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Imagerie thoracique et Covid-19

Avec plus de 3 millions de cas confirmés à ce jour dans le monde, l’infection à coronavirus 19 ou Covid-19 reste la plus importante pandémie connue par l’humanité depuis la grippe espagnole en 1920. En l’absence de traitement curatif validé ou de vaccin, il reste impératif de détecter et d’isoler le plus précocement possible les patients infectés.

Boubrit, K. Allal, R. Ouzzani, A. Kessal, D. Bouchibane

Service de Radiologie et d’Imagerie Médicale, CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

Date de soumission : 06 Mai 2020.

Résumé : Avec plus de 3 millions de cas confirmés à ce jour dans le monde, l’infection à coronavirus 19 ou Covid-19 reste la plus importante pandémie connue par l’humanité depuis la grippe espagnole en 1920. En l’absence de traitement curatif validé ou de vaccin, il reste impératif de détecter et d’isoler le plus précocement possible les patients infectés. Le scanner joue un rôle indéniable dans la prise en charge des patients grâce à son excellente sensibilité, notamment dans le diagnostic précoce et le suivi de la maladie ; néanmoins, il manque de spécificité et doit être complété par des examens biologiques selon les dernières recommandations internationales. Nous allons, à travers cette présentation, discuter le rôle de l‘imagerie thoracique notamment le scanner, dans la prise en charge de la pneumonie Covid-19 à travers des algorithmes proposés par les Sociétés Internationales dont celui adopté par le CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger ; rappeler les principaux signes radiologiques de la pneumonie Covid-19 au scanner avec présentation de quelques dossiers de notre service.

Mots clés : Coronavirus 19, scanner thoracique, sémiologie de base : le verre dépoli, diagnostic précoce et suivi de la maladie.

Abstract: With more than 3 million confirmed cases until today around the world, coronavirus 19 or Covid-19 infection remains the most significant pandemic known to mankind since the Spanish flu in 1920. Unfortunately, with the absence of validated curative treatment or any vaccine, it remains imperative to detect and isolate the earliest possible infected patients. CT scan plays an undeniable role in the care of patients thanks to its excellent sensitivity, especially for early diagnosis and disease monitoring. However, it lacks specificity and must be supplemented by biological examinations according to the latest international recommendations.

 Keys words: Coronavirus 19, thoracic scanner, early diagnosis and disease monitoring                            

Introduction

Avec plus de 3 millions de cas confirmés et plus de 200.000 décès dans le monde à ce jour, l’infection à Coronavirus 19 ou Covid-19 reste sans doute la plus grande pandémie connue par l’humanité depuis la grippe espagnole en 1920.

En effet ce virus à ARN appartenant à la famille des Coronaviridae présente une importante contagiosité, estimée à 1,4 à 3,8, contre 1 à 3 pour le virus Influenzae de la grippe saisonnière.

Il a été signalé pour la première fois à la fin de l’année 2019 à Wuhan en Chine, et s’est depuis répandu en Chine et dans le monde entier.

En l’absence de traitement curatif ou de vaccins thérapeutiques spécifiques pour Covid-19, il est essentiel de pouvoir détecter précocement la maladie afin d’isoler les patients infectés et de limiter ainsi la propagation de l’infection.

Pour cela, nous nous basons actuellement sur les données anamnestiques (notion de contage), des éléments cliniques très divers, évocateurs mais peu spécifiques, mais surtout de l’apport de l’Imagerie diagnostique et des moyens biologiques.

Notre présentation a pour objectifs

  • De rappeler l‘organisation du service d’imagerie face au Covid-19.
  • Nous discuterons le rôle de l’imagerie basé sur des études internationales et les recommandations actuelles des différentes sociétés savantes avec des algorithmes pratiques de prise en charge des personnes suspectes de Covid-19.
  • Enfin, nous analyserons les principaux signes radiologiques avec présentation de quelques dossiers de notre service.

Organisation du service d’imagerie du CHU de Beni Messous

Un scanner de 64 coupes a été dédié à l’exploration des patients suspects ou confirmés Covid-19 avec circuit réservé. La validation préalable entre séniors adressant le patient et le médecin radiologue est demandée, afin d’activer et de faire appliquer toutes les consignes du plan des recommandations concernant la protection des personnels, des patients, ainsi que la désinfection de la salle de scanner suivant le protocole contenu dans les recommandations de la Société Française de Radiologie SFR (selon la SF2H) [1].

Place de l’imagerie et recommandations des sociétés savantes dans le monde

La place attribuée à l’imagerie diagnostique (radiographie standard et scanner du thorax) varie quelque peu selon les algorithmes proposés par les recommandations des sociétés savantes dans le monde.

Pour commencer, la radiographie standard du thorax est une technique simple, peu couteuse, mais surtout accessible et réalisable au lit des patients, ce qui représente un outil diagnostic intéressant, malgré sa faible sensibilité estimée à 50% [2].

La Radiological Society of North America RSNA, lui trouve un intérêt dans le dépistage initial du Covid afin d’éviter le passage systématique des patients en scanner et de désengorger les services, par contre la Société Française de Radiologie SFR qui précise dans son bulletin publié le 12 mars l’absence d’intérêt pour la radiographie thoracique.

IT2

Quant au scanner thoracique, l’ensemble des sociétés savantes s’accordent pour dire qu’il ne doit pas être utilisé comme un moyen de dépistage de première ligne en dehors de tout contexte de comorbidité ou sans signes de gravité clinique et qu’il doit être réservé aux patients testés positifs et suspectés d’avoir des complications, telles des abcès ou des empyèmes [3].

IT4

On doit juste préciser qu’on parle de dépistage lorsque le sujet est asymptomatique. Lorsqu’il il devient symptomatique, il est plus judicieux de parler de diagnostic précoce.

En effet, si la sensibilité du scanner est excellente (90 à 98%), sa spécificité reste mise en doute (70 %) [5,12].

IT3

Ainsi on ne doit pas qualifier les lésions de pathognomoniques, mais plutôt conclure par un aspect évocateur ou non d’une pneumonie Covid-19 ; à contrario, la RT-PCR présente une spécificité de 100%.

RT-PCR versus scanner thoracique

Ces deux tableaux soulignent les avantages et les faiblesses de chacune des deux techniques dans leur apport dans la détection de l’infection [3,4].

RT-PCR

TDM THORACIQUE

•       Gold standard actuel.

1.       Discuté.

•       Réalisation et résultat entre 6 et 72Hrs.

2.       Temps de réalisation réduit et

interprétation dépendante du radiologue.

•       Sensibilité : 59-71%.

3.       Sensibilité : 70 – 98%

•       Spécificité avoisine les 100%.

4.       Spécificité : autour de 70%

•       Limité par disponibilité et le réactif.

5.       Irradiation du patient

•       Recherche de nouveau test.

6.       Décontamination nécessaire du scanner et

exposition du personnel

Algorithmes pratiques de conduite à tenir

De façon générale, l’ensemble des sociétés savantes sont d’accord sur les grandes lignes.

Parmi lesquelles certaines, comme la RSNA, ont prévu trois scénarios en fonction de certains paramètres :

  • L’importance des signes cliniques en fonction de leur degré de sévérité (tableau minime, modéré ou sévère).
  • L’existence ou l’absence de comorbidités.
  • Les moyens de diagnostics disponibles rapidement (imagerie, biologie).

IT7

La SFR et d’autres sociétés dont des équipes hospitalières ont introduit l’imagerie en coupes d’emblée, en cas de tableau sévère ou s’aggravant, en cas de comorbidités quelle que soit la sévérité des manifestations cliniques ou en cas de suspicion de complications.

IT8

Dans notre établissement, un consensus a été établi avec l’ensemble des médecins intervenant dans la prise en charge des patients suspects (cliniciens, biologistes, radiologues et épidémiologistes) ; adapté selon les moyens diagnostics de notre structure.

Cette conduite à tenir est basée sur le degré de sévérité des manifestations cliniques , comme suit :

IT5

IT6

·      Physiopathologie

Pour comprendre la formation des signes radiologiques retrouvés dans la pneumopathie virale Covid- 19, il est nécessaire de revenir à quelques notions physiopathologiques à l’échelle cellulaire.

En effet, le virus se transmet principalement par les gouttelettes de salives émises par une personne infectée parfois même asymptomatique ou jusqu’à 03 jours avant le début des signes cliniques, dans un effort de toux, d’éternuement, voir même lors de la parole ou de l’expiration, ses postillons peuvent être projetés jusqu’à 1 à 1,5mètre pour retomber sur les surfaces proches. Ce qui explique les deux modes de contamination ;

  • Un mode direct aérien en respirant ces gouttelettes
  • Un mode indirect en touchant les surfaces contaminées et par la suite les muqueuses du visage. Une fois dans les voies respiratoires notamment dans les voies respiratoires inférieures ou alvéoles, lieu de l’hématose, le virus Covid-19 possédant à sa surface une protéine S, va se lier au récepteur membranaire des pneumocytes II, l’ACE ou facteur de conversion de l’angiotensine, permettant la fusion membranaire entre virus et cellule hôte, libération intra cellulaire du génome viral, transcription et biosynthèse de 100.000 nouveaux virus environs.

La lyse de la cellule infectée va libérer ces nouveaux virus qui vont infecter à leur tour d’autres pneumocytes II, et permettre une libération de médiateurs inflammatoires destinés aux macrophages, elles-mêmes à l’origine de cytokines (médiateurs inflammatoires) Interleukines IL1 et IL6 et facteur de nécrose tumorale TNF alpha libérés dans la circulation sanguine causant la réponse inflammatoire systémique.

Conséquence directe sur l’unité alvéolo-capillaire, un collapsus alvéolaire par absence de surfactant normalement synthétisé par les pneumocytes II, et un œdème interstitiel inflammatoire, d’où une diminution progressive de la transparence normale du poumon en imagerie et la formation notamment du verre dépoli, du Crazy Paving et des autres manifestations pulmonaires.

 

Imagerie TDM thoracique

Technique :

Après installation du patient sur la table d’examen en décubitus, on procède à une acquisition en coupes fines millimétriques dites en haute résolution en inspiration profonde, de la base du cou jusqu’à la base du thorax.

L’injection intra veineuse périphérique de produit de contraste iodé est non systématique, et sera réalisée en cas de :

  • Symptomatologie respiratoire sans anomalies parenchymateuses.
  • Suspicion de complication ou de diagnostic alternatif.

Principaux éléments sémiologiques évocateurs du diagnostic

Le scanner thoracique permet de poser le diagnostic en recherchant les principaux signes évocateurs du pneumo Covid, d’en évaluer l’étendue, de rechercher les complications et d’éliminer les autres diagnostiques différentiels [6,7].

  • Verre dépoli :

Opacité dont la densité laisse persister le dessin des scissures, des bronches et des vaisseaux et celui de toute structure pathologique adjacente (flèche blanche). Il traduit une augmentation de densité du parenchyme pulmonaire, décelable à partir de -800UH à -100 UH. Ce signe manque de spécificité car il peut résulter de plusieurs mécanismes phénomène.

IT9

  • Crazy paving :

Il succède aux foyers de verre dépoli homogène, et se traduit par l’apparition en son sein de réticulations inter et intra-lobulaires (flèche rouge).

IT10

  • Condensations en bandes :

Zones de condensations linéaires non septales, plus étendues,dans les formes sévères.

IT11

  • Topographie lésionnelle :

Elle peut être péri-broncho-vasculaire, mais c’est son siège périphérique sous pleural qui reste le plus évocateur du diagnostic. Sa répartition est le plus souvent bilatérales à prédominance inférieure. Cependant des localisations unilatérales ont été observées notamment au début de la maladie bien que des formes unilatérales pures aient été décrites.

Les différents signes radiologiques varient en fonction de l’évolution de l’infection [3,10], classée en 4 stades :

  1. Stade précoce (jusqu’aux 4 premiers jours) : opacités en verre dépoli.
  2. Stade intermédiaire (5-8j) : extension et confluence des plages de verre dépoli, organisation de condensations et apparition d’opacités linéaires.

IT12

4 jours d’intervalle Stanford médecine, COVID19 IMAGING,Haiwei Henry Guo

  1. Stade tardif (8 -13j) : diminution des plages en verre dépoli au profit des condensations et des opacités linéaires.
  2. Stade très tardif (au-delà de 14j) : si bonne évolution, régression progressive des

Étendue des lésions

Il existe une corrélation entre la gravité du tableau clinique et l’importance des lésions objectivés au scanner [8,9]. D’où l’intérêt de classer l’étendue des lésions selon son pourcentage par rapport à l’ensemble du parenchyme pulmonaire. (Images du service de Radiologie et d’Imagerie médicale CHU Beni-Messous).

IT13

Autant la tâche est facile pour le radiologue dans le diagnostic de la pneumonie Covid particulièrement en période de pandémie, la quantification par contre des lésions reste difficile ; ce qui a poussé l’ensemble des observateurs à conclure pas de façon détaillée comme sur les images ci-dessus mais plutôt : lésions minimes à modérées, importantes à sévères et enfin critique.

Il est à noter que des sujets infectés mais asymptomatiques peuvent présenter des anomalies TDM et qu’à contrario, un scanner normal n’exclut en aucun cas l’infection [11], notamment chez les patients présentant des symptômes depuis moins de 3 jours d’où l’intérêt de réaliser la TDM au minimum 3 à 4 jours après le début des signes.

D’autre part, une amélioration des signes radiologiques au scanner avant que la PCR ne se négative a été rapportée par la RSNA dans sa publication le 27 mars 2020.

Autres signes

D’autres signes rares ou non évocateurs du diagnostic peuvent être rencontrés :

  • Micro nodules centro-lobulaires.
  • Condensations parenchymateuses.
  • Les adénopathies médiastinales et les épanchements pleuraux, qui sont rares mais qui peuvent se voir dans les formes sévères.

Des formes atypiques existent et sont à connaitre par le radiologue, notamment :

  • Forme nodulaire
  • Forme unilatérale
  • Forme à prédominance centrale

Les complications sont largement dominées par l’embolie pulmonaire et la surinfection bactérienne. D’autres complications peuvent se voir, suite à la ventilation invasive en cas d’intubation du patient, telles que le pneumothorax, les pseudokystes, la fibrose pulmonaire et les bronchectasies de traction au niveau des régions antérieures.

Pièges et cas difficiles

Aspect de pneumonie organisée, de même que certaines formes de pneumonies rondes avec signe du halo inversé.

Comorbidités respiratoires préexistantes : la difficulté de nouvelles lésions sur des images pré- existante (Fibrose pulmonaire, BPCO…) montre tout l’intérêt de disposer des examens antérieurs [14]. Au terme d’une analyse minutieuse et systématique des images scanographiques, et afin d’homogénéiser les conclusions des examens à la recherche d’une pneumonie Covid, un compte rendu radiologique standardisé spécifique a été proposé [13], aboutissant à une des conclusions suivantes :

  • Absence de signes scanographiques de pneumopathie virale ce jour.
  • Aspect TDM peu/très évocateur d’une pneumopathie infectieuse virale type Covid-19.
  • Avec une atteinte minime à modérée, importante à sévère ou critique.
  • Sans ou avec complications.
  • Existence d’autres anomalies radiologiques liées aux comorbidités du patient.

 

Quelques dossiers radiologiques de notre service :

 

Dossier 1

  • Homme, âgé de 70 ans.
  • Notion de retour d’un voyage à la Mecque (J13).
  • Présentant une asthénie profonde, sans signes respiratoires et sans fièvre.
  • Adressé pour scanner thoracique devant la suspicion de contamination Covid-19.

IT14

Foyers périphériques de verre dépoli au niveau du segment latéral du lobe moyen (étoile jaune). Condensations linéaires non rétractiles des bases pulmonaires (flèche). Les anomalies radiologiques sont estimées à moins de 25% des champs pulmonaires, soit une atteinte minime. Test rapide aux Immunoglobulines revenu (+).

 

Dossier 2

  • Homme 68 ans, diabétique et hypertendu.
  • Présente une fièvre, toux et diarrhée avec notion de contage
  • Adressé pour scanner thoracique sans test préalable

IT15

Plage de          verre     dépoli   unilatérale,        lingulaire             périphérique     (étoile).              

Absence          d’anomalie parenchymateuse controlatérale. Étendue des lésions estimé entre 10-25 % soit une atteinte modérée.

Dossier 3

  • Patiente de sexe féminin âgée de 53 ans.
  • Hospitalisée au service de pneumologie pour Covid (+) symptomatique.
  •  Dégradation de sa fonction respiratoire
  • Adressée pour angioscanner pour suspicion d’embolie pulmonaire.

IT16

Verre dépoli en plage à prédominance basale associé à des condensations nodulaires sous pleurales (étoiles).

Étendue des lésions entre 25 et 50 %, soit importante. Embolie pulmonaire bilatérale segmentaires (flèches) et sous segmentaires. Absence de dilatation des cavités cardiaques.

Conclusion

Il est indéniable que le scanner thoracique possède actuellement une excellente sensibilité pour le diagnostic précoce et l’évaluation de l’extension des lésions, ainsi qu’une corrélation à la sévérité clinique de la maladie, mais à cause de sa spécificité insuffisante, les dernières directives recommandent de confirmer le diagnostic de Covid-19 par analyse biologique RT-PCR dont la spécificité est de 100% alors que la sensibilité reste moyenne (70%).

La radiographie standard du thorax malgré sa faible sensibilité, garde un intérêt dans certaines situations quand elle est couplée à la RT-PCR qui augmente sa sensibilité ainsi que pour les patients non déplaçables.

Le compte rendu radiologique doit être standardisé par des critères de jugement réalisant le consensus retenu par différentes sociétés savantes (SFR, RSNA, ACR).

Ce qui permet d’aboutir à une conclusion claire, en faveur ou pas d’une pneumonie Covid-19, tout en classant l’étendue des lésions et en précisant d’éventuelles complications.

Quant aux algorithmes de conduite à tenir pour la prise en charge des patients dans ce contexte épidémiologique, ils doivent être rapides et efficaces, en prenant compte nécessairement tous les paramètres, à savoir :

  • L’importance des signes cliniques.
  • L’existence de comorbidités.
  • La notion de contage (familial, personnel soignant…).
  • La disponibilité des moyens diagnostiques, Test (PCR ou Rapide) et de l’Imagerie.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références :

 

  1. AVIS Société Française d’Hygiène Hospitalière SF2H 1/3, (le 05 avril 2020), avis relatif aux conditions de désinfection des surfaces lors de la réalisation d’un scanner ou autres actes d’imagerie chez un patient COVID-19
  2. Bruno Benque avec RSNA : Les apports de la radiographie thoracique dans la détection du COVID-19
  3. Haiwei Henry Guo, Stanford medicine, COVID19
  4. Ai T, Yang Z, Hou H et Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-

19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology. 2020;200642

  1. Bruno Benque avec ACR, L’ACR remet en cause la spécificité du scanner pour diagnostiquer le COVID-19
  2. Wu J, Wu X, Zeng W, Guo D, Fang Z, Chen L, Huang H, Li C. Chest CT Findings in Patients with Corona Virus Disease 2019 and its Relationship with Clinical Features. Invest Radiol. 2020 Feb
  3. Zhao W, Zhong Z, Xie X, Yu Q, Liu J. Relation Between Chest CT Findings and Clinical Conditions of Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Multicenter Study. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 3
  4. Xiong Y, Sun D, Liu Y, Fan Y, Zhao L, Li X, Zhu W. Clinical and High-Resolution CT Features of the COVID-19 Infection: Comparison of the Initial and Follow-up Changes. Invest Radial. 2020 Mar
  5. Li K, Wu J, Wu F, Guo D, Chen L, Fang Z, Li C. The Clinical and Chest CT Features Associated with Severe and Critical COVID-19 Pneumonia. Invest Radial. 2020 Feb
  6. Pan F, Ye T, Sun P et Time course of lung changes on chest CT during recovery from 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia. Radiology 2020.
  7. Bernheim A, Mei X, Huang M et Chest CT Findings in Coronavirus Disease-19 (COVID-19): Relationship to Duration of Infection. Radiology.
  8. BULLETIN DE VEILLE CERF – SFR, Bulletin n°1, 2020 – Edition spéciale COVID-19
  9. radiologie.fr/actualites-covid-19/societe-dimagerie-thoracique-propose-compte-rendu- structure-scanner-thoracique
  10. Pr Mathieu LEDERLIN, imagerie de la pneumonie COVID-19 – aspects atypiques et pièges diagnostiques CHU RENNES

 

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COVID-19 : Quel est le profil des cas vulnérables ?

Depuis décembre 2019, des cas de pneumonie au virus SARS-CoV-2 ont touché des milliers de personnes dans le monde. Bien que bénigne dans 85% des cas, elle peut être grave chez certaines personnes. Le but de cet article est de décrire les profils des patients atteints d’une forme sévère et mortelle de Covid-19 afin de déterminer les facteurs de risque d’évolution défavorable.

Alihalassa1, Y. Terfani2, N. Zidouni1

(1) Service de Pneumo-phtisiologie CHU Béni Messous

(2) Direction Générale de la Prévention et de la Promotion de la Santé (MSPRH)

Date de soumission : 23 Mai 2020.

Résumé : Contexte : Depuis décembre 2019, des cas de pneumonie au virus SARS-CoV-2 ont touché des milliers de personnes dans le monde. Bien que bénigne dans 85% des cas, elle peut être grave chez certaines personnes. Le but de cet article est de décrire les profils des patients atteints d’une forme sévère et mortelle de Covid-19 afin de déterminer les facteurs de risque d’évolution défavorable. Méthodes : Une recherche documentaire a été effectuée à l’aide des moteurs de recherche PubMed et Google pour des articles originaux et critiques, et des commentaires d’experts publiés depuis le début de la pandémie actuelle de Covid-19. Résultats : L’implication de certains facteurs de risque dans l’évolution de l’infection Covid-19 et la détermination du pronostic est certaine. Les personnes âgées, les hommes, les personnes atteintes de certaines maladies chroniques et les personnes obèses sont associées à une forme grave de Covid-19 et nécessitent généralement le recours aux unités de soins intensifs avec une morbidité qui peut être fatale si ces facteurs ne sont pas identifiés rapidement et pris en charge de façon adéquate. Conclusion : Les patients âgés ou ayant déjà une maladie préexistante peuvent faire face à un risque accru d’évolution fatale en cas d’infection Covid-19. D’autre part, Covid-19 peut, à son tour, entrainer des complications ultérieures aggravant la maladie préexistante.

Mots-clés : Covid-19. SARS-Cov-2, sujets âgés, comorbidités, diabète, HTA Maladies Cardio-vasculaires, Obésité, Décès, forme grave.

 

Abstract: Background: Since December 2019, cases of SARS-CoV-2 pneumonia have affected thousands of people worldwide. Although mild in 85% of cases, it can be serious in some people. The aim of this article is to describe the profiles of patients with a severe and fatal form of Covid-19 in order to determine the risk factors for unfavourable outcome. Methods: A literature search was conducted using the PubMed and Google search engines for original and critical articles, and expert commentary published since the onset of the current Covid-19 pandemic. Results: The involvement of certain risk factors in the course of Covid-19 and the determination of prognosis is certain. The elderly, men, people with certain chronic diseases and obese people are associated with a severe form of Covid-19 and generally require the use of intensive care units with morbidity which can be fatal if these factors are not identified quickly and adequately addressed. Conclusion: Patients who are elderly or who already have a pre-existing disease may face an increased risk of fatal outcome in the event of Covid-19. Otherwise Covid-19 can lead to further complications worsening the pre-existing disease.

Keywords: Covid-19. SARS-Cov-2, elderly, comorbidities, diabetes, hypertension Cardiovascular diseases, Obesity, Death, severe form.

Depuis décembre 2019, une forme de pneumonie a touché des milliers de personnes dans le monde. L’origine de ces cas de pneumonie a été attribuée à un nouveau coronavirus désigné SARS-CoV-2 par le comité international de taxonomie des virus, et cette pneumonie a été nommée Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). De nos jours, plus de 4 millions et demi de cas confirmés et plus de 300.000 décès sont survenus dans 208 pays/territoires selon le rapport de l’OMS à mi-mai 2020. L’augmentation rapide du nombre des patients, en particulier des cas graves ou mortels, a posé un grand défi à la santé publique et les unités de soins intensifs (USI) ont été largement dépassées dans plusieurs pays pour la prise en charge de ces cas. Des travaux antérieurs ont seulement décrit les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et résultats de traitement des patients atteints de Covid-19. Cependant, les données spécifiques caractérisant les patients gravement malades restent rares, mais sont d’une importance capitale pour réduire la mortalité. La première étude (1) identifiant des facteurs de risque a été menée à Wuhan, en Chine, là où a démarré l’épidémie fin 2019. De nouvelles données provenant de différents pays concernant les patients hospitalisés ont permis de préciser les profils des patients les plus à risque de complications, ceux dont la maladie finit par entrainer une détresse respiratoire menaçant le pronostic vital.

Ainsi, les cliniciens doivent donc prêter attention aux facteurs de risque de formes graves et mortelles liées au Covid-19, pour sélectionner les patients à pronostic moins favorable afin de leur allouer les ressources médicales adéquates notamment en soins intensifs de manière rationnelle et opportune.

Dans cet article, sont décrits les profils des patients atteints d’une forme sévère et mortelle de Covid-19 afin de fournir aux professionnels de la santé et aux autorités des observations utiles concernant les facteurs de risque d’évolution défavorable parvenant à traiter les patients sévères dès la phase initiale grâce à un tri soigneux et approprié, ce qui permet d’améliorer les capacités de soins des établissements de santé, en particulier lors d’une flambée épidémique.

  1. L’âge avancé

Les rapports des décès dans les pays les plus touchés mettent en évidence que les sujets plus âgés sont les plus vulnérables à une forme grave de Covid-19.

Ainsi, en Chine les résultats d’une méta-analyse (2) de 13 études incluses (avec un total de 3.027 patients) a montré que les âges médians étaient généralement plus élevés dans le groupe des cas critiques/décès par rapport au groupe des cas non sévères et que la proportion de patients âgés de plus de 65 ans était plus élevée dans le groupe des cas critiques/décès par rapport au 2ème groupe.

En Corée du Sud, l’analyse de données de 54 décès (3) par Covid-19 a montré un âge médian au décès de 75,5 ans.

En Italie, une étude concernant 1.591 cas de Covid-19 hospitalisés en USI a montré un âge médian des patients de 63 ans, et que 79,5% des 405 patients décédés avaient un âge supérieur à 61 ans (4).

En France, selon le point hebdomadaire épidémiologique (5) du 14 mai 2020, 89% des patients décédés et 54% des cas admis en réanimation étaient âgés de 65 ans. Cette donnée a conduit le Haut conseil de la santé publique (HCSP) à considérer les personnes de plus de 70 ans comme étant à risque de développer une forme grave d’infection à SARS-CoV-2.


Tableau 1 : Age des cas critiques et décès par Covid-19

 

Nombre de cas critique/ décès

Age médian

% des plus de 60 ans

Char Leung, Chine (6)

46

70,6

86

G. Grasselli Lombardie, Italie (4)

1.591

63

79,5

Xiaobo Yang (7)

52

64,6

62

Pavan K. Bhatraju, Seattle, USA (10)

24

63

  

Matt Arentz, Washington, USA (11)

21

70

  

Korean Society of Infectious Diseases and Korea CDC and Prevention (3)

 54

75,5

63

(Plus de 70 ans)

Algérie*

555

67,9

66,1

(Plus de 65 ans)

*Source : Ministère de la santé au 17 mai 2020.

Dans une étude chinoise (8) analysant les données des cas de Covid-19 âgés de plus de 60 ans ; 70,5% des patients inscrits présentaient des formes graves de pneumonie beaucoup plus grave que chez les patients plus jeunes. L’âge médian des patients décédés au cours de cette étude était de 76 ans versus 68 ans des cas survivants. Le taux de létalité des sujets âgés est beaucoup plus élevé que le taux global, ce taux s’élève à 14,8% chez les patients âgés de plus de 80 ans ; 8,0% chez les patients âgés de 70 à 79 ans et 3,6% chez les patients âgés de 60 à 69 ans. L’analyse des facteurs de risque d’issue fatale chez les patients âgés atteints de Covid-19 a démontré que seules les maladies cardiovasculaires (HR 1,86 ; IC 1,06–3,26 ; p=0,031), la BPCO (HR 2,24 ; IC 1,12–4,50 ; p=0,023) et le SDRA comme complication (HR 29,33 ; IC 12,37–69,58 ; p<0,001), étaient des prédicteurs de décès chez les patients âgés.

  1. Le sexe masculin 

Le risque d’infection est sensiblement le même selon le genre. D’après une étude chinoise (9) menée sur 45.000 patients entre le 18 décembre et le 11 février 2020, les hommes étaient à peine plus nombreux que les femmes à être atteints du virus ; 51,4%, contre 48,6% mais y succombaient nettement plus : sur les 1.023 décès ; 63,8% étaient de sexe masculin contre 36,2% de sexe féminin. Au total 2,8% des hommes recensés par l’étude ont succombé à la maladie contre 1,7% des femmes. Ce phénomène a été ensuite constaté dans tous les pays qui ont subi la vague de la pandémie.

En France, les autorités de santé ont révélé lors du rapport du 03 mars 2020 que sur les 358 patients admis en réanimation, 73% étaient de sexe masculin contre 26% de sexe féminin. Le sexe masculin représente donc presque les trois quarts des cas de Covid-19 nécessitant une réanimation.

En Italie, l’étude (4) qui a porté sur 1.591 patients hospitalisés en USI en Lombardie du 20 février au 18 mars 2020 a retrouvé que 82% des malades hospitalisés (1.304 des 1.591 patients [95% IC ; 79,98% -83,82%]) étaient des hommes, répartis de façon similaire parmi tous les groupes d’âge.

L’étude coréenne (3) qui a analysé les données des 54 premiers décès dans ce pays a révélé que 61,1% des décès étaient des hommes. Cette différence dépendante du sexe de la gravité de la maladie après une infection par un coronavirus pathogène était plus prononcée avec l’âge.

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ce phénomène qui reste difficile à déterminer. Ces différences liées au sexe ont déjà été observées lors d’épidémies liées à des virus semblables comme le SARS-CoV-1 en 2003 et le MERS-CoV en 2013.

Les hommes et les femmes réagissent différemment à de nombreuses infections à virus à ARN et à ADN (12). En général, les hommes génèrent des réponses immunitaires moins robustes et sont plus sensibles à une variété d’agents infectieux (6-10). En revanche, les femmes développent des réponses immunitaires innées et adaptatives plus fortes et sont relativement résistantes aux infections virales. Ces différences immunologiques entre les sexes sont présentes tout au long de la vie, ce qui suggère que les gènes et les hormones sont impliqués. Ainsi elles contribuent aux variations de l’incidence des maladies auto-immunes et des tumeurs malignes, de la sensibilité aux maladies infectieuses et des réponses aux vaccins chez les hommes et les femmes (12-16). 

Tableau 2 : Taux des patients de sexe masculin parmi les cas critiques et décès par COVI-19

 

Nombre de cas critique/ décès

% des hommes

Char Leung, Chine (6)

46

67,4

G. Grasselli Lombardie, Italie (4)

1.591

82

Xiaobo Yang (7)

52

67

Pavan K. Bhatraju, Seattle, USA (10)

24

63

Korean Society of Infectious Diseases and Korea CDC and Prevention (3)

 54

61,1

Algérie*

555

69,4

*Source : Ministère de la santé au 17 mai 2020.

 

  1. Présence de comorbidité 

Les comorbidités sont fréquentes chez les patients atteints de Covid-19. Toutes les données provenant des différentes études qui ont analysé les caractéristiques des patient Covid-19, ont conclu que plus du tiers des patients infectés souffraient de maladies sous-jacentes. La présence d’une ou plus, de comorbidité peut considérablement affecter l’évolution et le pronostic de la pneumonie. Ainsi, parmi les premiers 54 décès par Covid-19 en Corée (3), quarante-neuf (90,7%) avaient une maladie sous-jacente. Dans la méta-analyse (2) qui a comparé la différence de prévalence des comorbidités entre patients en stade grave/mortel et patients non-critiques, on a dévoilé que la proportion de diabète, de maladies cardiovasculaires et BPCO était significativement plus élevée chez les sujets critiques/mortels par rapport au groupe non critique [diabète: 0R = 3,68 ; 95% IC (2,68, 5,03) ; p<0,00001 ; maladie cardiovasculaire : OR = 5,19 ; 95% IC (3,25, 8,29) ; p<0,00001 ; BPCO : OR = 5,15 ; 95% CI (2,51, 10,57) ; p<0,00001]. Pour les maladies tumorales, la méta-analyse a montré que la proportion de tumeurs malignes était plus élevée dans le groupe critique/décès mais sans différence significative [OR = 1,60 ; IC à 95% (0,81, 3,18) ; p=0,18].

Dans une autre méta-analyse (17) chinoise incluant 1.527 patients Covid-19, les auteurs rapportent que les patients diabétiques ou hypertendus avaient un risque 2 fois plus élevé de maladie grave ou nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI), tandis que ceux souffrant d’une maladie cardio-cérébro-vasculaire avaient une augmentation 3 fois supérieure.

  • Diabète

Le diabète est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité à travers le monde. Il est associé à plusieurs complications macrovasculaires et microvasculaires, qui ont finalement un impact sur la survie globale du patient. Dans une grande série, parmi 1.099 cas de Covid-19 confirmé en Chine, 173 cas (16%) ont été classés sévères (18). Seize pour cent des personnes classées graves souffraient de diabète ; en revanche, seulement 5,7% des 926 cas restants de forme bénigne souffraient de diabète. Il s’agit d’une maladie inflammatoire chronique caractérisée par de multiples anomalies métaboliques et vasculaires qui peut affecter la réponse aux agents pathogènes. Ce processus inflammatoire est en partie responsable du mécanisme physiopathologique qui conduit à une plus grande susceptibilité aux infections, avec de plus mauvais résultats cliniques. La relation entre le diabète et l’infection a longtemps été cliniquement reconnue. Les infections, en particulier la grippe et pneumonies, sont souvent fréquentes et plus graves chez les personnes âgées les personnes atteintes de diabète sucré de type 2. Alors que l’immunité humorale semble relativement inchangée, les personnes atteintes de diabète ont :

  • Une phagocytose altérée des neutrophiles, macrophages et monocytes,
  • Altération de la chimiotaxie des neutrophiles et de l’activité bactéricide,
  • Altération de l’immunité innée à médiation cellulaire.

En effet, la mortalité globale liée aux maladies cardiovasculaires continue de diminuer chez les personnes atteintes de diabète, tandis que la pneumonie est devenue une cause de plus en plus importante de décès chez le diabétique, avec différents agents pathogènes.

Tableau 3 : Taux des patients diabétiques parmi les cas critiques et décès par COVI-19

 

Nombre de cas critique/ décès

% des patients diabétiques

Char Leung, Chine (6)

46

26,2

G. Grasselli Lombardie, Italie (4)

1.591

17

Xiaobo Yang (7)

52

17

Pavan K. Bhatraju, Seattle, USA (10)

24

58

Matt Arentz, Washington, USA (11)

21

33,3

Korean Society of Infectious Diseases and Korea CDC and Prevention (3)

 54

29,6

 

  • Maladies cardiovasculaires

Les patients atteints de maladies cardio-vasculaires préexistantes semblent avoir une vulnérabilité accrue à développer Covid-19 et ont tendance à avoir une forme plus sévère et un pronostic moins bon. La méta-analyse qui a évalué la prévalence et l’impact des maladies métaboliques cardiovasculaires sur Covid-19 en Chine portant sur 1.527 patients a rapporté respectivement 9,7% ; 16,4% et 17,1% de prévalence du diabète, des maladies cardio-vasculaires et de l’hypertension (17). Bien que la prévalence du diabète et de l’hypertension dans cette cohorte soit la même que dans la population générale chinoise, la prévalence des maladies cardio-vasculaires était considérablement plus élevée. Plus important encore, des maladies cardio-vasculaires et d’hypertension étaient associées à un risque 3 fois et 2 fois plus élevé de maladie grave ou nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI), suggérant un impact pronostique de ces comorbidités. Un rapport beaucoup plus important du centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a décrit les résultats cliniques dans 44.672 cas confirmés de Covid-19 (19). Le taux global de létalité était de 2,3% dans l’ensemble de la cohorte, mais significativement plus élevé (6%, 7,3% et 10,5% respectivement) chez les patients souffrant d’hypertension, de diabète et maladies cardiovasculaires. L’étude américaine (8) sur 21 patients Covid-19 à Washington, a présenté un scénario particulièrement sombre. Plus de la moitié (52,4%) des patients sont décédés, le diabète était présent dans 33,3% et l’insuffisance cardiaque congestive dans 42,9%. Dans l’analyse des caractéristiques de 85 décès par Covid-19 en chine, 58 (68,2%) avaient une ou plusieurs comorbidités, 32 [37,6%] étaient atteints d’Hypertension et 10 (11,8%) avaient une maladie coronarienne (1).

  • Hypertension artérielle 

L’hypertension est l’une des comorbidités les plus fréquemment associées aux cas graves de Covid-19 chez les patients hospitalisés avec un risque accru de décès. Une étude (20) ayant inclus 1.099 patients atteints de Covid-19 confirmé, dont 173 avaient une maladie grave a retrouvé que parmi ces derniers ; 23,7% de cas étaient des hypertendus. Dans autre étude (21), sur 140 patients admis à l’hôpital avec Covid-19, 30% souffraient d’hypertension. L’étude chinoise (1) qui a analysé les caractéristiques de 85 décès par Covid-19 a dénombré 32 cas (37,6%) atteints d’HTA. Dans une étude (22) dans la région de Lombardie, épicentre de la maladie en Italie, les auteurs rapportent que parmi les 1.591 patients hospitalisés en unités de soins intensifs, 509 cas (49%) étaient atteints d’hypertension. Parmi ces derniers, 195 (38%) sont décédés.

 

Covid-19 et traitement de l’Hypertension artérielle 

Les coronavirus pathogènes humains (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère [SARS-CoV] et SARS-CoV-2) se lient à leurs cellules cibles par le biais de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), qui est exprimée par les cellules épithéliales du poumon, de l’intestin, du rein, et les vaisseaux sanguins (22). L’expression de l’ACE2 est considérablement augmentée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, qui sont traités avec des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type I (ARA). L’hypertension est également traitée avec des inhibiteurs de l’ACE  et des ARA, ce qui entraîne une régulation positive de l’ACE2 (23). Selon cette hypothèse, l’utilisation d’inhibiteurs du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA), en particulier les inhibiteurs de l’ACE ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, pourrait conduire à une expression accrue de l’ACE2 dans les voies respiratoires (cellules caliciformes des voies aériennes supérieures ; les pneumocytes II de la paroi alvéolaire-24-), augmentant ainsi le risque d’être infecté et de développer de graves complications potentiellement mortelles dues aux Covid-19. Cette hypothèse gagnait du terrain, d’abord via les médias sociaux, puis via la presse médicale. L’anxiété domina les patients et même les médecins car les inhibiteurs de l’ACE et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde. L’étude (24) de De Abajo et ses collaborateurs a dissipé cette hypothèse. L’étude a analysé les données de 1.139 patients Covid-19 adultes hospitalisés à Madrid, en Espagne, en mars 2020, comparant l’utilisation actuelle des inhibiteurs du SRAA à d’autres antihypertenseurs. L’étude a conclu que l’utilisation des inhibiteurs du SRAA n’étaient pas associée à un risque accru de Covid-19 nécessitant une hospitalisation, ni à un risque accru de complications sévères nécessitant des soins intensifs ou entraînant une issue fatale. Cette étude de De Abajo, révèle une constatation intéressante et potentiellement importante : l’utilisation des inhibiteurs du SRAA par rapport à d’autres médicaments antihypertenseurs a presque réduit de moitié le risque de résultats indésirables chez les patients diabétiques atteints de Covid-19. (OR ajusté 0·53, IC à 95% 0,34-0,80). Les résultats de certaines études suggèrent même que le traitement avec des inhibiteurs du SRAA pourrait réduire le risque de complications graves ou de décès dus au Covid-19.

  • Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Covid-19 est principalement une maladie des voies respiratoires caractérisée par un syndrome respiratoire aigu sévère. L’entrée principale du virus passe par les tissus muqueux : nez, bouche, voies respiratoires supérieures. La BPCO se caractérise par une inflammation chronique des grandes voies aériennes (centrales), de petites bronchioles (périphériques) et une destruction du parenchyme pulmonaire. La conséquence fonctionnelle de ces anomalies est la limitation du débit d’air expiratoire. Les infections pathogènes sont une cause fréquente d’exacerbation aiguë de la BPCO, qui peut entraîner une insuffisance respiratoire chez de nombreux patients. En effet, plusieurs études ayant examiné les caractéristiques des patients atteints de Covid-19 ont inclus dans leur analyse l’existence ou non d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et son impact sur l’évolution de la maladie. Ainsi une méta-analyse (26) sur la prévalence, la gravité et mortalité associées à la BPCO et au tabagisme chez les patients atteints de Covid-19, a rapporté une prévalence groupée des patients Covid-19 atteints de BPCO, de 2% seulement (IC à 95%, 1% à 3%). Par contre, parmi les patients présentant une comorbidité BPCO – Covid-19, 63% avaient une forme grave de la maladie. Ceci montre que les patients BPCO sont plus à risque de Covid-19 plus sévères que les patients sans BPCO. Une autre méta-analyse (27) s’intéressant à l’impact de la BPCO et des antécédents de tabagisme sur la gravité de Covid-19, confirme que le risque de Covid-19 sévère chez un patient avec une BPCO préexistante était 4 fois plus élevé que chez les patients sans BPCO. Dans l’analyse des sous-groupes, cet effet est resté statistiquement significatif dans le sous-groupe des décès ou des besoins en soins intensifs. Pour trouver une explication, une étude (28) a exploré des patients Covid-19 pour déterminer si les patients atteints de BPCO ont augmenté l’expression de l’ACE-2 dans les cellules épithéliales bronchiques des voies respiratoires inférieures. Les auteurs de l’étude ont rapporté que les patients atteints de BPCO et les fumeurs actuels avaient considérablement augmenté l’expression de l’ACE-2. Ceci peut en partie expliquer le risque accru de Covid-19 sévère dans ces populations. En plus des effets de Covid-19, les patients atteints de BPCO présentent diverses comorbidités, dont certaines sont associées à un risque accru d’hospitalisation et de décès.

  1. L’obésité

La surcharge pondérale représente un facteur de risque pour la santé : elle favorise notamment le diabète et les maladies cardiovasculaires. La présence de ces maladies souvent associées à l’obésité peut expliquer pourquoi les personnes obèses sont plus souvent admises dans les services de réanimation. Un rapport sur 4.103 patients atteints de Covid-19 à New York (29) a révélé que les caractéristiques cliniques les plus importantes conduisant à l’hospitalisation étaient plus l’âge >65 ans et l’obésité elle-même ; que l’hypertension, le diabète ou les maladies cardiovasculaires. Une autre étude (30) ayant analysée les données de 124 patients admis en soins intensifs pour le SRAS-CoV-2 dans un hôpital en France, a affirmé la fréquence élevée de l’obésité parmi ces patients. La gravité de la maladie augmentait avec l’IMC. Il ressort clairement de ces preuves que les personnes obèses, et en particulier ses complications, telles que le diabète et l’hypertension, peuvent être plus susceptibles de développer une maladie plus grave, nécessitant une hospitalisation et probablement une ventilation invasive (30).

L’impact disproportionné du Covid-19 chez les patients obèses et obèses sévères n’est pas surprenant compte tenu de l’impact de l’obésité sur la fonction pulmonaire. L’obésité est associée à une diminution du volume de la réserve expiratoire, de la capacité fonctionnelle et de la conformité du système respiratoire. Chez les patients présentant une obésité abdominale accrue, la fonction pulmonaire est davantage compromise chez les patients couchés par une diminution de la cinétique diaphragmatique, ce qui rend la ventilation plus difficile. De plus, l’augmentation de cytokines inflammatoires présentes au niveau des adipocytes des sujets obèses peut contribuer à l’augmentation de la morbidité associée à l’obésité dans les infections à Covid-19 (31).

Conclusion 

L’infection à SARS-Cov-2 est une maladie extrêmement contagieuse. Bien que bénigne dans 85% des cas, elle peut être grave chez certaines personnes, notamment les personnes âgées, le sexe masculin, les personnes atteintes de certaines maladies chroniques et les personnes obèses. Les personnes avec ces facteurs de risque de fréquence inégale sont habituellement prises en charge en unités de soins intensifs, et peuvent conduire à une morbidité qui peut être fatale, si ces facteurs ne sont pas identifiés rapidement et pris en charge de façon adéquate. Des schémas thérapeutiques opportuns et personnalisés sont aussi nécessaires pour améliorer l’efficacité et réduire le risque de décès. Il faut souligner que l’infection à SARS-Cov-2 est également pourvoyeuse de complications ultérieures aggravant la maladie préexistante. La surveillance régulière doit permettre de déterminer le degré de sévérité de ces lésions et de les corriger.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


Références

  1. Yingzhen Du,1* Lei Tu et al, Clinical Features of 85 Fatal Cases of COVID-19 from Wuhan: A Retrospective Observational Study AJRCCM Articles in Press. Published April 03, 2020 as 10.1164/rccm.202003-0543OC
  2. Zheng, F. Peng and B. Xu et al, Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysis, Journal of Infection 23 april 2020
  3. Korean Society of Infectious Diseases and Korea Centres for Disease Control and Prevention, Analysis on 54 Mortality Cases of Coronavirus Disease 2019 in the Republic of Korea from January 19 to March 10, 2020, Korean Med Sci. 2020 Mar 30;35(12):e132
  4. Giacomo G, Alberto Z et al, Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy, JAMA. doi:10.1001/jama.2020.5394 Published online April 6, 2020.
  5. Point épidémiologique COVID-19; Situation au 12 mai 2020. https://www.santepubliquefrance.fr/
  6. Char Leung, Clinical features of deaths in the novel coronavirus epidemic in China Rev Med Virol. 2020;e2103. https://doi.org/10.1002/rmv.2103
  7. Xiaobo Yang, Yuan Yu, Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study
  8. Wang, W. He and X. Yu et al., Coronavirus disease 2019 in elderly patients: Characteristics and prognostic factors based on 4-week follow-up, Journal of Infection, https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2020.03.019
  9. Revue hebdomadaire du Centre chinois pour le contrôle et la prévention des maladies du 17 Février 2020.
  10. Pavan K.B, M.D., Bijan J.G and all, Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series, March 30, 2020, at NEJM.org.
  11. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
  12. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nature Rev Immunol. 2016; 16:626–638. [PubMed: 27546235]
  13. Rettew JA, Huet-Hudson YM, Marriott I. Testosterone reduces macrophage expression in the mouse of toll-like receptor 4, a trigger for inflammation and innate immunity. Biol Reprod. 2008; 78:432–437. [PubMed: 18003947]
  14. Roberts CW, Walker W, Alexander J. Sex-associated hormones and immunity to protozoan parasites. Clin Microbiol Rev. 2001; 14:476–488. [PubMed: 11432809]
  15. Garcia-Gomez E, Gonzalez-Pedrajo B, Camacho-Arroyo I. Role of sex steroid hormones in bacterial-host interactions. BioMed Res Intl. 2013; 2013:928290.
  16. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Sex hormones and the immune response in humans. Hum Reprod Update. 2005; 11:411–423. [PubMed: 15817524]
  17. Bo Li, Jing Yang and all, Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China, Clinical Research in Cardiology (2020) 109:531–538
  18. Guan, Z. Ni, et al, Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
  19. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese centre for disease Control and prevention. J Am Med Assoc 2020.
  20. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2002032. NEJMoa2002032
  21. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; published online Feb 19. DOI:10.1111/ all.14238.
  22. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decadelong structural studies of SARS. J Virology 2020; published online Jan 29. DOI:10.1128/ JVI.00127-20.
  23. Carly G. K. Ziegler, Samuel J. A. et al SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.035
  24. de Abajo FJ, Rodríguez-Martín S, Lerma V, et al. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet 2020; published online May 14. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31030-8.
  25. Zhang P, Zhu L, Cai J, et a Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res 2020; published online April 17. DOI:10.1161/ CIRCRESAHA.120.317134.
  26. Alqahtani J.S., Oyelade T, and all, Prevalence, Severityand Mortality associated with COPD and Smoking in patients with COVID-19: A Rapid Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2020 May 11;15(5):e0233147. doi:10.1371/journal.pone.0233147. eCollection 2020.
  27. Qianwen Z, Meng M et al, The impact of COPD and smoking history on the severity of Covid-19: A systemic review and meta-analysis J Med Virol. 2020 Apr 15. doi: 10.1002/jmv.25889. [Epub ahead of print]
  28. Leung JM, Yang CX, Tam A, et al. ACE-2 Expression in the Small Airway Epithelia of Smokers and COPD Patients: Implications for COVID-19. Eur Respir J 2020; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00688-2020).
  29. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospitalization and critical illness among 4,103 patients with COVID-19 disease in New York. Med Rxiv. 2020.04.08.20057794. https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20057794. Posted April 11, 2020. Accessed April 19, 2020.
  30. Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity (Silver Spring). 2020. https://doi.org/10.1002/oby.22831.
  31. William D and Carlos S-B, Obesity and its Implications for COVID-19 Mortality, doi: 10.1002/oby.22818

 

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Cas cliniques : Covid-19 ou Non ?

LL’actuelle pandémie de Covid-19 connait depuis son émergence une diffusion très rapide depuis plusieurs mois. Tous les pays sont touchés, avec un nombre de cas qui dépasse à ce jour les 4.000.000, 282.000 décès et 1,4 million de guérisons. En Algérie, les cas confirmés à ce jour (10 mai 2020), avoisinent les 5.723 cas, dont 502 décès et 2.678 guérisons.

Achour, A. Saaddjaballah, S. Chadi, K. Zemoulia, T. Benouali, S. Assasi, R. Fellah, H. Boulghala, F. Toumi, Service B, Maladies Infectieuses, EHS El Hadi Flici (ex El Kettar)

 

Date de soumission : 11 Mai 2020.

Résumé : L’actuelle pandémie de Covid-19 connait depuis son émergence une diffusion très rapide depuis plusieurs mois. Tous les pays sont touchés, avec un nombre de cas qui dépasse à ce jour les 4.000.000, 282.000 décès et 1,4 million de guérisons. En Algérie, les cas confirmés à ce jour (10 mai 2020), avoisinent les 5.723 cas, dont 502 décès et 2.678 guérisons. La cinétique de l’épidémie semble ralentir, grâce en particulier aux mesures barrières et de confinement. Un optimisme prudent se profile, avec toujours la crainte d’une seconde vague épidémique. Les cas de Covid-19 sont diagnostiqués et pris en charge selon des critères de probabilité, voire de certitude grâce à la RT-PCR. Cependant, il ne faut pas occulter le risque de négliger des pathologies infectieuses qui pourraient être dues à d’autres agents infectieux. Le traitement pourrait être par excès orienté vers une prise en charge du SARS COV 2, voire une absence de prise en charge, soit par saturation des structures de soins par les cas de Covid-19, ou encore liée aux carences des systèmes sanitaires nationaux, y compris dans les pays développés.

Mots clés : SARS COV 2, Covid-19, TDM, RT-PCR.

Abstract: The current Covid-19 pandemic has undergone since its emergence a very rapid diffusion for several months. All countries are affected, with a number of cases which to date exceeds 4,000,000, 282,000 deaths and 1.4 million healings. In Algeria, the cases confirmed today (May 10, 2020) are close to 5,723 cases, including 502 deaths and 2,678 cures. The kinetics of the epidemic appears to be slowing, thanks in particular to barrier and containment measures. A cautious optimism is looming, always with the fear of a second epidemic wave. COVID-cases are diagnosed and managed according to probability or even certainty criteria using RT-PCR. However, the risk of neglecting infectious pathologies which could be due to other infectious agents should not be overlooked. The treatment could be, by excess, oriented towards taking charge of SARS COV 2, or even a lack of care, either by saturation of care structures with Covid-19 cases or linked to the deficiency of national health systems, including those in developed countries.

Keys words: SARS COV 2, Covid-19, TDM. RT-PCR.


 

La pandémie provoquée par la diffusion du coronavirus Covid-19 pose actuellement un problème majeur de santé publique mondial avec une incidence des infections et des décès qui augmente de façon alarmante dans beaucoup de pays. A l’instar des autres pays, l’Algérie est confrontée à ce fléau mais avec des chiffres de contaminations et de décès moins conséquents, qui demeurent néanmoins élevés. La maitrise de cette pandémie repose actuellement sur une réduction du risque de contamination, basée sur des mesures d’information, d’isolement (pouvant aller au confinement de masse), de strict respect des mesures barrières, du dépistage et de la prise en charge des cas suspects [réf : notes ministérielles N° 4, 5, 20 du 20, 27/02 et 05/05/2020, relatives à la gestion de cas suspects et/ou confirmés de Covid-19] ; en attendant la mise au point de vaccins efficaces. Ces derniers, suivent une procédure accélérée de tests et de validation dans de nombreux pays (plus d’une centaine).

En Algérie cette crise sanitaire du SARS COV 2 se démarque par un profil épidémiologique d’ampleur à un degré moindre, d’aspect lent avec tendance timide à la stabilité, voire la régression de cas. Ceci est secondaire à la réactivité précoce des autorités dès la confirmation du premier cas d’importation (le 25 février, un italien d’une base de vie du sud confirmé Covid-19 positif) ; et du premier cluster de 16 personnes de Blida (ayant organisé un mariage avec présence d’un algérien résidant en France confirmé positif dès son retour chez lui). Dû à un virus émergeant qui fait couler depuis décembre 2019 beaucoup d’encre (des milliers publications), le Covid-19 se démarque par sa haute virulence, avec une rapidité de réplication (5 à 10 fois), une production de nombreux agents pathogènes pour une réponse immunitaire et inflammatoire moindre.

Mais étonnamment, ce Covid-19 peut provoquer chez certains sujets infectés, une symptomatologie des plus variées, avec une myriade de signes cliniques, principalement respiratoires, digestifs, cutanés et neurologiques (plus fréquemment des AVC mais parfois d’authentiques atteintes du système nerveux), générant une variété de tableaux cliniques parfois atypiques, lesquels sont considérés dans le contexte épidémiologique actuel comme liés au Covid-19, au risque de mésestimer une autre pathologie infectieuse.

Des éléments paracliniques, biologiques et radiologiques confortent le diagnostic de présomption, seule la RT-PCR, gold standard diagnostique permet de confirmer l’infection au Covid-19 (Spécificité : proche de 100% ; sensibilité globale moins bonne : 64% [1] ; Sensibilité : première semaine >83,3% et deuxième semaine >90% [2].

Par ailleurs, si des patients présentent un tableau clinique et des images tomodensitométriques (TDM) typiques, d’autres peuvent être pauci ou asymptomatiques, tout en présentant des images radiologiques évocatrices.

Au sein de l’hôpital spécialisé en maladies infectieuses d’El Kettar, ces patients qu’ils soient suspects ou confirmés, sont pris en charge de manière bien codifiée par un personnel de santé dédié (médical, techniciens, personnel paramédical), dans un circuit d’acheminement et des locaux séparés de consultation et d’hospitalisation. Le traitement est aussi codifié selon la gravité de l’atteinte et des contre-indications, selon les circulaires et notes ministérielles [3] en complément de [4]. En cas de nécessité, les patients sont transférés vers les services de réanimation des hôpitaux. La surveillance tant des sujets-contacts que des patients confirmés et de l’évolution de ces derniers vers la guérison est basée sur les analyses virologiques répétées de manière spécifique [5].

Il existe cependant, dans ce contexte particulier, un risque de négliger d’autres pathologies, potentiellement graves qui s’expriment aussi par des atteintes de l’appareil respiratoire en particulier. Nous nous proposons d’exposer deux cas cliniques édifiants. Si l’un était lié au Covid-19, l’autre était dû à une authentique infection respiratoire, non liée au même virus.

 

Cas clinique N°1

Homme de 60 ans originaire d’Alger (Bab el Oued) sans antécédents pathologiques particuliers, père de 2 enfants (fille asthmatique) épouse à comorbidité (diabète et HTA), non vacciné contre la grippe, torréfacteur de profession, pratique de la natation depuis plus de 10 ans, sans notion épidémiologique d’exposition au risque Covid-19 (si ce n’est qu’il rapporte avoir rendu visite à un parent hospitalisé pour une infection communautaire le 1er mars).

Il consulte le 04 avril pour : syndrome pseudo grippal fait de toux, asthénie, céphalées d’installation progressive au cours des dix derniers jours avant son hospitalisation.

A l’admission : état général moyen, température (T°) : 38,5°C, fréquence respiratoire (FR) à 24c/mn, tension artérielle (TA) à 130/82 mmHg, toux grasse, asthénie profonde, céphalées intenses avec de fins râles crépitants au champ pulmonaire gauche et une dyspnée de grade 2 de NYHA avec une saturation en oxygène (SaO2) à 89% à l’air ambiant (AA) ;

NFS : 5.800 de leucocytes/mm3 sans lymphopénie avec un taux de plaquettes normal. Un téléthorax pratiqué debout de face révèle un syndrome alvéolo-interstitiel bilatéral avec quelques foyers de condensations (fig. 1) ; Complété par une TDM thoracique (fig. 2), objectivant des opacités bilatérales en verre dépoli, de topographie périphérique, sous-pleurale, prédominant sur les lobes supérieurs associées à un épaississement des septa inter et intra-lobulaires réalisant un aspect de crazy paving, ainsi que des condensations en bandes bilatérales de topographe périphérique sous pleurale, plus marquées dans les lobes supérieurs.

La RT- PCR de Covid-19 faite, s’est avérée négative. Un traitement à base de C3G est entamé, le malade est alors transféré vers une autre unité d’hospitalisation. Malgré la mise sous antibiotique, T° à 38,7°C ; la fonction respiratoire du malade se détériore, FR de 24 cycles/mn à 40 cycles/mn), une TA : 135/80 mmHg avec une dyspnée de grade 3 de NYHA et dégradation de sa saturation (passant de 89% à 85% à l’AA, rendant le patient oxygéno-dépendant un score de News2 à 9.

Devant les données para cliniques suivantes : CRP à 146 mg, cytolyse hépatique à 5 fois la normale, les gamma-glutamyl-transférases à 6 fois la normale, les phosphatases alcalines à 2 fois la normale, LDH à une fois et demi la normale, une hyponatrémie à 129 mEq/l et une protéinurie au Labstix® témoignant d’une néphrite d’où redressement du diagnostic évoquant fortement une pneumopathie atypique. Ayant motivé la mise du patient sous quinolone : levofloxacine 500 mg : 2 fois/jour pour une durée de 14 jours et additifs : de la vitamine C en poudre : 4 c.m. 2 fois/jour (2gr/j), de la vitamine D 3.200.000 UI une ampoule de 1 ml, du Zinc : 10 mg/j (1cp/j).

Avec une réalisation d’une deuxième RT-PCR (à 72 heures de la première, également revenue négative). Une excellente évolution est notée dès J2 de traitement avec obtention d’une apyrexie, amélioration sur le plan respiratoire avec réduction de la dyspnée, remontée de la saturation en O2, et normalisation de la fréquence respiratoire. A J3, le patient est presque asymptomatique, en dehors d’une asthénie légère et une discrète toux et à J4, le malade est porté sortant avec un relai par voie orale de la levofloxacine, puis est revu au contrôle à J14 seule plainte notée : discrète asthénie. A J35 une TDM est réalisée objectivant une discrète amélioration avec état général du malade conservé (fig. 3).

     CA2CA3

Cas clinique N°2

Homme de 66 ans, marié, originaire d’Alger, médecin, installé à Blida.

Antécédents : vaccin antigrippal reçu, hypertendu sous Atacand® (1cp à 8mg/j de Candésartan cilexetil) depuis 5 ans et ulcère gastrique hémorragique en 2017. On retrouve la notion de contact avec des cas suspects de Covid-19.

Le 19/03/20 : début des symptômes : diarrhée avec T° à 40°C.

Le 22/03/20 : RT-PCR faite à Blida sur prélèvement naso-pharyngé, négative pour le SARS COV2.

Le 30/03/20 : le patient est hospitalisé à l’EHS El Hadi Flici devant l’aggravation de la symptomatologie avec l’apparition d’asthénie, d’une toux sèche, d’une dyspnée et de douleurs abdominales diffuses. L’examen clinique révèle un état général moyen, une pâleur cutanéo muqueuse, une T à 40° C, une fréquence cardiaque (FC) à 120 batt/mn, FR : 32 cycles/min, TA : 130/70mm Hg et une SaO2 à 89% à l’AA, et à 93% sous 3l d’O2. Score de Glascow : 15/15, score News à 09 : risque élevé.

A l’examen clinique, pas de cyanose, dyspnée au stade 3 de NYHA, tachypnée sans signes de lutte, de fins râles crépitant aux bases pulmonaires. Examens ORL, cutané et cardiaque sans anomalies.

Examens paracliniques : NFS sans anomalies, RT-PCR SARS COV 2 positive (31/03/20).

Un bilan pré-thérapeutique est réalisé : glycémie, bilan hépatique, CRP, ionogramme et un ECG pré-thérapeutique avec QTc : 366 ms. Téléthorax : syndrome interstitiel (fig. 4).

CA4

Le patient est mis sous traitement spécifique, se référant au protocole de prise en charge d’un cas de Covid-19 à base d’hydroxychloroquine : 200 mg 3 fois/jour durant 10 jours, associé à de l’azythromycine : 500 mg le premier jour puis 250 mg/jour durant 4 jours.

Des mesures symptomatiques sont assurées : oxygénothérapie, Omeprazole (Mopral®), antipyrétique, anti-diarrhéique et additifs : de la vitamine C en poudre : 4 c.m. 2 fois/jour (2 gr/j), de la vitamine D 3.200.000 UI, du Zinc : 10 mg/j (1 cp/j).

Avec une surveillance clinique biquotidienne, biologique tous les deux jours et un ECG à J3, J6 et J9 du traitement.

Le 05/04/20 : à J18 des symptômes, soit J8 d’hospitalisation et J5 d’hydroxychloroquine et d’azythromycine, plainte du patient asthénie et anxiété avec T° : 36,7°C ; FC : 112 batt/min, FR : 24 c/min, TA : 130/70mm Hg, SaO2 : 83% à AA et 88% sous 5 l d’O2. Un score de News à 9. Un corticoïde (CTC), du Solumedrol® (méthylprednisolone) 40 mg 2 fois/jour est ajouté au traitement pour une durée de 5 jours.

Le 06/04/20 : à J19 des symptômes, J9 d’hospitalisation et J6 d’hydroxychloroquine et J2 de CTC, T° : 37°C, TA : 160/70 mmHg, FR : 28 c/min, SaO2 : 80-81% AA, 85-87% sous 8 l O2. Score News à 9.

Dyspnée grade 3, râles crépitants plus marqués à droite avec une accentuation des images réticulo-nodulaires. CRP : 304 mg/l, cholestase  ASAT/ALAT : (36/52), GGT/PAL : (348/261), LDH : 430, Albumine : 28g/l. ECG : QTc : 407 ms.

Maintien des mesures thérapeutiques avec ajout d’albumine injectable : 1 flacon par jour. Antiacide (IPP) en injectable (Mopral® : 40 mg en perfusion).

Le 08/04/20 : J21 de symptômes, à J11 d’hospitalisation, J8 d’hydroxychloroquine et J4 de CTC : le patient est apyrétique, TA : 160/80 mmHg, FC : 112 batt/min, FR : 35c/min, SaO2 : 87% sous 6 l d’O2, score News à 10.

Plaintes : toux intermittente, dyspnée d’effort grade III, épigastralgies. On note un subictère avec présence de râles crépitant aux 2/3 inferieurs de l’hémi-champs pulmonaire droit avec diminution du murmure vésiculaire au niveau de la base droite.

Le 09/04/20 : J22 symptômes, J12 d’hospitalisation, J9 d’hydroxychloroquine et J5 de CTC

État général moyen, apyrexie, TA : 140/70 mmHg, FC : 90 batt/min, FR : 30c/min, SaO2 : 92% sous 6 l O2, dyspnée d’effort stade III, avec score de News à 10.

ECG (fig. 5) : tachy ACFA (142 batt/min) secondaire à l’hydroxychloroquine sans douleurs thoraciques ou de signes d’insuffisance cardiaque.

Dosage Troponine : 0,026 ng/ml, NT pro BNP : 3972 pg/ml (8,8 fois la normale), D-Dimères : 3,18 élevé, fibrinogène : 2,58 g/l. Ionogramme (Na+/K+) : 134/4,4mEq/l.

Arrêt de l’hydroxychloroquine et mise sous un inhibiteur de protéase : Lopinavir/Ritonavir à la dose de 2 cp (200/50) 2 fois jour ; Digoxine : ½ ampoule 2 fois/jour pendant 3 jours ; Bisoprolol ¼ cp (5mg) ; Furosémide injectable ; 20 mg ; Lovenox 0,4 UI/s/c 1 fois/jour. Avec une surveillance quotidienne de l’ECG, troponine et NT Pro BNP 1 jour sur deux.

CA5

Figure 5 : Image du tracé ECG du 09/04/2020

L’évolution à partir 10/04 est stable sur le plan cardiaque : pas de douleurs thoraciques, ni de palpitations ; FC : 85 à 90 batt/min avec TA à 140/70 mmHg ; troponine 0.019 ; Pro BNP : 4,5 ; normal ; score News 08 ECG : rythme sinusal régulier ; onde P positive ; pas de trouble de la repolarisation ; QT/QTc : 314/390 ms.

Échographie trans-thoracique : VG non dilaté, hypertrophié, de bonne fonction systolique. Bonne cinétique globale et segmentaire ; pas de vice valvulaire significatif, bonne fonction systolique, PAPS (40 mmHg) très élevée, absence d’épanchement péricardique.

Sur le plan respiratoire pas de détresse respiratoire, FR : 30c/min, SaO2 : 86% à AA, et 92% sous 6l d’O2.

Angio scanner thoracique aspect en faveur d’une atteinte du Covid-19 étendue (25-50%), avec dystrophie emphysémateuse de type lobulaire, bilatérale au niveau des apex et para septale ailleurs.

Sur le plan digestif : le transit s’est normalisé ; l’abdomen est souple, non distendu.

Apparition d’engelures au niveau des orteils du pied gauche sans ischémie.

Bilan : CRP : 21g/l ; LDH : 304 ; GGT : 491, phosphatase alcaline : 202 ; ASAT/ALAT : 29/50, D-Dimères : 3,18 micro gr, Ionogramme Na+/K+ : 130/4.9 mEq/l. Bilan rénal normal.

Le 12/04/20 : J25 symptômes, J15 d’hospitalisation, état général bon, apyrétique, dyspnéique, TA : 120/70 mmHg, FC : 90-100 batt/mn, FR : 27 c/min, SaO2 : 94% sous 5 l d’O2, désaturant à l’effort à 86-87% sous O2 ; Score News : 9.

ECG : tachycardie régulière QTc : 374ms.

CRP 19 mg, glycémie capillaire : 5,70 mg diabète inaugural mis sous insuline avec des bolus. Pro BNP : 171, Troponine : 0,016.

Surveillance de la courbe glycémique, traitement poursuivi avec mise sous insuline pour diabète inaugural.

Évolution favorable. Persistance d’un discret subictère conjonctival, la dyspnée est de moindre intensité, patient moins anxieux, toux discrète sèche intermittente avec persistance de fins râles aux bases. 

CRP : 10 mg/l, glycémie à 1,60 g/l, Bilirubine totale : 6,75 mg/l ; bilirubine directe : 3,72 mg/l, albumine : 35g/l ; score de News à 5. Le malade est porté sortant après équilibre de son diabète et convoqué à un contrôle 10 jours après avec consultation en cardiologie et en endocrinologie au CHU de Beni Messous.

Discussion

Le Covid-19 est une maladie infectieuse virale émergente, d’expression majoritairement pulmonaire au premier plan. Infection étonnante à caractère hétérogène dont la forme clinique peut être a/pauci-symptomatique, mais réalisant parfois un SDRA, d’expression systémique variée : cardiaque, vasculaire, cutanée, neurologique et thrombotique pouvant mimer un diagnostic différentiel du Covid-19 .

Les éléments du diagnostic positif, tant de quasi-certitude basée sur la RT-PCR, que de probabilité d’après des critères d’abord épidémiologiques et sur la TDM, sont bien codifiés par les instructions et notes ministérielles [6], basées sur les conclusions du comité scientifique installé à l’occasion de la survenue de l’épidémie, le diagnostic différentiel peut se poser en termes de signes et d’évolution cliniques [7]. Le principal étant la pneumonie bactérienne communautaire, bien que dans ce dernier cas, les images soient systématisées dans un segment, ou un lobe pulmonaire, bien délimitées par les espaces pleuraux.

La TDM pourrait alors monter des images en verre dépoli, des nodules centro lobulaires avec un épaississement pariétal bronchique et des impactions mucoïdes (bouchons). Ces dernières sont absentes dans le covid-19, ainsi que les nodules centro lobulaires, en l’absence de surinfection. D’autres pneumonies comme celles à pneumocystis jiroveci peuvent donner des images TDM voisines en verre dépoli, mais surviennent habituellement chez des patients immunodéprimés. Il est par contre plus difficile de faire la différence avec les autres pneumonies virales bien que les anomalies TDM prédomineraient plus fréquemment en périphérie et moins d’épanchement pleuraux et d’adénopathies [7]. Par ailleurs, à l’inverse de la RT-PCR, les images TDM ont une spécificité élevée mais une sensibilité modérée pour établir aussi un diagnostic différentiel avec les pneumonies virales. Le contexte épidémiologique et les signes cliniques [8], permettent d’orienter le diagnostic avant infirmation ou confirmation sous traitement.

Lorsque la RT-PCR ne peut être réalisée, l’imagerie est d’un apport significatif, surtout dans un contexte épidémiologique et clinique évocateur. (N.B : la radiographie standard est peu spécifique) [17], la TDM est le plus souvent en faveur d’une pneumopathie bilatérale avec des anomalies de distribution en périphérie et sous pleurale, associées à des aspects en verre dépoli, des opacités réticulaires et condensations alvéolaires.

La prise en charge est dépendante des marqueurs cliniques, biologiques, et radiologiques (TDM thoracique) prédictifs du degré de sévérité du tableau clinique.

Une souffrance myocardique est retrouvée chez 10 à 20% des patients, documentée par une élévation de la troponine au-delà du 99ème percentile, des modifications électrocardiographiques et/ou écho cardiographiques. [9].

L’hyperglycémie était retrouvée chez 45% et 52% des patients dans les études de Wu et al. [10] et de Chen et al., respectivement [11]. Elle peut être expliquée par l’hypersécrétion de glucocorticoïdes endogènes, secondaire dans le contexte de stress induit par l’infection, ou par l’utilisation de corticoïdes à visée thérapeutique. Ilias et al ont suggéré que le SARS-CoV-2 pourrait avoir une action directe dans le dérèglement glycémique comme le SARS-CoV-1 ou le Mers-CoV, qui, respectivement, provoquaient une défaillance des îlots de Langerhans et activait la Di Peptidyl Peptidase 4 (DPP4) [12].

Enfin, des lésions cutanées sont évoquées. Peu de publications confirmant leur association au Covid-19. Des lésions maculo-papuleuses érythémateuses touchant exclusivement le visage, et des lésions à types d’engelures, possiblement liées au Covid-19 sont en cours de recueil aux États-Unis, dont le premier cas a été notifié chez un enfant de 13 ans en Italie, dépisté Covid positif. Des réactions urticariennes ont aussi été observées au décours de l’infection, bien qu’elles puissent être aspécifiques [13].

Il est suggéré devant un tableau septique avec dysfonction d’organes, d’utiliser le score de NEWS 2 (score d’alerte précoce à utiliser en complément du jugement clinique, et non pour le remplacer), plus adapté pour une évaluation initiale, une surveillance, et apprécier la gravité [14].

Des études ont noté l’apport significatif d’une anticoagulation préventive par héparine de bas poids moléculaires pour prévenir des accidents thrombotiques, une éventuelle embolie pulmonaire et de réduire le risque de mortalité chez les patients Covid-19 à taux de D-Dimères à 6 fois la normale [15].

À relever la fréquente élévation des polynucléaires neutrophiles et une lymphopénie [10,16]. 

Une élévation de la CRP (60,7–85,6 %), jusqu’à 150 mg/L, une hypo albuminémie (médianes 32–32,3 g/L), hyperferritinémie [10,17].

Élévation des ALAT/ASAT dans environ 25% des cas (21,7–31%) et hyper-bilirubinémie (5,1–10,5%) [10,18].

Élévation des LDH pour environ 40% des patients (13–98% selon le seuil choisi dans les études) associée à une diminution du TP (jusqu’à 94% des patients) et à une augmentation des D-dimères (23,3–46,4 %), stigmates d’une coagulopathie associés aux formes graves et prédictives de la mortalité [10,17].

Élévation de la troponine chez 17% des patients avec 23% d’insuffisance cardiaque aiguë [17].

On note la rareté de l’anémie, la thrombopénie et de l’insuffisance rénale, cette dernière est plus fréquente en USI chez les patients présentant des complications multiples [10]. 

Il a été notablement rapporté que la survenue d’un SDRA et de décès étaient liés à l’augmentation des paramètres suivants : D-dimères > 1 micro gr/mL, des polynucléaires neutrophiles, hyper-bilirubinémie totale, élévation LDH et à une baisse du TP, hypoalbuminémie, lymphopénie [10,17]. Une revue des données bibliographiques confirme que l’élévation des ASAT/ALAT, de la créatininémie ou de la troponine étaient prédictifs de mortalité. Si à l’instar de l’élévation des LDH était fortement corrélée à un pronostic négatif (ratio de probabilité R=58 pour LDH >365 U/l), d’autres, comme une élévation de la CRP-hs (haute sensibilité), l’étaient un peu moins (R=17), et encore moins, pour une lymphopénie (R=2,65). Un risque élevé de mortalité était associé par ailleurs à une augmentation de l’aspartate amino-transférase (AST) et l’alanine amino-transférase (ALT), D-Dimères, neutrophiles élevés, procalcitonine, troponine cardiaque normale et hs, ainsi qu’une baisse des monocytes, des plaquettes sanguines et t d’albumine [1].

Les signes vasculaires, dont l’importance est peut-être mésestimée au vu de données d’autopsies [19], pourraient réorienter la caractérisation du Covid-19 vers le “concept d’endothélite vasculaire-Cov-19-induite”. Le virus trouve en effet un accès infectieux dans l’expression du récepteur ACE2, tant dans les pneumocytes 2 que de manière diffuse dans les endothéliums vasculaires avec des atteintes observables au niveau des lits vasculaires de divers organes (d’où les lésions constatées au niveau du cœur, du rein, du foie, du tube digestif). Cette approche de l’infection Covid-19 permettrait autant de requalifier l’infection par ses conséquences systémiques avec des atteintes potentiellement multi-viscérales avec des degrés de gravités variables, accrues par les comorbidités souvent retrouvées, qui concernaient les organes susmentionnés, tout en fournissant un support physiopathologique à des prescriptions thérapeutiques ciblées (anti-inflammatoires anti-cytokines, anti-ACE2, statines … en particuliers pour les patients à risques : âge avancé, sexe masculin, HTA, diabète, néphropathies, pathologies cardiovasculaires).

Conclusion 

L’actuelle pandémie de Covid-19 a provoqué une production importante de données cliniques, radiologiques et de laboratoire, aussi bien que de données relatives à des essais cliniques d’anti-infectieux et de vaccins pour faire face à un virus dont les caractéristiques de diffusion mondiale et les effets restent à préciser et expliquer en termes de pathophysiologie. Ses effets sur l’appareil respiratoire demeurent parfois redoutables chez les personnes à risque, mais cela ne saurait occulter, voire de diagnostiquer par excès, d’authentiques infections respiratoires, dues à d’autres agents infectieux, bactériens ou viraux.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Remerciements : Au Pr Toumi pour sa précieuse contribution dans la rédaction de l’article. Aux virologistes de l’institut Pasteur, Sidi Fredj (Dr Derar, Pr Bouzeroub, Pr Benslimani, Pr Mohamedi). À l’équipe de cardiologie du Pr Chettibi du CHU Issaad Hassani de Beni-Messous pour leur accompagnement dans la prise en charge sur le plan cardiologique des patients Covid-19 de l’EHS El Kettar.

 


 

Références

  1. Siordia Jr J.A. Epidemiology and clinical features of COVID-19: A review of current literature. Journal of Clinical Virology 127 (2020) 104357
  2. [MSPRH/ DGP : instruction ministérielle N°9/ DGSSRH du 16/04/2020, relative à la démarche diagnostique et thérapeutique du Covid-19]
  3. [MSPRH/ DGP : instruction ministérielle N°9/ DGSSRH du 16/04/2020, relative à la démarche diagnostique et thérapeutique du Covid-19 ;
  4. [MSPRH/ DGP : note additive N°06 du 06/04/2020 relative au traitement spécifique des cas de Covid-19)].
  5. [MSPRH/ DGP : note ministérielle N°07 du 08/03/2020 relative aux critères de guérison d’un cas de Covid- 19 et des sujets contacts infectés].
  6. [MSPRH/ DGP : note ministérielle N°20 du 05 Mai 2020 relative à l’actualisation de la définition de cas de COVID-19]
  7. [C. Hani et al. / Diagnostic and Interventional Imaging 101 (2020) 263–268]
  8. [Bai H.X. et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology (2020) Mar 10:200823]
  9. Doyen D, Moceri P, Ducreux D, Dellamonica J. Myocarditis in a patient withCOVID-19: a cause of raised troponin and ECG changes. Lancet 2020.
  10. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020:e200994,http://dx.doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994.
  11. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507–13.].
  12. Ilias I, Zabuliene L. Hyperglycemia and the novel Covid-19 infection: Possible pathophysiologic mechanisms. Med Hypotheses 2020;139:109699,http:// dx.doi.org/10.1016/j.mehy. 2020. 109699.
  13. CORONAVIRUS–COVID-19–Événements SFD. https://evenements-sfd.fr/coronavirus-covid-19/. Consulté le 12-avr-2020.] How dermatologists can learn and contribute at the leading edge of the covid-19 global pandemic. Lauren M Madigan and al JAMA Dermatology 30 Avril 2020
  14. Mellhammar L, Linder A, Tverring J, Christensson B, Boyd JH, Sendi P, et al. NEWS 2 is superior to qSOFA in detecting sepsis with organ dysfunction in the emergency department. J Clin Med 2019;8(8):1128
  15. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020:10, http://dx.doi.org/10.1111/jth.14817]
  16. Tartour E Dysregulation of immune response in patients with covid-19in Wuhan, China. Clin Inf Dis March 12 2010.
  17. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395(10229):1054–62.
  18. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020,http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2002032. NEJMoa2002032.
  19. Varga Z. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 Lancet (2020) Vol 395 May 2, 2020.

 

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Nouveau coronavirus : diagnostic virologique

Le SARS-CoV-2 est un nouveau coronavirus qui a émergé en 2019 en Chine. Il est responsable qu’une pandémie inédite. C’est le septième virus de la famille des coronavirus à pouvoir infecter l’homme et c’est le troisième coronavirus à avoir émergé à partir d’un réservoir animal depuis le début de ce siècle. Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé, inactivé par l’alcool, l’eau de javel et la chaleur.

Gourari, W. Amhis, M. Tazir, Service de Microbiologie Médicale, CHU Mustapha Bacha, Alger

 

Date de soumission : 24 Mai 2020.

 

Résumé : Le SARS-CoV-2 est un nouveau coronavirus qui a émergé en 2019 en Chine. Il est responsable qu’une pandémie inédite. C’est le septième virus de la famille des coronavirus à pouvoir infecter l’homme et c’est le troisième coronavirus à avoir émergé à partir d’un réservoir animal depuis le début de ce siècle. Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé, inactivé par l’alcool, l’eau de javel et la chaleur. Il coderait pour 29 protéines dont les fonctions de certaines sont inconnues. La protéine S (spike) lui permet de s’attacher et d’infecter la cellule via le récepteur cellulaire ACE2, tout comme le SARS-CoV de 2002. Cette protéine est un candidat idéal pour le développement de vaccins et de tests sérologiques.  Le séquençage du génome du SARS-CoV-2 a permis la mise au point rapidement de tests PCR fiables pour le diagnostic de l’infection à partir de prélèvements respiratoires, notamment l’écouvillonnage nasopharyngé. Les tests sérologiques sont en cours d’évaluation. A ce jour, ils ont une place dans la surveillance épidémiologique et dans le diagnostic de rattrapage en complément de la PCR mais pas pour identifier les personnes potentiellement protégées contre le virus. Côté traitement, la plupart des essais cliniques menés sur des médicaments déjà existants ont été décevants.

Mots clés : SARS-CoV-2, génome, structure, pathogenèse, diagnostic, PCR, sérologie

Abstract: SARS-CoV-2 is a new coronavirus that first emerged in China in 2019. It is the seventh coronavirus known to infect humans and is responsible for the third major coronavirus outbreak over the past two decades. SARS-CoV-2 is an enveloped RNA virus that is inactivated by alcohol, sodium hypochlorite and heat. Sequence analysis of SARS-CoV-2 isolates suggests that the genome encodes as many as 29 proteins. The function of some of these proteins remains unknown. S protein (spike) is used by the virus to invade cells via ACE2 receptors, like SARS-CoV. This protein is an ideal candidate for vaccine and serologic assays development. Genome sequencing has led to develop reliable PCR assays that are used for diagnosis of the infection using respiratory samples, especially nasopharyngeal swab. Serologic assays are currently under evaluation. Until now, these assays are used for epidemiological studies and delayed diagnosis to complement the PCR but not for assessing protective immunity. In the other hand, most of the therapeutic trials conducted with drugs already in use are disappointing.   

Key words: SARS-CoV-2, genome, structure, pathogenesis, diagnostic, PCR, serology


 

Introduction

En décembre 2019, une épidémie de pneumopathie atypique prend naissance à Wuhan en Chine. L’agent étiologique a été rapidement identifié, il s’agit d’un nouveau coronavirus qui a été dénommé SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) (1) et la maladie qu’il induit est appelée COVID-19 (coronavirus disease-19). L’épidémie s’est répandue en quelques mois à travers le monde causant à ce jour plus de 5 millions d’infections et plus de 333 000 décès ainsi qu’une perturbation de la vie socio-économique (2). Le SARS-CoV-2 est le troisième coronavirus à avoir émergé à partir d’un réservoir animal depuis le début de ce siècle, mais de façon inattendue, c’est la première fois qu’un virus de cette famille soit responsable d’une pandémie d’une telle ampleur. A ce jour aucun vaccin ni traitement efficace n’a encore été approuvé contre les coronavirus.

Structure et génome (figures 1 et 2)

Les coronavirus doivent leur nom à leur morphologie caractéristique « en couronne » en microscopie électronique.

Les coronavirus forment une grande famille de virus qui infectent l’homme et les animaux (chauve-souris, chameau, civette). Ces virus sont connus chez l’homme depuis les années soixante comme des agents responsables d’infections respiratoires de gravité faible chez l’immunocompétent, mais le passage de coronavirus des animaux à l’homme (émergence) a changé notre perception de ces virus. En effet, depuis le début de ce siècle trois émergences ont eu lieu : en 2002 en Chine (SARS-CoV), en 2012 à Djeddah (MERS-CoV : Middle East respiratory syndrome coronavirus) et plus récemment en 2019 en Chine (SARS-CoV-2). Ces virus émergents sont par contre plus dangereux, ils peuvent être responsables de syndrome de détresse respiratoire aigu, principalement chez les adultes.

A ce jour, on dénombre 7 coronavirus pouvant infecter l’homme, notés HCoV (Human Coronavirus) :

  • Les HCoV saisonniers : 229E, OC43, HCoV-NL63 et HCoV-HKU1
  • Les coronavirus émergents : SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2. Le SARS-CoV a cessé de circuler depuis 2004, alors que MERS-CoV est toujours en circulation (3). SARS-CoV-2 partage 80% d’identité génétique avec le SARS-CoV et 96% d’identité avec un virus de chauve-souris (4)

Les coronavirus sont des virus à ARN, enveloppés. Ils possèdent le plus grand ARN viral connu, de taille environ 30 000 bases. L’enveloppe est un point faible de ces virus, elle peut être dissoute par des solvants organiques et rendre le virus inactif. Les coronavirus sont inactivés par (5) :

  • La chaleur à 56°C pendant 30 mn
  • L’alcool 62-71% pendant 1 mn
  • Hypochlorite de sodium (eau de javel) 0.1% pendant 1 mn

La résistance de ces virus dans l’environnement peut aller de quelques heures à quelques jours, selon la surface, la température et le degré d’humidité. Dans une étude, le SRAS-CoV-2 était plus stable sur le plastique et l’acier inoxydable que sur le cuivre et le carton (6).

Le génome du SARS-CoV-2 est un ARN simple brin de polarité positive, c’est-à-dire qu’il est traduit directement par les ribosomes cellulaires. L’analyse de la séquence d’isolats de SARS-CoV-2 suggère que son génome code pour 29 protéines. Celles-ci sont de trois types : les protéines non structurales (notées Nsp), les protéines structurales et les protéines accessoires (7,8).

Les protéines Nsp sont codées par les gènes Orf1a et Orf1b sous forme d’une polyprotéine qui sera clivée en 16 protéines, Nsp1 à Nsp16 (8). Citons :

  • La Nsp12 assure la réplication du génome virale, c’est une ARN polymérase ARN dépendante. Le Remdesivir, un antiviral qui interfère avec les Nsp12 d’autres coronavirus, a été testé dans des essais cliniques sur le SARS-CoV-2, les résultats sont controversés (9)
  • Nsp5 est la principale protéase du SARS-CoV-2, elle permet la maturation de la polyprotéine Orf1ab. L’association Lopinavir/Ritonavir (inhibiteur de protéase du VIH) n’a pas montré d’efficacité sur des cas sévères (10)
  • Nsp14 est responsable de la fonction de proof reading ; elle corrige les erreurs commises par la polymérase lors de la réplication de l’ARN viral. Les coronavirus sont les seuls virus à ARN connus qui possèdent cette fonction, ce qui explique leur relative stabilité génétique.

Les protéines structurales sont au nombre de quatre :

  • S (spike ou spicule), glycoprotéine de surface. Elle est formée de deux sous-unités, S1 et S2. S1 est responsable de l’attachement du virus au récepteur cellulaire par son domaine RBD (Receptor Binding Domain). S2 est responsable de la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire, libérant ainsi l’ARN viral dans le cytoplasme. Les anticorps produits contre cette protéine, notamment contre le RBD, sont prévus pour neutraliser l’infectivité du virus, c’est pourquoi cette protéine est un candidat idéal pour le développement du vaccin. En outre, la protéine S avec la protéine N, étant les plus immunogènes, elles sont ainsi utilisées pour le développement de tests sérologiques (8, 11).
  • N : phosphoprotéine de la nucléocapside, se lie à l’ARN viral et le protège. C’est la protéine virale la plus abondante, c’est une autre raison pour son utilisation dans le développement de tests sérologiques.
  • E : protéine d’enveloppe
  • M : glycoprotéine de membrane

Enfin, le SARS-CoV-2 semble coder pour neuf autres protéines accessoires, dont la fonction est inconnue pour la plupart (8, 12).  

Fig. 1 : Particule SARS-CoV-2 assaygenie.com. (S : glycoprotéine de surface (spike) ; E : protéine d’enveloppe ; M : glycoprotéine de membrane ; N : protéine de la nucléocapside).

NOV1

Fig. 2 : ARN du SARS-CoV-2. ORF : open reading frame (cadre de lecture ouvert)

 

Le génome du SARS-CoV-2 a subi des mutations depuis son apparition chez l’homme, mais il semble qu’il reste relativement stable, à cause probablement de l’activité proof reading de la Nsp14.

Les chercheurs ont traqué ces mutations, et une carte de celles-ci a été dressée (13) (figure 3)   

 NOV5

 Fig. 3 : Mutations nucléotidiques observées après séquençage de 4.798 génomes entre Décembre 2019 et Mai 2020. On note des régions avec un fort taux de mutations et des gaps correspondant aux régions conservées (Source : GISAID).

 

Modes de transmission

Le SARS-CoV-2 est généralement considéré comme transmis par des gouttelettes dites de Flügge (particules >5 µm qui sédimentent rapidement après leur émission par toux, éternuements et parole) plus que par le biais d’aérosols (fines particules <5 µm véhiculées par des flux d’air) (14). En condition expérimentale, le SARS-CoV-2 est resté viable dans les aérosols pendant au moins 3 heures mais l’expérimentation n’a pas tenu compte de facteurs physiologiques (6). La transmission par voie aérienne (par aérosols) reste discutée (15), cependant elle peut se voir en milieu de soins lors de manœuvres générant des aérosols (intubation trachéale, bronchoscopie). La transmission par les selles, où l’ARN viral est souvent détecté, reste aussi discutée (14).

Le nouveau coronavirus peut se transmettre aussi par voie manuportée, c’est-à-dire après avoir touché la bouche ou le nez avec ses mains infestées par le virus.  

La transmission se fait aussi bien à partir de sujets symptomatiques ou en phase pré-symptomatique (1 à 2 jours avant l’apparition des symptômes) ou bien à partir de porteurs asymptomatiques. La proportion estimée de transmission pré-symptomatique/asymptomatique serait importante (16-19), ce qui rend l’épidémie plus difficile à contenir.

 

Éléments de pathogénèse

Le SARS-CoV-2 pénètre à l’intérieur de la cellule cible en s’attachant, par l’intermédiaire de sa protéine spike, au récepteur cellulaire ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) (20). Celui-ci est présent dans le poumon, l’intestin, le rein et le cœur (21, 22). La présence d’ACE2 sur les cellules d’organes autres que le poumon pourrait expliquer certaines manifestations cliniques de l’infection par SARS-CoV-2 comme les troubles digestifs, les troubles cardiaques et l’insuffisance rénale. Ce récepteur a la fonction d’une enzyme qui équilibre l’effet vasopresseur du système rénine angiotensine. Certains auteurs ont suggéré d’arrêter les traitements antihypertenseurs à base d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA 2) car ils pourraient augmenter l’expression de l’ACE2 dans les tissus (23), mais les sociétés savantes internationales recommandent toujours de maintenir ces traitements, vu qu’il n y a pas de preuves scientifiques que l’utilisation des IEC ou des ARA 2 soient associée au risque d’infection par le SARS-CoV-2, et au risque de Covid-19 sévère (23).

Une serine protéase transmembranaire (TMPRSS2) intervient également dans l’entrée du virus dans les cellules en apprêtant la protéine S (20). La TMPRSS2 serait inhibée par le camostat mesylate, molécule prescrite dans le traitement des pancréatites. Celle-ci a été autorisée pour des essais cliniques au Japon sur des cohortes de patients infectés par le SARS-CoV-2.

Classiquement l’infection par le SARS-CoV-2 évolue en trois stades (12, 24) :

  • Stade 1 (initial) : correspond à la réplication et la diffusion virale, les symptômes sont mineurs et pour une bonne partie des patients cela s’arrête là.
  • Stade 2 (modéré) : la multiplication virale et l’inflammation localisée aux poumons sont la norme. Durant ce stade, les patients développent une pneumonie virale avec dyspnée et une possible hypoxie. La numération sanguine révèle une aggravation de la lymphopénie. C’est la phase d’indication des traitements anti-inflammatoires, alors qu’ils peuvent être délétères en phase 1.
  • Stade 3 (sévère) : hyper-inflammation systémique, de mauvais pronostic. L’on observe ce qui est appelé l’orage cytokinique à savoir une libération massive de cytokines pro inflammatoires dont l’IL-6, IL-1 et le TNF. Cet orage cytokinique est à l’origine du syndrome de détresse respiratoire aigu. Des essais cliniques sur le Tocilizumab (inhibiteur de l’IL-6) sont menés actuellement.

Diagnostic virologique

Deux types de tests sont disponibles pour le diagnostic de COVID-19 : soit la recherche directe de l’ARN viral dans des prélèvements respiratoires, ou la recherche de la réponse anticorps IgM et/ou IgG dans un prélèvement sanguin.

 

Diagnostic moléculaire

Consiste en la recherche de l’ARN viral au niveau de prélèvements respiratoires par technique de PCR (Polymerase Chain Reaction) en temps réel. Les gènes ciblés sont : Orf1ab, N et E

Les prélèvements peuvent être réalisés au niveau de l’appareil respiratoire haut : écouvillonnage nasopharyngé (figure 4), écouvillonnage oropharyngé ou prélèvement nasal. Ils peuvent être aussi réalisés au niveau de l’appareil respiratoire bas : expectorations, aspiration endotrachéale, LBA (25)

Le type et la qualité du prélèvement influencent le rendement de la technique. Ainsi, les prélèvements respiratoires profonds sont de meilleur rendement que ceux du haut appareil (26, 27).

       NOV3                                   

Fig. 4 : Prélèvement nasopharyngé. Cepheid

   

La PCR se fait en 2 temps :

  • Extraction et purification de l’ARN viral éventuellement présent dans l’échantillon.
  • Amplification et détection de cet ARN

Avec cette technique on peut traiter une série d’échantillons et le résultat est obtenu en quelques heures.

Actuellement, il existe des formats portables appelés POCT (Point Of Care Test) où l’extraction et l’amplification sont intégrées. Ce sont des tests unitaires et plus rapides avec des résultats obtenus en 1 heure, en 45 mn voir en 13 mn !

Ces tests PCR, outre la rapidité, se différencient par leurs sensibilités (ou limite de détection), c’est-à-dire le nombre de copies au delà desquelles l’ARN viral est détecté dans plus de 95% des cas. Certains tests sont multiplex, c’est-à-dire qu’ils détectent plusieurs pathogènes en même temps, d’autres sont single (détectent le virus de COVID-19 seulement). Enfin, la charge virale, c’est-à-dire la quantité de virus présente dans l’échantillon, peut être estimée par le Ct (cycle seuil ou treshold). Le Ct est le nombre de cycles d’amplification requis pour produire un signal fluorescent, plus ce nombre est bas plus la charge est élevée (28). A titre indicatif, voici quelques exemples de systèmes PCR commercialisés : 

 

Limite de détection

Type

Résultat en

Qiastat (Qiagen- Allemagne)

400 copies/mL

Multiplex

70 mn

GeneXpert (Cepheid-USA)

250 copies/mL

Single

50 mn

ID NOW (Abbott-USA)

125 copies/mL

Single

13 mn

SYSTAAQ (USA)

10 copies/mL

Single

Quelques heures

Da An Gene (Chine)

500 copies/mL

Single

Quelques heures

Argene (Biomerieux-France)

/

Single

Quelques heures

 

Techniquement il n’y a pas de faux négatifs car chaque échantillon est flanqué d’un contrôle interne qui valide la réaction PCR. Les faux négatifs peuvent se voir si le prélèvement est de mauvaise qualité ou quand le prélèvement est effectué à un moment inapproprié où la charge virale du patient est faible, en dessous de la limite de détection de la technique. Par contre les faux positifs ne peuvent se voir qu’en cas d’erreur technique car la spécificité est à 100% pour la plupart de ces tests (28).  

 

Cinétique de l’ARN viral (figure 5)

L’écouvillonnage nasopharyngé est actuellement le prélèvement qui est effectué en première intention. Dans ce type d’échantillon, l’ARN viral devient détectable dès le début des symptômes et cette détection est optimum durant la 1ère semaine de la maladie, puis la charge virale commence à décliner à partir de la 3ème semaine pour se négativer à la fin (28). Cependant chez les cas sévères, la charge virale est plus importante et la positivité de la PCR persiste plus longtemps au delà de 3 semaines après le début de la maladie (29). A partir de J8 après l’apparition des symptômes, la présence de l’ARN viral dans le prélèvement nasopharyngé n’est pas corrélée avec l’infectiosité du virus (30). En effet, la détection par PCR d’ARN viral ne signifie pas contagiosité, il est bien connu que pour plusieurs infections virales que l’ARN peut être détecté longtemps après disparition du virus infectieux. Avec la rougeole, l’ARN viral peut être détecté 6-8 semaines après l’élimination du virus infectieux (31). C’est une des raisons pour laquelle le CDC américain (Centers for Disease Control) propose une stratégie basée uniquement sur la clinique pour décider du retour au travail du personnel de santé infectés (32).

Par ailleurs, la charge virale est plus importante et plus durable dans les prélèvements respiratoires profonds que dans le nasopharynx ou la gorge (26, 30).

L’ARN viral est aussi détecté au niveau d’autres prélèvements biologiques comme les selles ou le sérum, sans préjuger de l’infectiosité de ces derniers. La présence de l’ARN est plus prolongée dans les selles que dans les prélèvements respiratoires et le sérum (29).  

          NOV4                            

Fig. 5 : Cinétique de détection de l’ARN du SARS-CoV-2 par PCR au niveau de différents prélèvements : écouvillonnage nasopharyngé (en bleu), lavage broncho-alvéolaire et crachats (en violet) et selles (en jaune). Isolement du virus infectieux au niveau du tractus respiratoire (en rouge). Cinétique des anticorps IgM et IgG (en pointillés). a : détection uniquement chez les patients suivis activement après exposition. b : PCR probablement négative sur écouvillonnage nasopharyngé. Sethuraman N. JAMA. 2020 May 6.

 

Tests sérologiques

C’est la recherche de la réponse anticorps IgM et/ou IgG au niveau d’un prélèvement sanguin. La réponse anticorps est décalée de quelques jours par rapport à la détection de l’ARN viral (figure 5).

Ces tests sont plus longs et plus difficiles à développer car cela nécessite l’étude des protéines virales et la production de celles-ci sur un système cellulaire sans altérer leurs formes natives (33).

Les antigènes les plus utilisés pour la détection des anticorps sont les protéines S et N car elles sont les plus immunogènes, et il semble que la sous-unité S1 soit la partie qui croise le moins avec les autres coronavirus (34).

Plusieurs tests de type ELISA, manuels ou automatisés, qualitatifs ou semi-quantitatifs, sont commercialisés, mais beaucoup manquent de fiabilité. En effet un test fiable doit posséder une bonne sensibilité (pas ou très peu de faux négatifs) et une bonne spécificité (pas ou très peu de faux positifs) et il faut vérifier aussi qu’il ne présente pas de réactions croisées avec les coronavirus saisonniers (35,36). Actuellement plusieurs tests de type ELISA ont été autorisés par la FDA sous la formule EUA (Emergency Use Authorization) (37).

La cinétique des Acs montre que ces tests peuvent être utilisés à partir d’une semaine après l’apparition des symptômes et de façon optimale chez tous les patients au 14ème jour (30, 38), les IgM tendent à disparaitre vers la 7ème semaine alors que les IgG persistent au delà de 7 semaines (39).   Il semble que les patients avec maladie sévère développent plus rapidement ces Acs et avec des taux plus importants (40).

Parmi les anticorps (Acs) détectés par ces tests, il y a ceux qui sont neutralisants et d’autres non. Les Acs neutralisants empêchent le virus d’infecter les cellules in vitro, ils sont dirigés contre la protéine de surface S (notamment le domaine RBD), et ils sont objectivés par la technique de séro-neutralisation, technique de référence mais lourde à mettre en place. On peut penser à priori que les Acs neutralisants sont protecteurs mais ce n’est pas encore formellement démontré, car on n’a pas assez de recul. Une autre inconnue subsiste : quelle est la durée de cette protection que conféreraient ces Acs. Il a été montré par ailleurs une corrélation entre les titres élevés d’IgG détectés par certaines trousses ELISA et la présence d’Acs neutralisants (34,41).

Au final, la plupart des individus développerait une réponse anticorps suite à une infection par le SARS-CoV-2. Toutefois, la présence d’anticorps n’est pas synonyme de protection immunitaire. En effet, si la présence d’anticorps neutralisants a pu être observée chez certains patients, il n’existe pas encore de corrélat de protection. La survenue de réinfection n’est donc pas à exclure en l’état actuel des connaissances, comme c’est le cas pour d’autres coronavirus.

Par conséquent, à ce jour, les tests sérologiques ont une place dans la surveillance épidémiologique, dans le diagnostic de rattrapage en complément de la PCR (qui reste le test de première intention pour le diagnostic de la phase aiguë du Covid-19) mais pas pour identifier les personnes potentiellement protégées contre le virus (35, 36, 42).

Quant aux tests rapides, l’OMS, lors d’une brève note scientifique du 8 avril, ne recommandait pas l’utilisation de ces tests dans la prise en charge des patients, mais encourageait la poursuite des efforts pour établir leur utilité dans la surveillance de la maladie et la recherche épidémiologique (43). Plus récemment, dans son rapport d’évaluation du 14 mai, la haute autorité de santé (HAS) en France stipule que : « les indications des tests sérologiques rapides sont les mêmes que celles des tests de type ELISA, sous réserve de performances cliniques supérieures ou égales à celles définies par la HAS dans son cahier des charges (sensibilité de 90/95 % selon l’usage et spécificité de 98 %) après évaluation par le centre national de référence » (44).

                            

Conclusion

L’émergence et la diffusion du SARS-CoV-2 constitue un défi pour la santé publique à travers le monde. L’état des connaissances sur ce virus est en perpétuel amélioration mais beaucoup de choses restent encore inconnues ou non résolues. Le séquençage rapide du génome viral a permis de développer les tests de diagnostic PCR, qui constituent actuellement un outil majeur pour le contrôle de l’épidémie. Les tests sérologiques sont en cours d’évaluation mais il reste à connaitre la durée de cette potentielle immunité conférée par les anticorps. Une information importante qui permet d’anticiper sur l’efficacité des futurs vaccins. Enfin, d’autres pistes thérapeutiques doivent être prospectées après les résultats décevants de plusieurs essais cliniques menés avec des médicaments déjà existants.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Références

  1. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nature Microbiology | VOL 5 536 | March 2020 | 536–544
  2. WHO Situation report –124; Coronavirus disease 2019 (COVID-19) 23 May 2020
  3. Su S, et al. Epidemiology, genetic recombination and pathogenesis of coronaviruses. Trends Microbiol 2016; 24: 490-502.
  4. Na Zhu, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China. NEJM 2020 Jan
  5. Kampf G, et al. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. Journal of Hospital Infection. Volume 104, Issue 3, March 2020, Pages 246-251
  6. Van Doremalen N, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. NEJM 2020 Mar
  7. Fan Wu, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature | Vol 579 | 12 March 2020
  8. Gordon DE,Jang GM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. 2020 Apr 30. doi: 10.1038/s41586-020-2286-9.
  9. Grein J, et al. Compassionate Use of Remdesivir in Covid-19. Reply.  N Engl J Med 2020 May 15; 382:10.1056/NEJMc2015312#sa5.
  10. Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Eng J Med. 2020 Mar
  11. Alexandra C. Walls et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 180, 1–12, March 19, 2020
  12. Xiaowei Li et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm anal 2020 Apr:10(2):102-108. Doi:10.1016/j.jpha.2020.03.001
  13. gisaid.org › epiflu-applications › next-hcov-19-app
  14. who.int
  15. Asadi S et al. The coronavirus pandemic and aerosols: Does COVID-19 transmit via expiratory particles?. Aerosol Sci Technol. 2020 Apr 3;0(0):1-4. doi: 10.1080/02786826.2020.1749229. eCollection 2020. 
  16. Xi He et al. Temporal Dynamics in Viral Shedding and Transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020 May;26(5):672-675. doi: 10.1038/s41591-020-0869-5.
  17. Michael Day. Covid-19: Four Fifths of Cases Are Asymptomatic, China Figures Indicate. BMJ 2020 Apr 2;369:m1375. doi: 10.1136/bmj.m1375.
  18. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR/March 27, 2020 /Vol. 69/No.12
  19. Jiao Zhang. Asymptomatic Carriers of COVID-19 as a Concern for Disease Prevention and Control: More Testing, More Follow-Up. Biosci Trends 2020 Apr 22. doi: 10.5582/bst.2020.03069.
  20. Markus Hoffmann et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 181, 271–280, April 16, 2020
  21. Hamming I et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004; 203: 631–637
  22. Meng-Yuan Li. Expression of the SARS-CoV-2 Cell Receptor Gene ACE2 in a Wide Variety of Human Tissues. Infect Dis Poverty 2020 Apr 28;9(1):45. doi:10.1186/s40249-020-00662-x.
  23. Vaduganathan M et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30: NEJMsr2005760
  24. Hasan K Siddiqi. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal. J Heart Lung Transplant 2020 May;39(5):405-407. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012.
  25. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases-20200117
  26. Yongbo Huang. SARS-CoV-2 Viral Load in Clinical Samples of Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2020 Apr 15. doi: 10.1164/rccm.202003-0572LE
  27. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA. 2020. Published online March 11, 2020. doi:10. 1001/jama.2020.3786
  28. Sethuraman N et al. Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2. JAMA. 2020 May 6. doi:10.1001/jama.2020.8259
  29. Zheng S. Viralload dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ. 2020 Apr 21;369:m1443. doi: 10.1136/bmj.m1443.
  30. .Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020. Published online April 1, 2020. doi:10.1038/s41586-020-2196-x
  31. Atkinson B, Petersen E. SARS-CoV-2 shedding and infectivity. Lancet. 2020 Apr 25;395(10233):1339-1340. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30868-0.
  32. Return-to-work criteria for healthcare workers. Updated April 30, 2020. Accessed May 3, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/return-to-work.html
  33. Anna Petherick. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet Vol 395 April 4, 2020
  34. Nisreen M.A. Okba et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2−Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Patients. EMERGING INFECTIOUS DISEASES. Volume 26, Number 7—July 2020
  35. Immunity passports” in the context of COVID-19. Scientific Brief 24 April 2020
  36. Centre National de Référence des virus des infections respiratoires. https://www.pasteur.fr
  37. https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/eua-authorized-serology-test-performance
  38. Zhao J et al. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients of Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis 2020 Mar 28;ciaa344. doi: 10.1093/cid/ciaa344
  39. Xiao AT, Gao C, Zhang S. Profile of specific antibodies to SARS-CoV-2: the first report. J Infect. 2020;S0163-4453(20)30138-9. Published online March 21, 2020. doi:10.1016/j.jinf.2020.03.012
  40. Quan-Xin Long et al. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With COVID-19. Nat Med 2020 Apr 29. doi: 10.1038/s41591-020-0897-1
  41. To KK-W, Tsang OT-Y, LeungW-S, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20(5):565-574. doi:10.1016/S1473-3099(20)30196-1
  42. Place des tests sérologiques dans la stratégie de prise en charge de la maladie COVID-19. Rapport d’évaluation 1er Mai 2020.
  43. Advice on the use of point-of-care immunodiagnostic tests for COVID-19. Scientific Brief 8 April 2020.
  44. Place des tests sérologiques rapides (TDR, TROD, autotests) dans la stratégie de prise en charge de la maladie COVID-19. Rapport d’évaluation 14 Mai 2020.

 

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Biologie de l’infection au SARS-CoV2

La maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) est une maladie infectieuse causée par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), qui est apparue pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019 et se propage maintenant dans le monde entier.

Belaid, S.Y. Rahali, R. Djidjik, Service d’Immunologie Médicale, CHU Issaad Hassani Beni Messous, Alger

Date de soumission : 13 Mai 2020.

 

Résumé : La maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) est une maladie infectieuse causée par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), qui est apparue pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019 et se propage maintenant dans le monde entier. Une stratégie efficace pour atténuer la pandémie en cours du nouveau coronavirus de 2019 nécessite une compréhension approfondie de sa transmission, de l’immunopathologie de l’infection au SARS-CoV-2. Les réponses en anticorps spécifiques à l’antigène viral chez les patients Covid-19 ont commencé à être signalées mais il n’y a pas de consensus sur leurs profils. Il y a eu d’énormes progrès dans les tests de diagnostic in vitro (IVD) pour la maladie. Les principaux tests utilisés pour Covid-19 utilisent la réaction en chaîne par polymérase en temps réel de la transcriptase inverse (RT-PCR) qui prend quelques heures. Une large gamme de tests sérologiques tels que les tests ELISA, la chimiluminescence et les tests rapides à flux latéral, qui détectent les anticorps IgM et IgG produites chez les personnes en réponse à une infection par le SRAS-CoV-2. Au cours de l’évolution de la maladie, une évaluation longitudinale de la dynamique du nombre de lymphocytes et des marqueurs inflammatoires, y compris la CRP et l’IL-6, peut aider à identifier les cas de mauvais pronostic et à intervenir rapidement afin d’améliorer les résultats. Les biomarqueurs, tels que la procalcitonine, les D-dimères et la ferritine sériques élevées, sont également apparus comme de mauvais facteurs pronostiques.

Mots clés : SARS-CoV2, Covid-19, coronavirus, épidémiologie, immunopathologie, RT-PCR, Sérologie

 

Abstract: Coronavirus disease 2019 (Covid-19) is an infectious disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which first appeared in Wuhan, China in December 2019 and is spreading now all over the world. An effective strategy to mitigate the ongoing pandemic of the new coronavirus of 2019 requires a thorough understanding of its transmission, from the immunopathology of SARS-CoV-2 infection. Antibody responses specific to the viral antigen in Covid-19 patients have started to be reported but there is no consensus on their profiles. There have been huge advances in in vitro diagnostic tests (IVD) for the disease. The main tests used for Covid-19 use the real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) which takes a few hours. A wide range of serological tests such as ELISA, chemiluminescence and rapid lateral flow tests, which detect the IgM and IgG antibodies produced in people in response to SARS-CoV-2 infection. During the course of the disease, a longitudinal assessment of the dynamics of the number of lymphocytes and inflammatory markers, including CRP and IL-6, can help to identify cases of poor prognosis and to act quickly in order to improve results. Biomarkers, such as elevated serum procalcitonin, D-dimers and ferritin, also appeared to be poor prognostic factors.

Key words: SARS-CoV2, Covid-19, coronavirus, epidemiology, immunopathology, RT-PCR, serology.

  1. Introduction 

La famille des coronavirus est constituée de virus à ARN, regroupée en quatre sous familles : α-coronavirus, β-coronavirus, γ-coronavirus et δ-coronavirus. Chez l’homme, quatre sont responsables de pathologies bénignes chez les patients immunocompétents (HCoV-229E, OC43, NL63 et HKU1) [1], tandis que le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV potentiellement dangereux, ont été identifiés respectivement en 2003 et 2012 et sont à l’origine des pathologies sévères mettant en jeu le pronostic vital [2].

En 2002-2003, essentiellement en Chine dans la province de Guangdong et à Hong Kong, 8.096 personnes ont été infectées par le SARS-CoV-1 et 774 personnes avaient succombé suite au même virus. Le MERS-CoV a été responsable, en 2012, d’une épidémie localisée au Moyen Orient puis en 2015 en Corée du sud où le bilan était de 36 morts sur 186 cas confirmés [3].

L’hôte naturel de ces deux virus est la chauve-souris. Le SARS-CoV-1 est passé chez l’homme probablement via la civette, le raton laveur ou encore le furet, alors que le MERS-CoV avait été transmis par le chameau [1].

Au début de décembre 2019, Wuhan située dans la province de Hubei en Chine a connu l’apparition de nombreux cas de pneumopathies sévères ne répondant pas aux traitements habituels. La mise en évidence de l’agent responsable a eu lieu un mois plus tard, il s’agit d’un nouveau coronavirus appartenant aux β-coronavirus appelé SARS-CoV-2 [4]. Les premières hypothèses sur la transmission du virus vers l’homme incriminent le pangolin sur le marché des fruits de mer de Huanan à Wuhan [5]. La transmission interhumaine a entrainé la propagation du virus vers certains pays voisins puis vers d’autres continents, d’où la pandémie d’aujourd’hui [6].

Le SARS-CoV-2 est responsable d‘une maladie essentiellement respiratoire pouvant être bénigne à sévère. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a baptisé cette maladie sous le nom Covid-19.

Devant la propagation rapide de ce virus dans le monde, de nombreuses publications sont apparues concernant les données cliniques, radiologiques et biologiques pour une meilleure maitrise de cette infection. Cet article a pour objectif de décrire sur le plan biologique le Covid-19 ; en revanche, la clinique et la prise en charge thérapeutique sont en dehors de ses objectifs.

  1. Données virologiques
    1. Structure biologique 

Chaque virion SARS-CoV-2 mesure environ 50 à 200 nanomètres de diamètre [7]. Comme d’autres coronavirus, le SARS-CoV-2 possède quatre protéines structurales (Figure 1), connues sous le nom de protéines S (« Spike » ou pointe), E (enveloppe), M (membrane) et N (nucléocapside) ; la protéine N détient le génome viral (l’ARN viral), et les protéines S, E et M créent ensemble l’enveloppe virale. La protéine Spike permet au virus de se fixer et de fusionner avec la membrane d’une cellule hôte [8].

Des expériences de modélisation de protéines sur la protéine Spike du virus ont rapidement suggéré que le SARS-CoV-2 avait une affinité suffisante pour l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur les cellules humaines pour les utiliser comme mécanisme d’entrée cellulaire [9].

Après qu’un virion SARS-CoV-2 se soit attaché à une cellule cible, la protéase TMPRSS2 de la cellule coupe la protéine Spike du virus, exposant un peptide de fusion. Le virion libère alors de l’ARN dans la cellule et force la cellule à produire et à diffuser des copies du virus, qui infectent plus de cellules [8]. Le SRAS-CoV-2 produit au moins trois facteurs de virulence qui favorisent l’excrétion de nouveaux virions des cellules hôtes et inhibent la réponse immunitaire [8].

  1. Transmission 

La transmission interhumaine du SARS-CoV-2 se produit principalement par le biais de gouttelettes respiratoires provenant de la toux et des éternuements dans un rayon d’environ 1,5 à 2 mètres (figure 1). Le contact indirect via des surfaces contaminées, comme le plastique et l’acier, est une autre cause possible d’infection [10]. Le virus est inactivé par le savon, qui déstabilise sa bicouche lipidique. De l’ARN viral a également été retrouvé dans des échantillons de selles d’individus infectés.

La contagiosité du virus pendant la période d’incubation est incertaine, cependant la charge virale au niveau du pharynx atteint son pic environ le 4ème jour après la contamination, puis décline au bout de la première semaine après le début de la symptomatologie [11]. L’OMS a indiqué que “la transmission à partir des cas asymptomatiques n’est probablement pas un facteur majeur de transmission”.

  1. Réservoir 

Les premières infections connues de la souche SARS-CoV-2 ont été découvertes à Wuhan, en Chine [12]. La source d’origine de la transmission virale à l’homme reste incertaine. Étant donné que bon nombre des premiers individus infectés par le virus étaient des travailleurs du marché des fruits de mer de Huanan [13], il a été suggéré que la souche pouvait provenir de ce marché. Cependant, d’autres études indiquent que les visiteurs peuvent avoir introduit le virus sur le marché, ce qui a ensuite facilité l’expansion rapide de l’infection [14].

L’analyse phylogénétique indique que les échantillons prélevés sur Rhinolophus sinicus, une espèce de chauves-souris ; présentent une ressemblance de 80% avec le SARS-CoV-2 [15]. Elle indique également qu’un virus de Rhinolophus affinis, collecté dans la province du Yunnan désigné RaTG13, a une ressemblance de 96% avec le SARS-CoV-2 [12]. Le coronavirus du pangolin a jusqu’à 92% de ressemblance avec le SARS CoV-2 [16].

Des chercheurs avaient découvert un échantillon de pangolin avec une seule séquence d’acide nucléique viral “similaire à 99%” à celle d’un ARN codant pour les protéines du SRAS-CoV-2[17]. Les auteurs déclarent que “le domaine de liaison aux récepteurs de la protéine S du Pangolin-CoV nouvellement découvert est pratiquement identique à celui de 2019-nCoV, avec une différence d’acides aminés”. La protéine S du virus se lie au récepteur de surface cellulaire pendant l’infection [18].

Une analyse phylogénétique récente soutient la notion que les pangolins sont un hôte réservoir potentiel. Cependant, il n’y a aucune preuve de lier les pangolins en tant qu’hôte intermédiaire pour le moment. Bien qu’il existe un consensus scientifique sur le fait que les chauves-souris sont la source ultime de coronavirus, il est émis l’hypothèse qu’un coronavirus de type SARS-CoV-2 est originaire de pangolins, est revenu aux chauves-souris, puis a « sauté » aux humains, entraînant le SARS-CoV-2.

  1. Phylogénétique 

Le SARS-CoV-2 appartient à la vaste famille de virus connus sous le nom de coronavirus. Il s’agit d’un virus à ARN simple brin de sens positif (+ ARNsb), avec un seul segment d’ARN linéaire. C’est le septième coronavirus connu à infecter des personnes, après 229E, NL63, OC43, HKU1, MERS-CoV et le SARS-CoV [19].

SARS-CoV-2 est un membre du sous-genre Sarbecovirus (lignée B-CoV B). Sa séquence d’ARN est d’environ 30.000 bases de longueur. Il est unique parmi les β-coronavirus connus dans son incorporation d’un site de clivage polybasique, une caractéristique connue pour augmenter la pathogénicité et la transmissibilité dans d’autres virus [20,21].

Le 11 février 2020, le Comité International de Taxonomie des Virus (ICTV) a annoncé que selon les règles existantes qui calculent les relations hiérarchiques entre les coronavirus sur la base de cinq séquences d’acides nucléiques conservées, les différences entre ce qui était alors appelé 2019-nCoV et la souche virale de l’épidémie de SRAS de 2003 était insuffisante pour en faire des espèces virales distinctes. Par conséquent, ils ont identifié le 2019-nCoV comme une souche de coronavirus, lié au syndrome respiratoire aigu sévère [22].

 

Figure 1: Structure, réservoir et mode de transmission du Sars-CoV2 [7,23].

  1. Immunopathologie du Covid-19

Comme pour toutes les maladies infectieuses, l’immunité de l’hôte a un rôle à la fois dans la lutte contre l’invasion de pathogènes et dans la limitation des dommages graves des organes et du mauvais pronostic. Le Covid-19 se présente sous divers phénotypes cliniques, des porteurs asymptomatiques à la pneumonie interstitielle, au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), à la défaillance multiviscérale, voire la mort. L’immunité innée et adaptative sont toutes les deux impliquées dans l’immunité anti-SARS-CoV-2.

  1. Pénétration et réplication de coronavirus 

La protéine S du coronavirus est un déterminant important dans le mécanisme d’entrée du virus dans les cellules hôtes [2]. La glycoprotéine Spike de l’enveloppe se lie à son récepteur cellulaire, ACE2 pour SARS-CoV-1 et 2 [24]. L’entrée du SARS-CoV dans les cellules se fait d’abord par fusion membranaire directe entre le virus et la membrane plasmique [25].

Après l’entrée du virus dans les cellules, le génome de l’ARN viral est libéré dans le cytoplasme et est traduit en deux polyprotéines et protéines structurales ; après quoi le génome viral commence à se répliquer [26]. Les glycoprotéines de l’enveloppe, nouvellement formées, sont insérées dans la membrane du réticulum endoplasmique ou Golgi, et la nucléocapside est formée par la combinaison d’ARN génomique et de protéine de la nucléocapside. Ensuite, les particules virales germent dans le compartiment intermédiaire réticulum endoplasmique-Golgi. Enfin, les vésicules contenant les particules virales fusionnent, migrent vers la membrane plasmique puis les nouveaux virions sont libérés [27].

  1. Réponse immune innée a l’infection par le Sars-CoV-2 

Pour établir une réponse antivirale, les cellules immunitaires innées doivent reconnaître l’invasion du virus, souvent par des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMPs). Pour le virus à ARN tel que le coronavirus, il est reconnu que les PAMPs sous forme d’ARN génomique viral ou les intermédiaires pendant la réplication virale, y compris l’ARNdb, sont reconnus soit par les récepteurs TLR3 et TLR7 et les senseurs cytosoliques d’ARN, RIG-I / MDA5. Cet événement de reconnaissance conduit à l’activation de la cascade de signalisation en aval, à savoir NF-κB et IRF3, accompagnée de leur translocation nucléaire. Dans les noyaux, ces facteurs de transcription induisent l’expression d’IFN de type I et d’autres cytokines pro-inflammatoires et ces réponses initiales constituent la défense de première ligne contre l’infection virale au site d’entrée [28].

L’IFN de type I via son récepteur IFNAR, à son tour, active la voie JAK-STAT, où les kinases JAK1 et TYK2 phosphorylent STAT1 et STAT2. STAT1/2 forment un complexe avec IRF9, et ensemble ils se déplacent vers le noyau pour initier la transcription des gènes stimulés par l’IFN (ISG) sous le contrôle de l’élément de réponse stimulé par l’IFN (ISRE) contenant des promoteurs [28]. Une réponse de l’IFN de type I réussie devrait pouvoir supprimer la réplication et la dissémination virales à un stade précoce.

  1. Présentation de l’antigène dans l’infection à coronavirus 

Pendant que le virus pénètre dans les cellules, son antigène sera présenté aux cellules présentatrices d’antigènes, qui constituent un élément central de l’immunité antivirale. Les peptides antigéniques sont présentés par un complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), puis reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus (CTL). La présentation antigénique du SARS-CoV dépend principalement des molécules du CMH-I [29], mais le CMH-II contribue également à sa présentation. Des études antérieures montrent que de nombreux polymorphismes HLA sont corrélés à la sensibilité du SRAS-CoV, tels que HLA-B*4601, HLA-B*0703, HLA-DR B1*1202 [30] et HLA-Cw*0801 [31], alors que le Les allèles HLA-DR0301, HLA-Cw1502 et HLA-A*0201 sont liés à la protection contre l’infection par le SRAS [32]. Dans l’infection MERS-CoV, les molécules MHC II, telles que HLA-DRB1*11:01 et HLA-DQB1*02:0, sont associées à la sensibilité à l’infection MERS-CoV [33].

  1. Immunité humorale et cellulaire

La présentation de l’antigène stimule par la suite l’immunité humorale et cellulaire, qui est médiée par les lymphocytes B et T spécifiques du virus. Semblable aux infections virales aiguës courantes, le profil d’anticorps contre le virus du SARS-CoV présente un schéma typique de la production d’IgM et d’IgG. Les anticorps IgM spécifiques du SARS-CoV disparaissent à la fin de la semaine 12, tandis que les anticorps IgG peuvent durer longtemps, ce qui indique que les anticorps IgG peuvent principalement jouer un rôle protecteur [34]. Par rapport aux réponses humorales, il y a plus de recherches sur l’immunité cellulaire du coronavirus. Le dernier rapport montre que le nombre de cellules T CD4+ et CD8+ dans le sang périphérique des patients infectés par le SRAS-CoV-2 est considérablement réduit, tandis que son statut est une activation excessive, comme en témoignent les proportions élevées de HLA-DR (CD4 : 3,47%) et CD38 (CD8 : 39,4%), fractions doubles positives (HLA-DR+CD38+) [35]. De même, la réponse en phase aiguë chez les patients atteints du SARS-CoV est associée à une diminution sévère des lymphocytes T CD4+ et CD8+. Même s’il n’y a pas d’antigène, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ mémoires peuvent persister pendant quatre ans chez une partie des individus guéris du SARS-CoV et peuvent effectuer la prolifération des lymphocytes T, la réponse retardée et la production d’IFN-γ [36]. Ces résultats peuvent fournir des informations précieuses pour la conception rationnelle des vaccins contre le SARS -CoV-2.

  1. Tempête Cytokinique dans le COVID-19 

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est un événement immunopathologique courant dans les infections aux SARS-CoV-2, le SARS-CoV et le MERS-CoV [35]. L’un des principaux mécanismes du SDRA est la tempête cytokinique, la réponse inflammatoire systémique non contrôlée potentiellement mortelle résultant de la libération de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGF-β, etc.) et les chimio kinés (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, etc.) par les cellules immunitaires effectrices dans l’infection par le SARS-CoV [37]. À l’instar de ceux atteints du SARS-CoV, les personnes atteintes d’une infection sévère au MERS-CoV présentent des taux élevés d’IL-6, IFN-α et CCL5, CXCL8, CXCL-10 dans le sérum par rapport à ceux atteints de la maladie modérée à légère [38]. La tempête de cytokines déclenchera une attaque violente du système immunitaire contre l’organisme, provoquera un SDRA et une défaillance de multiples organes ; et conduira finalement à la mort dans les cas graves, d’infection par le SRAS-CoV-2, tout comme ce qui se produit dans le SRAS-CoV et le MERS-CoV [35].

Figure 2: schéma récapitulatif de l’immunopathologie du COVID-19 [45].
  • Échappement du SARS-CoV-2 au système immunitaire 

Le SARS-CoV et le MERS-CoV utilisent plusieurs stratégies pour éviter les réponses immunitaires. Les Pampas peuvent être reconnus par les récepteurs de l’immunité innée (PRR). Cependant, le SARS-CoV et le MERS-CoV peuvent induire la production de vésicules à double membrane dépourvues de PRR, puis se répliquer dans ces vésicules, évitant ainsi la détection par l’hôte de leur ARNdb [39]. L’IFN type I a un effet protecteur contre l’infection par le SRAS-CoV et le MERS-CoV, mais la voie IFN-I est inhibée chez les souris infectées [40,41]. La protéine accessoire 4a de MERS-CoV peut bloquer l’induction de l’IFN au niveau de l’activation de MDA5 par interaction directe avec l’ARN double brin [42].

Par ailleurs, l’ORF4a, l’ORF4b, l’ORF5 et les protéines membranaires du MERS-CoV inhibent le transport nucléaire du facteur régulateur IFN 3 (IRF3) et l’activation du promoteur IFN-β [43]. La présentation de l’antigène peut également être affectée par le coronavirus. Par exemple, l’expression génique liée à la présentation de l’antigène est régulée à la baisse après une infection par MERS-CoV [44]. Par conséquent, la destruction de l’évasion immunitaire de SARS-CoV-2 est impérative dans son traitement et le développement de médicaments spécifiques.

  1. Diagnostic biologique
    1. Preuve de l’infection virale 
  • Recherche du génome viral par RT-PCR

Le diagnostic de Covid-19 est posé par la détection de l’ARN du SARS-CoV-2 par réaction en chaîne par polymérase à transcription reverse (RT-PCR) [46]. Divers tests RT-PCR sont utilisés dans le monde ; différents tests amplifient et détectent différentes régions du génome du SRAS-CoV-2. Les cibles génétiques communes incluent la nucléocapside (N), l’enveloppe (E), la pointe (S) et l’ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp), ainsi que les régions du premier cadre de lecture ouvert [47].

  • Les différents prélèvements 

Les échantillons des voies respiratoires supérieures sont les principaux échantillons pour les tests RT-PCR SARS-CoV-2. Aux États-Unis, le CDC recommande de prélever un échantillon d’écouvillon nasopharyngé [48]. Les écouvillons oropharyngés, nasaux à mi-cornets ou nasaux (des deux narines) sont des alternatives acceptables pour les patients symptomatiques si les écouvillons nasopharyngés ne sont pas disponibles.

Les expectorations doivent être prélevées chez les patients atteints de toux productive ; l’induction des expectorations n’est pas recommandée. Une aspiration des voies respiratoires inférieures ou un lavage broncho-alvéolaire doivent être prélevés chez les patients intubés.

  • Interprétation 

Un test positif pour le SRAS-CoV-2 confirme généralement le diagnostic de Covid-19. Cependant, les tests faussement négatifs des échantillons des voies respiratoires supérieures ont été bien documentés. Si le test initial est négatif et devant la suspicion de Covid-19, il est suggéré de refaire le test. Dans de tels cas, l’OMS recommande également de tester des échantillons des voies respiratoires inférieures, si possible [49].

Les échantillons des voies respiratoires inférieures peuvent avoir des charges virales plus élevées et être plus susceptibles de donner des tests positifs que les échantillons des voies respiratoires supérieures [50]. Dans une étude portant sur 205 patients atteints de Covid-19, des échantillons ont été prélevés à divers sites, les taux les plus élevés de tests d’ARN viral positifs ont été signalés par lavage broncho-alvéolaire (95%, 14 sur 15 échantillons) et crachats (72%, 72 sur 104 échantillons), par rapport à un écouvillon oropharyngé (32%, 126 des 398 échantillons) [23]. Les données de cette étude suggèrent que les niveaux d’ARN viral sont plus élevés et plus fréquemment détectés dans les échantillons nasaux par rapport aux échantillons oraux.

La spécificité de ce test est de 100 % mais on ignore sa sensibilité [52], cependant tout dépend de la charge virale du prélèvement laquelle est variable selon le moment de la primo-infection et selon l’état immunitaire du sujet (risque élevé chez les sujets immunodéprimés). La RT-PCR a été largement déployée en virologie et a donné peu de résultats faussement positifs [53]. Les valeurs prédictives positive et négative ne sont pas actuellement connues avec précision, car pour les calculer il faut avoir le chiffre exact de l’incidence et de la prévalence de la maladie.

  • Recherche des antigènes viraux 

Ces tests donnent un résultat en 15-30 minutes, et sont basés sur la recherche d’antigènes du virus. Ils ont une sensibilité assez modeste (60,2 %), et une bonne spécificité (99,2 %). Le résultat du test ne permet donc pas d’affirmer avec une bonne fiabilité quand sortir de l’isolement (ou par anticipation d’une décision générale de confinement), sauf si le test est confirmé par des symptômes cliniques indiscutables. Le malade peut alors dans ce cas, sortir de l’isolement 25 jours après le début de la maladie. Les capacités de production des tests restent cependant faibles en comparaison aux besoins pour opérer un déconfinement de la population.

  • Dosage des anticorps IgG/IgM anti-SARS-CoV-2 

Plusieurs dosages sérologiques ont été développés par les sociétés pour la détection des protéines virales et des anticorps du SRAS-CoV-2 dans le sérum ou le plasma. Les biomarqueurs les plus largement utilisés pour la détection de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les immunodosages commerciaux (tests d’immunodosage à flux latéral rapide (LFIA), immunodosage par chimiluminescence automatisé (CLIA), ELISA manuel et automatisée).

  • Test rapide par technique immunochromatographique :

Le test rapide combiné d’anticorps IgG/IgM de SARS-CoV-2 est un immunodosage qualitatif en flux latéral pour la détermination rapide de la présence ou de l’absence à la fois d’IgM et/ou IgG anti-SARS-CoV-2 dans des échantillons humains (sang total, sérum et plasma). La cartouche de test possède trois bandes de détection, dont une bande de contrôle distale qui apparaît lorsque l’échantillon migre jusqu’à l’extrémité de la bande du test [54].

La cartouche de test rapide IgG/IgM SARS-CoV-2, comme le montre la figure 1, contient deux anticorps monoclonaux de souris anti-IgG/IgM humaines déposés sur deux lignes séparées. Un antigène de surface du virus SARS‐CoV‐2 qui peut être fixé par les IgG/IgM du même virus est conjugué à des nanoparticules d’or colloïdal et pulvérisé sur des tampons de conjugaison. Le conjugué or-NP-IgG du lapin est également pulvérisé sur des tampons de conjugaison pour se lier à l’anticorps IgG anti-lapin qui est immobilisé sur la ligne de contrôle [54] (Figure).

Lors du test, 10 à 15 μL d’échantillon sont ajoutés dans le port d’échantillon suivi de l’ajout de tampon de dilution d’échantillon. Le mécanisme du test est basé sur l’hydratation et le transport des réactifs lorsqu’ils interagissent avec l’échantillon à travers la bande via un flux latéral chromatographique (figure 1A). Au fur et à mesure que l’échantillon traverse le dispositif, les anticorps IgG et IgM anti-SARS‐CoV‐2, s’ils sont présents dans l’échantillon, sont liés par le réactif colorimétrique or, marqué par l’antigène SARS‐CoV‐2 fixé sur le tampon conjugué.

  • Interprétation 

La présence d’anticorps IgG et IgM anti-SARS-CoV‐2 est indiquée par une ligne rouge/violette dans les régions spécifiques, M pour IgM et G pour IgG, indiquées sur la cartouche. Si l’échantillon ne contient pas d’anticorps anti-SRAS-CoV-2, aucun complexe marqué ne se lie à la zone d’essai et aucune ligne ne peut être observée. L’or colloïdal restant remonte la nitrocellulose vers le contrôle.

La ligne apparaîtra dans la zone de la ligne de contrôle pendant l’exécution de tous les tests valides, que l’échantillon soit positif ou négatif pour une infection par le SRAS-CoV-2.

BIO3

Figure 3: Illustration schématique du test rapide IgM-IgG SARS-CoV-2. A, schéma de principe du dispositif de détection ; B, une illustration des différents résultats des tests ; C, pour ligne de contrôle ; G, pour IgG ; M, pour IgM. SARS‐CoV‐2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [54].

La figure 1B est l’illustration de différentes lectures de résultats de test pour des situations négatives, IgM positives, IgG positives et IgM/IgG positives.

Ce test nouvellement développé a une sensibilité de 88,66% et une spécificité de 90,63% [54]. Cependant, il y avait toujours des résultats faussement positifs et faux négatifs. Les raisons du faux négatif sont peut-être, premièrement, dues aux faibles concentrations d’anticorps : lorsque les niveaux d’IgM et d’IgG sont inférieurs à la limite de détection (pas encore déterminée) de ce test rapide, les résultats du test seront négatifs. Deuxièmement, la différence dans la production individuelle d’anticorps de réponse immunitaire pourrait être l’une des raisons des résultats faussement négatifs chez les patients Covid‐19.

  • Dosage par technique immunoenzymatique (ELISA) et chimiluminescence 

Le dosage de anticorps par des méthodes d’ELISA et de chimioluminescence a l’avantage d’un échantillonnage pratique, à haut débit, à haute efficacité et quantitatif. Ces méthodes doivent être sélectionnées comme un complément efficace pour la détection d’ARN dans différentes circonstances, afin d’améliorer la sensibilité et la spécificité diagnostiques [55].

  • Cinétique 

Des réponses d’anticorps primaires et secondaires typiques à une infection virale aiguë sont induites efficacement. L’IgM spécifique du SRAS-CoV-2 les anticorps apparaissent environ 8 à 12 jours après le début de l’infection et disparaissent vers la fin de la semaine 12. La réponse en anticorps IgG commence à apparaître peu de temps après (ou simultanément) mais persiste plus longtemps et peut être protectrice (figure 4) [56].

La plupart des données sérologiques actuellement disponibles dans la littérature se réfèrent à des patients examinés principalement dans la phase aiguë de la maladie. Par conséquent, ils sont insuffisants pour établir exactement la durabilité des titres d’anticorps de chaque pic des isotypes lorsqu’ils finissent par disparaître. Les niveaux d’anticorps IgG sériques semblent cependant proportionnels à l’intensité de la charge virale et à la sévérité des symptômes [56].

L’efficacité des Ig spécifiques et leur rôle dans la limitation de la propagation virale peuvent être indirectement supposés par des observations démontrant que le plasma des sujets récupérés de Covid-19 a montré une efficacité thérapeutique s’il était transféré passivement aux patients. Une efficacité similaire avait déjà été démontrée pour le plasma de patients qui se sont rétablis du SARS-CoV et du MERS-CoV [56]. Par conséquent, la perfusion de plasma d’individus convalescents à des patients Covid-19 gravement malades est une option thérapeutique qui est à l’étude. Bien que des essais cliniques contrôlés ne soient pas encore disponibles, plusieurs articles rapportent l’efficacité de ce traitement et l’absence d’événements indésirables graves.

BIO4

Figure 4: Variation des signes cliniques en fonction de la réponse immune adaptative et l’élimination du virus [56].

 

  • Interprétation 

La figure 5 montre l’interprétation clinique des différentes possibilités qui peuvent être rencontrées lors d’un test sérologique Covid-19 avec une RT-PCR négative.

Cet algorithme est basé sur les connaissances actuelles des anticorps IgM et IgG et la corrélation de ces variations avec le moment initial de l’infection, l’apparition des symptômes et phase de récupération. Étant donné que le moment exact de l’infection est souvent inconnu, la combinaison des tests RT-PCR et IgM/IgG peut améliorer la précision du diagnostic Covid-19.

BIO5

Figure 5 : Algorithme de l’interprétation de la sérologie COVID-19 [57].

  1. Applications des tests moléculaires et sérologiques 

Elles peuvent être résumées comme suit :

  • Dépistage des populations ciblées :

Une combinaison de la recherche d’ARN et des anticorps peut être appliquée pour dépister les voyageurs en provenance de pays ou de régions à forte incidence de Covid-19, les participants à des conférences ou événements importants, et la population retournant au travail ou à l’école de zones à forte incidence. Pour les personnes ayant un ARN négatif alors que la sérologie est positive, une surveillance de la quarantaine et de la santé peut également être effectuée pour identifier en temps opportun les cas potentiels et réduire le risque de transmission.

  • Enquêtes épidémiologiques :
  • Permet d’analyser le spectre complet de l’infection par le SARS-CoV-2, révélant la distribution de l’infection inapparente, de l’infection atypique, de l’infection symptomatique légère à sévère et de la contribution de chaque type de l’infection à la transmission du virus et de la maladie.
  • Mener une enquête sérologique en population pour comprendre la prévalence et la pathogénicité réelles de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans différentes régions et populations.
  • Recueillir des séries d’échantillons de cas suspects ou confirmés et tester des indicateurs sérologiques, des indicateurs d’acide nucléique et d’autres indicateurs de laboratoire, pour analyser leur dynamique, ainsi améliorer la stratégie de diagnostic et de traitement du Covid-19 ;
  • Analyser le taux d’anticorps et le spectre des épitopes d’anticorps chez les patients convalescents Covid-19, afin de fournir des preuves scientifiques pour la conception et l’évaluation des vaccins et des anticorps thérapeutiques à l’avenir,
  • Soutenir la recherche d’hôtes animaux potentiels du SRAS-CoV-2.


 

  1. Marqueurs biologiques pronostiques 
  • Marqueurs de la réponse immunitaire 
  • Cytokines

Des recherches axées sur les marqueurs de l’inflammation ont été réalisées chez des patients présentant des symptômes allant de légers à graves, voire critiques, pour pouvoir distinguer rapidement ceux dont la pneumopathie pourrait évoluer vers une forme sévère ou mortelle. Les critères associés à la gravité de la maladie étaient l’âge, le récepteur soluble de l’interleukine 2 (IL-2R soluble), de l’IL-6, de l’IL-8, de l’IL-10, le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), la protéine C réactive (CRP), la ferritine, la procalcitonine, les taux des lymphocytes, des neutrophiles et des éosinophiles [58], avec en conclusion un risque maximal pour les plus de 67 ans, avec un taux d’IL-2R soluble supérieure à 793,5 U/ml, de CRP supérieure à 30,7 ng/mL, de ferritinémie supérieure à 2252 μg/L, une leucocytose supérieure à 95 × 108 L-1 ou un nombre de neutrophiles dépassant 7.305 × 106 L-1.

Un taux élevé d’IL-6 à l’admission serait associé à une manifestation clinique sévère. La diminution de l’IL-6 semble indiquer l’efficacité du traitement, tandis que son augmentation indique une progression de la maladie. L’évolution du niveau d’IL-6 est donc un marqueur utile pour la surveillance de la maladie chez les patients atteints de Covid-19 sévère [59].

Une étude montre que la charge virale est directement corrélée avec le taux sanguin d’IL-6, ce qui fait de cette molécule un marqueur pronostique important [60]. Cette augmentation associée à un taux de fer sanguin élevé doit faire rechercher un syndrome d’activation macrophagique secondaire. Cependant, le taux de CRP semble être en rapport avec une réaction inflammatoire inappropriée du foie [61].

  • Lymphocyte

Le taux de lymphocytes est un moyen efficace et un indicateur fiable pour la classification et le pronostic de la maladie : durant le passage d’une forme bénigne vers une forme grave, le taux de lymphocytes sanguins diminue et reste bas. Au moment où l’état du malade s’améliore, le taux de lymphocytes sanguins remonte vers des taux normaux. Les patients ayant moins de 5 % de lymphocytes par rapport aux normes, avaient souvent un mauvais pronostic. Une étude confirme l’existence d’une corrélation élevée entre le taux des lymphocytes sanguins et la progression de la maladie. Pour les auteurs de cette étude, le lymphocyte est la cellule clé de la pathologie du SARS-Cov-2 [62].

 

  • Marqueurs de la coagulation
  • D-dimères

L’augmentation des D-dimères est un signe de gravité ainsi que l’augmentation de la créatinémie [63]. Le D-dimère supérieur 2,0 µg/ml à l’admission pourrait effectivement prédire la mortalité à l’hôpital chez les patients atteints de Covid-19, ce qui indiquait que le D-dimère pourrait être un marqueur précoce et utile pour améliorer la prise en charge des patients de Covid-19.

  1. Conclusion

En décembre 2019, un nouveau coronavirus a été identifié en Chine, le SARS-Cov-2 responsable de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19).

Une compréhension approfondie de la transmission virale et du mécanisme immunopathologique de l’infection permettra une maitrise de la pandémie.

La réaction en chaîne par polymérase en temps réel de la transcriptase inverse (RT-PCR) à la recherche de l’ARN viral reste le test de référence pour le diagnostic précoce du Covid-19. Cependant, Les tests sérologiques tels que les tests ELISA, la chimiluminescence et les tests rapides à flux latéral, qui détectent les anticorps IgM et IgG produites chez les personnes en réponse à une infection par le SRAS-CoV-2, gardent tout leur intérêt dans le dépistage des populations ciblées et dans les enquêtes épidémiologiques.

L’analyse des marqueurs de l’inflammation ; tels que la CRP et l’IL-6, ainsi que le taux des lymphocytes circulants durant l’évolution de la maladie, peuvent aider à prédire l’évolution vers les formes sévères et de ce fait, les prendre en charge rapidement.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

 

  1. Cui J, Li F, Shi Z-L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2019;17:181–92.
  2. Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS, Zaki SR, Peret T, Emery S, et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2003;348(20):1953–1966.
  3. Wong G, Liu W, Liu Y, Zhou B, Bi Y, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: The role of super spreaders in infectious disease. Cell Host Microbe. 2015;18(4):398–401.
  4. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.
  5. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199–1207.
  6. Okada P, Buathong R, Phuygun S, Thanadachakul T, Parnmen S, Wongboot W, et al. Early transmission patterns of coronavirus disease 2019 (Covid-19) in travellers from Wuhan to Thailand, January 2020. Euro Surveill. 2020;25(8):2000097.
  7. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. (15 February 2020). “Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study”. The Lancet. 395 (10223): 507–513.
  8. Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, et al. (February 2020). “Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods”. Acta Pharmaceutica Sinica B.
  9. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, et al. (March 2020). “Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modelling of its spike protein for risk of human transmission”. Science China Life Sciences. 63 (3): 457–460.
  10. “Getting your workplace ready for COVID-19” (PDF). World Health Organization. 27 February 2020.
  11. Van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. (17 March 2020). “Correspondence: Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1”. The New England Journal of Medicine. 382 (16): 1564–1567.
  12. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. (February 2020). “A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin”. Nature. 579 (7798): 270–273.
  13. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. (15 February 2020). “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China”. The Lancet. 395 (10223): 497–506.
  14. Cohen J (January 2020). “Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally”. Science. doi:10.1126/science.abb0611.
  15. Benvenuto D, Giovanetti M, Ciccozzi A, Spoto S, Angeletti S, Ciccozzi M (April 2020). “The 2019-new coronavirus epidemic: Evidence for virus evolution”. Journal of Medical Virology. 92 (4): 455–459.
  16. Zhang T, Wu Q, Zhang Z (19 March 2020). “Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak”. Current Biology. 30 (7): 1346–1351.e2.
  17. Cyranoski D (7 February 2020). “Did pangolins spread the China coronavirus to people?”. Nature. doi:10.1038/d41586-020-00364-2
  18. Xiao K, Zhai J, Feng Y (February 2020). “Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins”. bioRxiv (preprint). doi:10.1101/2020.02.17.951335.
  19. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. (February 2020). “A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019”. The New England Journal of Medicine. 382 (8): 727–733.
  20. Wong AC, Li X, Lau SK, Woo PC (February 2019). “Global Epidemiology of Bat Coronaviruses”. Viruses. 11 (2): 174.
  21. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D (9 March 2020). “Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein”. Cell. 181 (2): 281–292.e6.
  22. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, de Groot RJ, Drosten C, Gulyaeva AA, et al. (March 2020). “The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2”. Nature Microbiology. 5 (4): 536–544.
  23. Muhammad Adnan Shereen et al, COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses, Journal of Advanced Research 24 (2020) 91–98.
  24. Wu, S. Zhao, B. Yu, et al., A new coronavirus associated with human respiratory disease in China, Nature (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3.
  25. Simmons, J.D. Reeves, A.J. Rennekamp, et al., Characterization of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) spike glycoprotein-mediated viral entry, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (2004) 4240e4245, https://doi.org/10.1073/pnas.0306446101.
  26. Perlman, J. Netland Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis, Nat. Rev. Microbiol. 7 (2009) 439e450, https://doi.org/10.1038/nrmicro2147.
  27. de Wit, N. van Doremalen, D. Falzarano, et al., SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses, Nat. Rev. Microbiol. 14 (2016) 523e534, https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.
  28. De Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14: 523-34.
  29. Liu, P. Wu, F. Gao, et al., Novel immunodominant peptide presentation strategy: a featured HLA-A*2402-restricted cytotoxic T-lymphocyte epitope stabilized by intrachain hydrogen bonds from severe acute respiratory syndrome coronavirus nucleocapsid protein, J. Virol. 84 (2010) 11849e11857, https://doi.org/10.1128/JVI.01464-10.
  30. Keicho, S. Itoyama, K. Kashiwase, et al., Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe acute respiratory syndrome in the Vietnamese population, Hum. Immunol. 70 (2009) 527e531, https://doi.org/10.1016/j.humimm.2009.05.006.
  31. M. Chen, S.Y. Liang, Y.P. Shih, et al., Epidemiological and genetic correlates of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in the hospital with the highest nosocomial infection rate in Taiwan in 2003, J. Clin. Microbiol. 44 (2006) 359e365, https://doi.org/10.1128/JCM.44.2.359-365.2006.
  32. F. Wang, K.H. Chen, M. Chen, et al., Human-leukocyte antigen class I Cw 1502 and class II DR 0301 genotypes are associated with resistance to severe acute respiratory syndrome (SARS) infection, Viral Immunol. 24 (2011) 421e426, https://doi.org/10.1089/vim.2011.0024.
  33. H. Hajeer, H. Balkhy, S. Johani, et al., Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe Middle East respiratory syndrome-coronavirus infection, Ann. Thorac. Med. 11 (2016) 211e213, https://doi.org/10.4103/1817-1737.185756.
  34. Li, X. Chen, A. Xu, Profile of specific antibodies to the SARS-associated coronavirus, N. Engl. J. Med. 349 (2003) 508e509, https://doi.org/10.1056/NEJM200307313490520.
  35. Xu, L. Shi, Y. Wang, et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet Resp. Med. (2020), https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
  36. Y. Fan, Z.T. Huang, L. Li, et al., Characterization of SARS-CoV-specific memory T cells from recovered individuals 4 years after infection, Arch. Virol. 154 (2009) 1093e1099, https://doi.org/10.1007/s00705-009-0409-6.
  37. E. Williams, R.C. Chambers, The mercurial nature of neutrophils: still an enigma in ARDS? Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 306 (2014) L217eL230, https://doi.org/10.1152/ajplung.00311.2013.
  38. K. Min, S. Cheon, N.Y. Ha, et al., Comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity, Sci. Rep. 6 (2016) 25359, https://doi.org/10.1038/srep25359.
  39. J. Snijder, Y. van der Meer, J. Zevenhoven-Dobbe, et al., Ultrastructure and origin of membrane vesicles associated with the severe acute respiratory syndrome coronavirus replication complex, J. Virol. 80 (2006) 5927e5940, https://doi.org/10.1128/JVI.02501-05.
  40. Channappanavar, A.R. Fehr, R. Vijay, et al., Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice, Cell Host Microbe 19 (2016) 181e193, https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007.
  41. Channappanavar, A.R. Fehr, J. Zheng, et al., IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection outcomes, J. Clin. Invest. 130 (2019) 3625e3639, https://doi.org/10.1172/JCI126363.
  42. Niemeyer, T. Zillinger, D. Muth, et al., Middle East respiratory syndrome coronavirus accessory protein 4a is a type I interferon antagonist, J. Virol. 87 (2013) 12489e12495, https://doi.org/10.1128/JVI.01845-13.
  43. Yang, L. Zhang, H. Geng, et al., The structural and accessory proteins M, ORF 4a, ORF 4b, and ORF 5 of Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) are potent interferon antagonists, Protein Cell 4 (2013) 951e961, https://doi.org/10.1007/s13238-013-3096-8.
  44. D. Menachery, A. Schafer, K.E. Burnum-Johnson, et al., MERS-CoV and H5N1 influenza virus antagonize antigen presentation by altering the epigenetic landscape, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115 (2018) E1012eE1021, https://doi.org/10.1073/pnas.1706928115.
  45. Xiaowei Li and al, Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19, Journal of Pharmaceutical Analysis 10 (2020) 102e108, https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001.
  46. Patel A, Jernigan DB, 2019-nCoV CDC Response Team. Initial Public Health Response and Interim Clinical Guidance for the 2019 Novel Coronavirus Outbreak – United States, December 31, 2019-February 4, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:140.
  47. World Health Organization. Laboratory testing for 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases-20200117.
  48. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html.
  49. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Surveillance and case definitions. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/surveillance-and-case-definitions.
  50. Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis 2020.
  51. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020.
  52. Yan Liu, Guofeng Liu, Hongjiang Wu et Weiyan Jian, « Sex differences in non-communicable disease prevalence in China: a cross-sectional analysis of the China Health and Retirement Longitudinal Study in 2011 », BMJ Open, vol. 7, no 12,‎ 1er December 2017, e017450 (ISSN 2044-6055 et 2044-6055, PMID 29247088, PMCID PMC5736028, DOI10.1136/bmjopen-2017-017450.
  53. Mutsuo Yamaya and al, « Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells », Respiratory Investigation, ‎février 2020, S2212534520300058, DOI 10.1016/j.resinv.2019.12.005,
  54. Zhengtu Li and al, Development and clinical application of a rapid IgM‐IgG combined antibody test for SARS‐CoV‐2 infection diagnosis, J Med Virol. 2020;1–7. DOI: 10.1002/jmv.25727
  55. Xingwang Jia, Pengjun Zhang, Yaping Tian et Junli Wang, « Clinical significance of IgM and IgG test for diagnosis of highly suspected COVID-19 infection », medRxiv,‎ 3 mars 2020, p. 2020.02.28.20029025. DOI 10.1101/2020.02.28.20029025.
  56. Paolo Maria Matricardi, Roberto Walter Dal Negro, Roberto Nisini, The First, Comprehensive Immunological Model of COVID-19: Implications for Prevention, Diagnosis, and Public Health Measures.
  57. Application of antibody assays in Covid-19 diagnos1is. National centre for clinical laboratories, distributed on march 13, 2020.
  58. Xiaobo Yang, Yuan Yu, Jiqian Xu et Huaqing Shu, « Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centred, retrospective, observational study », The Lancet Respiratory Medicine. DOI 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
  59. Themoula Charalampous, Gemma L. Kay, Hollian Richardson et Alp Aydin, « Nanopore metagenomics enables rapid clinical diagnosis of bacterial lower respiratory infection », Nature Biotechnology, vol.37, p.783–792, DOI 10.1038/s41587-019-0156-5.
  60. Xiaohua Chen, Binghong Zhao, Yueming Qu et Yurou Chen, « Detectable serum SARS-CoV-2 viral load (RNAaemia) is closely associated with drastically elevated interleukin 6 (IL-6) level in critically ill COVID-19 patients », medRxiv, p. 2020.02.29.20029520. DOI 10.1101/2020.02.29.20029520.
  61. Jiang Gu, Encong Gong, Bo Zhang et Jie Zheng, « Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS », Journal of Experimental Medicine, vol. 202, p. 415–424, DOI 10.1084/jem.20050828
  62. Chu H., Zhou J., Wong B. H. et al., « Middle East respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. », The Journal of Infectious Diseases, no 213,‎ 2016, p. 904-914
  63. Giuseppe Lippi, Emmanuel J. Favaloro, D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis. ISSN 0340-6245. DOI https://doi.org/10.1055/s-0040-1709650.

 

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Place du confinement Dans la stratégie globale de la prévention et de la lutte contre la Covid-19

La pandémie actuelle de  Covid-19 constitue un défi majeur pour l’humanité. Sa propagation rapide, la mortalité qui lui est associée et son impact sur les systèmes de santé et les esprits ont obligé les états à prendre des mesures draconiennes de limitation de la circulation et de rassemblement des personnes, appelées « mesures de confinement ».

SMAIL, M.K. GUERCHANI, Service Épidémiologie et Médecine Préventive, CHU Mustapha Bacha, Faculté de Médecine d’Alger, Département de Médecine.

Date de soumission : 27 Avril 2020.

Résumé : La pandémie actuelle de  Covid-19 constitue un défi majeur pour l’humanité. Sa propagation rapide, la mortalité qui lui est associée et son impact sur les systèmes de santé et les esprits ont obligé les états à prendre des mesures draconiennes de limitation de la circulation et de rassemblement des personnes, appelées « mesures de confinement ». Face à des systèmes de santé dépassés par l’ampleur de l’épidémie, ces mesures étaient le moyen ultime pour surmonter le choc de cette épidémie. La plupart des pays et territoires du monde entier ont imposé des mesures de confinement à des degrés divers. Certains prévoient un contrôle total des mouvements, tandis que d’autres imposent des restrictions en fonction du temps. Dans la plupart des cas, seules les entreprises essentielles étaient autorisées à rester ouvertes. Dans cet article, nous examinons le rôle et l’impact des mesures de confinement mises en place pour prévenir la propagation de l’épidémie.

Mots-clés : Pandémie Covid-19, SARS-CoV-2, Mesures de santé publique et mesures sociales, Confinement.

Abstract: The current  Covid-19 pandemic is a major challenge for humanity. Its rapid spread, associated mortality and its impact on health systems and minds have forced states to take drastic measures to restrict the movement and assembly of people, known as “lockdown measures”. In the face of health systems overwhelmed by the scale of the epidemic, these measures were the ultimate means of overcoming the shock of the epidemic. Most countries and territories around the world have imposed containment measures to varying degrees. Some provide for total control of movements, while others impose restrictions based on time. In most cases, only essential businesses were allowed to remain open. In this article, we review the role and impact of containment measures established to prevent further spread of the epidemic.

Keywords: Pandemic Covid-19, SARS-CoV2, Public Health and Social Measures, Containment, Lockdown.

Introduction

Au 28 mai 2020, depuis l’émergence d’un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) dans la ville chinoise de Wuhan, dans le Hubei, en décembre 2019, et sa propagation en Chine puis en dehors de Chine, l’OMS dénombre 5.556.679 de cas confirmés de  Covid-19, dont 351.866 décès à travers le monde (1).

L’épidémie de  Covid-19, qui a été déclaré pandémie par l’OMS le 11 mars 2020 représente la menace la plus grave pour la santé publique depuis la pandémie grippale de 1918. Elle présente trois caractéristiques fondamentales (2) :

  • Vitesse et ampleur : la maladie s’est rapidement propagée aux quatre coins du monde, et sa capacité de propagation explosive a saturé même les systèmes de santé les plus résilients.
  • Gravité : globalement, 20 % des personnes infectées développent une forme grave ou critique de la maladie, avec un taux brut de létalité actuellement supérieur à 3 %, qui augmente chez les personnes âgées et chez celles atteintes de certaines pathologies sous-jacentes.
  • Perturbation sociétale et économique : les chocs subis par les systèmes de santé et de protection sociale et les mesures mises en œuvre pour maîtriser la transmission ont eu des conséquences socio-économiques multiples et profondes.

En réaction, les pays ont mis en œuvre un certain nombre de mesures de contrôle inspirées de la stratégie mondiale de l’OMS de riposte contre la pandémie de  Covid-19. Le but ultime est d’atteindre un niveau de transmission faible ou nul, et de s’y maintenir grâce à différentes interventions dont les objectifs sont de (3) :

  • Ralentir et arrêter la transmission, prévenir les épidémies et retarder la propagation,
  • Fournir des soins optimisés à tous les patients, en particulier aux personnes gravement malades,
  • Minimiser l’impact de l’épidémie sur les systèmes de santé, les services sociaux et l’activité économique.

L’intensité de la mise en œuvre des mesures de lutte pour y parvenir varie en fonction du scénario de transmission auquel chaque pays est confronté (aucun cas, premiers cas, groupes de cas ou transmission communautaire) (3).

Ces mesures consistent essentiellement en (4) :

  • L’identification, le dépistage et l’isolement de tous les cas, ainsi que leur prise en charge,
  • La recherche et la mise en quarantaine de tous les contacts,
  • Les mesures de santé publique et les mesures sociales (MSPMS) aux niveaux individuel et communautaire (aussi appelées interventions non pharmaceutiques).

Les MSPMS comprennent les mesures de protection personnelle (hygiène des mains et hygiène respiratoire), les mesures environnementales, les mesures d’éloignement physique et les mesures liées aux déplacements et visent à réduire les taux de contact dans la population et à réduire ainsi la transmission du virus.

Un certain nombre de pays, où la transmission locale a entraîné des flambées épidémiques à croissance quasi exponentielle, ont mis en place des MSPMS supplémentaires à grande échelle souvent appelées « mesures de confinement », notamment des restrictions de circulation et de déplacements généralisées, la fermeture d’écoles et d’entreprises, la mise en quarantaine de zones géographiques et des restrictions aux voyages internationaux afin de freiner la transmission de la  Covid-19 en limitant les contacts entre les personnes (2,4).

Le confinement est une stratégie de réduction des risques sanitaires qui oblige, sous peine de sanctions économiques ou pénales, une population à rester dans son logement ou dans un lieu spécifique.

L’objectif principal du confinement est de préserver la capacité de prise en charge des patients par les hôpitaux en diminuant la vitesse de propagation d’un agent pathogène au sein de la population (1). Ces mesures permettent ainsi d’aplanir la courbe épidémique exponentielle observée au début et la maintenir à un niveau supportable par les services de santé et particulièrement les soins intensifs en particulier (Figure 1)

Le 26 mars ; 1,7 milliard de personnes dans le monde étaient sous une forme ou une autre de confinement, chiffre qui est passé à 3,9 milliards de personnes la première semaine d’avril, soit plus de la moitié de la population mondiale (5).

Les restrictions ont commencé en Chine, puis d’autres pays d’Asie de l’Est comme le Vietnam ont rapidement suivi en mettant en place des mesures d’endiguement généralisées. Une grande partie de l’Europe, de l’Amérique du Nord et de l’Afrique a mis beaucoup plus de temps à mettre en place des mesures strictes. Les mesures de confinement entre les nations et au sein de celles-ci sont plus ou moins strictes (Figure 2).

En Algérie, la pandémie de Covid-19 se propage à partir du 25 février 2020, lorsqu’un ressortissant italien est testé positif pour le SARS-CoV-2, puis à partir du 1er mars, un foyer de contagion se forme dans la wilaya de Blida, seize membres d’une même famille ont été contaminés par le coronavirus lors d’une fête de mariage à la suite de contacts avec des ressortissants algériens venu de France. La wilaya de Blida devient l’épicentre de l’épidémie du coronavirus en Algérie. L’épidémie s’est ensuite étendue aux autres wilayas. À partir du 10 mars une série de mesures ont été prises pour endiguer la propagation de l’épidémie (Tableau 1).  Au 28 mai, le nombre de cas confirmé est de 8.997 dont 630 décès (6).

Figure 1 : Impact attendu des mesures de confinement sur l’évolution de la courbe épidémique. En rouge sans mesures de contrôle. En vert avec mesures de contrôle (31).

Figure 2 : Carte mondiale des mesures de confinement nationaux et infra-nationaux au 30 mars 2020 (5).

Tableau 1 : Principales mesures de restriction entreprises en Algérie pour endiguer la propagation de l’épidémie de Covid-19 (source Agence Presse Service APS http://www.aps.dz/ )

 

1.    Principes de la prévention et la lutte contre les maladies transmissibles

La prévention et la lutte contre les maladies transmissibles repose sur la rupture la chaine de transmission en agissant sur l’ensemble de ces éléments ; à savoir, le réservoir de l’agent pathogène, l’hôte réceptif et la voie de transmission.

D’un point de vue opérationnel, elle consiste à réduire le taux de reproduction effectif (Re), au-dessous de 1.

Ce taux égal au produit du taux de reproduction de base (R0), nombre moyen attendu de cas directement générés par un cas dans une population où tous les individus sont sensibles à l’infection, et de la proportion de sujets susceptibles dans la population (S).

Re = R0 x S

La vaccination de masse en réduisant la proportion de sujets susceptibles permet de réduire ce taux. La transmission peut être contrôlé lorsqu’une proportion égale à R0-1 / R0 de la population est immunisée.

Par ailleurs, le taux de reproduction de base R0 est aussi le produit de 3 facteurs :

  • ß : la transmissibilité (probabilité de la survenue d’une infection après un contact infectieux)
  • c : le nombre de contacts sociaux par unité de temps
  • d : la durée de la période de contagiosité

R0 = ß x c x d

En agissant sur un ou plusieurs de ses facteurs permet, de réduire le taux de reproduction, par exemple par :

  • Des mesures pharmacologiques pour réduire la durée de la phase contagieuse ;
  • Des mesures barrières (hygiène des mains, hygiène respiratoire, port de masque, maintien d’une distance supérieure à 1 m, le nettoyage des surface et l’aération), pour réduire la transmissibilité ;
  • Ou par des mesures d’isolement des cas et de quarantaine des contacts pour réduire le nombre de contact.

2.    Importance des MSPMS et du confinement dans le cas de l’épidémie de  Covid-19

En l’absence de vaccin et traitement spécifiques les MSPMS constituent les seules mesures disponibles pour contenir l’épidémie de  Covid-19. Cependant, l’efficacité de ces mesures peut être limitée du fait d’un temps de génération (temps moyen qui sépare l’infection d’une personne, de celle de ses descendants directs dans une chaîne de transmission) ; court estimé à 4 jours environ, plus court que la période d’incubation de la maladie (7,8,9).

Ceci implique d’une part des cycles de transmission rapides d’une génération de cas à l’autre et que les méthodes de recherche des contacts doivent rivaliser avec un remplacement rapide des générations de cas, et le nombre de contacts pourrait rapidement dépasser les capacités disponibles de recherche et de prise en charge des contacts ; et d’autre part, l’existence d’une proportion importante de la transmission secondaire pré-symptomatique se produisant avant l’apparition de la maladie et que de nombreuses transmissions ne peuvent pas être évitées uniquement par l’isolement des cas symptomatiques, car au moment où les contacts sont retrouvés, ils peuvent être déjà devenus eux-mêmes infectieux et avoir généré des cas secondaires (8).

Par ailleurs, une étude vient confirmer l’existence des personnes chez lesquelles une excrétion du virus est mise en évidence par les prélèvements nasopharyngés systématiques, avant qu’elles ne développent des symptômes – voire sans qu’elles n’en développent (10). L’auteur de cette étude conclut que “ces résultats confirment l’importance du confinement pour lutter contre le développement de l’épidémie”.

Dans une autre étude, la proportion de transmission pré-symptomatique a été estimé à 48% pour Singapour et 62% pour Tianjin (7).

L’intérêt du confinement dans le contrôle et la maitrise de l’épidémie et d’autant plus mis en exergue que plusieurs constatations empiriques suggèrent le rôle des rassemblements publiques dans le déclenchement de grand foyer d’éclosion comme en Italie (11), en France (12), en Algérie (13), en Corée du Sud (14), Asie du sud-est (15), en Europe (16) et en Louisiane aux États-Unis (17).

3.    Évaluation de l’efficacité du confinement

Dans un rapport de l’Imperial College de Londres (18) concernant l’évaluation de l’efficacité des mesures non pharmaceutiques sur la réduction de la mortalité et la demande de soins aux États-Unis et en Grande-Bretagne due à l’épidémie de  Covid-19, à l’aide de modèles mathématiques comparant une stratégie d’atténuation, qui vise à ralentir mais pas nécessairement à arrêter la propagation de l’épidémie – en réduisant les pics de demande de soins de santé tout en protégeant de l’infection les personnes les plus exposées aux maladies graves (combinant l’isolement à domicile des cas suspects, la mise en quarantaine à domicile des personnes vivant dans le même foyer que les cas suspects et l’éloignement social des personnes âgées et des autres personnes les plus exposées aux maladies graves), et une stratégie de suppression, qui vise à inverser la croissance de l’épidémie, en réduisant le nombre de cas à un faible niveau et en maintenant cette situation indéfiniment (combinant des mesures de distanciation sociale de l’ensemble de la population, d’isolement des cas et de mise en quarantaine des membres de leur famille et la fermetures d’écoles et d’universités), les auteurs concluent que :

  • L’efficacité d’une intervention isolée est probablement limitée, ce qui nécessite la combinaison de plusieurs interventions pour avoir un impact substantiel sur la transmission.
  • Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la distanciation sociale appliquée à l’ensemble de la population aurait l’impact le plus important ; et en combinaison avec d’autres interventions – notamment l’isolement des cas à la maison et la fermeture des écoles et des universités – a le potentiel de supprimer la transmission en dessous du seuil de R=1 requis pour réduire rapidement l’incidence des cas.
  • L’atténuation des effets est peu probable sans que les limites de capacité de pointe des systèmes de santé ne soient dépassées à plusieurs reprises.
  • Finalement, la stratégie de suppression est la seule stratégie viable

Cependant, pour que la stratégie de suppression soit efficace, une action précoce est importante, et les interventions doivent être mises en place bien avant que les capacités des services de santé ne soient dépassées en raison du décalage de 2 à 3 semaines entre l’introduction des interventions et l’impact constaté sur le nombre de cas hospitalisés (18).

En réponse à cette épidémie à croissance rapide, la Chine a imposé une stricte distanciation sociale à Wuhan le 23 janvier 2020, suivie de près par des mesures similaires dans d’autres provinces (19). Ces mesures consistent en l’hospitalisation de tous les cas (pas seulement ceux qui nécessitent des soins hospitaliers), réduisant la transmission des cas au sein du ménage et dans d’autres contextes, et la mise en œuvre d’une politique de distanciation sociale de la population qui a permis de réduire rapidement les possibilités de transmission dans tous les lieux.

Au plus fort de l’épidémie en Chine (début février), il y avait entre 2.000 et 4.000 nouveaux cas confirmés par jour, puis le nombre de cas a rapidement décliné.

Il a été montré que la diminution de l’intensité des déplacements en Chine était corrélée à une diminution de taux de reproduction dans cinq provinces chinoises les plus touchées et à Pékin (20).

D’autre part, une évaluation de l’impact des mesures non pharmaceutiques jusqu’au 31 mars entreprises dans 11 pays européens, estime que 59.000 décès ont pu être évités grâce à ces mesures (21).

La plupart des pays touchés ont entrepris des mesures de restriction de déplacements et de rassemblements plus ou moins stricte. La Grande-Bretagne et les Pays-Bas qui ont choisi une politique de non-confinement ont finalement imposé des mesures de confinement. Au 30 mars, 43% de la population mondiale était confiné (22). Les pays qui n’ont pas choisi le confinement comme la Suède, Singapour, Hong-Kong et la Corée du Sud, connaissent des situations mitigées (23). En Corée du Sud et à Hong Kong, grâce à une politique de port de masques et un tracking très strict des cas suspects, la situation est sous contrôle. Singapour avait la même politique, mais à cause d’une deuxième vague de contamination parmi la population des travailleurs immigrés, la Ville-État a finalement confiné tout le monde début avril et jusqu’à fin juin au moins. La Suède (24), connait par-contre une situation dramatique avec une augmentation importante du nombre de cas de décès.

4.    Limites du confinement

En raison de la limitation de la diffusion du virus dans la communauté et donc l’absence d’une immunité de groupe suffisante, les mesures de confinement doivent être maintenues aussi longtemps, tant qu’un vaccin ou un médicament efficace ne soit disponible, étant donné le risque que la transmission se rétablisse rapidement si les interventions sont assouplies.

Cependant un confinement à long terme peut ne pas être une option politique réalisable dans de nombreux pays, y compris les plus nantis.

Les mesures peuvent avoir un impact négatif profond sur les individus, les communautés et les sociétés en mettant la vie sociale et économique quasiment à l’arrêt. Ces mesures touchent de manière disproportionnée les groupes défavorisés, notamment les personnes en situation de précarité, qui vivent le plus souvent dans des endroits surpeuplés et dépourvus de ressources, et qui dépendent de leur emploi pour subvenir à leurs besoins (2). Le FMI prévoit une chute du PIB de 3% dans le monde et de 7,5% dans la zone euro (25).

L’épidémie et le confinement a aussi bouleversé la vie quotidienne, sociale, professionnelle et familiale ; générant parfois des troubles anxieux, allant parfois jusqu’à la peur, la panique ou la dépression (26). Une augmentation de la violence domestique et conjugale a été également notée (27).

D’autre part, la fermeture des écoles, des universités dans 177 pays, touchant environ 98,6 % de la population étudiante mondiale (28) a impacté aussi les systèmes éducatifs.

Cependant, Les mesures utilisées pour parvenir à la suppression pourraient également évoluer dans le temps, si le nombre de cas diminue (18). Il devient alors plus facile d’adopter des tests intensifs, la recherche des contacts et des mesures de quarantaine. L’utilisation d’applications mobiles, qui permettent de suivre les interactions d’un individu avec d’autres personnes dans la société, pourrait permettre à une telle politique d’être plus efficace et plus modulable.

5.    Le déconfinement

Selon l’OMS (4), le scénario le plus plausible semble être la survenue de vagues épidémiques récurrentes entrecoupées de périodes de transmission à bas niveau.

Cependant, étant donné que le confinement à long terme n’est pas possible, il est nécessaire de mettre en place des stratégies d’assouplissement et de rétablissement des MSPMS, afin d’en limiter ses effets négatifs, sans pour autant déclencher une résurgence des cas de  Covid-19 et à ne pas mettre en péril la santé de la population (4,18).

L’OMS (4) recommande que l’ajustement des MSPMS doit répondre à une évaluation rigoureuse du risque de résurgence, de la capacité du système de santé publique d’identifier, d’isoler et de prendre en charge les cas, ainsi que de mettre les contacts en quarantaine, de détecter rapidement une résurgence des cas et de la capacité du système de soins à absorber une charge de patients supplémentaire et fournir des soins médicaux en cas de résurgence.

L’ajustement doit se faire de façon différenciée, en fonction de la situation épidémiologique et démographique locale avec une approche par étapes, séparée par intervalle de temps suffisant. Les mesures présentant le plus haut niveau d’acceptabilité et de faisabilité et le moins de conséquences négatives peuvent être introduites en premier et supprimées en dernier.

L’OMS (29) propose par ailleurs à titre indicatif un ensemble de critères épidémiologiques, de santé publique et de surveillance d’aide à la décision et d’orienter l’adaptation des MSPMS. Ces critères permettent une stratification du risque (élevé, moyen, faible), qui correspond à une évaluation globale des conséquences négatives de l’assouplissement des mesures, et de la capacité à gérer ces conséquences.

Selon le niveau de risque, les mesures communautaires, la restriction des rassemblements de masse et les mesures visant à réduire le risque d’introduction du virus peuvent être adaptées. Cependant, la recherche, le test et l’isolement des cas, la recherche des contacts et la quarantaine doivent être maintenues et renforcées (29). Il faut également maintenir les mesures de protection des soignants et des groupes vulnérables.

Certains pays ont déjà entamé le processus de déconfinement comme la Chine, l’Autriche, l’Allemagne, le Danemark et la Norvège (30). Cependant, il est encore trop tôt pour évaluer l’impact du déconfinement sur une éventuelle reprise de l’épidémie.

Conclusion

Le confinement constitue actuellement la stratégie de lutte privilégiée par les pays non préparés face à une épidémie de telle ampleur.

Le confinement a permis de contenir et de limiter l’impact sanitaire de cette épidémie, de préserver les systèmes de santé, et de passer le cap de la première vague. Cependant, en l’absence de vaccin et de médicament efficace dans un avenir proche, cette stratégie aura à long terme des effets sociaux, économiques et aussi sanitaires négatifs.

Il est primordial de renforcer les capacités de dépistage des cas et de suivi de leurs contacts et des capacités de prise en charge des cas, notamment des cas les plus graves, afin de pouvoir faire face sereinement aux éventuelles nouvelles vagues.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


Références

  1. WHO Coronavirus Disease (Covid -19) Dashboard. https://Covid19.who.int.
  2. Mise à jour de la stratégie Covid‑19. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/strategy-update-french.pdf.
  3. Critical preparedness, readiness and response actions for COVID-19. https://www.who.int/publications-detail/critical-preparedness-readiness-and-response-actions-for-Covid-19.
  4. Éléments à prendre en considération lors de l’ajustement des mesures de santé publique et des mesures sociales dans le cadre de l’épidémie de Covid-19. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332048/WHO-2019-nCoV-Adjusting_PH_measures-2020.1-fre.
  5. Wikipedia contributors. (2020, May 29). COVID-19 pandemic lockdowns. In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 07:43, May 30, 2020, from https://en.wikipedia.org/w/index.php?title= Covid-19_pandemic_lockdowns&oldid=959511677.
  6. Ministère de la Santé de la Population et de la Réforme Hospitalière (MSPRH). http://Covid19.sante.gov.dz/.
  7. Ganyani T, Kremer C, Chen D, et al. Estimating the generation interval for coronavirus disease (Covid-19) based on symptom onset data, March 2020. Euro Surveill. 2020;25(17):2000257. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.17.2000257.
  8. Nishiura, H., Linton, N. M., & Akhmetzhanov, A. R. (2020). Serial interval of novel coronavirus (Covid-19) infections. International journal of infectious diseases: IJID: official publication of the International Society for Infectious Diseases, 93, 284.
  9. Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA. Serial Interval of Covid-19 among Publicly Reported Confirmed Cases. Emerg Infect Dis. 2020;26(6):1341‐1343. doi:10.3201/eid2606.200357.
  10. Covid-19 : le risque de transmission par des porteurs sains se confirme. https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/Covid-19-risque-transmission-par-porteurs-sains-confirme.
  11. Le “match zéro” du coronavirus : comment Atlanta – Valence est devenu une “bombe biologique », sur Eurosport, 24 mars 2020. https://www.eurosport.fr/football/ligue-des-champions/2019-2020/le-match-zero-du-coronavirus-comment-at.
  12. Le Figaro – Un rassemblement évangélique a propagé le coronavirus en France. https://www.lefigaro.fr/sciences/un-rassemblement-evangelique-a-propage-le-coronavirus-en-france-20200305.
  13. Un mariage, un enterrement : comment Blida est devenue le premier foyer de contagion en Algérie https://www.jeuneafrique.com/921008/societe/comment-blida-est-devenu-le-wuhan-algerien-a-cause-dun-mariage-et-dun-enterrement/.
  14. 2019 coronavirus: The Korean clusters » [archive], sur Reuters. https://graphics.reuters.com/CHINA-HEALTH-SOUTHKOREA-CLUSTERS/0100B5G33SB/index.html.
  15. Asie du Sud-Est: la ferveur religieuse longtemps plus grande que la peur du coronavirus http://www.rfi.fr/fr/asie-pacifique/20200324-asie-sud-est-la-ferveur-religieuse-longtemps-plus-grande-que-la-peur-coronav.
  16. Comment une station de ski autrichienne a aidé le coronavirus à se propager à travers l’Europe. https://ze-mag.info/station-ski-autrichienne-aide-coronavirus-propager-travers-europe/#Beer_pong_oral_et_partage_de_sifflets.
  17. RTBF – Le carnaval de la Nouvelle-Orléans, bombe à propagation du coronavirus en Louisiane. https://www.rtbf.be/info/monde/detail_le-carnaval-de-la-nouvelle-orleans-bombe-a-propagation-du-coronavirus-en-louisiane?id=10468797.
  18. Neil M Ferguson, Daniel Laydon, Gemma Nedjati-Gilani et al. Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand. Imperial College London (16-03-2020), doi:https://doi.org/10.25561/77482.
  19. China coronavirus: Lockdown measures rise across Hubei province. https://www.bbc.com/news/world-asia-china-51217455.
  20. Kylie E C Ainslie, Caroline Walters, Han Fuet al. Evidence of initial success for China exiting COVID-19 social distancing policy after achieving containment. Imperial College London (24-03-2020), doi: https://doi.org/10.25561/77646.
  21. Seth Flaxman, Swapnil Mishra, Axel Gandyet al. Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries. Imperial College London (30-03-2020) doi:https://doi.org/10.25561/77731.].
  22. France info. https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-43-de-la-population-mondiale-est-desormais-confinee_3891295.html.
  23. RMC. Expliquez-nous » : comment s’en sortent les pays qui n’ont pas confiné leur population ? https://rmc.bfmtv.com/emission/expliquez-nous-comment-s-en-sortent-les-pays-qui-n-ont-pas-confine-leur-population-1899236.html.
  24. RTS. https://www.rts.ch/info/monde/11354042-la-suede-est-desormais-confrontee-a-un-taux-de-mortalite-record.html?fbclid=IwAR3YQoMoAE_0bw6DIxQulwNmMK_qu_H4k7PMSa8ETl5U4MrBAjlahpDYsYE.
  25. Le Figaro avec AFP, « Le FMI prévoit une chute record du PIB de 7,5% en zone euro et de 3% dans le monde en 2020 » [archive], sur Le Figaro.fr, 14 avril 2020.
  26. Qiu, J., Shen, B., Zhao, M., Wang, Z., Xie, B. et Xu, Y., « A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: implications and policy recommendations », General Psychiatry (GPSYCH),‎ 6 mars 2020.
  27. Hausse des violences conjugales pendant le confinement », Le Monde.fr,‎ 30 mars 2020.
  28. COVID-19 Educational Disruption and Response”. UNESCO. 4 March 2020. Retrieved 28 March 2020.
  29. Critères de santé publique pour l’ajustement des mesures de santé publique et des mesures sociales dans le cadre de l’épidémie de COVID-19. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332133/WHO-2019-nCoV-Adjusting_PH_measures-Criteria-2020.1-fre.pdf.
  30. Les Echos. https://www.lesechos.fr/monde/enjeux-internationaux/coronavirus-chine-allemagne-danemark-les-pays-deconfines-connaissent-ils-un-rebond-epidemique-1202324.
  31. Confinement (mesure sanitaire). (2020, mai 23). Wikipédia, l’encyclopédie libre. http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Confinement_(mesure_sanitaire)&oldid=171220219.
  32. Hugo Jalinière, “Aplatir la courbe” : l’enjeu des prochaines semaines face au coronavirus Covid-19., Sciences et Avenir, 10 mars 2020.

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Épidémiologie du COVID-19 dans le monde et en Algérie

La pandémie de Covid-19 (Coronavirus Disease) affecte la quasi-totalité du monde avec 204 pays touchés. Cette crise sanitaire paralyse tous les continents et met à rude épreuve les systèmes de santé. Selon les données de l’OMS (Données du 19 mai 2020), la pandémie d’infection Covid-19 atteint plus de 4.910.722 personnes, dont 320.448 (6,5%) décès.

Baough, A. Kheliouen, S. Alihalassa, A. Kadi, A.R. Bellal, N. Zidouni, Service de Pneumologie Matiben CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

 

Date de soumission : 20 Mai 2020.

Résumé : La pandémie de Covid-19 (Coronavirus Disease) affecte la quasi-totalité du monde avec 204 pays touchés. Cette crise sanitaire paralyse tous les continents et met à rude épreuve les systèmes de santé. Selon les données de l’OMS (Données du 19 mai 2020), la pandémie d’infection Covid-19 atteint plus de 4.910.722 personnes, dont 320.448 (6,5%) décès. Les États-Unis sont les plus touchés suivis par la Russie et l’Espagne. En Afrique, 53 pays sont désormais concernés par le Coronavirus. Dans le Maghreb, la pandémie continue de se propager cependant, le nombre de décès reste largement inférieur aux chiffres européens. En Algérie, on constate une augmentation progressive des cas infectés au Covid-19, avec un taux de décès relativement stable.

Mots clés : Pandémie, Covid-19, OMS, morbidité, mortalité, crise sanitaire.

Abstract: The Covid-19 pandemic (Coronavirus Disease) affects almost the whole world with 204 affected countries. This health crisis paralyzes all continents and puts a strain on health systems. According to WHO data (Data from May 19, 2020), the pandemic Covid19 infection affects more than 4,910,722 people including 320,448 (6.5%) deaths. The United States is the most affected country followed by Russia and Spain. In Africa 53 countries are now affected by the Coronavirus. In the Maghreb the pandemic continues to spread, however, the number of deaths remains far below European figures. In Algeria, there is a gradual increase in cases infected with Covid19 with a relatively stable death rate.

Keywords: Pandemic, Covid 19, OMS, morbidity, mortality, health crisis sanitaire.


 

Introduction

La pandémie de Covid-19 est une pandémie d’une maladie infectieuse émergente, appelée la maladie à Coronavirus-2019 (Covid-19), provoquée par le coronavirus SARS-CoV-2.

Une épidémie de pneumonie d’allure virale d’étiologie inconnue a émergé dans la ville de Wuhan (province de Hubei, Chine) en novembre 2019. Le 9 janvier 2020, la découverte d’un nouveau coronavirus (d’abord appelé 2019-nCoV puis officiellement SARS-CoV-2, différent des virus SARS-CoV, responsable de l’épidémie de SRAS en 2003 ; et de MERS-CoV, responsable d’une épidémie évoluant depuis 2012 au Moyen-Orient). Ce nouveau virus est l’agent responsable de cette nouvelle maladie infectieuse respiratoire appelée Covid-19 (pour COronaVIrus Disease).

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) alerte dans un premier temps la République Populaire de Chine et ses autres États membres, puis prononce l’état d’urgence de santé publique de portée internationale le 30 janvier 2020 devant l’accélération de la contamination par le Covid dans le monde.

L’épidémie de Covid-19 est considérée comme une pandémie par l’Organisation Mondiale de la Santé depuis le 11 mars 2020.

Le coronavirus affecte tous les continents, sauf l’Antarctique, et perturbe la vie quotidienne et économique dans un nombre croissant de pays.

En effet la quasi-totalité du globe est frappée depuis plusieurs mois par la pandémie de Covid-19 ; 204 pays et territoires sont touchés par cette crise sanitaire.

Nombre de cas infectés par Covid 19 dans le monde

Graphe 1 : Nombre de cas infectés et décès par Covid -19 dans le monde

Épidémiologie du COVID 19 dans le Monde et en Algérie (mises à jour du 19 mai 2020)

Selon les données de l’OMS, la pandémie d’infection COVID-19 a atteint dans le monde plus de 4.910.722 de personnes ; 320.448 personnes, soit 6,5% en sont décédées, mais 1.919.159 personnes, soit 39,1% en ont guéri (dernière mise à jour 19 mai 2020) (1).

Graphe 2 : Épidémiologie du Covid 19 dans le monde

Au-delà des cas confirmés, il existe aussi des cas suspects de Covid-19, dont la définition évolue avec le temps et la propagation de l’épidémie. De plus, les critères varient d’un pays à l’autre.

Les États-Unis sont le pays le plus touché avec 1.550.539 cas dont 356.383 guéris (23 %) ; et 91.985 décès (5,9%).

La Russie est le deuxième pays touché par cette pandémie avec 299.941 cas infectés, dont 76.130 guéris (25,4%) ; les décès sont de 2.837 soit 0,9%.

Suivent l’Espagne 278.188 cas infectés, devenue le troisième pays le plus touché ; le Brésil, avec 255.368 cas, le Royaume Uni : 246.406 cas infectés ; et l’Italie 225.886 cas.

Puis viennent la France avec 179.927 cas, l’Allemagne 177.289 cas, la Turquie 150.593 cas, et l’Iran 122.492 cas infectés.

 Tableau 1. Épidémiologie du COVID -19 dans le monde (1)

Fig. 1 : Nombre de cas infectés dans le Monde, selon l’OMS, de Janvier à Mai 2020.

Fig. 2 : Nombre de décès de Covid-19 dans le monde selon l’OMS de Janvier à Mai 2020 (1).

Selon l’âge la maladie Covid-19 atteint tous les âges ; les adultes d’âge moyen et plus, sont cependant les plus souvent atteints.

En Chine, l’âge médian variait de 49 à 56 ans. 87% des patients avaient entre 30 et 79 ans. L’âge avancé était également associé à une mortalité accrue. Seulement 2-3 % des infections concernaient des individus de moins de 20 ans. La mortalité chez les personnes de moins de 40 ans n’est que de 0,2 % (2).

Tableau 2 : Répartition des patients COVID 19 selon l’âge et le sexe en Chine.

Tableau 3 : Répartition des cas infectés par Covid 19 selon l’âge en Chine.

Cependant des formes graves de la maladie sont possibles dans 25% des cas. Selon une publication (2) pour 44.672 infections en Chine :

 

Forme

Fréquence

Formes asymptomatiques

20% 

Pneumopathie sans signe de gravité

81%

Formes sévère (dyspnée, hypoxémie, pneumopathie radiologique >50% dans les 24-48h)

14%

Forme très grave (Défaillance respiratoire, état de choc, défaillance multi viscérale)

5%

Forme mortelle

2,3%

Coronavirus en Afrique : quels sont les pays impactés ?

53 pays africains sur 54 sont désormais touchés par le coronavirus.

Le premier cas de Covid-19 en Afrique est apparu en février 2020.

Nombre de cas infectés par Covid 19 en Afrique (Données du 12 mai 2020 selon l’OMS région Afrique).

En Égypte avec 12.764 cas infectés par le Covid-19 soit 125 par million et 645 décès (5,1%), soit 6 par million (0,6 cas pour 100.000 habitants) de décès et 3.440 soit 27% de guéris.

En Mai 2020 l’Afrique du sud devient le pays le plus touché avec 16.433 infectés dont 7.298 guéris et 286 décédés (3) (Fig. 3).

 

 Fig. 3 : Epidémiologie du COVID19 en Afrique du Sud.

 

Au Maghreb (Données du 19 mai 2020 selon l’OMS) :

Les cas de coronavirus se multiplient dans les pays du Maghreb avec une progression constante du nombre de cas d’infections restant loin des chiffres européens.

La Tunisie enregistre 1.043 cas infectés, soit 88 par million, dont 819 guéris soit 78,5%, avec 46 décédés (4,4%).

Le Maroc 6.972 cas infectés, soit 189 par million, dont 3.890 guéris soit 55,8% et 193 décédés (2,8%).

En Maurétanie le nombre de cas déclarés est de 81 dont 6 guéris et 4 décès.

La Lybie déclare 65 cas infectés dont 35 guéris et 3 décès.

 

En Algérie (données du 19 mai 2020 selon le MSPRH et l’OMS) :

L’évaluation des cas infectés au coronavirus sont au nombre de 7.201 soit 16,5 cas pour 100.000 habitants (165 par million) infectés dont 3.625 guéris soit 50,3% et 555 décès soit 7,7% (4) (Fig. 4).

Toutes les wilayates sont touchées par le coronavirus (48 wilayates) l’épicentre de cette pandémie se situe au Nord de l’Algérie (Blida, Alger, Constantine, Oran, Sétif, Tipaza).

Fig. 4 : Épidémiologie du Covid-19 en Algérie.

Le taux de décès reste stable, le nombre de décès quotidien est inférieur à 10 observés surtout dans la tranche d’âge supérieur à 65 ans. Ce faible nombre de décès pourrait s’expliquer par la prise en charge précoce et l’application du protocole thérapeutique dès l’apparition des symptômes.

L’augmentation progressive croissante des cas infectés s’explique d’une part par l’augmentation de structures chargées du dépistage biologique (PCR) étendue à plusieurs Wilayates et par le non-respect des mesures barrières et du confinement partiel par de larges franges de la population dans les jours précédents et suivant le début de la période du Ramadan.

 

Fig. 5 : Épidémiologie du COVID19 de février à mi-mai 2020 en Algérie.

 

Conclusion

Au début de la pandémie Covid-19 on constate des similitudes dans certains pays, en effet, on observe une augmentation exponentielle du nombre de personnes infectées et de décédées.

La pandémie suit ensuite des trajectoires différentes en fonction des mesures de prévention (distanciation sociale et gestes barrières) ou d’endiguement prises par les autorités de chaque pays.

Le nombre de cas infectés réels de Covid-19 est probablement supérieur à celui annoncé par l’Organisation Mondiale de la Santé.

Ceci est probablement lié aux stratégies à l’égard des tests de dépistages qui varient d’un pays à un autre.

Ce n’est qu’à la fin de la pandémie et après un certain recul qu’il sera possible de quantifier l’impact social et économique de cette crise sanitaire dans le monde.

 

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Références

 

  1. www.WHO.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
  2. WHO-china. Covid-19 –Report PDF
  3. www.WHO. African Region report 2019
  4. Source Ministere de la Santé de la Population et la Réforme Hospitalière (MSPRH)

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Irathérapie des cancers différenciés de la glande thyroïde.Modalités pratiques élémentaires

Les cancers différenciés de la glande thyroïde sont des cancers particuliers. En effet, la cellule thyroïdienne cancéreuse conserve les mêmes propriétés physiologiques que la cellule thyroïdienne normale.

M.S Bourouba, Service de Médecine Nucléaire, Clinique d’Oncologie et de Radiothérapie Fatema Alazhar, Dely Ibrahim Alger.

Résumé : Les cancers différenciés de la glande thyroïde sont des cancers particuliers. En effet, la cellule thyroïdienne cancéreuse conserve les mêmes propriétés physiologiques que la cellule thyroïdienne normale. Elle demeure sous le contrôle de la TSH et continue à synthétiser des hormones thyroïdiennes. Le traitement par l’iode 131 radioactif, appelé aussi radiothérapie métabolique ou radiothérapie vectorisée, consiste en l’introduction au sein de la cellule cancéreuse de ce radioélément et, tenant compte de son activité rayonnante, entrainer la mort cellulaire immédiate ou en différé. Et cela intervient comme traitement secondaire à la chirurgie totalisatrice, pour détruire les tissus remnants résiduels.

Mots clés : Cancers, thyroïde, irathérapie, iode 131, médecine nucléaire.

Abstract: The treatment with radioactive iodine 131, also called metabolic radiotherapy or vectorized radiotherapy, consists in the introduction into the cancer cell, of this radioelement and taking into account its radiating activity, causing immediate or delayed cell death. And this comes as a secondary treatment to total surgery, to destroy residual remnants.

Keywords: Cancer, thyroid, iodine treatment, iode131, nuclear medicine.

  1. Principe
  2. Physique

L’iode 131 est un isotope de l’iode, c’est émetteur de rayons gamma et beta, qui a une demi-vie de 8,03 jours.

Ces différents rayonnements émis interagissent avec la matière de plusieurs façons. En créant des ionisations et des excitations des atomes avec lesquels ils interagissent. Ces interactions sont proportionnelles à l’énergie portée par chaque rayonnement, par l’activité du radioélément et par sa demi-vie.

Le rayonnement gamma de l’iode 131 est très énergétique, équivalent à 364 Kilo-électron-volts. Le rayonnement beta de l’iode 131, est un rayonnement corpusculaire, il s’agit de l’émission d’électrons négatifs sur une gamma d’énergie étendue. C’est ce type de rayonnement qui est efficace dans le traitement.

En effet, le parcours des rayonnements beta est de l’ordre du micron donc le temps de séjour au niveau cellulaire va permettre d’irradier et d’interagir avec les éléments constitutifs de la cellule thyroïdienne, jusqu’à entrainer sa mort.

  1. Physiologique

L’iode 131 va suivre le cycle physiologique dans le corps humain. Absorbé sous forme d’iodure au niveau intestinal, il est transporté par le sang vers les cellules thyroïdiennes. Sous l’action de la TSH hypophysaire, cet élément est introduit de façon active dans le thyrocycte après organification.

L’iode est inclus dans le process de synthèse des hormones thyroïdiennes grâce à la thyroglobuline, puis libéré dans le plasma sanguin sous la forme de T3 et T4, liées ou libres.

L’iode 131 administré est absorbé puis transporté jusqu‘au tissu thyroïdien, puis admis dans la cellule thyroïdienne cancéreuse grâce à la TSH, et va donc séjourner dans la cellule.

  1. Préparation

Prenant en compte la propriété fondamentale de la cellule cancéreuse différenciée, qui est que sa physiologie est identique à la cellule normale. Il est absolument nécessaire que le taux de TSH soit suffisant pour permettre une avidité importante de cette cellule à l’iode 131 dans ce cas.

Il est donc nécessaire d’augmenter le taux de TSH circulante du patient à traiter, deux techniques sont à disposition :

  • Le sevrage en hormones thyroïdiennes de substitution post thyroïdectomie. Le délai pouvant varier de deux semaines à un mois et demi, fonction de plusieurs critères (taille du reliquat, présence ou non de métastases évidentes),
  • L’administration parentérale de TSH, recombinante, sous forme de deux injections sur deux jours.

Ces deux techniques vont donc :

Pour la première, sevrage, entrainer une hypothyroïdie clinique et biologique, qu’il faudra surveiller, certains patients étant plus susceptibles que d’autres dans l’exacerbation des signes d’hypothyroïdie clinique.

Pour la deuxième, TSHr, entrainer une hypothyroïdie biologique, avec quelques effets secondaires mineurs assez fréquents.

  1. Administration 

L’iode 131 est administré sous forme de gélule d’iodure de sodium lyophilisé. L’ingestion per os se fait chez un patient qui n’est pas à jeun.

L’activité préconisée est généralement de 3,7 GBq (Giga Becquerels) correspondant à 100 mCi (millicuries) dans la majorité des cas.

  1. Précautions

Le patient est hospitalisé dans une chambre « plombée » pendant la durée de l’hospitalisation.

La chambre plombée est une structure particulière d’hospitalisation, en effet les murs sont renforcés en épaisseurs de plomb de manière à atténuer les rayonnements émis par les patients par rapport au public circulant à l’extérieur.

Les toilettes sont reliées à un système de décantation, particulièrement les urines qui seront stockées dans des cuves spécifiques. Ces effluents liquides seront libérés dans les réseaux généraux après un séjour équivalent moyennement à 7 périodes physiques

Le médecin nucléaire qui administre cette dose, est tenu de respecter plusieurs règles de radioprotection particulièrement :

  • Le port de gants en latex pour éviter la contamination
  • Une blouse plombée pour atténuer les rayonnements gamma émis
  • Un cache thyroïde pour protéger sa glande qui est particulièrement radiosensible

Par ailleurs, un suivi dosimétrique du technicien et des espaces est enregistré en continu grâce des débitmètres portatifs, des contaminomètres et des dosimètres individuels.

La contre-indication absolue est la grossesse, la dose de rayonnements lors d’une irathérapie entraine des risques sur la viabilité immédiate et tardive du produit de conception.

  1. Effets secondaires

Quelques effets secondaires, pour la plupart mineurs, ont été décrits tels que l’apparition d’une douleur cervicale correspondant à une strumite, des céphalées, des nausées, des vomissements, ainsi que l’apparition d’une agueusie temporaire. Tous ces effets sont traités symptomatiquement.

Le patient traité est encouragé à bien s’alimenter. En effet l’absorption physiologique de l’iode est tributaire d’un cycle digestif commun habituel.

Par ailleurs, il est nécessaire d’encourager le patient à boire souvent particulièrement des eaux minérales citronnées, ce qui entrainera une élimination rapide de l’iode non fixé, et permettra de stimuler la salivation pour éviter les douleurs des glandes salivaires.

La sortie de la chambre plombée est possible lorsque le débit de dose émis par le patient à un mètre correspond à celui défini par la loi. Quelques précautions sont imposées au patient après sa sortie.

  1. Contrôle

Un balayage totocorporel est effectué à la gamma-camera, entre le 3ème et le 8ème jour post-thérapeutique, qui permettra :

  • De confirmer la fixation du reliquat, s’il existe, et donc de l’accumulation de la radioactivité curative,
  • De détecter d’éventuels foyers extra-thyroïdiens, correspondants à des métastases fixantes, orientant ainsi la conduite à tenir du médecin traitant.
  1. Conclusion :

Étape indispensable dans la prise en charge des cancers différenciés de la thyroïde, l’irathérapie représente le pivot d’un traitement efficace et curatif de la majorité de ces cancers différenciés.

Date de soumission : 13 Avril 2020.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

 

  1. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, Deandreis D, Zerdoud S, Bridji B, et al. Stratégies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med. 2012;366:1663–73.
  2. Verburg FA, Mader U, Reiners C, Hanscheid H. Long-term survival in differentiated thyroid cancer is worse after low-activity initial post-surgical 131I therapy in both high- and low-risk patients. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:4487–96.
  3. Tuttle RM, Ahuja S, Avram AM, Bernet VJ, Bourguet P, Daniels GH, et al. Controversies, consensus, and collaboration in the use of (131)I therapy in differentiated thyroid cancer: a joint statement from the American Thyroid Association, the European Association of Nuclear Medicine, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the European Thyroid Association. Thyroid. 2019;29:461–70.
  4. Maxon HR 3rd, Englaro EE, Thomas SR, Hertzberg VS, Hinnefeld JD, Chen LS, et al. Radioiodine-131 therapy for well-differentiated thyroid cancer – a quantitative radiation dosimetric approach: outcome and validation in 85 patients. J Nucl Med. 1992;33:1132–6.
  5. Groupe de travail “Chirurgie Endocrinienne Médecine Nucléaire Endocrinologie”(CEMEN) Société Française de Médecine Nucléaire (SFMN). F. Bussière, A. Aurengo S. Bardet, J.L. Baulieu, C. Corone, I. Gardin, T. Kiffel, M. Calzada-Nocaudie, M. Ricard, M. Schlumberger, M.E. Toubert, C. Schvartz. Guide pour la rédaction de protocoles de traitement par iode 131 et de suivi des cancers thyroïdiens papillaires et vésiculaires. www.sfbmn.org, Med Nucl 2006 ; 30 :679-689.

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Classification commune des néoplasies neuroendocrines : commentaires.

La classification des néoplasies neuroendocriniens (NEN) diffère selon les systèmes organiques, elle cause actuellement une confusion considérable. Un cadre de classification uniforme des NEN dans n’importe quelle localisation anatomique peut réduire les incohérences et les contradictions entre les divers systèmes actuellement utilisés. 

S. Lameche, KH. Bouzid Bendisari, A. Slimani, Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques du CHU Issaad Hassani, Beni-Messous, Alger.

 Date de soumission : 14 Décembre 2019.

Résumé : La classification des néoplasies neuroendocriniens (NEN) diffère selon les systèmes organiques, elle cause actuellement une confusion considérable. Un cadre de classification uniforme des NEN dans n’importe quelle localisation anatomique peut réduire les incohérences et les contradictions entre les divers systèmes actuellement utilisés. La classification suggérée ici a pour but de permettre aux pathologistes et aux cliniciens de gérer leurs patients atteints de NEN de manière cohérente, tout en reconnaissant les différences entre organes en termes de critères de classification, de biologie moléculaire et de facteurs pronostiques. La classification proposée repose sur une conférence organisée au Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) en novembre 2017. Cette nouvelle classification se caractérise par une distinction entre les tumeurs neuroendocrines différenciées (TNE), également désignées tumeurs carcinoïdes dans certains systèmes, et les NEC (carcinome neuro-endocrine), carcinomes peu différenciés car ils partagent tous les deux une expression commune de marqueurs neuroendocriniens. Cette subdivision morphologique en TNE et NEC est confirmée par des preuves génétiques sur des sites anatomiques spécifiques, ainsi que par des différences cliniques, épidémiologiques et histologiques. Les TNE sont classées G1, G2 ou G3 en fonction du nombre de mitoses et/ou de l’indice de marquage Ki-67 et/ou de la présence de nécrose. Les NEC sont considérés comme de haut grade de malignité par définition. Nous pensons que cette approche conceptuelle peut constituer la base des prochaines classifications des NEN et permettra une meilleure compréhension des néoplasies neuroendocrines des différents organes.

Mots-clés : NEN (néoplasie neuro endocrine), TNE (tumeur neuro endocrine), NEC (carcinome neuro-endocrine), classification, organe.

Abstract: The classification of neuroendocrine neoplasms (NEN) differs between organic systems and is currently causing considerable confusion. A uniform NEN classification framework at any anatomical location can reduce inconsistencies between the various systems currently in use. The purpose of the classification suggested here is to enable pathologists and clinicians to manage their NEN patients in a consistent manner, while recognizing organ differences in terms of classification criteria, molecular biology, and prognostic factors. The proposed classification is based on a conference organized at the International Agency for Research on Cancer (IARC) in November 2017. The new classification is characterized by a distinction between differentiated neuroendocrine tumors (NETs), also referred to as carcinoid tumors in some systems, and poorly differentiated NECs, as they both share a common expression of neuroendocrine markers. This morphological subdivision into NET and NEC is confirmed by genetic evidence on specific anatomical sites as well as by clinical, epidemiological, and histological differences. NETs are classified as G1, G2 or G3 depending on the number of mitoses and/or the Ki-67 labeling index and/or the presence of necrosis; NECs are considered high grade malignancy by definition. We believe that this conceptual approach can form the basis of future classifications of NENs and will allow a better understanding of neuroendocrine neoplasms of different organs.

Keywords: NEN (neuroendocrine neoplasia), TNE (neuroendocrine tumor), NEC (neuroendocrine carcinoma), classification, organ.


 

Introduction

Les classifications pathologiques actuelles des néoplasmes neuroendocriniens (NEN) dans différents organes utilisent une gamme de terminologies et de critères spécifiques au siège, créant une confusion importante parmi les pathologistes et les thérapeutes. Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC), de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), a lancé la cinquième édition de la classification OMS des tumeurs, publiée sous le titre de Blue Books de l’OMS, largement utilisé (http://whobluebooks.iarc.fr).

Un cadre de classification uniforme pour les NEN ; selon la localisation n’importe quel emplacement anatomique réduirait les incohérences et les contradictions entre les divers systèmes actuellement utilisés, permettant ainsi l’unification des concepts de classification, malgré les différences d’organes spécifiques en termes de critères de classification, de biologie moléculaire et de facteurs pronostiques. La classification proposée ici a pour but de permettre aux pathologistes et aux cliniciens de gérer leurs patients atteints de NEN de manière cohérente et de faciliter les comparaisons entre les différentes entités entrant dans cette catégorie de néoplasmes.

La classification des NEN proposée désigne par le terme de tumeur neuroendocrine (TNE) une famille de néoplasmes bien différenciés dont le potentiel de métastaser ou d’envahir les tissus adjacents dépend du site et du type de tumeur, ainsi que de son grade ; le terme NEC indique clairement une histologie maligne et un comportement biologique de haut grade.

Dans certains sites, tels que l’hypophyse et la parathyroïde, la grande majorité des TNE présente un risque très faible de comportement métastatique (d’où la terminologie « adénome » utilisée dans ces sites). 

Dans d’autres, comme le pancréas et l’intestin grêle, la plupart des TNE se comportent de manière maligne.

Classification proposée

Les NEN sont relativement rares et comprennent un groupe hétérogène de tumeurs caractérisées par la présence de granules neurosécrétoires caractéristiques en ME et présentant typiquement une histologie et un profil immunohistochimique caractéristiques. Leur incidence dans la population générale varie en fonction de la localisation anatomique spécifique [1]. Il a été largement reconnu que :

  1. Les NEN apparaissent dans presque tous les sites anatomiques, y compris les paraganglions, et sont répartis dans tout le corps, dans tous les types d’organes, ainsi que dans les tissus mous,
  2. Les NEN situés sur divers sites sont d’origine épithéliale ou neuronale / neuro-ectodermique et partagent des signatures morphologiques et d’expression protéique majeures en fonction de la différenciation,
  3. Les NEN expriment un spectre variable de protéines, partagées avec leurs homologues cellulaires normaux à des localisations anatomiques spécifiques, notamment des marqueurs de différenciation neuroendocrinienne générale (tels que la chromogranine A, la chromogranine B et la synaptophysine), ainsi que des marqueurs spécifiques au site, tels que des hormones et des facteurs de transcription,
  4. La terminologie et les critères des systèmes de classification existants varient considérablement d’un site à l’autre, des données fiables étayant les systèmes de classement de certains sites anatomiques (par exemple : poumon, tube digestif, pancréas) ; mais pas d’autres (par exemple : sein, thyroïde, parathyroïde).
  5. Le terme NEN englobe à la fois les TNE bien différenciées et les NEC peu différenciées, car elles partagent les mêmes caractéristiques histologiques, immunophénotypiques et neuroendocriniennes ultrastructurales. Cependant, les preuves génétiques sur des sites anatomiques spécifiques confirment la double subdivision morphologique qui distingue les NEC peu différenciées des TNE bien différenciées,
  6. Bien que leurs caractéristiques histologiques se chevauchent, leur inclusion dans un seul cadre de classification peut faussement donner à penser que des TNE bien différenciées et des NEC peu différenciées sont des néoplasmes étroitement apparentés. dans la plupart des organes où ces familles de néoplasmes ont été étudiées. Les données suggèrent qu’elles ne sont pas biologiquement étroitement liées [2]. En outre, pour avoir différents degrés d’agressivité biologique et des réponses différentes au traitement médical, les TNE et les CEN ont des facteurs de risque, des prédispositions héréditaires, des relations avec la néoplasie non-NE différentes, et une génétique sous-jacente. Ceci est bien établi au niveau du poumon et du tube digestif, décrites ci-dessous, mais encore limitées dans d’autres organes.

Le groupe d’experts a identifié six principaux points de discussion :

  1. Le site anatomique ; 
  2. Définition de la catégorie de tumeur ;
  3. Définition de la famille de la tumeur ; 
  4. Définition du type de tumeur ; 
  5. Définition des sous-types de tumeur ; 
  6. Procédure de classification de la tumeur.
  1. Le site anatomique

Il est reconnu que chaque site anatomique a sa propre particularité et ses caractéristiques cliniques et pathologiques, qui constituent souvent la base des systèmes de classification histologique. 

Les caractéristiques anatomiques spécifiques au site doivent être prises en compte lors de la conception d’un système de classification commun afin d’éviter toute confusion éventuelle.

  1. Définition de la catégorie de tumeur

Il a été proposé et convenu d’adopter le terme de « néoplasme neuroendocrinien (NEN) », comme un terme englobant toutes les classes de tumeurs avec une différenciation neuroendocrine prédominante, comprenant des formes différenciées et peu différenciées. Compte tenu des multiples sources anatomiques (structures neuronales, organes endocriniens et/ou cellules neuroendocrines), la morphologie et l’expression de marqueurs de différenciation neuroendocrine (générale et spécifique) ont été reconnues comme des caractéristiques clés définissant ces néoplasmes à n’importe quel site anatomique spécifique. 

Il a été reconnu que l’expression des marqueurs neuroendocriniens peut varier en fonction du site anatomique et du degré de différenciation, et que différents marqueurs neuroendocriniens généraux permettant de définir la différenciation neuroendocrine sont actuellement utilisés dans différents systèmes organiques (par exemple, les chromogranines).

  1. Définition de la famille de tumeur

Il a été proposé et convenu que deux familles (ou classes) de NEN épithéliaux soient reconnues, bien différenciées et peu différenciées. Il a en outre été convenu d’adopter des critères morphologiques classiques cytologiques / histologiques pour la définition de la différenciation (Tableau 1).

Il a été reconnu que les deux familles peuvent ne pas exister dans tous les sites anatomiques et que leur prévalence relative varie également considérablement selon le site d’origine.

Il a été proposé et accepté que la famille bien différenciée soit désignée « tumeur neuroendocrine (TNE) » et la famille peu différenciée « carcinome neuroendocrinien ». 

Il existe des localisations de l’organisme où presque tous les NEN sont des TNE (par exemple, l’intestin grêle, les ovaires, la parathyroïde, l’hypophyse), et dans d’autres organes, les NEC sont prédominants (par exemple, le poumon, le côlon).

Comme il s’agit principalement d’une classification de NEN d’origine épithéliale, il a également été suggéré de considérer les paragangliomes (c’est-à-dire les NEN d’origine non épithéliale), comme une troisième famille de NEN.

  1. Définition du type de tumeur

Les types de tumeur (Tableau 1) représentent les entités de diagnostic au sein des familles décrites ci-dessus : pour certaines d’entre elles, il s’agit actuellement du même nom que le nom de famille avec l’ajout d’un site (par exemple, TNE pancréatique), mais cela peut différer substantiellement (par exemple, tumeur carcinoïde, cancer du poumon à petites cellules). Les types de tumeurs indépendants sont identifiés par leurs propres codes CIM-O (http://codes.iarc.fr), qui doivent être conservés jusqu’à leur révision dans le cadre de la classification OMS des tumeurs.

 

  1. Définition du sous-type de tumeur

Les sous-types de tumeur (variantes) peuvent être définis morphologiquement ou par d’autres critères, et certains peuvent avoir leur propre code CIM-O.

Catégorie tumorale

Il a été proposé et convenu que les néoplasmes bien différenciés (TNE) devraient être classés en trois grades : G1, G2 et G3 (Tableau 1), correspondant à un bas grade, grade intermédiaire et haut grade. Dans certains organes, la nomenclature actuelle reflète intrinsèquement le grade (par exemple, poumon et thymus, où les tumeurs carcinoïdes sont G1 et les tumeurs carcinoïdes atypiques sont G2) et, par conséquent, les pratiques de déclaration actuelles ne spécifient pas séparément le grade. Il n’est pas nécessaire de classer NEC car ils sont toujours de haut grade.

Le nombre de mitoses doit généralement être exprimé en mitoses par mm² de surface, idéalement comptée jusqu’à 10 mm² pour assurer la précision.

Dans les NEN pulmonaires et pancréatiques, il est courant d’exprimer le nombre de mitoses dans une zone de 2 mm². En pratique, la disponibilité des tissus peut restreindre les zones disponibles pour le comptage. Il peut également être judicieux de spécifier le nombre de mitoses comptées dans la surface totale évaluée pour chaque cas (c’est-à-dire, X mitoses en Y mm²), l’index mitotique des cellules Ki-67 effectué sur les zones de marquage les plus intenses « hots spots d’au moins 0,4 mm² », en utilisant un anticorps validé (à savoir, l’anticorps MIB1), la présence ou l’absence de nécrose, définie par des critères morphologiques. La nécrose peut être focale (ponctuée) ou diffuse (en carte géographique).

Il a été proposé et convenu que le compte rendu de l’anatomo-pathologiste :

  • Indique clairement les paramètres utilisés pour le grading (index mitotique, indice de marquage Ki-67 [%] et nécrose) ;
  • La nomenclature tumorale spécifique au site selon les classifications actuelles de l’OMS soit indiquée en premier lieu, et le nouveau cadre de classification standard uniforme soit ajouté entre parenthèses, c’est-à-dire (NEN-OMS 2018).

Points supplémentaires

Les NEN dans certains sites anatomiques sont en outre caractérisés sur la base de leur production de substances bioactives (hormones peptidiques ou bioamines), et dans un certain nombre de sites anatomiques, il existe des NEN cliniquement fonctionnels dans lesquels un syndrome hormonal ou paranéoplasique peut être la manifestation clinique dominante du néoplasme.

Il a été reconnu que la détection des produits de sécrétion, soit dans le sérum, soit par immunohistochimie pour doser les cellules tumorales, pouvait être pertinente pour la classification (c.-à-d. dans l’hypophyse), pour le pronostic (comme dans les insulinomes pancréatiques), ou pour la corrélation avec les symptômes cliniques chez certains patients. 

Cependant, étant donné la diversité des différentes substances bioactives produites dans les NEN situés à différents endroits, aucune recommandation générale pour les analyser ne peut être élaborée.

Il existe dans de nombreux sites anatomiques des néoplasmes présentant à la fois des éléments neuroendocriniens et non neuroendocriniens, qui peuvent être présents dans des populations cellulaires morphologiquement distinctes ou plus intimement mélangés. 

Les éléments neuroendocriniens de ces néoplasmes « mixtes » ou « combinés » sont le plus souvent des CEN. Les composants non neuroendocriniens peuvent être des lignées glandulaires, squameuses ou autres. Ainsi des désignations telles que néoplasie mixte neuroendocrine-non neuroendocrine (MiNEN) sont proposées.

Tableau 1 (16) Titre du tableau ?

Siège Catégorie

Famille

Type

Grading

Terminologie Actuelle

Poumon Néoplasmes

Neuro-

endocrines

Tumeurs neuro-endocrines

NET pulmonaire

G1

G2

Carcinoïde typique

Carcinoïde atypique
         
 

Carcinomes neuro-endocrines

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules

  

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules
         

Utérus (col Néoplasmes

Et corps) neuro

 endocrines

Tumeurs neuro-endocrines

Tumeurs neuro-endocrines

G1

G2

G3

Carcinoïde typique

Carcinoïde atypique

Carcinoïde atypique
         
 

Carcinomes neuro-endocrines

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules

  

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules
         

Pancréas Néoplasmes

neuro

endocrines

Tumeurs neuro-endocrines

NET pancréatique

G1

G2

G3

PanNET G1

PanNET G2

PanNET G3

 

        

 

  

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules

  

Carcinome à petites cellules

Carcinome à grandes cellules

 

        

 

 

Implication de la classification selon le site à un site spécifique

 

Tractus gastro-intestinal et pancréas (3,4)

La classification NEN proposée actuellement (Tableau 1) repose en grande partie sur la classification récemment mise à jour par l’OMS pour les NEN pancréatiques [3,4]. Cette classification distingue les tumeurs NE pancréatiques bien différenciées (PanNET) et les carcinomes NE. La classification des TNE en trois grades (G1, G2 et G3) est basée sur la prolifération évaluée par l’index mitotique et l’index de prolifération Ki-67. La nécrose, bien que reconnue comme un facteur pronostique défavorable, n’est pas incluse dans les paramètres de classement. Une progression de G1 ou G2 NET à G3 peut se produire, à la fois dans une tumeur primitive et entre les sites de la maladie, en particulier au fil du temps, à mesure que la tumeur évolue cliniquement. Inversement, très rare est la progression de G3 NET vers NEC.

Dans le tractus gastro-intestinal, la classification des NEN a été mise à jour par l’OMS en 2019. Il a été proposé qu’un système à trois grades (G1 – G3) soit également adopté pour les TNE dans le tractus gastro-intestinal [2]. 

Cependant, la plupart des NEN de haut grade du tractus gastro-intestinal sont des NEC, avec des mutations dans TP53 et RB1. Dans le côlon, des mutations APC similaires à celles observées dans les adénocarcinomes, ne sont généralement pas rapportées dans les TNE. 

Poumon (1,2,4)

Dans le poumon, les NEN sont actuellement classés en carcinoïde typique de faible grade, en carcinoïde atypique de grade intermédiaire et en carcinome pulmonaire à grandes cellules de haut grade (LCNEC), et carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC) [1,2,4]. L’utilisation de cette terminologie et des critères de l’OMS 2015, a été recommandée par une récente directive ENETS basée sur une revue systématique de la littérature et le consensus d’un groupe d’experts multidisciplinaire international et approuvée par l’Association internationale pour l’étude du cancer du poumon.

Le rôle principal du Ki-67 dans les NEN pulmonaires est de distinguer les carcinoïdes des LCNEC et des CPPC de haut grade. Ceci est particulièrement important dans les petites biopsies avec artefact, où les carcinoïdes peuvent être diagnostiqués à tort comme une CPPC.

Il est urgent de poursuivre les travaux sur ce sujet, à la fois sur la séparation des carcinoïdes typiques et des carcinoïdes atypiques ; et des carcinoïdes des LCNEC et des CPPC de haut grade.

La catégorie de carcinoïde atypique G3 dans le poumon n’est pas une entité validée et n’est pas reconnue dans la classification de l’OMS de 2015, bien que quelques études suggèrent l’existence de ces cas.

Hypophyse (3,7)

La classification actuelle de l’OMS ne comprend que les néoplasies bien différenciés classées comme adénomes ou carcinomes bien différenciés en fonction de la présence de métastases à distance et subdivisées en fonction de la production d’hormones. 

Cependant, malgré la rareté de la propagation métastatique à distance, il est reconnu que ces tumeurs ont une incidence élevée d’invasion des tissus environnants. Comme récemment défini, « les tumeurs agressives avec invasion, et la croissance tumorale inhabituellement rapide, les récidives multiples malgré des thérapies optimales » entraînent une morbidité et une mortalité significatives.

Cependant, la classification de ces tumeurs en G1, G2 et G3 n’est actuellement pas possible sur la base des données disponibles. Les mitoses sont rares dans ces tumeurs et il n’existe aucune donnée sur la valeur du nombre de mitoses dans la classification actuelle. La nécrose étant rare, elle semble liée à la thrombose vasculaire.

Cavité nasale, larynx, trachée, cou et glande parotide (8,9)

Les néoplasmes neuroendocriniens épithéliaux de l’OMS, Head and Neck de 2016, sont classés en carcinomes neuroendocriniens bien différenciés (carcinoïde typique), moyennement différenciés (carcinoïde atypique) et peu différenciés (petites et grandes cellules). Dans la nomenclature proposée, sur la base d’une proposition récente, ils sont collectivement dénommés NEN (Tableau 1), avec des carcinomes bien différenciés (carcinoïde typique), et moyennement différenciés (carcinoïde atypique), et sont définis comme étant des TNE de grades 1 et 2, respectivement ; et les carcinomes neuroendocriniens peu différenciés en tant que NEC, SCNEC et LCNEC.

Glande thyroïde (3)

La grande majorité des NEN thyroïdiens sont des tumeurs des cellules C (cellules parafolliculaires), traditionnellement appelées « carcinome médullaire de la thyroïde » (CMT). Les CMT représentent actuellement 3 à 5% de tous les carcinomes de la thyroïde et se développent dans le cadre des syndromes MEN2 (néoplasie neuro-endocrine multiple de type 2) dans environ 30% des cas.

La plupart des CMT sont des TNE bien différenciées, basées sur l’expression de la calcitonine et du TTF-1, les NEC agressifs et peu différenciés représentent moins de 1% des CMT. 

Parathyroïdes (3)

La classification actuelle comprend les néoplasies bien différenciés classées comme adénomes, adénomes atypiques ou carcinomes. Les carcinomes peu différenciés et agressifs correspondant aux NEC parathyroïdiennes sont extrêmement rares. Le diagnostic de malignité repose sur la mise en évidence d’une invasion vasculaire et une effraction complète de la capsule tumorale avec extension dans les tissus non néoplasiques environnants ou des métastases.

Glande mammaire (5)

Les NEN du sein sont rares et mal définis. Hormis de rares cas de carcinome à petites cellules, analogues à son homologue pulmonaire, la définition des NEN dans le sein varie considérablement, entraînant une incidence variable < 0,1%.

Appareil génito-urinaire et organes gynécologiques (10,11,12)

La classification 2016 de l’OMS des tumeurs de l’appareil urinaire et des organes génitaux masculins a introduit une nouvelle terminologie pour les TNE, avec des TNE bien différenciées, des LCNEC, des SCNEC et un paragangliome pour les NEN du rein, de la prostate et de la vessie. Les termes : carcinoïde, carcinoïde typique et atypique ne sont pas recommandés.

Les NEN sont rares dans l’appareil génital féminin. Ils sont plus fréquents dans l’ovaire, où la plupart sont cliniquement bénins, correspondent morphologiquement aux tumeurs carcinoïdes et apparaissent dans les kystes dermoïdes. Le col utérin est le site le plus fréquent.

La terminologie a été source de confusion dans le passé. Actuellement, la classification mise à jour 2014 de l’OMS a introduit des changements dans la terminologie des NEN . Dans le col utérin, le corps et la vulve, les catégories de TNE de faible grade, et de NEC de haut grade, sont utilisées et correspondent au TNE et au NEC au niveau du système actuellement proposé. Les carcinoïdes et les carcinoïdes atypiques sont considérés comme synonyme de TNE de faible grade à petite cellule et les grandes cellules NEC sont synonymes de NEC de haut grade. Ces termes remplacent les différentes catégories de tumeurs carcinoïdes, carcinoïdes atypiques et NEC à petites cellules et NEC à grandes cellules utilisé dans WHO 2003.

Glande surrénale et paragangliomes (13,14)

Des tumeurs qui dérivent de la crête neurale peuvent apparaitre dans tout l’organisme. Lorsqu’elles sont situées dans la médullo-surrénale, elles sont désignées sous l’appellation phéochromocytomes, ailleurs elles sont appelées paragangliomes en relation avec le système sympathique et parasympathique. En ce qui concerne le cadre de classification proposé, tous ces néoplasmes sont considérés comme bien différenciés et donc TNE.

Les phéochromocytomes et les paragangliomes sont très similaires sur le plan histologique mais l’évolution clinique est variable. La majorité des patients sont guéris après chirurgie et seule une minorité de cas métastasient.

Cependant ils doivent être considérés comme potentiellement malins et de nombreuses classifications ont été proposées pour prédire le comportement de ces néoplasies. Des systèmes de classification ont utilisé des caractéristiques histologiques et des critères biochimiques ou immunohistochimiques ; mais dans la nouvelle édition de l’OMS sur les tumeurs endocrines, ces scoring n’ont pas été validés.

Les deux plus récents travaux sont ceux de Thompson et de Kimura. Thompson a proposé un scoring du phéochromocytome de la glande surrénale (PASS )(13) basé sur 12 critères histologiques (8 critères attribuant 2 points et 4 critères marquant 1 point) pour un score total de 20. Un score de 4 ou plus indiquerait un comportement clinique défavorable de la tumeur. Kimura a proposé un système de scoring pour phéochromocytome et paragangliome surrénalien (GAPP) (14) sur la base de caractéristiques histologiques, le marquage Ki-67 et le dosage des catécholamines. Ce qui a conduit à distinguer trois grades : bien différencié, moyennement différencié et peu différencié ; ce qui correspond au cadre de la classification proposée. L’immunohistochimie du SDHB avait potentiellement une valeur supplémentaire dans la prédiction des métastases.

Revêtement cutané (15)

Le NEN cutané primitif est le carcinome à cellules de Merckel (MCC) c’est un néoplasme de haut grade peu différencié qui serait classé avec les carcinomes neuro-endocrines dans le cadre de la classification proposée. Ni le paramètre de prolifération ni la présence de nécrose ne sont formellement nécessaires

pour son statut d’un cancer de haut grade. Le facteur pronostique principal est la taille de la tumeur.

Les NEC cutanés primitifs à grandes cellules autres que le MCC ont été rapportés, mais ils représentent probablement des carcinomes des glandes sudoripares avec différenciation neuroendocrinienne.

Figure1 : TNE bien différenciée G1                  

END2 Figure 2 : TNE bien différenciée grade2

END3

Figure 3 :carcinome neuro-endocrine

END4

Figure 4 :TNE grade1 ki estimé à 2%.      

END5       

Figure 5 :TNE grade 2 ki estimé à 12%.

END7

Figure 6 : TNE grade 3 Ki estimé à 25%.

END8       

Figure 7 :CNEKi estimé à 90%.

Conclusion

les TNE représentent un groupe original de tumeurs dont le diagnostic et la classification reposent sur des critères morphologiques plutôt que sur des propriétés sécrétoires ou sur une origine embryologique commune. Leur diagnostic histopathologique est de difficulté variable, il nécessite fréquemment l’utilisation de techniques immunohistochimiques. Leur pronostic, souvent difficile à déterminer, est fonction de critères macroscopiques et histologiques, mais aussi de la qualité du traitement initial.

Il faut se réjouir des progrès rapides effectués dans la qualité et la précision de la classification des tumeurs endocrines. Ces progrès débouchent sur une meilleure prise en charge des patients sans y ajouter des complexités inutiles et préjudiciables.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Photos et illustrations : Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, CHU Issaad Hassani, Beni-Messous, Alger.

 

Bibliographie :

 

  1. Kloppel G. Neuroendocrine Neoplasms: Dichotomy, Origin and Classifications. Visc Med. 2017;33:324–30
  2. Travis WDBE, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 4th ed. Bosman FTJE, Lakhani SR, Ohgaki H, editors. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2015. 412 p. 16.
  3. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2017. 355 p.
  4. Asa SL, Mete O. Endocrine pathology: past, present and future. Pathology. 2018;50:111–8.
  5. Lakhani SREI, Schnitt SJ, Tan PY, van de Vijver MJ. WHO classification of tumours of the breast. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2012. 240 p.
  6. Nagtegaal ID1, Odze RD1, Klimstra D1, Paradis V1, Rugge M1, Schirmacher P1, Washington KM1, Carneiro F1, Cree IA1; WHO Classification of Tumours Editorial Board.The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system Histopathology. 2019 Aug 21.
  7. Asa SL, Casar-Borota O, Chanson P, Delgrange E, Earls P, Ezzat S, et al. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an International Pituitary Pathology Club proposal. Endocr Relat Cancer. 2017;24:C5–8 .
  8. Williams MD, Tischler AS. Update from the 4th edition of the World Health Organization classification of head and neck tumours: paragangliomas. Head Neck Pathol 2017;11:88–95.
  9. Klöppel G, Franchi A, Matias-Guiu X. Neuroendocrine Neoplasms, Olfactory Neuroblastomas and Paragangliomas of the Head and Neck. Cardesa A, Slootweg PJ, Gale N, Franchi A, editors. Pathology of the head and neck. 2nd ed. Berlin: Springer; 2016. p. 515–38.
  10. Moch HHP, Ulbright TM, Reuter VE. WHO classification of tumours of the urinary system and male genitalorgans. Bosman FTJE, Lakhani SR, Ohgaki H, editors. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2016. 356 p.
  11. Epstein JI, Amin MB, Beltran H, Lotan TL, Mosquera JM, Reuter VE, et al. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation. Am J Surg Pathol. 2014;38:756–67.
  12. Howitt BE, Kelly P, Mc Cluggage WG. Pathology of Neuroendocrine Tumours of the Female Genital Tract. Curr Oncol Rep. 2017;19:59.
  13. Thompson LD. Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clinico-pathologic and immunophenotypic study of 100 cases. Am J Surg Pathol. 2002;26:551–66. 107.
  14. Kimura N, Takayanagi R, Takizawa N, Itagaki E, Katabami T, Kakoi N, et al. Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer. 2014;21:405–14.
  15. Goto K, Anan T, Nakatsuka T, Kaku Y, Sakurai T, Fukumoto T, et al. Low-Grade Neuroendocrine Carcinoma of the Skin (Primary Cutaneous Carcinoid Tumor) as a Distinctive Entity of Cutaneous Neuroendocrine Tumors: A Clinicopathologic Study of 3 Cases With Literature Review. Am J Dermatopathol. 2017;39:250–8.
  16. Rindi G1, Klimstra DS2, Abedi-Ardekani B3, Asa SL4, Bosman FT5, Brambilla E6, Busam KJ2, de Krijger RR7, Dietel M8, El-Naggar AK9, Fernandez-Cuesta L3, Klöppel G10, McCluggage WG11, Moch H12, Ohgaki H3, Rakha EA13, Reed NS14, Rous BA15, Sasano H16, Scarpa A17, Scoazec JY18, Travis WD2, Tallini G19, Trouillas J20, van Krieken JH21, Cree IA2A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal Mod Pathol. 2018 Dec;31(12):1770-1786. doi: 10.1038/s41379-018-0110-y. Epub 2018 Aug 23.

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Stratégie thérapeutique personnalisée dans les cancers colorectaux métastatiques

Les avancées thérapeutiques ont permis de rendre la prise en charge des cancers colorectaux métastatiques (CCCm), plus personnalisée en se basant sur des facteurs prédictifs cliniques, radiologiques et moléculaires ;

H. Mahfouf, S. Belhadef, M. Belmadi, A. Arab, Service d’Oncologie Médicale, Hôpital de Rouiba.

 

Abstract : Les avancées thérapeutiques ont permis de rendre la prise en charge des cancers colorectaux métastatiques (CCCm), plus personnalisée en se basant sur des facteurs prédictifs cliniques, radiologiques et moléculaires ; le choix du schéma thérapeutique en première ligne et la possibilité d’intensifier le traitement sont orientés principalement par l’expression des biomarqueurs. La mutation des gènes RAS est un facteur prédictif de non réponse aux anti-EGFR et une mutation du gène BRAF V600E est probablement impliquée dans un mécanisme de résistance à l’anti EGFR. La localisation de la tumeur primitive influence l’efficacité des anti-EGFR. L’intérêt de l’immunothérapie semble être limité au sous-groupe de tumeurs avec MSI-H.

Mots clés : colorectal, métastases, thérapies ciblées, chimiothérapie.

 

Abstract: Advances in cancer treatment have made the management of metastatic colorectal cancers (mCRC) more personalized based on clinical, radiological and molecular predictive factors; the choice of the treatment regimen on the front line and the possibility of intensifying treatment are guided mainly by the expression of biomarkers. The mutation of the RAS genes is a predictive factor of non-response to the anti EGFR, a mutation of the BRAF V600E gene is probably involved in an anti EGFR resistance mechanism. The location of the primary tumour influences the effectiveness of anti-EGFR. The benefit of immunotherapy appears to be limited to the subgroup of tumours with MSI-H.

Keywords: colorectal cancer, metastasis, targeted molecular therapies, chemotherapy.

 

 

  • Indications et résultats des essais thérapeutiques
  • Le choix de la stratégie thérapeutique

Le choix du traitement initial est basé sur plusieurs paramètres :

  • L’état général du patient ou statut de performance (PS),
  • Statut des mutations RAS et BRAF,
  • Le site de la tumeur primitive (gauche vs droit),
  • Objectif principal du traitement (curatif ou non curatif).

La durée optimale du traitement dans le cas d’une maladie métastatique non résécable et stable, n’est pas encore bien définie. Généralement des schémas intermittents sont proposés aux patients asymptomatiques en cas de stabilité de la maladie, d’une bonne tolérance aux traitements, et en fonction du siège et du volume de la tumeur primitive. La décision du protocole thérapeutique est guidée par l’objectif attendu.

Option non curative : l’objectif est le gain en survie globale et le maintien d’une qualité de vie acceptable.

Option curative : patients avec une maladie oligo-métastatique, un traitement curateur est envisageable, par une approche multidisciplinaire incluant une chirurgie carcinologique et un traitement médicamenteux personnalisé. Les patients sont éligibles à une résection chirurgicale carcinologique en cas de réponse suffisante sur des métastases hépatiques initialement non résécables, appelée “thérapie de conversion”, afin de la distinguer du traitement péri-opératoire, administré aux patients présentant une maladie métastatique hépatique d’emblée résécable. Le taux de réponse objectif (RO) représente le critère principal dans le choix du protocole.

  • Le modèle “continuum de soins”

La notion de ligne thérapeutique est remplacée par un nouveau concept appelé continuum de soins, qui consiste à utiliser des stratégies individualisées alternant des phases de maintenance et des phases d’intensifications thérapeutiques (1). L’approche globale en cas de progression dans le cadre du continuum de soins est la suivante :

  • Patients non éligibles à un traitement médical (PS médiocre ou comorbidité invalidante), les soins de support exclusifs sont la meilleure option.
  • Patients avec un bon PS, traités initialement avec un doublet contenant l’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX), l’irinotécan sera administré en deuxième intention (FOLFIRI ou CAPIRI) ou irinotécan en monothérapie et vice versa.
  • Après une première ligne à base d’un doublet de chimiothérapie plus bevacizumab, la poursuite du bevacizumab en deuxième ligne et changement de chimiothérapie chez les patients ayant toléré le traitement est un standard, en particulier si un anti-EGFR n’est pas indiqué (une mutation RAS ou BRAF V600E ou une tumeur primitive à droite quel que soit le statut RAS / BRAF).
  • L’aflibercept et le ramucirumab sont prescrits en deuxième ligne après une première ligne à base de FOLFOX plus bevacizumab, avec des événements indésirables plus importants.
  • Si les anti-EGFR ont été administrés en première ligne en association avec le FOLFOX ou FOLFIRI, un schéma à base de bevacizumab plus chimiothérapie est préconisé. Il n’existe pas de preuves suffisantes pour maintenir un anti-EGFR après une première progression.
  • En cas de tumeur RAS et BRAF sauvage, l’utilisation des anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) en deuxième ligne est admise, surtout si intolérance à un traitement à base de bevacizumab en première ligne.
  • L’association d’un anti-EGFR avec un anti-VEGF n’est pas autorisée.
  • Pour les patients non éligibles à un traitement intensif, une monothérapie par chimiothérapie (irinotécan si le schéma initial était à base d’oxaliplatine), ou par thérapie ciblée exclusive (cetuximab ou de panitumumab) pour les tumeurs RAS et BRAF de type sauvage est une approche raisonnable.
  • Une autre option de traitement au stade de progression (de deuxième intention ou au-delà) pour les patients présentant une tumeur avec MSI-H ou un dMMR, est l’immunothérapie avec un inhibiteur de check-point.
  • Pour les patients préalablement traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d’oxaliplatine et d’irinotécan, en association avec un agent anti-VEGF et (si RAS et BRAF de type sauvage) un agent anti-EGFR, le régorafénib en monothérapie ou trifluridine-tipiracil est une option en troisième ligne ou au-delà.
  • Après l’échec de toutes les lignes thérapeutiques recommandées, et si le PS est bon et qu’une approche thérapeutique reste justifiée, l’inclusion dans un essai clinique est une option.
  • Si un traitement n’est pas disponible ou s’il est refusé, la réutilisation d’un protocole thérapeutique initialement utilisé dans la séquence de traitement (par exemple, FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le traitement a été suspendu en raison d’un événement indésirable plutôt que d’une progression de la maladie. Au cours du continuum des soins et après plusieurs lignes, les tumeurs peuvent conserver ou retrouver une sensibilité aux médicaments précédemment utilisés [2].
  • Bio marqueurs prédictifs

Les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) ne doivent être prescrits que chez les patients dont la tumeur est de type RAS sauvage. En cas de mutation BRAF, la probabilité de réponse aux anti-EGFR est faible sans l’addition d’un inhibiteur de BRAF. Il n’existe pas de marqueurs biologiques ou moléculaires prédictifs de réponse aux bevacizumab, ramucirumab et aux cytotoxiques conventionnels [3].

 

  • Stratégie thérapeutique en première ligne
  • Patients candidats à une thérapie systémique intensive
  • Doublets de chimiothérapie versus monothérapie

Le NCCN et l’ESMO recommandent pour les patients éligibles à un traitement intensif, un doublet de chimiothérapie, soit FOLFOX (oxaliplatine associé à la leucovorine (LV) et 5 fluorouracile en perfusion continue et en bolus), ou CAPOX (oxaliplatine associée à la capécitabine), ou FOLFIRI (irinotécan plus LV5FU2 en perfusion continue et en bolus) [1,9]. L’utilisation d’un schéma séquentiel des drogues les plus actives dans le CCRm, a été corrélée à une amélioration de la survie médiane et de la survie globale (SG) dans tous les grands essais de phase III publiés au cours de la dernière décennie. La supériorité des doublets versus monothérapie a été étudiée dans deux essais européens (FOCUS et CAIRO) [4,5]. Dans l’essai FOCUS (fluorouracile, oxaliplatine, CPT-11),les résultats étaient statistiquement significatifs dans le bras doublet (FOLFIRI) versus monothérapie, (16,7 mois contre 13,9 mois). Dans l’étude néerlandaise CAIRO (capécitabine, irinotécan, oxaliplatine), la SG médiane était similaire pour la stratégie séquentielle par rapport à la stratégie de combinaison, bien que la survie sans progression (SSP) fût supérieure avec le traitement d’association.

  • Triplet de chimiothérapie versus doublet

Le triplet de chimiothérapie par FOLFOXIRI (irinotécan et oxaliplatine avec 5FU/LV), avec ou sans agent biologique, est recommandé en première ligne et réservé pour les patients ayant un bon PS, pouvant tolérer un traitement intensif et présentant des critères d’agressivité tumorale (les cancers du côlon droit, BRAF V600e muté, un grand volume tumoral) [6,10]. L’objectif est la conversion pour des patients initialement non résécables. Pour les autres patients atteints de CCRm, le doublet par FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI reste la recommandation de choix selon le NCCN et l’ESMO. Les résultats étaient significativement supérieurs en termes de taux de réponse (critère principal, 66% par rapport à 41%), de conversion pour une chirurgie des métastases hépatiques et de SG (23 mois contre 17 mois) [6,7]. Dans l’étude VOLFI, les résultats préliminaires suggèrent que l’ajout du panitumumab au FOLFOXIRI avait amélioré considérablement le taux de RO (87% à 61%) et le taux de résection secondaire des métastases (conversion de 33%) [8].

 

  • FOLFOX versus FOLFIRI

FOLFOX et FOLFIRI sont deux protocoles validés en première ligne avec une efficacité semblable, l’utilisation du bolus n’est plus indispensable selon les recommandations du NCCN et de l’ESMO. Le choix est souvent basé sur les effets indésirables attendus des drogues suivantes :

  • L’irinotécan : la diarrhée, l’alopécie et l’incidence modérée de neutropénie de grade 3 ou 4. La toxicité n’est pas cumulative et l’irinotécan peut être poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Une réduction des doses est nécessaire en cas d’hyper bilirubinémie.
  • L’oxaliplatine : une myélo-suppression sévère peut être évitée avec les schémas modifiés (sans bolus de 5FU) ou avec l’utilisation du CAPOX [12], non délétère chez les patients avec une dysfonction hépatique ou rénale. La neuropathie limitant la dose de l’oxaliplatine, d’apparition tardive, fréquente au-dessus d’une dose cumulée de 680 mg/m2 [13]. Chez les patients qui ont reçu de l’oxaliplatine en adjuvant, le protocole FOLFIRI est préférable.
  • Capécitabine versus 5FU

Les doublets contenant de la capécitabine (XELOX, CAPOX) constituent une alternative raisonnable au FOLFOX dans le CCRm. Toutefois, les associations de capécitabine et d’irinotécan (XELIRI, CAPIRI) ne peuvent pas être systématiquement recommandées (NCCN et ESMO) en tant que substitut valable de FOLFIRI. Deux études de phase III comparant la capécitabine (1.250 mg / m2 deux fois par jour, de J 1 à J 14 tous les 21 jours) par rapport au bolus 5FU/LV de la Mayo Clinic, ont montré des taux de réponse plus élevés en faveur de FOLFIRI, mais aucune différence en SSP et SG [14]. Dans les deux études, il y avait moins de neutropénie, de stomatite, de nausées et d’alopécie dans le bras 5FU, mais un taux plus élevé de syndrome main-pied et d’hyper bilirubinémie avec la capécitabine.

  • CAPOX ou XELOX versus FOLFOX

Au moins cinq essais de phase III randomisés ont comparé directement XELOX à FOLFOX en première ou en deuxième ligne dans le CCRm. Aucun n’a montré que XELOX était statistiquement inférieur au FOLFOX en termes de RO, SSP et SG [15,18].

  • CAPIRI/XELIRI versus FOLFIRI

La diarrhée est un effet indésirable commun entre la capécitabine et l’irinotécan, ce qui réduit l’avantage d’une association entre les deux médicaments. Des taux plus élevés de diarrhée de grade 3 et 4 avec XELIRI par rapport à FOLFIRI ont été observés dans plusieurs essais. Une méta-analyse de six essais comparants directement XELIRI à FOLFIRI a montré des taux plus élevés de toxicité gastro-intestinale avec XELIRI avec une efficacité similaire [16,17,18,19].

  • Patients non éligibles à un traitement intensif

Chez les patients âgés et/ou non éligibles à un traitement intensif, l’utilisation d’une mono chimiothérapie ou d’un protocole modifié avec diminution des doses est recommandée. Dans l’essai multicentrique AVEX, l’association du bevacizumab à la capécitabine avait amélioré significativement la médiane de survie sans progression (9,1 contre 5,1 mois) chez 280 patients atteints de CCRm âgés de 70 ans ou plus. Cependant, les effets indésirables majeurs étaient significativement plus fréquents dans le bras bevacizumab (25 vs 15%) [20]. L’ESMO et NCCN, recommandent d’utiliser une monothérapie à base de fluoropyrimidines, pour les patients non éligibles à un traitement intensif. Le schéma modifié en perfusion continue sans le bolus est recommandé.

  • Les limites de la chimiothérapie
  • Protocole à base d’oxaliplatine

Le protocole FOLFOX plus bevacizumab est très utilisé en première ligne. La toxicité liée à l’oxaliplatine, en particulier la neuropathie, limite la dose et la durée du traitement. Le recours à des pauses thérapeutiques sans oxaliplatine a été testé dans plusieurs essais randomisés pour atténuer le risque de neuropathies. Dans le schéma FOLFOX avec ou sans bevacizumab, un arrêt provisoire de l’oxaliplatine est possible. En cas de réponse thérapeutique, et en l’absence de neuropathie, la poursuite de l’oxaliplatine ou une pose complète de la chimiothérapie sont des options [23].

  • Protocole à base d’irinotécan

L’avantage du traitement intermittent avec des schémas à base d’irinotécan n’est pas clair compte tenu de l’absence relative de toxicité cumulative. En outre, les données disponibles suggèrent des résultats similaires en termes de survie sans progression et survie globale, que le traitement soit administré de manière continue jusqu’à la progression ou toxicité, ou à des intervalles de deux mois sur deux [24].

  • Le choix de la thérapie ciblée en première ligne
  • Le choix du bevacizumab

Malgré l’absence de facteurs prédictifs d’efficacité du bevacizumab, l’indication d’un protocole contenant cet agent a été approuvée pour les patients CCRm RAS muté (les anti-EGFR non indiqués dans cette situation). L’association du bevacizumab avec l’oxaliplatine semble améliorer la SSP vs chimiothérapie seule [23]. Dans l’essai pivot de Hurwitz (IFL +/- bevacizumab), l’ajout du bevacizumab a amélioré significativement la SSP, la SG et le taux de RO (44,8% vs 34,8%, p= 0,004) [24]. Cependant, en cas de métastases potentiellement résécables, l’avantage du bevacizumab en première intention reste débattu. Pour les patients atteints de CCRm RAS et BRAF sauvages, les nouvelles données suggèrent que les schémas de première intention avec un anti-EGFR sont plus efficaces en RO chez les patients atteints de CCRm avec un site tumoral primitif dans le côlon gauche.

  • Le choix du cetuximab ou panitumumab

Pour les patients qui présentent des CCRm RAS / BRAF de type sauvage et d’une tumeur primitive gauche, les recommandations suggèrent l’adjonction d’un anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) à un protocole de chimiothérapie en première ligne. En cas de tumeur primitive située à droite, l’utilisation d’un anti-EGFR n’est pas conseillée [21]. Les associations de cetuximab ou de panitumumab avec un doublet à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine (FOLFIRI, FOLFOX) sont efficaces en première intention pour les patients CCRm RAS et BRAF sauvages, en particulier si la tumeur primitive est à gauche. Certains patients pouvant tolérer un traitement plus intensif, une association de trois drogues (FOLFOXIRI), associée à un agent anti-EGFR est une option valable. L’association des anti-EGFR avec le bevacizumab n’est pas recommandée par NCCN et ESMO. Aucune différence d’efficacité entre le cetuximab et le panitumumab. Cependant, comparé au cetuximab, le panitumumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé et l’incidence des réactions d’hypersensibilité après perfusion est plus faible.

  • Anti-EGFR versus bevacizumab

Le choix entre la thérapie ciblée à associer en première ligne avec une chimiothérapie dépendrait du site de la tumeur primitive qui pourrait être un facteur prédictif. Chez les patients présentant un CCRm RAS et BRAF sauvage, avec un site primitif à gauche, l’association d’une chimiothérapie et un anti-EGFR est recommandée [21]. Si le protocole intensifié tel que le FOLFOXIRI est choisi en première ligne métastatique, le bevacizumab est plus approprié, même pour les tumeurs primitives du côté gauche, en raison de l’absence de données robustes sur l’association FOLFOXIRI plus anti-EGFR. Pour les patients présentant une tumeur primitive à droite, le bevacizumab est indiqué en association avec une chimiothérapie. En cas de contre-indication majeure au bevacizumab, une chimiothérapie seule est une option thérapeutique valide.

  • Résultats des essais

Dans l’essai FIRE-3, randomisé entre FOLFIRI plus bevacizumab vs FOLFIRI plus cetuximab, pour les patients KRAS et NRAS sauvages, les taux de RO, étaient significativement plus élevés dans le bras cetuximab (72% contre 56%). La SG médiane était significativement plus longue avec le cetuximab (33 mois contre 25 mois), mais la SSP médiane était presque identique (10,3 mois contre 10,2 mois) [22]. Dans une analyse de sous-groupe, le bénéfice du cetuximab comparé au bevacizumab a été limité aux patients avec une tumeur primitive du côté gauche (SG médiane de 38 mois versus 28 mois), tandis que pour les tumeurs du côté droit, le bevacizumab était meilleur (SG médiane de 23 versus 18,3 mois) [23].

Dans l’étude CALGB / SWOG 80405, évaluant cetuximab vs bevacizumab en association avec FOLFIRI ou FOLFOX chez des patients KRAS exon 2 sauvage. La médiane de SG était similaire (30 mois vs 29 mois pour le cetuximab et le bevacizumab), de même que la SSP [24]. Sur une analyse rétrospective, des patients RAS sauvage, la médiane de survie était supérieure dans le bras cetuximab avec tumeur primitive du côté gauche (médiane 39 mois), alors que le bevacizumab était supérieur au cetuximaben, cas de tumeurs primitives à droite (médiane 29 mois contre 13 mois) [25]. Les anti-EGFR étaient plus efficaces lorsque la tumeur primitive était à gauche (hazard ratio [HR] 0,71 ; IC 95% 0,58-0,85). Le bevacizumab était plus efficace chez les patients présentant des tumeurs du côté droit (HR 1,3 ; IC à 95% de 0,979 à 1,74) [26,27].

  • Stratégie de Maintenance

La toxicité cumulative et limitante des chimiothérapies, impose parfois en cas de RO ou stabilité tumorale, le recours à une stratégie de maintenance, avec un bénéfice en qualité de vie pour les patients. Les médicaments choisis pour la maintenance dépendent du protocole utilisé en première ligne. Les agents étudiés dans la littérature sont le 5-FU en monothérapie, le cetuximab en monothérapie, le bevacizumab en monothérapie ou en combinaison avec le 5 FU, et le panitumumab en association avec le 5 FU.

  • Maintenance par chimiothérapie

Le concept du traitement d’entretien a été étudié dans d’essai OPTIMOX1, après une phase d’induction par FOLFOX, une monothérapie était instaurée, la réintroduction du traitement initial était autorisée. Cette stratégie a prouvé son efficacité et sa tolérance. L‘ajout du bevacizumab à la stratégie OPTIMOX a été évalué dans l‘étude CONCEPT avec des résultats en faveur du traitement d‘entretien.

  • Maintenance par une thérapie ciblée
  • Essai CAIRO3

L’essai néerlandais CAIRO3, avait testé la capécitabine et le bevacizumab en maintenance, les patients présentant une maladie stable ou en réponse thérapeutique étaient randomisés pour recevoir la capécitabine 625 mg/m2, deux fois par jour en continu, plus bevacizumab (7,5 mg/kg/j), versus une observation. Le critère d’évaluation principal était la deuxième SSP (PFS2), calculée à partir du moment de la randomisation. Le traitement d’entretien était associé à une PFS2 significativement plus longue (11,7 mois contre 8,5 mois, HR 0,67 ; p<0,0001) et une tendance à l’amélioration de la SG était également observée (médiane 21,6 mois ; 18,1 mois ; HR 0,89 ; p=0,22) [28].

  • Stratégie STOP and GO

Une approche différente a été testée dans ces essais, après six cycles de bevacizumab et de XELOX, 123 patients ont été randomisés entre poursuite ou interruption de l’oxaliplatine en gardant une maintenance avec bevacizumab plus capécitabine jusqu’à progression [29]. La SSP médiane était significativement meilleure dans le groupe bevacizumab plus capécitabine en maintenance (11 versus 8,3 mois), avec moins de diarrhée de grade 3 ou 4 (3,3 versus 11,3%), de syndrome mains-pieds (1,6 versus 3,2%) et de neuropathie (1,6 contre 8,1%).

  • Maintenance par un inhibiteur de l’EGFR

Les patients traités initialement par un anti-EGFR associé à une chimiothérapie, peuvent bénéficier d’une stratégie de maintenance après une réponse ou stabilité de la maladie métastatique. Le cetuximab sera administré en monothérapie, alors que le panitumumab devra être associé à une fluoropyrimidines (5FU).

  • Dans l’essai de phase II (MACRO-2), les patients ont été randomisés pour recevoir FOLFOX plus cetuximab ou cetuximab seul après quatre cures de FOLFOX plus cetuximab. La maintenance par cetuximab seul n’était pas inférieure à la combinaison FOLFOX plus cetuximab, avec une SSP de 9 mois (60% contre 72%, [HR] 0,60 ; IC 95% 0,31-1,15) [30].
  • Les résultats obtenus avec le panitumumab seul étaient inférieurs au traitement d’entretien avec FU/LV plus panitumumab après quatre mois de traitement d’induction avec FOLFOX plus panitumumab dans le cadre de l’essai VALENTINO de phase II de non infériorité. La SSP à dix mois était inférieure avec le panitumumab seul (49% par rapport à 60%) [31].
  • Approche thérapeutique après progression
  • Thérapies ciblées

Pour les patients initialement traités par bevacizumab plus un doublet de chimiothérapie, la poursuite du bevacizumab associé à un protocole de chimiothérapie de deuxième ligne à base de fluoropyrimidines peut être considérée comme une approche standard, en particulier si un agent anti-EGFR est contre-indiqué (en cas de RAS ou BRAF muté). L’autre option pour les patients traités initialement avec FOLFOX plus bevacizumab, est FOLFIRI avec aflibercept par voie intraveineuse ou Ramucirumab.

Si le bevacizumab, l’Aflibercept ou le Ramucirumab sont utilisés en deuxième ligne dans le CCRm RAS et BRAF sauvages, l’adjonction d’un anticorps monoclonal ciblant l’EGFR n’est pas indiquée (grade 2B). Dans le CCRm RAS et BRAF sauvages, initialement traitées par cetuximab ou panitumumab en association avec FOLFOX ou FOLFIRI, l’utilisation du bevacizumab plus un doublet de chimiothérapie (XELOX, si initialement traité par FOLFIRI), est une alternative qui a prouvé sa supériorité dans quelques essais.

Pour les patients non éligibles à un traitement intensif, un traitement séquentiel en monothérapie constitue une approche raisonnable (irinotécan en monothérapie si le schéma initial était à base d’oxaliplatine), cetuximab ou panitumumab en monothérapie (pour les tumeurs RAS et BRAF sauvage) Les soins de support exclusifs sont également une option pour les patients non éligibles à un traitement spécifique.

  • Les patients non traités par un anti-EGFR en première ligne

La plupart des patients initialement traités par FOLFOX ou par XELOX, recevront en deuxième ligne FOLFIRI, et inversement les patients initialement traités par FOLFIRI, recevront FOLFOX ou XELOX en deuxième ligne [32]. En cas de traitement en première ligne d’un CCRm RAS sauvage, par un protocole à base d’oxaliplatine et bevacizumab, l’utilisation d’un anti EGFR en deuxième ligne est valide.

Une autre alternative, consiste à poursuivre le traitement par bevacizumab avec un changement du protocole de chimiothérapie, des études ont confirmé la supériorité de cette approche.

  • Résultats des essais

Deux essais randomisés ont testé l’activité du cetuximab ou du panitumumab avec le FOLFIRI en deuxième ligne après l’échec du FOLFOX avec ou sans bevacizumab.

  • Dans le grand essai EPIC (cetuximab plus irinotécan), des patients atteints de CCRm exprimant l’EGFR mais sans sélection du RAS, et ayant progressé sous FOLFOX, ont été randomisés pour recevoir l’irinotécan seul, avec ou sans cetuximab.

L’ajout du cetuximab a quadruplé le taux de réponse (16% versus 4%), a prolongé significativement la SSP (4 mois contre 2,6 mois) et, malgré la fréquence plus élevée d’effets indésirables, était associé à une meilleure qualité de vie [33].

  • Dans un autre essai randomisé, le panitumumab plus FOLFIRI versus FOLFIRI seul, après progression à la première ligne, a montré, dans le groupe de tumeur KRAS sauvage), une amélioration significative du taux de réponse (35% contre 10%) et de la SSP médiane (5,9 mois contre 3,9 mois) [34].

Le choix de l’utilisation du bevacizumab ou d’un anti-EGFR en deuxième ligne en cas de RAS sauvage, traités initialement par un schéma contenant le bevacizumab a été étudié dans l’essai PRODIGE 18 [35]. La poursuite du traitement par bevacizumab était associée à une médiane de SSP et une SG supérieure mais non statistiquement significative par rapport au cetuximab plus une chimiothérapie. Cependant, les preuves sont insuffisantes pour tirer des conclusions de ces données, et le bevacizumab ou un agent anti-EGFR sont acceptables. Concernant le siège de la tumeur primitive, l’extrapolation des données de la première ligne n’a pas été étudiée en deuxième ligne. Néanmoins, la poursuite du bevacizumab semble plus logique par rapport à un anticorps anti-EGFR pour les tumeurs du côté droit.

  • Patients initialement traités par un anti-EGFR

Le maintien d’un agent anti-EGFR après progression n’est pas recommandé. Il existe très peu de données sur l’efficacité d’une deuxième ligne par un agent anti-EGFR. Un seul essai de phase II a randomisé des patients atteints de CCRm RAS sauvage initialement traités par FOLFIRI plus cetuximab pour recevoir FOLFOX avec ou sans cetuximab. Il y avait une amélioration statistiquement significative de la SSP lorsque l’analyse était limitée aux patients RAS sauvage (médiane de 6,9 ​​mois contre 5,3 mois), mais la différence de SG n’était pas statistiquement significative (médiane de 23,7 mois contre 19,8 mois).

Les résultats des études concernant l’utilisation du panitumumab après progression sous cetuximab reste controversés. Un mode d’action similaire pourrait expliquer l’existence d’une résistance croisée. Dans le premier essai, 26 patients atteints de CCRm KRAS sauvage ont reçu panitumumab après progression sous cetuximab plus irinotécan. Une réponse partielle a été obtenue chez trois patients (12%) et sept patients (27%) avaient une maladie stable. Par contre, dans un deuxième essai sur 20 patients atteints de CCRm KRAS sauvage traités par cetuximab, aucun patient n’a répondu, bien que 45% aient une maladie stable.

Dans les CCRm RAS et BRAF sauvages, initialement traités par cetuximab ou panitumumab plus FOLFOX ou FOLFIRI, les patients recevront bevacizumab en deuxième ligne en association avec un doublet de chimiothérapie, en absence de contre-indications. Le traitement par chimiothérapie cytotoxique seule est une autre option.

  • BRAF muté

Pour les patients atteints de CCRm RAS sauvage et BRAF V600E muté, qui ont progressé après une première ligne, l’association du cetuximab plus encorafénib (anti-BRAF) et binimétinib (anti-MEK) est une nouvelle recommandation et constitue le nouveau standard en deuxième ligne dans la prise en charge des CCRm BRAF mutés V600E [36,37]. Le cetuximab, le vemurafenib et l’irinotécan sont une autre option.

  • Immunothérapie

Les patients présentant des tumeurs CCRm avec une instabilité microsatellites ou déficit de réparation de l’ADN (MSI-H ou dMMR) peuvent bénéficier d’une immunothérapie par un inhibiteur de check-point ciblant le récepteur de la mort programmée-1 (PD- 1) ou son ligand PD-L1 (pembrolizumab ou le nivolumab), ou l’association de nivolumab et d’ipilimumab (un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène 4 cytotoxique des lymphocytes T (CTLA-4)) [38]. Les taux de RO avec ces deux inhibiteurs de PD-1 sont de 30 à 50% et certaines réponses sont durables. Les deux médicaments ont été approuvés par la FDA pour cette indication et le choix d’un agent sur l’autre est empirique. Les patients dont la maladie progresse sous l’un de ces médicaments ne doivent pas recevoir l’autre.

L’association du nivolumab à l’ipilimumab : bien qu’il n’y ait pas d’essais randomisés comparant directement la bithérapie à la monothérapie avec soit le nivolumab, soit le pembrolizumab seul, les comparaisons indirectes de l’essai CheckMate 142 suggèrent que l’immunothérapie combinée améliore l’efficacité par rapport à la monothérapie anti-PD-1 et présente un rapport bénéfice/risque favorable. La combinaison a été approuvée par la FDA aux États-Unis pour les patients atteints de CCRm MSI-H ou dMMR qui ont progressé malgré d’autres traitements.

 

  • Troisième ligne

En troisième ligne de traitement, les patients atteints de CCRm ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, d’oxaliplatine et d’irinotécan, associé à un agent anti-VEGF et (si RAS et BRAF sauvage) un agent anti-EGFR, le régorafénib ou trifluridine-tipiracil sont recommandés (Grade 2B). Si le régorafénib est choisi, l’instauration du traitement devra être progressive avec 80 mg par jour au lieu de 160 mg (la dose approuvée), en augmentant la dose chaque semaine en l’absence de toxicité et en prenant 160 mg par jour pendant 21 jours par cycle de 28 jours [39].

  • Nouvelles cibles thérapeutiques

Après l’échec de tous les agents et combinaisons conventionnelles, si le statut de performance est adéquat et qu’une approche thérapeutique dirigée contre la tumeur est toujours justifiée, l’inclusion dans un essai de phase I ou II semble la meilleure option.

Le recours aux plateformes de génotypage, permettra de découvrir d’éventuelles mutations potentiellement cible à de nouveaux traitements de même que la surexpression de certains gènes comme l’HER2 récemment identifié comme facteur prédictif de réponse aux anti-HER2, ouvrant le champ à une nouvelle approche thérapeutique sans recours aux chimiothérapies classiques [40].

  • Autres options

La réutilisation d’un schéma thérapeutique initialement utilisé dans la séquence thérapeutique (par exemple, FOLFOX) est une option raisonnable, en particulier si le protocole thérapeutique initial a été suspendu pour effets indésirables et non à cause d’une progression de la maladie. Au cours de la phase souvent longue du traitement séquentiel, les tumeurs peuvent conserver ou regagner une sensibilité aux médicaments précédemment utilisés, y compris aux agents anti-EGFR.

 

Conclusion 

En présence d’une maladie métastatique non résécable, le choix du traitement devra s’orienter vers un protocole adapté pour assurer un continuum de soins, et afin de contrôler la maladie avec une qualité de vie acceptable. En présence d’une maladie non résécable mais limité au foie, une conversion pourrait être obtenue avec un des protocoles thérapeutiques responsable d’une réponse objective rapide et profonde. La notion de continuum des soins semble adaptée en situation de métastases non résécables, l’impact sur la survie dépend non seulement de la première ligne ou du choix de la thérapie ciblée, mais aussi par la séquence thérapeutique.

Date de soumission : 12 Février 2020.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Références 

 

  1. Suenaga M, Mizunuma N, Matsusaka S, et al. Phase II study of reintroduction of oxaliplatin for advanced colorectal cancer in patients previously treated with oxaliplatin and irinotecan: RE-OPEN study. Drug Des DevelTher 2015; 9: 3099.
  2. Van Dijk E, Biesma HD, Cordes M, et al. Loss of Chromosome 18q11.2-q12.1 Is Predictive for Survival in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Treated with Bevacizumab. J Clin Oncol 2018; 36:2052.
  3. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:143.
  4. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007; 370:135.
  5. Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst 2011;103 :21.
  6. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015; 16 :1306.
  7. Cremolini C, Marmorino F, Loupakis F. TRIBE-2: a phase III, randomized, open-label, strategy trial in unresectable metastatic colorectal cancer patients by the GONO group. BMC Cancer. 2017 Jun 9;17(1):408. doi: 10.1186/s12885-017-3360-z.
  8. Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab as First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol 2019; JCO1901340
  9. Quenet F, Elias D, Lise, Roca L. A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7. 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl. LBA3503 Journal of Clinical Oncology 36, no. 18_suppl.
  10. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006; 94:798.
  11. Yamazaki K, Nagase M, Tamagawa H, et al. Randomized phase III study of bevacizumab plus FOLFIRI and bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (WJOG4407G). Ann Oncol 2016; 27:1539.
  12. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27:5727.
  13. Green E, Sargent DJ, Goldberg RM, Grothey A. Detailed analysis of oxaliplatin-associated neurotoxicity in Intergroup trial N9741 (abstract). Data presented at the 2005 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Hollywood, Florida, January 28, 2005.
  14. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19:4097.
  15. Rothenberg ML, Navarro M, Butts C, et al. Phase III trial of capecitabine + oxaliplatin (XELOX) vs. 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin (LV), and oxaliplatin (FOLFOX4) as 2nd line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) (Abstract). J Clin Oncol 2007; 25:171s.
  16. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008; 26:3523.
  17. Haller DG, Cassidy J, Clarke SJ, et al. Potential regional differences for the tolerability profiles of fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2008; 26:2118.
  18. Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S, et al. Randomised phase-II trial of CAPIRI (capecitabine, irinotecan) plus bevacizumab vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab as first-line treatment of patients with unresectable/metastatic colorectal cancer (mCRC). Br J Cancer 2012;106 :453.
  19. Guo Y, Shi M, Shen X, et al. Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis. Clin Colorectal Cancer 2014; 13:110.
  20. Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:1077.
  21. Battaglin F, Schirripa M, Buggin F. The PANDA study: a randomized phase II study of first-line FOLFOX plus panitumumab versus 5FU plus panitumumab in RAS and BRAF wild-type elderly metastatic colorectal cancer patients. BMC Cancer volume 18, Article number: 98 (2018)
  22. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761099s000lbl.pdf (Accessed on July 09, 2019).
  23. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26 :2013.
  24. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335.
  25. Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:1077.
  26. Loree JM, Pereira AAL, Lam M, et al. Classifying Colorectal Cancer by Tumour Location Rather than Sidedness Highlights a Continuum in Mutation Profiles and Consensus Molecular Subtypes. Clin Cancer Res 2018; 24:1062.
  27. Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:1426.
  28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumour Location in Patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol 2016.
  29. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. Effect of First-Line Chemotherapy Combined with Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients with KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317:2392.
  30. Aranda E, García-Alfonso P, Benavides M, et al. First-line mFOLFOX plus cetuximab followed by mFOLFOX plus cetuximab or single-agent cetuximab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: Phase II randomised MACRO2 TTD study. Eur J Cancer 2018; 101:263.
  31. Pietrantonio F, Morano F, Corallo S, et al. Maintenance Therapy with Panitumumab Alone vs Panitumumab Plus Fluorouracil-Leucovorin in Patients with RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019.
  32. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22 :229.
  33. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:2311.
  34. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4706.
  35. Hiret S, Borg C, Bertaut A, et al. Bevacizumab or cetuximab plus chemotherapy after progression with bevacizumab plus chemotherapy in patients with wtKRAS metastatic colorectal cancer: A randomized phase II study (Prodige 18 –UNICANCER GI). J Clin Oncol 34, 2016 (Accessed on July 28, 2016).
  36. Taberno J., et al. – ESMO® 2019 – Abs #LBA32
  37. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381 :303.
  38. Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, et al. Microsatellite Instability Is Associated with the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer. J Clin Oncol 2019; 37:286.
  39. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381 :303.
  40. Sartone Bianchi A et al. Lancet Oncol 2016

 

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