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M. A. Bouraghda¹, Y. Bououdina ¹, M. A. Bouzid ², M. Chettibi ²; (1) Service de Cardiologie du Centre Hospitalo-Universitaire Frantz Fanon, Blida, Algérie (2) Service de Cardiologie du Centre Hospitalo-Universitaire Issad Hassani, Alger, Algérie

Résumé : Les syndromes coronaires aigus représentent l’une des principales causes de mortalité dans le monde. L’avènement des thrombolytiques, puis des stents coronaires, permettant le rétablissement de la perméabilité de l’artère, a changé le cours de la maladie. Toutefois, malgré une recanalisation même rapide de l’artère, le myocarde ischémié demeure non perfusé dans environ 40 % des cas. Ce phénomène est appelé no reflow. Décrit depuis les années 60, le no reflow implique de multiples mécanismes dont l’obstruction microcirculatoire, des troubles de la vasomotricité et une réaction inflammatoire. Malgré la reperméabilisation coronaire, la présence d’un no reflow va engendrer un remodelage négatif du ventricule gauche et aggraver le pronostic du patient. Détecté précocement, l’adjonction de traitement anti-thrombotique ou de vasodilatateurs intra-coronaires pendant la coronarographie, peut réduire le phénomène. Dans cette revue, nous analyserons les différents mécanismes physiopathologiques impliqués dans le no reflow, ses facteurs de risque et nous décrirons ses différents moyens de diagnostic.

Mots-clés : No reflow, syndrome coronaire aigu, reperfusion, diagnostic.

Abstract : Ischemic heart disease and myocardial infarction are a leading cause of death worldwide. The advent of thrombolytics, then coronary stents, allowing the restoration of artery patency, changed the course of the disease. However, despite even rapid recanalization of the artery, the ischemic myocardium remains non perfused in 40 % of the cases. This phenomenon is called no reflow. Described since the 1960s, no reflow involves multiple mechanisms including microcirculatory obstruction, vasomotor disorders and an inflammatory reaction. Despite coronary repermeabilization, the presence of no reflow is associated to negative remodeling of the left ventricle and worst prognosis. Detected early, the addition of antithrombotic treatment or intracoronary vasodilators during coronary angiography can reduce the phenomenon. In this review, we will analyse the different pathophysiological mechanisms involved in no reflow, its risk factors, and we will describe its different diagnostic tools.

Keys-words: No reflow, acute coronary syndrome, reperfusion, diagnosis.

Introduction 

Le syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+) est la complication la plus redoutée de l’athérosclérose coronaire. La reperméabilisation complète et rapide de l’artère est la pierre angulaire de la prise en charge, afin de lever l’ischémie et limiter la nécrose myocardique ⁽¹⁾. Depuis plusieurs décennies, d’immenses progrès étaient réalisés afin de diminuer la mortalité liée au SCA ST+, d’une part par la mise en place de systèmes d’urgence pour faciliter et accélérer la prise en charge du patient et d’autre part par le développement des traitements pharmacologiques et des techniques de reperfusion ⁽²⁾. A cet effet, l’angioplastie coronaire est le gold standard du traitement, permettant une désobstruction mécanique et effective de l’artère coupable. Cependant, la revascularisation de l’artère coupable n’est pas toujours synonyme de reperfusion myocardique. En effet, malgré une revascularisation dans les délais impartis, près de 40 % des patients présentent un défaut de perfusion myocardique, malgré l’absence de sténose résiduelle au niveau de l’artère épicardique. Cette complication appelée « no reflow » est due à une obstruction à l’étage microcirculatoire. Ce phénomène n’est pas nouveau, les 1^éres observations du no reflow ont été d’abord faites au niveau rénal, cérébral, puis au niveau cardiaque en 1966 par l’équipe de Krug and al. ⁽⁵⁾. Ces derniers ont pu alors constater sur le modèle animal, qu’après une occlusion temporaire de l’artère coronaire il persistait un defect perfusionnel au niveau des couches sous endocardiques et ce, même après levée de l’obstruction ^(5,6). Ce n’est que dans les années 90 que ce phénomène a été mis en évidence chez l’être humain, constatant que le no reflow était associé à un infarctus de taille plus conséquente, une plus grande fréquence de dysfonction ventriculaire gauche et un plus mauvais pronostic. De ce fait, une détection précoce du no reflow, permettrait de mettre en place des mesures préventives afin de limiter la taille du territoire non perfusé. L’évaluation du no reflow peut être réalisée par des méthodes invasives ou non invasives qui permettront d’explorer le degré d’obstruction de la microcirculation.

Épidémiologie et facteurs de risque 

L’incidence du no reflow varie de façon substantielle selon les études et selon les méthodes diagnostiques utilisées, allant de 5 à 65 % lorsque des imageries de pointe telle que l’imagerie par résonnance magnétique était utilisée ^{(3, 4, 12)}.  Cette incidence non négligeable a suscité l’intérêt de la recherche, afin d’identifier les sujets à risque. Parmi les facteurs de risque du no reflow, nous retrouvons des facteurs liés au patient et d’autres liés au contexte ischémique.

Parmi les facteurs liés au patient, les premiers retrouvés sont l’âge avancé, ainsi que les différents facteurs de risque cardiovasculaire dont principalement le diabète ^{(8, 12)}. Les effets délétères sur la microcirculation du diabète sont bien connus. Cette hyperglycémie chronique va accélérer l’athérosclérose coronaire et altérer la fonction endothéliale, favorisant la vasoconstriction et la thrombose. Bien au-delà du contexte chronique, l’hyperglycémie aigue de stress au décours d’un syndrome coronaire aigu est associée au no reflow ⁽¹¹⁾.  D’autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que l’hypertension artérielle, les dyslipidémies, menant à une dysfonction microvasculaire, peuvent prédisposer au no reflow.

La récurrence des facteurs comme l’âge, le diabète et l’hypertension artérielle chez ces patients, a suggéré l’utilisation de scores tel que le CHA2DS2-VASC connu pour l’évaluation du risque thromboembolique dans la fibrillation atriale, comme prédicteur du no reflow. Une étude portant sur plus de 2375 patients, a rapporté qu’un score supérieur ou égal à 2 était prédicteur d’un no reflow, avec une sensibilité de 66 % et une spécificité de 59 % ^(9,10).  Cependant, les résultats de cette étude rétrospective, contrastent avec des résultats négatifs d’autres travaux prospectifs. L’explication pourrait résider dans le fait que le no reflow est un phénomène complexe impliquant d’autres facteurs liés à l’évènement ischémique intervenant dans sa genèse. En effet, ce phénomène peut survenir au cours des procédures de stenting électif (appelé alors no reflow interventionnel) mais plus fréquemment lors des syndromes coronaires aigus (appelé no reflow de reperfusion) en particulier avec sus décalage du segment ST ⁽¹⁶⁾. La durée de l’ischémie avant revascularisation et l’étendue du territoire à risque semblent jouer un rôle clé ⁽¹³⁾. Ainsi, plus la lésion est proximale plus le territoire à risque est étendu, ce qui explique que des lésions de l’artère interventriculaire antérieure ou du tronc commun gauche sont souvent retrouvées dans les facteurs associés au no reflow ⁽¹²⁾. Enfin, la présence d’une charge thrombotique importante et le stenting direct favorisent les micro-embolisations de la microcirculation.

Physiopathologie

Le no reflow est défini par la présence d’un défaut de perfusion myocardique malgré une artère épicardique recanalisée. Bien que le sujet suscite l’intérêt de la recherche depuis plus de 60 ans, le phénomène reste incomplètement élucidé. En effet, la circulation coronaire présente une anatomie particulière. Elle est formée par des artères épicardiques (de diamètre > 400 µm) qui sont des artères de conductance de faible résistance et la microcirculation formée de pré artérioles, artérioles et capillaires et est responsable des résistances à l’écoulement du sang. Les artères épicardiques qui sont le siège de la thrombose dans l’infarctus du myocarde ne représentent que 5 à 10 % de l’arbre coronaire. De ce fait, malgré la recanalisation de l’artère coupable, il peut persister un défaut de perfusion lié à l’atteinte de cette microcirculation.

Il est actuellement admis que le no reflow est la conséquence de trois mécanismes, à savoir : les lésions d’ischémie, les lésions de reperfusion et les micro-embolisations. A l’ensemble de ces 3 mécanismes, s’ajoute une susceptibilité individuelle qui est d’une part liée au profil de risque du patient (diabète, tabagisme…) et d’autre part à une prédisposition génétique ⁽³⁾.

1. Les lésions d’ischémie 

Les premières études faites sur le cœur animal, ont procédé à l’occlusion temporaire de l’artère coronaire épicardique à l’aide d’un clamp, avec une durée de clampage variable allant de 30 minutes, 90 minutes jusqu’à plusieurs heures. Lors de la levée du clamp, de la Thioflavine S, un colorant connu pour marquer les cellules endothéliales, était injecté. L’étude anatomopathologique a permis de mettre en évidence dans le territoire dépendant de cette artère : de la nécrose cellulaire d’autant plus importante que la durée de l’ischémie était longue, ainsi que des lésions de la micro-circulation.  En effet, ces observations ont montré que la phase d’ischémie engendre en 1^er lieu une lésion des cellules endothéliales avec l’apparition de protrusions endothéliales, puis par l’augmentation de la perméabilité cellulaire entrainant une accumulation extravasculaire de cellules sanguines. Cette dernière associée à l’œdème des cellules myocytes va induire une obstruction microvasculaire par compression notamment dans leur portion intra myocardique ⁽¹⁴⁾. Parallèlement, cette ischémie entraine une dysfonction endothéliale avec une altération de la production d’oxyde nitrique (NO), menant à une vasoconstriction ainsi qu’une activation de molécules adhésives pro thrombotiques ^{(17,18, 19)}.

• Les lésions de reperfusion

La restauration du flux sanguin au niveau de l’artère épicardique va entrainer l’afflux de sang au niveau des vaisseaux déjà lésés. Ceci aura pour conséquence l’apparition de foyers d’hémorragie interstitielle et la migration de leucocytes et de plaquettes dans un environnement pro inflammatoire et pro thrombotique, marqué par la production de substances vasoconstrictrices telle que le Thromboxane A2. L’activation des leucocytes va engendrer la production de radicaux libres aggravant les lésions endothéliales, l’œdème interstitiel, qui, associée à l’hémorragie interstitielle, va majorer la compression extravasculaire ⁽²⁰⁾.

• Les micro-embolisations

L’embolisation de thrombis dans la microcirculation à partir de la lésion thrombotique de l’artère épicardique est l’un des principaux acteurs du no reflow. Ceci est d’autant plus vrai lorsqu’un stenting direct est réalisé en présence d’une charge thrombotique importante. Ces micro thrombis vont alors majorer l’obstruction de la micro-circulation déjà obstruée par compression extra vasculaire liée à l’œdème et l’hémorragie interstitielle, ainsi que par les amas de leucocytes et plaquettes formant des plugs. L’obstruction microcirculatoire associée à la vasoconstriction induite par la dysfonction endothéliale vont augmenter les résistances microvasculaires ⁽²¹⁾.

De ce fait, le no reflow associe des altérations organiques et fonctionnelles de la microcirculation ce qui explique son caractère dynamique notamment durant les premières 24h. On distingue par ailleurs, le no reflow transitoire, récupérant progressivement une bonne perfusion myocardique et le no reflow persistant. La distinction entre les deux réside sur le plan physiopathologique dans la prédominance d’altérations fonctionnelles réversibles (vasoconstriction, œdème interstitiel) dans le no reflow transitoire ⁽¹⁵⁾.

Figure 1 : Principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans le no reflow ⁽³⁾

No reflow implications pronostiques

La présence d’un no reflow va impacter négativement sur le pronostic à court et à long terme du patient. En effet, deux patients présentant un infarctus dans le même territoire, revascularisé dans les mêmes délais, ne seront pas égaux en termes de pronostic si l’un des deux présente un no reflow. En intra hospitalier, une série portant sur 3205 patients avec un SCA ST+, a retrouvé que les patients avec un no reflow avaient un risque majoré d’arythmies ventriculaires majeures (23.1 vs. 9.3 %), d’insuffisance cardiaque aigue (32.1 vs. 8.7 %) et de mortalité intra hospitalière (10.8 vs. 2.9 %) avec un p < 0.0001 ⁽²²⁾. Sur le moyen et long terme, le no reflow est associé à une mauvaise récupération de la fraction d’éjection, d’évolution vers l’insuffisance cardiaque chronique et une mortalité plus élevée ^{(22, 23)}. En effet, dans une analyse poolée des données de 7 essais randomisés, le suivi de 1655 patients avec SCA ST+ revascularisés par angioplastie, a permis de montrer que la présence d’une obstruction microvasculaire en IRM (retrouvée chez 56 % de la population de l’étude), était associée aux décès toute cause (HR 1.14, IC 95 % 1.09 -1.10, p < 0.0001) et aux hospitalisations pour insuffisance cardiaque (HR 1.08, IC 95 % 1.05-1.12, p < 0.0001). Ces données sont également retrouvées dans un registre coréen multicentrique ayant inclus plus de 4329 patients, qui rapporte une mortalité toute cause plus élevée dans le groupe no reflow (hazard ratio [HR] 1.98, 95% confidence interval [CI] 1.08-3.65, p=0.028) ⁽²³⁾. 

Le diagnostic

Le diagnostic du no reflow repose sur l’exploration de la microcirculation, qui représente environ 90 % de la circulation coronaire. Ce diagnostic peut être fait au cours de la coronarographie, ou à l’aide d’examens non invasifs.

Méthodes non invasives 

1. L’électrocardiogramme 

Probablement l’outil le plus simple et le plus accessible pour le diagnostic du no reflow. La résolution du segment ST est bien corrélée à la reperméabilisation de l’artère épicardique. Une régression du ST est considérée comme totale si elle est supérieure à 70 %.  En effet, une résolution de moins de 70 % évaluée à 60 minutes après recanalisation est associée à la mortalité toute cause avec un odds ratio 0.43, IC 95 % 0.19 – 0.97, p = 0.04, aux MACCE (Major Adverse Cardiovascular and Cerebrovascular Events) avec un odds ratio 0.35, IC 95 % 0.19 – 0.65 p < 0.01 ⁽²⁴⁾.

Tout en étant peu coûteux et répétable, l’électrocardiogramme présente une sensibilité et une spécificité satisfaisantes de l’ordre de 77 et 91 % pour le diagnostic du no reflow. Une résolution incomplète du segment ST avec à un blush myocardique de grade 0 ou 1 est associée à la mortalité à long terme chez les patients avec infarctus du myocarde ⁽²⁵⁾.

Les avantages qu’offre l’analyse du segment ST dans l’évaluation de la reperfusion myocardique ont permis son utilisation dans des essais randomisés évaluant la prise en charge moderne des SCA ST+, tel que l’essai ATLANTIC. En effet, cette étude évaluant l’intérêt de l’administration pré-hospitalière du Ticagrelor par rapport à son administration en salle de cathétérisme, dans la reperfusion coronaire chez 1862 patients avec SCA ST+, a retenu comme critère de jugement primaire la résolution du segment ST > 70 % associée à l’obtention d’un flux TIMI de grade 3 ⁽²⁶⁾.

D’autres critères électrocardiographiques ont été étudiés dans le no reflow tels que la distorsion de la partie terminale du complexe QRS (appelée également ischémie de grade 3) associée au dommage myocardique évalué en IRM ainsi qu’aux évènements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) à 1 an ⁽²⁷⁾.

• L’échocardiographie 

L’échocardiographie est un examen systématique chez tous les patients avec infarctus du myocarde, et possède plusieurs atouts pour l’étude du ventricule gauche dont l’accessibilité et le faible coût. Dans le cadre de l’exploration du no reflow, on s’intéressera à l’échocardiographie de contraste et à l’étude non invasive de la réserve coronaire.

     L’échocardiographie de contraste :

L’étude du contraste myocardique (ECM) repose sur l’injection intra-veineuse de microbulles de rhéologie similaire à celle des globules rouges. Ces microbulles, dont la taille est < 8 µm, sont composées d’air ou de gaz, entourées d’une coque protéique, glucidique ou lipidique qui stabilise la bulle. La distribution en taille de ces microbulles est très homogène. L’opacification microvasculaire myocardique par l’injection de ses microbulles, renseigne sur l’intégrité de la microcirculation et le volume sanguin myocardique, essentiellement composé de capillaires. Il existe à ce jour peu d’études réalisées en phase aigue d’infarctus en utilisant l’ECM et leurs résultats sont assez décevants. Parmi ces études, celle de Kamp où l’ECM a été réalisée avant une angioplastie coronaire chez des patients en infarctus du myocarde. L’échographie n’avait permis de détecter un défaut segmentaire de perfusion que chez la moitié des patients ayant une artère occluse ⁽²⁸⁾. Une autre étude a montré que le score de contraste dans la zone de l’infarctus, 12 à 24 heures après la phase aigue, permet de prédire l’évolution de la cinétique dans le territoire de l’infarctus de façon plus fiable que la résolution du segment ST , ou que des scores angiographiques comme le corrected TIMI Frame Count ( CTFC) ou le blush myocardique⁽²⁹⁾. Outre les résultats mitigés sur l’intérêt de l’ECM dans le no reflow, son utilisation en pratique courante est limitée par la longue courbe d’apprentissage et une reproductibilité incertaine.

• L’étude du flux coronaire par l’échodoppler transthoracique 

L’étude du doppler coronaire par échodoppler transthoracique est une technique maintenant connue depuis plus de 20 ans. Elle permet non seulement l’étude du flux de repos mais également l’étude du flux en état d’hyperhemie maximale évaluant ainsi la réserve coronaire. En pratique, cet examen a plusieurs intérêts, dont : la recherche de sténose coronaire significative couplée ou non à une échographie de stress, le suivi après angioplastie, l’évaluation du retentissement fonctionnel de sténoses coronaires intermédiaires et enfin le no reflow ⁽³⁰⁾. En effet, le flux coronaire à l’état basal normal est un flux biphasique à prédominance diastolique. Dans le no reflow, l’étude du flux coronaire à l’état de base prend un aspect typique caractérisé par un temps de décélération diastolique court (≤ 600 ms), un reflux systolique précoce, une composante systolique absente ou très amortie ⁽³¹⁾. Cet aspect d’abord étudié au doppler intra coronaire, a été corrélé à l’étendue de l’obstruction microvasculaire, à la taille de l’infarctus et à l’extension transmurale de la nécrose, évaluées par IRM cardiaque chez les patients avec un infarctus du myocarde ^{(31, 32)}. La mise en évidence de ce même aspect caractéristique en écho doppler transthoracique de repos a permis de l’associer à la présence d’un no reflow, au remodelage inverse du ventricule gauche et à une plus grande mortalité intra hospitalière ⁽³²⁾. Des études récentes ont retrouvé une corrélation significative entre la présence et la persistance d’un reflux systolique précoce et le remodelage adverse du ventricule gauche (-0.62 ± 4.0mm vs + 5.06  ± 3.4mm p = 0.003) ainsi qu’à la survenue d’évènements cardiovasculaires indésirables majeurs (3.3 % vs 19.1 % P = 0.02) ⁽³³⁾.

La recherche de l’aspect de no reflow à l’état de base offre l’avantage d’être rapide et faisable sans risque chez la majorité des patients. Toutefois des précautions doivent être prises, cette mesure ne doit pas être faite chez les patients avec une fréquence cardiaque trop élevée ⁽³⁰⁾.

L’étude de la réserve coronaire, évaluée par le rapport entre le pic de vitesse diastolique sous adénosine sur le flux de repos,  permet d’évaluer la qualité de la reperfusion myocardique. La présence d’une réserve coronaire supérieure à 1.7 prédit une récupération de la fonction VG globale à distance avec une bonne spécificité. L’évaluation de la réserve coronaire reste limitée aux patients stables, vu la nécessité d’administrer un agent vasodilatateur. Elle doit être réalisée de préférence le 1^er jour post revascularisation, afin d’éviter l‘hyperhémie post reperfusion immédiate ⁽³⁴⁾.

• L’imagerie nucléaire

L’imagerie nucléaire par ses différentes modalités, à savoir la SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography) et la PET (Positron Emission Tomography), est l’une des méthodes les plus couramment utilisées pour l’étude de la composante fonctionnelle de la cardiopathie ischémique. La SPECT permet à l’aide de radio traceurs, (Thallium 201 ou technétium 99) d’évaluer la perfusion myocardique. En effet, les cardiomyocytes perfusés vont extraire les radiotraceurs et émettre ainsi des photons proportionnellement à la perfusion myocardique. L’absence d’extraction du radiotraceur va signer le no reflow. L’étude du phénomène de no reflow par l’imagerie nucléaire remonte aux années 80 ⁽³⁵⁾ et a permis de montrer que chez des patients avec infarctus antérieur évoluant depuis moins de 3 heures, une scintigraphie au thallium ou au technétium réalisée avant puis après reperméabilisation (par thrombolyse systémique ou intra coronaire), retrouvait des défects perfusionnels qui ne s’amélioraient pas malgré la recanalisation de l’artère coupable ⁽³⁶⁾.

La PET est une technique d’imagerie moléculaire, offrant l’avantage d’explorer la perfusion du myocarde ainsi que son statut métabolique. Un no reflow étant diagnostiqué par un flux sanguin myocardique inférieur à 50 % dans le territoire de l’artère coupable. La PET offre l’avantage de pouvoir mesurer le débit sanguin coronaire au repos, puis en hyperhémie permet la mesure de la réserve coronaire. En pratique courante, la PET au 18 F-Fluorodéoxyglucose (FDG) tient surtout son intérêt dans la recherche de viabilité, car elle permet d’étudier à la fois la perfusion et l’activité métabolique du myocarde. La viabilité myocardique est alors reconnue comme une zone de mismatch perfusion-métabolisme, c’est-à-dire une zone présentant une perfusion diminuée mais avec une activité métabolique conservée.

•  L’imagerie par résonnance magnétique 

L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) cardiaque, prend une place prépondérante en imagerie cardiaque par sa grande caractérisation tissulaire. Dans le diagnostic non invasif du no reflow, elle se place en chef de file des examens permettant d’objectiver cette obstruction micro-vasculaire. En effet, le degré d’obstruction micro-vasculaire détecté par IRM est corrélé à un plus mauvais pronostic, aux hospitalisations pour insuffisance cardiaque et au remodelage adverse du ventricule gauche ⁽³⁷⁾.

Ce diagnostic se fait à l’aide de chélate de gadolinium, un agent de contraste paramagnétique injecté au cours de l’examen par une seringue électrique. Au sein du myocarde normal, ce produit arrive au niveau vasculaire puis interstitiel d’où il est rapidement éliminé en 1 à 2 minutes. Dans le myocarde infarci, son élimination est beaucoup plus lente de l’ordre de 30 minutes.

Deux séquences sont alors possibles pour l’évaluation du no reflow : une séquence précoce dite de 1^er passage, faite simultanément avec l’injection de gadolinium et une séquence tardive faite 10 à 15 minutes après l’injection du produit de contraste. Aux séquences de 1^er passage, on observe un ralentissement de la prise de contraste myocardique sur les 3 premières minutes suivant l’injection de gadolinium ce qui se traduit par une zone d’hyposignal au niveau des zones de no reflow par rapport au reste du myocarde.

Dans les séquences de rehaussement tardif, il n’y a pas de prise de contraste au centre de la nécrose en raison de l’obstruction de la microvascularisation par les débris nécrotiques. Le contraste ne peut y diffuser, par contre le territoire infarci prend du contraste et apparait en hyper signal. Ce territoire de no reflow apparaît alors comme une zone ne fixant pas le contraste au centre de la cicatrice rehaussée.

La question de la séquence de choix pour le diagnostic de l’obstruction micro-vasculaire reste débattue. Les séquences de rehaussement tardif seraient moins sensibles par la possible diffusion du produit de contraste dans les petits territoires de no reflow à partir des régions avoisinantes à la microcirculation intègre, pouvant de ce fait sous-estimer le degré de no reflow.

Quant au timing de l’IRM, au vu des changements dans la taille de l’œdème et de l’infarctus se produisant dans les premières 48 heures, il serait préférable de réaliser l’examen entre les 3^e et 7^e jours ⁽³⁸⁾.

Méthodes invasives

1. Flux TIMI :

Décrite pour la première fois en 1985 au sein de l’étude Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) Trial, le grade TIMI est maintenant une méthode angiographique largement utilisée pour évaluer la qualité de la recanalisation de l’artère coupable ⁽³⁹⁾. L’hypothèse étant que la fluidité du contraste dans l’artère épicardique reflète la circulation coronaire spontanée, la perfusion myocardique et de ce fait, le succès de la revascularisation. Ce score est côté de 0 à 3, le TIMI 0 correspond à une obstruction coronaire totale, le TIMI 1 à un flux très ralenti avec opacification incomplète de l’artère, le TIMI 2 à une opacification complète de l’artère mais avec un flux ralenti et le TIMI 3 à un flux normal. La présence d’un flux TIMI 3 contrastant avec une résolution complète du sus décalage à 60 minutes après la procédure signe le no reflow.

Dans l’étude TEAM-2 les patients bénéficiant d’une thrombolyse par Streptokinase, l’obtention précoce d’un flux TIMI 3 était corrélée à une diminution du pic de biomarqueurs, des marqueurs électriques de l’infarctus ainsi qu’à une plus faible mortalité hospitalière.

Par ailleurs, la présence d’un flux TIMI 2 était associée à un pronostic presque aussi mauvais que les patients avec un échec de reperfusion (TIMI 0 et 1) ⁽⁴⁰⁾.

L’évaluation du flux coronaire par le grade TIMI bien que rapide et facile d’utilisation, présente toutefois des limites. Le caractère visuel de cette méthode la rendant subjective et sujet à une grande variabilité inter observateurs et d’autres paramètres plus objectifs ont été mis au point tel que le TIMI frame count ou le Corrected TIMI Frame Count (CTFC) ⁽⁴¹⁾.

• Le TIMI Frame count et le Corrected TIMI Frame Count :

Le grade de flux TIMI étant un paramétre semi quantitatif et subjectif, le TIMI frame count et le CTFC ont été developpés afin d’offrir au cardiologue interventionnel un paramètre quantitatif et objectif pour évaluer le succès de la qualité de la reperfusion. Ces paramètres reposent sur le nombre d’images cinés nécessaires pour que le produit de contraste atteigne les marqueurs distaux standardisés dans les artères épicardiques. Le CTFC est ajusté pour les différences de longueur des artères. Le CTFC est corrélé à la qualité du flux coronaire et à la mortalité intra hospitalière.

L’intérêt diagnostic et pronostic du CTFC a été évalué dans une étude portant sur 1248 patients thrombolysés pour infarctus du myocarde. Dans cette étude, un cut off de 40 a permis de distinguer les patients avec un flux TIMI 3 (CTFC < 40) d’un flux TIMI 2 (CTFC ≥ 40). La mortalité intra hospitalière était de 6.2 % chez les patients avec un CTFC ≥ 40, alors qu’elle n’était que de 2.8 % chez les patients avec un CTFC < 40 (p = 0.003). Par ailleurs, même chez les patients avec un flux TIMI 3, le CTFC apportait une information pronostique additionnelle. En effet, les patients avec un CTFC très bas ≤ 20 avaient un bien meilleur pronostic que ceux avec un CTFC > 20 (p = 0.17) ^(41,43).

Le grade du blush myocardique est une méthode semi quantitative, reposant sur l’évaluation visuelle de la prise de contraste du myocarde du territoire de l’artère coupable, par rapport à celui dépendant d’une artère non coupable. La classification du score du blush myocardique est établie en 4 grades, avec le grade 0 correspondant à l’absence de prise de contraste et le grade 3 correspondant à un blush similaire à celui du myocarde de l’artère non coupable. Un blush myocardique de grade 0 à 1, a été retrouvé jusqu’à 30 % des patients avec un flux TIMI 3 mettant en exergue les limites de cette dernière méthode dans l’appréciation de la perfusion myocardique. Dans une étude portant sur 2118 patients, évaluant la valeur pronostique du blush myocardique pour prédire la mortalité à un an, chez les 1763 patients avec un flux TIMI 3, la mortalité à une année était à 17 % chez les patients avec un blush de grade 0, alors qu’elle était de seulement 4 % chez les patients avec un blush de grade 3 (P < 0.001) ⁽⁴²⁾.

• TIMI- Myocardial Perfusion Grade (MPG) :

Développé par l’équipe de Gibson and al., le TIMI-MPG est utilisé pour mesurer le remplissage et la clairance du produit de contraste au sein du myocarde. Il se décline également en 3 grades : grade 0 (pas de perfusion tissulaire apparente), grade 1 (blush myocardique présent mais sans lavage), grade 2 (blush myocardique avec lavage lent) et grade 3 (blush myocardique qui se lave avant 3 cycles cardiaques). Le système TIMI-MPG se focalise sur la durée du blush associée à son intensité, alors que le MBG ne s’intéresse qu’à l’intensité de ce blush.

Dans une étude évaluant l’étendue de l’obstruction microvasculaire après un infarctus par méthodes invasives par le TIMI-MPG et non invasives par IRM cardiaque, le score TIMI-MPG était le mieux corrélé au degré d’obstruction évalué en IRM. D’un point de vue pronostic, le suivi à 2 ans de 753 patients thrombolysés pour infarctus du myocarde, a montré qu’un score TIMI-MPG à 2/3 était associé à une baisse de la mortalité à 2 ans, et apportait une valeur ajoutée en termes de pronostic y compris chez les patients en flux TIMI 3 ⁽⁴⁴⁾.

L’équipement des salles de cardiologie interventionnelle de guides coronaires de pression munis d’un système de thermodilution, permettent d’évaluer l’atteinte de la microcirculation en mesurant l’indice de résistance microcirculatoire (IMR) ou la CFR (Coronary Flow Reserve) qui calcule la réserve coronaire.

Tout comme la réserve coronaire évaluée par méthode non invasive, la mesure invasive est définie par le rapport du flux sanguin en état d’hyperhémie maximale sur le flux sanguin coronaire au repos. Cette mesure fonctionnelle intègre la totalité du lit artériel épicardique et microcirculatoire. Une altération de la microcirculation est objectivée par un temps de décélération inférieur à 600 ms, associé ou non à la présence d’un reflux systolique. Cet aspect est associé à une mortalité intra hospitalière plus élevée ^(45-46).  

L’index de résistances microvasculaires calculé lors de la même procédure évalue le degré d’atteinte de la microcirculation. Dans une étude évaluant l’intérêt pronostic de l’IMR après une angioplastie primaire chez 253 patients, la présence d’une IMR > 40 était un prédicteur indépendant de décès et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR 2.2 ; P = 0.026) ⁽⁴⁷⁾.

Prise en charge du no reflow 

A ce jour, la prise en charge du no reflow reste peu codifiée et aucune thérapeutique n’a montré sa supériorité dans le traitement de ce phénomène.

Plusieurs traitements sont actuellement utilisés en se basant sur les différents axes physiopathologiques du no reflow. Parmi ces traitements, les vasodilatateurs coronaires administrés seuls ou en combinaison. L’adénosine, puissant vasodilatateur via la stimulation des récepteurs A2, possède également des propriétés anti oxydantes, inhibitrice de la migration et de l’adhésion des neutrophiles et des plaquettes. L’essai REOPEN AMI, a comparé l’injection intra coronaire d’adénosine ou de nitroprussiate versus placebo, chez des patients en STEMI bénéficiant d’une angioplastie primaire. Le critère de jugement principal était la résolution du ST > 70 % à 90 mn après l’angioplastie, le critère de jugement secondaire était l’incidence de l’obstruction microvasculaire évaluée par flux TIMI et le blush myocardique. La résolution du ST est survenue chez 71 % des patients ayant reçu de l’adénosine (p = 0.009), avec une amélioration de l’obstruction microvasculaire (18 % dans le bras adénosine versus 30 % dans le bras placebo). Toutefois, il n’y avait pas de différence en termes de pronostic entre les 3 bras ⁽⁴⁸⁾.

L’utilisation d’inhibiteur calcique en intra coronaire tel que le vérapamil a montré un bénéfice chez les patients avec no reflow. Une méta analyse portant sur 539 patients, a objectivé une baisse de l’incidence du no reflow chez les patients recevant le vérapamil intra coronaire, avec une amélioration du flux TIMI, du CTFC ainsi qu’une réduction des évenements cardio vasculaires majeurs indésirables (relative risk 0.56, 95 % confidence interval 0.33-0.95) ⁽⁴⁹⁾.

Le nitroprussiate de sodium, aux propriétés vasodilatatrices associé à un effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire a été étudié à cet effet. Dans une étude incluant 162 patients avec STEMI, recevant le Tirofiban seul ou Tirofiban avec nitroprusside, le bras recevant le vasodilatateur avait une amélioration des marqueurs de no reflow tels que le CTFC et la résolution du segment ST, ainsi que moins d’évènements cardiovasculaires majeurs ⁽⁵⁰⁾.

L’agrégation plaquettaire et l’embolisation distale jouant un rôle important dans la physiopathologie du no relfow, l’adjonction d’un antiagrégant plaquettaire tels que les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, semble être une solution prometteuse. En effet, dans une étude portant sur 154 patients avec infarctus du myocarde, le traitement par Abciximab intra coronaire avait objectivé une réduction de la taille de l’infarctus sur l’IRM réalisée à J2 ⁽⁵¹⁾.

Plus récemment, une méta analyse portant sur la sécurité et l’efficacité de l’urokinase intra coronaire chez 1797 patients avec STEMI, a montré une réduction de l’incidence des MACE  (risk ratio (RR), 0.68; 95 % CI, 0.56 – 0.82, P < 0.0001) , du CTFC ( SMD, -0.45; 95 % CI, -0.62 – -0.28; P < 0.00001) ainsi que du TIMI perfusion grade TIMI myocardial perfusion grade 3 (RR: 1.39, 95 % CI: 1.12-1.74, P = 0.004) ⁽⁵²⁾.

La meilleure prise en charge du no reflow reste actuellement sa prévention, qui passe par des mesures telles que la prise en charge de l’hyperglycémie et du stress au cours du syndrome coronaire aigu. Par ailleurs, l’utilisation d’autres thérapeutiques telles que les statines semblent avoir un effet bénéfique. Dans l’étude STATIN STEMI, le pré traitement par forte dose de statine avant angioplastie, réduisait l’obstrcution microvasculaire évaluée par blush myocardique par le CTFC (26.9 ± 12.3 vs. 34.1 ± 19.0, p = 0.01) ⁽⁵³⁾.

Enfin, le recours à la thrombo aspiration devant une charge thrombotique importante au cours de la coronarographie, impacte favorablement sur le pronostic des patients comme démontré dans l’Essai ATTEMPT (Analysis of Trials on Thrombectomy in Acute Myocardial Infarction Based on Individual Patient Data) ^{(54, 55)}.

Conclusion 

Le no reflow est un enjeu majeur de la prise en charge des patients avec infarctus du myocarde. Bien que la revascularisation de l’artère coupable soit la base de la prise en charge, la présence d’une obstruction microvasculaire, va venir ternir le pronostic de ces patients, en altérant le remodelage ventriculaire, majorant le risque de complications post infarctus et de décès cardiovasculaires. Les méthodes diagnostiques du no reflow sont nombreuses, différant en coût, en accessibilité, en sensibilité et en spécificité. Les outils les plus couramment utilisés actuellement sont la résolution du segment ST, ainsi que l’évaluation angiographique du flux coronaire et notamment par le grade du flux TIMI. Ce dernier système est le plus répandu et malgré sa facilité d’utilisation, il a montré ses limites dans l’évaluation de l’obstruction microvasculaire et est supplanté par d’autres paramètres tels que le CTFC. Dans l’évaluation non invasive, l’IRM cardiaque se place en 1^ére ligne dans le diagnostic du no reflow, permettant une évaluation précise de l’étendue de l’obstruction, de la taille finale de l’infarctus et apporte une valeur pronostique additionnelle. Toutefois, elle demeure coûteuse et rarement disponible dans tous les centres, contrairement à l’échocardiographie. L’accessibilité et la simplicité de cet examen met en avant l’utilisation de paramètres simples tels que le doppler de l’IVA, fait au lit du malade et permettant de reconnaitre un pattern de repos spécifique au no reflow.  

Bien que l’impact négatif du no reflow dans les suites de l’infarctus soit bien connu, sa prise en charge diagnostique et thérapeutique est encore à ce jour peu codifiée. Peu de thérapeutiques ont montré un réel impact sur la réduction de l’obstruction microvasculaire. Ceci est probablement du à la complexité physiopathologique de ce phénoméne.  

De futures études seront nécessaires afin d’identifier les voies spécifiques d’apparition du no reflow et développer des thérapeutiques plus efficaces.

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