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Soins de supports et cancer du sein

Initialement développés dans le domaine des maladies chroniques, les soins de supports méritent d’être soigneusement étudiés dans leur concept et leurs principes afin d’en envisager la pertinence pour les patientes atteintes d’un cancer du sein, dans le but de maintenir, voire d’améliorer la qualité de vie

 

Ould Hadj, E. Kerboua, K. Bouzid, Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Résumé :  L’augmentation de la durée de vie des patientes atteintes de cancer du sein contribue progressivement à donner à cette pathologie les caractéristiques d’une maladie chronique comme le diabète et l’asthme et autres qui bénéficient déjà d’une éducation thérapeutique bien codifiée pour le patient, qui lui permettent d’acquérir et de conserver les capacités et compétences pour la prise en charge active de sa maladie. Dans le cadre du cancer du sein, les équipes soignantes qui accompagnent ces patientes assurent déjà une éducation thérapeutique partielle et non formalisée en particulier dans le dispositif autour de l’annonce mais en raison de la spécificité du cancer du sein qui atteint la femme au plus profond de sa féminité, le terme soins de support nous paraît plus adapté dans cette situation que celui d’éducation thérapeutique. Les soins de support sont donc l’ensemble de soins et soutiens nécessaires tout au long de la maladie conjointement aux traitements anti cancéreux spécifiques qui ont pour principal but l’amélioration de la qualité de vie.

Mots clés : Cancer du sein, éducation thérapeutique, soins de supports, chimiothérapie, effets secondaires, qualité de vie.

Abstract: The increase of life expectancy in breast cancer patients has progressively led us to see this pathology as a chronic disorder. We have studied the usefulness of therapeutic patient education with respect to this pathology in the light of what is already an established practice in the case of diabetes and asthma. In breast cancer, from diagnosis through to post-treatment follow-up visits, we offer several approaches to therapeutic education. The physicians and the support team who accompany these patients already supply partial and informal therapeutic education particularly at the moment of diagnosis disclosure. A greater awareness of this situation and specific training would enable healthcare providers to improve their approach and efficacy. Given the specificity of breast cancer, affecting as it does a woman at the very core of her femininity, we would prefer to use the expression “therapeutic accompaniment” rather than “therapeutic education.

Keywords: Therapeutic education, breast cancer, supportive care, chemotherapy, side effects, therapeutic accompaniment, quality of life.

Introduction

Initialement développés dans le domaine des maladies chroniques, les soins de supports méritent d’être soigneusement étudiés dans leur concept et leurs principes afin d’en envisager la pertinence pour les patientes atteintes d’un cancer du sein, dans le but de maintenir, voire d’améliorer la qualité de vie. L’augmentation de la durée de vie des patientes atteintes d’un cancer du sein contribue progressivement à donner à cette pathologie les caractéristiques d’une maladie chronique qui pourrait de ce fait être concernée par ce type de soins. Beaucoup d’enquêtes d’opinion réalisées partout dans le monde, s’intéressant au vécu des femmes souffrant de cancer du sein ont mis en évidence l’importance et l’utilité pour ces patientes des informations données à l’annonce du diagnostic et au moment des traitements ; et l’intérêts de la bonne gestion des effets secondaires du traitement spécifique tel que la chimiothérapie tant sur les plans physique que moral et psychique .

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Le taux de survie se situe à environ 87%, cela permet de classer le cancer du sein comme un cancer de bon pronostic. Cependant, le cancer du sein reste la première cause de décès par cancer chez la femme et il demeure un enjeu majeur de santé publique. La prise de conscience de cet enjeu majeur a été à l’origine de la mise en place de nouvelle vision de l’organisation des soins en cancérologie avec le développement des soins de support. Ils doivent permettre d’apporter un accompagnement global des patientes et d’améliorer leur qualité de vie. De plus, ils vont permettre de mieux appréhender certains aspects de la maladie dès l’annonce de celle-ci. Le traitement du cancer provoque différents effets indésirables, variables selon les thérapeutiques utilisées et selon les individus. Les soins de support sont également un moyen important de réduire ces effets indésirables.

Définitions des soins de support

Les soins de support ont été définis comme « l’ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie conjointement aux traitements onco-hématologiques spécifiques, lorsqu’il y en a ». Cette notion de soins de support est inspirée du terme anglo-saxon « supportive care » donnée en 1990 par la MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) et définie comme « l’ensemble des aides médicales, soins infirmiers et psychosociaux dont le patient a besoin, en plus du traitement spécifique contre le cancer ».

Les soins de support correspondent donc à une approche globale du patient, afin d’améliorer sa qualité de vie physique, psychologique et sociale tout au long de la maladie ainsi qu’à l’aider à mieux supporter les effets indésirables des traitements et les conséquences de la maladie.

Ces soins s’adressent aux patients malades ainsi qu’à leur entourage dès le diagnostic de la maladie, pendant et après le traitement. Les soins de supports s’inscrivent dans une continuité et une globalité des soins.

Cancer et féminité, apport des soins de supports

Le cancer du sein touche à l’image de la femme ainsi qu’à sa féminité. Il bouleverse à la fois le corps et l’esprit. Les étapes de la maladie ont un impact sur la féminité de chaque patiente de façons différentes. Le sein est un organe riche symboliquement dans notre société, il représente la féminité de par son image érotique et la maternité de par son image du sein nourricier de la mère. En effet, depuis des siècles le sein est représenté de diverses manières dans l’art, lui donnant une représentation et une symbolique propre à chaque pays et à chaque culture. Dans la mythologie grecque la déesse Artémis d’Ephèse est une des déesses de la fertilité, pour cela elle a été représentée avec une multitude de seins. Ces seins seraient engorgés de lait divin pouvant ainsi nourrir l’humanité entière. Par la présence de ces nombreux seins apparents, la déesse apparait comme la mère nourricière, elle représente la fertilité et la maternité.

Lors d’un cancer du sein, la féminité peut être malmenée de différentes façons selon les traitements qui entrainent une modification anatomique, physiologique ou fonctionnelle. Ces modifications du corps sont des conséquences principalement de la chirurgie notamment la mastectomie, de la chimiothérapie induisant une alopécie, et des traitements hormonaux pouvant provoquer une prise de poids. La féminité est définie par l’encyclopédie du Larousse comme « un caractère particulier, distinctif de la femme ». Le cancer du sein peut affecter l’estime de soi et l’image corporelle. La notion d’image corporelle a été introduite et définie en 1935 comme « la représentation à la fois consciente et inconsciente du corps, désignant non seulement une connaissance physiologique mais renvoyant également à la notion de libido et à la signification sociale du corps ». De plus, « l’image du corps humain, c’est l’image de notre propre corps que nous formons dans notre esprit, autrement dit, la façon dont notre corps nous apparaît à nous-mêmes ». L’image de soi correspond à la façon dont on se voit, ce que l’on ressent face à soi-même tandis que l’image corporelle correspond à la façon dont le corps est perçu. Ces deux notions sont intriquées.

Dans la société actuelle, le paraître occupe une place importante, plus importante que l’être, induisant des troubles psychologiques lorsque la maladie peut toucher l’apparence corporelle. La perte d’intégrité corporelle est donc redoutée par le patient.

En oncologie, l’incidence des traitements sur l’image du corps constitue de plus en plus un enjeu dans la prise en charge globale. En effet, il a été admis que l’image corporelle participe à des facteurs associés à l’ajustement de la qualité de vie et de l’équilibre psychologique.

Il a été estimé qu’un syndrome dépressif post mastectomie se déclarait dans 14 à 25% des cas. L’effondrement des repères d’identification explique ce syndrome dépressif post mastectomie. Des études ont essayé de mettre en évidence un lien entre l’image du corps et la survie et bien que le lien entre l’image du corps et la survie n’ait pu être démontré, les soins de support en oncologie afin d’améliorer l’image de soi, l’estime de soi et la qualité de vie des patients se sont développés.

Atteinte des phanères

Les phanères correspondent à un organe de protection caractérisé par une kératinisation intense, cela inclut donc les cheveux, les poils et les ongles. Les différents traitements vont entraîner des effets secondaires au niveau des phanères.

  • Alopécie

La perte des cheveux, ou alopécie, est l’un des effets secondaires les plus redoutés. En effet, elle a un impact important sur l’image de soi, cela renvoie à une image négative avec une dégradation de l’image corporelle. L’alopécie expose au regard des autres, la maladie est un rappel constant de celle-ci. De plus, cela touche la femme dans sa féminité. Toutes les chimiothérapies n’induisent pas le même risque alopéciant, on distingue trois catégories :

  • Peu ou pas alopéciants : le 5-fluoro uracile, le cisplatine, la gemcitabine et la bléomycine.
  • Fortement alopéciants : le méthotrexate, la vincristine, la vinblastine, la mitomycine et la mitoxantrone.
  • Très fortement alopéciants : le cyclophosphamide, la doxorubicine, le paclitaxel et le docetaxel.

L’alopécie peut apparaître entre dix à vingt jours après le début de la chimiothérapie. Elle est très souvent réversible à l’arrêt du traitement ; une alopécie irréversible reste exceptionnelle. La repousse débute environ entre quatre et six semaines après l’arrêt de la chimiothérapie, dans certains cas la repousse des cheveux peut commencer avant la fin de la chimiothérapie. Elle est progressive et est estimée à un centimètre par mois environ. Lors de la repousse des cheveux, il peut y avoir une modification de la couleur et de la texture par rapport aux cheveux d’origine. Il a été montré que l’alopécie chimio-induite serait due à l’activation des mécanismes de l’apoptose au niveau du follicule pileux. De plus, on note une régression des glandes sébacées. L’alopécie n’étant pas un effet indésirable grave sur le plan médical, sa prise en charge a longtemps été délaissée. Or, il est bien reconnu de nos jours que l’impact de l’alopécie peut avoir un fort retentissement psychologique chez les patients entrainant une diminution de l’adhésion aux traitements. Néanmoins, il n’existe pas de traitement médicamenteux afin de prévenir cette alopécie. Afin de mieux affronter l’étape de la chute des cheveux, il est conseillé aux patientes de couper de façon courte les cheveux avant la chute. Cela permet aux patientes d’être dans une stratégie active plutôt que passive et il est plus facile de perdre des cheveux courts que des cheveux longs.

Quelques conseils peuvent être donnés à la patiente. Par exemple, avant la chute des cheveux il est conseillé d’éviter de se brosser les cheveux le jour de la cure. Pendant les huit jours qui la suivent, il est préférable de laver les cheveux avec une faible quantité de shampooing doux à l’eau tiède, de laisser les cheveux sécher à l’air libre, ainsi qu’utiliser une brosse à poils souples ou un peigne à larges dents. Il est préconisé également d’éviter les teintures, les brushings mais aussi les permanentes entre les cures. Lorsque la chute des cheveux s’est produite, il est important que la patiente hydrate son cuir chevelu afin d’éviter la desquamation.

  • Ongles 

Les molécules utilisées en chimiothérapie touchent tous les phanères cela inclut donc les ongles. Différentes pathologies peuvent être induites, la toxicité unguéale est transitoire, elle peut persister jusqu’à six mois après les traitements pour les doigts de la main et jusqu’à dix-huit mois pour les orteils. Elle peut également toucher les ongles des pieds et des mains de façons isolées ou globales. Tous les agents cytotoxiques ne provoquent pas de toxicités unguéales. Les anthracyclines et les taxanes peuvent provoquer de forts désordres unguéaux. Il n’existe pas de traitement préventif. Des gants ou des chaussettes réfrigérées peuvent être utilisés, cela permettrait de diminuer le nombre de pathologies unguéales. L’utilisation de vernis peut être conseillée afin d’apporter une protection au niveau des ongles. Il est conseillé de poser deux couches de vernis au silicium, puis deux couches de vernis foncés non nacré afin d’éviter la photosensibilisation et de fortifier l’ongle. Cependant, il n’a pas été prouvé que l’utilisation de ces vernis puisse avoir un effet préventif dans l’apparition de toxicité unguéale. Dans certains cas, il peut être utile de masser la racine de l’ongle avec des crèmes émollientes ou des pommades à la vitamine A. Il est conseillé aux patientes de ne pas retirer les cuticules, de ne pas curer les ongles afin d’éviter de les soulever et de les faire tomber. De plus, il est également recommandé de couper à ras les ongles décollés pour soulager la douleur. Enfin, il est plus prudent d’utiliser des gants doublés de coton pour les travaux ménagers ou de jardinage.

Le syndrome main-pied 

Le syndrome main pied correspond à une réaction inflammatoire due à certains traitements de chimiothérapie. Il est caractérisé par l’apparition de rougeurs pouvant aller jusqu’à une hyperpigmentation, pouvant être accompagnées de fourmillements et de gonflements. En général, cela apparait deux à douze jours après l’administration des cytotoxiques. Son mécanisme physiopathologique reste méconnu. On note des formes hyperkératosiques avec les thérapies ciblées anti-angiogéniques. La gravité de ce syndrome varie selon les doses prescrites, les produits administrés, les associations faites, ainsi que la durée du traitement. Le syndrome main-pied est réversible et les symptômes diminuent progressivement à l’arrêt du traitement.

Il n’existe pas d’étude actuellement sur l’efficacité de traitements dans la prise en charge du syndrome main-pied. Le port de gants réfrigérants peut être recommandé, notamment s’il s’agit de perfusions courtes. Des packs réfrigérants peuvent être positionnés au niveau du poignet ou des chevilles. Le froid va induire une vasoconstriction locale permettant de diminuer la diffusion des drogues cytotoxiques localement. Il est important d’hydrater la peau dès le début du traitement et cela plusieurs fois par jour, des crèmes émollientes pourront être utilisées. Des crèmes à base d’urée pourront être utilisées mais à une concentration ne dépassant pas 10% afin de produire simplement un effet hydratant. En effet, l’urée est un facteur naturel d’hydratation, elle est hygroscopique, absorbe l’humidité et la conserve dans la couche cornée afin de réguler l’hydratation cutanée.

En cas de présence de corne avant le traitement, il est conseillé de faire une pédicure.

Certaines mesures préventives peuvent être préconisées :

  • Porter des chaussures larges, souples et bien ajustées,
  • Éviter les sources de chaleur,
  • Privilégier les douches courtes et pas trop chaudes.


 

Modification du poids 

  • Prise de poids

La prise de poids est un effet indésirable des traitements adjuvants. Les mécanismes ne sont pas encore totalement élucidés, plusieurs facteurs en seraient à l’origine : l’hormonothérapie, la chimiothérapie, la corticothérapie associée, ainsi que l’aménorrhée induite par la chimiothérapie chez les femmes non ménopausées.

La moitié des patientes sont affectées par une prise de poids, elle est en général de l’ordre de 3 kg, mais dans certains cas la prise de poids peut être plus importante et être de l’ordre de 10 kg. Dans un rapport établi par des experts du World Cancer Research Fund, il a été mentionné que l’activité physique et les mesures pouvant être prises pour lutter contre le surpoids amélioreraient l’état de santé et de bien-être des patients et réduiraient le risque de récidive dans le cas du cancer du sein. Ces variations de poids doivent être suivies de près par l’équipe médicale. En effet, elles sont un facteur de mauvais pronostic. Une étude a mis en évidence que 30 à 40% des femmes subissant une variation de poids supérieure à 5% du poids initial, ont présenté des rechutes ou sont décédées. Les causes et les mécanismes de ces variations de poids ne sont pas élucidés actuellement. Une étude a suggéré que la chimiothérapie induit une dérégulation des peptides alimentaires comme le peptide Y. Le peptide Y est sécrété en postprandial à partir des cellules endocrines L du tube digestif afin d’exercer un rôle anorexigène. Au cours de la chimiothérapie, les patients ayant un poids stable ou ayant perdu du poids ont eu une augmentation de 30% de ce peptide tandis que chez les patients ayant pris du poids une légère diminution de 7% de ce peptide a été notée.

D’autres hypothèses ont été émises afin d’identifier les facteurs agissant sur la variation de poids. Lors de la prise de poids sous chimiothérapie, on note une augmentation de la masse grasse avec une stabilité voire une diminution de la masse maigre. La masse grasse aurait une localisation préférentielle au niveau abdominal. De plus, il pourrait y avoir une diminution de la masse musculaire. Les différents mécanismes susceptibles d’expliquer la relation entre l’augmentation de la masse grasse et le risque de rechute et de mortalité seraient une augmentation de la production d’œstrogènes, des cytokines et de la leptine, avec parallèlement une diminution de la production d’adiponectine et l’apparition d’une insulinorésistance.

En ce qui concerne l’augmentation de la synthèse des œstrogènes, elle serait due à l’augmentation de la masse adipeuse qui provoquerait l’aromatisation des androgènes surrénaliens, et ainsi augmenterait le taux d’œstrogènes libres circulant, provoquant la stimulation de la croissance tumorale. L’insulinorésistance est due notamment à la masse adipeuse, à l’augmentation des cytokines (IL-6 et TNF-α). Cette insulinorésistance provoque une augmentation du taux d’insuline qui entraîne la stimulation de la synthèse d’IGF-1. Ce facteur de croissance a un effet positif sur la croissance de la tumeur. De plus, les cytokines jouent également un rôle dans la stimulation de la production d’œstrogènes et dans la croissance tumorale par une action mitogénique et anti-apoptique. La leptine qui est une hormone du tissu adipeux est davantage sécrétée lors de l’augmentation du tissu adipeux. Cette hormone est impliquée dans la croissance tumorale par la surexpression de ses récepteurs au niveau du tissu cancéreux mammaire.

  • Perte de poids :

La chimiothérapie peut entrainer une modification du goût et de l’odorat, une sécheresse buccale, des nausées et des troubles du transit conduisant à une perte d’appétit. Cela peut causer une diminution du poids. Un suivi par un diététicien peut être indiqué. Ce dernier, veille à adapter l’alimentation du patient en fonction de ses difficultés et de ses besoins. Des compléments nutritionnels oraux peuvent être proposés et prescrits par le médecin. Il s’agit de produits riches en calories et/ou protéines. Ils se présentent sous la forme de boissons lactées, de crèmes, de jus de fruits, de potages ou de plats mixés.

En oncologie, la perte de poids est un facteur de mauvais pronostic en ce qui concerne la survie globale, la survie sans récidive ainsi que la qualité de vie. De plus, elle est un marqueur de complications. En chirurgie, lorsque la diminution de poids est de plus de 10%, le risque de complications postopératoires est augmenté. En oncologie médicale, une perte de poids de 5% augmente le risque de toxicité de la chimiothérapie et de la radiothérapie. [94]

L’évaluation nutritionnelle du patient ne doit pas tenir compte que de l’IMC, qui n’est pas assez spécifique. La réduction des ingesta et une hypoalbuminémie sont des facteurs de mauvais pronostic.

 

Les troubles digestifs :

  • Les nausées et vomissements :

Les nausées et les vomissements font partie des effets indésirables les plus redoutés par les patients qui débutent un traitement par chimiothérapie anticancéreuse. On estime que jusqu’à 80% des patients cancéreux traités souffriront de nausées pendant leur chimiothérapie. Les nausées et vomissements chimio-induits ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients, sur leurs activités quotidiennes, professionnelles et sur leur vie sociale.

Le réflexe de vomissement est un mécanisme complexe de protection de l’organisme. Le centre du vomissement peut être stimulé de deux façons : soit de manière périphérique par des neurones vagaux abdominaux, soit de manière centrale au niveau de la zone du déclencheur du chimiorécepteur. Dans le cas de la chimiothérapie, les agents anti-tumoraux vont stimuler la libération de médiateurs notamment la sérotonine au niveau des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle supérieur. Ces médiateurs vont se lier à leurs récepteurs respectifs au niveau des terminaisons digestives du nerf vagal pour stimuler et activer le CPG. De plus, d’autres neuromédiateurs interviennent également. La dopamine va ainsi avoir un rôle majeur dans ce phénomène. Récemment, l’implication de la neurokinine de type 1 a été identifiée, elle semble également jouer un rôle majeur au contraire de l’histamine et de l’acétylcholine dont l’importance est finalement moindre. Cependant, on ne connaît pas encore tous les mécanismes précis par lesquels la chimiothérapie induit des nausées et des vomissements.

L’arsenal thérapeutique permet d’agir au niveau des différents récepteurs des neurotransmetteurs mis en évidence dans le mécanisme. Ces quinze dernières années, le traitement des nausées et vomissements chimio-induits a beaucoup évolué. On retrouve les antagonistes dopaminergiques, les antagonistes des récepteurs à la sérotonine de type 3 ou sétrons, les antagonistes des récepteurs aux neurokinines de type 1 et les corticoïdes.

On distingue les vomissements dits aigus lorsqu’ils surviennent dans les vingt-quatre heures et les vomissements dits retardés qui apparaissent jusqu’à sept jours après la fin de la chimiothérapie. De plus, il existe des vomissements dits anticipatoires qui surviennent deux à trois jours avant la chimiothérapie ; ils sont d’origine psychologique et sont dus à une mauvaise expérience ou à un souvenir d’une chimiothérapie précédente. Cependant, le risque émétique dépend aussi de la dose administrée, du mode d’administration ainsi que des associations faites entre les différents agents anti-tumoraux. Des facteurs intrinsèques au patient doivent être pris en compte tels que l’âge, le sexe, l’alcoolisme chronique, les antécédents de vomissements (grossesse, mal des transports, etc.), sujet anxieux. En plus de l’arsenal thérapeutique, les thérapies complémentaires peuvent être utilisées.

  • Les mucites :

La mucite est un effet secondaire aigu fréquent des thérapies anticancéreuses (radiothérapie, chimiothérapie). Elle peut apparaître jusqu’à quatorze jours après la cure de chimiothérapie et peut durer quelques semaines. La mucite correspond à une inflammation de la muqueuse qui recouvre l’intérieur des cavités et des viscères. Cela peut atteindre tout type de muqueuses, qu’elles soient buccales, digestives, vaginales ou oculaires. Lorsque c’est la muqueuse buccale qui est touchée, on parle de stomatite. Ces mucites buccales peuvent être classées selon différents grades.

Syndrome climatérique

Les bouffées de chaleur peuvent être dues à la ménopause soit naturelle soit induite par la chimiothérapie mais elles peuvent aussi être induites par les traitements hormonaux adjuvants (anti-aromatases et tamoxifène).

Les bouffées de chaleur chez les femmes ayant un cancer du sein posent un problème particulier du fait de leur fréquence, de leur sévérité et de la difficulté de leur prise en charge. Une étude a rapporté que chez les patientes atteintes de cancer du sein 65% d’entre-elles manifestent des bouffées de chaleur pendant ou après le traitement et que 64 à 82% d’entre elles les qualifient de modérées à sévères. De plus, leur prise en charge est difficile étant donné que le traitement hormonal substitutif est contre-indiqué dans le cas d’un cancer du sein ou d’antécédent de celui-ci. Certains médicaments sont utilisés hors AMM pour traiter ces bouffées de chaleurs telles que la venlafaxine, la clonidine ou bien la gabapentine. Les bouffées de chaleur ont un retentissement sur la qualité de vie des patientes. Il est important qu’elles soient prises en charge afin d’obtenir une meilleure qualité de vie, et donc une meilleure chance de guérison. Cette prise en charge permet également de favoriser une bonne observance du traitement notamment des traitements hormonaux adjuvants. En effet, les effets indésirables des anti-aromatases et des anti-œstrogènes aboutissent à une mauvaise observance du traitement voire un abandon de celui-ci.

Asthénie 

L’asthénie est un symptôme fréquent chez les personnes atteintes d’un cancer, elle peut apparaitre à différents stades de la maladie, même après la guérison. De plus, tout le monde n’est pas touché de la même façon. L’asthénie concerne environ 80% des patients en cancérologie. Elle est souvent multifactorielle, en effet, elle peut être due à de nombreux facteurs physiques, émotionnels, cognitifs et comportementaux tels que la maladie elle-même, les différents traitements et leurs effets secondaires, le stress et la douleur. Le médecin devra d’abord rechercher les causes corrigeables telles que l’anémie et la douleur afin d’adapter le traitement. Les conséquences de l’asthénie sont considérables puisqu’elle engendre une diminution générale de la qualité de vie.

Une fois ces causes corrigeables éliminées, l’asthénie peut être prise en charge via des techniques complémentaires.

Cancer du sein et sexualité 

Il a été estimé qu’environ la moitié des patientes ayant un cancer du sein souffre de difficultés sexuelles. Les causes sont multiples. Elles peuvent être physiques ; on retrouve la fatigue, la douleur, ou liées à d’autres effets indésirables du traitement. Elles peuvent être psychologiques avec une modification de l’image corporelle et de l’estime de soi, un syndrome anxio-dépressif ou une peur de l’éloignement du partenaire. Certains traitements de chimiothérapie et d’hormonothérapie perturbent l’équilibre hormonal et ont un impact sur la libido. La chirurgie, elle aussi, exerce une influence sur les troubles sexuels. Même si le couple est très largement préservé durant cette épreuve, il n’en est pas de même concernant la sexualité.

La sexualité après une mastectomie

La chirurgie a un impact sur la sexualité. La nouvelle image du corps peut entraîner un sentiment de dévalorisation et ainsi perturber l’intimité de la patiente. Différents travaux ont mis en évidence que la chirurgie reconstructrice ou la mastectomie partielle entraîne moins de troubles sexuels que la mastectomie totale sans reconstruction. Cependant, lorsque le traitement conservateur est de mauvaise qualité esthétique cela peut conduire à des réactions dépressives plus importantes. La mastectomie a des répercussions à différents niveaux. On observe une réaction dépressive et/ou anxieuse ainsi qu’une diminution de l’estime de soi. La chirurgie a un impact sur l’image corporelle, elle peut donner à la patiente le sentiment d’être moins désirable, de déformation de son corps et une diminution de son intégrité. Ces répercussions sont d’autant plus fortes que la patiente est jeune, cela dépend également du statut socio familial et des difficultés sexuelles préexistantes.

Les difficultés au niveau de la vie sexuelle ne sont pas toujours évoquées avec le médecin, en effet ; beaucoup de femmes n’osent pas aborder le sujet et les médecins et l’équipe soignante ont également des difficultés à l’évoquer. La psycho-oncologie peut aider les patientes à surmonter cette difficulté.

Conclusion

La prise en charge du cancer du sein a évolué aux cours de ces dernières années, les soins de support sont intégrés au parcours de soins des patients atteints de cancer en général et des femmes atteintes de cancer du sein en particulier.

Les différents traitements, la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie perturbent l’image corporelle de la femme, impliquant un bouleversement dans la féminité de la patiente et résultant en un impact psychologique négatif. C’est dans ce contexte que les soins de support vont pouvoir améliorer le quotidien des patientes et permettre une meilleure adhésion au traitement. Ceci s’inscrit dans une volonté d’améliorer la qualité de vie des patientes et d’humaniser les soins. Le renforcement des soins de support permet de limiter l’impact personnel et social.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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La reconstruction mammaire

Les patientes qui subissent une mastectomie éprouvent souvent des difficultés quant à leur image corporelle et à leur estime de soi. La reconstruction mammaire joue un rôle majeur pour un retour à la normale. Étant donné la hausse des taux de survie du cancer du sein

Benachenhou, S. Rabahi, F. Chentouf, A. Bendib, M. Boubnider, Service de Chirurgie B, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

 

Résumé. La chirurgie reconstructrice fait actuellement partie de la prise en charge globale du cancer du sein. Elle est dite immédiate, lorsqu’elle peut être effectuée lors de la mastectomie. Lorsque la reconstruction s’effectue après la mastectomie, elle est dite différée et sera effectuée en principe dans un délai de six mois après la chimiothérapie et un an après la radiothérapie. La reconstruction peut être prothétique lorsque les tissus sont de bonne qualité et le volume mammaire à reconstruire de taille modérée. Elle peut aussi être faite par lambeau autologue suite à une radiothérapie et lorsque le volume mammaire est important. Une fois la reconstruction effectuée, les petites imperfections peuvent être corrigées par des injections de graisse autologue.

Mots clés : Cancer du sein, reconstruction, résultat cosmétique.

 

Abstract: Reconstructive surgery is currently part of the overall management of breast cancer. It is called immediate, when it can be performed during the mastectomy. When the reconstruction is performed after the mastectomy, it is called delayed and will be performed in principle within six months after chemotherapy and one year after radiotherapy. The reconstruction can be prosthetic when the tissues are of good quality and the breast volume to rebuild of moderate size. It can also be done by autologous flap following radiotherapy and breast volume is important. Once reconstruction is done, small imperfections can be corrected by autologous fat injections.

Keywords: Breast cancer, reconstruction, cosmetic result.

 

Introduction

Les patientes qui subissent une mastectomie éprouvent souvent des difficultés quant à leur image corporelle et à leur estime de soi. La reconstruction mammaire joue un rôle majeur pour un retour à la normale. Étant donné la hausse des taux de survie du cancer du sein, la prise en charge doit changer de cap pour inclure aussi la restauration de la qualité de vie des patientes. La reconstruction mammaire fait actuellement partie intégrante de la prise en charge du cancer du sein [1]. Proposée lors de la première consultation, la reconstruction mammaire reste le choix de la patiente et n’est jamais obligatoire. Un sein reconstruit, ressemble par son galbe et sa souplesse au sein originel mais ne remplacera jamais un sein naturel [2]. Elle comporte en outre, selon les désirs de la patiente, une reconstruction de l’aréole et du mamelon, et éventuellement, une intervention sur le sein controlatéral pour améliorer la symétrie.

Objectif

Il s’agit d’une mise à jour des options thérapeutiques pour les femmes qui sont candidates à une reconstruction mammaire.

 

A qui s’adresse la reconstruction mammaire ?

La reconstruction mammaire s’adresse à toutes les femmes confrontées à l’ablation d’un sein sans distinction, dès lors que leur état de santé leur permet de réaliser l’intervention [7]. Cela ne modifie pas le pronostic de la maladie et n’empêche pas le suivi médical.

 

Les principales motivations qui peuvent conduire une femme à choisir une reconstruction mammaire sont la volonté d’oublier ce qui rappelle le cancer du sein, la mutilation, le port d’une prothèse mammaire externe et enfin, l’envie de se sentir plus désirable et à l’aise dans son corps. Des études ont fait valoir que les femmes qui ont subi une mastectomie éprouvent des difficultés à leur image corporelle et à leur estime de soi, ce qui entraîne une évaluation à la baisse de leur qualité de vie [3]. Une reconstruction mammaire après la mastectomie peut atténuer ou éliminer ces séquelles interventionnelles négatives. Il a été démontré qu’il s’agit de l’un des plus importants déterminants du bien être fonctionnel et de la satisfaction des patientes par rapport aux femmes qui ont subi une mastectomie sans reconstruction [4]. Toutefois, les taux de reconstruction mammaire en Algérie demeurent faibles, allant 4 à 10% chaque année [5].

Toutes les femmes ne sont pas candidates à cette intervention ou désireuses de la subir, mais toutes devraient avoir le choix, et sentir qu’elles ont été conseillées de manière appropriée pour prendre une décision en toute confiance [6]. La clé pour atteindre cet objectif ambitieux se situe dans la mobilisation de l’équipe de santé tout entière.

 

La préparation à l’intervention.

La reconstruction mammaire doit être un projet élaboré entre le chirurgien et la patiente. Le choix du type de reconstruction mammaire dépend de nombreux facteurs mais aussi de ce qui convient le mieux à la patiente.

Suite à ce choix :

  • Un bilan photographique sera réalisé afin de pouvoir suivre l’évolution de la reconstruction.
  • Un bilan préopératoire est réalisé, et une consultation avec le médecin-anesthésiste sera programmée. La durée de l’hospitalisation dépend de l’importance de l’opération.

Le moment de la reconstruction

La reconstruction mammaire se fait parfois en même temps que la chirurgie du cancer, on parle dans ce cas de reconstruction immédiate (Figure1). Plus souvent, elle est réalisée après la fin des traitements (6 à 12 mois après la radiothérapie), au cours d’une nouvelle intervention, on parle cette fois-ci de reconstruction différée ou encore secondaire [8].

 a

(Figure 1)La reconstruction mammaire immédiate  Mme I H 36 ans VM 670 cc. Foyer MICA ACR 5 QMS g.Macrobiopsie CIS grade intermédiaire à haut grade
 M+ RMI par prothèse sebbin 335cc, Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 

  1. La reconstruction mammaire immédiate

Elle a lieu dans le même temps opératoire que la mammectomie. Elle est classiquement proposée à des patientes chez lesquelles on découvre un cancer qui ne nécessite pas de traitement complémentaire (radiothérapie, chimiothérapie) [9]. Ces dernières années, certaines équipes ont proposé ce type de reconstruction quels que soient les traitements associés et parfois même la nature du cancer, du moment que le sein n’était pas en poussée inflammatoire [10]. Cette attitude reste encore très controversée, étant donnée l´importance de surveiller tout risque de récidive précoce, et du fait que les suites de la reconstruction peuvent parfois entraver la mise en place rapide du traitement complémentaire.

En conséquence, les indications de la reconstruction mammaire immédiate sont encore rares, comparées aux reconstructions mammaires réalisées à distance. On retiendra les carcinomes in situ, les carcinomes invasifs ne dépassant pas 3 cm avec un creux axillaire cliniquement libre et pour des raisons prophylactiques, on observe que les taux de récidives locales sont identiques à ceux des mastectomies conventionnelles [11]. On contre-indique la reconstruction immédiate si une radiothérapie post-opératoire est envisagée, si la patiente est tabagique ou diabétique, si les seins sont volumineux, et enfin si la tumeur est inflammatoire ou qu’elle atteint la peau.

  1. La reconstruction mammaire différée

Elle pourrait être recommandée pour les patientes à un stade avancé de la maladie, celles pour lesquelles des incertitudes persistent quant au contrôle de la maladie et celles qui ne sont pas prêtes à prendre une décision sur la reconstruction au moment de la procédure carcinologique [12]. Il existe deux principales méthodes de reconstruction mammaire, parfois associées : la mise en place d’une prothèse interne et l’utilisation de tissus provenant d’autres parties du corps (reconstruction par lambeau).

  • La mise en place de la prothèse pourra se faire d’emblée (Figure 3). Parfois, il faudra d’abord distendre progressivement le muscle pectoral et la peau [13]. Une première intervention permet dans ces cas-là de mettre en place un expandeur (une prothèse temporaire gonflable) en rétro-pectoral. Le remplissage de cet expandeur se fait par des injections de sérum physiologique en consultation [14]. Lorsque le volume souhaité est atteint, une nouvelle intervention permet le retrait de la prothèse gonflable qui est remplacée par l’implant mammaire définitif. Cette technique s’adresse seulement aux patientes présentant un petit à moyen volume mammaire.

Il existe plusieurs types de prothèses (Figure 2). Elles sont toutes constituées d’une enveloppe en élastomère de silicone [15]. Elles sont remplies soit de sérum physiologique, soit de gel de silicone très cohésif (donnant une consistance au sein plus naturelle). Elles sont soit rondes ou soit anatomique. Leur enveloppe externe est soit lisse, soit texturée.

La réalisation du lambeau d’avancement abdominal [16] permet de gagner de la surface de peau. Elle confère aussi un aspect plus naturel au sein, et a ainsi l’avantage d’atténuer l’aspect bombé dû à l’implant.

Aucune prothèse ne peut être considérée comme implantée à vie. Un changement d’implant est planifié tous les 10-15 ans.

  • La technique de reconstruction par lambeau de grand dorsal : C’est le plus ancien des lambeaux myocutanés, puisqu’il a été décrit par Iginio Tansini dès 1906 [17]. La technique consiste à transférer sur le thorax une palette de peau, muscle et graisse prélevée dans le dos. Ce lambeau apporte suffisamment de tissus pour assurer un galbe naturel à la reconstruction [18]. Il est dit pédiculé car il reste attaché à ses vaisseaux sanguins quand il est transféré du dos au thorax via l’aisselle (Figure 4). On distingue les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal avec prothèse et les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal autologue, c’est à dire sans prothèse [19]. Lorsqu’on réalise un lambeau de grand dorsal avec prothèse, le muscle du dos va servir à couvrir implant mammaire (Figure 5).
  • La technique de reconstruction par lambeau du muscle droit TRAM (Transverse Rectus Abdominal Musculo-cutaneous) Existe depuis 1982, consiste à transférer au niveau du thorax de la peau et de la graisse de la région abdominale sous-ombilicale, gardées vivantes grâce aux vaisseaux portés par le muscle grand droit [20]. L’intérêt majeur de cette technique est qu’elle ramène un volume mammaire plus important donnant ainsi au sein reconstruit un aspect naturel, semblable à l’autre par sa forme et sa souplesse [21] (Figure 6). L’usage du lambeau pédiculé TRAM est actuellement moins préconisé, puisqu’il s’agit d’interventions longues et délicates qui fragilisent la paroi abdominale.

Figure2

Prothèse lisse Prothèse texturée Prothèse ronde Prothèse anatomique                                                                                            Expandeur avec valve latérale,

(Figure 2)Prothèses mammaires  (Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018)

 

figure3

(Figure 3) RM par La mise en place d’une prothèse mammaire, RM en différée par prothèse selimmed type anatomique de 435cc  Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 

MAMMAIRE

(Figure 4)RM par lambeau de grand dorsal , Prélèvement etLevée du lambeau pédiculé.Tunnélisation axillaire etfermeture cutanée du dos. Fixation et remodelage du lambeau Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 Figure5(Figure 5) : RM par LGD+ Prothèse Selimed 410 cc chez une patienteRM par LGD+ Prothèse Selimed 430 cc chez une patiente 36 ans après 38 mois de sa mastectomie.Lambeau extérorisé 29 ans après 15 mois de sa mastectomie.Lambeauextérorisé par la cicatrice de la mastectomie (2 cicatrices)par le sillon sous mammaire (3 cicatrices : trident); Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

Figure 6

(Figure 6)RM par lambeau du muscle droit TRAM ; Libération et squelitisation de l’artere epigastrique supérieure sur toute sa longueur ; Annales de chirurgie plastique esthétique.Volume 55, n°2 (avril 2010)

8

Figure 7 : Technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP(lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde), Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018

9

(Figure 8)Technique du lipofilling: la graisse centrifugée est prête pour l’injection au niveau du sein à reconstruire, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

1011

(Figure 9)La reconstruction de l’aréole et du mamelon, Un lambeau local de peau est prélevé et enroulé sur lui même restaurant un relief mamelonnaire central. La cicatrice de prélèvement est dissimulée sous une greffe de peau à droite et un tatouage de l’aréole à gauche, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

  1. La technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP

(Lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde) Cette technique a été décrite par le chirurgien japonais Koshima en 1989 (Figure 7). C’est un lambeau de peau et de graisse prélevé sur l’abdomen [22] qui présente l’avantage de n’être constitué que des propres tissus de la femme. Il ne nécessite donc pas de recours à une prothèse ou au prélèvement d’un muscle [23]. Il permet de reconstruire un volume important.

Le lambeau abdominal prélevé est transféré sur la paroi thoracique, sur laquelle il est fixé de façon temporaire. Une anastomose est réalisée au microscope entre l’artère épigastrique inférieure profonde du lambeau et l’artère du site receveur. La levée du lambeau est parfois difficile et le risque d’échec plus important. Il est un peu moins bien vascularisé que le TRAM libre. L’intervention est plus longue. Elle peut nécessiter des transfusions post-opératoires.

  1. Lipofilling ou autogreffe de tissu graisseux

Cette technique est autorisée par la Société Française de Chirurgie Plastique et Esthétique depuis novembre 2011 (Figure 8). La graisse est prélevée à l’aide de petites canules d’un diamètre de 3 mm sur l’abdomen, sur les flancs ou sur la face interne des cuisses ; elle est ensuite centrifugée pendant trois minutes et réinjectée sur le site receveur [24]. Au nombre des complications majeures, citons la liponécrose, la formation de kystes et la résorption de la graisse. Cette technique nécessite le plus souvent plusieurs séances pour obtenir un résultat satisfaisant et éviter les complications [25]. Elle est de plus en plus pratiquée en première intention pour éviter la mise en place d’un corps étranger (implant) et pour éviter le préjudice cicatriciel et physique du lambeau. Cette technique est définitive, sachant que les tissus graisseux injectés ont la même pérennité que les tissus qui les entourent [26]. Il est toutefois important de savoir que plusieurs temps opératoires peuvent être nécessaire afin d’obtenir le volume souhaité.

  1. Le dernier temps : la reconstruction de l’aréole et du mamelon

Elle n’est jamais obligatoire, et reste un choix personnel, certaines femmes se satisfont uniquement de la reconstruction d’un volume. Cette dernière étape peut être réalisée par diverses techniques, avec un résultat toujours très proche de l’aréole et du mamelon controlatéraux (Figure 9) [27].

L’aréole est reconstruite soit par un tatouage, soit par une greffe de la peau prélevée sur le pli de l’aine, en haut de la cuisse. Le mamelon est reconstruit grâce à un lambeau local (lambeau de Little). Si le diamètre de mamelon controlatéral est plutôt large, une troisième technique consiste à en greffer une partie sur le sein reconstruit. Il est parfois possible de conjuguer ces techniques pour obtenir un résultat esthétique plus naturel. Cette courte intervention qu’elle soit locale ou générale dure en général 30 min.

 

Les risques et complications

Les risques concernent à la fois le site où le prélèvement du muscle est effectué, et le site de la reconstruction. Les risques liés à la reconstruction sont heureusement peu fréquent.

  • Les complications spécifiques à l’utilisation d’implants mammaires (28) sont : les risques de formation d’une coque contractile, les risques de rupture et de dégonflement pour les implants, les risques de formation de vagues ou de plis et les risques de déplacement ou de migration de la prothèse.
  • Les complications spécifiques d’un lambeau de grand dorsal sont les nécroses et les séromes dorsaux [29]. La nécrose correspond à la souffrance musculaire due à un défaut de vascularisation du muscle. Cette complication rare, peut amener à ré-intervenir pour pratiquer l’ablation de la partie abimée du lambeau. Les séromes dorsaux ou lymphocèles dorsales correspondent à une accumulation de lymphe, nécessitant parfois d’être ponctionnée à plusieurs reprises.
  • La complication majeure du TRAM est la nécrose du lambeau ou de la paroi abdominale [30].

Résultats

L ‘appréciation du résultat esthétique de façon objective se fait généralement par deux chirurgiens de manière indépendante sans toutefois oublier l’avis de la patiente. Les critères d’évaluation sont la forme, le volume, la symétrie, la rançon cicatricielle, la sensibilité, la couleur et enfin l’animation de l’implant et/ou du lambeau [31]. Même s’il existe un volume et une forme d’emblée, ils ne sont pas définitifs. Il faut près de 3 à 6 mois pour obtenir un résultat final satisfaisant, le temps que les œdèmes et les ecchymoses se résorbent. Comme toute reconstruction mammaire, il sera souvent nécessaire d’effectuer des retouches et de reconstruire secondairement la plaque aréolo-mamelonnaire. De plus il est possible de devoir “symétriser” le sein opposé.

Conclusion

La reconstruction d’un sein après une mastectomie n’est pas obligatoire. Cependant, pour beaucoup de femmes, la reconstruction mammaire leur permet de retrouver féminité, harmonie physique et psychique. Les progrès immenses des techniques chirurgicales apportent à ces patientes la possibilité d’obtenir un résultat final de plus en plus naturel.

               

Date de soumission : 07 Août 2019.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

 

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Traitements médicamenteux du cancer du sein triple négatif

Le cancer du sein est une maladie hétérogène comportant quatre sous-types moléculaires : Luminal A, Luminal B, Her2 amplifié et Basal-like ou triple négatif [1,2]. Ces sous-types sont définis par l’étude en Immunohistochimie (IHC) des trois paramètres à savoir les récepteurs aux estrogènes (RE), les récepteurs à la progestérone (RP) et l’étude de la surexpression de l’oncogène Her2.

 

 

Ladjeroud1, A. Kouchkar2, S. Sami1, N. Mehanni1, K. Bouzid1

1Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger

2 Service d’Anatomie Pathologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

 Date de soumission : 30 Juin 2019.

Résumé : Le cancer du sein est le premier cancer de la femme en Algérie. Son incidence est en nette augmentation. Le pronostic de la maladie dépend de plusieurs paramètres. En plus du stade de la maladie, le sous-groupe moléculaire constitue un élément pronostic crucial. Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 15% de l’ensemble des cancers mammaires. Ce sous-groupe est constitué de tumeurs hautement prolifératives, de haut grade histologique, caractérisées en Immunohistochimie (IHC) par l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et l’absence de la surexpression de l’Her2. Cependant, ces tumeurs sont très hétérogènes aussi bien sur le plan histologique que moléculaire. Le pronostic des CSTN est le plus péjoratif comparé aux autres sous-groupes moléculaires du cancer du sein. Le traitement systémique se limite à la chimiothérapie classique à base d’anthracyclines et taxanes en séquentiel pour les stades précoces. Cependant, en situation métastatique, l’identification des sous-types moléculaires de tumeurs TN[1] a permis d’enrichir l’arsenal thérapeutique avec l’identification de nouvelles cibles. Les inhibiteurs de Poly ADP-ribose Polymérase (PARP) se sont montrés plus efficaces que la chimiothérapie classique chez les patientes porteuses de mutation BRCA1 ou BRCA2. L’immunothérapie avec les Inhibiteurs des check-points (anti-PD1 et anti-PD-L1) est validée en première ligne métastatique pour les tumeurs TN exprimant PD-L1 en IHC.

Mots clés : cancer du sein triple négatif, traitement systémique, chimiothérapie, inhibiteurs PARP, immunothérapie.

Abstract: Breast cancer is the most frequent women cancer in Algeria with an increasing incidence. The prognosis depends on several parameters as the stage of the disease at diagnosis, particularly the molecular subtype. Triple negative breast cancer (TNBC) represents 15% of all breast cancer. This subgroup is characterized by highly proliferative tumours with high histological grade. These tumours are defined on IHC by the lack of expression of oestrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and Her2 oncogene. However, several studies reported the highly histologically and molecularly heterogeneity of these tumours. The prognosis of TNBC remains the worst comparing to other breast cancer subgroups. Systemic treatment is limited to anthracycline-taxane sequential based chemotherapy for early stage. For metastatic disease, the subclassification of TNBC allows the development of new therapeutic agents over classical chemotherapy. Poly ADP-ribose Polymerase (PARP) inhibitors shows significant improvement in BRCA mutated breast cancer. Immunotherapy using check-point inhibitors (PD1 and PD L1 inhibitors) shows encouraging results and has been recently validated as first line treatment for metastatic TNBC expressing PD L1 by IHC.

Keys words: Triple negative breast cancer, systemic treatment, chemotherapy, PARP inhibitors, immunotherapy.


 

Introduction

Le cancer du sein est une maladie hétérogène comportant quatre sous-types moléculaires : Luminal A, Luminal B, Her2 amplifié et Basal-like ou triple négatif [1,2]. Ces sous-types sont définis par l’étude en Immunohistochimie (IHC) des trois paramètres à savoir les récepteurs aux estrogènes (RE), les récepteurs à la progestérone (RP) et l’étude de la surexpression de l’oncogène Her2.

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est l’un de ces sous-types et sont définis par l’absence d’expression des deux récepteurs hormonaux (aux estrogènes et à la progestérone) ainsi que l’absence de la surexpression de l’oncogène Her2 (score 0, 1 ou score 2, sans amplification du gène Her-2). Il représente environ 10 à 15% de l’ensemble des cancers mammaires et atteint préférentiellement les femmes jeunes [3].

Ce sous-groupe est constitué des tumeurs hétérogènes aussi bien sur le plan histologique que moléculaire. Ces tumeurs sont généralement agressives, peu différenciées, ayant un index mitotique élevé. Elles sont souvent apparentées au sous-type basal-like dans environ 80% des cas, avec expression en IHC des cytokératines de haut poids moléculaire et/ou de l’EGFR (Epithelium Growth Factor Receptor). Ces tumeurs présentent des similarités avec les cancers développés chez des patientes porteuses de mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2 (BReast CAncer1/2)[4,5]. Ces mutations sont retrouvées dans 15% des cas alors que 80 à 90% des tumeurs des patientes porteuses de mutation BRCA sont du sous-groupe TN [tableau 1].

Tableau 1. : Association profil TN, BL et BRCA1

Association

Incidence

Tumeurs avec mutation BRCA1 et profil TN

90 %

Tumeurs BRCA1 et profil BL

80-90 %

Tumeurs de profil TN avec mutation BRCA1

10 %

En pratique, le phénotype TN doit à lui seul faire rechercher une mutation BRCA surtout quand il s’agit de patientes jeunes ayant des antécédents familiaux de cancers du sein et/ou de l’ovaire (consultation d’oncogénétique). Leur pronostic reste des plus défavorables comparé aux autres sous-groupes moléculaires avec fréquence des récidives précoces qu’elles soient locales ou à distance.

Hétérogénéité des CSTN 

Afin de mieux caractériser les tumeurs TN et dans le but de développer des thérapies spécifiques ou ciblées, les travaux se sont multipliés afin de proposer une classification moléculaire propre aux cancers TN.

En 2007, des analyses génomiques ont permis de définir un nouveau sous-type appelé Claudin-low [6]. Il représente environ 5 à 10 % des cancers du sein. Il se caractérise par une faible expression des marqueurs luminaux, une faible, voire une absence d’expression des protéines de la jonction et de l’adhésion cellulaire (E-Cadhérine, Claudins 3,4,7) ; ainsi qu’une faible expression des gènes de la prolifération (faible Ki67) [7]. Ces tumeurs expriment fortement les marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), les gènes de la réponse immunitaire, ainsi que les marqueurs de cellules souches cancéreuses (ALDH1) [8].

Plus tard, Lehmann a proposé en 2009 une classification moléculaire propre aux CSTN, qui a été modifiée en 2016, qui permet de définir 6 sous-types de tumeurs TN [9] :

  1. Le Basal-like 1 (BL1)

Il représente 18% des TN, ces tumeurs sont enrichies en gènes du cycle cellulaire, de la réplication de l’ADN, avec élévation des gènes associés à la réparation de l’ADN. Elles sont très chimio-sensibles avec des taux élevés de réponse histologique complète (pCR), estimée à 52%, après une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines et taxanes. Ces tumeurs seraient plus sensibles aux agents agissant sur l’ADN (alkylants et sels de platine) et aux inhibiteurs de réparation de l’ADN (inhibiteurs PARP).


 

  1. Le Basal-like 2 (BL2)

Il représente 13% des TN. On décrit une amplification des gènes impliqués dans l’activation des voies de signalisation de certains facteurs de croissance (EGF, NGF, MET, Catenin et IGF1R). Ce sous-type aurait une origine myoépithéliale (P63, CD10). Ces tumeurs présentent l’index de prolifération le plus élevé avec un Ki67 de 70% en moyenne par rapport à 40% pour les autres sous-types. Contrairement aux BL1, ces tumeurs sont connues pour leur chimiorésistance avec des taux de pCR avoisinant le 0% [10].

 

  1. Immuno-modulateur (IM)

Caractérisé par l’expression des gènes impliqués dans la réponse immunitaire types TH1/TH2 (T Helper), Cellules Naturel Killer (NK), lymphocytes B et T, cytokines IL-12, IL-7 avec les facteurs de transduction comme NFKB, TNF, JAK/STAT. Elles se caractérisent par la présence d’un important infiltrat lymphocytaire (TILs). La présence de signature de type médullaire est un élément de bon pronostic.

 

  1. Mésenchymal et Mésenchymal Stem-cell-Like (M/ MSL)

Ces deux sous-types présentent une amplification des gènes favorisant la mobilité cellulaire, les gènes de la voie de ALK, TGFb (TGFBL1, SMAD6, SMAD7, NOTCH1, TGFB1, TGFB2) ainsi que les gènes de la différenciation épithélio-mésenchymateuse (TEM). Le MSL se caractérise par une faible expression des gènes des protéines de la jonction et de l’adhésion cellulaire (E-Cadhérine, Claudins 3,4,7) le rendant très proche du sous-type Claudin-low, alors que le M présente des altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR, qui constitue une des voies cibles explorées dans le traitement des tumeurs M TN [11].

 

  1. Luminal androgène (LA)

De bon pronostic, ce sous-type est caractérisé par un faible taux de réponse à la chimiothérapie. Il se caractérise par l’amplification des gènes des récepteurs androgéniques (RA). Environ 70% des cancers du sein expriment les récepteurs aux androgènes alors que seulement 11% des CSTN les expriment [10]. La recherche d’expression des RA se fait en IHC. Les différentes classes des anti-androgènes sont en cours d’évaluation en situation métastatique [12,13].

Une nouvelle classification, proposée par Burstein utilisant le profil ADN et ARN étudié sur 198 échantillons de CSTN, a permis de regrouper les 6 sous-types de Lehmann en 4 sous-types de pronostics différents afin de faciliter le développement de thérapies ciblées en regroupant les tumeurs ayant des cibles communes [14] (tableau 2).

Tableau 2. : Analyse de profil génomique des sous-types de cancer du sein TN

Sous-type de cancer du sein TN selon Lehmann

Sous-type de cancer du sein TN selon Burstein

Basal-Like 1 (BL1)

Basal-Like 2 (BL2)

Basal-Like Immuno-Suppresseur (BLIS)

Immuno-modulatory (IM)

Basal-Like Immuno-Activateur (BLIA)

Mesenchymal (M)

Mesenchymal Stem Like (MSL)

Mesenchymal (MES)

Luminal Androgen Receptor (LAR)

Luminal Androgen Receptor (LAR)

Traitements systémiques

Le traitement systémique des tumeurs TN se limite à la chimiothérapie avec absence de thérapies ciblées spécifiques. Sauf que la réponse à la chimiothérapie est très variable témoignant de la complexité et l’hétérogénéité de ce sous-groupe de tumeurs.


 

  1. Traitement de maladie précoce 

La chimiothérapie classique séquentielle à base d’anthracyclines (doxorubicine, epirubicine) et taxanes (docetaxel, paclitaxel) demeure le traitement de base en situation adjuvante et néoadjuvante [Saint-Gallen 2017, NCCN, ESMO].

La chimiothérapie adjuvante a pour but d’éradiquer la maladie micro-métastatique afin de réduire le risque de rechute et d’augmenter les chances de guérison. Elle est indiquée pour toute tumeur TN de plus de 5mm avec ou sans atteinte ganglionnaire excepté certains types histologiques rares diagnostiqués à un stade précoce (N0), tel que l’adénoïde kystique et le juvénile sécrétoire car on ne dispose pas de données sur le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante vu qu’ils sont très rares et de meilleur pronostic [15]. La chimiothérapie recommandée combine anthracycline et taxane en séquentiel (3FAC/3T ou 4AC/4T ou 12 TXL). L’analyse de la survie sans maladie et la survie globale à 10 ans de l’étude canadienne E1199 concluent à la supériorité du schéma à base de paclitaxel hebdomadaire (12TXL), au docetaxel tous les 21 jours pour les tumeurs TN [16]. L’association concomitante d’anthracycline et taxane (TAC) peut être utilisée, elle est aussi efficace que le schéma séquentiel. Cependant, la combinaison s’avère plus hématotoxique sans preuve de sa supériorité en survie sans maladie ou en survie globale. Le CMF[2] est recommandé en cas de contre-indications aux anthracyclines et/ou aux taxanes.

L’évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ou première (CNA) est clinique, radiologique et histologique. L’obtention d’une réponse complète histologique (pCR : Pathologic Complete Response) a un impact pronostique [17,18,19]. La CNA était indiquée pour les formes localement avancées (T3-T4 et N2-3) ; afin de rendre opérables ces formes qui étaient inopérables. Par la suite, les indications de la CNA se sont élargies aux formes opérables (T1-2 N0-1) permettant une évaluation in vivo de la sensibilité de la tumeur au traitement. La CNA permet également une chirurgie conservatrice en cas de larges tumeurs pour lesquelles une chirurgie radicale était indiquée en premier.

Les études évaluant la CNA à base d’anthracyclines et/ou de taxanes retrouvent des taux de pCR plus élevés dans les CSTN, comparé aux autres sous-types [19,20].

Les patientes obtenant une pCR ont un pronostic favorable par rapport aux patientes avec tumeur résiduelle. Le pronostic des CSTN en pCR est comparable à celui des cancers du sein non TN en pCR, alors que celui des CSTN avec maladie résiduelle reste des plus défavorables [18].

Les CSTN sont plus sensibles aux agents agissants alkylants type cyclophosphamide et les sels de platine (cisplatine, carboplatine). Cette sensibilité est retrouvée dans les tumeurs BRCA mutées. Une étude rétrospective polonaise évaluant le cisplatine seul, en néoadjuvant, des CSTN avec mutation BRCA1 a retrouvé un taux de pCR de l’ordre de 83 % alors que les schémas à base de CMF, anthracyclines et/ou taxanes produisaient des taux de pCR entre 7 et 22 % [21].

Sauf que même en l’absence de mutation BRCA, une grande partie des CSTN présentent des similitudes avec les tumeurs BRCA muté, en particulier leur sensibilité aux sels de platines (CSTN BRCA-ness). Diverses études rétrospectives et prospectives ont évalué des schémas de chimiothérapie néoadjuvante à base d’un sel de platine, soit seul, ou combiné au schéma séquentiel montrant des taux de pCR améliorés par l’adjonction de platine dépassant les 50% [22,23,24,25]. Les résultats de la méta-analyse, regroupant 28 études dont 6 études randomisées de phase II, confirment le bénéfice des sels de platine. En effet, le taux de pCR des tumeurs TN traitées par un platine était de 45% en considérant les différentes études de monothérapie et de combinaison, ce taux s’élevait à 48% dans les études de combinaison de platine avec une chimiothérapie classique à base de taxane et anthracycline contre 32% dans le bras de traitement sans platine soit une amélioration du taux de pCR de 45% [26]. Les résultats de l’étude de phase 3, BrighTNess, qui compare une chimiothérapie standard +/- carboplatine AUC6 +/- inhibiteur PARP (veliparib) confirment le bénéfice de la combinaison du carboplatine avec une amélioration significative du taux de pCR qui passe de 31% sans platine à 58% avec platine [30].

Enfin, les mêmes résultats ont été retrouvés dans la série algérienne combinant une chimiothérapie standard au carboplatine à la dose AUC5 avec une augmentation du taux de pCR d’environ 20% et un taux de pCR atteignant 56% dans le bras platine [tableau 3].

Cependant, cette amélioration du taux de pCR ne se traduit pas en survie sans maladie ni en survie globale. Les résultats à long terme ainsi que des études de phase 3 sont nécessaires pour confirmer le bénéfice en survie globale.

Tableau 3. : Études évaluant l’ajout du carboplatine en néoadjuvant dans le traitement des cancers du sein TN

Étude

Étude

Protocole de traitement

Nbre de pts

Définition de pCR utilisée

pCR (%)

Bras contrôle

pCR (%)

Bras carbo

P value

GeparSixto

[27]

Phase 2 randomisée

wP + nPLD 20 mg/m2 w + B 15 mg/kg 3w ± Cb AUC 1.5-2 w x 18 w

315

ypT0 ypN0

ypT0/is ypN0

37

42,7

53

53

0,005

0,015

CALGB40603

[28]

Phase 2 randomisée

wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 →ddAC x 4 ± B 10 mg/kg 2w x 9 cycles

443

ypT0/is ypN0

41

54

0,003

ISPY-2

[29]

Phase 2 randomisée

wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 + veliparib →ddAC x 4 cycles

60

ypT0/is ypN0

26

51

/

BrighTNess[30]

Phase 3 randomisée

wP x 12 ± Cb AUC 6 3w x 4 + veliparib →AC 2-3wx 4 cycles

634

ypT0/is ypN0

31

58

<0,0001

ADAPT[31]

Phase 2 randomisée

wnap-paclitaxel 125 mg/m2 + Cb AUC 2 w

or gemcitabine 1, 000 mg/m2 on day 1 and 8 /3w x 4 cycles

336

ypT0/is ypN0

28,7

45,9

<0,001

Sharma et al

[32]

Observationnelle

Cb AUC 6 + Docetaxel 75 mg/m2 3w x 4-6 cycles

76

ypT0/is ypN0

NA

66

/

Ladjeroud et al [33]

Prospective randomisée

Docetaxel ± Cb AUC 5 3w x 3 →FAC x 3 cycles

180

ypT0/is ypN0

36

56

0.01

 

  1. Traitement de la maladie métastatique

Le pic de rechute des CSTN est entre 2-3 ans après diagnostic. Au stade métastatique, la maladie est incurable. Les métastases sont viscérales pulmonaires et hépatiques. Les métastases cérébrales sont aussi fréquentes que dans la maladie Her2 positive mais de pronostic plus péjoratif [34]. Le choix du type de traitement de première ligne dépend d’un ensemble d’éléments à savoir l’état général du patient (Performance Status), du délai de rechute, de la gravité de la maladie métastatique, du profil de la maladie métastatique. Il est fortement recommandé de biopsier une des lésions métastatiques, confirmant la nature secondaire et permettant de revoir le statut des récepteurs hormonaux et de l’Her2 indiquant une thérapie ciblée en cas de changement du profil de tumeur TN à une tumeur RH+ ou Her2+. Le changement de profil sur la lésion métastatique a été décrit sur de nombreuses séries publiées variant de 7 à 25% [35]. Enfin, la stratégie thérapeutique doit être discutée avec le patient. Le choix du traitement devrait prendre en considération le désir du malade par rapport aux éventuels effets secondaires et à la voie d’administration.

  1. La chimiothérapie

Le traitement repose sur des protocoles de mono-chimiothérapie [36,37,38]. Sauf qu’en cas de maladie agressive mettant en jeu le pronostic vital, des combinaisons, bithérapie le plus souvent, sont préconisées dans le but d’obtenir un contrôle rapide de la maladie (patient symptomatique ou bilan biologique perturbé) [39].

Des données récentes suggèrent la supériorité des sels de platine (carboplatine) en première ligne métastatique en cas de mutation BRCA. Les résultats de l’étude académique anglaise (TNT) ayant inclus 376 patientes porteuses de CSTN, avec ou sans mutation BRCA1 ou BRCA2, ont clairement démontré la supériorité du carboplatine AUC6 par rapport au docetaxel 100 mg/m2 dans le groupe de tumeurs TN avec mutation BRCA, avec des taux de réponse de 68,0% dans le bras carboplatine contre 33,3% dans le bras docetaxel (p=0,03). Cependant, les deux produits avaient une efficacité similaire pour les tumeurs TN sporadiques, mais avec un profil de tolérance en faveur du carboplatine [40].

Le choix des chimiothérapies des lignes ultérieures dépend du profil de toxicité de chaque drogue et des traitements déjà reçus. À ce stade, tous les protocoles sont d’efficacité égale et le choix doit toujours axer sur la préservation de la qualité de vie de la patiente en privilégiant les produits avec le meilleur profil de tolérance.

  1. Les inhibiteurs de PARP

PARP (poly-ADP-ribose-polymérases) est une famille de protéines regroupant 17 membres qui sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires comme la réparation de l’ADN, la transcription, la régulation de la réplication, la stabilité́ génomique, la mort cellulaire mais aussi l’inflammation et la réponse immune ainsi que le métabolisme cellulaire [41,42].

Les inhibiteurs de PARP sont une nouvelle classe thérapeutique agissant sur les mécanismes de réparation de l’ADN. Ces traitements trouvent leurs indications dans les cancers du sein avec mutation BRCA, du fait de l’instabilité génomique et de la fréquence des altérations des mécanismes de réparation de l’ADN.

Pour les tumeurs TN avec mutation de BRCA, selon les résultats de l’essai OlympiAD, l’utilisation de l’inhibiteur des PARP olaparib, diminue le risque de progression avec un meilleur profil de tolérance. Cet essai a inclus 302 patientes ayant reçu jusqu’à deux lignes en situation métastatique. Ces patientes ont été randomisées 2:1 pour recevoir soit l’olaparib (300mg 2x/j : n=205), soit une chimiothérapie au choix des investigateurs (capecitabine, vinorelbine ou eribuline : n=97) jusqu’à progression ou toxicité. Après un suivi moyen de 14 mois, le risque de progression du cancer était réduit de 42 % chez les patientes traitées par olaparib (p=0,0009). Le taux de réponse était de 60% en moyenne avec l’olaparib contre 29% avec chimiothérapie. Le temps moyen jusqu’à progression était de 7 mois avec l’olaparib contre 4,2 mois avec chimiothérapie, soit un gain de 3 mois. Le bénéfice en survie sans progression reste minime mais avec un meilleur profil de tolérance de l’olaparib [43].

  1. Les inhibiteurs de check-point ou immunothérapie

Le cancer du sein est un cancer peu immunogène. Cependant, la présence d’infiltrat lymphocytaire (TILs), témoin de réponse du système immunitaire. Cet infiltrat est retrouvé dans les tumeurs hautement prolifératives type TN et Her2, la présence de cet infiltrat est corrélée à un meilleur pronostic et une meilleure survie. La présence de TILs est corrélée à un taux plus élevé de pCR après chimiothérapie néoadjuvante [44,45].

L’expression du PD-1 (Programmed Cell Death 1) dans le stroma des tumeurs mammaires est retrouvée fréquemment dans les phénotypes agressifs et de mauvais pronostic, dont les cancers TN [46]. Plusieurs essais de phase III ont évalué le bénéfice des combinaisons de chimiothérapie à l’immunothérapie en situation métastatique dans le traitement des CSTN. L’étude IM passion 130, a évalué l’atezolizumab (anti-PD-L1) en combinaison avec une chimiothérapie type Nab-paclitaxel comparée au Nab-paclitaxel combiné à un placebo en première ligne chez des patientes traitées pour CSTN localement avancé inopérable ou métastatique avec évaluation de la réponse selon le statut PD-L1 en IHC. Après un suivi médian de 12,9 mois, la médiane de la survie sans progression (PFS) était de 7,2 mois avec atezolizumab-Nab-paclitaxel contre 5,5 mois avec placebo-Nab-paclitaxel soit une amélioration de 2,3 mois (p=0,002). Pour les tumeurs exprimant PD-L1, la médiane de PFS est passée de 5 mois avec placebo à 7,5 mois avec atésolizumab (HR 0.62; 95% CI, 0.49 to 0.78 ; P<0,001). Cependant, le gain en survie globale était plus marqué atteignant les 10 mois en cas de tumeurs exprimant PD-L1 avec une médiane de survie globale de 25,0 mois avec atésolizumab-Nab-paclitaxel contre 15,5 mois avec placebo-Nab-paclitaxel (HR 0.62; 95% CI, 0.45 to 0.86). Sauf que la toxicité spécifique de la combinaison atezolizumab-Nab-paclitaxel était responsable de 15,9% d’arrêt de traitement contre 8,2% dans le bras placebo-Nab-paclitaxel [47]. D’autres études de phase III évaluent d’autres combinaisons : atezolizumab paclitaxel (Impassion 131) ou un anti-PD1 (pembrolizumab) : l’étude KEYNOTE-355 qui teste l’efficacité et l’inocuité de la combinaison du pembrolizumab avec une chimiothérapie à base de paclitaxel, Nab-paclitaxel ou le doublet gemcitabine/carboplatine en première ligne métastatique ou en cas de rechute locale inopérable des CSTN (NCT02819518).

Conclusion

Le CSTN est une maladie hétérogène, de pronostic péjoratif dont le traitement systémique se limite à la chimiothérapie standard. Une meilleure compréhension de la maladie a permis la détermination de nouvelles cibles thérapeutiques. L’immunothérapie et les anti-androgènes constituent de nouvelles cibles thérapeutiques très prometteuses qui sont en cours d’évaluation en situation métastatique. Les inhibiteurs PARP offrent une nouvelle option thérapeutique en situation métastatique en cas de mutation BRCA avec un meilleur profil de toxicité que la chimiothérapie standard. L’immunothérapie vient enrichir l’arsenal thérapeutique en première ligne métastatique pour les tumeurs exprimant le PD-L1.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 


 

Références

 

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Biosimilaires du Trastuzumab dans le cancer du sein surexprimant Her2

 Le cancer du sein est le premier cancer de la femme dans le monde et en Algérie. Le récepteur Her2 est exprimé dans environ 15-20% des cas. Le cancer du sein Her2 positif est réputé pour son mauvais pronostic, son agressivité et son potentiel métastatique élevé (1,2,3)

 

 Challal1, M. Oukkal1, N. Abed Benmelha1, N. Benachenhou2, W.M. Boubnider2, A. Kouchkar3, N. Terki3, G. Benkhedda3, G. Brahimi4, R. Belkaid4, K. Bouzid5

 1 Service d’Oncologie Médicale, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

2 Service de Chirurgie Sénologique, Centre Pierre & Marie Curie, Alger.

3 Service d’Anatomie Pathologique, Centre Pierre & Marie Curie, Alger.

4 Service de Médicine Préventive et d’Épidémiologie, CHU Issaad Hassani, Béni Messous, Alger.

5 Service d’oncologie médicale, Centre Pierre &Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Résumé : La découverte du gène erb2 et le développement du trastuzumab ont révolutionné la prise en charge du cancer du sein surexprimant le récepteur Her2. Le coût élevé des thérapies anti Her2 a obligé les chercheurs à explorer d’autres alternatives thérapeutiques moins couteuses et aussi efficaces permettant l’accès aux thérapies innovantes à un plus grand nombre de patients d’où le concept de biosimilarité. Un biosimilaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative que le médicament biologique de référence avec des différences liées notamment à la variabilité de la matière première et aux procédés de fabrication. Si une similarité clinique est démontrée entre un médicament biologique de référence et son biosimilaire dans une indication considérée comme représentative, l’extrapolation des données d’efficacité et de sécurité aux autres indications approuvées pour le médicament biologique de référence peut être envisagée.

Dans ce travail, nous rapportons notre expérience avec un biosimilaire du trastuzumab comme traitement néoadjuvant du cancer du sein Her2 positif. L’objectif principal de l’étude est le taux de réponse complète pathologique (pCR).

Mots clés : cancer du sein, biosimilaire, trastuzumab, traitement néoadjuvant, réponse complète pathologique.

 

Abstract: The discovery of the erb2 gene and the development of trastuzumab have revolutionized breast cancer management on expressing the Her2 receptor. The high cost of anti-Her2 therapies has led researchers to explore other lower-cost and equally effective therapeutic alternatives that provide access to innovative therapies for more patients, hence the concept of bio-similarity. A biosimilar is a biological drug with the same qualitative and quantitative composition than the reference biological drug with differences related in particular to the variability of the raw material and manufacturing processes. If a clinical similarity is demonstrated between a reference biologic drug and its biosimilar in an indication considered as representative, efficacy and safety data extrapolation to other approved indications for the reference biologic drug may be considered. In this work, we report our experience with a similar biologic trastuzumab as a neoadjuvant treatment for Her2-positive breast cancer. The main objective of the study is the pathological complete response rate (pCR).

Key words: Breast cancer, bio similar, trastuzumab, neoadjuvant treatment and pathological complete response.


 

Introduction

Le cancer du sein est le premier cancer de la femme dans le monde et en Algérie. Le récepteur Her2 est exprimé dans environ 15-20% des cas. Le cancer du sein Her2 positif est réputé pour son mauvais pronostic, son agressivité et son potentiel métastatique élevé (1,2,3). L’atteinte ganglionnaire y est fréquente, les récidives post opératoires sont souvent précoces. La moitié des patientes n’expriment pas les récepteurs hormonaux, et sur le plan thérapeutique elles sont sensibles aux anthracyclines (4,5).

Le développement des traitements anti Her2 en 1984 a transformé l’histoire naturelle du cancer du sein Her2 positif en améliorant son pronostic et sa survie, la rendant comparable à celle des patientes Her2 négatif (6,7).

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant spécifique dirigé contre la partie extracellulaire du récepteur transmembranaire Her2, ce qui a permis l’inhibition de la prolifération cellulaire dépendant du récepteur Her2 (8,9).

La première utilisation du trastuzumab en situation métastatique a été réalisée en 1998 (10,11,12) ; il a été approuvé en adjuvant en 2006, en néoadjuvant en 2011 ; et l’utilisation de la forme sous cutanée en 2013 (10,11,12,13).

Plusieurs études de chimiothérapie néoadjuvante ont montré l’intérêt de cette option par rapport à la chimiothérapie adjuvante (14,15,16).

Trastuzumab en néo adjuvant 

Plusieurs essais cliniques ont démontré la corrélation entre l’amélioration de la survie avec la réponse complète histologique chez des patientes atteintes de cancer du sein Her2 + traitées par trastuzumab en situation néoadjuvante : Tableau 1 (17, 18, 19, 20, 21).

Tableau 1 : Essais de traitement néo adjuvant avec le trastuzumab

Études

N

Protocoles

pCR%

NOAH (17)

231

HA-P/HP/H-CMF VS AP/P/CMF

38/19

NeoAltto (18)

450

P-L/P-H/P-H-Lsuivi 3FEC

24,7/29,5/51,3

Kristine (19)

444

TCH-Per/TDM1-Per

56/44

H.C.Kolberg (20)

51

TCH

40

Echavarria (21)

84

TCH

47

H : Trastuzumab ; P : Paclitaxel ; A : Doxorubicine ; E : Epirubicine ; L : Lapatinib ; Per : Pertuzumab ; TDM1 : Kadcyla ; CMF : Cyclophosphamide-Methotrexate-5 Fluorouracil ; TCH : Docetaxel-Carboplatin-Trastuzumab

 

Le coût financier très élevé de ces thérapies ciblées en général et du trastuzumab en particulier pèse lourd sur les budgets de santé des états, en particulier ceux en voie de développement limitant ainsi l’accès des patientes au traitement et occasionnant des pénuries récurrentes préjudiciables à la bonne prise en charge de ces patientes. Le coût moyen d’une patiente atteinte d’un cancer du sein Her2 positif traitée par trastuzumab est estimé à 4.500 dollars/mois ou 50.000 dollars/an (22).

Tenant compte de la crise économique mondiale, l’industrie pharmaceutique a été contrainte d’explorer d’autres stratégies thérapeutiques aussi efficaces et moins coûteuses permettant de traiter un plus grand nombre de patientes tout en assurant une efficacité optimale et une sécurité certaine, d’où le concept de médicaments biosimilaires, introduits dans la législation pharmaceutique de l’Union Européenne (UE) en 2004 avec prise d’effet en 2005 (23).

Définition du biosimilaire

Un médicament biosimilaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication, et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie règlementaire (24).

Conditions de développement et règlementation

L’industrie pharmaceutique et l’EMA contrôlent le développement des biosimilaires qui impliquent une technologie de pointe. Ils doivent être similaires en matière de qualité, de sécurité et d’efficacité par rapport aux médicaments de référence en procédant à des tests de comparabilité de qualité en préclinique (propriétés physico-chimiques et biologiques) et des études de comparabilité clinique : Figure 1 (25).

Figure 1 : Étapes de développement d’un bio similaire comparé au médicament biologique de référence. 1. Schneider CK, et al. Nat Biotechnol. 2012;30:1179-1185. 2. McCamish M. Presented at EMA Workshop on Biosimilars; London; October 2013. 3. Berghout A. Biologicals. 2011;39:293-296. 4. US Food and Drug Administration. Abbreviated New Drug Applications (ANDA): Generics. PD = Pharmacodynamics, PK = Pharmacokinetics.

L’efficacité des biosimilaires a été démontrée dans le traitement du diabète, des maladies auto-immunes et du cancer. Ils sont représentés essentiellement par l’insuline, les hormones de croissance, facteur de croissance et érythropoïétine et les anticorps monoclonaux (26).

Le développement des essais cliniques avec les biosimilaires du trastuzumab relève d’une réglementation plus stricte. La FDA, l’EMA, et OMS recommandent des études d’équivalence lorsqu’il s’agit d’essais comparatifs avec le produit de référence, et dans certains cas, une conception de non-infériorité peut être appropriée (27,28,29).

L’extrapolation des données avec l’anticorps monoclonal biosimilaire aux indications approuvées pour le produit de référence est possible en suivant les lignes directrices de l’EMA et de la FDA qui élaborent un document d’orientation sur l’utilisation de la réponse complète pathologique (pCR) dans le cadre d’un traitement néoadjuvant chez les patientes atteintes d’un cancer du sein opérable comme un objectif principal pour soutenir l’approbation des médicaments (30), et du taux de réponse objectif en situation métastatique.

 

L’interchangeabilité

L’interchangeabilité est un acte médical qui consiste à remplacer un médicament biologique par un autre similaire. Elle peut avoir lieu à tout moment au cours du traitement à condition d’informer le patient et d’avoir son accord, d’assurer une surveillance clinique appropriée lors du traitement et une traçabilité sur les produits concernés. L’interchangeabilité est encore sujette à débat dans notre pays en l’absence d’une réglementation rigoureuse pour l’utilisation des biosimilaires. (31)

Biosimilaires du Trastuzumab

Le brevet du trastuzumab est tombé dans le domaine public en 2014 pour l’Europe et en 2019 pour les états Unis (USA), ce qui a ouvert les portes au lancement d’un ensemble de molécules biosimilaires du trastuzumab (Fig. 2) (32).

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Figure 2 : Brevets des biothérapies en Europe et États Unis

Le biosimilaire du trastuzumab des laboratoires Mylan (MYL14010) a été lancé en 2013 en Inde (33) et a obtenu son AMM américaine (FDA) en 2016.

Le CT-P6, un autre biosimilaire du trastuzumab du laboratoire Celltrion est approuvé par le ministère sud-coréen de l’alimentation et la sécurité des médicaments en Janvier 2014 (34).

En Janvier 2016, le Ministère de la Santé de la Fédération de Russie a approuvé le BCD-022 sur la base d’une étude multicentrique comparant la pharmacocinétique, l’immunogénicité, la sécurité et l’efficacité du BCD-022 avec ceux de la molécule de référence (35).

En Algérie, nous disposons de deux biosimilaires du trastuzumab, le Can Mab™ (150 mg/ 440 mg) et Hertraz 440 mg tous deux fabriqués en Inde par les laboratoires Biocon.

Études cliniques avec les biosimilaires du trastuzumab

Plusieurs études ont été lancées avec les biosimilaires du Trastuzumab ; les résultats de plusieurs d’entre elles ne sont pas encore publiés (Table 1) (38).

Étude du laboratoire coréen Celltrion comparant le CT-P6 associé au Paclitaxel versus Herceptin+Paclitaxel dans une analyse groupée des données à partir d’une étude pharmacocinétique de phase I/IIb ; et d’une étude de phase III d’efficacité et d’innocuité chez les femmes atteintes du cancer du sein métastatique HER2 positif (n=118) avec un taux de réponses objectives (ORR) de 56% et un profil de toxicité similaire à celui de l’Herceptin. Aucune donnée sur l’immunogénicité n’a été déclarée (36).

Étude HERITAGE de phase III randomisée en double aveugle comparant 2 bras de traitement, Trastuzumab versus Trastuzumab-dkst, en association avec du Docetaxel ou du Paclitaxel pour un minimum de 8 cycles. Le Trastuzumab et le biosimilaire sont poursuivis jusqu’à progression de la maladie (Figure 3). L’étude a inclus 500 patientes atteintes de cancer du sein métastatique Her2-positif, naïves de tout traitement. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer le taux de réponses objectives à 24 semaines ; les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et le profil de toxicité (37). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 2.

 

fff

Figure 3 : Design de l’étude Héritage

 

Tableau 2 : Résultats de l’étude Héritage

Objectifs

Trastuzumab-dkst

Trastuzumab

ORR (24 semaines)

69,6%

64%

PFS (48 semaines)

44,3%

44,7%

OS (48 semaines)

89,1%

85,1%

Le tableau 3 apporte un récapitulatif des différentes études ayant utilisé des biosimilaires du trastuzumab.

Tableau 3 : Études avec du trastuzumab bio similaire

Produit de référence

Expiration du brevet UE/US

Biosimilaire

Laboratoire

Objectif principal

Condition

Publication

Trastuzumab

(Herceptin Genentech)

2014/2019

BCD-022

Biocard

ORR

Her2 +

MBC

Phase I :BCD-022 PK similaire / Trastuzumab

[39]

PF-05280014

Pfizer

PK,ORR

Second

ORR

Her2+

EBC

Her2+

MBC

Préclinique : PF-05280014 / Trastuzumab : PK & immunogénicité

[40]

Phase I : PF-05280014 / trastuzumab sujets sains [41)

ABP 980

Amgen

ORR

Her2+

EBC

Phase I: ABP 980 : PK, PD, tolérance et immunogénicité/ trastuzumab sujets sains(42)

CT-P6

Celltrion

pCR

Her2+

EBC

Her2 MBC

Phase I/IIB: CT-P6 / trastuzumab: PK, sécurité / trastuzumab patientes HER2+ MBC [43)

Phase III: CT-P6 efficacité(ORR) et tolérance / Trastuzumab en association avec paclitaxel [38]

SB3-G31-

BC

Samsung

Bioepis

pCR

HER2+ BC

Pas de publication

Hercules/

Myl1401O

Mylan GmbH

ORR

HER2+

MBC

Pas de publication

Expérience du service d’oncologie médicale du CHU de Béni Messous

Nous rapportons notre expérience avec le Trastuzumab-dkst (Canmab 150 mg) dans le cadre d’un travail prospectif évaluant en situation néoadjuvante l’effet du trastuzumab-dkst sur la réponse histologique des femmes atteintes de cancer du sein stade II, III, surexprimant Her2. L’objectif principal de l’étude est la réponse histologique complète (pCR).

Durant l’année 2018, nous avons traité 39 patientes par chimiothérapie néoadjuvante à base de docetaxel à la dose de 75mg/m2, Carboplatin AUC 6 et trastuzumab-dkst, 8m/kg pour la dose de charge, et 6mg/kg pour la dose d’entretien (J1=J21). Un total de 6 cures est prévu, suivi d’un traitement chirurgical et poursuite du trastuzumab-dkst en monothérapie pour une durée totale d’un an.

Résultats

L’âge moyen des patientes au diagnostic est de 48 ans, 24 patientes au stade II (61,5%), et 15 patientes au stade III (38,5%).

La taille tumorale clinique moyenne est de 5cm, l’atteinte ganglionnaire est retrouvée dans 87,1% et les récepteurs hormonaux ont été positifs (RH+) dans 52,28% et négatifs RH- dans 47,72%.

32 patientes ont reçu les 6 cycles de traitement, suivis d’une chirurgie avec un taux de conservation mammaire de 18,75%.

La réponse histologique est évaluable chez 31 patientes, dont 48,38% de réponse complète histologique. Sur le plan ganglionnaire, on retrouve 46,15% de conversion ganglionnaire sur 26 patientes opérées avec atteintes ganglionnaires. La réponse complète histologique est moindre dans le groupe exprimant les récepteurs aux œstrogènes soit 26,66% vs 73,33% dans le groupe sans expression des récepteurs hormonaux. On constate également, un faible pourcentage de toxicité de grade 3-4 hématologique et/ou non hématologique et absence de cas d’insuffisance cardiaque.

 

Conclusion

Les biosimilaires représentent actuellement une alternative intéressante aux produits biologiques de référence et permettent de réduire de façon drastique la facture des médicaments notamment dans les pays en voie de développement comme l’Algérie.

Néanmoins, une règlementation stricte et un contrôle rigoureux sont indispensables pour garantir à nos patients des médicaments de qualité avec une efficacité et sécurité équivalente à celle des médicaments biologiques de référence.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 


 

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Traitement médicamenteux du cancer du sein Her2 positif

Le récepteur de type 2 à l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) humain (HER2), de la classe des récepteurs tyrosines kinases transmembranaires, intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire. Cette protéine est codée par le proto-oncogène HER2/neu situé au niveau du chromosome 17.

 

 

Sami, A. Ladjeroud, N. Mehenni, R. Feghir, K. Bouzid, Service d’Oncologie Médicale, EHS Pierre et Marie Curie, Alger.

Date de soumission : 29 Juin 2019.

Résumé : Her2 est surexprimé dans 15 à 20% des cancers du sein. La surexpression de Her2 est un facteur histopronostique indépendant de tous les autres, qui s’accompagne d’une diminution de la survie globale. La prise en charge et le devenir de ces patientes atteintes d’un cancer du sein Her2 positif ont considérablement changé depuis l’avènement des thérapies ciblées. L’avenir est prometteur, puisque de nombreuses molécules sont actuellement en cours de développement.

Mots clés : cancer du sein, Her 2 positif, thérapies ciblées, traitement.

Abstract: Her2 is overexpressed on the cell surface and/or there is gene amplification in approximately 20% of all breast cancers. Her2 status has prognostic significance: Her2-positive tumours are more aggressive and, without specific therapy, are associated with worse outcomes. The prognosis for breast cancer patients overexpressing Her2 has changed with anti–HER-2–targeted therapy. New strategies are evolving.

Keywords: breast cancer, positive Her2, targeted therapies, treatment.

Abréviations :

TTP = ……………………………………………………………………………………………………………………….

SG = ………………………………………………………………………………………………………………………..

OS = ………………………………………………………………………………………………………………………..

IHC = ……………………………………………………………………………………………………………………….

SSP = ………………………………………………………………………………………………………………………

PFS = ………………………………………………………………………………………………………………………

SSM = ……………………………………………………………………………………………………………………..

DFS = ………………………………………………………………………………………………………………………

iDFS = ……………………………………………………………………………………………………………………..

RR = ………………………………………………………………………………………………………………………..


 

Introduction

Le récepteur de type 2 à l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) humain (HER2), de la classe des récepteurs tyrosines kinases transmembranaires, intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire. Cette protéine est codée par le proto-oncogène HER2/neu situé au niveau du chromosome 17.

HER2 est surexprimé dans 15 à 20% des cancers du sein. Son amplification ou sa surexpression est associée à une maladie agressive, de pronostic sombre.

Les thérapies ciblées anti-HER2 ont permis une amélioration révolutionnaire du pronostic des cancers du sein HER2 positifs, faisant de ce traitement la colonne vertébrale de la prise en charge.

Situation métastatique

Le trastuzumab, est un anticorps monoclonal humain de type anti-HER2 qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire de l’HER2. Cette fixation entraine une inhibition du clivage du domaine extracellulaire, une activation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), une inhibition du signal intracellulaire, une réduction de l’angiogenèse et une diminution de la réparation de l’ADN. Son introduction dans la pratique clinique quotidienne a permis une amélioration considérable du pronostic des cancers du sein surexprimant HER2.

Les résultats de deux principales études ont confirmé le bénéfice majeur de l’association taxanes-trastuzumab en première ligne métastatique. Le premier essai randomisé de phase III a évalué l’association trastuzumab et chimiothérapie standard (doxorubicine-epirubicine, cyclophosphamide ou paclitaxel) versus chimiothérapie seule, chez 469 patientes. Cette étude est positive avec un TTP de 7,4 mois dans le bras expérimental, versus 4,6 mois dans le bras témoin (p<0,001) et un gain en SG (OS) de 4,8 mois (p<0,046) avec une médiane de 25,1 mois dans le bras trastuzumab. Dans le sous-groupe de 145 patientes avec un score IHC 3+ paclitaxel, trastuzumab versus paclitaxel seul, l’essai montre un gain en termes de TTP (7,1 mois vs 3,0 mois, p=0,0001), sans différence en termes de qualité de vie entre les deux bras [1].

La deuxième étude randomisée de phase II, a évalué l’association trastuzumab et docetaxel versus docetaxel seul chez 186 patientes. L’étude a objectivé un gain, en faveur du bras expérimental, en termes de TTP (11,7 mois vs 6,1 mois, p=0,0001) et de SG médiane (31,2 mois vs 22,7 mois, p=0,0325) [2].

L’association hormonothérapie–trastuzumab a été explorée par l’étude TANDEM, randomisée de phase III. Elle a comparé l’association trastuzumab–anastrozole versus anastrozole seule, en première ligne métastatique chez 208 patientes ménopausées. Les résultats montrent une SSP doublée dans le bras trastuzumab–anastrozole par rapport à l’anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois, p=0,0016) [3].

Le lapatinib est une petite molécule orale qui inhibe la tyrosine kinase des récepteurs HER2 et de l’EGFR de type 1. L’étude EGF 100 151 de phase III randomisée, a évalué l’association lapatinib et capécitabine versus capécitabine chez 324 patientes ayant reçu préalablement des anthracyclines, des taxanes et qui avaient progressé après traitement par trastuzumab.

Les résultats de l’analyse intermédiaire ont montré une amélioration du TTP dans le bras expérimental (8,4 mois) par rapport au bras témoin (4,4 mois) (HR : 0,49) (95% IC, 0,34–0,71, p < 0,001) [4].

L’association Lapatinib-hormonothérapie a été évaluée dans l’essai de phase III randomisé EGF 30008, qui a montré dans une analyse de sous-groupe (219 patientes), que la SSP était doublée quand on associait le lapatinib au letrozole comparativement au letrozole seul (8,2 mois vs 3 mois, p=0,019) [5].

L’association des deux molécules trastuzumab et lapatinib, dans une stratégie de double blocage HER2, a été validée à partir d’un essai randomisé de phase III, démontrant le bénéfice en SSP (HR = 0,73 ; 95% IC, 0,57–0,93 ; p=0,008) et une tendance vers une meilleure SG (HR = 0,75 ; 95% IC, 0,53–1,07 ; p=0,106) en faveur de l’association, notamment chez les patientes avec des récepteurs hormonaux négatifs [6].

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal, en se liant à HER2, il inhibe la dimérisation de la protéine HER2 avec d’autres récepteurs HER, ce qui contribue à ralentir la croissance tumorale.

L’efficacité anti tumorale du pertuzumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie a été démontrée dans l’étude de phase III randomisée, en double aveugle contre placebo CLEOPATRA. Cette étude comparait, chez 808 patientes, les combinaisons docetaxel-trastuzumab-pertuzumab et docetaxel-trastuzumab-placebo en première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2+.

Après un suivi médian de 50 mois, la survie médiane globale est de 56,5 mois chez les patients recevant le pertuzumab en ajout à l’association trastuzumab/docetaxel et de 40,8 mois chez ceux recevant l’association trastuzumab/docetaxel, pour un RRI (rapport des risques instantanés) de 0,68 (IC95% : 0,56 à 0,84); p<0,001. La survie médiane sans progression est de 18,7 mois chez les patients recevant le pertuzumab en ajout à l’association trastuzumab/docetaxel et de 12,4 mois chez ceux recevant l’association trastuzumab/docetaxel, pour un RRI de 0,68 (IC95% : 0,58 à 0,80); p<0,001. L’association pertuzumab/trastuzumab/docetaxel n’est pas associée à une augmentation des effets indésirables [7].

Le trastuzumab emtansine (T-DM1) est un anticorps monoclonal conjugué (trastuzumab+emtansine). Tout comme trastuzumab, il inhibe la voie de signalisation de HER2, mais il est également capable de délivrer l’agent chimiothérapique DM1 directement à l’intérieur des cellules cancéreuses.

TDM1 a été évalué dans l’étude internationale ouverte et randomisée de phase III, EMILIA, comparant le trastuzumab emtansine utilisé seul à un traitement par l’association lapatinib plus capécitabine chez 991 patientes atteintes de cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique, prétraitées par trastuzumab et une chimiothérapie par un taxane. Les critères primaires d’efficacité de l’étude sont la PFS et la survie globale. La PFS médiane était respectivement de 9,6 mois et de 6,4 mois) [8]. Dans l’analyse finale, la survie globale médiane était plus longue avec le TDM-1 comparée au bras contrôle (29,9 mois [IC 95% 26-3-34,1] versus 25,9] [IC 95% 22,7-28,3.]; Hazard ratio = 0,75 [IC à 95%: 0,64-0,88]) [9].

L’étude THERESA est une étude qui s’adresse à une population de patientes en phase plus avancée : au moins 2 lignes de traitement, en phase métastatique et prétraitées par taxane, anthracycline et lapatinib. Au total, 602 patientes ont été randomisées (2:1) entre T-DM1 (3,6 mg/kg toutes les 3 sem.) et traitement au choix du médecin. Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG. La SSP et le taux de réponse objective sont améliorés de façon significative avec le T-DM1. L’analyse intermédiaire de la SG montre la même tendance [10].

Situation adjuvante

L’essai HERA, de phase III randomisé, a évalué l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par trastuzumab débuté après la chimiothérapie chez des patientes avec un cancer du sein HER2+ avec atteinte ganglionnaire, ou à haut risque évolutif. Les patientes étaient randomisées en trois bras ; bras observation, bras trastuzumab pendant un an, bras trastuzumab pendant deux ans. Après un suivi médian de 23,5 mois, un bénéfice en SG a été observé dans le bras trastuzumab un an (HR = 0,66 ; 95 IC 0,47–0,91 ; p=0,0115) [11].

Parallèlement, deux études de phase III, randomisées, NCCTG N9831 et NSABP B31, ont étudié l’efficacité et la tolérance en situation adjuvante d’un traitement par trastuzumab en association au paclitaxel, puis poursuivi jusqu’à un an après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ opérable à haut risque de récidive. Ces deux essais ont été combinés dans une analyse conjointe, du fait de leurs similitudes. Le critère de jugement principal était la SSM. Les résultats montrent un gain de SSM (HR = 0,52 ; 95 IC 0,45–0,60 ; p<0,001), un gain en SG (HR = 0,61 ; 95 IC 0,50–0,75 ; p<0,001) ; et en temps jusqu’à métastase (HR = 0,47 ; 95 IC 0,37–0,61 ; p<0,0001) dans le bras trastuzumab par rapport au bras observation [12-13].

Une autre étude de phase III randomisée, BCIRG 006, a confirmé ces résultats. Cet essai randomisé à trois bras, proposait deux bras expérimentaux, avec et sans anthracyclines. Les taux de SSM à cinq ans étaient de 81% ( sans anthracyclines) versus 84% (avec anthracyclines), pour un bras témoin à 75% [14].

L’étude FinHer, sur un nombre de patients moins important, confirme l’intérêt du trastuzumab en situation adjuvante pendant 9 semaines [15].

Sur la base des résultats de ces études, trastuzumab pour une durée d’une année est devenu le standard, dans le traitement adjuvant des cancers du sein au stade précoce.

D’autres molécules ont été évaluées, soit en séquentiel au trastuzumab, comme le neratinib, ou en concomitant comme le pertuzumab.

ExteNET est un essai de phase III, randomisé, en double aveugle, contrôlé, qui a inclus 2.840 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I-III HER2-positif, après un an de traitement adjuvant au trastuzumab [16]. Les patients éligibles ont été randomisés à 12 mois de traitement, avec le neratinib oral (240 mg / jour), ou placebo. Après un suivi médian de 2 ans, la DFS était de 93,9% dans le bras neratinib et de 91,6% dans le bras placebo (HR 0,67, IC 95% 0,5-0,91, p=0,0091). L’analyse des sous-groupes d’iDFS, selon le statut des récepteurs hormonaux, a montré que le neratinib était plus bénéfique, pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs (HR 0,51, IC 95% 0,33-0,77, p=0,0013), par rapport à celles avec des récepteurs hormonaux négatifs (HR 0,93, IC 95% 0,6-1,43, P=0,74).

APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin In Initial Therapy in Breast Cancer, NCT01358877/ BO25126/BIG 4-11), est une étude internationale de phase III à deux groupes, randomisée, qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’association Pertuzumab à Herceptin et à la chimiothérapie, par comparaison au traitement associant Herceptin et la chimiothérapie, en situation adjuvante chez 4.804 personnes atteintes de cancer du sein HER2-positif au stade précoce [17]. Le principal critère d’évaluation est la survie sans maladie invasive (SSMI). Après un suivi médian de 45,4 mois, une réduction du risque de récidive ou de décès de 19% a été démontrée chez les patients randomisés pour recevoir Pertuzumab, comparativement aux sujets ayant reçu le placebo (rapport des risques instantanés [RRI] = 0,81; IC à 95% : 0,66 ; 1,00). Le bénéfice de Pertuzumab a été plus important chez les patients atteints d’un cancer avec atteinte des ganglions ou non hormonodépendant.

Nératinib et Pertuzumab ont été approuvés en traitement adjuvant, étendu dans le cancer du sein Her2 positif, après 1 an de Trastuzumab pour le premier, et en concomitant au trastuzumab pendant 1 an pour le second ; chez les patientes à haut risque de rechute.

Un an de traitement par trastuzumab en adjuvant reste le standard, malgré des essais qui ont évalué des durées plus longues ou plus courtes. L’essai HERA a comparé le traitement par le trastuzumab pendant 1 et 2 ans. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie. Cette étude a montré que Le trastuzumab adjuvant administré pendant 2 ans n’est pas plus efficace que 1 an de traitement (HR= 0·76 (95% CI 0·67-0·86, p<0,0001) [18].

Plusieurs études ont comparé un an à 6 mois de traitement par trastuzumab. 1.691 patientes ont été randomisées dans l’étude PHARE [19]. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie, avec une marge de non-infériorité pré-spécifiée de 1,15. Les analyses ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Après 3 à 5 ans de suivi, l’étude n’a pas démontré que le traitement par le trastuzumab pendant 6 mois n’était pas inférieur à celui de 12 mois (hazard ratio 1,28, 95% CI 1,05-1,56; p=0,29). Les autres études ont montré des résultats similaires, à l’exception de l’essai de non-infériorité Persephone [20]. La survie sans progression du cancer à 4 ans était de 89,4% chez les femmes traitées 6 mois, versus 89,8% chez les femmes traitées 12 mois (RR=1,07, p non inf =0,01).

Situation néoadjuvante

En stratégie néoadjuvante chez les patientes dont les tumeurs surexpriment HER2, l´étude de phase III randomisée NOAH, confirme l’impact du trastuzumab en préopératoire avec un taux de réponse complète histologique qui passe de 22% sans trastuzumab à 43% avec l’anticorps (p=0,0007). Ces résultats se traduisent en meilleure survie sans évènements à trois ans avec un HR à 0,59 (95% IC, 0,38–0,90 ; p=0,013) [21].

L’efficacité du pertuzumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie à base de taxanes, le docetaxel, a été évaluée en situation néoadjuvante dans une étude de phase II NeoSphere. Cette étude multicentrique, randomisée, en ouvert, comportait 4 bras : docetaxel-trastuzumab (bras de référence), docetaxel-trastuzumab-pertuzumab, trastuzumab-pertuzumab et docetaxel-pertuzumab. Elle a été menée chez 417 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ opérable, soit de plus de 2 cm, soit localement avancé ou inflammatoire, sans traitement préalable. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la réponse pathologique complète (pCR) après 12 semaines de traitement. L’ajout du pertuzumab à l’association docetaxel-trastuzumab a permis d’obtenir le taux de réponse histologique complète le plus élevé (45,8%) [22].

Plusieurs études ont montré que les patientes en réponse histologique complète ont un meilleur pronostic que celles qui ont une maladie résiduelle. L’étude KATHERINE a évalué le TDM-1 dans cette situation. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase III, randomisée, en ouvert, évaluant l’efficacité et la tolérance du Trastuzumab Emtansine vs Trastuzumab en situation adjuvante chez les patients atteints d’un cancer primitif HER2+ présentant une maladie résiduelle histologique au niveau du sein ou des ganglions axillaires après un traitement néoadjuvant. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie invasive [23].

Lors de l’analyse intermédiaire, la survie sans maladie invasive était significativement plus élevée dans le groupe T-DM1 que dans le groupe trastuzumab (RR de maladie invasive ou de décès, 0,50; intervalle de confiance à 95%, 0,39 à 0,64; p<0,001). Le risque de rechute ou de décès était 50% plus faible avec T-DM1 adjuvant qu’avec le trastuzumab. Les données sur l’innocuité concordaient avec le profil d’innocuité connu du T-DM1, avec plus d’événements indésirables associés au T-DM1.

Conclusion

Le cancer du sein HER2-positif est considéré comme l’un des plus agressifs, mais a été l’objet de nombreux progrès thérapeutiques ces dernières années, à l’origine d’une nette amélioration du pronostic de cette maladie.

Des situations de résistance aux traitements disponibles persistent, d’où le développement de nouvelles molécules et de nouvelles stratégies thérapeutiques, dans le but d’améliorer le devenir des patientes.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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L’hormonothérapie dans le cancer du sein, actualités.

L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible]

 

 

 

Zemmour, B. Larbaoui, EHS Emir Abd El Kader, Oran.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Résumé : Dans le cancer du sein, l’hormonothérapie est le premier traitement ciblé qui vise à réduire le risque de rechute locale ou métastatique des cancers hormonodépendants [1]. 70 à 75% de ces cancers expriment les récepteurs hormonaux à l’œstrogène (ER) et/ou à la progestérone (PR) [2,3] ; le traitement adjuvant est bien codifié, l’hormonothérapie adjuvante étendue au-delà de 5 ans est un sujet de controverse, les grandes avancées thérapeutiques se voient en situation métastatique avec les associations des inhibiteurs de l’aromatase avec les thérapies ciblées.

Mots clés : ER, PR, Tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase, thérapies ciblées.

Abstract: In breast cancer, hormone therapy is the first targeted treatment aimed at reducing local or metastatic relapse risk of ER positive cancers [1]. 70 to 75% of these cancers express estrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) [2,3], adjuvant treatment is well codified, adjuvant hormonal therapy extended beyond 5 years is a subject of controversy, the major therapeutic advances are seen in metastatic setting with the associations of aromatase inhibitors and targeted therapies.

Key words: ER, PR, Tamoxifen, Aromatase inhibitors, Targeted therapies.


 

Introduction

L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible, Beatson avait déjà décrit en 1896 la régression d’un carcinome du sein après une ovariectomie [3]. Depuis, les avancées de l’hormonothérapie sont spectaculaires.

Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux est un sujet de controverse en raison de la variabilité de l’expression seulement la plupart des experts s’accordent sur un seuil de 10% (1% aux US) [4] puisque la réponse à l’hormonothérapie dépend étroitement du degré de positivité des deux récepteurs (RE et RP).

Chez la femme pré-ménopausée

Le cancer du sein se voit de plus en plus chez la femme jeune non ménopausée, le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, synthétisé en 1962 comme inducteur de l’ovulation. On découvre par la suite qu’il inhibe la croissance des cellules tumorales par action compétitive sur les récepteurs hormonaux. En 1975, c’est le premier anti estrogène commercialisé [5].

L’avantage du tamoxifène en adjuvant est démontré dans la méta-analyse Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) qui regroupe 33.000 femmes. Il réduit la mortalité par cancer du sein à 15 ans de 30% quel que soit l’âge, le statut ganglionnaire et la chimiothérapie associée [5].

Dans l’état actuel des connaissances, en situation adjuvante, le tamoxifène utilisé pendant 5 ans réduit le risque de rechute de 39% chez la femme pré-ménopausée et la femme ménopausée.

Les analogues de la LH-RH

Ils agissent en incitant l’hypophyse à sécréter la FSH jusqu’à épuisement de la glande et chute du taux de FSH, LH et Œstradiol circulant.

Les essais TEXT and SOFT ont évalué l’apport de la suppression ovarienne associée à l’hormonothérapie adjuvante chez la femme pré-ménopausée.

L’étude TEXT a inclus 2.672 patientes randomisées à recevoir tamoxifène ou exemestane associées chacune à la suppression de la fonction ovarienne, l’étude SOFT a recruté 3.066 patientes pour le même design de l’étude TEXT avec en plus un bras tamoxifène seul.

L’ensemble des traitements ont été reçus pendant 05 ans et un suivi médian de 8-9 ans est observé.

Dans l’analyse combinée, les résultats sont en faveur de l’association de la suppression ovarienne avec l’hormonothérapie avec un HR=0,77 (IC 95% 0,67-0,90) p<0,001 [6].

Chez la femme ménopausée :

La ménopause est définie comme suit :

  • Annexectomie bilatérale préalable
  • Age ≥ 60 ans
  • Age < 60 ans et aménorrhée d’au moins 12 mois en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène ou suppression ovarienne et FSH, œstradiol aux normes de ménopause.

Si patiente sous Torémifène et âge < 60 ans : FSH, œstradiol aux normes de ménopause [7].

NB : l’aménorrhée chimio-induite n’est pas une ménopause.

Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) de la troisième génération ont été utilisés dans le traitement du cancer du sein depuis les années 1990.

Les IA inhibent la transformation des androgènes provenant de la surrénale en œstrogènes dans les tissus périphériques et les cellules tumorales. Ce qui entraîne chez la femme ménopausée une chute du taux d’œstrogène circulant [4].

Il existe deux types d’ IA : les non stéroïdiens réversibles (Anastrozole et Letrozole) et les IA stéroïdiens non-réversibles (Exemestane).

Les trois molécules sont considérées comme équivalentes pour l’efficacité et la toxicité.

Elles sont devenues un standard de traitement dans l’hormonothérapie adjuvante de la femme ménopausée.

 

Étude

Type

Effectif

Schéma

Résultats DFS

BIG 1-98[8]

P III

8.028

04 Bras

5 ans T/

 5 ans L/

2 ans Tam-3 ans L

 2 ans L-3 ans T

Avec Letrozole HR = 0,91 IC 95% 0.81-1.01

ATAC[9]

P III

9.366

5ans T vs 5 ans A

HR= 0.85 IC 95% 0.76-0.94

p=0.003

IES[10]

P III

  

2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans T

HR =0.93 IC95% 0.80-1.07

TEAM[11]

P III

9.775

2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans E

HR =0.97IC 95% 0.88-1.08

p=0.604

T = tamoxifène ; L = Letrozole ; A = Anastrozole ; E = Exemestane ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

Toutes ces études ont comparé le Tamoxifène à une anti-aromatase et ont conclu que chez la femme ménopausée l’indication actuelle est d’inclure une anti aromatase en up-front ou en switch.

D’autres études ont comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles dont :

Tableau : Études ayant comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles

Etude

Phase

Effectif

Schéma

Résultats

MA 27 [12]

III

7.576

Anastrozole (1 mg/j) vs Exemestane (25 mg/j)

HR 1.02, 95% CI (0.87, 1,18); p=0.85

FACE [13]

III

4.136

Anastrozole (1 mg/j) vs

Letrozole (2,5 mg/j)

DFS à 5 ans 82,9%(A) vs 84,9% (L)

HR 0,93, 95% CI (0.80, 1,07); p=0.31

La prolongation de l’hormonothérapie adjuvante au-delà de 5 ans

Les résultats ont montré que chez des patientes non sélectionnées, 10 ans de tamoxifène ne sont pas plus bénéfiques que les 05 ans standard, ATLAS aTTom ont montré que 10 ans de tamoxifène sont supérieurs à 5 ans de tamoxifène chez des patients qui présentent une maladie de mauvais pronostic (âge jeune, infiltration ganglionnaire, haut grade) ; mais il faut savoir que 10 ans de tamoxifène est corrélé avec un taux plus important de cancers de l’endomètre et de maladie thrombo-embolique.

Aussi, la prolongation par inhibiteurs de l’aromatase n’est licite que chez les patientes qui ont reçu du tamoxifène en adjuvant.

Tableau : La poursuite du Tamoxifène après 5 ans de Tamoxifène :

Etude

Phase

Effectif

Schéma

Résultats

ATLAS [14]

III

12.894

5 ans vs 10 ans de Tam

Analyse poolée : réduction du risque de décès de 9%

RR 0.91, 95% CI (0.84, 0.97); p=0.008

ATTom [14]

III

6.953

5 ans vs 10 ans de Tam

NSABP B14 [15]

III

1.172

10 ans de Tam vs 5 ans Placebo

DFS 78% vs 82% p= 0,03 en faveur de 5 ans Tam

Scottish [16]

III

342

Tam adj vs Tam après rechute

Pas de bénéfice du Tam au-delà de 05 ans.

ECOG 4181 [17]

III

193

5 ans Tam vs Tam jusqu’à progression

HR = 0,68

p = 0,13

 


 

Tableau : La poursuite par IA après 5 ans de Tamoxifène :

Étude

Phase

Effectif

Schéma

SSM

MA17 [18]

III

5170

3 ans L vs Nihil

HR = 0,57

NSABP B33 [19]

III

1598

5 ans E

HR = 0,68

ABCSG-6a [20]

III

856

3 ans A

HR = 0,62

L : Letrozole ; E : Exemestane ; A : Anastrozole ; SSM : Survie sans Maladie ; HR : Hazard ratio ; Nihil : rien

MA-17, NSABP B33 et ABCsg 6a ont démontré que la poursuite de l’hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de Tamoxifène améliore la survie sans maladie.

Tableau : La poursuite 5 ans IA après 5 ans d’Hormonothérapie adjuvante :

Étude

Phase

Effectif

Schéma

SSM

DATA [21]

III

1.912

 2-3 ans T : 6 ans Avs 3 ans A

HR 0,79(0,62-1,02)

p=0,07

IDEAL [22]

III

1.824

5 ans T/IA :5 ans L vs 2,5 ans L

HR 0 ,96(0,76-1,20)

p=0,70

NSABP B42 [23]

III

3.923

5 ans T/IA :

HR 0,85(0,73-0,99)

p=0,048
           

T : Tamoxifène ; A : Anastrozole ; IA : Inhibiteur de l’aromatase ; L : Letrozole ; vs : versus ; HR Hazard ratio

Les trois études : DATA, IDEAL, NSABP B42 n’ont pas atteint leur objectif principal.

Les analyses par sous-groupes suggèrent qu’une population à risque élevé de rechute bénéficie de cette stratégie prolongée, la décision doit donc tenir compte des toxicités des inhibiteurs de l’aromatase notamment la majoration de l’ostéoporose et des évènements vasculaires artériels.

Les effets secondaires

Les effets indésirables de ces traitements peuvent être handicapants et affecter sérieusement la qualité de vie de ces patientes.

Tableau : Toxicités des traitements

Symptôme

Tamoxifène

Inhibiteurs de l’aromatase

Baisse de la libido

+

++

Bouffées de chaleur

+

+

Cancer de l’utérus

+

–

hypercholestérolémie

–

±

Modifications pondérales

+

+

Ostéopénie/ostéoporose

En pré-ménopause

+

Pertes vaginales

+

–

Sécheresse vaginale

Surtout en pré-ménopause

+

Thrombo-embolie

+

(-)

Troubles cognitifs

+

+

Troubles du sommeil

+

+

 

Le Fulvestrant

Le Fulvestrant est un anti-œstrogène qui se distingue du tamoxifène car il s’agit d’un anti-œstrogène « pur», il induit une dégradation des récepteurs aux œstrogènes [24].

L’étude « Confirm » a permis de définir les doses du fulvestrant à 500 mg J1-J14-J28 puis tous les 28 jours, l’essai de phase II « FIRST» a montré une supériorité du Fulvestrant par rapport à l’Anastrozole avec une PFS de 23,1 mois vs 13,1 mois (p=0,01) [25] ; et l’essai de phase III « FALCON » qui a recruté 462 patientes est venu confirmer cette supériorité du Fulvestrant avec une PFS de 16,6 mois vs 13,8 mois pour l’Anastrozole (HR : 0,797 IC 95 % 0,63-0,99 p= 0,0486) [26]. Depuis, le Fulvestrant a regagné la première ligne d’hormonothérapie dans le cancer du sein RH positif, Her 2 négatif.

 

Les associations de l’hormonothérapie 

Figure : les principales voies de signalisation impliquées et les principaux produits impliqués dans la résistance à l’hormonothérapie du cancer du sein RH positif-Her 2 négatif en phase métastatique [24].

Les inhibiteurs de cycline CDK4/6 

Le complexe CDK 4/6-cycline D conduit à la phosphorylation et l’inactivation de la protéine Rb puis la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S [27].

Ces trois dernières années ont été marquées par la confirmation de trois inhibiteurs CDK4/6 Palbociclib, Ribociclib et Abémaciclib dans le traitement du cancer du sein métastatique RH positif et Her 2 négatif.

Tableau : Comparaison des différents inhibiteurs de cycline (les 03 CDK)

 

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

Dosage

 

125 mg/j

600 mg/j

200 mg 2x/j

Schéma

 

03 sem. (01 sem. de repos)

03 sem. (01 sem. de repos)

Administration continue

Pharmacocinétique

Tmax 4,2-5,5 h

T1/2 25,9- 26,7 h

Tmax 4 h

T1/2 24-36 h

Tmax 4-6 h

T1/2 17-38 h

(Passe la barrière hémato-méningée)

Pénétration du SNC

Non

Non

Oui

Toxicités limitantes

Neutropénie, thrombopénie

Neutropénie, thrombopénie

Fatigue

Autres toxicités

Nausées, anorexie, diarrhée, fatigue, anémie

Nausées, mucite

Créat, allongement QT

Diarrhée, neutropénie

Tmax : Temps où la concentration maximale est atteinte, T1/2 : temps de demi-vie.

 

La neutropénie des inhibiteurs de CDK 4/6 se distingue par une réversibilité rapide, qui reflète un effet cytostatique sur les précurseurs neutrophiles au niveau médullaire. Ainsi, le palbociclib et le ribociclib sont administrés de façon intermittente afin de permettre une récupération hématologique. De façon intéressante, l’abémaciclib présente une toxicité digestive plus importante, à type de diarrhée, et qui nécessite une chimioprophylaxie par lopéramide tandis que la neutropénie est moins évidente, ce qui permet une administration continue.

Dans le cancer du sein localement avancé et /ou métastatique RH positif, Her 2 négatif

  • L’association palbociclib/létrozole est approuvée aux USA depuis février 2016
  • L’association palbociclib/Fulvestrant est indiquée depuis février 2017
  • Le Palbociclib est actuellement enregistré en Algérie.
  • Depuis mars 2017 la FDA approuve l’association Ribociclib/anti-aromatase
  • Et depuis septembre 2017 abemaciclib est approuvé aux USA pour les patientes qui présentent un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH positif, Her2 négatif ayant reçu une hormonothérapie antérieure [28,29,30].

 

Les inhibiteurs mTOR 

Grace à la compréhension des mécanismes de l’hormono-résistance et l’identification des voies et des cibles impliquées, la voie mTOR est ciblée.

Étude

Phase

Effectifs

Schéma

SSP

BOLERO 2 [31]

III

724

RH+Her2-

Après IA

Exemestane (25 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j)

6,9 mois vs 2,8 mois

HR 0,43 (IC 95% 0.35-0,54) p<0,0001

TAM-RAD [32]

II

111

Tamoxifène (20 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j)

8,6 mois vs 4,5 mois

P=0,0026

BRE-43 [32]

II

31

Fulvestrant + Everolimus

7,4 mois (IC 95%1,9-12,1)
           

 

Les résultats intéressants de l’étude Boléro-2 ont permis l’AMM de l’association Exemextane/Everolimus après progression aux inhibiteurs de l’aromatase, en prenant en considération les toxicités de l’everolimus (mucite, pneumopathie et désordres métaboliques).

 

Les inhibiteurs PI3K 

Les aberrations de la voie PI3K/AKT/mTOR sont courantes dans le cancer du sein, car environ 40% des patientes atteintes un cancer du sein RH positifs et Her 2 négatif présentent une mutation PI3KCA, ceci active la voie PI3K et mène à une résistance à l’hormonothérapie, Alpelisib est un inhibiteur α sélectif de la PI3K oral, l’isoforme α est la forme mutée dans le cancer du sein.

Étude

Phase

Effectif

Schéma

SSP

SOLAR-1 [33]

III

572

Dont 341 PI3KCA mutées

Fulvestrant + Alpelisib (300 mg/j) vs

Fulvestrant + Placebo

Chez la population PI3KCA mutée

11,1 mois vs 3,7 mois

HR 0,48 IC 95%

(0,32-0,71)p=0,00065

SANDPIPER [34]

III

516

PI3KCA

Mutées

R2:1

Fulvestrant + Taselisib vs

Fulvestrant + Placebo

7,4 mois vs 5,4 mois

HR 0 ,70 (IC 95% 0.56-0.89)

p=0,0037

Belle -3 [35]

III

432

R 2 :1

Fulvestrant + Buparlisib vs

Fulvestrant + Placebo

3.9 mois vs 1.8 mois

HR 0.67 (IC 95%

(0.53-0.84) p = 0.0003
           

 


 

La relation entre les voies CDK 4/6 et PI3K-mTOR 

Il existe un « crosstalk » entre ces différentes voies certaines études ont trouvé que leur inhibition combinée permet débloquer la croissance tumorale.

En effet, Vora et al., ont découvert que les inhibiteurs CDK4/6 étaient capables de sensibiliser les lignées cellulaires mutées PI3KCA aux inhibiteurs PI3K, par la suite Herrera-Abreu et ses collègues ont montré que la combinaison des inhibiteurs CDK4/6 et de PI3k induisent l’apoptose des cellules tumorales, d’autres auteurs ont aussi trouvé que la combinaison d’inhibiteurs CDK4/6 et PI3K avec l’hormonothérapie était d’autant plus efficace[35], Ces résultats ont été obtenus in vitro, et une confirmation par des études cliniques est indispensable.

Conclusion

Selon les recommandations de l’ASCO, ABC et NCCN 2019 l’hormonothérapie est le standard de traitement de première ligne pour le cancer du sein RE positif métastatique hormis la crise viscérale[36].

Associés ou non aux analogues LHRH, le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase sont les acteurs principaux de l’hormonothérapie, le fulvestrant est un anti-œstrogène « pur » qui induit une dégradation du récepteur à l’œstrogène, il est bien toléré et offre une alternative thérapeutique aussi intéressante.

Une bonne connaissance des mécanismes d’action et des effets secondaires de tous ces produits permet d’assurer une prévention efficace des toxicités et une meilleure adhérence et observance du traitement tout en offrant à la patiente une bonne qualité de vie et une survie prolongée.

Les nouvelles voies de recherche vont vers les associations multiples pour tenter de bloquer plusieurs voies de signalisation pour optimiser les résultats et prolonger encore la survie.

Prendre en considération le choix de la patiente, et son éducation pour la prévention des effets secondaires, sont les garanties d’une bonne observance du traitement.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

Références

 

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  3. Hormonothérapie dans le Cancer du Sein : Efficacité et effets adverses ; Rahel Odermatt ; Anita Wolfer ; Khalil Zaman ; Revue Médicale Suisse 2013 vol9 1090-1094.
  4. Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cancer du sein hormono-dépendant métastatique Paul Vilquin : Pascale Cohen, Thierry Maudelonde, Olivier Tredan, Isabelle Treilleux, Thomas Bachelot, Pierre-Etienne Heudel, Bull Cancer 2015; 102: 367–380
  5. Le tamoxifène en situation adjuvante dans le cancer du sein : trente ans d’expérience, 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
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Cancer du sein inflammatoire : particularités clinico-pathologiques et principes de prise en charge.

Le cancer du sein inflammatoire est une entité clinico-pathologique particulière du cancer du sein. Décrite pour la première fois en 1814 ; mais le terme « inflammatoire » n’a été utilisé qu’en 1924 par Lee et Tanenbaum[1]

 

 Belabdi, M. Oukkal, Service d’Oncologie Médicale CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

Date de soumission : 07 Juin 2019.

Résumé : Le cancer du sein inflammatoire est une forme rare du cancer du sein. Il représente l’entité la plus agressive, diagnostiqué le plus souvent à un stade avancé avec une évolution rapide, ce qui la rends de très mauvais pronostic. La prise en charge multidisciplinaire à base de chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie a nettement amélioré les taux de survie des patientes. Cet article revoit les particularités clinico-pathologiques du cancer du sein inflammatoire ainsi que les principes de sa prise en charge.

Mots clés : Cancer du sein, inflammatoire, progression rapide, prise en charge multidisciplinaire.

 

Abstract: Inflammatory breast cancer is a rare form of breast cancer. It represents the most aggressive entity, diagnosed most often at an advanced stage with a very rapid evolution which makes it a bad prognosis. Multidisciplinary management based on chemotherapy, surgery and radiotherapy has significantly improved the survival rates of patients. This article reviews the clinical pathological particularities of inflammatory breast cancer and the principles of its management.

Keywords: breast cancer, inflammatory, rapid progression, multidisciplinary support.

Introduction

Le cancer du sein inflammatoire est une entité clinico-pathologique particulière du cancer du sein. Décrite pour la première fois en 1814 ; mais le terme « inflammatoire » n’a été utilisé qu’en 1924 par Lee et Tanenbaum[1]. Il s’agit d’une forme rare, mais très agressive avec une incidence variant de 1 à 5% et une mortalité proche de 10% [2]. Son diagnostic est principalement clinique, caractérisé par une évolution rapide des symptômes ; mais qui doit être différencié du cancer du sein localement évolué.

Historiquement, cette forme était considérée comme fatale avec une survie globale à 5 ans qui ne dépassait pas les 5% [1,3]. Cette survie a été nettement améliorée grâce au traitement multimodal atteignant 30 à 50%, mais qui reste relativement faible comparée aux autres formes de cancer du sein, d’où l’intérêt d’un diagnostic précoce permettant un traitement rapide et une amélioration du pronostic [3].

                                     

Particularités clinico-pathologiques

Le cancer du sein inflammatoire survient généralement chez des femmes jeunes et il est souvent diagnostiqué à un stade métastatique (35%) [4-5]. À ce jour, peu de facteurs de risque ont été bien définis, mais l’incidence est plus élevée chez la race afro-américaine, les patientes avec un indice de masse corporelle (BMI) élevé et les femmes jeunes [6, 7,8].

Cliniquement, il est caractérisé par une installation rapide des symptômes ‘’signe clé’’ qui permet de différencier le cancer du sein inflammatoire du cancer du sein localement évolué, négligé.

Les signes cliniques sont un érythème, souvent diffus, intéressant plus du tiers de la peau et pouvant évoluer vers une rougeur intense violacée ; une chaleur et un œdème avec des fosses de follicules pileux exagérés causant l’aspect caractéristique de peau d’orange [4, 9,10] ( Figure1).

Figure 1 : Photo d’une patiente présentant un cancer du sein inflammatoire du sein droit : rougeur, érythème diffus et aspect de peau d’orange.

 

Les symptômes envahissent rapidement le sein en entier et il peut augmenter de volume arrivant à 2 à 3 fois le volume initial en quelques semaines. Pour la majorité des patientes, il n’y a pas de masse palpable à l’examen clinique [3, 4,10].

Le cancer du sein inflammatoire peut être uni ou bilatéral. Quand il est bilatéral, l’œdème est minime avec un érythème important, et souvent associé avec des nodules et des ulcérations [4,9].

Dans 55 à 85% des cas, les patientes présentent un envahissement ganglionnaire axillaire ou sus-claviculaire et sa présence a un rôle crucial dans le Staging [4,11].

Dans la 8ème édition de la classification AJCC, le cancer du sein inflammatoire est classé en T4d, stade IIIb, IIIc ou VI en fonction du statut ganglionnaire et métastatique [4, 12,13].

La mammographie, qui représente le Gold Standard de l’imagerie du cancer du sein, n’a pas montré d’efficacité dans le cancer du sein inflammatoire. L’aspect retrouvé est différent des autres types de cancers. Plus de la moitié des patientes ne montrent pas de masse, mais des signes peuvent orienter vers un cancer du sein inflammatoire comme un épaississement cutané associé à une distorsion trabéculaire et les adénopathies axillaires qui sont présentes chez la majorité des patientes [3,16]. Ces signes restent non spécifiques au diagnostic du cancer du sein inflammatoire.

L’échographie mammaire, quant à elle, garde une place importante pour guider les biopsies des lésions identifiées [5, 14,15].

L’IRM mammaire reste l’examen le plus performant dans la détection des lésions dans le cancer du sein inflammatoire ; l’aspect retrouvé est celui d’épaississement cutané, œdème et un renforcement hétérogène du parenchyme [4,17, 18,19,].

Vu la fréquence des formes d’emblée métastatiques, un bilan d’extension est systématiquement demandé pour les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire. Il doit comporter au minimum un scanner thoraco-abdomino-pelvien associé à une scintigraphie osseuse. Récemment, l’usage du FDG-PET/CT est de plus en plus fréquent, ce dernier semble être plus performant dans la détection de ganglions mammaires internes, infra et supra claviculaires métastatiques qui sont prédictifs de récidive locale ce qui permettrait un meilleur staging de la maladie [5, 20, 21,22].

Le cancer du sein inflammatoire n’est pas associé à un type histologique particulier, il peut s’agir d’un carcinome canalaire infiltrant, lobulaire, médullaire, à grandes cellules ou autres. Les principales caractéristiques pathologiques sont l’invasion dermique lymphatique qui peut engendrer des obstructions des canaux lymphatiques responsables de l’aspect clinique. Cependant, le diagnostic est basé sur l’aspect clinique et même l’absence de cette caractéristique n’exclue pas le diagnostic [3, 23,24].

Le cancer du sein inflammatoire est distinct biologiquement, il a une fraction élevée de la phase S, un haut grade, une aneuploïdie et des récepteurs hormonaux souvent négatifs mais aussi une mutation de la P53. Il est aussi caractérisé par une hyper-vascularisation avec un taux élevé de VEGF, bFGF et une expression élevée d’E-Cadherin [3, 25,26]. Beaucoup de gènes ont été identifiés et semblent contribuer à l’agressivité du cancer du sein inflammatoire. Les principaux sont la surexpression du Rhoc GTPas dans 90% des cas, et la perte de l’expression LIBC dans 80% des cas [3, 27,28]. Ces gènes restent une voie de recherche prometteuse pour de futures investigations.

Les principaux facteurs pronostiques pour les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire sont la présence d’érythème diffus, d’adénopathies, des récepteurs aux œstrogènes négatifs et la mutation du gène P53. Vu l’absence de masse pour la plupart des patientes, la taille tumorale n’a pas la même valeur pronostique, comme pour le cancer du sein non inflammatoire [3,29].

Principes de prise en charge

Une approche multidisciplinaire est recommandée dans le traitement du cancer du sein inflammatoire. Le traitement médicamenteux, la chirurgie ainsi que la radiothérapie doivent être inclus dans la stratégie thérapeutique.

À cause de sa rareté, peu d’études ont intéressé la chimiothérapie des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire et ces dernières ont été souvent exclues des études prospectives à cause de leurs mauvais pronostics. Les recommandations sont essentiellement basées sur des études rétrospectives, ou extrapolées à partir des études prospectives intéressant les patientes atteintes de cancer du sein non inflammatoire [4, 5,30].

Du fait que la plupart des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire sont diagnostiquées à un stade localement avancé, avec une atteinte cutanée souvent présente, la chirurgie première est associée à un risque élevé de résection incomplète et de récidive importantes. Le standard actuellement est de commencer par une chimiothérapie néoadjuvante dont le principal but est de réduire les signes inflammatoires et de rendre la tumeur résécable [3,31].

L’analyse d’une série du M.D Anderson Hospital sur une période de 20 ans, a démontré l’efficacité d’une chimiothérapie à base d’anthracycline chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire. Sur 178 patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines suivie d’un traitement local (chirurgie + radiothérapie), les survies à 5 et 10 ans étaient respectivement de 40% et 33%. L’intégration des taxanes a aussi été associée à un taux élevé de réponse complète pathologique (20% vs 10%), ainsi qu’une meilleure survie globale et survie sans progression comparées aux patientes n’ayant pas reçu les taxanes [4, 32,33]. Il est actuellement recommandé de commencer le traitement par une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines et taxanes.

Le trastuzumab, anticorps monoclonal recombinant ciblant HER2 , qui serait surexprimé et/ou amplifié avec une plus grande fréquence chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire, comparé au non inflammatoire (36 à 60%)[4,5] ; a montré son efficacité en association avec la chimiothérapie. Dans une large étude prospective qui a randomisé des patientes atteintes de cancer du sein localement évolué incluant des cancers du sein inflammatoire, l’ajout du trastuzumab améliorait significativement la réponse pathologique complète (38%) mais aussi la survie globale qui était de 71% à 3 ans [4, 5,34]. Il est donc recommandé d’associer le trastuzumab à la chimiothérapie chez les patientes Her2 positives.

La chirurgie joue un rôle crucial dans le traitement multimodal du cancer du sein inflammatoire, elle améliore le contrôle local et le taux de survie. Le geste optimal est une mastectomie avec un curage ganglionnaire axillaire, le chirurgien doit avoir comme objectif de faire un geste chirurgical complet avec des marges de résection négatives [4,36].

Le compte rendu anatomo-pathologique type de la pièce opératoire doit impérativement rapporter la présence ou non, de résidu tumoral ainsi que sa taille, l’état des marges de résection, le taux de régression ou de réponse à la chimiothérapie, le taux de réponse complète pathologique (pCR) et le statut ganglionnaire, en précisant le nombre de ganglions analysés, le nombre de ganglions infiltrés et la présence ou non de rupture capsulaire.

Plusieurs classifications histopathologiques de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ont été proposées, et à l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus permettant de privilégier une classification plutôt qu’une autre. La classification de Sataloff est la plus utilisée, elle évalue la réponse sur le tissu mammaire, mais aussi sur le tissu ganglionnaire qui est souvent plus faible et représente un facteur pronostic important [5,35]. Il est important de noter que la réponse histologique à la chimiothérapie néoadjuvante représente le facteur pronostique le plus important. Dans des études prospectives et rétrospectives concernant le cancer du sein localement évolué, y compris le cancer inflammatoire ; la survie des patientes avec une réponse pathologique complète était meilleure que celle avec un résidu tumoral (89% vs 64% de survie globale à 5 ans, 87% vs 58% à 5 ans) [4,37]. Ces données ne font que démontrer le rôle initial et important de la chimiothérapie néoadjuvante, et que la réponse tumorale permet de définir la survie des patientes.

La fréquence élevée d’envahissement ganglionnaire, qui prédit le risque de récurrence locorégional, rend la radiothérapie plus qu’importante dans la stratégie thérapeutique des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire. La paroi thoracique, la région axillaire ainsi que les chaines ganglionnaires infra-claviculaire, supra claviculaire et mammaire interne doivent être incluses dans le volume cible de la radiothérapie [4, 5,36].

Après une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’un traitement local, les patientes avec un statut de récepteurs hormonaux positifs devront recevoir une hormonothérapie adjuvante pendant une durée minimale de 5 ans, à base de Tamoxifène ou inhibiteur d’aromatase en fonction du statut ménopausique des patientes [5,]. La poursuite d’une durée totale d’une année de Trastuzumab est indispensable chez les patientes avec un statut HER2 positif [5,34].

Plus de 30% des patientes atteintes de cancers inflammatoires du sein sont diagnostiquées à un stade métastatique et près de 70% du reste des patientes le deviendront durant l’évolution de la maladie [4,5]. Pour ces patientes, il n’existe pas de traitement spécifique du cancer du sein inflammatoire et il est recommandé de les traiter en suivant le consensus des patientes atteintes de cancer du sein non inflammatoire. Le sujet de controverse reste la place du traitement local chez les patientes nouvellement diagnostiquées de cancer du sein inflammatoire métastatique. Il est actuellement recommandé de commencer par un traitement systémique en première intention, et de réserver le traitement local à un but palliatif [4].

Vu la rareté de cette entité, le diagnostic à un stade avancé et le pronostic qui reste péjoratif malgré les différents progrès thérapeutiques ; le cancer du sein inflammatoire représente une aire prometteuse de recherches clinique, où plusieurs approches diagnostiques et thérapeutiques sont en cours d’évaluation, comme l’immunothérapie, les thérapies ciblant la surexpression de Rhoc GTPase ou la perte de WISP3, ou la chimiothérapie dose dense avec utilisation de cellules souches autologues et dont les résultats sont encourageants [4,38,39].

Conclusion

Le cancer du sein inflammatoire est clairement différent du cancer du sein non inflammatoire. À cause de la progression rapide, qui constitue sa principale caractéristique, le diagnostic à temps est important afin d’instaurer le traitement à un stade précoce. Malgré les progrès significatifs dans le diagnostic et le traitement de cette entité agressive du cancer du sein, le pronostic reste cependant péjoratif. Les recherches transrationnelles en cours pourront permettre une meilleure compréhension de la biologie de cette entité pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour une meilleure personnalisation du traitement et une amélioration du pronostic.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

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Épidémiologie des cancers en Algérie.

Les registres du cancer sont des outils privilégiés pour étudier les caractéristiques épidémiologiques des cancers et évaluer les orientations sanitaires prises pour améliorer leur prise en charge. Le premier registre des cancers est attribué à la ville de Hambourg en Allemagne, les premiers registres français ont vu le jour entre 1975 et 1978 (1.2).

 

 

 

DIFI, K. BOUZID, Centre Pierre et Marie Curie (CPMC), Alger.

Date de soumission : 22 Septembre 2019.

 

Résumé : Introduction : L’incidence, la mortalité, la survie sont des indicateurs épidémiologiques fondamentaux pour évaluer les politiques de santé publique et estimer les besoins en prise en charge de la population. L’objectif de cet article est de présenter les dernières actualisations de ces indicateurs et s’inscrit dans l’axe stratégique N°6 du Plan Cancer Algérien 2015-2019. Méthodes : Les données sont essentiellement issues du réseau national des registres du cancer au cours de l’année 2015, fournies et mises à jour par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC). Et les données GLOBOCAN 2018 éditées par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) le 12 septembre 2018, agence spécialisée de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sur le cancer. Résultats : En 2015, le nombre de nouveaux cas de cancers en Algérie est estimé à 42.720 cas, soit 17.088 hommes et 25.632 femmes. Le taux d’incidence standardisé est de 115,4 chez les hommes et 128,1 chez les femmes. Chez l’homme, les cancers les plus fréquents sont les cancers du côlon-rectum, les cancers du poumon, de la prostate et de la vessie. Chez la femme, les cancers les plus fréquents sont les cancers du sein, les cancers colorectaux, la thyroïde et les cancers du col utérin. Le réseau national des registres du cancer (RNRC) couvre plus de la moitié de la population algérienne (68%) avec des données indispensables à la recherche et la lutte contre le cancer. Discussion: Le cancer est actuellement l’un des principaux problèmes de santé publique en Algérie. Le taux d’incidence des cancers est en forte augmentation. Cette augmentation est due à la transition épidémiologique, marquée par l’évolution démographique, l’augmentation de l’espérance de vie, la dégradation de l’environnement et les habitudes toxiques en particulier le tabagisme. Les cancers les plus fréquents sont le cancer du sein et les cancers colorectaux chez la femme et les cancers colorectaux et du poumon chez l’homme. La survie à 5 ans des patients cancéreux est faible en Algérie par rapport aux autres pays développés. Une grande partie de ces cancers peuvent être prévue tandis que d’autres peuvent être détectés à un stade précoce. Conclusion : En Algérie, le cancer s’inscrit aujourd’hui parmi les nouveaux besoins prioritaires en santé publique. Ceci souligne la nécessité d’intensifier les efforts déjà déployés en matière de prévention, de diagnostic et de traitement du cancer.

Mots clés : Épidémiologie, incidence, survie, registre de population.

 

Abstract: Introduction: Incidence, mortality and survival are key indicators to assess public health policies and estimate the needs of the population for cancer management. The aim of this article is to provide the more current estimates of these indicators, in line with the sixth operational objective of the 2015-2019 Algerian Cancer Plan. Methods: The data are mainly derived from the National Network registries during the year 2015. Provided and updated by the International Agency for Research on Cancer (IARC) and the GLOBOCAN 2018 published by the International Agency for Research on Cancer (IARC) in September 12, 2018, a specialized agency of the World Health Organization (WHO) on cancer.  Results: In 2015, the number of new cases of cancer in Algeria was estimated at 42.720 cases (17.088 men and 25.632 women). The standardized rate of incidence stands at 115.4 in men and 128.1 in women. The most common cancers in men are colorectal cancers, lung cancer, prostate cancer and bladder cancer. In women the most common is breast cancer, colorectal cancer, thyroid cancer and cervical cancer. The National Network of Cancer Registries (RNCD) covers more than half of the Algerian population (68%) with essential data for research and the fight against cancer. Discussion: Cancer is becoming a new priority in public health in Algeria. The incidence of cancer is increasing. This increase is due to the epidemiological transition, marked by demographic change, increasing life expectancy, environmental degradation and toxic habits especially smoking. The most common cancers are breast and colorectal cancers in women and colorectal and lung cancers in men. The five-year survival of cancer patients is low in Algeria as compared to other developed countries. Many of these cancers can be predicted while others can be detected at an early stage. Conclusion: In Algeria, cancer is now one of the new priority needs in public health. These results highlight the need for intensifying the efforts already made in cancer prevention, diagnosis, and treatment.

Keywords: Epidemiology, incidence, survival, neoplasm, registry

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Introduction

Les registres du cancer sont des outils privilégiés pour étudier les caractéristiques épidémiologiques des cancers et évaluer les orientations sanitaires prises pour améliorer leur prise en charge. Le premier registre des cancers est attribué à la ville de Hambourg en Allemagne, les premiers registres français ont vu le jour entre 1975 et 1978 (1.2).

En Algérie, on est passé par plusieurs étapes : Le 1er Registre Algérien est celui de la wilaya de Sétif en 1989. À Alger, le 1re registre consacré aux cancer digestifs est mis en place en 1992 puis étendu à l’ensemble des localisations et deviendra le registre des tumeurs d’Alger en 1992. Le registre de la wilaya d’Oran est mis en place en 1994 (3.4).

Actuellement une vingtaine de wilayas sont couvertes par des registres, travaillant en réseau coordonné par le registre de Sétif depuis février 2014 (Réseau National des Registres du Cancer RNRC)

Matériel et Méthode

Mise en œuvre de l’arrêté Numéro 22 du 18 Février 2014, institutionnalisation de l’enregistrement des registres du cancer en Algérie (5). Le réseau national des registres du cancer (RNCD) couvre plus de la moitié de la population algérienne (68%). Cette large couverture a permis de fournir des données fiables. Les données de GLOBOCAN 2018 éditées par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) ; agence spécialisée de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) sur le cancer, fournit les estimations les plus récentes pour 28 types de cancers dans 184 pays pour l’année 2012 et permet également des projections dans le futur.

Résultats

On estime que le fardeau mondial du cancer a aujourd’hui atteint 18,1 millions de nouveaux cas et 9,6 millions de décès en 2018. Un homme sur cinq et une femme sur six dans le monde développeront un cancer au cours de leur vie, et un homme sur huit et une femme sur 11 vont mourir de cette maladie. A l’échelle mondiale, le nombre total de personnes vivant avec un cancer dans les cinq ans suivant le diagnostic, appelé prévalence à cinq ans, est estimé à 43,8 millions (6.7).

En Algérie, en se basant sur les données du réseau national des registres de cancer 2014, ayant ciblé une population de plus de 20 millions d’habitants, soit 68% de taux de couverture, le nombre de nouveaux cas enregistrés pour toutes les localisations chez les deux sexes est de 42.750, avec un taux brut de 106,8 pour 100.000 habitants, et un taux standardisé par rapport à la population mondiale de 115,4 pour 100.000 habitants (tableau 1).

Chez l’homme

Le nombre de nouveaux cas enregistrés pour l’année 2015, toutes localisations confondues est de 17.088 avec un taux standardisé par rapport à la population mondiale de 102,5 pour 100.000 habitants. Les cancers les plus incidents chez l’homme sont les cancers du côlon rectum, du poumon, de la prostate et de la vessie (tableau 2).

Chez la femme

Le nombre de nouveaux cas enregistrés pour l’année 2015, toutes localisations confondues est de 25.632 avec un taux standardisé par rapport à la population mondiale de 128,1 pour 100.000 habitants (tableau 1). Chez la femme, les cancers du sein dominent, suivis des cancers colorectaux, de la thyroïde, du col utérin et de l’estomac (tableau 3).

Projections 2015-2020-2025

Les projections 2015-2020-2025 pour les localisations, chez l’homme sont estimées pour 2020 à 23.072 nouveaux cas et pour 2025 à 28.962 nouveaux cas (Figure 1).

Les projections 2015-2020-2025 pour les localisations chez la femme sont estimées pour 2020 à 26.962 nouveaux cas et pour 2025 à 32.069 nouveaux cas (Figure 1).

Les projections 2015-2020-2025 pour les localisations chez les deux sexes sont estimées pour 2020 à 50.034 nouveaux cas et pour 2025 à 61.031 nouveaux cas (Figure 1).

Taux de survie

La survie nette standardisée chez les adultes (15 à 99 ans) des cancers de l’estomac, du côlon, du rectum, du foie, des poumons, du sein, du col utérin, des ovaires, de la prostate et de la leucémie était faible (4) (tableau 4).

Discussion

Le cancer est en train de devenir un fléau mondial. D’après les données épidémiologiques les plus récentes, ce fléau atteint de plus en plus les populations des pays à faible et moyen revenu (5).

En Algérie, le cancer s’inscrit aujourd’hui parmi les nouveaux besoins prioritaires en santé publique.

Cette tendance est accentuée par la croissance et le vieillissement de la population, l’urbanisation, ainsi que les changements du mode de vie qui vont induire une augmentation rapide de l’incidence. L’absence de mesure préventive, le retard au diagnostic, l’insuffisance d’établissements et de matériels dédiés font que, si des mesures ne sont pas prises rapidement, la mortalité par cancer va continuer à progresser au même rythme que l’incidence.

Le cancer du poumon est au 2ème rang chez l’homme. Son incidence reste faible comparée à celle des pays industrialisés. L’augmentation de l’incidence suit parfaitement l’augmentation de la prévalence du tabagisme en Algérie. L’âge médian de survenue est de 61 ans (3.11).

Les cancers colorectaux sont les cancers digestifs les plus fréquents aussi bien chez les hommes que chez les femmes. Les cancers colorectaux se situent au 1er rang des principales localisations chez l’homme et au 2ème rang chez la femme. L’âge médian au moment du diagnostic est de 65 ans. Le cancer colorectal occupe une position intermédiaire entre les pays industrialisés et les pays en développement. Les données sont similaires dans les pays du Maghreb (3.10.12).

L’incidence brute du cancer colorectal chez les hommes algérois a doublé entre 2008 et 2016 (12,5 en 2008 à 25,2 pour 100.000 habitants) (13) ; ce qui impose la mise en place rapide d’un programme de lutte (prévention primaire et dépistage).

Les cancers de la prostate et de la vessie sont en nette augmentation ces dernières années (3).

Chez la femme, près de 40 % des cancers féminins sont représentés par le cancer du sein. Son incidence continue son ascension et se rapproche inexorablement de l’incidence mondiale (80 nouveaux cas pour 100.000 femmes) (13). L’âge moyen des sujets atteints de cancer du sein est de 52,5 ± 12,1 ans et un âge médian de 49 ans (14.15). L’incidence du cancer du sein augmente notablement dès 35-39 ans et enregistre deux pics à 45-49 ans et 50-44 ans et diminue au-delà de 74 ans (16.17). Les cancers des voies biliaires et de la thyroïde sont en nette augmentation (3.18). Le cancer du col de l’utérus est en légère diminution ces dernières années et se trouve en quatrième position (18).

Pour espérer inverser la tendance actuelle d’une mortalité par cancer proche de l’incidence, plusieurs conditions devraient être remplies :

  • Formation médicale en cancérologie des ressources humaines.
  • Mise en place les structures nécessaires à l’activité pluridisciplinaire (20.21)
  • Information de la population sur l’intérêt majeur de la prévention et du diagnostic précoce.
  • Prise en compte les soins palliatifs.

 

Conclusion

Le développement du plan cancer nécessite la présence d’une volonté pour la reconnaissance du cancer comme problème prioritaire, l’existence d’un potentiel de compétences humaines et d’infrastructures, ainsi que l’existence d’une société civile dynamique. L’objectif primordial de toute mesure doit être toujours centré sur le patient qui demeure au cœur de l’engagement de tous.


 

Tableau 1 : Incidence globale de cancer en Algérie, 2015.

 

Nombre de cas

Taux Brut

Taux standardisé

Hommes

17,088

105

102,5

Femmes

25,632

108,5

128,1

Total

42,720

106,8

115,4

 

Tableau 2 : Incidence des principales localisations du cancers chez l’ homme ,Algérie ,31 Décembre 2015,

Localisations

Nombre de cas

Taux brut

Taux standardisé

 

 

100,000

100,000

Colo-rectum

3,539

16,9

19,8

Poumon et bronches

2,856

13,6

16,4

Prostate

2,090

10,0

13,1

Vessie

2,583

12,3

8,9

Estomac

1,292

6,2

6,1

LNH

924

4,4

4,9

NPC

756

3,6

4,3

Leucémies

305

1,5

5,8

Larynx

441

2,1

3,2

 

 Tableau 3 : Incidence des principales localisations du cancers chez la femme ,Algérie ,31 Décembre 2015.

Localisations

Nombre de cas

Taux brut

Taux standardisé

 

 

100,000

100,000

Sein

11,603

55,3

62,0

Colo-rectum

3,003

14,3

10,6

Thyroïde

1,575

7,5

7,1

Col de l’ Utérus

1,134

5,4

6,7

Estomac

819

3,9

3,6

Vésicule biliaire

714

3,4

4,3

LNH

798

3,8

3,6

Leucémies

546

2,6

3,2

 

Figure 1 : Courbe des projections annuelles de l’incidence du cancer en Algérie, 2015-2025.

Tableau 4 : La survie nette standardisée pour les adultes atteint de tumeurs malignes en Algérie.

 

Localisations

Survie estimée(%) avec un IC à 95%

Estomac

10,3 (6,7-14,0)

Côlon

57,2 (45,6-68,9)

Rectum

45,5 (36,3-54,8)

Foie

17,5 (11,7-23,4)

Poumon

14,8 (11,2-18,4)

Sein

59,8 (48,6-71,1)

Col utérin

55,1 (49,8-60,4)

Ovaire

41,8 (22,2-61,4)

Prostate

58,5 (51,2-65,9)

Leucémies

13,6 (6,7-20,5)

 

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Références

 

  1. Source : manuel publié par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC), auteur Jensen
  2. En 1999, on comptait près de 200 registres des cancers à travers le monde. Autres dates d’intérêt : 1943 : Danemark, 1950 : Canada, 1952 : Norvège, 1954 :Islande
  3. Hamdi-Cherif M, Sekfali N, Coleman MP. Incidence of cancer in the wilaya of Sétif, Algeria. Bull cancer. 1991; 78(2):155–167
  4. Cancer epidemiology in Algeria: best use of cancer registers. L. Abid J. Afr. Cancer (2009) 1:98-103 DOI 10.1007/s12558-009-0019-y.
  5. Hamdi Cherif M, Zaidi Z, Abdellouche D, Hamdi S, Lakhdari N, et al. Registre du cancer de Sétif (Algérie): incidence, tendance et survie, 1986–2005. J Afr Cancer. 2010; 2(4):245–258.
  6. Données accessibles sur http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx
  7. Forman D, Bray F, Brewster DH, Gombé Mbalawa Ch, Kohler B, Pineros M, Steliarova, Foucher E, Swaminathan R andFerlay J Cancer in five continents volume X Lyon IARC Scientific Publications 2014; N°164:1365.
  8. Bray F, Znaor A, Cueva P, Korir A, Swaminathan R, Ullrich A, Wang AS et Parkin DM Planification et développement des registres du cancer basés sur la population dans les pays à revenu faible et intermédiaire Lyon Publications techniques du CIRC. 2014; N°43.
  9. Forman D, Bray Tangka FK, Subramanian S, Edwards P, Cole-Beebe M, Parkin DM, Bray F, Joseph R, Mery L, Saraiya M; Resource requirements for cancer registration in areas with limited resources: Analysis of cost data from four low and middle-income countries. Cancer Epidemiol. 2016; 25. Parkin DM, Kramárová E, Draper GJ, Masuyer E.
  10. Jensen OM, Parkin DM, Mac Lennan R, Muir CS, Skeet RG. Enregistrement des cancers principes et méthodes. IARC publications scientifiques no 95, Lyon, France.
  11. Zanetti R, Tazi MA, Rosso S. New data tells us more about cancer incidence in North Africa. Eur j Cancer.2010; 46(3):462–466.
  12. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, et al. Globocan 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC cancer base no
  13. International agency for research on cancer. 2013; Lyon, France. Registre des Tumeurs d’Alger 2016
  14. Chaher N, Arias-Pulido H, Terki N, Qualls C, Bouzid K, Verschraegen C, et al. Molecular and epidemiological characteristics of inflammatory breast cancer in Algerian patients. Breast Cancer Res Treat 2012;131(2):437–44.
  15. Corbex M, Burton R, Sancho-Garnier H. Breast cancer early detection methods for low- and middle-income countries, a review of the evidence. Breast 2012;21(4):428–34. http://dx.doi.org/10.1016/j.breast.2012.01.002 [Review].
  16. Guendouz H, Chetibi W, Abdelouahab A, Bendib A. Cancer du de cancer du sein de la femme de moins de 35 ans : étude rétrospective, a propos de 612 cas société française de sénologie et de pathologie mammaire. La lettre du sénologue, 52.
  17. Bray F. Transitions in human development and the global cancer burden. In: Wild CP, Stewart B, eds. World cancer report. 2014. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014.
  18. Sylla BS, Wild CP. A million Africans a year dying from cancer by 2030: what can cancer research and control offer to the continent. Int J Cancer. 2012;130:245-50
  19. Plan national cancer 2015-2019, nouvelle vision stratégique centrée sur la maladie, October 2014. Available at http://www.sante.dz/plan_national_cancer.pd
  20. Chardot C, Fervers B, Bey P, Abbatucci JS, Philip T. Standards, options et recommandations pour l’organisation pluridisciplinaire en cancérologie. Bull Cancer. 1995;10:780-94.
  21. UICC – Guide pour l’Organisation d’un Plan National de Contrôle du Cancer à l’usage des Organisations Non Gouvernementales.

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Hypertension artérielle résistante

Elle se définit comme des chiffres de pression trop élevés dans les artères de la grande circulation. Ces chiffres ont été choisis de façon consensuelle et ont évolué avec le temps et les résultats des études. Actuellement on parle d’HTA à partir d’une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mm Hg et/ou d’une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg

 A.Agraniou, S. Larbani, I. Gouichiche, N. Dahman, S. Boumedine, S. Ayoub, Service de Médecine Interne, CHU Issaad Hassani, Beni Messous

 Date de soumission : 13 Janvier 2019

Résumé : L’hypertension artérielle est un problème de santé publique. Elle concerne 25 à 30% de personnes dans les pays industrialisés et sa prévalence augmente avec l’âge. L’hypertension reste quantitativement le facteur de risque cardiovasculaire le plus important et est responsable de 4,4% de la mortalité globale mondiale. Cette pathologie chronique, généralement asymptomatique, entraîne de nombreuses complications telles que des maladies coronaires, cérébro-vasculaires ou rénales. Parmi la population hypertendue, 50% seulement sont aux objectifs et 5 à 10% résistants. L’HTA résistante nécessite une démarche rigoureuse pour en affirmer le caractère et son traitement est essentiellement médicamenteux. Certaines techniques instrumentales bien que prometteuses ne sont pas de pratique quotidienne et doivent cependant faire leurs preuves.

Mots clés : HTA résistante, HTA non contrôlée, observance, dénervation rénale, barostimulation.

 

Abstract: High blood pressure is a public health problem. It affects 25 to 30% of people in industrialized countries and its prevalence increases with age. Hypertension remains quantitatively the most important cardiovascular risk factor and it is responsible for 4.4% of global mortality. This chronic pathology, generally asymptomatic, causes numerous complications such as coronary, cerebrovascular or renal diseases. Among the hypertensive population, only 50% reach the treatment objectives, and 5 to 10% are resistant. Resistant HTA requires a rigorous approach to confirm its character and its treatment is mainly medication. Some instrumental techniques, although promising, are not of daily practice and have still to bring proof.

Key words: Resistant HTA, uncontrolled HTA, compliance, renal denervation, barostimulation.


 

  1. Généralités et définitions 
  2. Hypertension artérielle (HTA) 

Elle se définit comme des chiffres de pression trop élevés dans les artères de la grande circulation. Ces chiffres ont été choisis de façon consensuelle et ont évolué avec le temps et les résultats des études. Actuellement on parle d’HTA à partir d’une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mm Hg et/ou d’une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg

En pratique cependant, la définition et les seuils des chiffres tensionnels dépendent de la technique utilisée, de l’âge, du terrain et des comorbidités : diabète, insuffisance rénale chronique, grossesse.

  • Pression artérielle de consultation
  • ≥ 140/90 mm Hg
  • ≥ 140/85 mm Hg pour les patients diabétiques et les patients atteints d’insuffisance rénale
  • ≥ 150 mm Hg systolique pour les patients > 80 ans (< 140 mm Hg en cas de bonne tolérance)
  • Mesures autonomes à domicile
  • ≥ 135/85 mm Hg
  • Mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24 h (MAPA)
  • Valeur moyenne sur 24 h ≥ 130/80 mm Hg
  • Valeur diurne moyenne ≥ 135/85 mm Hg
  • Valeur nocturne moyenne (sommeil) ≥ 120/70 mm Hg
  1. Classification 
  • Optimale : ……………………………………….. PAS < 120 ; ………………………………………… Et PAD < 80
  • Normale : …………………………………….. PAS 120-129 ; …………………………………. et/ou PAD 80-84
  • Normale haute : ……………………………. PAS 130-139 ; …………………………………. et/ou PAD 85-89
  • HTA Grade I : ………………………………… PAS 140-159 ; …………………………………. et/ou PAD 90-99
  • HTA Grade I : ………………………………… PAS 160-179 ; ……………………………… et/ou PAD 100-109
  • HTA Grade III : …………………………………. PAS ≥ 180 ; …………………………………. et/ou PAD ≥ 110
  • HTA Systolique isolée : ………………………. PAS ≥ 140 ; ……………………………………….. et PAD < 90
  1. Fréquence en Algérie 
  • SAHA (Mars 2004) : 35% de la population de plus de 18 ans est hypertendue
  • TAHINA (2005) : 25% de la population de plus de 20 ans est hypertendue
  • STEP WISE OMS (2005) : 25% de la population âgée entre 25 et 64 ans et 1 Algérien sur 2 après 45 ans sont hypertendus.
  1. Gravité 

C’est l’un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus graves avec 7 millions de décès par an dans le monde (rapport OMS 2002) ; l’augmentation du risque de morbi-mortalité cardiovasculaire est directement liée à l’élévation de la pression artérielle selon une relation continue à partir de 115/75 mm Hg.

Au-delà de 50 ans, la PAS est un facteur pronostique plus important que la PAD, à fortiori chez les sujets âgés (l’inverse avant 50 ans).

Selon l’étude FRAMINGHAM, le risque des sujets hypertendus VS aux normo-tendus est :

  • X 3 pour les cardiopathies ischémiques,
  • X 3 pour la claudication intermittente,
  • X 5 pour l’insuffisance cardiaque congestive,
  • X 8 pour les AVC

Les FDR ne s’additionnent pas mais se potentialisent.


 

  1. L’HTA résistante (HTAr)

Elle est définie par une pression artérielle (PA) non contrôlée en consultation (PA > 140/90 mm Hg chez un sujet de moins de 80 ans, ou PAS > 150 mm Hg chez un sujet de plus de 80 ans) malgré une stratégie thérapeutique comprenant des règles hygiéno-diététiques (RHD) adaptées et une trithérapie anti hypertensive à dose optimale, incluant un diurétique.

Selon les définitions utilisées, la prévalence de l’HTAr peut varier dans une même population de 30,9% (HTA non contrôlée sous une trithérapie ou contrôlée sous quadrithérapie), à 3,4% (non contrôle malgré 3 antihypertenseurs à dose maximale comprenant un diurétique).

Cependant, l’HTAr reste associée à une augmentation d’événements cardiovasculaires majeurs. Les facteurs comportementaux, liés au patient (inobservance thérapeutique), ou au médecin (inertie thérapeutique), peuvent jouer un rôle déterminant dans la prise en charge de ces HTAr.

Améliorer la prise en charge des HTAr est justifié à cause de la forte prévalence d’atteintes des organes cibles et de l’incidence des AVC par rapport à l’HTA bien contrôlée.

  1. Conduite pratique 

Le diagnostic d’HTA résistante est suspecté devant une pression artérielle (PA) de consultation > 140/90 mm hg malgré, au moins, une trithérapie incluant un diurétique.

L’HTAr n’est pas synonyme d’HTA non contrôlée puisque celle-ci inclut aussi les patients qui ne sont pas à l’objectif tensionnel du fait d’une mauvaise observance, d’un traitement non optimal, d’un effet « blouse blanche » ou d’une cause secondaire. Les patients avec HTAr sont à plus haut risque d’événements cardiovasculaires et rénaux que ceux avec HTA contrôlée.

Le principe de la prise en charge consiste à confirmer l’HTAr dans un premier temps, afin d’élargir et d’adapter le traitement dans un deuxième temps.

  1. Éliminer une pseudo-résistance : HTA mal contrôlée
  • S’assurer que la méthode de mesure de la PA est correcte 

Devant des chiffres tensionnels élevés, s’assurer que la méthode et les conditions de prise de la tension artérielle ont été respectées.

La mesure de la pression artérielle au cabinet médical ou encore la mesure autonome à domicile sont notoirement sujettes à des erreurs méthodologiques. Les appareils semi-automatiques oscillométriques avec brassard sont toujours à privilégier par rapport à la méthode auscultatoire. Il convient de disposer d’un instrument calibré avec un brassard, de taille adaptée, et suffisamment de repos lors de la mesure. À partir d’une circonférence du bras de 34 cm, un brassard plus large est nécessaire. En outre, au moins deux répétitions de la mesure au niveau du bras sont requises [1,2]. Dans une étude, il a par exemple été possible, en utilisant un appareil semi-automatique, avec une largeur de brassard correcte, de réduire de plus de 25% la fréquence des faux positifs d’HTA non contrôlée par rapport à la méthode auscultatoire [3]. De même, une artériosclérose sévère peut entraîner des mesures erronées, généralement haussées, du fait d’artères incompressibles et de sténoses.

 

  • S’assurer que le traitement est bien optimisé 

Dans une étude américaine, près de 50% d’hypertendus non contrôlés par la trithérapie n’ont pas reçu la dose maximale de leur antihypertenseur [4].

La trithérapie anti hypertensive doit comporter, outre un diurétique thiazidique, un bloqueur du SRA (ARA2 ou IEC) et un inhibiteur calcique.

Le diurétique préconisé est soit l’hydrochlorothiazide à un dosage d’au moins 25 mg/j, soit l’indapamide à un dosage d’au moins 2,5 mg/j.

  • S’assurer de l’observance 

Le manque d’observance est l’une des principales causes de pseudo-résistance, elle doit être systématiquement vérifiée et activement encouragée.

L’adhésion peut être évaluée par des questionnaires dédiés, (précisant les difficultés de prise, recherchant les effets indésirables du traitement), éventuellement facilitée par les informations recueillies auprès du pharmacien, des autres professionnels de soins (infirmier, etc.), et de l’entourage du patient. Une coopération pluri-professionnelle est souvent nécessaire.

  • Rechercher des facteurs ou médicaments favorisants 

Les facteurs individuels favorisant une résistance au traitement peuvent être mis en évidence au moyen d’une anamnèse et d’un examen physique.

Il faudra particulièrement rechercher un apport sodé excessif notamment devant la présence d’œdèmes, identifié par une natriurèse supérieure à 200 mmol/j, une consommation excessive d’alcool, une dépression.

Rechercher des substances susceptibles d’interférer avec les médications, celles-ci doivent, si possible, être interrompues ou remplacées. Les données correspondantes peuvent, si besoin, être consultées dans les descriptions des médicaments [5].

La recherche d’un syndrome d’apnée du sommeil (SAOS) doit être systématique. A cette fin, divers questionnaires (disponibles sur l’Internet à enlever), tels que l’« Hepworth Sleepiness Scale », ou le «Berliner Schlafapnoe-Fragebogen», peuvent constituer une aide. Par ailleurs, l’absence de baisse de pression pendant la nuit ou une hypertension nocturne à la MAPA indiquent un SAOS possible.

Médicaments et substances ayant une action vasopressive (liste non exhaustive)

Médicaments et substances pouvant interférer avec le métabolisme et/ou l’action des antihypertenseurs (liste non exhaustive)

–        Anti-angiogéniques

–        Ciclosporine, tacrolimus

–        Corticostéroïdes

–        Érythropoïétine

–        Œstrogènes de synthèse (contraception orale)

–        Sympathomimétiques

–        Inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

–        Alcool

–        Cocaïne, amphétamines

Herbes (éphédra ou mahuang)

–        Réglisse (acide glycyrrhizique)

–        Anti-inflammatoires non stéroïdiens

–        Antirétroviraux

–        Inhibiteurs de CYP17A1 : jus de pamplemousse, macrolides, antifongiques azolés

 

  • Éliminer une HTA blouse blanche 

Si la PA reste élevée, il est recommandé de réaliser une automesure tensionnelle (AMT)[7] ou une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) afin d’avoir une confirmation de cette HTA mal équilibrée d’une part, et ne pas méconnaitre d’autre part, une HTA blouse blanche ou une HTA isolée de consultation.

C’est seulement lorsque la PA n’est pas à l’objectif en AMT ou MAPA que l’on peut parler d’HTA non contrôlée.

Outre une valeur moyenne accrue sur 24 heures (≥ 130/80), une valeur moyenne accrue le jour (≥ 135/85), ou la nuit (≥ 120/70) ; constitue un critère suffisant d’une pression artérielle non contrôlée [6]. La MAPA permet également de différencier l’HTA non dipper de l’HTA dipper, de bien plus mauvais pronostic et nécessitant un traitement plus offensif.

Comme pour la pression artérielle de consultation, une technique correcte ainsi qu’une évaluation critique, sont essentielles lors de la MAPA. Des perturbations du repos nocturne ou une intolérance à l’appareil peuvent empêcher la baisse nocturne et entraîner des interprétations erronées. Dans certains cas, il est nécessaire de répéter la procédure.

  • Rechercher les causes d’HTA secondaires

Devant une HTA non contrôlée, et après avoir éliminé toutes les causes simples de résistance au traitement, il est indispensable de rechercher les atteintes d’organes cibles et rechercher une HTA secondaire.

Les explorations habituellement utilisées dans l’exploration de l’HTAr par les spécialistes de l’HTA (pouvant être cardiologues, néphrologues, endocrinologues, internistes, etc.), peuvent comprendre selon les cas : dosage de l’aldostérone et de la rénine plasmatiques, dosage des métanéphrines et normétanéphrines urinaires, dosage du cortisol libre urinaire ou du cortisol plasmatique après test à la dexaméthasone, recherche de mutations génétiques, écho-doppler des artères rénales, angio-tomodensitométrie (TDM) abdominale et une polysomnographie nocturne.

Causes d’hypertension secondaire.

–        Insuffisance rénale chronique (réno-parenchymateuse)

–        Sténose artérielle rénale

–        Maladie poly kystique des reins

–        Hyper-aldostéronisme primaire

–        Syndrome de Cushing

–        Phéochromocytome

–        Hyperthyroïdie/hypothyroïdie

–        Syndromes génétiques (par ex. syndrome de Liddle, syndrome de Gordon)

–        Coarctation de l’aorte

–        Artérite de Takayasu

–        Acromégalie

–        Hyperparathyroïdie
  1. Traitement de l’HTA résistante, nouveauté de ces dernières années

Après avoir éliminé une pseudo-résistance, le diagnostic de l’HTAr est retenu :

  • HTA mal équilibré (PA > 140/90 mm Hg chez un sujet de moins de 80 ans, ou PAS > 150 mm Hg chez un sujet de plus de 80 ans), confirmée par automesure ou au mieux par MAPA.
  • Malgré des règles hygiéno-diététiques adaptées et une trithérapie optimale associant un IEC ou un ARA2, un diurétique thiazidique et un inhibiteur calcique, tous à doses optimales, durant au moins 4 mois.
  • Et après avoir éliminé les causes simples et les causes secondaires de l’HTA.

Le traitement est alors revu et adapté.

  • Mesures non médicamenteuses

Ce sont les règles et les conseils hygiéno-diététiques. Elles doivent toujours être initiées, même si le résultat n’est pas toujours au rendez-vous, plusieurs mesures peuvent toutefois exercer une action potentialisée sur la baisse de la PA.

Certaines techniques de relaxation telles que l’entraînement autogène ; technique particulière d’exercices mentaux impliquant la relaxation et l’autosuggestion, peuvent s’avérer utiles.

Il est également essentiel d’arrêter la consommation de nicotine qui provoque une hausse de la PA due à la libération de catécholamines et de glucocorticoïdes, de même que les boissons alcoolisées en excès.

Un SAOS, lorsqu’il est diagnostiqué, doit être traité : ventilation en pression positive. Toutefois, l’effet antihypertenseur est modéré avec une baisse moyenne d’environ 4–5 mm Hg systolique [8].

Réduction des apports en sels < 6g/j, notamment chez les insuffisants rénaux ou en cas de rétention hydrosodée.


 

  • Traitement médicamenteux 
  • Adaptation de la trithérapie 

La chronothérapie (modification de l’horaire de prise du médicament) peut éviter au malade des réveils nocturnes fréquents imputables aux diurétiques et cause de non adhérence au traitement. En cas de non réponse à la trithérapie conventionnelle, et notamment en cas de phénomène de rebond par rétention sodique et volémique, l’hydrochlorothiazide peut être remplacée par un autre diurétique thiazidique présentant une demi- vie supérieure (en effet, à la dose normale de 25 mg par jour, l’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide disparaît rapidement après environ 12 heures), comme par exemple l’indapamide ou la métolazone d’autant plus en cas de présence d’œdèmes.

  • Quadrithérapie 

En cas de persistance d’une HTA résistante et en dehors d’une cause secondaire curable, chez les patients de moins de 80 ans, un quatrième médicament antihypertenseur peut être ajouté, avec une préférence pour la spironolactone (12,5 à 25 mg/j), en l’absence de contre-indication (insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 ml/min), risque de déshydratation) et sous surveillance régulière de la kaliémie et de la créatinémie.

Lorsque la spironolactone n’est pas tolérée ou contre-indiquée, des β-bloquants, α-bloquants (doxazosine), des sympatholytiques centraux (moxonidine, clonidine), comme médicaments de réserve, des vasodilatateurs périphériques tels que le minoxidil et l’hydralazine peuvent être utiles. La décision concernant les différentes classes de substances dépend des effets indésirables et des comorbidités. Dans une étude clinique récente la spironolactone avait obtenu les meilleurs résultats par rapport à l’élargissement du traitement à l’aide d’un α-bloquant ou d’un β-bloquant [9].

L’inhibiteur de la rénine (aliskirène), avec une demi-vie très longue (de > 40 heures), et peu d’effets indésirables, garantit l’inhibition régulière et efficace du système rénine-angiotensine et s’avère ainsi être une autre option jusqu’à présent peu observée. Une étude italienne réalisée auprès de plus de 11.000 patients a montré une baisse durable de la pression artérielle ainsi qu’un nombre décroissant d’antihypertenseurs nécessaires en cours de traitement [10], mais reste toujours à l’étude.

Chez les patients diabétiques, l’utilisation d’inhibiteurs de SGLT2 (inhibiteurs de sodium-glucose co-transporter2, gliflozines), constitue par ailleurs une nouvelle option thérapeutique. Ceux-ci inhibent la réabsorption tubulaire du glucose et provoquent, en plus d’une glycosurie, une diurèse accrue. Cela permet également de réduire les œdèmes avec un effet concomitant favorable sur les chiffres tensionnels.

  • Traitements interventionnels

L’intérêt de la dénervation rénale et de la baro-stimulation carotidienne étant en cours d’évaluation, l’indication de ces techniques doit être posée dans un centre spécialisé (en HTA).

 

  • La dénervation rénale 

La dénervation rénale par voie endo-vasculaire est une méthode nouvelle qui permet la destruction de fibres nerveuses sympathiques qui cheminent dans l’adventice des artères rénales. Il s’agit d’une intervention complexe nécessitant une formation spéciale et pouvant présenter des risques de complication artérielle (pseudo-anévrismes, dissection, douleurs, paresthésies).

En 2012, le consensus d’experts limite l’indication de la technique de dénervation rénale à certains patients : HTA essentielle non contrôlée sous quadrithérapie ou plus :

  • Avec un traitement comportant au moins un diurétique ;
  • La spironolactone à la dose de 25 mg ayant été inefficace ;
  • Avec au moins une PAS > à 160 mmHg et/ou une PAD > à 100 mm Hg en consultation ;
  • Et confirmation d’une PAS > à 135 mmHg et d’une PAD > à 85 mmHg en AMT ou par MAPA ;
  • Avec débit de filtration glomérulaire > à 45 ml/mn/1,73 m2;
  • Avec anatomie des artères rénales compatibles avec l’intervention ;
  • Avec la présence de 2 reins fonctionnels de taille supérieure ou égale à 90 mm ;
  • Ayant bénéficié, avant la procédure, d’une exploration des artères rénales par une technique d’imagerie radiologique Angio-TDM, Angio-IRM ou artériographie ;
  • Avec une absence d’antécédents d’angioplastie/stents sur les artères rénales cibles ; 
  • Avec une voie d’abord compatible avec l’intervention.

Le traitement antihypertenseur ne sera pas interrompu dans les suites immédiates du geste de dénervation rénale car l’effet sur la baisse de la PA est retardé et atteint son effet maximum après trois mois. La surveillance de la PA, de la fonction rénale et de l’anatomie des artères rénales est nécessaire pendant 12 mois et 36 mois.

Après des débuts prometteurs dans des études non randomisées chez les patients multirésistants, la dénervation rénale n’a pas transformé l’essai dans l’étude randomisée SYMPLICITY HTN-3. Une nouvelle étude, de “preuve de concept”, SPYRAL-HTN-OFF MED pour l’ablation par radiofréquences et une population de patients différente, non traités par antihypertenseurs, avait redonné en août 2017 l’espoir que cette approche pourrait être une option thérapeutique valide. Les recherches futures sur cette approche doivent répondre à trois questions : 1. quels sont les paramètres procéduraux garantissant le succès de la dénervation ; 2. comment identifier les patients répondeurs ; 3. la réduction de la pression artérielle est-elle durable ?

 

  • La barostimulation carotidienne 

Le système nerveux autonome joue un rôle crucial dans le développement de l’HTA et de ses complications. Sa modulation constitue une option théoriquement séduisante dans le traitement de l’HTAr. Dans ce sens, des dispositifs médicaux de barostimulation carotidienne ont été développé, visant à activer électroniquement les barorécepteurs qui interagissent avec le cerveau pour orchestrer une réponse multi-systémique pour traiter des maladies chroniques telles que l’HTA et l’insuffisance cardiaque. La barostimulation carotidienne réduit en effet l’activité sympathique et augmente l’activité parasympathique, entrainant une diminution de la FC et du remodelage ; au niveau artériel, une vasodilatation et une baisse de PA  et au niveau rénal une augmentation de la diurèse et une diminution de la sécrétion de rénine.

La barostimulation carotidienne a reçu la mention « Class IIb, level of evidence C recommandation » pour le traitement de l’HTAr, de l’European Society of Hypertension and Cardiology en 2013, soulignant ainsi le besoin d’études randomisées complémentaires.

 

Conclusion 

L’HTA résistante est une affection relativement rare puisqu’elle ne concerne que 5 à 10% des HTA traitées. Le caractère résistant de l’HTA est souvent multifactoriel et l’enquête devra s’attacher à rechercher tous les facteurs potentiels de résistance avant de réaliser des examens complémentaires de dépistage d’une HTA secondaire.

Au terme de cette démarche méthodique, il est possible d’arriver à une option thérapeutique plus efficace pour un bon contrôle de la PA, gage d’un pronostic cardiovasculaire plus favorable. Parfois, aucune explication n’est trouvée pour expliquer la résistance au traitement.

Il sera alors particulièrement important de tenter une quadrithérapie, tout en veillant à corriger d’autres facteurs de risque vasculaire. De nouvelles méthodes de traitement sont en cours d’évaluation, telle que la dénervation rénale qui semble très prometteuse, ou la stimulation des barorécepteurs carotidiens. Des études supplémentaires sont attendues pour préciser leur place dans la prise en charge de l’HTA résistante.

Date de soumission : 13 Janvier 2019

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


 

Références

 

  1. Leitlinie Arterielle Hypertonie 2015. Schweizerische Hypertoniegesellschaft SHG, Bern. Abrufbarunter: www.swisshypertension.ch
  2. Gnädiger M, Sebo P, Haller DM, Muggli F, Pechère A. Die nicht invasive Blutdruckmessung Swiss Med Forum 2016;16:816–22.
  3. Denolle T, Eon Y, Le Néel H, Seignard H, Battini J. Programme régional d’amélioration de la prise en charge en médecine générale du patient hypertendu. Arch Mal Cœur Vaiss. 2005; 98:761–6.
  4. Egan BM, Zhao Y, Li J, Brzezinski WA, Todoran TM, Brook RD, Calhoun DA. Prevalence of optimal treatment regimens in patients with apparent treatment-resistant hypertension based on office blood pressure in a community-based practice network. Hypertension. 2013; 62:691–7.
  5. Swiss medic. Schweizerisches Heilmittelinstitut. Abrufbarunter: www.swissmedicinfo.ch.
  6. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018; 36:1953–2041.
  7. Rossignol P, Massy ZA, Azizi M, Bakris G, Ritz E, Covic A, et al. The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease. Lancet. 2015; 386:1588–98.
  8. Liu L, Cao Q, Guo Z, Dai Q. Continuous positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Hypertens. 2016; 18:153–8.
  9. Williams B, MacDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): randomized, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015; 386:2059–68.
  10. Volpe M, Tocci G, Bianchini F, De Rosa M, Fedozzi E, Covezzoli A, et al. Aliskiren Registry. Use of aliskiren in a ‘real-life’ model of hypertension management: analysis of national Web-based drug-monitoring system in Italy. J Hypertens. 2012; 30:194–203.

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La prévention cardiovasculaire

L’athérosclérose est une maladie qui se développe souvent sans symptômes sur plusieurs années. Sous l’influence de certains facteurs cardiovasculaires, tels que la tension artérielle, le taux de LDL-cholestérol, le tabagisme ou le style de vie ; les manifestations cliniques de l’athérosclérose

 

 

C.Laraba, M. Ait Ali, S. Ghebghoub, M. Nacer Bey, CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

Date de soumission : 25 octobre 2019

Résumé : La maladie cardiovasculaire est la principale cause de décès prématurés dans le monde. La prévention cardiovasculaire passant par une évaluation optimale du risque semble être la meilleure manière du lutter contre ce fléau. Elle consiste en un ensemble coordonné d’actions, au niveau de la population et de l’individu participant à l’amélioration de notre façon de vivre et au contrôle de déterminants pronostiques comme l’hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie.

Mots clés : prévention cardiovasculaire, facteurs de risque cardiovasculaire, risque cardiovasculaire, pronostic, score de risque, SCORE.

Abstract: Cardiovascular disease is the leading cause of premature death worldwide. Cardiovascular prevention through an optimal risk assessment seems to be the best way to combat this scourge. It consists of a coordinated set of actions, at the level of the population and the individual involved in the improvement of our way of living and the control of prognostic determinants such as hypertension, diabetes and dyslipidaemia.

Key words: cardiovascular prevention, cardiovascular risk factors, cardiovascular risk, prognostic, risk score, SCORE.

 


 

  1. Introduction 

L’athérosclérose est une maladie qui se développe souvent sans symptômes sur plusieurs années. Sous l’influence de certains facteurs cardiovasculaires, tels que la tension artérielle, le taux de LDL-cholestérol, le tabagisme ou le style de vie ; les manifestations cliniques de l’athérosclérose, et avec elles le risque cardiovasculaire, s’aggravent et se majorent. Plus les facteurs de risque cardiovasculaire s’accumulent et plus le risque cardiovasculaire augmente. En parallèle, plus le risque cardiovasculaire est grand et plus la mise en place de mesures de prévention sera efficace. La prévention cardiovasculaire est un ensemble coordonné d’actions, au niveau de la population et de l’individu, visant l’éradication ou la minimisation de l’impact des maladies cardiovasculaires et des complications qui leur sont liées.

  1. De l’évaluation du risque à la prévention cardiovasculaire

Le meilleur moyen de prévenir un évènement cardiovasculaire est de le faire chez la personne à qui cela risque fortement d’arriver. Les personnes les plus à risque bénéficieront évidemment le mieux des mesures préventives. Il semble clair alors, que la pierre angulaire de la prévention, est l’évaluation du risque cardiovasculaire chez un individu. Cela permettra la sélection du bon patient pouvant bénéficier des mesures les plus adéquates.

Il existe des scores de risques qui permettent d’évaluer le risque chez un individu donné. Aujourd’hui deux manières de faire dominent, l’américaine et l’européenne.

Aux États-Unis, depuis 2013, le classique score de Framingham a laissé place au score ASCVD PCE (atherosclerotic cardiovascular disease pooled cohorts equations). Ce score estime la probabilité de survenue d’un évènement cardiovasculaire (fatal ou pas) dans les 10 ans.

L’autre score, celui que l’on connait mieux en Algérie, est le score européen SCORE (pour Systemic Coronary Risk Estimation). Il a été mis au point en Europe et il tient compte des disparités géographiques et des particularités épidémiologiques de chaque région. Il existe deux modèles, celui des pays à faible risque cardiovasculaire dont la France, l’Allemagne ou le Portugal et celui pour les pays à haut risque cardiovasculaire (voir très haut risque), dont font partie certains pays nord-africains comme l’Algérie (le Maroc, la Tunisie et l’Égypte y sont aussi). (Figure 1). SCORE permet d’évaluer le risque de décès d’origine cardiovasculaire à 10 ans. Il tient compte du sexe, de l‘âge, du tabagisme, du taux de cholestérol total et de la pression artérielle systolique.

 

 

Figure 1 : De l’évaluation du risque à la prévention cardiovasculaire

 

Les personnes âgées entre 40 et 70 ans représentent la tranche d’âge où le risque d’évènements cardiovasculaires s’élève, et qui en même temps possède une espérance de vie encore importante. Résultat, ce sont eux qui doivent bénéficier de la plus grande attention, et ce sont eux à qui les différents scores de risque s’adressent principalement (limite supérieure élevée à 70 ans désormais pour le score de risque SCORE).

La deuxième tranche d’âge, ce sont les personnes de moins de 40 ans, les jeunes, chez lesquels le risque est le plus souvent – mais pas tout le temps – bas. Il existe plusieurs formules et manières d’évaluer le risque chez ces personnes, la plus simple étant de comptabiliser le nombre de facteurs de risque chez un individu. La plus récente, publiée cette année dans les recommandations européennes sur les dyslipidémies, permet d’évaluer le risque relatif afin de promouvoir une bonne hygiène de vie dès le jeune âge (figure 4). Une autre manière de sensibiliser les plus jeunes est le concept de « lifetime risk » qui met en exergue un temps d’exposition plus important à un facteur de risque donné chez le patient jeune, le rendant forcément plus dangereux.

Enfin, les personnes âgées (plus de 70 ans pour SCORE), à cause de leur âge et des comorbidités plus importantes, sont considérées à haut risque cardiovasculaire et la prévention leur est indispensable.

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L’estimation du risque nous permet d’individualiser 04 catégories de personnes : ceux à risque très élevé, ceux à risque élevé, ceux à risque modéré et enfin ceux à risque bas (Tableau 1). Chaque groupe aura des mesures préventives et des cibles thérapeutiques spécifiques. Plus important sera le risque cardiovasculaire, plus intenses seront les mesures et plus strictes seront les cibles.

Certains paramètres, bien que non inclus dans les scores de risque, modifient considérablement le risque cardiovasculaire. L’obésité, les antécédents familiaux de décès prématurés, l’inactivité physique, le syndrome d’apnée du sommeil, le stress psychosocial, les pathologies hépatiques, les troubles psychiatriques majeurs, les pathologies rénales chroniques et même les privations sociales sont des éléments qui aggravent le risque cardiovasculaire chez un individu.

 

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Il est à souligner tout de même que nous ne disposons pas d’études thérapeutiques basées sur le risque cardiovasculaire comme critère d’inclusion. Il n’existe donc pas de preuves solides validant le fait que la démarche thérapeutique guidée par un outil d’évaluation du risque cardiovasculaire est plus performante qu’une démarche thérapeutique basée uniquement sur un ou plusieurs facteurs de risque. Néanmoins, les études ont montré que les mesures préventives sont plus efficaces lorsque le risque cardiovasculaire est élevé et c’est pour cela que l’ensemble des recommandations privilégient le sous-groupe des sujets à haut risque comme étant prioritaire pour la prévention.

Certaines voix s’élèvent contre ce type de démarche d’évaluation du risque qui aboutit à multiplier les mesures, les évaluations, les cibles et les objectifs ; alors que les essais cliniques sont basés sur des prescriptions simples de thérapeutiques efficaces. En plus, leur relative complexité fait que nous les utilisons peu en pratique courante.

  1. La prévention cardiovasculaire 
  2. Bases de la prévention cardiovasculaire :

La prévention cardiovasculaire se fait à deux échelles, individuelle et collective. La stratégie concernant les individus à haut risque cardiovasculaire est complétée par les mesures de santé publique visant à encourager un mode de vie sain et à réduire le niveau des facteurs de risque cardiovasculaire au sein de la population. Cela permet d’améliorer la santé cardiovasculaire au sein de la population dès le jeune âge et, ensuite, avec des actions spécifiques, d’optimiser la santé cardiovasculaire chez les individus à risque accru ou ayant une maladie cardiovasculaire établie.

La grande majorité des patients qui présentent un infarctus du myocarde (IDM) ont au moins un facteur de risque avant leur événement cardiovasculaire. Toute la problématique de la prévention repose sur deux choses :

  • D’abord, si le(s) facteur(s) de risques avaient été contrôlés (voire éliminés), est-ce que le patient aurait fait son IDM ? Cette question est la base même du raisonnement sur la prévention cardiovasculaire dite primaire.
  • L’autre chose est de se dire chez ce même patient qui a souffert d’un accident coronaire : pouvons-nous éviter la récidive ?

Avec ces deux questions, les bases de la prévention cardiovasculaire sont posées. Éviter l’apparition (ou retarder/atténuer l’effet), d’un évènement cardiovasculaire par des mesures entrant dans le cadre d’une prévention dite primaire, et empêcher une récidive d’un évènement cardiovasculaire par des mesures de prévention dite secondaire.

  1. La prévention cardiovasculaire proprement dite 

Chez une personne donnée, la prévention cardiovasculaire consiste, comme le résument bien les auteurs des nouvelles recommandations américaines publiées il y a quelques mois, en des modifications du style de vie, et en une prise en charge multidisciplinaire. Une simplification de l’approche a été faite et l’accent a été mis sur 07 cibles principales : l’hypertension, la dyslipidémie, le diabète, le tabagisme, la diététique, l’activité physique et enfin la prescription de l’aspirine. (Figure 2)

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  • L’activité physique est à promouvoir

Une activité physique régulière diminue la mortalité totale et cardiovasculaire. Elle est recommandée chez tous les individus quel que soit le niveau de risque cardiovasculaire. Les individus sédentaires doivent être encouragés à commencer une activité physique aérobie d’intensité croissante pour atteindre au moins 150 minutes par semaine d’activité physique d’intensité modérée ou 75 minutes par semaine d’activité physique intense ou une combinaison équivalente.

 

  • Le tabac est à bannir

L’arrêt du tabac est impératif car fumer tue ! Même de faibles niveaux de tabagisme confèrent un risque vasculaire, le tabagisme passif aussi. Un fumeur perdra en moyenne 10 ans, contre 3 ans pour l’HTA sévère et moins d’un an pour l’HTA légère. Le tabagisme est une cause établie d’un grand nombre de maladies. Il est responsable de 50% de tous les décès évitables chez les fumeurs et dont la moitié sont dus à des maladies cardiovasculaire.

Sur 10 ans, le risque de décès suite à une maladie cardiovasculaire est deux fois plus élevé chez les fumeurs ; chez les fumeurs de moins de 50 ans, le risque est cinq fois plus élevé.

Il est nécessaire d’arrêter de fumer tous les tabacs et produits à base de plantes, parce qu’ils sont un facteur indépendant et puissant de maladies cardiovasculaires. Quant à la cigarette électronique de plus en plus à la mode, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a tranché dans un rapport publié en Juillet dernier. Le vapotage est incontestablement nocif et cela ne devrait pas être promu comme aide au sevrage tabagique. Cela va à l’encontre des recommandations de beaucoup de sociétés savantes qui préconisent l’utilisation de l’e-cigarette, beaucoup moins nocive que le tabagisme classique, comme étape dans le sevrage pour les fumeurs.

 

  • L’alimentation est à améliorer

Les habitudes alimentaires influencent aussi le risque d’évènements cardiaques ou d’autres maladies chroniques telles que les cancers. Une alimentation saine est recommandée comme pierre angulaire de la prévention cardiovasculaire chez tous les individus. Elle sera axée sur la consommation de légumes, de fruits, de noix, de céréales complètes, de protéines végétales ou animales maigres et de poisson. Il faudra aussi minimiser la consommation d’acides gras trans, de viandes transformées, de glucides raffinés et de boissons sucrées.

 

  • L’obésité est à combattre

Le surpoids et l’obésité sont associés à un risque accru de décès. En baissant leur poids, les personnes en surpoids ou obèses réduiront leur pression artérielle, leur taux de cholestérol et de triglycérides ainsi que le risque de développer un diabète de type 2. Tout cela aboutira à améliorer leur profil de risque cardiovasculaire. La mortalité est la plus faible quand l’IMC (indice de masse corporelle) est entre 20 et 25 kg/m².

  • L’HTA, le diabète et la dyslipidémie sont à contrôler

L’hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie sont des facteurs de risque majeurs dont le contrôle est indispensable pour l’amélioration du pronostic des patients.

L’impact de la baisse de la pression artérielle sur l’amélioration du pronostic cardiovasculaire est certain. L’hypertension artérielle est aujourd’hui un ennemi que l’on se doit de dépister et de combattre.

Plusieurs études collectant les résultats sur plusieurs milliers de patients ont montré qu’une réduction de 10 mm Hg de la PAS et de 5 mm Hg de la PAD était associée à une réduction de 20% de tous les événements cardiovasculaires majeurs, de 10 à 15% de la mortalité toute cause, de 35% d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), de 20% d’événements ischémiques et de 30 à 40% d’insuffisance cardiaque. Même si cet effet était retrouvé principalement chez les personnes à risque cardiovasculaire initialement élevé, le bénéfice à traiter l’HTA concerne tous les patients, quelle que soit la pression artérielle (PA) de base, le niveau de risque cardiovasculaire, les comorbidités (diabète, néphropathie), l’âge, le sexe et l’ethnie.

Il faut dire que l’effet du traitement antihypertenseur n’est pas bien connu quand le risque cardiovasculaire est plus faible. Ceci est dû au fait que la majorité des sujets étudiés étaient à haut risque cardiovasculaire. La recherche à tout prix de significativité et de positivité des résultats d’études en recrutant presque exclusivement les personnes à haut risque, plus à même de profiter d’une baisse de la PA, y est pour beaucoup. Une meilleure connaissance de la répercussion du traitement sur des personnes à plus faible risque, chez des sujets plus jeunes, et sur des durées d’étude plus longues, aiderait sans doute à voir plus clair dans ces groupes de patients.

Les sociétés savantes prônent un contrôle rigoureux de la tension artérielle avec une cible thérapeutique européenne de 130/80 mmHg, voir moins si cela est possible. Les américains vont plus loin en redéfinissant même la maladie avec une limite diagnostique désormais à 130/80 mmHg (140/90 mmHg pour l’Europe) et des cibles sous traitement encore plus basses.

De façon générale, le diabète confère deux fois plus de risque d’évènement cardiovasculaire et cela indépendamment des autres facteurs de risque d’athérosclérose. Cela est encore plus marqué chez la femme ou encore chez ceux souffrant de diabète depuis longtemps ou de complications microvasculaires. L’apparition précoce d’un diabète de type 1 (entre 1 an et 10 ans d’âge) est responsable d’une perte de 17,7 ans chez la femme et de 14,2 ans chez l’homme. Le pronostic cardiovasculaire du diabète de type 2 est guidé par les contrôles de la glycémie et de l’évolution des complications rénales. Ces résultats montrent bien l’importance du contrôle strict dans les deux types de diabète. De ce fait, Il paraît indispensable de prendre des mesures et de suivre certaines règles hygiéno-diététiques pour prévenir la maladie cardiovasculaire (voir tableau 2).

Tableau 2: Prévention cardiovasculaire chez le diabétique (4) 

1.      La nouvelle stratification du risque chez les diabétiques permet de différencier 03 groupes : ceux à risque modéré, ceux à risque élevé et ceux à risque très élevé.

2.      Stratifier du risque cardiovasculaire chez le diabétique : Examens à faire systématiquement : ECG, micro-albuminurie. Examens qui devraient être faits (même chez asymptomatiques) : Doppler artériel des TSA et des membres inférieurs. Examens qui pourraient être faits sont : Test d’ischémie myocardique, mesure au scanner du score calcique, mesure de l’IPS. Examen non recommandé : épaisseur intima-média.

3.      Modifications du mode de vie : Arrêt du tabagisme, régime pauvre en graisses et riche en fibres, activité physique aérobie.

4.      Diminution de l’apport énergétique afin d’obtenir un poids plus faible ou prévenir une prise de poids. Régime de type méditerranéen riche en acide gras polyinsaturés et mono-insaturés est conseillé chez les diabétiques. Prise modérée d’alcool plus conseillée contre les maladies cardiovasculaires.

5.      Une HbA1c cible < 7% (< 53 mmol/mol) chez diabétiques de type 1 ou 2. HbA1c cible < 6,5% (< 48 mmol/mol) peut être envisagée en prenant en compte le risque d’hypoglycémie. Chez sujets âgés, fragiles : HbA1c cible plus souple doit être envisagée (<08% ou <64mmol/mol).

6.      Metformine utilisée en cas de surpoids sans maladie cardiovasculaire établie ou chez ceux à risque cardiovasculaire modéré (si elle est bien tolérée et non contre-indiquée, après évaluation de la fonction rénale).

7.      L’empagliflozin, la canagliflizin ou le dapagliflozin recommandés chez les patients diabétiques de type 2 à très haut risque cardiovasculaire ou ceux souffrant de maladie cardiovasculaire établie dans le but de réduire le risque d’évènements cardiovasculaires. Intérêt de L’empagliflozin dans la réduction du risque de mortalité.

8.      La liraglutide, le semaglutide ou le dulaglutide recommandés chez les diabétiques à très haut risque cardiovasculaire ou porteurs d’une maladie cardiovasculaire établie. Intérêt de La liraglutide dans la réduction de la mortalité chez les diabétiques de type 2 chez cette population de patients.

9.      Les hypoglycémies doivent être évitées.

10.  Statines recommandées comme traitement hypolipémiant de première ligne chez les diabétiques à haut risque cardiovasculaire : l’indication dépendra du risque cardiovasculaire du patient et de son taux de C-LDL cible.

11.  Chez les diabétiques à très haut risque, une C-LDL cible < 1,4 mmol/L (<0,55 g/L). Chez les diabétiques à haut risque, une C-LDL cible < 1,8 mmol/L (<0,70 g/L). Chez les diabétiques à risque modéré, une C-LDL cible < 2,5 mmol/L (<1,00 g/L).

12.  La PAS cible est à 130 mmHg, si bien tolérée, < 130 mmHg (mais pas <120 mmHg). Chez les plus de 65 ans, PAS cible entre 130-139 mmHg. La PAD cible est < 80 mmHg (mais pas < 70 mmHg).

13.  Le traitement antiagrégant plaquettaire (par exemple, par aspirine) peut être prescrit aux diabétiques à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Il n’est pas recommandé chez les individus diabétiques à risque modéré.

L’avènement des traitements hypolipémiants, les statines en chef de file, a changé notre façon d’aborder le problème de la dyslipidémie et de la maladie athéromateuse de façon générale.

Le lien de causalité entre le taux plasmatique de LDLc et le développement de l’athérosclérose a été bien établi. Cela ne relève plus de l’hypothèse mais de la preuve. De même, il est désormais établi que diminuer le LDLc ainsi que les autres lipoprotéines contenant de l’ApoB, autant que possible, diminue les événements cardiovasculaires. Tous les médicaments ayant une efficacité pour baisser le LDLc de plus de 20% sur le long cours ont montré un bénéfice cardiovasculaire.

Sous statine et pour chaque diminution de 1mmol/L de LDLc, on observe sur 05 ans une diminution des évènements cardiovasculaires majeurs de 22%, des décès cardiovasculaires de 20%, des accidents coronariens de 23%, des AVC de 17%, et de la mortalité totale de 10%. L’utilisation de statines de forte intensité est recommandée jusqu’à dose maximale tolérée afin d’atteindre l’objectif de LDLc. Elles sont aussi recommandées en première intention dans les hypertriglycéridémies (TG >2g/L).

Le bénéfice semble proportionnel à la baisse du LDLc ainsi qu’au risque cardiovasculaire avant traitement ; c’est pour cela que les recommandations internationales sont devenues au fil du temps plus strictes et les dernières, publiées en aout 2019, n’ont d’ailleurs jamais été aussi draconiennes avec des taux de LDLc cibles plus bas que jamais. Désormais, les taux cibles de LDLc doivent être inférieurs à 0,55 g/L chez les patients à très haut risque, inférieurs à 0,7 g/L chez les patients à haut risque, inférieurs à 1,00 g/L chez les patients à risque modéré, et inférieurs à 1,16 g/L chez les patients à bas risque.

La stratégie d’intervention pour le praticien sera guidée par le risque cardiovasculaire, le taux de LDLc ainsi que le type de prévention (primaire ou secondaire) comme résumé dans la figure 3. Comme les diabétiques, un régime de vie doit accompagner ces patients, les principaux conseils sont apportés au tableau 3.

Tableau 3: Prévention cardiovasculaire et dyslipidémie (3) 

1.      Non exposition au tabac (tabagisme actif ou passif), quelle que soit sa forme.

2.      Alimentation saine et équilibrée comportant notamment des légumes, des fruits, du poisson, et des céréales complètes.

3.      3,5h -07h d’activité physique par semaine ou 30-60 min par jour.

4.      Indice de masse corporelle (IMC) entre 20 et 25kg/m2, tour de taille <94cm pour les hommes et <80 cm pour les femmes.

5.      PAS cible est à 130 mmHg, si bien tolérée, <130 mmHg (mais pas <120 mmHg). PAD <80 mmHg (pas <70 mmHg)

6.      HBA1c<7%

7.      TG<1.5g/L

8.      LDLc :

< 0.55g/L en prévention secondaire ou chez les patients à très haut risque

< 0.7g/L chez les patients à haut risque

< 1g/L chez les patients à risque modéré

< 1.16g/L chez les patients à bas risque

9.      Apo lipoprotéine B cibles : 0.65g/L si risque très élevé ; 0.80g/L si risque élevé ; 1.00 g/L si le risque modéré.

Certains cas particuliers sont à souligner, en premier lieu celui de l’hypercholestérolémie familiale. Celle-ci peut être responsable d’évènements cardiovasculaires précoces. C’est pour cela que, chez ces patients, une diminution du LDLc de plus de 50% et un objectif de LDLc< 0,55g/L doit être discuté en prévention primaire. Il y a aussi le cas des sujets âgés (≥ 65 ans) que l’on doit traiter par traitement hypolipémiant de la même manière que les sujets jeunes en prévention secondaire. En prévention primaire, cela est valable jusqu’à l’âge de 75 ans, au-delà, le traitement ne concernera que les patients à haut et très haut risque.

Enfin, après un syndrome coronaire aigu (SCA), Il est recommandé de traiter par statine à forte dose quel que soit le niveau du LDLc de base. Si l’objectif n’est pas atteint en 4 à 6 semaines après le SCA avec la dose maximale tolérée de statines, il est nécessaire d’introduire un traitement par ezetimibe. Si l’objectif n’est toujours pas atteint au bout de 4 à 6 semaines, un inhibiteur de PCSK9 doit être introduit. Ce dernier, nouveau venu dans la famille des hypolipémiants, a montré une baisse significative des évènements cardiovasculaire majeurs dans les récentes études FOURIER et ODYSSEY.

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Tableau : Stratégies d’intervention en fonction du risque cardiovasculaire total et selon le taux de LDLc

  • La place de l’aspirine est à revoir

Dernier paramètre, celui qui a subi un véritable bouleversement ces dernières années puisqu’il a vu un mythe vieux de 40 ans s’écrouler, l’aspirine en prévention primaire. Depuis les récents résultats des études ASCEND, ARRIVE et ASPREE, nous savons aujourd’hui que « NON » l’aspirine n’a pas sa place dans la prévention primaire, du moins presque plus. La faute à un rapport bénéfice/risque entre les évènements ischémiques et les complications hémorragique défavorable à la molécule. Cela a été vérifié chez les patients à risque modéré (étude ARRIVE), chez la population de patients diabétiques (étude ASCEND) et chez les plus de 65 ans (étude ASPREE).

Guidées par ces résultats, les dernières recommandations américaines de 2019 concernant la place de l’aspirine en prévention primaire sont claires. Celle-ci se réduit de plus en plus, puisque pour les sociétés américaines de cardiologie l’aspirine ne sera prescrite « que » chez les patients de 40 à 70 ans avec un haut risque ischémique et un très bas risque hémorragique ; et encore, elle n’apparait qu’en classe IIb (niveau de preuve A). Sans doute que cette étape précède celle où on supprimera définitivement l’aspirine s’il n’y a pas de maladie cardiaque ou vasculaire cérébrale sous-jacente.

Les recommandations européennes de 2016 avaient déjà limité la place de l’aspirine uniquement aux patients avec maladie cardiovasculaire avérée, à cause d’un risque accru de saignements majeurs. La Société Européenne de Cardiologie fait quand même une exception pour les patients diabétiques à haut risque et à très haut risque chez lesquels l’aspirine reste indiquée (Aspirine non indiquée chez les diabétiques à risque modéré). L’aspirine en prévention secondaire est évidemment toujours d’actualité et son indication reste formelle.

  1. Conclusion

La prévention contre la maladie athéromateuse et la lutte contre les facteurs de risque cardiovasculaire relèvent d’une prise en charge multidisciplinaire. Au-delà de toute thérapeutique et de toute médication, les modifications du style de vie et l’amélioration des habitudes alimentaires sont essentielles pour une santé optimale et un meilleur pronostic. La prévention est sans conteste le meilleur des traitements.

 

Date de soumission : 25 octobre 2019

Liens d’intérêts : L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

 

  1. Donna K. Arnett et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.
  2. Massimo F Piepoli et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.
  3. François Mach et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS).
  4. Francesco Cosentino et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
  5. Paul K. Whelton et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.
  6. Bryan Williams et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension

 

 

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