes est représenté par le N5-10 méthylène THF (formé lors de l’interconversion de la glycine-sérine) qui intervient avec la thymidylate synthétase à la méthylation du déoxyuridilate-monophosphate (dUMP) pour la syn- thèse du thymidylate (dTMP), étape indispensable à la synthèse d’ADN, il est réduit en DHF, ce dernier, sous l’action de la dihydrofolate réductase est transformé en THF.

Les autres réactions concernent la transformation de l’histidine en acide glutamique par l’intermédiaire de l’acide formimino-glutamique (FIGLU) et la synthèse des bases puriques (N5formyl-THF et N5-10 méthényl- THF) (figure 1).

Physiopathologie

• La mégaloblastose médullaire

Le déficit en vitamine B12 ou en acide folique est à l’ori- gine d’une insuffisance de synthèse de l’ADN par ralen- tissement des cellules en phase S. La synthèse d’hémo- globine dans le cytoplasme se poursuit normalement, participe à l’arrêt des mitoses et le noyau évoluant lente- ment garde un aspect jeune, aboutit à un asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique qui se traduit morphologiquement par des érythroblastes de grande taille (mégaloblastes) avec dysérythropoïèse, ainsi que des anomalies morphologiques des autres lignées (gra- nulocytaires et mégacaryocytaires) et macrocytose.

Les mégaloblastes fragiles hémolysent dans la moelle osseuse (avortement intra médullaire ou érythropoïèse inefficace). Ce trouble touche toutes les cellules à renou- vellement rapide (muqueuses digestives et génitales).

• Le syndrome neuroanémique

Il n’est observé que dans les carences en vitamines B12, il n’est pas lié au ralentissement de la synthèse d’ADN puisque le renouvellement cellulaire est pratiquement nul au niveau des neurones ; mais plutôt à un défaut de synthèse de la méthionine, notamment de certains dérivés méthylés (S-adénosylméthionine : SAM) entrant dans la constitution de la gaine de myéline. Aussi le défaut de conversion de la méthylmalonyl COA en succinyl COA adénosyl B12 dépendante et la production ex- cessive d’acides gras sont toxiques pour la myéline. Ces lésions neurologiques sont localisées au niveau des axones des cordons postérieurs de la moelle, des axones des nerfs périphériques et de la substance blanche.

Les carences foliques sont souvent dues à des apports insuffisants (telles que la malnutrition et les cuissons prolongées), une augmentation des besoins (grossesse) et un trouble d’utilisation (anémies hémolytiques et proliférations cellulaires malignes). Les malabsorptions intestinales sont rares.
Les carences en vitamines B12 sont souvent dues à des malabsorptions digestives (gastrectomies ou produc- tion d’auto-anticorps affectant la production du facteur intrinsèque), à des affections intestinales (résection in- testinale au niveau du siège d’absorption ou pullulation microbienne intestinale détournant la vitamine B12) ou à la non dissociation de la cobalamine de ses protéines porteuses. La carence d’apport chez les végétariens est plus rare.

Manifestations cliniques

• Circonstances de découverte

Le début est progressif, marqué par une asthénie, une pâleur, une dyspnée, des palpitations, des signes digestifs ou un syndrome neuroanémique lors de la carence en B12.

• Signes cliniques

Le syndrome anémique est marqué par un teint ci- reux associé parfois à un ictère et aux signes fonction- nels de l’anémie à type d’asthénie progressive, céphalées, vertiges, bourdonnements d’oreilles, lipothymies, palpi- tations et dyspnée d’effort.
Le syndrome digestif est représenté, par la glossite atrophique de Hunter (langue rouge, lisse, dépapillée, ulcérée avec sensation de brûlures au contact des ali- ments), des troubles dyspeptiques, des douleurs abdo- minales et une constipation ou des diarrhées.
Le syndrome neurologique s’observe dans les carences en vitamines B12, il est inconstant et peut entraîner des séquelles invalidantes. Il peut survenir à la suite d’un traitement insuffisant ou inadéquat (par exemple un traitement par l’acide folique). Le tableau d’une sclérose combinée de la moelle est le plus typique ; il se traduit par un syndrome pyramidal (hyperréflexie ostéo-tendineuse et un signe de Babenski). À un stade plus avancé s’installe un syndrome cordonal postérieur fait de paresthésies des extrémités, une fatigabilité à la marche, des crampes musculaires et troubles de l’équilibre (signe de Romberg et trouble de la marche avec ataxie).
Les troubles psychiques se manifestent par des modifications de l’humeur et de la personnalité dans les deux types de carence.Les manifestations vasculaires liées à l’hyperhomo-cystéinémie : risque de maladie thromboembolique.
Les autres manifestations peuvent être : une hyperpigmentation de la peau, une stérilité réversible et parfois une splénomégalie modérée.

• Biologie

L’hémogramme objective une anémie d’intensité va- riable (Hb: 3-10 g/dl), macrocytaire (VGM > 100 fl.), normochrome (CCMH: 32-38%), arégénérative (taux de réticulocytes < 120.000 elts/mm 3).
Les taux des globules blancs et des plaquettes sont normaux ou diminués.
Le frottis de sang montre une macrocytose, une poly- chromatophilie, les polynucléaires sont polysegmentés (la formule d’Arneth est déviée à droite), cette hyper- segmentation précède l’anémie et disparaît après sa cor- rection.
Le myélogramme pose le diagnostic, en montrant une moelle riche, bleue par la basophile du cytoplasme, de nombreux érythroblastes mégaloblastiques, leur noyau a une chromatine perlée et dispersée. Les myélocytes, les métamyélocytes et les mégacaryocytes peuvent être géants.
Dans les formes atténuées, il y a une macrocytose, les PN sont polysegmentés, les granuleux sont géants, les mégacaryocytes sont hypersegmentés et les érythro- blastes sont de taille intermédiaire.
Dans les carences en fer, il y a une double population, microcytaire et macrocytaire avec hypochromie.
Les carences avec pancytopénie simulent une aplasie médullaire ou une leucémie aigüe en raison d’un blocage de maturation de la lignée granuleuse.

• Les méthodes microbiologiques et radio-immunologiques

En cas de carence folique : les folates sériques sont < 5µg/l et les folates érythrocytaires < 150µg/l.
En cas de carence en cobalamine : le taux des coba- lamines est < 160µg/l, le taux des folates sériques est normal ou élevé et celui des folates érythrocytaires est abaissé.
Le test thérapeutique est utilisé en l’absence de labo- ratoire spécialisé et consiste à injecter des doses physio- logiques de vitamine B12 (1µg/j), s’il s’agit d’une carence en vitamine B12, une crise réticulocytaire se produit du 3ème au 7ème jour du test et s’il n’y a pas de crise, la foldine est instaurée.
L’homocystéine sérique est élevée (normal : 10 µg/l).
Le test d’excrétion urinaire de l’acide méthylmalo- nique est accru (300mg / 24 heures).
Le test d’excrétion urinaire de l’acide formimino-glu- tamique ou FIGLU est > 20mg.
Le test de Schilling explore la malabsorption de la vitamine B12 et consiste à administrer de la vitamine B12 (0,5-2 µg) marquée au cobalt 57 par voie orale et 1-2 heures plus tard de la vitamine B12 (1.000 µg) en intramusculaire afin de chasser la vitamine marquée en excès, dans les urines. Normalement, plus de 10% de
la radioactivité ingérée est retrouvée dans les urines de 24 heures. En cas de malabsorption gastrique, le taux de vitamine B12 libre est < 2% ; et celui du facteur intrinsèque couplé à la vitamine B12 marquée est ≥ 10% prouvant l’absence de production du facteur intrinsèque nécessaire à l’absorption de la vitamine B12. Par ailleurs, en cas d’atteinte intestinale, l’élimination urinaire de la vitamine B12 libre ou associée au FI est faible (<40%).
Les autres examens biochimiques témoignant de l’hémo- lyse intra-médullaire sont l’élévation du fer sérique, de la bili- rubine indirecte et des lactico-deshydrogénases (LDH).

Diagnostic différentiel

Les anémies macrocytaires régénératives : les hémor- ragies aiguës et les anémies hémolytiques chroniques où il y a une consommation d’acide folique.
Les anémies macrocytaires arégénératives : l’aplasie médullaire où on détecte une pancytopénie à l’hémo- gramme, et la moelle osseuse est pauvre ou désertique, la cirrhose du foie, l’alcoolisme et l’hypothyroïdie.
Les anémies mégaloblastiques acquises : les myélo- dysplasies, les érythroleucémies et les causes médica- menteuses (antifoliques, antipyrimidines et antipurines comme : l’hydréa, l’aracytine, la 6-mercaptopurine).
Les anémies mégaloblastiques congénitales décou- vertes en général chez l’enfant s’associent à des troubles multisystémiques, ce sont : l’orotico-acidurie, le syndrome de Lesh-Nyhan et de Pearson et le trouble métabolique de la thiamine.

Diagnostic étiologique

Une carence vitaminique peut être liée à une insuf- fisance d’apport, une augmentation des besoins, une malabsorption digestive, un trouble de transport ou d’utilisation.

L’enquête étiologique doit préciser les conditions socio- économiques, le régime alimentaire, les antécédents obstétricaux et chirurgicaux, la notion de prise médi- camenteuse ou d’alcoolisme chronique ou de maladies antérieures.

• Les carences en acide folique

Les carences d’apport sont les plus fréquentes : la malnutrition, lorsque les conditions socio-économiques sont défavorables, l’ébullition prolongée des aliments et l’absence de crudités dans l’alimentation.
L’accroissement des besoins chez la femme enceinte, lors de la multiparité ou de la gémellité.

L’anémie survient au troisième trimestre et peut s’ac- compagner d’une carence mixte fer-foldine.

L’excès de consommation des activités érythropoïé- tiques importantes (anémies hémolytiques).
Les carences aigües en folates au cours des infections sévères, de l’insuffisance rénale aiguë et des interven- tions chirurgicales lourdes.
Une excrétion urinaire accrue lors des insuffisances cardiaques, des dialyses et de l’alcoolisme.
La malabsorption, rencontrée dans les atteintes in- testinales où s’associent des carences multiples (fer, fol- dine, vitamine B12 et protides) comme dans la mala- die cœliaque, la maladie de Crohn, les lymphomes, les résections intestinales, la sprue tropicale ou la maladie de Whipple et la sclérodermie.
Le défaut d’utilisation d’origine médicamenteuse : les antifoliques (inhibition de la dihydrofolate réductase) tels que le méthotrexate, les anticancéreux (5-fluorou- racile, l’hydréa, l’aracytine, purinéthol), l’AZT, le Bac- trim® (triméthoprime), les antiépileptiques Gardénal® (phénobarbital), les hydantoïnes ; et les antituberculeux (INH).
Les causes congénitales : déficit enzymatique du mé- tabolisme des folates (méthionine synthétase, dihydro- folate et réductase Figlu1).

• Les carences en vitamine B12

La maldigestion des cobalamines alimentaires ou non-dissociation de la vitamine B12 de ses pro- téines porteuses (NDB12PP). Malgré sa fréquence, la NDB12PP reste un diagnostic d’exclusion. Il faut recher- cher une gastrite atrophique, une infection par l’hélico- bacter pylori, une prise médicamenteuse (inhibiteurs de la pompe à protons ou un biguanide). Le traitement est basé sur la prise en charge de la cause et la substitution orale.

La maladie de Biermer survient lors d’un déficit en facteur intrinsèque suite à une gastrite atrophique fun- dique. L’affection est auto-immune de type A, elle est plus fréquente chez la femme après 40 ans. Elle peut être associée à des affections auto-immunes, l’hypothy- roïdie, le diabète, le vitiligo, insuffisance surrénalienne ou l’hypogammaglobulinémie. La biopsie gastrique montre une gastrite atrophique fundique avec infiltra- tion lymphoplasmocytaire, la possibilité de la survenue d’un cancer gastrique au cours de l’évolution implique une surveillance endoscopique tous les 2-5 ans. L’étude du suc gastrique par tubage montre une achylie avec achlorydrie et une diminution de la sécré- tion du facteur intrinsèque qui est pathognomonique de la maladie de Biermer. La recherche d’auto-anticorps anti-facteur intrinsèque a une valeur diagnostique. Les auto-anticorps anti cellules pariétales gastriques sont retrouvés dans 85% des cas et les anti-facteurs intrin- sèques dans 55 % des cas.

La gastrectomie totale après 4-5 ans et la gastrectomie partielle associée à une gastrite atrophique du moignon aboutissent à une anémie mégaloblastique.
Les maladies congénitales : le déficit en facteur intrin- sèque, la maladie d’Immerslund (malabsorption de la vitamine B12 associée à une protéinurie). De transmis- sion autosomale récessive, elle se manifeste vers 2-3 ans.

Le déficit en transcobalamine II est à l’origine d’un trouble du transport de la vitamine B12.

Les malabsorptions intestinales relèvent d’affections iléales (maladie de Crohn), des résections iléales étendues ou shunt, des pullulations microbiennes sur anses borgnes ou diverticulose, l’infection par le bothriocéphale (parasitose observée dans les lacs froids), la sprue tropicale ou maladie cœliaque ou lymphome du grêle.
Les insuffisances pancréatiques.
Les malabsorptions médicamenteuses : prise de col- chicine ou de néomycine.
La carence d’apport est exceptionnelle, seuls les végé- tariens développeront après quelques années une carence en vitamine B12.

Traitement

Le but du traitement est de corriger l’anémie, de recons- tituer les réserves et de traiter l’étiologie.

Traitement des carences foliques

L’acide folique (foldine) : les comprimés sont dosés à 5mg, la dose est de 20mg/jour soit 3-4cp/j, 10mg chez l’enfant et 5mg chez le nourrisson. La durée du traite- ment est de 2 mois. Dans les anémies hémolytiques, la foldine est prescrite à raison de 3 cp/j ; 15 jours/mois. L’acide folinique (lederfoline) : ampoule injectable do- sée à 5-50mg et la dose est de 5mg/j chez l’adulte et de 2,5 mg/j chez l’enfant.

Traitement des carences en vitamines B12

L’hydroxycobalamine ou la cyanocobalamine, ampoules à 1.000 µgamma en injection intramusculaire. La dose est de 1.000 µgamma/jour pendant une semaine, puis 1.000 µgamma/semaine pendant un mois, puis µgamma/mois. L’anémie se corrige en un mois. En cas de malabsorption, le traitement se fait à vie à raison d’une injection par mois.

La cyanocobalamine (comprimés ou ampoules buvables de 250 à 1.000 μg) : 1.000-2.000 μg/jour en dose d’at- taque et 125-1.000 μg/jour en dose d’entretien.

Une fibroscopie gastrique est faite tous les 3-5 ans afin de dépister une transformation néoplasique.

Conclusion

Les anémies macrocytaires carentielles sont dues essen- tiellement aux carences en folates et/ou en vitamines B12.

Les carences en folates sont dues surtout à un défaut d’apport ou lors d’un accroissement des besoins. Dans les carences en vitamines B12, la malabsorption est le mécanisme principal et le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires est à identifier au même titre que la maladie de Biermer. Ces affections sont curables mais en cas de diagnostic tardif, la symptomatologie risque de s’aggraver et des troubles neurologiques peuvent s’installer particulièrement dans la carence en vitamines B12.

d’apport ou lors d’un accroissement des besoins. Dans les carences en vitamines B12, la malabsorption est le mécanisme principal et le syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires est à identifier au même titre que la maladie de Biermer. Ces affections sont curables mais en cas de diagnostic tardif, la symptomatologie risque de s’aggraver et des troubles neurologiques peuvent s’installer particulièrement dans la carence en vitamines B12.

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Eczéma de contact

Dr Hayet BRIKI (maitre assistante dermatologue. CHU Mustapha) Pr Ismail BENKAIDALI (Chef du service de dermatologie. CHU Mustapha)

Résumé:

L’eczéma de contact est une dermatose inflammatoire très fréquente. Elle peut être aiguë ou chronique. Elle apparait lors d’un contact avec une substance chimique ou un agent physique. Dans sa forme aiguë, elle est caractérisée par un érythème vésiculeux prurigineux. Le diagnostic de certitude repose sur les tests épicuta- nés. Le principal diagnostic différentiel est la dermatite irritative.

Le traitement repose essentiellement sur les dermocorti- coïdes, les émollients et surtout l’éviction de la substance en cause.

Abstract :

Contact eczema is an acute or chronic immunologic inflammation of skin. It is caused by contact with che- mical or physical agent. Dermatitis contact is one of the most common reasons of consultation in dermatology. The acute disease typically is characterized by inflam- mation, redness, swelling, and itching. Patch testing is the gold standard for diagnosing allergic contact der- matitis. Negative patch tests favor a diagnosis of irri- tant contact dermatitis by exclusion. Topical corticos- teroids and emollients are the mainstay of treatment. Identification and elimination of the offending irritant or allergen and protection from further exposure are important in managing contact dermatitis.

Définition du terme eczéma :

Le mot « eczéma » dérive d’un verbe grec qui veut dire « sortir en bouillonnant ». Ce terme regroupe un ensemble de manifestations ayant une clinique et une physiopathologie commune impliquant une réaction d’hypersensibilité retardée qui met en jeu les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes.

Classification :

Les eczémas exogènes ou eczéma de contact qui relèvent exclusivement de facteurs environnementaux sans interférence marquée de facteurs internes.
Les eczémas endogènes : qui sont l’expression cutanée de processus internes, propres à l’individu, souvent mal élucidés.

Eczéma de contact :

1. Définition :

L’eczéma de contact est une dermatose très fréquente. Elle est due à une sensibilisation à des substances en contact avec le revêtement cutané. Elle implique une réactiond’hypersensibilité retardée à médiation cellulaire secondaire à l’application sur la peau d’une substance exogène.

L’eczéma de contact évolue en deux phases : phase de sensibilisation et phase de déclenchement.

Phase de sensibilisation :

Cette phase peut durer de quelques jours à plusieurs années. Le produit sensibilisant exogène, l’haptène, qui est une substance non immunogène par elle même, pénètre dans la peau. Elle s’associe à une molécule porteuse pour former un couple haptène-protéine qui constitue l’allergène complet. Celui-ci est pris en charge par les cellules de Langerhans (cellules dendritiques) de l’épiderme. Les cellules de Langerhans migrent vers la zone paracorticale des ganglions lymphatiques. Pendant cette migration, elles subissent une maturation qui les rend capable d’activer des lymphocytes T « naïfs ». Ces lymphocytes T prolifèrent et se différencient alors en lymphocytes « mémoires » circulants. Cette première phase est cliniquement asymptomatique.

Phase de déclenchement :

Elle survient chez un sujet déjà sensibilisé, 24 à 48 heures après un nouveau contact avec l’antigène. Des lymphocytes T mémoire portent à leur surface des molécules qui favorisent leur extravasation dans la peau. Ces lymphocytes reconnaissent l’allergène présenté à ce niveau par les cellules de Langerhans. Ils prolifèrent et sécrètent des cytokines qui recrutent des cellules inflammatoires. Les kératinocytes et les cellules endothéliales sont également activées.

Les cytokines pro inflammatoires sont produites au tout début de la réaction, interleukine IL1-TNF, (facteur de nécrosetumorale)-alpha, suivies de la production de cytokines qui régulent négativement les phénomènes inflammatoires (IL10). L’eczéma de contact est une réaction de type Th1, associée à la production d’IL2 et d’interféron gamma.

Diagnostic positif : Forme typique ; eczéma aigu : Les lésions sont très prurigineuses +++. Elles réalisent des placards à contours émiettés. Il évolue en quatre-phases successives, le plus souvent intriquées (figure1) :

• phase érythémateuse :

placard érythémateux ;

• phase vésiculeuse :

vésicules remplies de liquide clair, confluant parfois en bulle ;

• phase suintante :

Rupture des vésicules, spontanément ou après grattage

• phase desquamative :

Suivie d’une guérison sans cicatrice.

Formes cliniques :

Formes topographiques :

Au visage (figure 2) et sur les organes génitaux, l’eczéma prend un aspect très oedémateux en particulier sur les paupières, aux mains et aux pieds, l’eczéma se présente sous forme de vésicules prurigineuses dures, enchâssées.

• Formes symptomatiques :

L’eczéma nummulaire réalise des lésions érythémato-vésiculeuses en placards arrondis de quelques centimètres de diamètre.
L’eczéma papulo-vésiculeux est une forme d’eczéma où les papulo-vésicules restent isolées les unes des autres.
Dysidrose : elle est caractérisée par des vésicules très prurigineuses des faces latérales de doigts.

• Formes chroniques :

Elles sont caractérisées par un épaississement quadrillé de la peau (liché nification) et une hyperpigmentation. Sur les paumes et les plantes, les lésions sont fissuraires et hyperkératosiques.

• Photoallergies :

La substance exogène n’induit un eczéma de contact qu’après irradiation par les rayons ultra-violets. Les lésions débutent et prédominent sur les zones photo-exposées (visage, oreilles, dos des mains…).

Examen histologique :

Une biopsie cutanée n’est pratiquée que dans les cas où le diagnostic est hésitant. L’examen histologique montre :

Des lésions essentiellement épidermiques :

spongiose (oedème dissociant les kératinocytes et aboutissant à la formation de vésicules intra-épidermiques) et exocytose (infiltrat de cellules mononucléées entre les kératinocytes) ;

Un oedème et un infiltrat lympho-monocytaire à prédominance périvasculaire.

3. Diagnostic différentiel :

Dermite d’irritation : Elle est secon-daire à des agressions physiques ou chimiques directes, qui ne nécessitent pas l’intervention de mécanismes immunologiques.
Dermatite atopique : la dermatite atopique réalise un tableau très différent.
Erysipèle : le placard inflammatoire bien limité peut être recouvert de vésicules. La fièvre est souvent présente.
Œdème de quincke : pale, indolore sans prurit ni fièvre, souvent accompagné d’urticaire.
Zona : douleurs, vésicules croûteuses, topographie métamérique permettent le diagnostic.

4. Diagnostic étiologique

– But : rechercher l’allergène responsable Interrogatoire :

• La topographie initiale :

La localisation initiale est la zone de contact puis, il y a dissémination à distance.

• Les circonstances de déclenchement :

Certaines activités où il y a un contact avec un allergène sont à rechercher surtout dans les 24 heures à quelques-jours avant le début des lésions : jardinage, maçonnerie, peinture…

• La chronologie :

L’évolution des lésions et surtout leur amélioration lors de l’éviction des produits en cause sont à préciser.

Les traitements utilisés : préciser tous les traitements locaux utilisés, ainsi que les produits d’hygiène, parfums et cosmétiques.

Examen clinique :

Certaines localisations orientent vers la substance en cause : les paupières pour le maquillage, les oreilles pour le nickel

Tests épicutanés ou patch-tests :

Permettent d’effectuer le diagnostic de certitude.
Ils doivent être orientés par l’interrogatoire et l’examen clinique et réalisés à distance de la poussée d’eczéma.
Quelles produits utiliser ? On réalise habituellement la batterie standard européenne, qui comprend les 23 substances les plus fréquemment en cause. Certains produits sont apportés par les patients et d’autres sont des batteries spécialisées orientées (coiffure, cosmétiques, photographie, peintures…)
Comment réaliser un patch test ?
On applique les allergènes sur le dos sous occlusion pendant 48h.
La lecture se fait à 48 heures, 15 minutes après avoir enlevé les tests.
Une deuxième lecture est réalisée après 72 à 96 heures, parfois à 7 jours (corticoïdes par exemple).
Lecture :
Test négatif : peau normale
Test positif : reproduisant la lésion d’eczéma :
+ Érythème
+++ Érythème, vésicules, vésiculobulles
Réaction d’irritation

Quels sont les pièges à ne pas méconnaitre ?

– La pertinence d’un test positif doit toujours être discutée : le test positif observé explique-t-il la poussée actuelle d’eczéma ou témoigne-t-il d’une sensibilisation ancienne sans rapport avec les lésions récentes ?

Il existe des faux-positifs et des faux-négatifs.
Il existe des réactions croisées entre des allergènes avec des groupes chimiques en commun. Ces réactions croisées expliquent la possibilité de récidives malgré l’éviction de l’allergène.
Les photo patch-tests sont des patch-tests suivis d’une irradiation par certaines longueurs d’ondes de rayons ultraviolets

5. Causes identifiées :

Les allergènes en cause sont très variés. Les allergènes les plus fréquents sont les métaux, en particulier le nickel.

– Allergènes professionnels :

Les eczémas de contact de cause professionnelle sont parmi les plus fréquentes des maladies professionnelles indemnisables. Elles se localisent principalement sur les mains. Elles s’améliorent pendant les vacances. Les professions les plus souvent à l’origine d’eczémas professionnels sont :

métiers du bâtiment : sels de chrome (ciment), cobalt (peinture, émail)…
coiffeurs : paraphénylène-diamine (teintures), caoutchouc (gants)…

– professions de santé : antiseptiques (iodés, mercuriels, hexamidine), caout-choucs (gants), acrylates des résines composites (prothésistes).. ;

Médicaments topiques :

Les lésions débutent sur la zone d’application. Les topiques les plus fréquemment en cause sont : néomycine,

antiseptiques iodés et mercuriels, sparadrap (colophane), topiques anti-prurigineux, baume du Pérou…Les corticoïdes locaux peuvent se comporter comme des allergènes. Il faut penser à cette éventualité chez les patients dont les lésions sont non améliorées ou aggravées par l’application de corticoïdes. Les tests aux corticoïdes locaux sont positifs dans 2 à 4 p. 100 des eczémas chroniques.

Cosmétiques :

Se voit surtout chez les femmes. Elles prédominent sur le visage. Les produits responsables sont : parfums, conservateurs, excipients, formaldéhyde (vernis à ongles), déodorants, shampoings, laques, baume du Pérou (rouge à lèvres, crèmes)…

Produits vestimentaires :

Les lésions prédominent sur le tronc et les plis (colorants textiles, produits de teinturerie…) ou sur les pieds (cuir, colle des chaussures, caoutchouc…). Les allergies au nickel sont causées par des bijoux fantaisie ou des accessoires.

Photoallergenes :

Les lésions prédominent sur les régions découvertes. De nombreux médicaments peuvent induire des réactions de photosensibilité, soit par voie systémique (sulfamides, phéno-thiazines, fénofibrate), soit par voie topique (kétoprofènele risque de l’eczéma photo allergique est de développer une photosensibilité permanente.

6. Evolution et complications :

L’éviction de l’allergène est suivie de la guérison de l’eczéma en dix à quinze jours. En l’absence d’éviction, les lésions passent à la chronicité. Certaines complications peuvent s’observer :

Surinfection l’impétiginisation des lésions est suspectée devant la présence de croûtes jaunâtres, parfois associées à des adénopathies et à de la fièvre.
Erythrodermie : les lésions peuvent se généraliser réalisant un érythème-généralisé recouvert de squames et de vésicules.
Retentissement socio-professionnel : Les eczémas chroniques, en particulier des mains, peuvent induire un handicap considérable.

7. Traitement :

L’éviction de l’allergène est une condition indispensable de la guérison.

L’ubiquité de certains allergènes rend leur éviction difficile et rend compte de la chronicité de certains eczémas de contact.

Les eczémas de cause professionnelle justifient un arrêt de travail, la réalisation de tests épicutanés, ainsi que la possibilité de déclaration en maladie professionnelle indemnisable.

Les traitements topiques :

Dermocorticoïdes : la classe thérapeutique et la forme galénique sera adaptée en fonction du stade, du siège et la cause de l’eczéma. Un dermocorticoïde faible de classe I par exemple est réservé au visage, les formes en crèmes sont plus adaptées aux eczémas très suintants. Il n’y a pas d’indication à une corticothérapie systémique sauf en cas d’eczéma aigu généralisé très inflammatoire.
Les immunosuppresseurs locaux : le recours à cette alternative thérapeutique pourrait être intéressante ( tacrolimus, pimecrolimus…)

Les traitements généraux :

En cas d’infection, on associe une antibiothérapie générale pendant 7 jours, sans retarder le traitement par corticoïdes topiques.
La ciclosporine peut contrôler les eczémas de contact, mais vu les effets secondaires, elle est réservée aux cas très invalidants.
La PUVAtherapie : localisée ou généralisée entraine une amélioration transitoire. Elle agit sur les cellules présentatrices de l’antigène.

8. La prévention :

Elle repose sur une stratégie multidisciplinaire incluant des mesures de prévention primaire, secondaire et tertiaire

La prévention primaire porte sur la phase d induction. Par exemple, déconseiller aux atopiques le contact avec les substances fréquemment à l’origine de sensibilisations de contact
La prévention secondaire porte sur la phase de révélation : port de gants, crèmes barrières…
La prévention tertiaire porte sur l’eczéma de contact déjà présent cliniquement avec tous les aléas qu’il entraîne pour la qualité de vie du sujet

Il n’y a pas de possibilité de désensibilisation dans l’eczéma de contact.

Retentissement physique, psychologique et socioprofessionnel de la maladie :

Le retentissement physique et psychologique d’un eczéma de contact est considérable. Le prurit étant féroce, l’affection doit être considérée comme une urgence dermatologique lors de la phase aiguë et nécessite une prise en charge rapide visant à soulager le plus rapidement possible le patient.

Le retentissement psychologique est d’autant plus important que l’affection est d’apparition soudaine et spectaculaire dans son expression clinique surtout lorsqu’elle apparaît au visage.

À la phase chronique, la prise en charge thérapeutique doit également être adéquatement. De plus, les conséquences socioprofessionnelles peuvent être à ce point importantes en cas d’eczéma de contact d’origine professionnelle. Ceci peut amener à changer ou faire changer le poste au patient atteint et parfois la perte de l’emploi.

Bibliographie :

Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte. Eczéma de contact. M. Bagot(Créteil), E. Grosshans (Strasbourg), DLambert(Dijon),
L. Vaillant (Tours). Ann DermatolVenereol 2002;129:2S96-2S101.
Place des tests allergologiques dans l’eczéma chronique des mains (Skin tests in chronic hand dermatitis) C. Bernier, P. Gélot. Annales de der- matologie et de vénéréologie (2014) 141, S117- S126.
Dermatologie et infections sexuellement transmissibles. J-H. Saurat, J-M. Lachapelle, D Lipskar, L. Thomas. 5eme edition.

Tableau I Batterie Standard Européenne des allergènes.

Bichromate de Potassium (ciment).
Sulfate de Néomycine (topiques médicamenteux).
Thiuram Mix (caoutchoucs).
Para-phénylènediamine (PPD) (co- lorants foncés, teintures).
Chlorure de Cobalt (ciment, mé- taux, colorants bleus).
Benzocaïne (anesthésique local).
Formaldéhyde (conservateur).
Colophane (adhésifs, vernis, pein- tures).
Clioquinol (antiseptique, conserva- teur).
Baume du Pérou (cosmétiques, topiques médicamenteux).
N-Isopropyl-N’-PhénylParaphé- nylènediamine (IPPD) (caoutchouc noirs).
Lanoline (cosmétiques, topiques médicamenteux).
Mercapto Mix (caoutchoucs).
Résine Epoxy (résines).
Parabens Mix (conservateurs).
Résine paratertiaire butylphénol formaldéhyde (colle à chaussures).
Fragrance Mix (parfums).
Quaternium 15 (conservateur).
Sulfate de Nickel (bijoux fantai- sies, objets métalliques).
Kathon CG (chlorométhylisothia- zolinone) (conservateur, cosmétiques).
Mercaptobenzothiazole (caout- choucs).
Lactone Sesquiterpene Mix (plantes ″composées″ : artichauts, dahlias, chrysanthèmes…).
Primine (primevères).

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Allergie alimentaire chez l’enfant

Benhalla-Djadoun Nafissa Cinique de Pédiatrie «A» – CHU Beni messous

Résumé :

Les allergies alimentaires ont pris ces dernières années une place de plus en plus importante dans le cadre des maladies allergiques. Leur prévalence a augmenté depuis une vingtaine d’années en grande partie en raison des progrès de dépistage et aux profonds bouleversements de nos habitudes alimentaires. Le diagnostic repose sur l’anamnèse, élément clé, précisant le moment d’introduction de l’aliment. L’expression clinique de l’allergie alimentaire est très variée. Les symptômes peuvent être digestifs, cutanés, respiratoires, la manifestation la plus grave étant le choc anaphylactique. Les examens qui aident à poser le diagnostic sont les suivants : tests cutanés aux trophallergènes, (prick tests, tests épicutanés) et les IgE spécifiques mais le test de provocation oral (TPO) reste le gold standard.

Cependant, comme il est difficile à réaliser, plusieurs stratégies diagnostiques ont été proposées pour en diminuer les indications. En cas d’allergie confirmée, l’éviction de l’aliment en cause permet de faire disparaitre les symptômes. La réintroduction de certains aliments est possible à un âge variant avec l’aliment en cause et les signes cliniques initiaux. Cependant, les formes prolongées sont de plus en plus fréquentes ; il s’agira alors de déterminer la dose minimale tolérée. Lorsque l’allergie persiste différentes formes d’immunothérapie pourraient être proposées ; elles sont encore à l’étude.

mots clés : Allergie alimentaire, prick tests, IgE spécifiques, test de provocation oral, régime d’éviction

Abstract :

Food allergies have in recent years a more important place within the framework of allergic diseases. Their prevalence has increased since 20 years, due to the advances in screening and the profound modifications of our eating habits. The diagnosis is based on a careful dietary history, specifying the time of the food’s introduction. The clinical presentation of food allergy involves a large spectrum of symptoms ranging from gastro-intestinal,, skin, respiratory to the most serious manifestation , anaphylaxis. The determination of sensitization is based on skin testing (prick testing, Atopy patch testing) and specific IgE but the oral food challenge remains the gold standard. However, as it is resource intensive and difficult to achieve, several diagnosis strategies have been proposed. The key of management in food allergy is the dietary avoidance which allows the removal of symptoms. Reintroducing certain foods is possible, the age of reintroduction depends on the type of food and the initial symptoms. However, persistent food allergies are more and more frequent and then the oral food challenge will determine threshold dose of causative allergen. When allergy persist various forms of immunotherapy is an attractive option but it clinical application remains controversial.

Key words : Food allergy, skin prick tets (SPT), specific IgE, oral food challenge,dietary avoidance.

L’allergie alimentaire (AA) a été définie par un panel d’experts comme étant « un ensemble de manifestations cliniques néfastes pour la santé, résultant d’une réaction immunologique spécifique et qui peut se reproduire à chaque exposition à l’aliment en cause » (1). Elle est à distinguer de l’intolérance alimentaire : « réaction anormale à la suite de l’ingestion d’un aliment mais d’origine non immunologique, qui peut être due à des désordres métaboliques, des toxines, des composants pharmacologiques ou d’origine indéterminée » (2).

L’AA est, comme les autres manifestations allergiques, une pathologie en constante augmentation.

Chez l’enfant c’est une des premières expressions de la marche allergique (3). Elle est responsable d’une mobidité importante et peut mettre en jeu le pronostic vital à tout âge (4). Cependant, 75% des allergies se manifestent avant l’âge de 15 ans.

Quelques définitions :

Allergie : réaction anormale et exagérée du système immunitaire envers une protéine. Cette réaction est le plus souvent IgE dépendante.
Allergène : protéine pouvant causer une réaction allergique.
Atopie : prédisposition héréditaire à développer des anticorps aux allergènes.

Epidémiologie

La fréquence des allergies alimentaires IgE médiées est estimée dans les pays développés entre 3 et 8% pour les enfants et 1 à 3% pour les adultes (4- 6) avec une rapide progression de fréquence de l’anaphylaxie sévère en particulier en population pédiatrique. La tranche de zéro à quatre ans pourrait être la plus concernée (7).

En Algérie, il n’y a pas d’études épidémiologiques globales cependant on assiste à une augmentation régulière des patients référés pour allergie alimentaire. Concernant, l’allergie aux protéines du lait de vache (APLV), une enquête prospective dans la région d’Alger a estimé l’incidence des formes IgE médiées à 1,1% (8).

Les allergènes les plus fréquemment en cause chez l’enfant sont le lait, l’œuf, les arachides et les fruits à coque alors que chez l’adulte et l’adolescent , les aliments concernés sont les prunoïdées ou rosacées (prune, pêches, cerises , abricots…), les fruits du groupe latex (banane, kiwi, avocat, melon…), les apiacées ou ombellifères (carotte, céleri, coriandre, persil, fenouil, cumin..), la farine de blé et les fruits à coque (9).

La difficulté dans l’évaluation de la fréquence réside dans la différence entre le ressenti des parents et le diagnostic de certitude. Ceci illustre les problèmes diagnostiques dans cette pathologie.

Les manifestations cliniques d’appel de l’allergie alimentaire

Elles sont divisées en manifestations IgE médiées (début 30mn à 2h après l’ingestion de lait de vache) et les manifestations non IgE médiées à début retardé (quelques heures à quelques jours après l‘ingestion) (10).

Les réactions immédiates peuvent être cutanées, gastro-intestinales, respiratoires ou même systémiques allant jusqu’au choc anaphylactique parfois mortel. Les formes non IGE médiées ont des manifestations essentiellement digestives. Enfin, il existe des formes mixtes associant des réactions immédiates et retardées en cas de dermatite atopique ou d’œsophagite à éosinophiles (tableau 1).

Les manifestations les plus fréquentes sont les symptômes gastro-intestinaux et les signes cutanées. L’association de symptômes au niveau de deux organes cibles ou plus a une grande valeur d’orientation.

Réactions IgE médiées	Réactions non IgE médiées
Systémiques: (anaphylaxie)Manifestations gastrointestinales :syndrome oral : prurit +Réactions gastro-intestinales : diarrhée, vomissementsManifestations respiratoires : Asthme et rhinite Manifestations cutanées d’apparition immédiate :urticaire ou angioedèmeurticaire de contact	R° gastrointestinales RGO : Vts, régurgitations Entérocolites, proctocolites, Entéropathies, constipation, Colon irritable, Coliques rebelles du nourrisson Manifestations respiratoires : syndrome de Heiner dans l’APLV
Réactions mixtes : Dermatite atopique Oesophagite à éosinophiles

Tableau 1. Manifestations cliniques suggérant une AA

Comment confirmer le diagnostic ?

Comme dans toutes les pathologies allergiques, le diagnostic d’AA est d’abord basé sur une histoire détaillée des symptômes. La présence d’une atopie familiale est fréquente. Les manifestations de type immédiat surviennent dans les deux heures après la prise d’un aliment. Par contre, les formes non IgE- médiées sont responsables de réactions retardées ; souvent les tableaux sont moins classiques avec des manifestations plus insidieuses et donc plus difficiles à diagnostiquer. L’enquête doit donc être policière en particulier chez l’enfant plus âgé, à partir de la diversification ; la tenue d’un cahier alimentaire peut aider à repérer l’aliment en cause.

Le diagnostic sera ensuite conforté par un bilan allergologique mais l’élément de certitude demeure le test de provocation orale.

Bilan allergologique :

Aucun test ne peut à lui seul affirmer ou infirmer complètement le diagnostic.

Les prick tests sont cependant de réalisation rapide, peu douloureux et peu onéreux. On pique la peau à travers une goutte d’extrait commercial ou mieux, à travers l’aliment natif ; la lecture par mesure de la papule se fait après 20mn (11 – 12). Ils sont considérés comme positifs s’ils sont ≥ 3 mm et doivent être pratiqués en dehors de la prise d’antihistaminiques. Ils ont une excellente valeur prédictive négative, allant de 82 à 95% dans les formes IgE dépendantes. Pour le lait et l’œuf, leur valeur prédictive positive avoisinerait les 100% lorsque le diamètre de la papule est > 6mm avant l’âge de 2 ans et > 8 mm après l’âge de 2 ans (13). Ils peuvent être faits à tout âge à condition de s’assurer de la positivité du témoin à l’histamine ou au phosphate de codéine et de l’absence de dermographisme.

Les atopy patch tests (ATP) sont pratiqués en cas de manifestations retardées (formes non IgE dépendantes). L’allergène est dans une cupule laissée 72h ; la lecture se fait 20 min après l’ablation du patch ; ils explorent l’immunité cellulaire. Cependant ils ne sont pas standardisés et de nombreux guidelines ne les recommandent pas (14). Certains auteurs leur accordent une place dans les formes retardées ou mixtes en particulier dans la dermatite atopique (15).

Le dosage des IgE spécifiques dans les formes IgE médiées ne remplace pas les tests cutanés mais les complète ; plus de 500 IgE spécifiques peuvent être testés (16). Les tests multi allergéniques onéreux et peu fiables avec des faux positifs et des faux négatifs peuvent cependant avoir une valeur de dépistage. Le dosage par immunoCAp est un dosage quantitatif plus précis mais couteux ; c’est l’examen de référence.

Il faut rappeler qu’il est inutile pour le diagnostic d’associer prick tests et dosage des IgE spécifiques ; un seul de ces examens suffit (1). Cependant le dosage des IGE spécifiques peut être utile pour suivre l’évolution et décider la réintroduction et ce, essentiellement pour le lait de vache et l’œuf de poule.

Traditionnellement, les IgE spécifiques ont été mesurées contre les sources allergéniques entières (par exemple pour le lait). En fait, ces aliments contiennent plusieurs allergènes moléculaires. Il est devenu possible de détecter une sensibilisation spécifique à ces allergènes. Pour le lait de vache, on peut doser la β lac- toglobuline (Bos d 5), allergène le plus fréquemment en cause dans l’APLV, la caséine (Bos d 8) qui est souvent retrouvée en cas d’allergie sévère ou prolongée (18). L’α lactalbumine, la sérum albumine…

Pour l’œuf de poule, les allergènes du blanc d’œuf sont l’ovomucoide (Gal d1), l’ovalbumine (Gal d 2) qui représentent 54% du total des protéines, l’ovotransferrine (Gal d 3) et le lysozyme (Gal d 4).

Pour le jaune d’oeuf il s’agit essen- tiellement de l’α livétine (Gal d 5). Cependant ces dosages sont très onéreux et dans notre contexte, ils ne seront demandés que lors de situations très particulières.

Le test de provocation par voie orale (T.P.O) représente le gold standard du diagnostic de l’allergie alimentaire mais il est long, couteux et présente un danger potentiel.

C’est un test d’ingestion de l’aliment dans le but de reproduire les symptômes cliniques ; son but est de prouver la responsabilité d’un allergène alimentaire.

Il va également permettre de déterminer la dose déclenchante pour un aliment (dose réactogène) et d’évaluer la tolérance à un aliment chez un enfant sensibilisé ou antérieurement allergique. De nombreuses équipes ont cherché à établir des valeurs seuils des tests d’allergie (dosage des IgE spécifiques et tests cutanés) au-dessus desquelles les TPO ont 90 ou 95 % de chances d’être positifs mais aucune valeur seuil n’a pu être retenue de façon consensuelle.

Avant de faire un TPO, il faut réunir les conditions de lieu, de personnel et de matériel avec essentiellement la disponibilité de l’adrénaline (19). Dans le cadre diagnostic il est souvent précédé d’une éviction de l’aliment soupçonné.

Il s’agit alors d’une épreuve d’éviction-réintroduction.

La période d’éviction dépend de l’histoire clinique. En cas de symptômes immédiats elle est de 3 à 5 jours; en cas de dermatite atopique, elle est de 2 semaines alors que dans les allergies à début retardés, sa durée est de 4 à 6 semaines.

Diagnostic :

Le diagnostic d’AA est parfois problématique car aucun des symptômes n’est spécifique et le bilan allergologique peut être normal, en particulier dans les formes non IgE médiées. Aussi, différents guidelines ont proposé des orientations diagnostiques. Shicherer et Sampson ont proposé une démarche diagnostique pratique en cas de suspicion d’allergie alimentaire basée sur l’histoire clinique, le bilan allergologique et l’épreuve d’éviction-réintroduction.

(tableau 2)

Le diagnostic nécessite également l’élimination de fausses allergies alimentaires qui se caractérisent par des réactions cliniques, mimant celles d’AA authentiques. Les aliments en cause sont :

– Des aliments histamino-libérateurs ou riches en histamines : fromages fermentés, blanc d’œuf, thon, sardine, tomate, fraise, chocolat…

Des aliments riches en histamine ou en tyramine : chocolat, conserve de poissons…..

Pour le lait de vache, le DRACMA (17) distingue 3 situations cliniques :

En cas de probabilité faible avec des manifestations digestives et cutanées peu évocatrices (constipation, coliques, érythème…), le diagnostic d’APLV est éliminé sans TPO si les tests cutanés sont négatifs et/ou les IgE spécifiques < 0,35 KU/L. Le risque de faux négatifs est de 2 à 4%.
En cas de probabilité moyenne, le TPO est considéré comme indispensable, les experts ne recommandent pas de tests d’allergie.
En cas de probabilité forte (R° cutanées immédiates, choc anaphylactique), si les tests cutanés et / ou les IgE spécifiques sont positifs> 0,70kUI/L, le diagnostic est retenu sans TPO. Le risque de faux positifs est de 5 à 6%. Si les tests cutanés et/ou les IgE spécifiques sont positifs> 0,70kUI/L, le diagnostic est retenu sans TPO. Le risque de faux positifs est de 5 à 6%. Si les tests cutanés et/ou les Ig E sont négatifs, le TPO est recommandé. En cas de r° anaphylactique, le TPO est contre indiqué.

*Tableau 2. Démarche diagnostique dans l’AA .D’après Schisherer et Sampson (5)*

Prise en charge de l’AA :

Il n’y a pas de médicaments permettant de traiter l’AA. Le seul traitement consiste en une éviction de l’aliment en cause (tableau 3 et 4). Le régime est parfois difficile soit en raison de l’aliment en cause (le lait est indispensable pour les nourrissons), soit chez l’enfant plus grand en raison du risque de prise alimentaire accidentelle. C’est le cas en particulier pour les produits industriels contenant l’aliment allergisant, d’où la nécessité d’apprendre aux parents à lire les étiquettes de composition des aliments. Il est également utile de conseiller aux parents les actions à entreprendre en cas de prise accidentelle.

Tous les laits : entier, demi-écrémé, écrémé….
Les fromages : jeunes, faits et fermentés, à tartiner, fromage blanc,
Crème fraîche
Les yaourts : nature ou aux fruits, Les desserts lactés ,
Le beurre, Les crèmes,
Les pâtisseries,
La purée industrielle, La mayonnaise,
Le pain,
Les biscottes,
Les plats cuisinés, hamburger, viande pannée,
Toutes les préparations à base de lait, Le poisson pané, préparé avec du lait de vache….

Tableau 3 : produits interdits en cas de régime sans protéines du lait de vache

Gâteaux, biscuits, pâtisseries, pâtes, biscottes
Crèmes, mayonnaise, sauces et soupes préparées
Crèmes glacées, soufflés, mousses, desserts, chocolat, barres chocolatées Pâtes à tarte, plats cuisinés
Salades accompagnées d’œufs ou de mayonnaise, sandwiches, préparations à tartiner
Certains vaccins (le vaccin antirougeoleux n’est pas contre-indiqué en cas d’allergie à l’oeuf ), comprimés à sucer, produits enrichis en protéines (p.ex. boissons énergétiques) Certaines poudres de laits
Produits dont l’étiquette signale : lécithine d’œuf, Albumine, lait de poule, Livétine, Lysozyme , Ovalbumine, Ovomucoïde, Ovomucine, Ovotrans-ferrine, Ovovitelline .

Tableau 4: produits interdits en cas de régime sans œufs

Les substituts du lait :

Le lait étant un aliment indispensable au nourrisson, il est nécessaire de le remplacer en cas d’APLV. L’idéal est de reprendre l’allaitement matenel chaque fois que cela est possible. Il faut éviter de remplacer le lait de vache par le lait de chèvre car il existe un risque important d’allergie croisée (20).

Il en est de même du lait à base de protéines de soja en raison du risque d’allergie croisée ( 30%) et de l’existence dans ce lait de phyto œstrogènes qui sont des perturbateurs endocriniens, aussi les différents guidelines recommandent de ne pas prescrire du lait de soja avant 6 mois et avant de s’être assuré de l’absence d’allergie au soja (20, 21). Par ailleurs, les « laits jus » végétaux (soja, amandes..) et les laits hypoallergéniques ne sont pas adaptés à un régime sans PLV.

Les hydrolysats extensifs de protéines du lait (hydrolysats de caséine ou hydrolysats de lactosérum sont recommandés en cas de régime sans PLV (17, 20). Par définition un lait est adapté au traitement de l’APLV lorsqu’il est toléré par 90% des enfants allergiques (22). Les hydrolysats de protéines de riz constituent également une alternative possible (17).

Evolution

L’AA de l’enfant est résolutive pour certains aliments (lait, œuf, blé, soja), rarement pour les arachides (environ 9% des cas) et les fruits à coque alors qu’elle est définitive pour le poisson et les crustacés (23).

L’acquisition de tolérance au lait en cas d’APLV IgE-médiée est obtenue spontanément chez 74% des enfants à l’âge de 5 ans et chez 85% à 8,6 ans (24). Elle est plus précoce pour les formes retardées. Les facteurs associés à la guérison sont essentiellement basés sur le diamètre des tests cutanés et la cinétique des IgE spécifiques (diminution des IgE sur 12 mois).

Pour l’œuf, la tolérance est acquise vers l’âge de 3 ans dans 50% des cas (25). Le facteur prédictif essentiel de tolérance est l’ovomucoide. Des valeurs d’IgE anti-ovomucoide supérieures à 11 kU/L sont associées à un risque élevé de réaction à l’œuf cuit et cru.

Quand l’AA perdure, la chance de guérison spontanée est faible. L’immunothérapie pourrait permettre d’améliorer la dose tolérée de l’aliment ou parfois d’obtenir une réelle guérison. Elle a été essentiellement étudiée pour le lait de vache, l’œuf et l’arachide. Elle est réservée à des centres spécialisés et doit être entreprise sous stricte supervision médicale. Une revue Cochrane conclut à l’efficacité de l’immunothérapie par voie orale mais au prix de nombreux effets secondaires (26- 27). Une autre approche qui permet de hâter la guérison pour le lait et l’œuf est l’introduction de ces aliments cuits sous surveillance médicale (23).

Prévention :

Elle est basée sur l’allaitement maternel (sans régime chez la mère) pendant 4 à 6 mois, surtout si l’enfant est à risque d’atopie. Il n’y a aucune indication d’un régime d’éviction pendant la grossesse (1, 17, 20). La diversification est débutée 6 mois selon les recommandations de l’OMS.

Conclusion :

L’AA est une affection aux multiples visages ce qui rend parfois son diagnostic difficile ; son pronostic peut être grave. Cependant une démarche rigoureuse basée sur l’anamnèse, le bilan allergologique et l’épreuve d’éviction – réintroduction permet une meilleure approche. Son traitement est basé sur l’éviction alimentaire. Dans les formes d’évolution prolongées d’APLV ou d’AA à l’œuf, l’immunothérapie représente un espoir de guérison.

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Les conjonctivites allergiques

Pr. LAHLOU-BOUKOFFA O.S Cité des Orangers, Annaba.

Résumé :

La conjonctivite allergique est une affection très courante. Elle se manifeste par un œil rouge associé à un prurit.

C’est une entité clinique qui regroupe la Conjonctivite Allergique Aiguë (CAA), la Conjonctivite Allergique Saisonnière (CAS), la Conjonctivite Allergique Per-annuelle (CAP), la Kérato-Conjonctivite Vernale (KCV), la Kérato-Conjonctivite Atopique (KCA) et la Conjonctivite Gigan-to-Papillaire (CGP).

Les CAS et CAP sont les plus fréquentes, mais aussi les plus bénignes. La KCV est une affection grave car elle est source de malvoyance. Elle touche l’enfant et parfois l’adolescent. Le traitement comporte deux volets : la désensibilisation et l’instillation de collyres antihistaminiques et antidégranulants, de préférence sans conservateurs. Les corticoïdes sont utilisés en cures courtes dans les épisodes graves, notamment dans la KCV.

mots clés : Conjonctivite allergique, IGE médiée, CAA, CAS, CAP, KCV.

Abstract :

Allergic Conjunctivitis is a very frequent ailment. It is characterized by a red eye associated with a pruritus.

It is a clinical entity comprised of Acute Allergic Conjunctivitis (AAC), Seasonal Allergic Conjunctivitis (SAC), Per-annual Allergic Conjunctivitis (PAC), Vernal Keratoconjunctivitis (VKC), Atopic Kerato-conjunctivitis (AKC) and Giant Papillary Conjunctivitis (GPC)

SAC and PAC are the most frequent, but also the most benign. VKC is a serious affliction as it may lead to poor eyesight because of corneal damage. Treatment is twofold: desensitization and instillation of anti-histamine and antidegranulating eye drops, preferably without preservatives.

Corticoid therapy is useful in short cures during serious episodes, especially for the VKC.

Key-words : Allergic conjunctivitis, mediated IGE, CAA, CAS, CAP, KCV.

L’allergie en général est un fléau mondial affectant 15 à 20% de la population. L’œil rouge est une manifestation que rencontre quotidiennement le généraliste, l’allergologue, le pédiatre et l’ophtalmologiste.

La pollution atmosphérique, la diversification alimentaire, les conservateurs sont des facteurs incriminés.

Définition :

On peut définir la conjonctivite allergique comme une inflammation de la surface oculaire, principalement de la conjonctive secondaire à des phénomènes d’hypersensibilité isolés ou associés à d’autres facteurs.

Pour les ophtalmologistes, c’est une entité clinique qui comprend la conjonctivite allergique aiguë (CAA), la conjonctivite allergique saisonnière (CAS) la conjonctivite allergique per-annuelle (CAP), la kérato-conjonctivite vernale (KCV), la kérato-conjonctivite atopique (KCA) et la conjonctivite giganto-papillaire (CGP).

Rappels anatomiques :

La conjonctive est une membrane transparente, vascularisée, constituée d’un épithélium et d’un chorion sous-jacent. Elle est riche en cellules participant à l’inflammation (lymphocytes B, T plasmocytes neutro- philes). Il n’y a pas d’éosinophiles dans une conjonctive normale.

La cornée est avasculaire. Elle est composée de cinq couches.

Son épithélium est en relation étroite avec le film lacrymal, lui-même constitué de trois couches : couche lipidique superficielle, couche intermédiaire aqueuse et une couche mucoïde profonde. Il contient des moyens de défense spécifiques et non spécifiques, mais les IGE sont absentes dans les larmes. Leur présence témoigne d’une allergie oculaire.

Le limbe est la zone de transition entre la cornée et la conjonctive.

Rappels immunologiques :

– Les cellules de Langerhans, les cellules épithéliales et les fibroblastes conjonctivaux ont un rôle de cellules présentatrices d’antigènes.

– On distingue essentiellement deux types de lymphocytes : les LB à l’origine des réactions d’immunité humorale et les LT impliqués dans les réactions d’immunité à médiation cellulaire immédiate et retardée.

TH1 Allergie retardée. TH2 Allergie immédiate.

Les polynucléaires éosinophiles sont les principales cellules effectrices de la phase tardive de l’allergie IgE médiée.
Les monocytes-macrophages ont un rôle de phagocytose, un rôle présentateur d’antigène, une activité sécrétoire, une capacité cytotoxique, et une activité immunologique effectrice.
Les mastocytes situés dans le tissu conjonctif sont caractérisés par les récepteurs de surface et par leur produit de synthèse, soit préformés (l’histamine), soit néo formés (cytokines, leucotriènes et prostaglandines).
L’histamine est un médiateur majeur de la réaction allergique immédiate.

Seuls les types I et IV de la classification de l’hypersensibilité de Gell et Coombs participent au mécanisme de la conjonctivite allergique.

Classification :

La classification adoptée actuellement est celle de Leonardi (2012), basée sur la physio-pathologie. Elle distingue les conjonctivites allergiques :

IGE Médiée : CAA, CAS et CAP
IGE Médiée et non médiée :

KCV et KCA

IGE non médiée : CGC

Sémiologie :

– Interrogatoire : très important car il oriente le diagnostic. C’est un temps essentiel du diagnostic de l’allergie oculaire dans le but de préciser :

Un terrain atopique, un allergène,
La fréquence et la chronologie des symptômes,
La périodicité éventuelle,

– L’effet de l’environnement (pollution, tabac, lieu confiné, etc.),

Les habitudes (lentilles de contact),

– Signes fonctionnels : ils comportent,

Les signes spécifiques : le prurit (maitre symptôme), la rougeur oculaire, le chémosis dans les formes aiguës,
Les signes marquant la sévérité : la photophobie, le blépharospasme, la difficulté à ouvrir les yeux,
Les signes fonctionnels non spécifiques : Sensations de brûlure, de picotement, irritation oculaire, larmoiement,

– L’examen à la lampe à fente : il permet de rechercher les follicules les papilles, la vaso-dilatation, les atteintes cornéennes dans les formes graves (KCV et KCA),

Les follicules : ce sont des nodules opalescents translucides sous-épithéliaux, non vascularisés,
Les papilles sont des éléments pyramidaux centrés par un axe vasculaire s’épanouissant à la surface,
La vaso-dilatation est responsable de la rougeur.

Explorations para-cliniques :

Le bilan allergologique doit être systématique à la recherche d’une sensibilisation à des pneumallergènes et éventuellement à des allergènes alimentaires.

Tests cutanés : le Prick test ou IDR est le moyen le plus couramment utilisé pour l’identification d’un éventuel allergène responsable d’une allergie de type immédiat. Les résultats doivent être confrontés à la clinique.

Le pratique des prick-test :

Déposer une goutte de l’allergène.

Poncture dans le derme.

Lecture à 10 min (10 à 20).
Induration +++

*Fig. n° 2 : Source : J.L. Fauquert dans L’Allergie Oculaire, Doan et coll, p 186.*

Allergènes généralement recherchés : acariens, phanères d’animaux, moisissures, pollens, herbacées, arbres, aliments, blattes.

Test de Provocation Conjonctival : le TPC spécifique doit être réalisé en milieu hospitalier pour affiner un bilan allergologique. Il est indiqué dans la Conjonctivite Per Annuelle (CAP)

Explorations biologiques :

Sang : Rechercher Hyperéosinophilie sanguine, IGE totale, IGE spécifique, protéines sériques
Larmes : Rechercher éosinophiles, IGE totale, dosage d’ECP (eosinophil cationic factor)

Formes cliniques :

1) Les conjonctivites IGE médiée (CAA,CAS,CAP) :

Ce sont les conjonctivites allergiques les plus fréquentes : elles représentent plus de la moitié de l’allergie oculaire. Elles sont bénignes car il n’y a pas d’atteinte cornéenne. Elles sont généralement bilatérales.

*Fig 3 : Conjonctivite Allergique Aiguë (CAA)*

La Conjonctivite Aiguë Allergique (CAA) :

Il s’agit en fait d’un épisode aigu sur terrain de CAS ou de CAP. Le tableau est bruyant et apparait quelques minutes après l’exposition à l’allergène. L’œil devient subitement rouge et le prurit est intense. En général, ces symptômes sont associés à une rhinite ou un asthme.

– La Conjonctivite Allergique Saisonnière (CAS) :

Le facteur saisonnier est primordial. Elle débute en général au printemps. Elle est liée essentiellement au pollen des graminées, d’arbres et d’herbacées. Elle est annuellement périodique. Le prurit est le maitre symptôme. Il est associé à un larmoiement. L’examen retrouve des petites papilles. En dehors de la poussée, l’examen est normal.

– La Conjonctivite Allergique Perannuelle (CAP) :

Il s’agit d’une conjonctivite chronique qui se manifeste toute l’année avec recrudescence à certaines périodes. Les signes cliniques sont plus discrets, à type de picotement, de gêne, de sensation de corps étranger, mais le prurit est plus discret. Les principaux allergènes sont les acariens, les moisissures, les phanères (poils et plumes d’animaux), les blattes. Le TPC trouve la meilleure indication et permet de déterminer le ou les allergènes.

– Traitement de fond :

Enquête allergologique, éviction de l’allergène, désensibilisation si l’allergène est identifié.

– Traitement symptomatique :

Lavage oculaire au sérum physiologique afin d’éliminer l’allergène lors des poussées aiguës.
Collyres anti-histaminiques et anti-dégranulants, seuls ou en association.

– Les corticoïdes locaux ne sont pas indiqués.

– En cas de syndrome sec, ajouter des

larmes artificielles.

– Préférer les collyres sans conser- vateur.

2) La Kérato-Conjonctivite Vernale (KCV) :

Autrefois appelée « conjonctivite printanière », la KCV est une forme particulière d’allergie chronique de la surface oculaire. Elle est classée dans les allergies sévères puisqu’elle touche la conjonctive et la cornée. Elle est rare en Europe et fréquente dans les pays méditerranéens, ainsi que dans les climats tempérés et chauds. Elle atteint surtout les enfants et les adolescents.

Elle prédomine chez les garçons. C’est une affection à recrudescence saisonnière qui récidive en période chaude pendant huit à dix ans, et s’épuise en général après la puberté.

C’est une affection bilatérale, souvent asymétrique, les signes fonctionnels sont exacerbés (prurit intense, larmoiement filamenteux, photophobie parfois intense, difficulté à ouvrir les yeux le matin).Ces symptômes peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie de l’enfant, sa scolarité et sa vie familiale. Son diagnostic ne pose pas de problème : il se fait à la biomicroscopie qui permet de mettre en évidence les papilles palpébrales et/ou la limbite.

Les papilles peuvent être géantes et réaliser un véritable pavage au niveau de la conjonctive tarsale supérieure. Le limbe est le siège d’un bourrelet d’aspect gélatineux avec des nodules de Trantas.

*Fig. 4 : Forme palpébrale, papilles géantes*

L’atteinte cornéenne est fréquente et constitue un élément de sévérité. Elle peut prendre plusieurs aspects : Kératite Ponctuée Superficielle (KPS), ulcère vernal, plaque vernale, pathognomonique de la KCV.

Il s’agit un ulcère vernal profond recouvert de cellules et de mucus.

Le mécanisme de la KCV est complexe et multifactoriel. Il est mal connu. La luminosité est incriminée (UV).

Traitement de la KCV : il est difficile.

Conseiller le port de lunettes solaires
Prescrire des collyres antiallergiques, de préférence sans conservateur : antidégranulants, antihistaminiques ou molécules à action multiple, ainsi que des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les collyres corticoïdes peuvent être associés en cure de courte durée dans les grandes crises, de manière dégressive notamment dans la plaque vernale. L’ulcère vernal est le seul ulcère qui nécessite des corticoïdes.

– L’utilisation abusive de corticoïdes à long cours surtout par voie locale peut entrainer les complications graves que sont la cataracte cortisonique, le glaucome cortisonique, ou les deux à la fois.

– La ciclosporine en collyre peut être utilisée dans les formes rebelles.

3) La Conjonctivite Giganto-Papillaire :

Elle est caractérisée par la présence de grandes papilles associées à une hyperhémie, sans atteinte cornéenne ni nodules de Trantas. Le mécanisme est lié à une irritation associée à des phénomènes immunitaires. Elle survient chez les porteurs de lentilles de contact et de prothèses oculaires Le traitement repose sur la suppression du facteur étiologique (arrêt temporaire du port de lentilles avec collyres anti-allergiques), l’utilisation de produits d’entretien sans conservateur,et l’utilisation de lentilles de contact à usage unique.

4) La Kératoconjonctivite atopique (KCA)

La KCA est manifestation oculaire de la maladie atopique. C’est une affection conjonctivale sévère car elle peut se compliquer d’une atteinte cornéenne. Elle touche essentiellement l’adulte. Les signes sont toujours bilatéraux, des papilles géantes peuvent être présentes ainsi que le bourrelet limbique gélatineux. L’eczéma chronique des paupières est pratiquement constant. Le traitement comporte plusieurs volets : traitement de l’eczéma palpébral, traitement de la surface oculaire (identique à celui de la KCV), traitement général (antihistaminiques, corticothérapie générale, immunosuppresseurs dans les formes graves)

Diagnostic différentiel :

Le diagnostic différentiel se fait essentiellement avec les conjonctivites virales à adénovirus, où le prurit est absent. Elles surviennent dans un contexte épidémique et sont caractérisées par la présence d’adénopathies prétragiennes.

Conclusion :

La conjonctivite allergique est très fréquente en Algérie. Sa prise en charge doit être rigoureuse afin d’éviter les prescriptions abusives de corticoïdes pouvant mener aux complications graves que sont la cataracte et le glaucome cortisoniques.

Bibliographie :

L’allergie oculaire, de la clinique au traitement. DoanS., Mortemousque B., Pisella P.J., Ed Med’Com, 2010
Surface Oculaire. Pisella P.J., Baudouin C., Hoang-Xuan T., Rapport SFO 2015.

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Tour d’horizon des pathologies allergiques en dix questions

F. Atoui ; R. Yakoubi ; H.H. Cherkaski ; R. Benali Service de Pneumophtisiologie du CHU Dorban, Annaba.

Résumé :

L’allergie, mot relativement récent imaginé en 1906 par Clemens Von Pirquet, dérive des mots grecs «Allos » et « Ergos » qui signifient « autre façon de réagir ». Et pourtant, l’histoire de l’allergie remonterait aux anciens temps avec de multiples anecdotes dont celle du roi Richard II et du pharaon Menes. L’intérêt du monde médical pour l’allergie ne cesse de croitre au fil des ans ; et pour cause, plus un pays s’industrialise, plus un peuple s’émancipe, plus les allergies semblent gagner du terrain ; d’autant que cette pathologie, de part les conséquences néfastes sur l’équilibre et la vie sociale des patients peut aboutir à une altération de la qualité de vie de ces derniers. Nous tenterons de faire le tour du sujet en répondant à dix questions clés en matière de pathologies allergiques, sans que toutefois tous les aspects de l’allergie n’aient encore été élucidés.

mots clés : allergène, rhinite, eczéma, immunothérapie

Abstract :

Allergy, since relatively recent word imagined in 1906 by Clemens Von Pirquet, derives from the Greek words «Allos» and «Ergos» which mean «another way to react.» Yet, allergy history dates back to ancient times with multiple anecdotes that of King Richard III and Pharaoh Menes. The interest of the medical world for allergy continually grow over the years; and for good reason, the more a country becomes industrialized, a people emancipated, most allergies appear to be gaining ground ; particularly since this pathology, because of the adverse effects on the balance and social lives of patients can lead to an alteration of the quality of life of the latter. We try to go around the topic by answering ten key issues of allergic diseases, without, however, all aspects of allergy have not been elucidated.

Key words : allergen, rhinitis, eczema, immunotherapy

Introduction :

L’allergie, mot relativement récent puisque imaginé en 1906 par Clemens Von Pirquet, dérive des mots grecs «Allos » et « Ergos » qui signifient « autre façon de réagir ».

Et pourtant, l’histoire de l’allergie remonterait aux anciens temps avec de multiples anecdotes dont celle du roi Richard II et du pharaon Ménès.

L’intérêt du monde médical pour l’allergie ne cesse de croitre au fil des ans; et pour cause, plus un pays s’industrialise, plus un peuple s’émancipe, plus les allergies semblent gagner du terrain ; d’autant que cette pathologie, de par les conséquences néfastes sur l’équilibre et la vie sociale des patients peut aboutir à une altération de la qualité de vie de ces derniers.

Nous tenterons de faire le tour du sujet en répondant à dix questions clés en matière de pathologies allergiques, sans que toutefois tous les aspects de l’allergie n’aient encore été élucidés.

1. L’allergie, c’est quoi ?

L’allergie est une réaction anormale, inadaptée et excessive du système immunitaire face à une substance généralement étrangère, habituellement bien tolérée par l’organisme, qui, pour une raison inexpliquée est considérée à tort par notre système immunitaire comme ennemie.

2. Quel est le poids de l’allergie ?

Les maladies allergiques sont une des causes les plus fréquentes de maladies chroniques dans le monde et prédominent dans les pays développés. L’étude ISAAC, en particulier, confirme cette observation pour l’asthme, la rhinite, la conjonctivite allergique et l’eczéma atopique.

Selon l’OMS, la prévalence de cette affection est en hausse constante dans le monde.

Selon les statistiques de la Société algérienne d’immunologie clinique, d’allergologie et d’asthmologie, la rhinite allergique touche quelque trois millions d’Algériens.

3. Pourquoi fait-on de l’allergie ?

Pour qu’une allergie se manifeste, il faut être génétiquement prédisposé, sensibilisé, puis ensuite rencontrer l’allergène déclenchant.

Deux conditions sont donc essentielles : l’organisme doit être sensible à une substance (allergène) et cette substance doit se trouver dans l’environnement de la personne.

L’allergie implique une réaction, en deux étapes, entre l’organisme et l’allergène :

– 1er contact :

Phase de reconnaissance de l’allergène par l’organisme.

– 2ème contact :

Phase de réaction contre cet allergène : c’est la réaction allergique.

Elle correspond, selon la classification de Gell et Coombs, à l’ Hypersensibilité de type 1 dépendant de la reconnaissance par les IgE. Aussi appellée hypersensibilité immédiate, elle regroupe l’ensemble des phénomènes d’anaphylaxie décrite par Richet et Portier (1902) et des maladies dites «atopiques» (Coca et Cooke 1923)

4. Quels sont les facteurs incriminés dans la survenue des allergies ?

On en sait encore peu sur l’origine des allergies. Les experts s’entendent à dire que les allergies sont causées par une variété de facteurs.

Par conséquent, bien qu’il existe une prédisposition génétique, d’autres facteurs sont impliqués, parmi lesquels : la fumée du tabac, la modernisation du mode de vie et l’environnement.

Aussi, les allergènes les plus fréquemment incriminés dans la survenue des allergies sont :

Des allergènes aériens : pollen, déjections des acariens et squames et salives d’animaux domestiques,…
Des allergènes alimentaires : arachides, lait de vache, œufs, blé, soja, noix, sésame, poissons, crustacés, …
D’autres allergènes : médicaments, latex, venin d’insectes (abeilles, guêpes, bourdons, frelons). D’autres d’hypothèses sont envisagées :

– L’hypothèse hygiéniste :

Le fait que les enfants contractent moins d’infections virales en bas âge contribuerait aux allergies.

– Le délaissement de l’allaitement : relation inverse entre consommation de lait maternel et risque d’allergies.

La faible consommation de fruits et légumes et l’excès d’oméga 6 rendraient les individus plus sensibles aux allergies.
Pourquoi la prévalence des allergies est-elle en continuelle augmentation ? Il n’est pas possible d’attribuer l’augmentation de la fréquence des maladies allergiques à des causes exclusives ; c’est de la conjonction de plusieurs facteurs que nait l’allergie, à savoir :
Les facteurs génétiques : risque allergique de 30% si un des parents est allergique et de 60 à 70 % si les deux parents le sont.
L’environnement (pollution atmosphérique, qualité de l’air intérieur, modification des modes de vie, pollution domestique)
L’exposition professionnelle (boulangerie, peinture, coiffure, professionnels de santé, ….)
Les comportements à risque (tabagisme, cuisinières et cheminées à gaz, parfum d’ambiance, encens, ….) Autant de facteurs qui contribuent à la pérennisation voire à la recrudescence de la pathologie allergique avec potentialisation d’un effet sur l’autre.

5. Pourquoi la prévalence des allergies est-elle en continuelle augmentation ?

Il n’est pas possible d’attribuer l’augmentation de la fréquence des maladies allergiques à des causes exclusives ; c’est de la conjonction de plusieurs facteurs que nait l’allergie, à savoir :

Les facteurs génétiques : risque allergique de 30% si un des parents est allergique et de 60 à 70 % si les deux parents le sont.
L’environnement (pollution atmosphérique, qualité de l’air intérieur, modification des modes de vie, pollution domestique)
L’exposition professionnelle (boulangerie, peinture, coiffure, professionnels de santé, ….)
Les comportements à risque (tabagisme, cuisinières et cheminées à gaz, parfum d’ambiance, encens, ….) Autant de facteurs qui contribuent à la pérennisation voire à la recrudescence de la pathologie allergique avec potentialisation d’un effet sur l’autre.

6. Comment se manifeste l’allergie ?

La présentation clinique d’un phénomène allergique n’est pas toujours typique.

Les expressions cliniques de l’allergie sont aussi multiples et variées que les organes concernés sont divers et nombreux et les allergènes ubiquitaires et abondants. Les principales expressions allergiques sont :

Les allergies alimentaires :

Plaques cutanées, démangeaisons, enflure des yeux, de la langue et du visage apparaissant dans les 30 minutes suivant la consommation de l’aliment. Les principaux aliments incriminés étant : le blanc d’œuf, l’arachide, le lait de vache, les légumineuses, le poisson, les aliments du « groupe noix », les aliments du «groupe latex », les céréales et les ombellifères.

L’urticaire :

Éruption passagère de papules rosées ou blanchâtres, avec démangeaisons et sensation de brûlure.

L’eczéma atopique :

Plaques rouges avec croûtes de peaux sèches et squames, démangeaisons, siégeant avec prédilection au niveau du visage et du cou; mais aussi au niveau des pieds et mains (dyshidrose) et plis des coudes et genoux.

Bien que disparaissant le plus souvent dans les premières années de vie, environ 30% des patients présenteront encore des signes à l’âge adulte, ce qui a un impact psychologique indéniable.

L’asthme allergique :

Respiration sifflante, oppression thoracique, toux sèche de survenue épisodique.

La rhinite allergique :

À évoquer devant l’acronyme « PAREO » pour : Prurit (nez qui démange), Anosmie, Rhinorrhée, Eternuements, Obstruction nasale.

A noter que 20 % des rhinites allergiques souffraient d’asthme et que 80% des asthmatiques souffraient de rhinite allergique.

Une conjonctivite allergique :

S’accompagne souvent d’une rhinite et de paupières gonflées ; la démangeaison et le larmoiement dominent, les sécrétions sont peu abondantes.

Le choc anaphylactique est :

La manifestation la plus grave de l’allergie, le plus souvent secondaire à l’ingestion d’un aliment ou à la piqûre d’un insecte. Il débute souvent par une sensation de malaise, avec démangeaisons suivies d’urticaire, d’une gêne respiratoire, parfois d’une perte de connaissance associée à une chute de tension. C’est une extrême urgence médicale nécessitant une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs.

7. Comment fait-on le diagnostic d’allergie ?

L’hypothèse allergique doit être évoquée devant des situations cliniques parfois complexes. La confirmation du lien de causalité entre les symptômes et le ou les allergènes soupçonnés est la règle.

L’association des symptômes et des marqueurs biologiques (tests cutanés, IgE) permet le plus souvent d’affirmer le diagnostic d’une allergie. La présence d’IgE détectées par tests cutanés ou dans le sang n’a aucune signification si elle n’est pas accompagnée de signes cliniques d’allergie.

Le diagnostic est donc tributaire de :

Un interrogatoire minutieux, à la recherche d’antécédents personnels ou familiaux d’allergie, des circonstances de survenue de l’allergie, des symptômes rapportés, des différents allergènes auxquels le patient aurait pu être exposé au cours des derniers jours, du délai entre l’exposition au dit allergène et l’apparition des symptômes.
Des tests cutanés d’allergie : Prick-test, tests intra-dermiques , Patch test .
Un prélèvement sanguin dosant les anticorps (IgE) totaux ou spécifiques à un allergène donné.

8. Quel est le traitement de l’allergie ?

La première étape du traitement contre les allergies consiste à identifier l’allergène et à l’éviter autant que faire se peut, obligatoirement en cas d’allergie alimentaire pouvant entrainer un choc anaphylactique.

Certains médicaments peuvent néanmoins atténuer les symptômes d’allergies et ainsi améliorer la qualité de vie. Les médicaments utilisés dépendent de la fréquence des symptômes et de leur intensité :

Les antihistaminiques
Les décongestionnants nasaux, actifs uniquement sur l’obstruction nasale, ne doivent être utilisés qu’en cure courte (maximum 5 à 7 jours de suite)..
Les anti-leucotriènes utilisés pour traiter les patients asthmatiques ayant une rhinite allergique associée.
Les corticoïdes nasaux actifs sur tous les symptômes de la rhinite allergique et en particulier sur l’obstruction nasale.
Les dermocorticoïdes pour l’eczéma atopique
Les corticostéroïdes per os, réservés aux allergies plus graves.
La douche nasale avec solution saline qui soulage de la congestion naso-sinusienne.
L’auto-injecteur d’épinéphrine : pour les allergies alimentaires afin de prévenir les chocs anaphylactiques.

9.Comment peut-on prévenir ou limiter l’exposition allergénique ?

Le meilleur traitement est la prévention. Certaines mesures permettraient de limiter l’exposition allergénique et de prévenir la survenue des crises allergiques : Pour les allergies aux acariens : Utiliser une housse anti-acariens au niveau du matelas, des oreillers et de la couette, éviter de poser le matelas à même le sol, laver régulièrement la literie, traiter régulièrement la moquette ou tapis par un acaricide avant de passer l’aspirateur. Eviter les tissus muraux, les doubles rideaux, les descentes de lit en peau d’animal, et réduire dans une chambre d’enfant le nombre de peluches.

Pour l’allergie aux moisissures :

Aérer régulièrement les pièces et maintenir une humidité faible dans les pièces propices au développement des moisissures (salle de bain) diminue leur développement.

Pour l’eczéma atopique :

L’hydratation cutanée pluriquotidienne avec utilisation de produits d’hygiène adaptés non détergents et sans savon ; le port de vêtements en coton, l’habillement léger pour limiter la transpiration.

Dans tous les cas,

les purificateurs d’air avec filtre réduisent la densité des allergènes dans l’air et la fumée de tabac est à bannir.

Depuis qu’il a été établi que les allergènes pouvaient traverser le placenta et atteindre le fœtus, les chercheurs insistent sur l’importance d’intervenir avant que le système immunitaire ne devienne mature et que l’exposition aux allergènes (aliments, pollen, herbe à puce, etc.) ne provoque d’allergies.

En effet, certaines mesures pourraient aider à prévenir les allergies chez les enfants à risque (dont un parent ou les 2 souffrent d’allergies) ; parmi ces règles, nous citerons :

L’allaitement maternel exclusif :

Pratiqué durant les 3 à 6 premiers mois de vie, il réduirait le risque d’allergies durant la petite enfance; sans certitude sur l’effet préventif à long terme.

La diète hypoallergène

(lait de vache, œufs et noix), sous suivi médical, pendant l’allaitement pourrait contribuer à la réduction du risque d’allergie.

L’utilisation de médicaments pro-biotiques

(micro-organismes vivants, ajoutés comme compléments à certains produits alimentaires) favoriserait une saine maturation du système immunitaire de l’enfant, en défaveur des réactions allergiques.

Lorsque pris par la femme enceinte, puis par le nouveau-né, ils préviendraient l’apparition des allergies chez l’enfant, significativement, pendant les 2 premières années de vie de l’enfant et pourraient contribuer à prévenir l’eczéma atopique chez les enfants à risque.

– L’anthroposophie (moins d’antibiotiques, moins de vaccination et une plus grande consommation de légumes « lacto-fermentés », réduirait la prévalence des allergies chez les enfants qui vivaient selon ces principes.

10. Quelle est la place de la désensibilisation ?

La désensibilisation ou immunothérapie spécifique (I.T.S.) selon le consensus de l’O.M.S, est indiquée dans l’hypersensibilité IgE dépendante (conjonctivite, rhinite, asthme, …).

Introduite dés 1911 par Noon et Freeman pour le traitement des pollinoses, elle consiste à administrer des doses croissantes d’allergène auquel le sujet est sensibilisé ; l’objectif étant d’induire une tolérance à l’allergène incriminé.

L’I.T.S représente avec les mesures d’éviction allergénique le seul traitement étiologique des maladies allergiques.

L’I.T.S. est efficace lorsqu’elle est administrée de façon optimale : mono sensibilisation, utilisation d’allergène standardisé, mise en route aussi précocement que possible mais seulement à partir de cinq ans chez l’enfant. Les dernières études font état d’une efficacité de l’I.T.S. par voie sublinguale comparable à celle de la voie sous cutanée, en particulier dans les rhinites et/ou conjonctivites polliniques ou allergiques aux acariens. Une désensibilisation efficace doit être prolongée au moins 3 ans.

Bibliographie :

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De Blay F, Lieutier-Colas F, Lefevre-Balley- dier A. Allergies et Environnement intérieur. Editions Margaux Orange 2003, 134 pages.
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Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Current Opinion Allergy Clin immunol. 2001 ;1 :305-310.
Bousquet J. Allergy as a global problem ; think globally act globally. Allergy 2000 ;57 :661-662.
Rajan T.V, « The Gell–Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re-interpretation » Trends in Immunology 2003;24(7):376-9.
Report of the Nomenclature Review Commit- ter of the World Allergy Organization. J Allergy Clin immunol. 2004 ;113 :832-36.
Birnbaum J, Vervloet D. Indications de la désensibilisation en fonction des données épi- démiologiques récentes. Rev Fr Allergol et Im- munol Clin 2004;44:270-275.
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Haute Autorité de santé (HAS). Indication du dosage des IGE spécifiques dans le diagnos- tic et le suivi des malades allergiques. Site in- ternet : HAS. Saint-Denis La Plaine (France) ; 2005
Société française de dermatologie. L’urti- caire. Site internet : dermato-info. Paris ; 2015 [consulté le 7 octobre 2015].
Étude ISAAC : http://www.invs.sante.fr/ beh/1999/9913/index.html

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Introduction

Épidémiologie

Nouvelle Classification 8e édition :

Immunothérapie dans le cancer du nasopharynx :

Conclusion

Références

Introduction

Matériels et méthodes

Résultats

Discussion

Modalités Thérapeutiques

Conclusion

Références

I. Introduction

II. Classifications

a. Classification histologique

III. Causes et facteurs de risque

Facteurs de risque et /ou association

1. Age

2. Génétique

3. Exposition prolongée à des œstrogènes non compensés

4. Traitement par tamoxifène :

5. Certaines caractéristiques reproductives :

IV. Principaux outils de diagnostic

V. Diagnostic différentiel

VI. Prise en charge

Classification en fonction du risque de récidive

Groupes à risques : tableau 1

B. Prise en charge (PEG) chirurgicale en fonction du stade

1. Patientes présentant apparemment un stade FIGO I ou II :

2. Patientes présentant apparemment un stade FIGO III ou IV :

C. Traitement adjuvant en fonction du stade

Prises en charge spécifiques sans la classification moléculaire

1- Stades I et stades II

a. Le groupe à risque faible

b. Le groupe à risque intermédiaire

c. Le groupe à risque haut-intermédiaire

d. Le groupe à risque élevé

2- Stades avancés III et IV

D. Surveillance

E. Prévention

Conclusion

Références

Introduction

II. Classification

A. Par type de cellule

B. Par stade anatomo-clinique

III. Diagnostic clinique

A. Antécédents

B. L’examen physique

IV. Causes

V. Facteurs de risque

Autres facteurs de risque/associations :

VI. Examens complémentaires à réaliser en fonction du stade

A. Dans le cas d’un traitement radical en dehors du désir de fertilité stade I

Imagerie à envisager pour les stades II à IV [3]

VII. Prise en charge [26-27-28]

A. Les objectifs

B. Moyens thérapeutiques

C. Indications

a. Thérapie médicamenteuse

b. Soins non médicamenteux et de soutien

1.Radiothérapie [8]

c. Techniques chirurgicales

1. Trachélectomie

d. Populations particulières

e. Le suivi

f. Complications et pronostic

1. Complications

2. Pronostic [30]

Conclusion

Introduction

Comment sont produites les plaquettes ? Comment est régulée leur production ?

Physiopathologie du PTI

Diagnostic positif

A. Clinique

A. Biologie

• Éliminer une « fausse » thrombopénie par agglutinat de plaquettes

Les différentes périodes de la maladie

Thrombopénies de la femme enceinte

Nouvelle Classification 8^e édition :

Imagerie à envisager pour les stades II à IV ^[3]

VII. Prise en charge ^[26-27-28]

1.Radiothérapie ^[8]

2. Pronostic ^[30]