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Impact de la COVID-19 sur les pratiques des orthodontistes du CHU Béni Messous

K. ALLOUACHE, N. BENKHERFALLAH, CHABANE, Service ODF, CHU Beni Messous.

Résumé : Au début de l’année 2020, nous avions fait face à l’émergence du SARS CoV-2. Au mois de mars 2020, l’Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S) déclarait le début du confinement et la suspension des consultations dentaires notamment en orthodontie. A l’été 2020, les orthodontistes avaient repris les consultations avec des changements dans leur pratique quotidienne. Ces changements ont fait l’objet d’une étude descriptive qualitative transversale. Un formulaire comportant 23 questions a été adressé au personnel du service d’orthopédie dento-faciale du CHU Issad Hassani ex Beni-Messous, sur un échantillon de 30 individus. Les réponses collectées sur Google Forms nous ont permis de comparer les fréquences des différentes variables sur le logiciel EpiData. L’objectif de cette étude est d’évaluer par l’aide d’une analyse statistique, l’impact de la COVID-19 sur les pratiques des orthodontistes au sein du service d’O.D.F, qu’il soit temporaire ou permanent.

Mots clés : Covid-19, SARS coV-2, Orthodontics and the Pandemic, equipment de protection personnel EPP, recommendations de l’O.M.S, FFP2, KN95, confinement.

Abstract: At the beginning of 2020, we were faced to the emergence of SARS CoV-2. In March 2020, the World Health Organisation (WHO) declared the start of the lockdown period and the suspension of dental consultations, particularly the orthodontic ones. By the summer of 2020, orthodontists had resumed consultations with changes in their daily practice. These changes were the subject of a cross-sectional qualitative descriptive study. A form containing 23 questions was sent to the staff of the dento-facial orthopedics department of the CHU Issad Hassani ex Beni-Messous, based on a sample of 30 individuals. The answers collected on Google Forms enabled us to compare the frequencies of the different variables on the EpiData software. The aim of this study was to evaluate, by means of statistical analysis, the impact of COVID-19 on the practices of orthodontists either a temporary or a permanent one.

Key words: Covid-19, SARS coV-2, Orthodontics and the Pandemic, personal protective equipment PPE, WHO recommendations, FFP2, KN95, containment.

Introduction

La COVID-19 est la maladie infectieuse causée par le dernier coronavirus découvert, le SARS-CoV 2. Ce nouveau virus et cette maladie étaient inconnus avant l’émergence de l’épidémie à Wuhan (Chine) en décembre 2019. Plusieurs coronavirus peuvent entraîner des infections respiratoires dont les manifestations vont du simple rhume à des maladies plus graves, comme le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) ^{[2, 5]}.

L’annonce d’un foyer familial en dehors de la ville de Wuhan ainsi que les infections documentées chez du personnel hospitalier qui a pris en charge les patients atteints de la COVID-19 ont rapidement «mis en lumière» la transmission interhumaine du virus ^[5].

L’OMS a rapporté dans ses publications que l’infection COVID-19 peut être asymptomatique chez les enfants ou symptomatique dans la plupart des cas avec fièvre, asthénie et toux sèche.

Certains patients présentent des douleurs, une congestion nasale, un écoulement nasal, des maux de gorge ou une diarrhée. Ces symptômes sont généralement bénins et apparaissent de manière progressive. Cependant des problèmes respiratoires sérieux peuvent être observés sur certains terrains d’affections chroniques nécessitant parfois l’admission aux soins intensifs ^{[2, 5]}.

Le virus SARS-CoV 2 possède un potentiel de transmission plus élevé que le SRAS-CoV et le MERS-CoV, entraînant une «crise d’urgence de santé publique de portée internationale».

Il peut se transmettre à l’homme par contact direct ou indirect par le biais de secrétions infectées telles que la salive ou les gouttelettes respiratoires ^[2].

Au début de l’année 2020, l’O.M.S déclarait cette épidémie virale commepandémie suite au nombre important de contaminations et de décès enregistrés chaque jour, partout dans le monde. Le début du confinement a été signalé par la suite, conduisant à la suspension des consultations d’orthodontie et au maintien des urgences ^{[1, 2]}.

Dans leur pratique quotidienne, les orthodontistes peuvent consulter des dizaines de patients par jour, y compris les enfants qui constituent la grande majorité de la patientèle en orthodontie pouvant être des porteurs sains (asymptomatiques). ^[2].

Aussi, dans un cabinet dentaire, la génération d’aérosols par l’utilisation des turbines, contre-angle, ultrasons ou jet d’air, est un phénomène systématique et inévitable, qui est sans doute une voie confirmée de transmission de la COVID ^[2].

Une étude pilote réalisée à l’aide d’un colorant fluorescent sur une pièce à main à grande vitesse, a révélé que le colorant fluorescent (aérosols) était projeté à plus de 2 mètres du fauteuil dentaire. Le colorant a même été identifié au niveau des fosses nasales de l’opérateur et de l’assistant au fauteuil, ayant pénétré leur équipement de protection faciale ^[6].

De ce fait, à l’été 2020, la pratique de l’orthodontie avait nécessité une organisation et un environnement technique adaptés afin de contribuer à la qualité et à la sécurité des soins délivrés au patient, les orthodontistes devaient respecter des mesures strictes de protection contre le SRAS-CoV-2 en application des recommandations de l’O.M.S

^[1].

Parmi ces mesures de protection, on peut citer ^[1] :

Le port de l’EPP (équipement de protection personnel) (figure 1): masque FFP2 ou KN95, camisole, visière, calots, chaussons et lunettes de protection.
L’aération et le conditionnement de l’air dans la salle d’attente et la salle de soins.
Le lavage fréquent des mains et l’utilisation des gels désinfectants.
La désinfection et la stérilisation rigoureuse des pinces orthodontiques, écarteurs, feutres indélébiles, fraises, bobines, minivis….
L’espacement des rendez-vous, l’allongement de la durée de prise en charge de chaque patient permettant un temps suffisant pour la désinfection des surfaces et du fauteuil entre les patients.
La vaccination des praticiens et du personnel soignant.

Trois ans après la déclaration de la pandémie, le risque de contamination par le virus SARS CoV-2 est toujours d’actualité, un bilan de l’impact de la COVID-19 dans notre pratique orthodontique s’impose.

Le but de notre étude transversale consiste à évaluer les répercussions de cette pandémie sur la pratique des orthodontistes du service d’ODF du CHU Béni Messous, et conclure si le changement a été juste temporaire pendant la pandémie ou permanent (maintenu après la pandémie).

**Figure 1 :** Equipement de protection personnel (EPP) en mesure de protéger les professionnels de santé face aux risques susceptibles de menacer leur sécurité et leur santé dans un cabinet dentaire.

Matériels et méthodes

Une étude descriptive qualitative transversale a été réalisée au sein du service d’orthopédie dento-faciale du CHU Issad Hassani ex Beni Messous, sur un échantillon de 30 individus dont 22 orthodontistes, 05 assistantes au fauteuil, 02 agents d’entretien et 01 coordinateur.

A. Les critères d’inclusion :

Equipe du service d’O.D.F du CHU Béni Messous dont :

La Chef de service;
Les Maîtres de conférence A et B ;
Les Maîtres assistants spécialistes ;
Les Résidents en cours de spécialité en 2^e, 3^e, 4^e années et DEMSISTES ;
Les assistantes au fauteuil ;
Les agents d’entretien ;
Le coordinateur.

B. Les critères d’exclusion :

Les médecins dentistes spécialistes des autres services dentaires (Prothèse, Pathologie bucco-dentaire, Parodontologie, Odontologie conservatrice et Endodontie O.C.E) ;
Les médecins d’autres services de spécialités médicales générales;
Les résidents en O.D.F du CHU Béni Messous en première année qui ont un programme essentiellement théorique ;
Les dentistes spécialistes en O.D.F d’autres hôpitaux de la wilaya d’Alger.

C. Les critères de jugement :

Consistent en une comparaison du respect des mesures de protection (variables) entre les périodes avant et après COVID-19.

D. Les variables statistiques :

Le formulaire comporte 23 questions (figure 2) dont les réponses analysées nous ont permis de comparer les fréquences de plusieurs variables, avant et après COVID-19.

Parmi ces variables, nous pouvons citer :

Le port du masque;
Le port de lunettes de protection;
Le lavage des mains et les frictions aux solutions hydro-alcooliques;
L’espacement des rendez-vous entre patients pour la désinfection du fauteuil et des surfaces;
La vaccination anti COVID;
L’apprentissage en ligne grâce aux webinars.

Un lien sur Google Forms comportant le questionnaire a été envoyé au personnel via e-mail : https://docs.google.com/forms/d/1AkcbmpyBQDO39TryIZFiSzDRLqPqduPJMUD2kcDnfuQ/prefill

Les réponses au questionnaire étaient collectées sur Google Forms et analysées sur le logiciel EpiData version 3.02.

**Figure 2 :** Questionnaire relatif à l’étude comportementale sur les habitudes en pratique quotidienne des orthodontistes du CHU Beni Messous depuis la COVID-19, transmis au personnel du service d’ODF.

Résultats

Après analyse des résultats, il a été constaté ce qui suit : :

Port du masque chirurgical lors de l’exercice de la profession avant la pandémie de COVID-19 :

Port du masque	Effectif	Pourcentage %
Non	14	46,7 %
Oui	16	53,3 %
Total	30	100,0 %

Tableau 1 : Pourcentage du port du masque chirurgical chez le personnel du service d’ODF du CHU Béni Messous avant la pandémie

Presque la moitié du personnel de la santé interrogé soit 46.7% ne portait pas de masque chirurgical pendant l’exercice de leur profession (avant la pandémie).

**Figure 3 :** Diagramme relatif au port du masque chirurgical par le personnel du service d’O.D.F avant la pandémie.

Pourcentage du personnel soignant touché par des infections respiratoires hautes (avant la COVID-19) :

Infections respiratoires	Fréquence	Pourcentage %
non	11	36,7
oui	19	63,3
Total	30	100,0

Tableau 2 : Taux d’infections respiratoires hautes chez le personnel soignant au niveau du service d’O.D.F avant la pandémie.

En effet 63.3 %, du personnel de la santé interrogé ont déclaré avoir déjà contracté une ou des infections respiratoires hautes (avant la COVID-19) dont 47.4 % ne portaient pas de masque.

Parmi les infections respiratoires retrouvées on peut citer:

Des infections respiratoires hautes (angine): 89.47 %, soit 17 cas ;
Une rhino-pharyngite 57.89 %, soit 11 cas ;
Une laryngite: 31.57 %, soit 6 cas ;
Une otite 15.89 %, soit 3 cas.

23,3 % avaient déclaré qu’il existait une corrélation entre la contamination et l’exercice de leur profession au sein du service d’ODF.
Le croisement entre le port du masque et le taux d’infections respiratoires hautes a rapporté que 64,3 % du personnel qui ne portait pas de masque avaient développé des infections respiratoires avant la COVID 19 (Figure 4, Tableau3).
Le croisement entre le port du masque et le taux d’infections respiratoires hautes révèle un pourcentage de 37,5 % du personnel qui portaient le masque et qui n’ont pas développé d’infections respiratoires avant la COVID-19 (Figure 4, Tableau3).

			Présence d’infection respiratoire haute		Total
			non	oui	Total
Port du masque chirurgical	Non	Effectif	5 35,7 %	9 64,3 %	14 100 %
Port du masque chirurgical	Oui	Effectif	6 37,5 %	10 62,5 %	16
Total		Effectif	11 36,7 %	19 63,3 %	30 100,0 %

Tableau3 : Croisement entre le taux d’infections respiratoires hautes et le port du masque au sein du service d’O.D.F avant la pandémie de COVID-19.

**Figure 4 :** Histogramme relatif au croisement entre le taux d’infections respiratoires hautes et le port du masque au sein du service d’O.D.F avant la pandémie.

Taux de contamination manu portée au sein du service d’O.D.F (avant la pandémie) :

Il a été constaté que 60 % du personnel de la santé interrogé avaient déjà présenté une infection manu portée à savoir :

Une grippe: 61.11 % (soit 11/18 cas);
Une conjonctivite: 55.5 % (soit 10/18 cas );
Une laryngite: 31.57 % (soit 6 cas) ;
Une otite: 15.89 % (soit 3 cas).

**Figure 5 :** Diagramme représentant le taux d’infections manu portées au sein du service d’O.D.F avant la pandémie de COVID-19.

Taux de réalisation des frictions par gel hydro-alcoolique au sein du service d’O.D.F (avant la pandémie de COVID-19) :

83.3 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré que le geste relatif aux frictions par gel hydroalcoolique n’était pas retenu pendant l’exercice de la profession (avant la pandémie). (avant la pandémie).

Port des équipements de protection avant la COVID-19 :

Seulement 26.7 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré qu’ils portaient des lunettes de protection et 6.7 % un masque FFP2.

**Figure 6 :** Fréquence du respect (bleu) et du non-respect (rouge) de réalisation d’un geste d’hygiène des mains aux SHA, port des lunettes de protection, port du FFP2, avant la COVID-19 au sein du service d’O.D.F.

Port du masque chirurgical et de l’EPP lors de l’exercice de la profession (après la pandémie COVID-19) :

73.3% des personnes interrogés avaient déclaré toujours porter un masque chirurgical pendant l’exercice de leur profession(après la pandémie), 46.6 % une surblouse, 3.3% une visière, 20% des lunettes de protection et 3.3 % un calot.

Taux de désinfection du fauteuil et des surfaces entre chaque patient (après la pandémie) :

90 % des praticiens du service d’ODF avaient souligné l’importance affichée sur la nécessité de désinfecter le fauteuil dentaire et les surfaces fréquemment en contact avec les patients entre chaque patient ;

86.7 % des praticiens avaient appliqué la mesure de s’assurer de la désinfection et de la stérilisation des pinces orthodontiques et arcs recyclés, auprès de leurs assistantes.

Pourcentage des praticiens qui ont appliqué l’espacement entre les rendez-vous pour l’aération et la désinfection du fauteuil (après la pandémie) :

Seulement 37 % du personnel interrogé mettent en place une planification particulière de rendez-vous pour permettre l’aération et la désinfection du fauteuil (après pandémie).

Respect de l’hygiène des mains par lavage et/ou friction aux SHA entre chaque patient (après la pandémie) :

Presque la totalité soit 96.7 % du personnel de la santé interrogé avaient déclaré qu’ils effectuaient toujours le geste relatif à l’hygiène des mains (lavage ou frictions par gel) après pandémie.

Pour résumer quelques variables intéressantes, l’histogramme ci-dessous est représentatif de la comparaison des fréquences entre les périodes avant, pendant et après COVID-19:

**Figure 7 :** Histogramme représentant le taux de port des lunettes de protection, port du masque chirurgical, friction au SHA et téléconsultation, entre la période avant (en bleu), pendant (en rouge) et après (en vert) COVID-19 au sein du service d’O.D.F.

Taux de mise en place du service de téléconsultation (avec vidéo descriptive pour expliquer le port d’élastiques, comment couper le fil, ou mettre de la cire …..) au(x) patient(s) pendant le confinement :

Seulement 10 % des personnes interrogées avaient mis en place une téléconsultation au(x) patient(s) pendant le confinement.

80 % des personnes interrogées pensaient que cette méthode de consultation par vidéo n’était pas intéressante et difficilement applicable après la pandémie.

Taux de participation aux webinars pendant le confinement :

95.2 % des personnes interrogées avaient assisté à des webinars pendant le confinement dont 43.3 % à plus de trois webinars ;

La totalité du personnel interrogé avaient déclaré que la méthode d’apprentissage par webinars est utile et enrichissante et avaient exprimé le souhait d’assister à d’autres webinars après la pandémie.

**Figure 8 :** Histogramme représentant le taux de participation du personnel soignant aux webinars au sein du service d’O.D.F pendant la pandémie.

Taux de contamination par le SARS CoV-2 :

96.6 % des personnes interrogés avaient déclaré avoir déjà contracté la COVID-19 dont 50 % plus de deux fois.

**Figure 9 :** Histogramme représentant le taux de contamination par le virus SARS CoV-2 au sein du service d’O.D.F.

Taux de vaccination contre le SARS CoV-2 :

63.3 % des personnes interrogées avaient déclaré avoir été vaccinées.

Vaccination anti-COVID		Fréquence	Pourcentage
	Non	11	36,7
	Oui deux doses	12	40,0
	Oui une dose	4	13,3
	Oui trois doses	3	10,0
	Total	30	100,0

Tableau 4 : Taux de vaccination anti-COVID au sein du service d’O.D.F.

**Figure 10 :** Histogramme représentant le taux de vaccination anti-COVID au sein du service d’O.D.F.

L’impact positif de la pandémie COVID-19 sur l’exercice en pratique orthodontique :

Seulement 13.3 % du personnel soit 4 individus, n’avaient observé aucun impact positif de cette pandémiesur la pratique orthodontique au quotidien ;

80 % avaient déclaré qu’il existe une amélioration significative du respect des précautions standards et mesures d’hygiène ; trouvent qu’il y a un impact positif sur le respect des précautions standards et les mesures d’hygiène ;

16.6 % pensent qu’il y a une meilleure organisation du travail au sein du service.

L’impact négatif de la pandémie COVID-19 sur l’exercice en pratique orthodontique :

26.6 % du personnel soit 8 personnes n’avaient observé aucun impact négatif de cette pandémie sur leur pratique quotidienne ;

63.3% trouvent qu’il y avait un impact négatif sur la prise en charge des patients qui a été longuement retardée par le confinement et 16.6 % du personnel (les jeunes praticiens résidents en cours de spécialité) pensent qu’il y avait un impact négatif sur leur formation médicale.

En conclusion, le tableau ci-dessous est représentatif d’une synthèse de notre étude statistique:

**Tableau 5 :** Tableau récapitulatif de l’étude descriptive réalisée au sein du service d’O.D.F.

Discussion

Au début de l’année 2020, l’Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S) déclarait l’épidémie virale causée par le SARS-CoV-2 comme pandémie suite au nombre important de contaminations enregistrées dans le monde. De nombreux pays ont décidé des mesures de confinement par la suite, ce qui a conduit les orthodontistes à suspendre les consultations et maintenir les plus urgentes d’entre elles. ^{[1, 2]}.

Pour comprendre les répercussions de la suspension brutale du traitement orthodontique sur les patients, une étude transversale prospective a été réalisée en Arabie Saoudite entre janvier et mars 2021 sur un total de 260 patients avaient bénéficié d’un appareillage orthodontique et qui ont répondu à un questionnaire concernant leurs appréhensions, inquiétudes et douleurs causées par les appareillages orthodontiques. Le résultat de cette étude a révélé que le plus grand souci rencontré par les patients durant le confinement était la blessure à la face interne des joues causée par le fil orthodontique dépassant le tube molaire. La COVID 19 a eu aussi un grand impact sur l’appréhension des patients. Cependant, la majorité d’entre eux avaient consulté pour poursuivre leur traitement orthodontique ^[4].

De ce fait, en été 2020, pour reprendre les consultations et la prise en charge des patients, les orthodontistes ont dû respecter des mesures strictes de protection contre le SRAS-CoV-2 selon les recommandations de l’O.M.S ^[1].

Parmi ces mesures de protection on peut citer ^[1] :

le port de l’EPP (équipement de protection personnel) (figure 1): masque FFP2 ou KN95, camisole, visière, calots, chaussons et lunettes de protection.
L’aération et le conditionnement de l’air dans la salle d’attente et la salle de soins.
Le lavage fréquent des mains et l’utilisation de gels désinfectants.
La désinfection et la stérilisation rigoureuse des pinces orthodontiques, écarteurs, feutres indélébiles, fraises, bobines, minivis….
L’espacement des rendez-vous, augmentation du temps de travail pour chaque patient permettant la désinfection des surfaces et du fauteuil entre les patients.
La vaccination des praticiens et du personnel soignant contre la COVID-19.

Selon l’article publié sur l’American Journal Of Orthodontics en octobre 2020 par Pablo Garcia-Camba et coll, les changements mis en place dans la pratique orthodontique pourraient être réversibles, mais d’autres seraient irréversibles et maintenus par les praticiens. La majorité de ces mesures amélioreraient le travail de l’orthodontiste lorsque la pandémie sera déclarée terminée, mais d’autres ne seront pas assez rentables et, par conséquent, pourraient gêner les professionnels qui préféreraient reprendre leur routine normale dès que possible ^[7].

Parmi les mesures de protections retenues pendant la pandémie, il a été recommandé d’assurer le nettoyage systématique des surfaces entre les patients y compris le fauteuil, le mobilier de la salle d’attente, les toilettes, les sols et autres surfaces. Ces protocoles seront maintenus, au moins partiellement, à l’avenir, même s’ils ralentissent le rythme de pratique ^[7].

La pandémie de la COVID-19 a fait apparaitre une nouvelle approche ergonomique de notre métier, dont l’un des principaux objectifs sera de réduire le nombre de rendez-vous et de réunions en présentiel ^[7].

Pour ce faire, il faudra améliorer la communication via Internet, la télésurveillance ou téléconsultation et l’assistance virtuelle pour la gestion des soins continus et urgents des patients. Cette nouvelle façon de travailler nécessite un apprentissage et un changement d’attitude de la part de l’orthodontiste et de son équipe ^[7].

Il faudra aussi favoriser l’utilisation d’appareils et de techniques qui nécessitent moins d’activations et de travail sur fauteuil, en évitant les dispositifs qui peuvent donner lieu à des rendez-vous imprévus en raison de descellements, de décollements ou de blessures à la muqueuse buccale, etc. Cette stratégie peut obliger l’orthodontiste à changer ses habitudes et ses préférences concernant les appareillages habituels utilisés ^[7].

Une étude transversale descriptive a été réalisée en Angleterre (Hôpital universitaire de Manchester) par Emer Byrne et Simon Watkinson, pour évaluer la satisfaction des patients et des cliniciens concernant les rendez-vous virtuels. 121 questionnaires ont été distribué à 59 patients et 62 cliniciens . Les patients inclus dans cette étude étaient soit sélectionnés pour une première consultation ou suivis pour des contrôles de contention amovible. Parmi ces patients, 93 % avaient déclaré que les instructions fournies pour accéder à la consultation étaient faciles à suivre et 70 % des cliniciens n’ont signalé aucun problème de connexion ^[8].

Dans 90 % des cas, un rendez-vous virtuel a été jugé approprié par le clinicien. Les répondants ont montré un niveau élevé de satisfaction avec 76 % des patients déclarant qu’une consultation à distance était plus pratique qu’en présentiel et 66 % des patients ont déclaré qu’ils souhaiteraient, le cas échéant, plus de rendez-vous similaires à l’avenir ^[8].

Une étude systématique a été réalisée par Saccomanno et coll en 2022 sur l’utilité de la téléconsultation dans la gestion des urgences orthodontiques. Sur 165 articles 8 ont été sélectionnés ^[9].

Selon ces articles, la téléorthodontie a permis aux orthodontistes, dans la limite de leurs possibilités, de prendre en charge plusieurs urgences orthodontiques.

Dans le cas d’appareils fixes multi-attaches, l’indication a été de couvrir les zones saillantes qui provoquent des ulcérations et des lésions des tissus mous avec de la cire orthodontique ou, lorsque cela s’avère impossible, d’autres solutions étaient proposées aux patients ^[9] :

1. Couper les extrémités des arcs saillants ;

2. Plier les extrémités des ligatures métalliques qui dépassent ou retirer les ligatures avec des pincettes propres ;

3. Retirer les tubes, bandes et supports détachés avec des pincettes propres si possible, s’il y a un risque d’ingestion accidentelle.

En ce qui concerne les urgences orthodontiques en cas de dispositifs amovibles
et gouttières invisibles, la résolution de l’urgence en cas de dispositifs cassés et perdus a été obtenue en recommandant l’arrêt du traitement dans le cas des dispositifs amovibles, ou en demandant au patient de porter la gouttière précédente ou suivante dans le cas d’un traitement par aligneurs invisibles ^[9].

Les cliniciens ont montré que seuls les appareils fonctionnels et les aligneurs (comme Invisalign®) pourraient être géré pendant une longue période grâce à l’utilisation de la téléorthodontie, ne nécessitant qu’un suivi pour poursuivre le traitement.

D’autre part, la progression du traitement multibracket est limitée en télédentisterie, en raison de son caractère pratique intense car presque tous les suivis requis nécessitent une consultation au cabinet ^[9].

Enfin, l’espoir des auteurs est que la téléorthodontie puisse continuer à représenter une aide précieuse pour les patients ayant des difficultés à consulter en face to face comme c’est le cas des patients vivants dans des régions rurales ou à l’étranger et ne pouvant pas se déplacer, les patients malades ou handicapés, ou pour un contrôle d’hygiéne bucco-dentaire et du port de contention ^[9].

En ce qui concerne notre service d’ODF du CHU Béni Messous d’Alger, la téléorthodontie n’a pas eu beaucoup de succès car seulement 10 % des orthodontistes ont prodigué une téléconsultation pendant le confinement (figure 7) et aucun praticien ne souhaiterait retenir cette méthode de consultation à distance après le pic de la pandémie.

Par contre l’apprentissage en ligne a enregistré un important succès avec 95,2 % des praticiens qui ont visionné des webinars durant la COVID-19 et aimeraient en bénéficier même après la pandémie.

Selon nos recherches, l’étude qui se rapproche le plus de la nôtre, est celle qui a été menée en Italie entre les mois de mai et juillet 2022. Cette dernière consistait à envoyer un formulaire de 37 questions via internet aux dentistes de différentes spécialités. L’objectif étant de comprendre si les mesures de protection contre le SRAS-CoV-2 chez les dentistes ont été maintenues même après la phase aiguë de la pandémie^[10].

En ce qui concerne l’équipement de protection personnelle EPP, 95 % des répondants ont déclaré avoir respecté le port de l’EPP lors de la pratique dentaire quotidienne même après le pic pandémique.
Les masques FFP2, les respirateurs sans soupape à haute filtration, étaient les dispositifs préventifs les plus utilisés par les dentistes italiens qui ont répondu à l’étude.

De plus, 80 % des dentistes italiens ont utilisé des visières de protection car le contact des gouttelettes libérées lors des interventions dentaires avec les structures oculaires peut être une source possible de transmission du virus. L’utilisation de cet appareil dans 65 % des cas était associée à l’utilisation de lunettes de sécurité, indispensables dans certains domaines de la dentisterie.

Si on compare les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous avec les études suscitées, nous avons remarqué une augmentation du port du masque de 27,3 % entre la période avant et après COVID (figure 9), ainsi qu’une diminution du port de lunettes de protection de 6,7 % (figure 7).

Une autre mesure de protection à ne pas sous-estimer est le lavage des mains avec de l’eau et du savon et/ou la friction aux gels hydroalcooliques avant et après les interventions dentaires, qui permettent l’inactivation du virus ^{[11, 12]}.

Cela devrait être considéré comme une habitude obligatoire avant même l’émergence de la pandémie de COVID-19. Cependant, cette étude a révélé que les dentistes italiens ne se désinfectaient pas les mains avant (7,9 %) et après (3,9 %) avoir effectué des procédures cliniques.

En comparant les analyses citées ci-dessus avec les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous, nous avons remarqué que 97,6 % des praticiens ont maintenu le lavage des mains ou les frictions par gels hydro-alcooliques entre chaque patient après le pic de la pandémie.

L’enquête a montré que les salles d’opération des cabinets dentaires étaient ventilées pendant au moins 15 minutes entre les rendez-vous cliniques de 67,9 % des répondants. Cette pratique est essentielle pour s’assurer que les gouttelettes ou aérosols libérées dans l’air pendant les consultations puissent être évacuées vers l’extérieur ^[13].

Comme le virus peut rester sur des surfaces en métal, en plastique ou en verre jusqu’à 9 jours, il a été recommandé de désinfecter toutes les surfaces entre chaque patient. Parmi les produits désinfectants préconisés il y a les solutions d’alcool hydrogène à 70%, le peroxyde d’hydrogène à 0,5 % ou l’hypochlorite de sodium à 0,1 % utilisés pendant 1 min.

Les dentistes italiens interrogés dans cette étude ont veillé dans 96,1 % des cas, au respect de l’asepsie dans le bloc opératoire.

En comparant avec les résultats de notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous, 37 % des praticiens ont maintenu les consultations sur rendez-vous permettant ainsi l’aération, la désinfection du fauteuil et des surfaces. 90 % des praticiens insistent auprès des assistantes sur la nécessité de désinfecter les pinces, fauteuils et surfaces entre chaque patient.

Le taux de contamination par la COVID-19 chez les dentistes italiens a atteint 20 % du personnel. Alors qu’au sein du service d’ODF de Béni Messous 86,7 % des sujets interrogés ont été contaminés par la COVID-19 dont 40 % contaminés deux fois (figure 9).

Une autre mesure de prévention est la vaccination contre la COVID-19. Dans une étude, 99,3 % des dentistes italiens ont reçu le vaccin anti-COVID et 80 % ont reçu la dose rappel. Malgré cela, 10 % des dentistes vaccinés ont signalé une infection par le SARS CoV-2. Alors qu’au sein de notre service d’ODF du CHU Béni Messous d’Alger, 63,3 % des sujets ont été vaccinés dont 40 % ayant reçu les deux doses de rappel (figure 10).

Enfin, notre étude au sein du service d’ODF du CHU de Béni Messous a été concluante quant à l’impact positif qu’a eu la COVID sur le respect rigoureux des règles d’asepsie et l’organisation des tâches au quotidien selon 96,6% des sujets interrogés.

Cependant, les répercussions sociales, économiques et psychiques sont très importantes notamment sur les patients appareillés qui se sont retrouvés sans suivi pendant le confinement. 63,3% des praticiens ont affirmé que la prise en charge de leurs patients a été retardée à cause de la pandémie. Et 16,6 % des praticiens résidents ont déclaré que leur formation hospitalo-universitaire a été entravée pendant la mise en quarantaine.

Conclusion

Face à une maladie infectieuse émergente pandémique telle que la COVID-19, les mesures de prévention visant à ralentir la progression de la pandémie représentent notre seul moyen de défense, permettant aux systèmes de soins de s’adapter, de s’armer pour enfin combattre la maladie.

L’idéal serait de maintenir ces reflexes à long terme, après la pandémie.

Notre étude descriptive gagnerait à être réalisée sur un plus grand échantillon englobant les autres spécialités dentaires et médicales.

Références

Glenn T. Sameshima . Orthodontics and the Pandemic: Long Term Consequences, Orthodontic Waves. 2021. 80:4, 199-207.
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Prévalence des mutations germinales BRCA1/2 dans une population algérienne atteinte de cancer du sein et / ou de l’ovaire

N. Habak, M. Ait Abdallah, A. Chikouche, B. Ait Abdelkader, L. Griene, Laboratoire Biochimie, Faculté de médecine Benyoucef Benkheda Alger, EHS Centre Pierre et Marie Curie.

Résumé: Notre travail a pour objectif de contribuer à identifier les mutations délétères des gènes BRCA1/2 dans une population algérienne atteinte de cancer du sein et/ou de l’ovaire. Matériels et méthodes: Une recherche de mutation de ces gènes est réalisée chez les patients présentant une histoire personnelle et familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire, évocatrice d’une prédisposition génétique, étayée par la construction de l’arbre généalogique sur trois générations. Nous avons ainsi pu recruter 88 familles algériennes provenant de 28 wilayas sur les 48 que compte l’Algérie. Un prélèvement sanguin est réalisé sur tube EDTA après consentement éclairé. L’ADN est extrait par la méthode salting out. L’analyse génétique à la recherche des mutations ponctuelles sur BRCA1 et BRCA2 est réalisée par séquençage direct (méthode de Sanger). Résultats : Nous avons ainsi identifié 10 mutations délétères de BRCA1 différentes chez 27 cas index et 07 mutations délétères de BRCA2 chez 07 cas index. Le taux mutationnel positif global de notre série est de 38.63 % (34/88), avec 30.68 % pour BRCA1 (27/88) et 7.95 % pour BRCA2 (7/88). Conclusion: Les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein doivent être adressées à une consultation d’oncogénétique pour estimer la probabilité de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire. L’implication des mutations BRCA1/2 reste peu fréquente néanmoins, elles permettent d’instaurer une prise en charge personnalisée des patientes à haut risque et de rechercher ces mutations chez les apparentés du cas index.

Mots-clés : Cancer du sein et/ou ovaire familial, gène suppresseur de tumeur, variants BRCA1/2.

Abstract: Our work aims to help identify mutations and polymorphic variants BRCA1/2 in an Algerian population with breast and/or ovarian cancer. Materials and methods: A mutational research of these genes is carried out in patients with a personal and familial history of breast and/or ovarian cancer, suggestive of a genetic predisposition, supported by the construction of the family tree over three generations. We were able to recruit 88 Algerian families from 28 of Algeria’s 48 wilayas. A blood sample is taken on an EDTA tube after informed consent. DNA is extracted by the salting out method. Genetic analysis for point mutations on BRCA1 and BRCA2 is carried out by direct sequencing (Sanger method). Results: We identified 10 different deleterious BRCA1 mutations in 27 index cases and 07 deleterious BRCA2 mutations in 07 index cases. The overall positive change rate in our series is 38.63 % (34/88), with 30.68 % BRCA1 (27/88) and 7.95 % for BRCA2 (7/88). Conclusion: Women with a family history of breast cancer should be referred to an onco-genetic consultation to estimate the likelihood of predisposition to breast and/or ovarian cancer. The involvement of BRCA1/2 mutations remains infrequent, however, they allow for the establishment of personalized management of high-risk patients and to appear for these mutations in the relatives of the index case.

Key-words: Breast cancer and/or familial ovary, tumor suppressor gene, BRCA1/2 variants.

Introduction

En Algérie, le cancer du sein et/ou de l’ovaire constituent un véritable problème de santé publique, le cancer du sein reste la première cause de mortalité par cancer chez la femme jeune⁽¹⁾.

Le taux de mortalité par cancer du sein dans notre pays n’est pas connu avec précision. Selon le registre du cancer de Sétif ayant participé à l’étude Concord 2008, le taux de mortalité à 5 ans est estimé à 30 %⁽²⁾.

Cependant, 5 à 10 % de cancer du sein et/ou de l’ovaire se développent dans un contexte de prédisposition génétique dont la transmission est autosomale dominante et le risque tumoral augmente avec l’âge ⁽^3-6⁾.

Il existe plusieurs gènes appartenant à la voie de recombinaison homologue, suspectés d’être impliqués dans une prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire. On peut citer notamment : PALB2, CHEK2, ATM, RAD51⁽⁷^,⁸⁾.

Deux gènes majeurs de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire ont été identifiés: le gène Breast Cancer 1 (BRCA1) en 1994, localisé par liaison génétique sur le chromosome 17q en 1990 ⁽⁹^,¹⁰⁾ et le gène Breast Cancer 2 (BRCA2) en 1995, localisé sur le chromosome 13q en 1994 ⁽^11-13⁾.

Il existe une variabilité inter et intrafamiliale du risque de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire, associée aux mutations des gènes BRCA1 et ou BRCA2 ⁽^14-17⁾.

L’indication d’un test génétique, qui a pour but de rechercher et d’identifier des altérations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2 chez une patiente présentant un cancer du sein et/ou de l’ovaire, doit être appréciée dans le cadre d’une consultation d’oncogénétique, qui permet, entre autres actions, de mesurer avec précision la probabilité de prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire ⁽^18-20⁾.

La consultation d’oncogénétique vise à ⁽²¹^,²²⁾:

Estimer la probabilité d’un consultant d’être porteur d’une mutation BRCA1/2;
Informer le consultant des bénéfices et des limites du test génétique et de ses conséquences sur les apparentés;
Répondre aux questions et craintes du consultant;
Assurer le suivi des patients présentant une prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire;
Organiser des RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire) pour aider à la prise de décision, qui sera communiquée au patient ;
Coordonner une prise en charge pluridisciplinaire des porteurs de mutation BRCA1/2 et de leur apparentés.

L’analyse moléculaire BRCA1/2 est indiquée, si la probabilité de prédisposition héréditaire est estimée ≥ 25 %, ce qui équivaut à un taux de détection d’une mutation d’environ 10 à 15 %. Les situations familiales présentant une probabilité d’au moins 10 % de détection d’une mutation sont ⁽²³⁾ :

Deux cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré dont l’âge au diagnostic d’au moins un cas est < 40 ans;
Deux cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré dont au moins un cas est masculin;
Deux cas chez des apparentés du premier degré dont au moins un cas est un cancer de l’ovaire;
Association d’un cancer du sein et d’un cancer primitif de l’ovaire chez la même personne;
Cancer du sein chez un homme;
Cancer du sein diagnostiqué avant 35 ans.

En 2004, l’expertise collective INSERM a établi un score appelé score Eisinger, qui en additionnant les points des personnes atteintes de cancer du sein et/ou de l’ovaire, dans la même branche parentale, sélectionne les personnes qui devraient bénéficier d’un test BRCA1/2 ⁽²⁴⁾.

Le consortium ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutants Alleles) a mis en place un système standardisé de classification des variants, en se basant sur la signification clinique des variations de séquences sur les gènes BRCA1 et BRCA2 et le risque qui leur est associé de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Cinq classes de variants génétiques ont ainsi été définies selon leur degré de pathogénicité⁽²⁵⁾, qui repose sur plusieurs paramètres⁽²⁶^,²⁷⁾ :

Les caractéristiques du variant: type de mutation (non-sens, faux-sens, …), la position et la fréquence du variant dans une population témoin;

Les données cliniques: études de co-ségrégation du variant dans la famille; antécédents familiaux;

Les tests fonctionnels: impact sur l’épissage et la fonction de la protéine, permettant d’évaluer les conséquences biologiques du variant.

Toutes les variations nucléotidiques enregistrées dans les bases de données internationales ont été classées selon leur impact sur la fonction de BRCA1 et BRCA2 et du risque pathogénique de la mutation sur le développement du cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Le but de notre travail est la recherche des mutations germinales au niveau des gènes de prédispositions BRCA1 et BRCA2 dans une population algérienne ciblée, constituée de femmes et d’hommes porteurs de cancer du sein et/ou de l’ovaire, avec une histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Matériels et méthodes

Notre étude est descriptive, observationnelle, prospective et transversale réalisée pendant une durée de 03 ans.

Nous avons recruté, pour la réalisation du test génétique BRCA1/2, 88 cas index algériens, qui proviennent des services de Chirurgie, Sénologie et d’Oncologie Médicale du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger, ainsi que de structures hospitalières d’autres régions de l’Algérie.

A. Critères d’inclusion des patients

Les critères d’inclusion concernent des patients qui présentent une histoire personnelle de cancer du sein et/ou de l’ovaire, associée à une histoire familiale de :

Cancers du sein et/ou de l’ovaire;
Différents cancers, dont le cancer du sein.

Ces critères permettent l’établissement du score d’Eisinger qui, par addition de points dans la même branche parentale, évalue la pertinence de l’analyse génétique.

B. Critères de non inclusion

Les patients avec cancer du sein ou cancer de l’ovaire sans antécédents familiaux de cancers ne sont pas inclus dans notre étude.

C. Méthodes

Le test génétique à la recherche de variations moléculaires ponctuelles au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2 dans notre série, a été réalisé sur de l’ADN extrait de prélèvement sanguin, après PCR, puis séquençage direct (méthode de Sanger).

L’analyse génétique est laborieuse en raison de la longueur de ces deux gènes.

Résultats et discussion

Description de notre population d’étude

Les 88 patients que nous avons recrutés (85 femmes et 03 hommes) pour une recherche de mutation germinale ponctuelle au niveau des deux gènes BRCA1 et BRCA2, sont atteints de cancer du sein et/ou de l’ovaire et présentent tous une forte histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Les âges de notre population d’étude au moment du diagnostic du cancer se répartissent ainsi: 45,05 ans pour l’âge moyen chez les 85 femmes, avec des extrêmes de 24 et 64 ans; 63 ans pour l’âge moyen chez les 03 hommes, avec des extrêmes de 61 et 66 ans.

L’âge au diagnostic des 85 cas index de sexe féminin de notre série est de 45,05 ans, âge plus jeune que celui de la population générale (52 ans)⁽²⁸⁾.

Notre chiffre rejoint les chiffres des études effectuées au Maghreb, notamment l’étude de Cherbal, en 2015, qui trouve un âge moyen de 48,5 ans, lors d’une étude sur la distribution histopathologique du cancer du sein sur une série de 3014 femmes atteintes d’un cancer du sein dans une population algérienne ⁽²⁹⁾.

La distribution des 88 cas index atteints d’un cancer du sein et/ou de l’ovaire, selon le phénotype clinique, révèle: 71 patients (81 %) dont 68 femmes et 03 hommes avec un cancer du sein isolé; 10 femmes avec un cancer de l’ovaire isolé; 07 femmes (7,95 %) avec une association de cancer du sein et de l’ovaire.

La répartition de nos cas index selon leurs antécédents familiaux de cancer du sein et/ou de l’ovaire montre que:

47 cas index (53,40 %) présentent des antécédents familiaux de cancer du sein isolé: 37 parmi eux (78,71 %) appartiennent à des familles avec ≥ 2 cas de cancer du sein et 10 de ces 47 cas index (21,27 %) n’ont qu’un seul cas de cancer du sein dans leurs antécédents familiaux.
06 cas index présentent des antécédents familiaux de cancer de l’ovaire isolé : 04 de ces cas index ont un seul cas familial de cancer de l’ovaire et les 02 cas index restants ont chacun 03 cas familiaux de cancer de l’ovaire.
35 cas index (39,77 %) présentent des antécédents familiaux de cancer du sein et de l’ovaire.

Résultats du test génétique BRCA1 et BRCA2 chez les 88 cas index

34 mutations délétères de classe 5 ont été identifiées parmi les 88 cas index de notre série (38,63 %): 27 sur BRCA1 et 07 sur BRCA2.

Les 27 cas index BRCA1 muté sont retrouvés chez 23 femmes avec un cancer du sein isolé (près de 85 %); 02 femmes avec un cancer de l’ovaire isolé (8,69 %) et 02 femmes avec un cancer du sein + ovaire (8,69 %).

Les 27 mutations de BRCA1 identifiées dans notre série correspondent à 10 mutations différentes, réparties sur les 11 premiers exons du gène (tableau 1).

Ces mutations sont réparties sur plusieurs exons et au niveau d’une seule région intronique: 12 mutations sont retrouvées sur l’exon 11 (44,44 %); 07 mutations sont retrouvées sur l’exon 2 (25,92 %); 05 mutations sont retrouvées sur l’exon 3 (18,51 %); 02 mutations sont retrouvées sur l’exon 5 (7,40 %) et 01 mutation est retrouvée sur la région intronique (exons 5-6) (3,70 %).

Les mutations ponctuelles identifiées sur BRCA1 impactent de diverses manières la synthèse et/ou la fonction de BRCA1:

Arrêt précoce de la traduction provoqué par 04 mutations frame-shift différentes:
03 mutations au niveau du domaine Ring (exons 2 et 3);
01 mutation au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exon 11).
Arrêt de la synthèse de la protéine provoqué par formation d’un codon stop prématuré en relation avec 03 mutations différentes :
02 mutations au niveau de la région OCCR (Ovarian Cancer Cluster Region) (exon 11/ interaction avec Rad51);
01 mutation au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exon 11).
Synthèse d’une protéine anormale provoquée par 02 mutations faux sens au niveau du domaine Ring (exon 5).

Nous n’avons retrouvé dans notre série qu’une seule mutation au niveau intronique (exons 5-6), qui concerne une séquence canonique 5′ GT du site donneur, responsable d’une erreur d’épissage, localisée au niveau de la région BCCR (Breast Cancer Cluster Region) de BRCA1(26, 30).

Les 07 cas index BRCA2 muté sont tous atteints d’un cancer du sein isolé (100 %), dont 04 cas présentent des antécédents familiaux de cancer du sein isolé et 03 cas présentent des antécédents familiaux de cancer du sein et de l’ovaire.

Les 7 mutations délétères identifiées sur le gène BRCA2 sont toutes différentes (tableau 2).

Ces 07 mutations sont réparties sur plusieurs exons (10, 11, 22 et 27)(Tab.): 03 sur l’exon 11 (42,85 %); 02 sur l’exon 10 (28,57 %); 01 sur l’exon 22 (14,28 %); 01 sur l’exon 27.

Les mutations ponctuelles identifiées sur BRCA2 impactent de diverses manières la synthèse et/ou la fonction de BRCA2 :

Arrêt précoce de la traduction dans 06 cas de mutations frame-shift différentes :
03 mutations sont localisées au niveau du domaine de répétition BRC (exon 11);
02 mutations sont localisées au niveau du domaine de liaison à l’ADN (exons 22 et 27);
01 mutation est localisée au niveau du domaine d’activation de la transcription (exon 10).
Arrêt de la synthèse de la protéine suite à l’apparition d’un codon stop prématuré, en relation avec 01 mutation, localisée au niveau BRC (exon 11).Nous avons identifié dans notre série une mutation non décrite dans les bases de données: la mutation c.1800delT (délétion d’un T au niveau de la position 1800 qui siège au niveau du domaine de répétition BRC de BRCA2/exon 10) et qui entraine un arrêt de la synthèse de la protéine suite à l’apparition d’un codon stop prématuré.

Les études de recherche de mutations BRCA1/2 sur d’autres populations montrent des taux de positivité variables:

• 20 % dans une population jordanienne (7 % sur BRCA1 et 13 % sur BRCA2) ⁽³¹⁾;

• 86,7 % dans une population égyptienne (60 % sur BRCA1 et 26,7 % sur BRCA2) ⁽³²⁾;

• 30,7 % dans une population japonaise (17,7 % sur BRCA1 et 13,5 % sur BRCA2)⁽³³⁾;

• 42 % dans une population française (24 % sur BRCA1 et 18 % sur BRCA2) ⁽³⁴⁾.

Cette variation du taux de positivité du test génétique BRCA1/2 peut être liée à différents facteurs, comme l’origine ethnique, l’âge, le sexe et le poids de l’histoire familiale des populations étudiées.

Une étude allemande qui concerne plus de 20000 familles, montre une augmentation quasi-linéaire du taux de positivité du test génétique avec le poids de l’histoire familiale. Le taux de positivité retrouvée dans cette population allemande est de 24 % (15,9 % sur BRCA1 et 8,3 % sur BRCA2) ⁽³⁵⁾.

54 parmi les 88 cas index de notre série ne présentent aucune mutation délétère sur BRCA1/2. Ces résultats négatifs ne permettent pas d’exclure l’existence d’une prédisposition au cancer du sein/ovaire, qui peut être due aux :

Limites de la technique utilisée dans notre étude.

Sachant que le séquençage direct ne permet que la détection des variations ponctuelles, la détection des réarrangements de grande taille des gènes BRCA1/2, qui représentent une proportion non négligeable de mutations pathogènes, nécessite l’utilisation d’autres techniques d’analyse, comme la MLPA, qui ne sont pas disponibles dans notre laboratoire.

La fréquence des réarrangements de grande taille des gènes BRCA1/2 dans le cancer familial du sein et/ou de l’ovaire a été l’objet de plusieurs études qui ont révélé une différence de fréquences significative entre les mutations ponctuelles BRCA1/2 et les réarrangements de grande taille ⁽^36-38⁾.

L’implication d’autres gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire comme ATM, PALB2, TP53…⁽³⁹⁾.
L’apport du séquençage haut débit (NGS) qui ouvre la voie à l’analyse simultanée de nombreux gènes (panel de gènes), assurant ainsi un gain de temps considérable dans les délais de rendu des résultats. De nombreux “panels de gènes sein/ovaire” ont été développés, avec une grande diversité dans leur composition, liée en grande partie à l’origine ethnique des populations étudiées ⁽^39-43⁾.

Tableau 1: Mutations délétères identifiées sur BRCA1.

N°	Numéro Cas index	Gène BRCA1	Mutation délétère	Phénotype clinique
1	25 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer Sein + Ovaire
2	48 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
3	92 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
4	241 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
5	66 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
6	202 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
7	139 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
8	33 BC	Exon 11	p.Ser267LysfsX19 ; c.798_799delTT	Cancer sein isolé
9	135 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer sein isolé
10	137 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer ovaire isolé
11	138 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer sein isolé
12	34 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer sein isolé
13	35 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer sein isolé
14	120 BC	Exon 2	p.Arg7CysfsX24;c.19_47del (29 nucléotides)	Cancer sein isolé
15	50 BC	Exon 3	p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTG	Cancer sein isolé
16	45 BC	Exon 3	p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTG	Cancer sein isolé
17	7 BC	Exon 3	p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTG	Cancer sein isolé
18	237 BC	Exon 3	p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTG	Cancer sein isolé
19	152 BC	Exon 3	p.Leu28ArgfsX12; c.83_84delTG	Cancer sein isolé
20	117 BC	Exon 11	p.Phe1003X;c.3008_3009delTT	Cancer sein isolé
21	118 BC	Exon 11	p.Phe1003X;c.3008_3009delTT	Cancer sein isolé
22	32 BC	Exon 11	p.Ser267X;c.800C>G	Cancer sein isolé
23	9 BC	Exon 5	p.Cys47Tyr;c.140G>A	Cancer Sein+ Ovaire
24	21 BC	Exon 5	p.Arg71Gly;c.211A>G	Cancer sein isolé
25	46 BC	Exons 5-6	IVS5+3A>G;c.212+3A>G	Cancer sein isolé
26	58 BC	Exon 11	p.Asn916X;c.2745dup	Cancer sein isolé
27	91 ST2 BC	Exon 2	p.Glu4ArgfsX21;c.11_14delGATC	Cancer ovaire isolé

Tableau 2: Mutations délétères retrouvées sur BRCA2.

N°	Numéro du cas index	Gène BRCA2	Mutation délétère	Phénotype clinique
1	91 BC	Exon 11	p.Leu1908Argfsx2;c.5722_5723delC	Cancer sein isolé
2	94BC	Exon 11	p.Ser1882X;c.5645C>A	Cancer sein isolé
3	253BC	Exon 10	p.Ser617GlnfsX27;c.1849delT	Cancer sein isolé
4	172 BC	Exon 22	p.Glu2981LysfsX7;c.8940delA	Cancer sein isolé
5	245 BC	Exon 11	p.Asn2101MetfsX1;c.6302delA	Cancer sein isolé
6	136 BC	Exon 10	p. Tyr600X; c.1800delT	Cancer sein isolé
7	215 BC	Exon 27	p.Ser3250ValfsX5; c.9747_9748insG	Cancer sein isolé

Conclusion

Dans notre étude prospective et transversale réalisée dans l’Unité de biologie moléculaire du laboratoire d’Hormonologie du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger, l’objectif était d’identifier parmi les familles algériennes à haut risque de développer un cancer du sein et/ou de l’ovaire (forte histoire familiale de cancer), celles qui présentaient des mutations constitutionnelles délétères de BRCA1 ou BRCA2, afin de leur fournir une thérapeutique et une surveillance adaptées et proposer à leurs apparentées le test génétique pour un dépistage précoce et une éventuelle prise en charge personnalisée.

Nous avons ainsi pu identifier 27 mutations délétères sur BRCA1 et 07 mutations délétères sur BRCA2.

Le taux global de positivité du test BRCA1/2 retrouvé dans notre étude est de 38,63 % (34/88). Ce taux élevé est à mettre en relation avec l’histoire familiale lourde, avec généralement plusieurs cas de cancer (4,45 cas en moyenne)

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Métastase rénale d’un cancer papillaire de la thyroïde :à propos d’un cas très rare

M. SAIDANI¹, B. HAMADA², R. BENRABAH³ 1,2,3 : Service de chirurgie urologique, Hôpital Central de l’Armée (HCA)

Résumé : La survenue de métastases rénales secondaires à un carcinome différencié de la thyroïde est extrêmement rare, car il représente environ 2,5 – 2,7 % des cas. Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 71 ans aux antécédents d’un cancer de la thyroïde de type papillaire, présentant une métastase rénale unilatérale d’un cancer papillaire de la thyroïde, révélée par le balayage d’une scintigraphie au MIBI-Tc 99m (MIBI) post-thérapeutique, complétée par une tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) couplée à une tomodensitométrie (TDM).

Mots-clés : Carcinome de la thyroïde, vésiculaire, MIB-T99, métastases, tumorectomie.

Abstract: The occurrence of renal metastasis secondary to differentiated thyroid carcinoma is extremely rare, accounting for approximately 2.5 – 2.7 % of cases. We report the case of a 71-year-old female patient with a history of papillary thyroid cancer, presenting with a unilateral renal metastasis of papillary thyroid cancer, revealed by a post-therapeutic MIBI-Tc 99m (MIBI) scan, complemented by a single-photon emission computed tomography (SPECT) coupled with a computed tomography (CT) scan.

Key-words: Thyroid carcinoma, vesicular, MIB-T99, metastasis, tumorectomy.

Introduction

Les métastases rénales des carcinomes différenciés de la thyroïde sont exceptionnelles et constituent rarement le mode de découverte d’une néoplasie thyroïdienne primitive. La survenue de métastases rénales secondaires à un carcinome différencié de la thyroïde est extrêmement rare, représentant environ 2,5 – 2,7 % des cas^(1,2).

Les métastases à distance du carcinome papillaire de la thyroïde sont souvent multiples et siègent essentiellement au niveau des poumons et du squelette^(3,4). Les localisations rénales sont extrêmement rares.

Nous rapportons le cas d’une patiente suivie pour Carcinome de la thyroïde de type papillaire, présentant une métastase rénale révélée par le balayage corps entier (BCE) post-thérapeutique, complété par une tomoscintigraphie par émission monophotonique (TEMP) couplée à une tomodensitométrie (TDM).

Rapport de cas

La patiente A. K. âgée de 71 ans, aux antécédents d’hypertension artérielle et stéatose hépatique et d’un carcinome tubuleux infiltrant du sein droit traité par chirurgie et radiothérapie. La patiente a été opérée en 2004 pour un nodule thyroïdien suspect (thyroïdectomie totale sans curage ganglionnaire).

Etude anatomopathologique :

Carcinome papillaire thyroïdien (CPT) dans sa forme vésiculaire lobaire gauche, classé PT2NXMx (PTNM 2017), avec effraction capsulaire et emboles vasculaires ce qui classe la tumeur à haut risque de récidive.

La patiente a été suivie durant une période de 15 ans (2004 – 2019) sans récidives biologiques et/ou anatomiques. Ces résultats plaidaient en faveur d’une rémission complète entre 2004 et 2019. Devant ces données biologiques, des examens radiologiques en l’occurrence l’échographie cervicale et le scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) Fig 1, n’ont pas montré des lésions pathologiques.

**Figure 2 :** Bilan d’extension (négatif)

La patiente a reçu une dose d’irathérapie de 100 mCi le 19/12/2004, suivi d’un balayage scintigraphique post thérapeutique la même année et qui a montré une cartographie blanche. Concernant les résultats biologiques le taux de thyroglobuline (Tg) était inferieur a 0.27 mcrg/l (le 25/03/2005) ce qui explique surtout l’absence des récidives biologiques et/ou anatomiques. Durant la période entre 2004 et 2019, la patiente était en rémission complète.

En 2020, la patiente a présenté une progression biologique des taux de thyroglobuline (Tg) très élevés avec un taux à 30 mcrg/l, selon les recommandations 2017 des sociétés françaises de médecine suivantes : Société française de médecine nucléaire (SFMN), Société française d’endocrinologie (SFE), Société française de pathologie (SFP) Société française de biologie clinique (SFBC), Association francophone de chirurgie endocrinienne (AFCE), Société française d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie de la face et du cou [SFORL] et cette récidive biologique n’avait pas une expression clinique (sans lésions anatomiques évidentes).

La patiente a été présentée à la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) où la décision de traiter la patiente par une deuxième cure d’irathérapie, a été envisagée après la décision du colloque du 23-02-2020, selon les recommandations de 2017 des sociétés françaises SFMN/SFE/SFP/SFBC/AFCE/SFORL.

La patiente a reçu une deuxième cure d’irathérapie de 100 mCi en sevrage le 30-03-2020. Les résultats biologiques ont montré un taux de thyroglobuline (Tg) en défreination revenu à 480 ng /ml. Le balayage scintigraphique post thérapeutique était réalisé avec cartographie blanche.

A 3 mois du traitement par irathérapie, le taux de thyroglobuline était toujours augmenté avec un chiffre à 227.4 ng/ml ce qui signifie que le traitement n’a pas fait ses preuves.

Devant cette persistance de l’élévation de thyroglobuline (Tg) et une cartographie blanche, notre conduite à tenir était de réaliser un bilan d’extension durant l’année 2020 comportant un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP TDM) avec injection du produit de contraste (PD), une IRM cérébrale, une scintigraphie osseuse et un PET- 18 FDG ou comme alternative un examen MIBI corps entier.

Examens complémentaires

TDM thoraco-abdomino-pelvienne

**Figure 4 :** Bilan d’extension TDM-TAP

L’examen thoraco-abdomino-pelvien est sans anomalie (figure 4).

Examen MIBI corps entier (PET-18 FDG)

Fixation intense arrondie en regard de l’aire rénale droite (figure 5).

IRM cérébrale : lésion de leucoencéphalopathie

Lésion de leuco-encéphalopathie vasculaire

Scintigraphie osseuse

La scintigraphie osseuse du 07/07/2020 est sans particularité (RAS).

Devant des taux élevés de la Tg, malgré la prescription d’une deuxième cure par irathérapie et devant un nodule suspect au niveau du rein droit, il a été décidé d’opérer la patiente.

Une tumorectomie du rein droit fut réalisée le 20/07/2020 sans complication avec suites opératoires simples.

**Figure 9 :** Pièce de Tumorectomie rénale

**Figure 10** : Les étapes de la Tumorectomie

Etude anatomopathologique :

L’aspect morphologique et immuno-histochmique est en faveur d’une métastase rénale d’un carcinome papillaire de la thyroïde.

**Figure 11 :** Compte rendu anatomopathologique

Discussion

Les métastases rénales du carcinome thyroïdien sont très rares. Depuis la première observation rapportée par H. Takayasu et al. en 1968⁽¹⁾, une revue de la littérature nous rapporte que seuls neuf cas ont été décrits. 75 % des métastases sont en rapport avec un carcinome vésiculaire⁽⁵⁾.

Sur le plan étiopathogénique, l’atteinte rénale se produit essentiellement par voie hématogène, rarement par voie lymphatique^(2,3,6).

La lésion est le plus souvent unique, mais peut se présenter également sous forme de petits foyers métastatiques multiples parsemant un ou les deux reins.

L’existence concomitante de métastases dans d’autres sites est diversement appréciée dans la littérature^(7,8,9).

**Figure 13 :** Différents sites métastatiques du carcinome de la thyroïde

**Figure 14 :** Comparaison de notre étude avec les études des autres auteurs

Conclusion

Les métastases thyroïdiennes au site rénal sont des événements extrêmement rares, en particulier chez les hommes qui présentent initialement des néoplasmes rénaux, qui peuvent facilement être diagnostiqués à tort comme un carcinome rénal. Le carcinome papillaire thyroïdien (CPT)a tendance à avoir un bon pronostic ; cependant, lorsqu’il s’accompagne de métastases à distance, le pronostic devient moins favorable.

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Les lésions néoplasiques intra-épithéliales ductal et lobulaire en pathologie mammaire : définitions et prise en charge

A. Kouchkar, Service d’anatomie pathologique, EHS Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Résumé : L’organisation de campagnes de dépistage du cancer du sein a été à l’origine de l’augmentation de l’incidence des lésions épithéliales prolifératives intra-galactophoriques et lobulaires. À l’ère pré-mammographique, ces lésions étaient identifiées comme des découvertes microscopiques fortuites dans le tissu mammaire retiré en raison d’autres anomalies et recevaient généralement peu d’attention. Récemment, ces lésions ont connu un regain d’intérêt puisqu’elles sont fréquemment rencontrées sur les prélèvements micro ou macrobiopsiques réalisés en raison de la présence de microcalcifications mammographiques ou pour des lésions infracliniques. Le pathologiste lors de sa pratique courante, rencontre de plus en plus ces lésions prolifératives dites «frontières», souvent de diagnostic pas toujours aisé. Le but de cet article est de passer en revue, les caractéristiques diagnostiques, le diagnostic différentiel et la signification clinique de ces lésions mammaires.

Mots-clés : Sein, métaplasie cylindrique simple, métaplasie cylindrique atypique, hyperplasie canalaire atypique, néoplasie lobulaire.

Abstract: The organization of breast cancer screening campaigns has been responsible for the increased incidence of intra-galactophoric and lobular proliferative epithelial lesions. In the pre-mammographic era, these lesions were identified as incidental microscopic findings in breast tissue, removed due to other abnormalities, and generally received little attention. Recently, these lesions have experienced renewed interest since they are frequently encountered on micro or macrobiopsy samples taken due to the presence of mammographic microcalcifications or for subclinical lesions. The pathologist during his current practice, increasingly encounters these proliferative lesions called “borders lesions”, often not always easy to diagnose. The aim of this article is to review the diagnostic features, differential diagnosis and clinical significance of these breast lesions.

Key-words: Breast, simple columnar metaplasia, atypical columnar metaplasia, atypical ductal hyperplasia, lobular neoplasia.

Introduction

En pathologie mammaire, il existe un chapitre qui se situe entre les lésions bénignes et les lésions franchement malignes. Ces lésions appartiennent à deux chapitres distincts à savoir les néoplasies intra-épithéliales galactophoriques et les néoplasies intra-épithéliales lobulaires. Ces lésions dites «frontières» sont redoutées par les pathologistes au moment du diagnostic, avec un faible taux de concordance diagnostique entre eux.

Ces lésions ont été observées depuis de nombreuses décennies au voisinage de lésions carcinomateuses intra-galactophoriques ou infiltrantes. Ces lésions n’ont pour la plupart du temps aucune traduction radiologique en dehors de la présence de microcalcifications. C’est avec l’avènement des microbiopsies et macrobiopsies, essentiellement réalisées pour statuer sur la nature de microcalcifications, que ces lésions ont été étudiées et classées.

Les néoplasies intra-épithéliales galactophoriques englobent les lésions en métaplasie cylindrique (MC) et l’hyperplasie canalaire atypique (HCA), alors que les néoplasies intra-épithéliales lobulaires regroupent l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA) et le carcinome lobulaire in-situ (CLIS).

Leur terminologie a évolué avec les éditions successives du livre bleu le WHO/OMS. En 2012 ⁽¹⁾, la métaplasie cylindrique et l’hyperplasie canalaire atypique étaient classées en lésions prolifératives intra-ductales et la néoplasie lobulaire en lésion précurseur.

La dernière édition de l’OMS 2019 ⁽²⁾ classe les MC et l’HCA dans le chapitre des «lésions épithéliales bénignes proliférantes et précurseurs», alors que la néoplasie lobulaire est placée dans un chapitre à part intitulé « néoplasie lobulaire non invasive ».

La métaplasie cylindrique

Il s’agit d’un spectre lésionnel qui a eu tour à tour plusieurs dénominations dans la littérature. C’est le groupe de travail de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sur la pathologie et la génétique des tumeurs du sein en 2003 qui a introduit le terme de métaplasie cylindrique atypique ou d’atypie épithéliale plane ⁽³⁾. Ce chapitre comporte trois aspects : la métaplasie cylindrique simple (MCS), la métaplasie cylindrique hyperplasique (MCH) et la métaplasie cylindrique atypique (MCA).

La métaplasie cylindrique simple

La lésion siège au niveau des unités terminales ductulo-lobulaires (TDLU). Les acini sont dilatés de coloration hyperchrome. C’est cet aspect caractéristique au faible grossissement qui doit orienter le pathologiste. Le revêtement de ces acini est remplacé par des cellules cylindriques hautes. Ces dernières sont disposées en une ou deux couches. Au-delà de deux couches, la métaplasie cylindrique est dite hyperplasique.

Les cellules sont dotées de noyaux plutôt uniformes ovalaires ou allongés, se disposant perpendiculairement à la membrane basale. Aucun nucléole n’est visible, la chromatine est fine. En apical, on retrouve une protrusion cytoplasmique vers la lumière, appelée en langue anglo-saxonne «SNOUTS» (figure 1).

La lumière peut présenter une sécrétion floconneuse qui peut se calcifier, sans nécrose véritable ⁽⁴⁾.

Certaines lésions peuvent être associées à de la MCS telles que les néoplasies lobulaires ainsi qu’un carcinome invasif de bas grade ou un carcinome tubuleux.

**Figure 1 :** Métaplasie cylindrique simple. Cellules cylindriques hautes, noyaux uniformes allongés, se disposant perpendiculairement à la membrane basale.

La métaplasie cylindrique atypique

La MCA siège également au niveau des TDLU aux acini dilatés (figure 2). Le revêtement épithélial initial est remplacé par une ou plusieurs couches de cellules assez monomorphes rondes ou ovalaires. La taille des noyaux est 1,5 à 2,5 fois la taille du noyau d’une cellule galactophorique normale. Le noyau peut présenter de fins nucléoles (figure 3).

Des mitoses peuvent être présentes mais non atypiques. Des SNOUTS peuvent être présents, ainsi qu’une sécrétion ou une nécrose punctiforme intra-luminale. En cas de nécrose centrale une analyse minutieuse de la cellularité est souhaitable.

Aucune architecture n’est présente, on admet quelques petites touffes ou petits dômes tant qu’il ne s’agit pas d’un aspect micropapillaire, de pont, ou d’arcade ⁽²⁾.

**Figure 2:** TDLU aux acini dilatés à revêtement en métaplasie cylindrique atypique. Microcalcifications en intra-luminal.

**Figure 3:** Métaplasie cylindrique atypique. Revêtement aux cellules avec sécrétion apicale et noyaux plutôt arrondies avec présence de nucléoles.

Etude immunohistochimique

L’ensemble des lésions du spectre de la métaplasie cylindrique a le même profil que le carcinome canalaire in-situ de bas grade. Le revêtement épithélial est positif aux cytokératines de bas poids moléculaire telles que : CK7, CK8, CK18 et CK19, mais il est négatif pour les cytokératines de haut poids moléculaire telles que : CK5, CK5/6 et CK14.

Les cellules expriment de manière intense les récepteurs à l’œstrogène et à la progestérone, l’HER2 est négatif et le KI67 est faible.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic histologique ne pose pas trop de problèmes aux pathologistes en ce qui concerne la MCS, en dehors de certains aspects d’imprégnation progestéronique du revêtement des acini qui associe une augmentation de la taille des noyaux des cellules épithéliales et myoépithéliales.

Les cellules cylindriques doivent également être distinguées des lésions apocrines bénignes. Les cellules des lésions apocrines possèdent un cytoplasme éosinophile granulaire plus abondant que celles des lésions en métaplasie cylindrique. De plus, les noyaux des lésions apocrines ont tendance à être ronds et à avoir un seul nucléole proéminent.

Bien que les cellules cylindriques et apocrines puissent toutes les deux présenter des hernies cytoplasmiques apicales, les hernies cytoplasmiques sont plus exagérées dans certaines lésions cellulaires cylindriques en comparaison avec les lésions apocrines.

Enfin, contrairement aux cellules des MCS et MCA, les cellules épithéliales apocrines ne présentent pas d’expression du récepteur aux œstrogènes.

Prise en charge clinique

Bien que la MCA peut être associée à de l’hyperplasie canalaire atypique, de l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA), du carcinome lobulaire in-situ, du carcinome canalaire in-situ et un carcinome infiltrant tubuleux, il est actuellement admis que la MCA n’est pas un précurseur obligatoire des lésions de néoplasie canalaire de bas grade ⁽²⁾.

Selon Bianchi et al. ⁽⁵⁾, le diagnostic d’une MCA sur carottes de microbiopsie d’un foyer de microcalcifications classées BIRADS 4 présente en moyenne un risque de 8 % de retrouver du CIS ou du carcinome infiltrant sur l’étude des prélèvements chirurgicaux post microbiopsie.

Sur une cohorte de 190 patientes avec de la MCA, la reprise chirurgicale retrouve 10 cas de CIS et 8 cas de carcinomes invasifs soit 9,5 %.

Comme ces lésions sont essentiellement découvertes au décours de prélèvements de foyers de microcalcifications, les patientes dont toutes les microcalcifications ont été prélevées ont un très faible risque de développer des lésions majeures.

L’hyperplasie canalaire atypique (HCA)

Il s’agit d’une prolifération intra-canalaire dont le revêtement présente des anomalies cytologiques de bas grade identiques à la MCA, à la différence que l’on observe une architecture solide, micropapillaire, cribriforme, ou papillaire (figure 4).

Les cellules sont uniformes, monomorphes à cytoplasme plus large que dans les cellules d’une hyperplasie canalaire simple.

Les limites cytoplasmiques sont nettes et on note la présence d’une polarisation autour des lumières.

Lorsque l’architecture est micropapillaire, les micropapilles ont des bases étroites et des sommets ronflés.

On associe à la HCA un critère de taille où la lésion doit s’étendre sur pas plus de 2 mm de canaux contigus. Ce critère de taille a été introduit par Tavassoli et Norris ⁽⁶⁾ dans un but conservateur, afin d’éviter un geste chirurgical excessif en cas de diagnostic sur microbiopsie.

L’HCA donc correspond morphologiquement et cytologiquement à un carcinome in-situ de bas grade au niveau d’un nombre restreint de canaux.

L’étude immunohistochimique retrouve un marquage négatif aux cytokératines de haut poids moléculaire CK5/6 et CK14.

Le diagnostic d’HCA sur micro ou macrobiopsie peut être problématique, le taux de concordance entre pathologiste est bas, il varie entre 40 et 60 % ⁽⁷⁾. Un algorithme en (figure 5) résume la démarche diagnostique à adopter devant des lésions de métaplasie cylindrique.

La présence d’HCA sur la microbiopsie est associée à un risque de 2 à 3 fois de retrouver sur la pièce d’exérèse des foyers de CIS ou de carcinome invasif, d’où la nécessité d’un geste ou d’une exérèse chirurgicale en cas de diagnostic d’HCA sur micro ou macrobiopsie.

**Figure 4 :** Canaux avec une hyperplasie canalaire atypique (HCA). Architecture micropapillaire et en ponts.

**Figure 5:** Algorithme de la démarche diagnostic des lésions de métaplasie cylindrique ⁽⁴⁾.

La néoplasie lobulaire (NL) La NL est définie comme une lésion non invasive originaire de l’unité terminale ductulo-lobulaire (TDLU). Elle comprend un spectre lésionnel allant de l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA) au carcinome lobulaire in-situ (CLIS). Les NL ne présentent généralement pas d’anomalies radiologiques. Des microcalcifications sont présentes dans moins de 50 % des cas ⁽²⁾.

L’hyperplasie lobulaire atypique

L’HLA est définie par une prolifération de petites cellules discohésives à noyaux uniformes, à chromatine fine. Cette prolifération est présente dans moins de la moitié des acini d’un lobule, avec ou sans extension pagétoïde au canal terminal. L’OMS 2019 propose une approche pratique :

Comparer le calibre des acini lésionnels au calibre des acini sains.
Si le diamètre d’un acini intéresse un nombre de cellules ≥ 8, cet acini est distendu.

La prise en charge des patientes porteuses d’HLA sur microbiopsie est très controversée dans la littérature. Cependant, l’HLA est considérée comme un marqueur de risque de cancer du sein. La découverte fortuite d’HLA sur microbiopsie associée à d’autres lésions bénignes, avec une concordance radio-pathologique est une indication pour une simple surveillance. En revanche, une exérèse chirurgicale est préconisée si la HLA est associée à une autre lésion qui nécessite elle-même une exérèse, ou si’l n’y a pas de cible radiologique ⁽²⁾.

Carcinome lobulaire in-situ

Le CLIS est défini par une prolifération de petites cellules discohésives, présentes dans plus de la moitié des acini d’un lobule. Histologiquement, on subdivise le CLIS en CLIS classique, en CLIS pléomorphe et en CLIS floride (figure 6).

Des analyses moléculaires ont démontré que le CLIS est une prolifération néoplasique monoclonale sans lésion précurseur obligatoire d’un carcinome invasif ^(8,9).

Les femmes atteintes d’hyperplasie atypique ou de carcinome lobulaire in situ ont un risque de cancer du sein quatre à dix fois plus élevé que celles sans lésion précurseur, soit un risque de 3 % à 5 % sur 5 ans et de 5 % à 10 % sur 10 ans ^(10-12).

Le CLIS n’est pas un précurseur obligatoire d’un processus infiltrant. Cependant, l’existence de cette lésion est considérée comme un facteur de risque. Le CLIS est considéré comme une entité bénigne par la nouvelle classification TNM 8^e édition de l’AJCC et a été éliminée de la stadification ⁽¹³⁾.

La prise en charge du CLIS se fait par une surveillance active des deux seins.

Les guidelines de l’American Society of Clinical Oncology ⁽¹⁴⁾ recommandent une hormonothérapie des patientes avec de l’HLA et CLIS, afin de réduire le risque de survenue d’un carcinome lobulaire infiltrant. Toutes les femmes atteintes d’HLA ou de CLIS âgées de 35 ans ou plus ayant eu une grossesse achevée et qui n’ont pas de contre-indications médicales devraient se voir proposer une hormonothérapie préventive pendant 5 ans ⁽¹⁵⁾.

Figure 6: CLIS, Lobule aux acini dilatés comblés et distendus par des cellules monomorphes. Présence au bas de l’image d’un petit foyer de carcinome lobulaire infiltrant.

Conclusion

Les néoplasies épithéliales mammaires ou les lésions dites «frontières» sont à la fois un challenge diagnostique pour le pathologiste et une prise en charge problématique pour le clinicien.

Depuis l’avènement des microbiopsies, ces lésions sont de plus en plus rencontrées par le pathologiste. Très souvent, une simple analyse histologique à l’HE n’est pas suffisante, le recours à l’immunohistochimie s’avère nécessaire. Il est aussi recommandé de soumettre ces lésions pour avis entre pathologistes.

Le clinicien face au compte rendu anatomo-pathologique doit répondre, pour chaque patiente, à un ensemble de questions :

Dans quel cadre a été réalisé le prélèvement, quel est le contexte ?
Est ce que tous les moyens diagnostiques ont été utilisés ?
Existe-t-il d’autres lésions associées ?
Si le prélèvement a intéressé un foyer de microcalcifications, ont-elles toutes été prélevées ?
Est ce qu’une surveillance au long cours, si indiquée, est réalisable ? Avec quel examen et à quel rythme ?
Si la reprise chirurgicale est nécessaire, que prélever ?

La complexité de la prise en charge de ces lésions doit inciter les cliniciens, les radiologues et les pathologistes à adopter une approche personnalisée au cas par cas, pour chaque dossier, en Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Références

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L’Annonce du diagnostic de cancer en oncologie

A. Zemmour¹, B. Larbaoui¹, (1) EHS Emir Abd El Kader, Oran

Résumé : Le cancer est une maladie grave et difficile à annoncer et les progrès en psycho-oncologie ont amené à sensibiliser les patients concernant leur droit à connaître le diagnostic dans des conditions d’humanité et d’empathie. L’annonce du diagnostic est une étape cruciale qui va marquer la relation médecin-malade et l’acceptation du cancer; avec les progrès thérapeutiques et l’amélioration de la survie, nous assistons à une succession d’annonces à chaque étape de la maladie, l’information médicale à délivrer est alors complétée à chaque circonstance.

Mots-clés : Cancer, annonce, droit, information, humanité, empathie.

Abstract: Cancer is a serious and difficult disease to announce and advances in psycho-oncology have raised awareness among patients about their right to know the diagnosis in conditions of humanity and empathy. The announcement of the diagnosis is a crucial step that will mark the doctor-patient relationship and the acceptance of cancer; with therapeutic progress and improved survival, there is a succession of announcements at each stage of the disease, the medical information to be delivered is then completed for each circumstance.

Key-words: Cancer, announcement, right, information, humanity, empathy.

Introduction

La survenue d’un cancer est un bouleversement majeur qui confronte le patient à l’idée de sa mort prématurée et l’annonce du diagnostic est le premier traumatisme violent qui fait interpeller l’image de la souffrance et des traitements longs et pénibles (perte des cheveux, vomissements…)^[1], il est cependant possible de diminuer l’impact traumatogène de l’annonce par la qualité de la communication avec le médecin traitant et là réside tout le défi^[2,3].

Ces dernières années, nous assistons à une double sensibilisation, d’une part le patient exprime son désir à être informé et d’autre part le médecin est sensibilisé à ce devoir d’information, car l’absence de discussion sur le pronostic et le traitement relègue le patient au rang de spectateur face aux décisions qui le concernent directement^[4,5].

But de la consultation d’annonce

La consultation d’annonce du diagnostic est primordiale car elle marque le début d’une relation médecin-malade qui oscille entre la juste distance et la proximité voire la fusion ^[6], les buts de cette consultation sont:

Informer le patient sur sa maladie ;
Proposer et expliquer les alternatives thérapeutiques du programme personnalisé de soins décidé lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) ;
Permettre un dialogue autour de cette information tout en respectant l’émotion qu’elle peut susciter^[7].

Ces buts peuvent être atteints de manière progressive et s’étaler sur plus d’une consultation, surtout si l’émotion est forte (déni de la maladie, refus du traitement, …) seulement au cours de l’annonce, le médecin doit affirmer sa présence en regardant le patient droit dans les yeux pour lui proposer son aide dans un langage confiant et rassurant, ne pas hésiter à tenir la main du malade par exemple ou de lui toucher la tête ou l’épaule avec empathie, tout en restant professionnel.

Dispositif d’annonce

Il répond aux revendications des patients et de leur entourage face à des annonces faites «à la sauvette» dans les escaliers ou entre deux portes ^[8], le dispositif d’annonce consiste à accompagner le patient pour lui donner les moyens de lutter ; c’est la partie noble de notre activité ^[9].

En cancérologie, le dispositif d’annonce marque une avancée positive dans la prise en charge des patients. En 2005, une étude a recueilli les témoignages de 672 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, elles ont souhaité être écoutées davantage, mieux informées et plus soutenues ^[10].

Les temps du dispositif d’annonce

La relation «médecin – malade» est basée sur l’empathie et l’humanité. Chronologiquement, le dispositif d’annonce se décompose en 5 temps :

Temps d’annonce de la suspicion de cancer
Temps d’annonce de la confirmation du diagnostic
Temps dédié à la proposition thérapeutique
Temps soignant paramédical d’accompagnement
Consultation de synthèse

Les conditions d’annonce du diagnostic

Lieu : L’annonce a lieu dans un endroit calme, fermé, garantissant la confidentialité et la non-interruption de l’entretien.

Moment : Si possible, au début ou au milieu de la semaine pour permettre au patient de demander d’autres explications ou d’autres avis et minimiser le sentiment d’abandon.

L’étape d’annonce fait suite aux examens complémentaires, car lors de cet entretien, le médecin dispose d’un dossier médical comportant obligatoirement les résultats des examens anatomopathologiques et d’imagerie.

Participants à l’annonce du diagnostic

Accompagnateur: Il est préférable que le patient soit accompagné d’un proche de son choix (conjoint, enfant, ami, ..) qui doit être la première source de soutien pour éviter de le laisser seul face à sa détresse et son désarroi, cependant, il peut demander à voir le médecin seul par souci de préserver son entourage, il a aussi le droit de demander un délai de réflexion pour demander d’autres avis ou refaire un examen complémentaire ^{[11 12]}.

Oncologue :

Psycho-oncologue : les aspects traumatisants de la révélation du diagnostic de cancer ont un effet néfaste sur le patient et son entourage, pour cela, un bref entretien psychologique pourrait précéder la consultation d‘annonce.

L’identification précoce et préalable du profil psychologique du patient et de l’état psychologique du jour, est primordiale pour préparer l’annonce du diagnostic, de manière à adapter l’abord de la question et l’attitude du soignant.

L’évaluation psychologique du patient est basée sur ses traits psychologiques et son expérience avec la maladie (antécédent de cancer dans la famille par ex.)^[13].

IDE: Le rôle de l’infirmière se compose de 04 axes principaux : l’écoute dans le respect de la confidentialité, l’information quant aux actes paramédicaux, le soutien et l’orientation ^[14].

Déroulement de la consultation d’annonce

Le médecin doit être attentif, dés la réception du malade, à son attitude à l’entrée, sa posture, ses mouvements, son expression faciale, son regard et le ton de sa voix.

Le professionnel de santé se doit d’être calme et confiant, il demande aux malade et son parent de s’asseoir (ne jamais annoncer un diagnostic de cancer debout).

Le contact visuel est primordial, il doit être humain, empathique et rassurant.

Durant l’entretien de l’annonce, le médecin traitant doit utiliser un langage clair, facile à comprendre et non scientifique, il doit répondre aux questions du patient de manière concise et sans donner trop d’explications ^[15], car la violence du traumatisme ne permet pas au patient de tout entendre ni de tout assimiler, l’information est progressive et adaptée en choisissant ses mots et avec un ton bienveillant.

Il ne faut jamais mentir aux patients en disant «ce n’est rien, cela va passer», le cancer est une maladie sérieuse et souvent grave et le fait de minimiser ou mentir au patient va casser la relation de confiance entre le praticien et son malade en cas de complication ou de rechute.

Il faut terminer la consultation d’annonce par la présentation d’une proposition du projet de la stratégie thérapeutique, qui s’effectue après la RCP, ne jamais imposer une prise en charge de manière autoritaire mais toujours proposer et c’est au patient de décider.

Si le patient n’est pas prêt, il ne faut pas s’attarder sur le détail du traitement et ne jamais négliger la dimension humaine de cette consultation ^[16].

Le malade doit pouvoir exprimer sa souffrance psychologique sans crainte de jugement, le soignant peut ainsi dépister sa détresse psychique en s’aidant d’outils comme l’échelle visuelle analogique de détresse psychique ou l’HADS (questionnaire de dépistage de l’anxiété-dépression) et en fonction des scores, il pourra être orienté vers un psychiatre avec son accord ^[17].

Parfois, certains mécanismes de défense psychologique peuvent se mettre en place chez le patient et dès que le mot «cancer» est prononcé, il peut manifester un état de «sidération psychologique», induisant une rupture de contact visuel ou verbal avec le médecin, dans ce cas, il faut attendre que le contact soit renoué par le patient.

**Figure 1 :** Orientation psychologue/psychiatre

Les autres annonces au cours de la maladie

Chaque événement majeur (récidive, progression, arrêt du traitement spécifique..) survenant lors du parcours du patient est particulièrement déstabilisant et donne lieu si possible à une consultation d’annonce ^[18].

Les erreurs à éviter lors de l’annonce

Le patient peut présenter des difficultés d’adaptation à sa situation clinique qui peut aller au déni total et aboutir au refus du traitement spécifique, certaines erreurs sont à éviter comme :

L’annonce par téléphone ou par courrier
L’annonce la veille d’un week-end ou d’un jour férié
L’utilisation de termes techniques incompréhensibles par le malade

Le dialogue doit être ouvert vers un espoir réaliste ^[19,20,21].

Considération éthiques

Rares sont les travaux qui abordent les aspects éthiques et juridiques du cancer ^[22],or l’information en cancérologie constitue un besoin des patients et un devoir des professionnels de santé faisant, partie intégrante de la prise en charge pluridisciplinaire ^[23].

Toutefois, l’alternative entre «dire» ou «ne pas dire», entre la nécessité d’une vérité crue et choquante mais qui laisse place à une prise en main de la situation et l’excuse d’un «mensonge thérapeutique» et protecteur mais qui maintient le doute et alimente la quiétude^[24], est un dilemme difficile à prendre et l’analyse des difficultés rencontrées dans ces premiers temps du parcours patient constitue un indicateur important de l’amélioration des performances en matière de soins ^[25].

Conclusion

L’annonce du cancer est décrite par les patients comme «un coup de poing dans la figure» ou «un tremblement de terre», elle dure le temps de la consultation pour le soignant mais toute la vie pour le malade.

Au-delà de la mise en place de «dispositifs» d’annonce, il ne faut pas oublier que l’écoute, le partage et l’information sont des outils de fond d’une relation médecin-malade réussie, pour cela la question n’est pas de savoir si toute la vérité doit être dite, mais quelle vérité, à quel moment et de quelle manière et le plus important est d’éviter de mentir au patient pour le rassurer, car ce mensonge une fois découvert par le patient, va détruire la relation de confiance à jamais.

Références

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L’analyse du parcours de soins d’une femme âgée de 76 ans :de l’événement osseux révélateur d’un CBNPC à l’excellente réponse à l’Erlotinib en 2e ligne: à propos d’une observation

N. Khababa, A. Bentouati, B. Larbaoui, Service d’Oncologie Médicale, Centre Anti-Cancer “Emir Abdelkader”, Oran

Résumé : Introduction : Le cancer du poumon chez la femme est relativement peu fréquent en Algérie, mais son incidence est en augmentation constante et le sex-ratio est en diminution^{(1, 2, 3 ,4)}, ainsi les métastases osseuses des cancers bronchiques représentent un sujet intéressant en raison de leur fréquence et leur gravité surtout chez les sujets âgés^(6,7) souvent fragiles et vulnérables, nécessitant non seulement une prise en charge adaptée mais aussi globale et efficace^{(7, 8, 9, 16)}. Observations : Nous rapportons l’observation d’une femme algérienne, âgée de 76 ans, ayant présenté une fracture pathologique du tiers supérieur de la diaphyse fémorale gauche traitée par chirurgie orthopédique et dont la démarche diagnostique étiologique aboutit à un primitif bronchique. La patiente a reçu une chimiothérapie de première ligne, jugée efficace mais interrompue par un épisode aigu de la COVID19, provoquant une altération de l’état général et participant à une repousse tumorale, rattrapée par une bonne réponse à l’Erlotinib en 2^e ligne associé aux soins de support. Conclusion : Il ressort de cette observation l’augmentation de l’incidence du cancer du poumon chez les femmes algériennes, qui montre aussi qu’un sujet âgé atteint de CBNPC, (Cancer Bronchique Non à Petites Cellules) même s’il est fragile et présentant des comorbidités, peut bénéficier des différents traitements disponibles qui améliorent non seulement sa qualité de vie mais aussi sa survie, à condition que la prise en charge soit le plus possible optimale, globale et adaptée.

Mots-clés : osseuses

Abstract: Introduction: Lung cancer in woman is relatively uncommon in Algeria, however its occurrence is in a steady increase and the sex-ratio is decreasing ^{(1, 2, 3, 4)}, therefore the bone metastasis of lung cancers is an interesting subject due to its frequency of occurrence and its seriousness in particular for elderly persons ^{(6, 7)} who are usually weak and vulnerable, requiring not only an appropriate medical care but also a comprehensive and efficient care ^{(7, 8, 9, 16)}. Observation: We present the observation of an Algerian woman, 76 years old, suffering from a pathological fracture of the upper third of the left femoral shaft, treated by orthopedic surgery, and whose etiologic diagnostic procedure evidenced a primary lung cancer. The patient underwent a first-line chemotherapy, which was efficient but interrupted by an acute episode of COVID-19, causing a change in her general state and a tumor growth, remedied by a good response to Erlotinib in the second-line associated to supportive care. Conclusion: This observation highlights the increase of lung cancer in Algerian women and shows also that a person affected by NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) even if he is weak and suffering from comorbidities may take benefit from the available different treatments which improve non only the quality of life but also his survival, provided that his medical care must be optimal, comprehensive and adapted as much as possible.

Introduction

Le cancer bronchique chez la femme est actuellement nettement moins fréquent en Algérie comparativement aux pays européens et aux USA, où le cancer bronchique occupe une place parmi les trois premiers cancers en terme d’incidence et la première cause de mortalité,^{(1,2,3,4,10,11)}; mais il faut noter que le même constat a été fait dans ces pays il y’a 40 ans^(1,11,12), où le cancer bronchique était l’apanage des hommes fumeurs âgés de plus de 60 ans. Son incidence en Algérie est de 615 nouveaux cas en 2020, occupant la 11^e place avec une incidence standardisée de 2,9/100000 femmes, le sex-ratio est de 7.76 H/F⁽¹⁾, en augmentation constante vu l’augmentation du tabagisme au sein de la population féminine, les modifications profondes du profil épidémiologique, le changement important dans le mode de vie, l’alimentation et l’environnement⁽¹³⁾.

Le cancer bronchique est une pathologie du sujet âgé, l’âge médian au diagnostic est de 66 ans ^{(14, 15)}. Certes, il s’agit d’une population de patients hétérogène mais globalement, il apparait possible de la traiter dans un but curatif sans majorer les effets secondaires, malgré ça, la majorité des essais cliniques de phase III excluent les patients âgés de plus de 65 ans, d’où parfois la difficulté de prendre une décision thérapeutique même dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire^{(7, 9,16)}.

Les localisations osseuses secondaires au cancer du poumon sont un sujet important en raison de leur fréquence, de l’ordre de 30 à 40 % et de leur multiplicité dans 80 % des cas^(6,7), responsables d’une impotence fonctionnelle et une altération profonde de la qualité de vie des patients, elles sont souvent précoces et peuvent être même révélatrices en rapport avec un tropisme osseux de ce type de cancers^{(5, 6 ,7)}.

La prise en charge des patients âgés présentant des métastases osseuses d’un cancer bronchique, implique à la fois un diagnostic rapide et une prise en charge multidisciplinaire et adaptée, visant à améliorer leur qualité de vie et le pronostic^{(5, 6, 7, 17, 18)}.

Observation

Nous rapportons l’observation d’une femme algérienne, âgée de 76 ans, aux antécédents d’HTA, de diabète type I sous traitement médical depuis 20 ans, d’insuffisance rénale chronique modérée et de cholécystectomie, ayant présenté une fracture pathologique du tiers supérieur de la diaphyse fémorale gauche suite à une chute banale.

La patiente a été opérée 05 jours après son admission, par mise en place d’un clou gamma à verrouillage distale avec double cerclage du massif trochantérien et réalisation d’une biopsie osseuse.

L’étude anatomopathologique a montré un adénocarcinome peu différencié d’origine mammaire thyroïdien ou rénal.

L’examen clinique mammaire, thyroïdien et ganglionnaire était sans particularité, mais l’interrogatoire avait retrouvé une notion de tabagisme passif, d’amaigrissement et une légère altération de l’état général avant cet épisode aigu.

Le scanner TAP a montré un processus lésionnel solide antéro-basal du poumon gauche de 59 mm x 46,5 x 43 mm d’allure primitif, associé à 06 nodules pulmonaires droits de 2,6 mm à 7,4 mm.

L’étude anatomopathologique d’une biopsie transpariétale bronchique, scanno-guidée, a permis de déterminer un adénocarcinome bien différencié d’origine bronchique (REF : 20H1946N).

La scintigraphie osseuse a montré un remaniement ostéoblastique du cinquième arc costal postérieur et du fémur gauche compatibles avec des localisations secondaires.

Le scanner cérébral était sans particularité.

Le diagnostic final retenu est un adénocarcinome bronchique avec localisations secondaires osseuses; la maladie est classée cT3N0M1b stade IVA.

Les prélèvements biopsiques osseux et bronchiques étaient non éligibles à l’étude de mutation EGFR ou du statut PD-L1.

La patiente a reçu une chimiothérapie de première ligne protocole: Paclitaxel-Carboplatine fractionnée J1 et J8 cycle de 21 jours + acide zolédronique à la dose de 3 mg/m2 (dose adaptée à la clairance rénale) tous les 21 jours.

L’évaluation après 04 cures administrées a objectivé une stabilité favorable (selon les critères RECIST 1.1) avec réduction de 27 % de la lésion cible.

Cette chimiothérapie a été interrompue par un épisode aigu de la COVID-19, avec un syndrome post COVID-19 franc (asthénie profonde et anorexie), d’où l’arrêt de la chimiothérapie pendant 05 mois.

Le bilan de référence après cinq mois d’arrêt de traitement spécifique a montré une importante repousse tumorale: avec une masse lobaire inférieure gauche de 45 mm x 58 mm x 64 mm, apparition d’un épanchement pleural gauche de faible abondance et majoration des nodules secondaires; à droite, 80 nodules atteignant 13 mm et à gauche environ 60 nodules atteignant 8 mm. Sur le plan clinique, on observe, une exacerbation de la dyspnée et de la toux d’où le recours à l’option thérapeutique: Erlotinib à la dose standard de 150 mg par jour en continu associé à l’acide zolédronique à la dose de 3 mg /28 jours, associé à une hydratation et aux soins de support, en particulier: Frotifar et fortimel.

La première évaluation réalisée 03 mois après montre une réduction de 33.33 % de la lésion primitive avec un nettoyage de la moitié des lésions associées à droite et à gauche.

La tolérance au traitement était bonne; le même traitement a été poursuivi et l’évaluation après 04 mois de traitement, montre également une bonne réponse avec maintien de la réponse partielle de 33.33 %, assèchement de la pleurésie et nettoyage des lésions associées, avec régression des lésions bronchiques droites à uniquement deux micronodules de 4 mm (versus 80 nodules atteignant 13 mm initialement) et régression totale des lésions à gauche (versus 60 nodules initialement atteignant 8 mm), avec net bénéfice clinique: disparition de la toux et la dyspnée et avec un profil de tolérance parfaitement acceptable.

Figure 1 : Image d’une coupe scannographique de la TDM de la patiente: 03 septembre 2020

Figure 2 : Image d’Une coupe scannographique de la TDM de la patiente: 28 septembre 2021

Discussion

Les métastases osseuses révélatrices du cancer bronchique sont précoces et peuvent être révélées par une complication aigue ; dans ce cas, la stratégie thérapeutique doit être globale, multidisciplinaire et discutée à chaque étape de la prise en charge, sur le lit du patient ou en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), elle est schématiquement divisée en trois grandes étapes^{(5, 6, 17,18)}:

La première étape consiste à traiter cette complication de façon rapide, pour l’effet antalgique et pour limiter les complications vasculaires et neurologiques (mais après correction des éventuels problèmes médicaux aigus associés) et d’une manière optimale pour permettre un lever précoce, puis à rechercher systématiquement d’autres complications pauci symptomatiques (hypercalcémie, compression neurologique,…) et les prendre en charge.

La deuxième étape consiste en la confirmation histologique de malignité et la recherche du primitif.

La troisième étape concerne le traitement spécifique ou palliatif après classification de la maladie et réalisation d’un bilan de terrain pré-thérapeutique et une évaluation oncogériatrique.

Notre patiente était hospitalisée initialement pour une fracture de l’extrémité supérieure de la diaphyse fémorale gauche, suite à une chute banale, elle a été opérée 05 jours après son admission. Cette fracture constitue une urgence et les recommandations reposent essentiellement sur l’importance de réaliser l’intervention le plus rapidement possible et le mieux possible, même chez les sujets âgés (dans les 48 heures suivant l’admission) ^(5,17,18), mais il faut corriger une décompensation des tares associées éventuellement avant chaque intervention; ce qui explique peut être ce retard de prise en charge chez notre patiente qui présente trois comorbidités à savoir l’HTA, le diabète type I et l’insuffisance rénale chronique modérée qui s’ajoute à l’âge.

Une biopsie osseuse a été réalisée au cours de l’intervention et ce, dans le cadre de la mise en œuvre des recommandations, puisque devant toute fracture des os longs, le diagnostic de fracture pathologique doit toujours être évoqué et une biopsie per opératoire doit être réalisée à chaque fois que cela est possible^{(5, 8, 17 ,19)}.

La conclusion de l’anatomopathologiste se résumait à un adénocarcinome peu différencié d’origine mammaire, thyroïdienne ou rénale.

Si on analyse les trois primitifs probables évoqués par l’anatomopathologiste, nous déduisons qu’ils constituent effectivement les cancers les plus pourvoyeurs de métastases osseuses chez une femme algérienne⁽²⁵⁾. Mais une bonne démarche diagnostique ne doit pas négliger les cas particuliers et les étiologies les moins fréquentes, car on vit à l’époque de «médecine presque personnalisée»⁽²⁸⁾, où chaque cas est un cas et cela a un intérêt majeur en conditionnant un traitement antitumoral adapté au primitif et au patient, surtout que l’arsenal thérapeutique a progressé actuellement.

On insiste aussi sur le fait que normalement, l’interprétation histologique ne peut être effectuée qu’après avoir pris connaissance des données cliniques et radiologiques systématiquement transmises avec le prélèvement^(18,19).

Les techniques complémentaires d’histochimie et immunohistochimie sont souvent nécessaires, en l’occurrence dans notre cas; mais généralement les anatomopathologistes libéraux ne réalisent ces techniques complémentaires intéressantes qu’à la demande du médecin traitant pour des considérations liées au coût; ceci devrait être soigneusement étudié et revu de façon à assurer l’intérêt de tout le monde ^{(18, 19 ,5)}.

L’examen clinique était primordial, il a permis de mettre en évidence la consommation tabagique passive (tabagisme actif au domicile, conjoint et enfants fumeurs) qui augmente de 25 % le risque d’avoir un cancer bronchique⁽²⁴⁾; ainsi la notion d’amaigrissement et l’altération relative de l’état général qui a précédé l’événement osseux est assez caractéristique du cancer bronchique où l’altération de l’état général est précoce, contrairement au cancer mammaire où les patientes gardent souvent un bon état général jusqu’aux stades très avancés de leur maladie^(18,19,5).

Le scanner TAP était un examen clé dans ce cas, puisqu’il a mis en évidence le processus primitif bronchique lobaire inférieur gauche; ainsi les recommandations convergent sur la nécessité de réaliser systématiquement un bilan d’imagerie exhaustif devant une métastase d’origine inconnue^{(29, 30)}.

La radiothérapie adjuvante sur le fémur aurait pu être discutée puisqu’il s’agit d’un standard thérapeutique; elle a un effet antalgique et contribue à la recalcification des lésions ostéolytiques, elle se fait généralement dans les trois semaines suivant la chirurgie, après cicatrisation, à la dose de 30 gy/10 fr, mais notre patiente présentait un retard de cicatrisation de sa plaie chirurgicale^{(5, 6, 8)}.

Les prélèvements biopsiques étaient non interprétables en biologie moléculaire, ainsi nous soulignons un véritable problème souvent rencontré dans la vraie vie ; puisqu’une part importante des prélèvements de nos patients atteints de CBNPC est non éligible à l’étude de biologie moléculaire, surtout pour la recherche de mutation EGFR qui est identifiée dans la littérature chez 10 à 12 % des patients atteints de CBNPC. Ce chiffre s’élève à 44 % chez les hommes non fumeurs et à 57 % chez les femmes non fumeuses⁽²⁰⁾. Une étude algérienne rapporte que la fréquence de cette mutation chez les patients algériens atteints de CBNPC est similaire à celle de la population asiatique (51,8 %)⁽²¹⁾. Face à cette mutation, un traitement à base d’un inhibiteur de tyrosine kinase (Géfitinib, Erlotinib ou Afatinib) est un standard thérapeutique en première ligne (très bonne efficacité et bonne tolérance)^(22,23). Ce sérieux problème doit être résolu le plus rapidement possible pour faire bénéficier nos patients des avancées thérapeutiques, ceci passe tout d’abord par une exposition claire de la problématique puis une discussion directe et constructive entre les spécialistes pour améliorer la qualité des prélèvements biopsiques et l’utilisation des techniques de séquençage de nouvelle génération ou l’adoption des techniques innovantes de recherche de mutation sur ADN tumoral circulant^(22,23,26).

Notre patiente a reçu une chimiothérapie type Paclitaxel – Carboplatine associée à l’acide Zolédronique; un protocole qui a prouvé son efficacité en termes de réponse, de survie sans progression et de survie globale.

La patiente a présenté un épisode de COVID-19 dans sa forme modérée et la chimiothérapie a été interrompue pendant cinq mois, nous avons continué à assurer uniquement un traitement symptomatique, vu que la patiente a développé également un syndrome post COVID-19 avec asthénie et anorexie, probablement aggravé par le stress qui a contribué à la dégradation de son état général; ce syndrome a été décrit chez presque un patient survivant sur dix ayant présenté une forme symptomatique de la COVID-19 ⁽²⁷⁾.

L’évolution clinique et radiologique était marquée par une repousse tumorale, d’où le recours à une option thérapeutique qui est l’Erlotinib en deuxième ligne⁽²³⁾, associé à l’acide Zolédronique et aux soins de support. La réponse globale après 06 mois de traitement est marquée par une très bonne réponse clinique et radiologique et ceci peut être expliqué par l’hypothèse que notre patiente présente une mutation EGFR (les prélèvements biopsiques étaient non éligibles au test de biologie moléculaire) ceci peut être expliqué également par le fait que les femmes répondent mieux aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

Conclusion

Il ressort de cette observation, l’augmentation de l’incidence du cancer du poumon chez les femmes algériennes et elle permet d’apporter un éclairage sur le fait qu’un sujet âgé atteint de CBNPC même s’il est fragile et présentant des comorbidités, peut bénéficier des différents traitements disponibles qui améliorent non seulement sa qualité de vie mais aussi sa survie, à condition que la prise en charge soit le plus possible optimale, globale et adaptée.

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Association Française de Formation Médicale Continue en Hépato-Gastro-Entérologie; «PET-scan» : quelles indications ? https://www.fmcgastro.org/postu-main/archives/postu-2001-paris/%C2%AB-pet-scan-%C2%BB-quelles-indications/?

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La chirurgie du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules

K. ACHOUR, Service de Chirurgie Thoracique, CHU Lamine Debaghine, BEO.

Résumé : La meilleure chance de guérison pour le CBNPC localisé reste la chirurgie. Nous avons les exérèses réglées (lobectomie, bi-lobectomie et pneumonectomie), mais parfois nous pouvons être amenés à réaliser des élargissements à certains organes de voisinage pour être carcinologique. Actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives et le développement de la chirurgie en Ambulatoire avec la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie (RAAC). Toutes ces interventions se déroulent toujours selon les mêmes règles carcinologiques qu’une intervention classique mais présentent en plus des avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de la durée de convalescence

Mots-clés: Cancer, chirurgie, techniques mini invasives, programmes de récupération améliorée après chirurgie.

Abstract: The best chance of cure for localized NSCLC remains surgery. We have regulated resections (lobectomy, bi-lobectomy and pneumonectomy), but sometimes we may have to perform enlargements to certain neighboring organs to be oncological. Currently with technological progress, we are witnessing the appearance of new minimally invasive procedures and the development of outpatient surgery with the establishment of programs for enhanced recovery after surgery (RAAC). All these interventions always take place according to the same oncological rules as a classic intervention but have additional advantages, in terms of reduction of postoperative pain and recovery time
Keys-words: Cancer, surgery, minimally invasive techniques, enhanced recovery programs after surgery.

Au début du vingtième siècle, les cancers du poumon étaient relativement rares ⁽¹⁾. La chirurgie de résection pulmonaire a été utilisée pour la première fois à la fin du XIX^e siècle à une époque où l’anesthésie et la réanimation n’étaient pas adaptées à la prise en charge chirurgicale spécifique des problèmes respiratoires (les anti-bacillaires et les antibiotiques n’existaient pas encore) et où les connaissances anatomiques sur les pédicules vasculo-bronchiques pulmonaires étaient embryonnaires. C’est donc en 1933, que fut réalisée la première pneumonectomie pour cancer bronchique ⁽²⁾.

La chirurgie carcinologique du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a pour objectif d’enlever la tumeur dans sa totalité. Elle se fait classiquement par une thoracotomie postéro latérale⁽³⁾ (figure 1). Mais actuellement avec les progrès technologiques, nous assistons à l’apparition de nouvelles procédures mini-invasives qui présentent de nombreux avantages, en termes de réduction des douleurs postopératoires et de la durée de convalescence. Ces interventions se déroulent selon les mêmes règles qu’une intervention classique, mais ne sont par contre utilisées que pour des petites tumeurs localisées. Nous avons donc :

La chirurgie thoracique vidéo-assistée (CTVA) (figures 2, 3), ou l’abord de la tumeur se fait soit par 3 orifices soit par un orifice unique (uni port) ⁽⁴⁾.
La chirurgie thoracique robot assistée (RATS) (figure 4) est une nouvelle technique sûre qui apporte une vision endoscopique en 3D de haute définition et les instruments utilisés sont améliorés grâce à une articulation supplémentaire endocorporelle, qui rétablit les 7 degrés de liberté du membre supérieur ^{(5, 6)}.

**Figure 1 :** Thoracotomie Postéro-latérale

**Figure 2 : La chirurgie thoracique vidéo-assistée classique (CTVA)**

**Figure 3 : La chirurgie thoracique vidéo-assistée Uni port**

Figure 4 : La chirurgie thoracique robot assistée (RATS)

Les chirurgies pulmonaires carcinologiques courantes au niveau du poumon sont : l’ablation du ou des lobes atteints (lobectomie, bi lobectomie) ou de la totalité du poumon (pneumectomie). Mais parfois, Il est nécessaire d’intervenir également sur des structures voisines, elles associent alors la résection d’une structure anatomique de voisinage envahie par la tumeur. Utilisant les voies d’abord classiques, la faisabilité de ce type d’intervention repose sur trois éléments fondamentaux : une sélection rigoureuse des patients candidats à ce type de chirurgie, une maîtrise des techniques chirurgicales et un plateau technique de haut niveau.

Les résections standards

Figure 5 : La chirurgie thoracique robot assistée (RATS)

La Pneumonectomie : consiste à enlever la totalité du poumon où siège la tumeur Cette intervention n’entraîne pas d’invalidité si les fonctions cardio-pulmonaires sont suffisantes. Elle entraîne cependant une perte définitive de 15 à 20 % des fonctions pulmonaires. La mortalité post-opératoire est d’environ 6 %.

La Lobectomie est actuellement l’intervention la plus réalisée en chirurgie du cancer du poumon. Elle consiste à enlever le lobe du poumon où siège la tumeur. Elle n’entraîne pas d’handicap respiratoire chez les personnes ayant une fonction pulmonaire normale. La mortalité de cette intervention dans la phase post-opératoire est inférieure à 3 %.

La Segmentectomie et la résection cunéiforme (wedge résection) sont des interventions plus limitées et qui sont réservées à des patients fragiles ayant une mauvaise fonction cardio -respiratoire.

Les vaisseaux pulmonaires : L’envahissement proximal des vaisseaux pulmonaires est géré par un abord en intra péricardique.

La veine cave supérieure : Lorsque cette invasion est partielle, cela ne pose généralement pas de problèmes chirurgicaux. Par contre, l’envahissement circonférentiel de la veine cave supérieure va nécessiter la mise en place d’une prothèse sur la zone du vaisseau reséqué.

L’aorte : Lorsqu’un envahissement de la paroi aortique par un CBNPC est limité à l’adventice aortique sur une zone réduite une résection de la tumeur est souvent possible. Par contre, lorsque la média de l’aorte est infiltrée, les résections sous circulation extra corporelle (CEC) sont exceptionnelles car le risque de tétraplégie est majeur d’où l’intérêt actuellement des endoprothèses.

L’oreillette gauche : Cet élargissement consiste en la résection d’une partie de l’oreillette gauche. Si cette résection ne dépasse pas le tiers, elle peut être menée à bien sans l’apport de la circulation extra corporelle.

La carène et la trachée : La carène est profondément enchâssée dans le médiastin à hauteur de D4. Elle est entourée par l’œsophage, la crosse aortique, la veine cave supérieure et l’artère pulmonaire droite qui lui sont tous contiguës, facilitant ainsi l’envahissement de toutes ces structures anatomiques par une même tumeur. Il est donc nécessaire de bien documenter l’exploration préopératoire de la tumeur pour pouvoir se préparer à une chirurgie certes lourde, mais faisable.
L’œsophage : L’élargissement à l’œsophage consiste essentiellement en la résection d’une pastille de la musculeuse œsophagienne.

Les vertèbres : L’extension de la résection au corps vertébral a montré sa faisabilité technique. L’idéal étant de la réaliser sans thérapie d’induction pour éviter les risques infectieux.
Les tumeurs de l’apex pulmonaire envahissant le détroit thoracique supérieur (Syndrome de Pancoast Tobias) : Actuellement ce sont les voies antérieures qui permettent des abords chirurgicaux des structures anatomiques de la région ainsi que leur traitement de manière beaucoup plus sécurisante pour le patient.
La paroi costale : L’exérèse parenchymateuse doit être effectuée après réalisation de la pariétectomie. Si le défet pariétal est important, il doit être comblé en fin d’intervention par une plaque prothétique.
Le diaphragme : L’envahissement de ce muscle riche en vaisseaux lymphatiques s’accompagne d’une diffusion métastatique précoce.

Actuellement, on admet que les éléments pronostic péjoratifs majeurs sont le caractère incomplet de la résection et l’atteinte ganglionnaire médiastinale. Si l’un des ganglions médiastinaux est atteint, il faut relativiser le caractère total ou non de la résection et donc sa dimension curatrice. La lymphadenectomie est donc une composante fondamentale de la chirurgie à visée curatrice des CBNPC car elle permet une reconnaissance précise du stade de la maladie, augmente la probabilité d’une résection complète de celle-ci et est à même d’augmenter les chances de guérison sans pour autant augmenter de façon substantielle la morbi mortalité opératoire. C’est un des rares domaines de la chirurgie du cancer du poumon dont le niveau de preuve est 1. Le curage standard consiste à réaliser (même en l’absence de N2 macroscopique) la résection de toute l’atmosphère cellulo- ganglionnaire médiastinale, ce qui implique la dissection minutieuse de tous les éléments qui traversent le médiastin et leur préservation ^{(7, 8)}.

**Figure 7 :** Chaines ganglionnaires du médiastin et du poumon

Toutes les indications pour la prise en charge des cancers bronchiques doivent être discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

La chirurgie constitue le traitement de référence pour les CBNPC de stade I et II. Pour les stades localement avancés (III), le recours à la chirurgie dépend de la possibilité ou non d’enlever complètement la tumeur. En revanche, la chirurgie est exceptionnelle pour les stades métastatiques IV. Le choix d’un type d’intervention est fonction de la taille de la tumeur, de sa localisation, de son éventuelle propagation aux structures avoisinantes et des résultats du bilan d’opérabilité du patient. L’expérience de différentes équipes dans le monde, montre que la lobectomie pulmonaire pour cancer à thorax fermé est une intervention sûre, aux résultats identiques à la thoracotomie, dans le respect des règles de la chirurgie carcinologique ⁽⁹⁾.

Actuellement nous assistons à une nouvelle avancée dans l’ère de la chirurgie pulmonaire carcinologique avec le développement de la chirurgie en Ambulatoire et la mise en place de programmes de récupération améliorée après chirurgie RAAC. Les objectifs de ces programmes sont de réduire les risques liés à l’hospitalisation, d’améliorer la récupération postopératoire et de diminuer les dépenses de santé. Des études sont en cours et les résultats obtenus sur des patients bien sélectionnés sont prometteurs ⁽¹⁰⁾.

Conclusion

La chirurgie des CBNPC est un geste lourd avec un taux de morbi-mortalité non négligeable, cependant, ces chiffres se sont améliorés ces dernières décennies, en raison des progrès de la réanimation, de la gestion de la douleur et une meilleure prévention et prise en charge des complications postopératoires, notamment infectieuses.

Les figures ont été prises de l’EMC Chirurgie thoracique.

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Microscopic residual disease after resection for lung cancer: a multifaceted but poor factor of prognosis. Riquet M, Achour K, et coll. A. Ann ThoracSurg. 2010 Mar; 89(3):870-5.
CBNPC Referentiel national de RCP, e-cancer.fr
Chirurgie thoracique ambulatoire : évolution des indications, applications actuelles et limites. P. Bagan^ab et coll. Revue des Maladies Respiratoires. Volume 33, Issue 10, 2016, 899-904

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Ganglion sentinelle : Les points forts

Y. Alioua^*, H. Bendib, A. Boudiaf, M.R. Slimani, N. Benzidane, Service de Chirurgie Générale, EPH Bachir Mentouri, Kouba, Alger, Faculté de médecine, Université Alger 1

Résumé : L’évaluation chirurgicale du statut ganglionnaire axillaire dans la prise en charge du cancer du sein est un facteur pronostic majeur. La méthode du ganglion sentinelle est reconnue aujourd’hui comme le gold standard. En effet, le traitement du cancer du sein a connu un essor spectaculaire depuis les travaux de Halstead, en s’inscrivant dans une désescalade thérapeutique qui a permis d’élargir les indications du ganglion sentinelle au-delà des patientes sans atteinte ganglionnaire initiale (cNo).

Mots-clés : Cancer du sein, ganglion sentinelle, méthode colorimétrique, méthode isotopique, SNOLL.

Mots-clés : Tumeur gastrique ,tumeur synchrone , tumeur colorectale, cancer digestif, gastrectomie , colectomie, syndromeAbstract: Surgical axillary nodal staging is a major prognostic factor for the patients with breast carcinoma .The sentinel lymph node biopsy has been established as the gold standard in clinically node negative breast cancer. The breast carcinoma has known a spectacular development of the minimally invasive procedure since Halsted procedures.

Key-words: Breast cancer, Sentinel lymph node biopsy, colorimetric method, isotopic method, SNOLL.

Introduction

Le statut ganglionnaire axillaire dans la prise en charge du cancer du sein est un facteur pronostic majeur de survie ^[1]. Le curage axillaire (CA) a longtemps été la méthode de choix pour l’évaluation du statut ganglionnaire, supplanté actuellement par la technique du ganglion sentinelle (GS), érigée en gold standard^[2]. Le traitement du cancer du sein a connu un essor spectaculaire depuis les travaux d’Halstead au début du siècle dernier ^[3,4]. En effet, avec une approche de plus en plus conservatrice et respectueuse de la qualité de vie, la technique du GS s’est naturellement imposée face au CA, en réduisant de manière significative la morbidité postopératoire ^[2]. Par ailleurs, la technique du GS s’est vue élargir ses indications au-delà du stade cN0, ce qui représente environ 60 % des carcinomes mammaires au stade précoce ^[5].

L’objectif de ce travail est de passer en revue les méthodes d’identification du GS d’une part et ses indications notamment après un traitement néo adjuvant d’autre part.

Historique

C’est aux anatomistes du 19^e siècle que l’on doit les premiers travaux sur le drainage lymphatique du sein. Sappey ^[6], fut le premier à avoir décrit en 1834, l’existence de deux réseaux lymphatiques superficiel et profond, s’anastomosant et se drainant dans le plexus sous aréolaire, ou dans les nœuds axillaires et mammaires internes. Le concept du GS a été décrit pour la première fois en 1960 dans le cancer de la parotide, par Gould et al. ^[7]. L’idée étant d’identifier et de prélever le ganglion du premierrelais en vue d’éviter une dissection potentiellement inutile et morbide, si ce dernier était indemne ^[8]. Dans les années 90, Giuliano et al. aux États-Unis, Krag et al. en Europe, commençaient à appliquer ce principe au cancer du sein, grâce notamment à l’injection d’un traceur lymphophile chez des patientes sélectionnées ^[9,10].

Définition du GS

C’est le premier relais ganglionnaire situé sur le territoire de drainage lymphatique d’une tumeur maligne. Le statut histologique de ce ganglion dit «sentinelle» serait informatif des autres relais de ce même territoire. Cette technique peu invasive, permet de prédire le statut ganglionnaire du creux axillaire sur la base d’un prélèvement sélectif avec peu ou pas de morbidité, après injection préalable d’un traceur lymphophile isotopique et/ou colorimétrique.

Classifications anatomiques

Les ganglions axillaires sont répartis en cinq groupes : axillaires pectoraux, axillaires postérieurs (sub scapulaires), axillaires latéraux, axillaires centraux (sous la veine axillaire), axillaires apicaux (sous-claviculaires). Ces groupes, forment les classiques trois étages ganglionnaires décrits par Berg en 1955 ^[11], centrés sur le muscle petit pectoral, (le niveau I est en dessous du muscle, le niveau II en arrière, le niveau III au-dessus du tendon du petit pectoral) [figure 1]. Ces travaux ont permis une meilleure compréhension de la diffusion métastatique ganglionnaire et ont démontré la rareté de l’envahissement isolé du 3e étage. De ce principe, de nouvelles classifications de la localisation de l’envahissement ganglionnaire centrées non pas sur le muscle petit pectoral mais sur le pédicule thoracique latéral et le nerf intercosto-brachial, proposées par Clough et al. en 2010 ^[12] [figure 2] et Li et al. en 2013^[13] [figure 3], elles montrent que 98 % de l’envahissement ganglionnaire axillaire se situent en interne du pédicule thoracique latéral, permettant ainsi de limiter les dissections latérales et augmenter les taux de détection (TI) du GS et diminuer les complications ^[12,13].

Figure 1 : Étages de Berg Figure 2 : Classification de Clough Figure 3 : Classification de Li

Niveau I est en dessous du petit pectoral / ICBN : le nerf intercosto-brachial divise l’aisselle en zones A et B .

Basée sur l’intersection de ICBN : nerf intercosto-brachial

Niveau II en arrière et LTV : veine thoracique latérale

Niveau III au-dessus Zone A : GS dans 86,8 % Zone B : 11,5 % Zone C :1,8 % Zone D : 0 %

Cirocchi et al. World Journal of Surgical Oncology (2021)https://doi.org/10.1186/s12957-021-02209-2

Méthodes d’identification

Plusieurs méthodes ont été décrites pour l’identification du GS :

Méthode isotopique au technétium 99m : C’est la méthode de référence. Elle consiste en l’injection, la veille de l’intervention, de 2 ml d’un colloïde isotopique (sulfure de rhénium marqué au technétium 99m) suivie 2 heures plus tard d’une lympho-scintigraphie, permettant une cartographie lymphatique du sein [figure 4]. L’isotope diffusera pendant 24 heures et le chirurgien pourra détecter la radioactivité́ dans les GS via une sonde gamma et ainsi les prélever. Le taux d’identification (TI) de cette technique est de 95 % ^[14], ce qui la rend particulièrement fiable mais elle reste relativement coûteuse et impose certaines contraintes organisationnelles, notamment la disponibilité du lympho-traceur et la proximité d’un service de médecine nucléaire sans oublier le plateau technique ^[14].

Méthode colorimétrique: Réalisée en per opératoire, elle consiste à injecter en péri aréolaire ou en péri tumorale 2 ml d’un colorant lymphophile bleuté. Il s’agit le plus souvent de bleu patenté V ou de l’Isosulfan bleu ^[^15], suivi d’un massage de la zone d’injection pendant 3 minutes. Le creux axillaire est abordé́ électivement environ 10 minutes après l’injection, le ou les GS bleuté(s) est ou sont repéré(s) puis prélevé(s) [figure 5]. Hormis le risque d’allergie lié au bleu, cette technique est simple, rapide et peu coûteuse ^[15]. Une courbe d’apprentissage est nécessaire puisque le seul critère de jugement du GS est l’œil du chirurgien ^[15]. Le TI de cette technique seule est de 85 à 90 %.

Méthode magnétique : C’est l’injection en péri aréolaire de nanoparticules d’oxyde de fer super magnétique. Le traceur magnétique est ensuite repéré grâce à une sonde spécifique environ 20 minutes après injection. Le GS est reconnu grâce à sa coloration brune [figure 6] ou noire, augmentant ainsi le TI ^[16]. L’absence d’effets secondaires, l’injection en per opératoire et une demi-vie assez longue du traceur, sont les principaux avantages de cette technique. Le TI du GS est de 77 – 97 % et le taux de faux négatifs (FN) varie de 0 – 17 % ^[16,17]. La combinaison de cette technique avec les techniques standards isotopique et colorimétrique semble améliorer ces chiffres ^[16]. En dépit de ses performances diagnostiques, la méthode magnétiqueimpose quelques contraintes comme l’utilisation d’instruments non métalliques afin d’annuler les interférences. Par ailleurs, plusieurs questions demeurent en suspens concernant la PEC après la chirurgie, l’effet d’une radiothérapie adjuvante sur le creux axillaire ainsi que la présence d’artefacts sur les IRM mammaires ultérieures et compte tenu des données actuelles, elle ne montre aucun bénéfice par rapport aux techniques standards^[16,17].

Méthode par fluorescence : C’est l’injection per opératoire d’un traceur fluophore, le plus utilisé actuellement est le vert d’indocyanine ^[18]. La lumière émise par ce dernier est détectée par une caméra infrarouge. La fluorescence étant rapidement visible en transcutané (figure 7), ceci permet de guider le chirurgien vers le site de l’incision; le GS fluorescent est alors détecté et prélevé. Procédure relativement simple et peu coûteuse; elle n’impose aucune contrainte organisationnelle en dehors de l’acquisition du matériel adéquat. Aussi, le faible risque d’allergie du vert d’indocyanine, en fait un excellent choix pour la chirurgie ambulatoire ^[18]. Selon les séries, le TI du GS est de 93 – 100 % ^[14,18], le taux de FN par fluorescence varie entre 5 – 12 % ^[18]. Néanmoins, cette méthode présente quelques inconvénients, notamment la faible détection de la fluorescence chez les patientes obèses d’une part ^[18] et l’excès de fluorescence rendant difficile toute identification du GS d’autre part ^[14,18]

Le SNOLL :

Pour Sentinel Node occult lesion localisation.Décrite par Follacchio et al. ^[19], ça consiste en l’injection en intra ou en péri tumorale d’un radio traceur type nanocolloïde marqué au Technécium 99 par échographie ou stéréotaxie [figure 8]. Une seule injection permettra de détecter à la fois la lésion mammaire et le GS. Les techniques SNOLL et ROLL(Radio Guided Occult Lesion Localisation) viennent en réponses aux taux croissants des lésions infiltrantes infra cliniques grâce notamment au dépistage ^[19,20]. Ces techniques séduisent par leur côté pratique; cependant, elles restent coûteuses et requièrent une courbe d’apprentissage. Les données de la littérature sont hétérogènes quant aux TI et les TFN. Actuellement, ces techniques ne sont pas recommandées en dehors d’essais cliniques ^[19,20].

Facteurs influençant le taux de détection du GS

La non-détection du GS n’est pas rare. Le taux d’échec peut atteindre 15 % ^[1] ; il est défini par l’impossibilité d’identifier, de localiser ou de prélever le GS ou d’un prélèvement d’un ganglion autre que le GS. Plusieurs travaux ont identifié les facteurs influençant la détection du GS ^[21].

Facteurs liés à la technique :

Le choix de la technique : Il est établi que la combinaison des deux méthodes isotopique et colorimétrique dites standards, augmente significativement le TI en réduisant le taux de FN ^[21]. Une étude publiée par Linehan et al. ^[15], a montré́ la supériorité́ de la technique combinée dans la détection du GS, avec un TI de 97 % – 99 %. De même, le taux de FN est plus faible avec l’association des deux techniques : 4 %, contre 6 % avec le colloïde seul et 8 % avec le bleu seul ^[15,21].

La courbe d’apprentissage : De nombreuses études ont souligné l’importance de la courbe d’apprentissage dans la technique du GS ^[15,21]. En effet, il est recommandé́ de réaliser 20 à 30 procédures GS par chirurgien, associées à un curage axillaire systématique. Le taux d’identification doit être supérieur à 85 % et le taux FN inferieur à 5 % ^[21]. Elle constitue l’assurance-qualité de cette technique, en incluant chirurgien, médecin nucléaire et anatomopathologiste. Tous les intervenants de cette technique doivent réaliser une phase d’apprentissage avant d’autoriser sa pratique en routine ^[21].

Le site d’injection : Historiquement, le premier site qui fut décrit lors des premières procédures du GS est le péri-tumoral ^[24]. Depuis, plusieurs sites ont été rapportés: péri-aréolaire (PA), sub-aréolaire, sub-tumorale et intra-tumorale. Des auteurs ont montré la supériorité de l’injection péri-tumorale superficielle en termes de taux d’identification (89,9 versus 98 %) sans modification du taux FN, comparée à l’injection profonde. Par ailleurs, le délai de migration du traceur est plus court en superficiel permettant l’acquisition rapide du mapping ^[25]. L’injection péri-aréolaire a été comparée à l’injection péri-tumorale dans l’essai FRANSENODE ^[26], Le TI était supérieur dans le groupe PA (95,6 versus 93,8 %, p = 0,24 pour le bleu; 98,2 versus 96 %, p = 0,16 pour la détection isotopique). Le nombre total de GS prélevés par patiente était plutôt en faveur de l’injection PA (1,5 versus 1,2, p = 0,001 pour le bleu; 1,9 versus 1,7, p = 0,02 pour l’isotope). Kavallaris et al. ont comparé l’injection péri-aréolaire de bleu seul à l’injection péri-tumorale ^[27]. Le TI était de 91,7 % en PA et 80,9 % en PT avec un TFN à 11,8 %. En conclusion, les données de la littérature étaient en faveur de l’injection péri-aréolaire.

Facteurs liés à la patiente : Plusieurs facteurs liés aux patientes ont été rapportés comme facteurs prédictifs d’échec à l’identification du GS, la taille du sein elle-même et l’obésité ^[28]. Il a été décrit un rapport inversement proportionnel entre ces deux facteurs et le TI du GS, plus l’indice de masse corporelle et la taille du bonnet sont importants plus le TI du GS est faible ^[28].

Les facteurs liés à la tumeur : Il a été rapporté que les tumeurs qui siègent sur les quadrants inferieurs soient identifiées comme facteur d’échec à l’identification du GS ^[21], tout comme l’envahissement ganglionnaire massif, qui semble être un obstacle à la diffusion du traceur ^[ 21,28].

Technique chirurgicale du GS

Le chirurgien procède à une incision traditionnellement transversale dans un pli du creux axillaire, pouvant être prolongée en cas de nécessité de curage axillaire. Elle est réalisée à l’aplomb du point «chaud» à la sonde de détection. Dans la technique colorimétrique, l’incision est faite à la base de l’aisselle; l’aponévrose clavi-pectoro-axillaire est ouverte et le(s) GS repéré(s) puis prélevé(s). L’intervention se termine par une exploration digitale de l’aisselle à la recherche d’un ganglion macroscopiquement suspect qui sera alors prélevé. La fermeture cutanée se fait sans drainage. En cas d’échec de la détection du GS, un curage axillaire traditionnel est alors pratiqué ^[29]. Un examen extemporané systématique est réalisé par certaines équipes, selon la technique des appositions ou des coupes en congélation^[29]. Celui-ci permet de détecter une macro métastase dans 80 à 94 % des cas et une micro métastase dans 29 à 40 % des cas ^[29]. En cas de positivité, un curage axillaire est réalisé afin d’éviter une chirurgie ultérieure. D’autres équipes préfèrent attendre le résultat histologique définitif, avec un complément immuno-histochimique avant toute réintervention.

Depuis 1959, l’American Joint Commitee on Cancer (AJCC) a publié sept versions de la classification TNM relative au stagging du cancer du sein ^[30,31]. La TNM/AJCC a inclus la notion de GS. En effet, l’essai historique ACOSOG Z0011 ^[32], a modifié l’interprétation du statut pN en stratifiant la notion de micro métastase ganglionnaire tout comme la lésion tumorale.

Indications

Les résultats des essais randomisés publiés ont confirmé la non-infériorité du GS par rapport au CA en évaluant son TI, son TFN et la survie globale à long terme ^[33,2], mais aussi en comparant leurs morbidités post opératoires respectives. En effet, l’essai historique ALMANAC en Grande-Bretagne a conclu à une moindre morbidité du GS par rapport au CA, les taux de lymphœdème et de paresthésie étaient de 5 – 13 % contre 11 – 31 % pour le groupe CA (P < 001) ^[33]. Depuis, les indications n’ont cessé d’être poussées et sont actuellement proposées dans les situations suivantes:

En cas de carcinome intra canalaire étendu ou de haut grade : si une micro invasion avérée ou suspectée sur la biopsie, si une masse est associée ou si l’on décide de réaliser une mastectomie ^[1,5].
Chez les patientes présentant un carcinome infiltrant T1-T2N0 voire même toute tumeur non T4 ^[34,35].

Cette technique reste par ailleurs, contre-indiquée en cas de tumeur T4, un sein inflammatoire et en cas d’adénopathie suspecte axillaire prouvée cN+ même après traitement néo-adjuvant ^[34].

Place du GS après traitement néoadjuvant (TNA)

Le traitement néoadjuvant (TNA) est indiqué pour les tumeurs localement avancées, en vue d’un traitement conservateur et permet un downstaging tumoral et ganglionnaire dans 20 – 40 %, sans modification de la survie globale ^[36]. Il permet également l’évaluation in vivo de la réponse à la chimiothérapie et augmente significativement la proportion de patientes avec réponse pathologique complète (PCR) ganglionnaire ^[36]. L’exploration du creux axillaire chez des patientes candidates à un TNA fut pendant longtemps une contre-indication à la réalisation du GS. L’approche mini invasive actuelle a poussé les experts à réfléchir sur la faisabilité mais aussi l’efficacité du GS après TNA particulièrement celles en PCR ganglionnaire.

Le panel d’experts recommande ^[37] la réalisation du GS après TNA comme option au CA systématique chez des patientes sans envahissement ganglionnaire initial prouvé (cN0 prouvé) (clinique, échographie ± cytoponction/ micro biopsie), mais aussi chez les patientes cN+ qui deviennent ypN0 ^[37], avec la possibilité de le réaliser avant ou après TNA. Il est recommandé de le réaliser avant TNA pour permettre d’avoir un statut histologique axillaire initial, même si ça impose aux patientes la contrainte de la réalisation de 2 interventions et donc ajouter un temps opératoire avant le traitement. Il a été noté un meilleur TI ACOSOG Z107 (84.8 %), SENTINA (80 %) GANEA 2 (90 %) mais un moins bon TFN 10.7 %, 14 % et 11,5 % respectivement ^{[ 37,38,39,40]}. Un TFN > 10 % est considéré comme trop élevé pour renoncer au CA, tandis que la PCR ganglionnaire après TNA est de 35 % – 63 % ^{[ 37,38,39,40]} .

De ce fait, la réalisation d’une procédure GS est tout à fait possible sous conditions (critères ACOSOG Z107) afin de diminuer le TFN : marquage du ganglion métastatique par un coil ou un clip avant TNA (TFN 6,8 %), utiliser la méthode de détection combinée colorimétrique et isotopique, un chirurgien expérimenté (< 5 % TFN), prélever plus de 3 ganglions (TFN 7 %) et pour finir une immunohistochimie systématique lors de la réalisation de l’étude histopathologique (TFN 8.7 %) ^[38,39].

Pour le groupe des patientes ycN+ un CA sera réalisé systématiquement.

En attendant les résultats des essais multicentriques : français GANEA 3, l’américain The Américain Alliance A011202, qui sont en cours d’évaluation de l’intérêt du repérage du GS avant TNA ainsi que l’intérêt d’une radiothérapie après TNA en cas de GS positif. Le Statut N+ devrait être pris en considération pour décider d’un TNA en vue d’une conservation fonctionnelle de l’aisselle au même titre que la conservation du sein.

Conclusion

La technique du GS a marqué un grand tournant dans l’histoire du cancer du sein, en alliant des résultats carcinologiques mais aussi fonctionnels satisfaisants, sous réserve d’une courbe d’apprentissage multidisciplinaire validée. Cette technique a permis de mettre fin à un siècle de sur-traitement du creux axillaire et une meilleure préservation de la qualité de vie des patientes.

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Cancers des voies aérodigestives supérieures liés à l’HPV, une nouvelle épidémiologie

L. KAREK¹, F. ALLOUN¹, A. MECIBAH²,(1) Service ORL, Hôpital Militaire Universitaire Régional, Blida (2) Service ORL, EPH Batna

Résumé : Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) atteignent des zones anatomiques essentielles non seulement à la vie, comme la respiration et la déglutition, mais aussi, essentielles à la communication avec le milieu extérieur comme la parole, l’olfaction et la gustation. A côté du tabac et de l’alcool qui sont des facteurs de risque classiques, on note l’apparition ces trente dernières années, du papillomavirus humain (HPV) comme un facteur étiopathogénique essentiel et indépendant dans la genèse de certains cancers des VADS. L’objectif de ce travail est de rechercher la présence de ces cancers (HPV positif) en Algérie, d’élucider leurs aspects épidémiologiques et évolutifs et les comparer aux HPV négatifs à travers une étude immunohistochimique P16 de 100 patients.

Mots-clés : Voies aérodigestives supérieures, HPV, Algérie, Immunohistochimie P16.

Abstract: Head and neck cancers affect an anatomical area essential to communication with the external environment. We note the appearance over the last thirty years of the human papillomavirus (HPV) as an essential and independent etiopathogenic factor in the genesis of certain head and neck cancers. The objective of this work is to search for the presence of these cancers (HPV positive) in Algeria, to elucidate their epidemiological and evolutionary aspects and to compare them with those HPV negative through an immunohistochemical study P16 of 100 patients.

Key-words: Upper aerodigestive tract, HPV, Algeria, Immunohistochimy P16.

Introduction

L’histoire de l’infection HPV remonte à 1842, quand un médecin italien le Dr Rigoni-Stern^[1] a noté une association positive entre l’activité sexuelle et le taux de mortalité par cancer du col utérin. En 1907, Ciuffo^[2] a observé l’étiologie contagieuse des verrues génitales à l’aide de l’expérimentation de filtration acellulaire et soupçonnaient un germe microscopique comme une cause probable.

Par la suite, en 1978 DellaTorre et al.^[3] en Italie, Laverty et al.^[4] en Australie, ont démontré l’existence de particules d’HPV dans les lésions cervicales condylomateuses. En 1983, l’équipe de Syrjänen et al.^[5] ont émis l’hypothèse d’une possible implication des HPV dans les cancers de la cavité buccale.

Au cours des années suivantes, cette relation des HPV avec la cancérogenèse au niveau des VADS s’est renforcée, amenant même à identifier la présence d’HPV comme un facteur de risque indépendant dans les cancers de la cavité buccale. Pour Miller et al.^[6], les HPV étaient susceptibles d’être détectés près de 5 fois plus dans les muqueuses néoplasiques de la cavité buccale par rapport à une muqueuse saine.

Dans les cancers des VADS, la plus grande prévalence de l’HPV est retrouvée dans les localisations oropharyngées et plus particulièrement dans les cancers des amygdales palatines et de la base de la langue où cette prévalence peut atteindre 100 %^[7].

En 2017, la méta-analyse de Catherine le martel a montré que l’HPV était responsable de 30 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers attribuables aux agents biologiques à travers le monde (bactéries, virus, parasites), il était à l’origine de tous les nouveaux cas de cancer du col de l’utérus et de 56 % des cas de cancers de l’oropharynx aux USA. L’HPV se trouve également dans 23 à 35 % des biopsies des CVADS à travers le monde entier, avec une localisation préférentielle sur l’oropharynx^[8].

Les raisons pour lesquelles l’incidence des HPV est la plus élevée au niveau de l’oropharynx ne sont pas connues mais plusieurs théories sont évoquées :

Les cryptes linguales et amygdaliennes contiennent, comme le col de l’utérus, de profondes invaginations de la muqueuse (appelées cryptes) connues pour favoriser la rétention de particules virales et la capture d’antigènes qui facilitent l’accès du virus aux cellules basales^{[9,10, 11]}.
L’épithélium pavimenteux dérive dans les deux cas (Col/VADS) du même feuillet embryonnaire endodermique.
La présence de cytokines produites par le tissu tonsillaire peut affecter la transcription des HPV et favoriser la transformation^[12].

L’HPV est également détecté à un degré significativement moindre dans la cavité buccale et le larynx. Il existe également dans plusieurs localisations autres que les VADS, il est à l’origine de tous les cancers du col de l’utérus, de 88 % des cancers anaux, 70 % des cancers vaginaux, 50 % des cancers du pénis et 43 % des cancers vulvaires à travers le monde^[13]. L’HPV 16 est le type le plus fréquemment retrouvé dans les cancers des VADS (68 à 87 % des cas selon les études)^[13]. Cette fréquence croissante des cancers liés à l’HPV est le principal facteur du changement épidémiologique observé dans les cancers des VADS au cours de ces dernières quatre décennies.

En Algérie, jusqu’à ce jour, aucune statistique sur la prévalence des HPV dans les CVADS n’est réalisée. A l’hôpital DORBAN Annaba, dans une étude immunohistochimique P16 effectuée sur des biopsies de 17 femmes atteintes d’un cancer du larynx, 12 % des cas sont revenus P16 positive^[14].

Une autre étude publiée dans le bulletin du cancer en avril 2016, étudiant la prévalence de l’HPV dans une population de 85 cas de cancers de différentes localisations anatomiques (5 cancers de l’amygdale, 5 cancers du larynx, 39 cancers de la sphère ano-génitale, 36 cancers cutanés), effectuée à l’ouest algérien, n’a retrouvé aucun type d’HPV dans les dix cas de cancer des VADS, cette étude rapporte un taux d’HPV de 100 % dans les cancers du col avec prédominance de l’HPV16 (52 % des cas), 6 % dans les cancers cutanés, 33 % dans les cancers de l’anus et 33 % dans les cancers vulvaires^[15].

Matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude rétrospective de 100 dossiers de patients ayant présenté un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures, durant la période allant de janvier 2015 à décembre 2016. Le bassin de la population est composé de 27 wilayas du pays.

Les critères d’inclusion dans la série sont :

Tous les patients ayant une preuve anatomopathologique d’un carcinome épidermoïde.
Le point de départ tumoral est l’amygdale, la base de la langue, la langue mobile, la lèvre, la gencive, la face interne de la joue, le voile, le palais, le plancher buccal, l’hypopharynx et le larynx.

Les critères d’exclusion de la série sont :

Les cancers du nasopharynx, des cavités naso-sinusiennes et des glandes salivaires.
Toutes les variétés histopathologiques autres qu’un carcinome épidermoïde.

Une analyse immunohistochimique de détection de la protéine p16 est réalisée sur les biopsies des malades à l’aide de l’anticorps monoclonal de souris p16CINK4 (Laboratoire CINtec Technology Histology Kit clone E6H4) révélé par l’automate VANTANA d’anatomopathologie du Centre de Pierre et Marie Curie (Alger). La lecture est effectuée par deux pathologistes pour évaluer le marquage. Les échantillons marqués sont évalués selon un système de scoring de 1 à 4 :

Score 1 : moins de 25 % des cellules sont immunomarquées.

Score 2 : entre 25 % et 50 % d’immunomarquage.

Score 3 : entre 50 % et 75 % d’immunomarquage.

Score 4 : plus de 75 % des cellules sont immunomarquées.

Seuls les scores 4 étaient considérés comme P16 positive.

L’étude statistique est réalisée à l’aide d’un logiciel IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM SPSS, Chicago, IL, USA). Une valeur de p < 0,05 est considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Le larynx est la localisation la plus fréquente de notre série (54 cas) suivi par la cavité buccale avec 38 cas et en dernier lieu l’hypopharynx avec 8 cas.

Tableau 1 : Répartition des cas selon la localisation tumorale

Tableau 2 : Répartition des cas selon le résultat de l’immunohistochimie P16.

	IHC P16
	positive	négative
Larynx	4	50
Larynx	7,4 %	92,6 %
Langue mobile	2	11
Langue mobile	15,4 %	84,6 %
Base de langue	1	2
Base de langue	33,3 %	66,7 %
Amygdale	4	0
Amygdale	100,0 %	0,0 %
Hypopharynx	1	7
Hypopharynx	12,5 %	87,5 %
Total	12	70

Tableau 3 : Répartition des cas selon l’âge au moment du diagnostic

	P16 positive	P16 négative
Moyenne d’âge	64,67 ans	61,78 ans
Ecart type	12,76 ans	13,16 ans
Age mini	33 ans	24 ans
Age max	80 ans	93 ans

L’immunohistochimie P16 était positive dans quatre cas de cancers amygdaliens, aucune positivité n’a été observée dans les localisations gingivales, vélaires et jugales.

La classe d’âge la plus représentée est celle de 61 à 80 ans, quel que soit le statut de l’immunohistochimie p16.

Tableau 4 : Répartition des cas selon le stade tumoral

Stade	I	II	III	IV
P16+	0 %	0 %	33,7 %	66,6 %
P16-	8,0 %	14,8 %	35,2 %	42,0 %

Les stades III et IV sont retrouvés chez 100 % des patients P16 positive et chez 77,20 % des patients P16 négative.

Tableau 5 : Répartition des cas selon le type du traitement reçu

Traitement	P16 positive	P16 négative
Chirurgie	16,17 %	34,10 %
Chir + RT	0 %	27,30 %
Chir + CRT	16,70 %	9,10 %
Chimio – RT	50 %	19,30 %
RT	8 ,30 %	6,70 %
Chimio	8,30 %	1,10 %

La chirurgie a été le traitement de choix dans le groupe P16 négative alors que la chimioradiothérapie est le protocole thérapeutique le plus utilisé chez les patients P16 positive.

Tableau 6 : Répartition des cas selon le taux de récidives à un an

Récidive à un an	Locale	A distance
P16 +	0 %	8,30 %
P16 –	16,90 %	7,20 %

Le taux contrôle local à un an est meilleur dans le groupe P16 positive.

Discussion

La fréquence des cancers HPV positif est très variable selon le très grand nombre d’études épidémiologiques et expérimentales effectuées depuis plus de 20 ans, elle varie entre 10 à 100 % selon les différents articles examinés^[16,10]. Cette grande disparité est en relation avec la sensibilité et la spécificité des méthodes de détection utilisées, l’origine géographique et la différence d’exposition aux différents facteurs de risque. Dans notre étude, l’immunohistochimie P16 est revenue positive dans 12 % des cas. Cette technique indirecte de grande sensibilité et spécificité (10 % de faux positifs) peut se faire sur des prélèvements inclus en paraffine ou par un simple brossage tissulaire.

La prédominance oropharyngée des cancers HPV positif est prouvée par notre étude, toutes les localisations amygdaliennes ainsi que 33 % des localisations basilinguales sont P16 positive.

Sur le plan clinique, les tumeurs HPV positif présentent un T bas et un N avancé ^[17] avec un stade tumoral avancé III ou IV avec des métastases ganglionnaires généralement kystiques et à plusieurs niveaux, les stades III et IV représentent tous les cas P16 positive de la série.

La chimioradiothérapie est le traitement de choix chez nos patients P16 positive, elle a intéressé 50 % des malades. En effet, les cancers à localisation oropharyngée posent des problèmes majeurs, leurs exérèses mutilantes occasionnent des troubles fonctionnels importants entravant l’alimentation, la respiration et la phonation avec des conséquences esthétiques qui peuvent également être majeures, une chirurgie réparatrice est souvent nécessaire pour restituer la ou les fonctions altérées liées aux pertes de substances muqueuses, musculaires ou osseuses.

Sur le plan thérapeutique, la majorité des auteurs plaident en faveur d’un pronostic plus favorable chez les patients avec des carcinomes VADS HPV positif.

Dans une étude cas-témoins portant sur 89 cas de carcinomes des VADS^[11], aucun des patients HPV positif n’a présenté une récidive alors que 31 % des tumeurs du groupe HPV négatif ont récidivé.

Conclusion

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) liés à l’HPV font l’objet d’actualité dans la littérature internationale. La présence d’ADN viral dans une tumeur et la mise en évidence des ARNm des oncoprotéines E6 et E7 confirment la causalité du virus dans la carcinogénèse, cependant ces moyens basés sur la technique PCR sont onéreux et non disponibles dans notre pays (sauf l’Institut Pasteur d’Algérie), la recherche de la protéine P16 par immunohistochimie est une technique anatomopathologique en vogue pour détecter les cancers HPV positif et assurer le suivi post-thérapeutique. Elle est relativement facile à réaliser en routine sur un échantillon tumoral inclus en paraffine ou à l’état frais, grâce à sa sensibilité et sa spécificité élevée; cette technique peut servir d’alternative aux moyens sus-cités.

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Aspects épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques des cancers ORL HPV positif

L. KAREK¹, F. ALLOUN², S. SEBTI, B. HADJ MIHOUB, L. BEDDAR¹, (1) Service ORL, Hôpital Militaire Universitaire Régional, Blida, (2) Service ORL, Centre d’expertise médicale du personnel navigant, Alger.

Résumé : L’incidence du cancer de l’oropharynx est actuellement à la hausse et le risque augmente avec certaines habitudes sexuelles. Des données virologiques et épidémiologiques provenant des pays occidentaux montrent qu’une majorité des cancers de l’amygdale et de la base de la langue sont liés à l’infection à papillomavirus humain (HPV). Les patients concernés sont plus jeunes et souvent non-fumeurs et non-buveurs. Ces patients ont un meilleur pronostic oncologique que les autres patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL. Des différences dans les mécanismes physiopathologiques de carcinogenèse ouvrent la possibilité de différencier le traitement des carcinomes de l’oropharynx selon la présence d’HPV. Par ailleurs, le rôle des mesures préventives prometteuses comme la vaccination devra être investigué.

Mots-clés : Cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), oropharynx, HPV, Algérie.

Abstract: The incidence of oropharyngeal cancer is currently on the rise and the risk increases with certain sexual habits. Virological and epidemiological data from western countries show that a majority of tonsil and base cancer are linked to human papillomavirus (HPV) infection. The concerned patients are younger and often non-smokers and non-drinkers. These patients have a better oncological prognosis than other patients with squamous cell carcinomas of the ENT sphere. Differences in the pathophysiological mechanisms of carcinogenesis open the possibility of differentiating carcinoma treatment of oropharynx according to the presence of HPV. In addition, the role of promising preventive measures such as vaccination should be investigated.

Key-words: Upper aerodigestive tract, oropharynx, HPV, Algeria.

Introduction

Il y a plusieurs différences entre les cancers HPV(+) et les cancers liés au tabac et à l’alcool au point de vue épidémiologique et histologique, mais les différences les plus importantes se trouvent probablement au niveau de la physiopathologie moléculaire. C’est probablement à cause de ces différences que le pronostic des patients HPV(+) est meilleur et qu’une désescalade thérapeutique peut être envisagée.

Caractéristiques épidémiologiques

A. Age et sexe

Les patients avec CVADS HPV positif sont généralement plus jeunes d’environ 10 ans par rapport à ceux HPV négatif, avec une prédominance du sexe masculin, ces patients sont plus susceptibles à être non-fumeurs et non-buveurs.

Gillison^[1], dans une étude épidémiologique effectuée sur 253 patients atteints d’un carcinome des VADS, retrouve un âge de survenue plus précoce chez les patients HPV+ par rapport à ceux HPV– (60,5 ans versus 64 ans) avec une prédominance masculine (79 % versus 21 %) quoique, dans quelques rares études on n’a pas retrouvé une différence d’âge significative entre les deux groupes, et même un âge plus élevé chez les patients HPV positif (59,8 ans HPV +/58,2 ans HPV-, selon Hafkamp)^[2].

Le jeune âge des patients CVADS HPV positif peut être expliqué par le fait que l’infection HPV survient très précocement dans la vie, dés les premiers rapports sexuels, généralement une période de 15 à 20 ans est suffisante pour l’apparition des lésions précancéreuses après une infection persistante à HPV.

La prédominance masculine est rapportée par la plupart des études avec un sexe ratio moyen de 3 hommes pour une femme, pour certains auteurs, cela est dû à la différence entre la survenue de l’infection HPV par voies génitale et orale^[3]. L’infection génitale se produit préférentiellement entre 2 et 5 ans après le début de l’activité sexuelle et sa fréquence diminue considérablement après l’âge de 25 ans, elle laisse une immunité qui peut protéger les femmes contre une réinfection par voie orale, alors qu’elle survient plus tardivement par voie orale chez l’homme avec une fréquence stable dans le temps avec des pics entre 50 et 60 ans ^[4].

B. Race et distribution géographique

Le statut HPV par race est examiné par Settle^[5], dans une vaste cohorte il a constaté un pourcentage significativement plus élevé de cancers HPV positif chez les patients blancs par rapport aux patients noirs (34 % contre 4 %; P = 0,0004).

Plus récemment en 2016, D’Souza^[6] dans un échantillon de 1345 cas de CVADS diagnostiqués entre 1995 et 2012, a examiné le statut HPV par race et par sexe, cette analyse montre une nette prédominance de l’incidence des cancers HPV positif chez les hommes blancs.

Pour D’Souza, une augmentation des cancers oropharyngés HPV positif chez les patients blancs en raison de la différence d’accès aux soins entre les deux races, peut expliquer la disparité raciale observée dans cette cohorte. Une autre étude plus récente a montré que la fréquence chez les blancs est plus élevée malgré un apport de soins sans retard pour les deux populations^[6].

La distribution géographique des cancers liés à l’HPV est aussi très variable, les cancers des VADS liés à l‘HPV sont observés surtout dans les pays développés, plus de 40 %^[7] de l’ensemble de ces cancers sont observés en Europe, en Amérique du Nord, en Australie et en Nouvelle-Zélande. Les taux les plus bas sont observés en Afrique du Nord et les pays du Golf.

Pour la plupart des auteurs, cette variation d’incidence reflète le changement réel des facteurs étiologiques de ces cancers parallèlement au déclin du tabagisme.

C. Localisation

La présence de Human Papilloma Virus (HPV) est avérée dans certains cancers de la cavité buccale, plus particulièrement dans les localisations oropharyngées, des taux variables sont décrits selon les études, les auteurs rapportent des taux de 45 à 100 % (D’Souza et al. 2007; Kreimer et al. 2005; Nasman et al. 2009) ^{[8, 9,10]}.

Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer cette prédominance oropharyngée:

Les cryptes linguales et amygdaliennes contiennent, comme le col de l’utérus, de profondes invaginations de la muqueuse connues pour favoriser la rétention de particules virales et la capture d’antigènes qui facilitent l’accès du virus aux cellules basales^[9,11,12].
L’épithélium pavimenteux dérive dans les deux cas (Col/VADS) du même feuillet embryonnaire endodermique.
La présence de cytokines produites par le tissu tonsillaire peut affecter la transcription des HPV et favoriser la transformation^[13].

Caractéristiques histologiques

Les cancers VADS HPV positif sont le plus souvent peu différenciés et non kératinisants avec une morphologie de type basaloïde.

L’aspect basaloïde se compose de cellules régulières aux noyaux ovalaires. Elles s’agencent en lobules bordés par des cellules s’organisant en palissade. Au centre des nodules, on observe souvent des plages de nécrose, réalisant des aspects de comédonécrose^[14,15].

Le mécanisme exact par lequel les cancers HPV positif acquièrent une morphologie basaloïde non kératinisé, n’est pas connu. Cependant, plusieurs virus oncogènes sont connus pour interférer avec les mécanismes de régulation du cycle cellulaire. Pour Mofty^[16], grâce à l’action combinée de ses oncoprotéines virales, l’HPV est capable d’entraîner une prolifération continue des cellules de l’hôte et un désaccouplement entre la prolifération et la différenciation. En effet, une activité mitotique plus élevée par rapport à la kératinisation est observée au microscope dans les tumeurs HPV positif. Ce manque de maturation des cellules tumorales se manifeste par une morphologie basaloïde non kératinisante, cet effet est similaire à l’effet de l’EBV dans les carcinomes du nasopharynx.

Caractéristiques cliniques

Cliniquement, les patients CVADS HPV positif présentent généralement des stades avancés III et IV, avec un T bas et N élevé et des métastases ganglionnaires kystiques à plusieurs niveaux. Le stade avancé des cancers liés à l’HPV est évoqué par la majorité des auteurs, Rosmarie^[17], Glenn^[18] et Heinrich^[19], qui retrouvent une prédominance des stades III et IV avec respectivement (42%, 34%), (38%, 48%) et (29%, 46%).

Le caractère kystique est observé aussi dans différents types de cancers (cancer papillaire de la thyroïde, cancer du col de l’œsophage)^[20], il a été suggéré que les kératinocytes qui envahissent les ganglions sont encore capables de reproduire un comportement de croissance et un modèle histologique similaire à leurs tumeurs d’origine. En effet, les tumeurs primitives de l’oropharynx ont tendance à s’enkyster^[21,22].

Dans deux études sur les cancers oropharyngés HPV positif, menées par Regauer^[23] et Thompson ^[24], les métastases ganglionnaires kystiques en provenance de l’amygdale étaient respectivement de l’ordre de 61% et 64%.

Ces données ont une très grande valeur dans le diagnostic étiologique des adénopathies métastatiques d’allure primitives. En effet, le caractère kystique des adénopathies cervicales oriente vers une localisation ORL, plus précisément l’oropharynx.

Caractéristiques génétiques et biologiques

Sur le plan génétique, les altérations observées dans les CVADS liés à l’HPV sont minimes par rapport à celles observées dans les CVADS liés à l’alcool et au tabagisme, ces derniers présentent de nombreuses accumulations d’altérations chromosomiques spécifiques décrites dans la littérature.

Elles concernent plus particulièrement une perte d’hétérozygotie des loci 3p, 9p, 17p, une inactivation de l’expression du gène CDKN2A (codant p16) par méthylation de son promoteur, une inactivation du gène codant pRb et des mutations ponctuelles ou des pertes alléliques en 17p13, région du gène codant p53^[25].

Ces anomalies sont rarement retrouvées dans les tumeurs liées aux papillomavirus humains. Ces derniers présentent plutôt des pertes chromosomiques spécifiques en 16q24, des gains chromosomiques en 16q11, en 3q24-qter, 18q, Xp et en 11q14 ^{[26, 27, 28]}. Ces tumeurs expriment également le plus souvent une protéine p53 fonctionnelle mais dégradée par l’oncoprotéine E6^[29].

Sur le plan biologique, les modifications du système immunitaire observées chez les patients atteints de cancers VADS HPV positif reste un domaine d’étude en cours.

Wansom et al. ^[30] ont comparé rétrospectivement le taux de cellules T dans le microenvironnement tumoral, chez des patients atteints de cancers oropharyngés classés stade III et IV, sous chimiothérapie d’induction suivie soit par radiochimiothérapie ou une chirurgie en fonction de la réponse au traitement. Les patients HPV positif avaient un taux bas du rapport CD4/CD8 avec un pourcentage significativement élevé de lymphocytes T CD8 par rapport aux patients HPV négatif avant le début du traitement. Ce taux initial bas du rapport CD4/CD8 est fortement corrélé à une meilleure réponse à l’induction par chimiothérapie et à la radiochimiothérapie concomitante avec une normalisation de ce rapport après traitement. De même, une baisse ultérieure de ce taux été corrélée à un taux élevé de récidives chez les patients HPV positif.

Le même groupe^[31] a ensuite évalué le taux des lymphocytes T (CD4 et CD8) dans le sang périphérique des patients avant le début du traitement. Ils ont constaté que contrairement aux résultats tissulaires où il y avait des taux élevés des CD8, il n’y a pas de différence significative dans les taux sanguins des cellules CD4 et CD8 entre les deux populations (HPV+, HPV-). Par conséquent, il n’existe pas de corrélation entre le taux CD4/CD8 sanguin et le pronostic chez les patients HPV positif.

La modification d’expression du récepteur du facteur de croissance épidermique dans les cancers des VADS liés à l’HPV est examinée par différentes études, ce récepteur qui est une protéine monomérique transmembranaire à laquelle se fixe l’EGF ou facteur de croissance épidermique participant ainsi à la croissance et la réplication cellulaire, dans les cancers HPV positif ce facteur est détourné par les particules virales EGF like qui présentent une grande affinité pour ce récepteur aboutissant ainsi à une forte diminution de son expression. Cette baisse d’expression initiale est corrélée à un bon pronostic. En effet, le traitement par chimio-radiothérapie libère le récepteur de l’EGF des pro-oncogènes virales avec un retour d’une activité mitotique normale. Une baisse ultérieure de l’EGFR est le témoin d’une reprise tumorale chez les patients HPV positif.

La relation entre l’expression P16 et le taux de l’EGFR est examiné par Reimers et al.^[32] qui ont analysé les lames de 106 patients atteints d’un cancer HPV positif. Il y avait une tendance à une relation inverse entre l’expression de la p16 et le taux de l’EGFR, les tumeurs qui expriment la p16 présentent un faible taux d’EGFR, ces patients avaient significativement un meilleur taux de survie sans récidive à 5 ans par rapport aux patients avec des taux élevés de l’EGFR et une faible expression de la p16.

Certains auteurs ont étudié le devenir des patients traités par radiothérapie anti-EGFR en fonction du statut p16^[33]. Une meilleure survie a été observée chez les patients p16+ traités par radiothérapie et anti-EGFR par rapport à ceux traités par radio-chimiothérapie conventionnelle. Ce bénéfice n’est pas retrouvé dans le groupe de patients p16- (survie à deux ans 80 % versus60 %).

Les auteurs suggèrent que la radio-chimiothérapie restitue la fonction normale de l’EGFR dans les cancers HPV positif contrairement aux cancers HPV négatif ou ce récepteur est déjà muté au départ^[34,35]. Actuellement plusieurs essais prospectifs testant l’effet des anti-EGFR dans le traitement des cancers liés à l’HPV sont en cours; celui du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) teste une irradiation avec cisplatine versuscétuximab, d’autres protocoles testeront soit une désescalade des doses soit de bas volumes d’irradiation dont les résultats peuvent êtres prometteurs.

Lassen a évoqué le caractère moins hypoxique des cancers liés à l’HPV dans un essai thérapeutique phase III testant le nimorazole, un radio-sensibilisant des cellules tumorales hypoxiques. Le groupe des patients dont la tumeur ne surexprime pas la p16 avaient un meilleur contrôle locorégional, cet effet radio-sensibilisant n’était pas retrouvé dans le groupe des patients surexprimant la p16 et donc probablement atteints de tumeur liée aux HPV à haut risque, les auteurs ont conclu que les tumeurs liées aux HPV à haut risque sont probablement moins hypoxiques que les tumeurs HPV négatif ^(2,4,3). Par conséquent, les traitements anti-hypoxiques tel que le nimorazole a peu d’effets sur les cancers HPV positif.

Caractéristiques thérapeutiques

Les différents articles de littérature optent pour la bonne réponse aux différents traitements des cancers HPV positif, les auteurs proposent des schémas thérapeutiques moins agressifs mais jusqu’à présent, aucun consensus thérapeutique spécifique n’est instauré et les traitements actuels ne prennent pas en compte le statut HPV.

La chimio-radiosensibilité des tumeurs HPV est évoquée par la plupart des auteurs, dans une récente étude menée aux USA par Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)^[36] sur 743 patients atteints de CVADS localement avancé stades III et IV, randomisés pour recevoir une chimio-radiothérapie concomitante, parmi eux 433 patients HPV positif confirmé par test positif de l’ADN viral. Dans cette étude, en comparaison avec les tumeurs oropharyngées HPV négatif, les patients HPV positif avaient un taux de survie à 3 ans significativement amélioré (82,4 % vs 57,1 %; P < 0,001) avec une meilleure survie sans récidives (73,7 % vs 43,4 %; P < 0,001), de même un taux de récidives loco-régionales significativement plus faible par rapport aux patients HPV négatif, mais pas de différence dans le taux de récidives à distance à 3 ans entre les deux populations. En revanche, le statut HPV était un facteur prédictif significatif des résultats, les patients HPV positif avaient une réduction de 58 % de mortalité et de 51 % de récidives et de décès combinés.

Dans une autre analyse rétrospective à partir des données SEER, la survie à long terme était significativement meilleure chez les patients HPV positif (médiane 131 mois vs 20 mois. P < 001) avec une réduction de 69 % du risque de mortalité par rapport aux patients HPV négatif.

Cette étude a également montré que le taux de survie est considérablement amélioré depuis 1984 chez les patients avec tumeur oropharyngée HPV positif, sans aucune amélioration significative en terme de survie chez les patients HPV négatif au cours de cette période. Par conséquent, l’amélioration globale des résultats observés chez les patients atteints d’un cancer oropharyngé durant cette période, semble être uniquement liée à l’amélioration des réponses des patients HPV positif.

Pour certains auteurs, l’augmentation de la réponse à la radio-chimiothérapie des cancers HPV positif peut résulter de l’inactivation induite par E6 sur la protéine p53 plutôt que des mutations dans son gène, anomalies fréquemment retrouvées chez les patients HPV négatif^[37]. La chimio-radiothérapie réactive la protéine P53^[38] qui reprend son pouvoir apoptotique, cela peut expliquer la meilleure réponse aux traitements chez les patients HPV positif. Toutefois, les résultats satisfaisants obtenus après chirurgie chez ces patients restent inexpliqués.

Une autre théorie évoquée par les auteurs pour expliquer la bonne réponse aux traitements chez les patients HPV positif, est celle de l’effet du champ de cancérisation^[39]. Selon cette hypothèse, les tumeurs de la tête et du cou se développent dans un champ de tissu anormal en raison de l’exposition à long terme aux agents cancérigènes du tabac et de l’alcool, ce qui peut conduire à des récurrences locales ou une deuxième localisation primitive. Chez les patients atteints de cancer des VADS HPV négatif, l’étude des marges de résection autour de la tumeur a mis en évidence des tissus anormaux (dysplasies, mutations de p53). Cet effet du champ de cancérisation est absent dans les tumeurs de HPV positif où les anomalies histologiques sont confinées seulement aux tissus néoplasiques^[40].

Conclusion

L’avènement des stratégies thérapeutiques actuelles qui ciblent les CVADS, telles que l’immunothérapie anti-EGFR, le transfert adoptif des lymphocytes humains, la radiothérapie par modulation d’intensité et la chirurgie robotique trans-orale, découlent en grande partie des différentes caractéristiques cliniques et biologiques observées dans les cancers HPV positif.

La découverte des cancers HPV positif a permis aussi d’élaborer des critères biologiques efficaces pour le suivi post-thérapeutique des CVADS, parmi ces critères, l’immunohistochimie P16 reste le moyen le plus simple et le moins coûteux pour le suivi et la sélection des patients aptes à la vaccination.

Références

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