Le cancer du sein est classé au premier rang des cancers de la femme dans le monde (près d’un million de nouveaux cas par an). Au U.S.A, 150.000 nouveaux cas/an, en France, 50.000 nouveaux cas/an.

 

Chaher ^1,2, B. Achouak ^1,2, S. Chater ¹,

¹Service d’anatomie et de cytologie pathologiques. EHS Salim Zemirli, EL Harrach, Alger.

² Université d’Alger1, Faculté de Médecine d’Alger.

 Date de soumission : 29 Juin 2019.

Résumé : Le cancer du sein est classé au premier rang des cancers de la femme dans le monde (un million de nouveaux cas par an). En Algérie, son incidence est en nette croissance. Le pathologiste joue un rôle clé dans la prise en charge du cancer du sein, dans d’une équipe pluridisciplinaire ; et ce, en posant le diagnostic, en analysant les facteurs pronostiques et prédictifs de la tumeur et en évaluant l’efficacité thérapeutique. Une prise en charge anatomopathologique optimale des prélèvements est le garant d’un diagnostic précis et d’une prise en charge thérapeutique adéquate. L’avènement de nouvelles techniques, notamment de biologie moléculaire, a permis de grandes avancées dans la compréhension de la carcinogénèse, de l’agressivité tumorale et de la sensibilité ou résistance à un protocole thérapeutique donné. Nous proposons de passer en revue le rôle du pathologiste dans les différentes étapes du diagnostic et dans le profilage de la tumeur.

Mots clés : cancer du sein-diagnostic-anatomie pathologique- biologie moléculaire.

 

Abstract: Breast cancer is classified at the first rank of woman cancers in the world (one million new cases per year). In Algeria, the incidence is increasing. The pathologist plays a key role in the management of the breast cancer among a team. He makes the diagnosis, appreciates the prognosis markers and evaluates the treatment efficacy. Optimizing the tumour samples management by the pathologist leads to a precise diagnosis and to the right treatment. The spread of new molecular biology technologies leads to the carcinogenesis knowledge, the understanding of the tumour aggressiveness, the sensitivity or resistance to treatment. We propose to review the pathologist role during the different stages of the diagnosis and in the tumour profiling.

Key words: Breast cancer- diagnosis- pathology- molecular biology.

 

1. Introduction

Le cancer du sein est classé au premier rang des cancers de la femme dans le monde (près d’un million de nouveaux cas par an). Au U.S.A, 150.000 nouveaux cas/an, en France, 50.000 nouveaux cas/an.

En Afrique du Nord et au Moyen-Orient, le cancer du sein est le premier cancer de la femme. Il représente 14 à 42% de tous les cancers féminins (1). En Algérie, son incidence est en nette croissance : 62,4 en 2008 ; 69 en 2013 ; 75,7 en 2014 et 79,7 pour 100.000 femmes en 2015 (2).

Le pathologiste joue un rôle clé dans la prise en charge du cancer du sein dans une équipe pluridisciplinaire ; et ce, en posant le diagnostic, en analysant les facteurs pronostiques et prédictifs de la tumeur et en évaluant l’efficacité thérapeutique. L’avènement de nouvelles techniques a permis de grandes avancées dans la compréhension de la carcinogénèse, de l’agressivité tumorale et de la sensibilité ou résistance à un protocole thérapeutique donné.

2. Démarche diagnostique

1. La cytoponction : (à l’aiguille fine) permet le recueil d’un matériel cytologique dont l’analyse permet de soulever le diagnostic de cancer du sein. La cytoponction est déconseillée pour les foyers de microcalcifications, car le caractère invasif ou non d’une prolifération maligne reste difficile à apprécier. La réalisation d’un cytobloc pourrait s’avérer utile pour le diagnostic.

1. La biopsie percutanée : représente un important progrès dans l’exploration des lésions mammaires. Leur analyse morphologique permet une meilleure caractérisation de la lésion. L’appréciation de nombreux facteurs histopronostiques et biologiques est rendue possible. Cette nouvelle pratique a l’avantage de réduire considérablement le délai diagnostique ainsi que le nombre de cas nécessitant un examen extemporané.

Les microbiopsies sont réalisées sous anesthésie locale avec des aiguilles fines de 14 à 18 Gauges. Elles permettent de prélever des carottes tissulaires. Cette procédure est effectuée à l’aide d’un guidage clinique ou échographique en cas de masse palpable ou mammographique en cas de microcalcifications. Cette procédure est idéale pour les lésions ACR 5 (lésions présentant une forte probabilité de malignité qui nécessite un contrôle histologique) (3).

Les macrobiopsies sont réalisées par guidage mammographique, sur table stéréotaxique (mammotome), sous anesthésie locale. Cette procédure est adaptée aux microcalcifications. Ce système permet d’effectuer des prélèvements réguliers sur 360°. Le pathologiste peut établir un diagnostic précis, grâce à l’analyse de prélèvements de grande taille intéressant la totalité de la lésion mammaire. Des clips sont mis en place dans le but de pouvoir repérer ultérieurement la topographie de la lésion.

1. L’exérèse chirurgicale diagnostique

• Apport de l’examen extemporané : Si le trépied diagnostique est discordant et/ou si le type de la lésion reste encore incertain, une exérèse chirurgicale sous contrôle extemporané est réalisée. L’opérateur attend du pathologiste une réponse qui devra guider la suite de l’intervention, statuant sur le caractère bénin ou malin de la lésion. Dans certains cas, la lésion peut rester difficile à classer ; dans ce cas le pathologiste est tenu de différer sa réponse. Les situations de sa réalisation ont considérablement diminué grâce à l’introduction de la biopsie dans la stratégie diagnostique.

1. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire réalise une étape cruciale dans la prise en charge diagnostique du cancer du sein. Il détermine par ailleurs, la conduite thérapeutique ultérieure. L’examen anatomo-pathologique comporte :

 

• L’examen macroscopique : Une prise en charge macroscopique adéquate du prélèvement est le garant d’un diagnostic précis et fiable. L’étape macroscopique permet d’identifier la tumeur, de la mesurer, de la décrire ; d’apprécier les limites d’exérèse et de détecter d’éventuelles lésions associées.
• L’examen microscopique : Cette étape permet d’établir le diagnostic en précisant le type histologique en se basant sur la classification de l’OMS 2012 (4). Cette classification tient compte des données morphologiques, immunohistochimiques et génétiques, elle a le mérite d’être exhaustive.

Le carcinome infiltrant de type non spécifique (absence de critères morphologiques qui caractérisent les types spéciaux), est la forme la plus fréquente des carcinomes infiltrants (80%) (Fig.1). Il correspond à un diagnostic d’exclusion. Le carcinome lobulaire infiltrant : représente 10% des carcinomes infiltrants, il se caractérise par une tendance à la multifocalité et à la bilatéralité. Il existe plusieurs variantes architecturales et cellulaires. Dans un ordre de fréquence moindre, seront retrouvés les types micropapillaire, papillaire, mucineux et cribriforme. Les autres types histologiques sont rares voire exceptionnels : carcinomes à cellules claires riches en glycogène, carcinomes à cellules riches en lipides, carcinomes à différenciation neuroendocrine.

3. Facteurs pronostiques

Il convient de distinguer les facteurs pronostiques des facteurs prédictifs. Les facteurs pronostiques servent à apprécier le risque de rechute locale et métastatique ainsi que le risque de décès chez des patientes traitées par chirurgie première. L’analyse des facteurs pronostiques permet de moduler l’attitude thérapeutique ; alors que les facteurs prédictifs permettent d’apprécier la capacité de la tumeur à répondre à un traitement médical (hormonothérapie, chimiothérapie, immunothérapie).

La conférence de consensus de 1999 du collège des pathologistes américains (CAP) a introduit la notion de facteurs décisionnels et non décisionnels (5).

1. Facteurs pronostiques cliniques 

• L’âge : est considéré par de nombreux auteurs comme facteur pronostique indépendant. Les jeunes femmes dont l’âge est inférieur ou égal à 35 ans ont un risque 4 fois plus élevé de développer des récidives locales que les femmes âgées de plus de 55 ans après traitement conservateur (6). Le risque de décès lié au cancer est maximal chez les femmes de moins de 30 ans et de plus de 70 ans (7).
• L’association à une grossesse : la survenue d’un cancer du sein en cours de grossesse et en post-partum (dans les 12 mois après l’accouchement) est considérée comme un facteur de mauvais pronostic (8).
• Le Stade TNM : Bien que l’appréciation clinique de la taille tumorale et de l’envahissement ganglionnaire soit moins fiable que l’appréciation histologique, le stade TNM, permet d’établir l’opérabilité de la tumeur et d’avoir une approche pronostique. Le taux de survie à 5 ans de tumeurs M1 (présentant des métastases à distance) est inférieur à 10%. Le cancer inflammatoire (T4d) représente une entité particulièrement agressive (9). Il est important de savoir l’identifier en raison de le nécessité de l’instauration d’une chimiothérapie en néoadjuvant.

1. Facteurs pronostiques histologiques 

• Le type histologique : Certains types histologiques sont de pronostic favorable, tels que les carcinomes tubuleux, mucineux, cribriforme adénoïde kystique et médullaire (10). Le carcinome micropapillaire est considéré comme une entité agressive.
• Le grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR) modifié par Elston Ellis est basé sur la différenciation tubulo-glandulaire (cotation 1 à 3), les atypies cytonucléaires (cotation 1 à 3) et l’index mitotique (cotation 1 à 3). Les scores 3 et 4 correspondent à un grade I (grade faible) ; les scores 5, 6 et 7 correspondent à un grade II (grade intermédiaire) ; les scores 8 et 9 correspondent à un grade III (grade fort). Le grade SBR constitue un facteur pronostique important et indépendant pour le risque métastatique et la survie dans les deux groupes N+ et N-. La corrélation avec la survie est établie ; 21% de décès liés au cancer à 15 ans pour les grades I, contre 50% et 59% pour les grades II et III respectivement (11).
• La taille tumorale histologique est d’une grande valeur pronostique. La corrélation de la taille tumorale avec l’envahissement ganglionnaire est établie. La survie globale à 5 ans passe de 91% pour les tumeurs de moins de 20 mm, à 80% pour les tumeurs de 20 à 50 mm, à 63% pour les tumeurs de plus de 50 mm (12).
• Les emboles vasculaires péritumoraux : Leur présence est un facteur pronostique important. Dans le groupe des patientes N-, il représente un facteur indépendant pour prédire les rechutes métastatiques et la survie globale. Dans le groupe des patientes N+, il représente un facteur indépendant pour la prédiction des récidives locales (13).
• L’envahissement ganglionnaire : Il constitue à l’heure actuelle le facteur pronostique le plus important pour prédire les rechutes métastatiques et la survie des patientes (14). De nombreuses études ont montré que les patientes ayant un envahissement des ganglions locorégionaux prouvé histologiquement ont un pronostic défavorable. Quant à la micrométastase ganglionnaire, sa valeur pronostique est reconnue lorsqu’elle est détectée sur des coupes macroscopiques. En revanche, la valeur pronostique des micrométastases découvertes par d’autres techniques d’analyse (coupes microscopiques sériées ou immunohistochimie) n’est pas démontrée (15).
• La Composante Intracanalaire Extensive associée (EIC+) est définie par l’association de Carcinome Canalaire In Situ (CCIS) dans la tumeur (représentant 25% ou plus de la surface tumorale définie par les bords du carcinome infiltrant) et de CCIS en dehors du carcinome infiltrant (tissu péritumoral) quelle que soit son importance. Sa présence est un facteur prédictif de récidive locale dans le cas d’un traitement conservateur mais son absence, est un indicateur d’une survie moins bonne (16).
• L’envahissement des berges d’exérèse : L’atteinte des limites d’exérèse (sur le mode infiltrant et/ou in situ) lors d’une chirurgie conservatrice augmente le risque de récidive locale (17,18). L’appréciation histologique des limites d’exérèse et de la taille des lésions de carcinome in situ, sont les seuls éléments histologiques pouvant prédire la présence et l’importance de la maladie résiduelle et le risque de récidive après traitement conservateur (17,19). L’appréciation des limites chirurgicales nécessite une prise en charge standardisée des pièces d’exérèse. Les résultats doivent être interprétés dans un contexte clinico-radiologique (20).

 

1. Facteurs pronostiques biologiques

Grâce à l’avènement des techniques de biologie et de biologie moléculaire, de nombreux paramètres sont actuellement étudiés ; certains ont une utilité clinique prouvée et ont acquis le statut de « standards » (tels que les récepteurs hormonaux RE-RP, Her2 et Ki 67).

• Les récepteurs hormonaux Oestrogéniques (RE) et Progestéroniques (RP) : L’analyse des récepteurs hormonaux permet de déterminer le caractère hormonosensible de la tumeur. L’immunohistochimie (IHC) reste la meilleure méthode pour déterminer le statut hormonal de la tumeur. En Europe, le seuil de positivité est fixé à 10% de cellules tumorales positives (21,22). Selon Allred, il y aurait un gain de survie sans récidive de 10% (en situation adjuvante) pour les tumeurs montrant une positivité pour RE entre 1% et 10%. Le score d’Allred considère comme positif un cas montrant une positivité de 1% des cellules tumorales (23) (Fig.2).
• Les récepteurs hormonaux Oestrogéniques (RE) : RE est considéré comme facteur pronostique et prédictif de la réponse à l’hormonothérapie. On note une diminution de 20% des taux de rechutes métastatiques et de mortalité chez des patientes RE+ recevant une hormonothérapie adjuvante et un taux global de réponse clinique de 60% chez des patientes RE+ avec diffusion métastatique.
• Les récepteurs hormonaux Progestéroniques (RP) : Le taux de réponse à l’hormonothérapie des tumeurs RE+ et RP+ est supérieur au taux de réponse des tumeurs RE+, RP- et dans l’étude ATAC, on retrouve une supériorité de l’hormonothérapie adjuvante par anti-aromatase par rapport au tamoxifène dans le groupe RE+ et RP-. L’expression de RP est induite par RE et constitue l’indicateur d’une voie RE fonctionnelle. Les tumeurs RP- auraient plus tendance à récidiver (11).
• Her2 : La protéine HER2 est surexprimée dans 15 à 20% des carcinomes infiltrants du sein. Elle réalise la cible thérapeutique spécifique au Trastuzumab (anticorps monoclonal humanisé). La sélection des patientes devant bénéficier de ce traitement est basée sur les recommandations de l’ASCO/APC2018. Le statut Her2 possède une valeur pronostique. Chez les patientes N+, la majorité des études ont montré en analyse univariée, une corrélation significative entre un statut Her2 positif et la diminution de la survie sans rechute et de la survie globale. Le statut Her2 peut être évalué par techniques immunohistochimiques et d’Hybridation In Situ (HIS). La technique IHC est la plus utilisée (24), elle consiste à rechercher la surexpression de Her2 qui témoigne de la présence de la protéine Her2 (le récepteur) à la surface des cellules tumorales. La méthode d’évaluation adoptée correspond au score AMM (Autorisation de la Mise sur le Marché) du Trastuzumab : Les scores 0 et 1 sont considérés comme négatifs, le score 3+ est considéré comme positif (Fig. 3). Le score 2+ est considéré comme douteux. Ces cas nécessitent la réalisation d’une technique d’Hybridation In Situ dans le but de rechercher une éventuelle amplification du gène Her2 avant toute décision thérapeutique. La technique HIS permet de mettre en évidence l’amplification du gène Her2 ; elle est réalisée dans le but de calibrer la technique IHC et d’évaluer les scores 2+ (cas douteux) en IHC. Elle est représentée par (Fluorescent In Situ Hybridization FISH, CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) (Fig.4) et SISH (Silver In Situ Hybridization) (25,26).
• Ki67 est un marqueur de prolifération exprimé dans le noyau lors des phases G1, S, G2 et M du cycle cellulaire. Le Ki67 a une valeur pronostique dans les cancers du sein. Un Ki67 élevé est corrélé à une diminution de la survie globale et à l’augmentation des rechutes locales (27). Le Ki67 est intéressant à évaluer dans les cancers RH+ et de grade II. Il a une valeur prédictive de la réponse à la chimiothérapie (28,29).
• Autres facteurs biologiques : La protéine 53, les protéines activatrices du plasminogène et leurs inhibiteurs d’UPA et PAI1 et Cathepsine D, en dépit de l’intérêt de leur évaluation, n’ont pas encore de place en routine (30,31).

4. Définition des sous-types moléculaires

Les travaux de Sorli et Perou, ont permis de proposer une classification moléculaire des cancers du sein, grâce à l’analyse de micro-arrays sur puces ADN, confirmée par des études sur le profil protéique par immunohistochimie (IHC). À ce jour, il n’existe pas de consensus international pour définir les différents sous‐types. Leur seule définition est moléculaire. La réalisation de ces techniques dans la pratique quotidienne étant difficile ; il était nécessaire d’établir « une signature phénotypique » basée sur des études qui ont prouvé la correspondance entre cette classification moléculaire et la “classification phénotypique pragmatique”. En pratique, sont proposées les définitions suivantes : Le type Luminal A : RE+ RP+ Her2- et Ki67- ; le type Luminal B : RE+ RP+ Her2+ et/ou Ki67+ ; le type Her2 : RE- RP- Her2+ ; le type basal : identifié par un panel de 5 Anticorps : RE-, RP-, Her2 – (triple négatif) et EGFR+ et /ou CK 5/6+. La signature du type basal a une spécificité de 100% mais une sensibilité de 76%. Selon l’étude de Tischkowitz, la positivité de l’EGFR et CK5/6 varie entre 56 à 84% (32).

Ces sous types se caractérisent par des profils évolutifs différents ; le sous type luminal A se caractérise par un bon pronostic alors que le sous type basal se caractérise par des taux de récidives, d’atteinte du sein controlatéral et de métastases ganglionnaires et viscérales élevées avec un taux de survie à 5 ans faible. Les tumeurs de sous type basal partagent de très nombreuses similitudes moléculaires avec les carcinomes survenant dans un contexte de mutations héréditaires du gène BRCA1. Cette similitude est actuellement mise à profit dans le traitement. En effet, les patientes pourraient bénéficier de la thérapie ciblée par les inhibiteurs de PARP (Polymérase poly-ADP-ribose) (33).

5. Évaluation des lymphocytes intra-tumoraux (TIL) 

Le rôle central tenu par les lymphocytes infiltrant la tumeur (ou TIL pour tumor infiltrating lymphocytes) a été clairement démontré. Dans les cancers du sein, les TIL ont été caractérisés de façon extensive, en fonction de leur localisation (périphérique et/ou intratumorale) et de leur phénotype (B, CD20⁺; T CD3⁺, CD4⁺ ou CD8⁺ ; NK [natural killer]) (34) ; notamment selon les différents types histologiques (carcinome médullaire, micropapillaire) (35) ou moléculaires (basal-like, HER2, luminal B) (36,37). Une corrélation entre le micro-environnement et le pronostic a été établie. De nombreuses études se penchent actuellement sur la relation immunothérapie et profil immun en utilisant les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (PDL1). L’immunohistochimie en multiplex permet actuellement une meilleure appréciation qualitative et quantitative du micro-environnement de la cellule tumorale (38).

6. Apport des techniques de biologie moléculaire 

1. Le concept de signature moléculaire : Les signatures moléculaires sont testées pour leur capacité à identifier les patientes dont le pronostic est suffisamment bon pour que la chimiothérapie adjuvante ne soit pas nécessaire. Plusieurs essais randomisés évaluent actuellement l’intérêt des signatures moléculaires dans le cancer du sein : Mamma Print qui évalue 70 gènes ; Oncotype DX, tests basés sur les mesures d’expressions de 21 gènes, Endo Predict qui évalue 11 gènes (39, 40).

 

1. Le Séquençage de Nouvelle Génération (Next-Generation Sequencing[NGS]) ; permet le séquençage simultané de plusieurs centaines de milliers de molécules d’ADN accrochées à une surface solide (41).

Appliqué à la médecine, le NGS autorise le séquençage de génomes complets (ou d’exomes, correspondant à la totalité des séquences d’ADN codant des protéines) chez un individu, en quelques heures (42). Seuls 3 à 13 % des patients ont pu bénéficier d’une thérapie ciblée anti-tumorale fondée sur la génomique. La généralisation de cette technique permettrait de traiter les patients à la carte.

 

1. La biopsie liquide : les progrès en biotechnologie permettent actuellement de retirer de plus en plus d’informations des biopsies liquides, basées sur des petites quantités de matériel d’origine tumorale, larguées dans le sang périphérique mais également dans le LCR, les épanchements, les urines, voire dans la salive et le liquide vaginal. Elle peut être réalisée dans un but diagnostique, thérapeutique et dans le suivi des patientes, dans le but de rechercher une éventuelle récidive et/ou métastase ou surveiller l’apparition possible de résistances pour ajuster le choix d’une thérapie ciblée (43).

Cette nouvelle technique est d’un grand apport puisqu’elle correspond à un geste non invasif et représente une alternative à la biopsie classique dont les caractères invasif ou itératif peuvent constituer une entrave pour le praticien et la patiente. La biopsie liquide constitue une technique qui révolutionnera probablement les pratiques au quotidien (44).

 

7. Conclusion

L’arsenal thérapeutique et la stratégie à déployer ne sont efficaces que si la caractérisation de la tumeur est précise. Cette caractérisation se voit aujourd’hui optimisée grâce aux techniques de biologie moléculaire.

La mise au point de nouvelles thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de PARP et les inhibiteurs de checkpoints immunitaires (PDL1), ouvrira probablement de nouvelles perspectives thérapeutiques mais placera le pathologiste encore une fois au cœur de la chaine diagnostic-traitement.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

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Fig. 1 : Carcinome infiltrant non spécifique. HE. GX200.

Fig. 2 : RE+. 100% des cellules tumorales positives. G X 100.

Fig. 3 : Technique IHC. Surexpression de Her 2. Score 3+. G X 200.

Fig. 4 : Technique CISH. Sonde Her2 simple. Amplification forte du gène Her2.

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Premier cancer féminin au monde, incidence en augmentation constante dans le monde avec 1.400.000 nouveaux cas en 2012. De même, la mortalité représentait 460.000 femmes par an (1).

 

Guendouz, A. Salmi¹, M. Krim¹, S.K. Nemouche², A. Bendib¹, M.W. Boubnider¹,

⁽¹⁾ Service de Chirurgie “B”, Centre Pierre et Marie Curie,

⁽²⁾ Département d’anesthésie – Réanimation. Centre Pierre et Marie Curie.

 

Date de soumission : 16 Juillet 2019.

Résumé : La chirurgie est la principale arme thérapeutique du cancer du sein. Le geste consistait en une mastectomie totale. Actuellement, beaucoup de progrès ont été réalisés dans ce domaine. Le but de cet article est de revoir les différentes techniques chirurgicales utilisées, leurs avantages, leurs limites et d’analyser les résultats de chaque méthode thérapeutique.

Mots clés: Traitement conservateur, oncoplastie, ganglion sentinelle, récidives locales, chimiothérapie néoadjuvante.

 

Abstract: Surgery is the main therapeutic method used in breast cancer. The gesture consisted of a total mastectomy. Much progress has been made in the last ten years. The purpose of this article is to review the different surgical techniques used, their advantages and limitations, and to analyse the results of each therapeutic method.

Keywords: Conservative treatment, oncoplasty, sentinel lymph node, local recurrence, neoadjuvant chemotherapy.

 

Introduction

Premier cancer féminin au monde, incidence en augmentation constante dans le monde avec 1.400.000 nouveaux cas en 2012. De même, la mortalité représentait 460.000 femmes par an (1).

Partant de la seule chirurgie, le traitement du cancer du sein s’est enrichi de l’apport de la radiothérapie (RTH) et des traitements systémiques, une escalade thérapeutique qui a conduit à une baisse de la mortalité de 36% depuis les années 90.

La chirurgie reste la principale arme thérapeutique. Un chirurgien sénologue moderne doit prendre en considération aussi bien les résultats carcinologiques que les résultats esthétiques (2).

De l’intervention de Halsted au traitement personnalisé basé sur la biologie moléculaire de la tumeur, la prise en charge du cancer du sein a connu une évolution impressionnante ces cinq dernières décennies (3,4).

Les traitements locorégionaux maximalistes, ont permis le contrôle local de la maladie qui est un prérequis à la guérison. Puis la désescalade thérapeutique a pu se faire progressivement en s’assurant du maintien du contrôle locorégional (4).

Ainsi, jusqu’à la moitié des années 70, le traitement chirurgical du cancer du sein se limitait à la mastectomie toujours associée à un évidement axillaire (4). Jusqu’à ce que des essais randomisés aient démontré qu’il n’y avait aucune différence en termes de survie globale (SG) entre mastectomie et traitement conservateur (TC) du sein (à condition d’obtenir des berges saines) ; associé à une radiothérapie (2,5). Cependant, les déformations du sein engendrées par les traitements conservateurs classiques ont amené certains auteurs à utiliser des techniques de chirurgie plastique : l’oncoplastie (5).

Une désescalade thérapeutique qui a concerné également la chirurgie du creux axillaire avec l’abandon du curage au profit de la technique du ganglion sentinelle (GS) sans altération de la survie des patientes.

Progressivement, une meilleure connaissance des facteurs pronostiques, et des facteurs prédictifs de réponse aux traitements, ont permis d’éviter le recours à la chimiothérapie (CTH) et adapter la durée de l’hormonothérapie (6).

Méthodes

Une recherche bibliographique des articles référencés sur science direct et sur PubMed, a été entreprise. Les mots clés pour la recherche étaient : “Mastectomie”, “Mastectomie sous cutanée”, “Mastectomie avec préservation de la plaque aréolo-mamelonnaire”, “Oncoplastie” , “Ganglion sentinelle”, “Complications de la chirurgie mammaire” et “Récidives cancer du sein”. Une recherche faite sur une période de 11 ans (2008 à 2019) en langue Française et anglaise. Au terme de cette recherche 32 articles ont été retenus. Les données concernant le traitement chirurgical du cancer du sein ont été collectées pour chaque article. Les points les plus pertinents ont été tirés et une synthèse a été construite.

Résultats

Le traitement chirurgical du cancer du sein, s’inscrit dans une démarche pluridisciplinaire (7). La décision du geste chirurgical à réaliser, est donc adaptée non seulement au stade de la maladie, aux paramètres histologiques et biologiques de la tumeur, mais aussi aux caractéristiques du sein et au choix de la patiente (8).

L’objectif principal de la chirurgie sera l’exérèse totale de la tumeur et des relais ganglionnaires envahis, éviter les récidives, améliorer la survie des patientes avec une meilleure qualité de vie (9).

Depuis les années 40, les mastectomies avec conservation des muscles pectoraux et sans curage axillaire de l’étage III de Berg, se sont avérés sans danger en termes de rechute locorégionale (0,8‑ 2,5% à 10 ans), et à distance. A partir des années 80, le traitement conservateur associé à la RTH ont remplacé la mastectomie sans altérer la survie (6). Depuis, de plus en plus de traitement conservateur pour arriver à un taux de 80% dans les pays développés.

 

 

1. La chirurgie de la glande mammaire

L’évolution a été marquée par une diminution des indications de mastectomie au profit d’une plus large indication du traitement conservateur, par l’apport de la chimiothérapie néoadjuvante (CNA) et de la chirurgie oncoplastique, qui ont permis d’élargir ce traitement conservateur pour des tumeurs plus grosses (5 cm) avec de meilleurs résultats cosmétiques (10).

1. La chirurgie non conservatrice

• La mastectomie totale (MT)

La mastectomie radicale modifiée selon Madden (1972) (Figure N°1 a), consiste en l’ablation totale de la glande mammaire associée à un curage axillaire (étages I et II de Berg), sans résection des muscles grand pectoral et petit pectoral, ni de curage axillaire de l’étages III de Berg comme dans l’intervention de Halsted décrite en 1882. La mastectomie associant une résection du muscle petit pectoral avec curage des trois étages, intervention de Patey décrite en 1948, n’est plus réalisée (11,9,7). La mastectomie totale est indiquée (12), quand le rapport volume tumoral/volume mammaire ne permet pas un traitement conservateur, en cas de tumeurs multicentriques, de récidives après traitement conservateur initial et en cas de cancer inflammatoire où le standard reste une CNA suivie d’une mastectomie totale. Parfois, cette dernière répond au choix de la patiente, au vu de ses antécédents personnels et familiaux (13).

• Mastectomie avec conservation de l’étui cutané (MCEC)

Le principe de base est de conserver la peau non envahie (Figure N°1 b), tout en réséquant la glande mammaire en totalité en emportant la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) (7).

Elle est indiquée en cas de carcinomes in situ plurifocaux, récidives après traitement conservateur initial du sein, et mastectomies prophylactiques dans le cadre de mutations BRCA1 ou BRCA2 avérées (14).

Elle est contre-indiquée, dans les cancers inflammatoires et les cancers localement avancés. Et est souvent associée à une reconstruction mammaire immédiate(14).

• Nipple-Sparing Mastectomy (NSM)

Elle se définit par une exérèse de la totalité de la glande, avec conservation de l’étui cutané et de la PAM. Elle est toujours associée à une reconstruction immédiate, et va ainsi permettre de conserver au maximum l’apparence et l’intégrité du sein (15).

Elle est indiquée dans la mastectomie prophylactique. En dehors de ce cadre, elle est actuellement réservée à des cas très sélectionnés, après avis pluridisciplinaire et information éclairée des patientes (15).

Elle est contre-indiquée en cas d’envahissement évident de la PAM, et de positivité de l’examen extemporané de la tranche de section rétro-mamelonnaire (15).

Une petite distance tumeur-PAM, une atteinte ganglionnaire, la présence d’embole, un statut HER2 positif, un grade III, le caractère multicentrique et une localisation rétro-aréolaire sont des facteurs associés à une plus grande incidence d’atteinte occulte de la PAM.

Il semble donc légitime de proposer cette technique si la lésion est située à plus de 2 cm de la PAM, de grade 1 ou 2, HER2 négatif, sans embole ni atteinte ganglionnaire avec une recoupe rétro-aréolaire indemne de maladie (15).

1. La chirurgie conservatrice du sein

• Le traitement conservateur “classique”

Exérèse de la tumeur passant en zone saine (Figure N°2 a) : Cette technique est restée longtemps le “gold standard” depuis l’abandon de la mastectomie à la fin des années 1970. Trois impératifs doivent être respectés (12) : Obtenir des berges d’exérèse saines (3), résultat esthétique satisfaisant, associer systématiquement une RTH.

Cette technique est suffisante dans environ 80% des cas. Lorsque l’étendue de la résection ne permet pas un résultat esthétique correct, un recours à une oncoplastie s’impose (12).

• La technique d’oncoplastie

Le concept est d’adapter les techniques de chirurgie plastique à la cancérologie mammaire (Figure N°2 b) : Elles obéissent aux mêmes règles que le traitement conservateur classique (16).

La chirurgie oncoplastique, permet d’élargir les indications du traitement conservateur pour des tumeurs T1 ouT2 (≤ à 5 cm). Elle s’adapte pour chaque localisation de la tumeur y compris les tumeurs centrales, autrefois traitées par mastectomie, actuellement par tumorectomie centrale avec remodelage glandulaire (11). Ce remodelage de la glande mammaire peut par contre, rendre difficile une reprise du lit tumoral en cas de marge insuffisante, et nécessiter une mastectomie secondaire (16). L’autre inconvénient, est d’entrainer une asymétrie mammaire, qui peut nécessiter un geste de plastie controlatérale.

Elle est indiquée également en cas de réponse tumorale après CNA, sous forme d’une fragmentation permettant une chirurgie glandulaire plus large (13).

Krishna B. Clough a décrit deux niveaux, selon qu’il est nécessaire pour le chirurgien d’avoir ou non une formation spécifique de chirurgie plastique (2).

Le niveau I : L’exérèse concerne moins de 20% de la glande, le chirurgien n’a pas nécessairement besoin de formation spécifique en chirurgie plastique,

Le niveau II : L’exérèse concerne de 20 à 50% de la glande ; un remodelage de la glande s’impose pour combler le défect, il nécessite donc une formation spécialisée du chirurgien.

1. Stratégie du traitement conservateur (12)

• Avant chirurgie

Avant tout traitement chirurgical, un bilan lésionnel complet s’impose (16) et devra préciser : la taille exacte de la tumeur (mammo-échographie et IRM), recherche des microcalcifications étendues sur la mammographie, préciser le siège exact de la tumeur et sa distance par rapport au mamelon, et rechercher une multifocalité, une multicentricité ou une bilatéralité. (IRM combinée à la mammographie=meilleure sensibilité qui va jusqu’à 99% mais, taux de faux positifs 27 à 37%), ce qui peut amener à changer l’indication d’un traitement conservateur vers une mastectomie chez une femme sur six, porteuse d’un cancer du sein (17). Enfin la décision ne peut se concevoir que dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.

• Pendant l’intervention
• Repérage par un harpon des tumeurs non palpables
• L’intérêt de l‘évaluation des berges par un examen extemporané microscopique reste discuté (12).
• Exérèse de la zone tumorale enlevant la glande jusqu’au fascia pré-pectoral.
• Le chirurgien doit confier au pathologiste une pièce opératoire orientée et non ouverte (7) (Figure N°3 a) avec une radio de la pièce opératoire en cas de lésions infra-clinique (Figure N°3 b).
• Un repérage du lit tumoral par des clips est utile pour une éventuelle RTH (7).

• Après chirurgie
• En cas de berges infiltrées, une reprise chirurgicale sera indiquée (12).
• La RTH est indispensable après traitement conservateur (4). Donc toujours s’assurer d’une contre-indication absolue à la RTH (antécédents de RTH thoracique, cardiopathie si cancer du sein gauche, sclérodermie et lupus) (12).

2. Chirurgie du creux axillaire

Le drainage de la glande mammaire se fait principalement vers le creux axillaire et accessoirement vers la chaîne mammaire interne et sus-claviculaire. La connaissance du statut ganglionnaire est indispensable pour le staging de la maladie et constitue un des facteurs pronostiques qui imposera un éventuel traitement adjuvant (7).

Des études ont permis de réduire l’étendue de ce curage en repérant les premiers relais ganglionnaires de la maladie ; c’est le concept de la technique du « ganglion sentinelle » (11).

1. Curage axillaire (CA)

Avant la caractérisation moléculaire des cancers du sein, l’atteinte ganglionnaire était un facteur pronostique de premier ordre, posant l’indication des traitements systémiques. Le CA des étages I-II de Berg emportant entre 10 et 15 ganglions était la règle (18). Ce geste était source d’une morbidité importante à court terme (lymphocèle, douleur) et à long terme (lymphœdème), altérant la qualité de vie de la moitié des patientes (7,18).

 

1. La technique du ganglion sentinelle

Le GS est le premier relais lymphatique susceptible d’être envahi. Il est préférentiellement de topographie axillaire mais peut aussi concerner la chaîne mammaire interne (7). Le GS permet de réduire les effets indésirables du CA (lymphœdème) (10). En effet, l’étude ALMANAC (19), a porté sur les risques relatifs de lymphœdème en comparant deux groupes, GS vs CA, le taux de lymphœdème était de 5 à 13% en cas de GS vs 11 à 31% en cas de CA.

Deux méthodes, isolées ou combinées, sont utilisées pour la détection du GS avec un taux d’identification meilleur en cas de méthode combinée (7) :

• • La détection radio-isotopique : après injection d’une substance marquée au technétium 99, une chirurgie radioguidée est réalisée en utilisant une sonde de détection gamma pour repérer le foyer ganglionnaire « chaud ». Cette injection est effectuée 3 à 18 heures avant la chirurgie et une lymphoscintigraphie peut être réalisée en préopératoire, permettant souvent de prévoir la topographie axillaire ou extra-axillaire du GS.
• • La méthode colorimétrique fait appel à un traceur lymphotrope bleu, injecté 5 à 10 minutes avant la recherche du GS.

La technique du GS, nécessite une étroite collaboration avec les pathologistes. Un GS indemne en analyse histologique standard, doit faire l’objet d’une immunohistochimie (7). Une ultrastadification ganglionnaire est décrite (18) : il peut s’agir de macrométastase (> 2 mm), micrométastase (entre 0,2 et 2 mm) ou de cellules isolées (< 0,2 mm).

La technique du GS a été validée et représente le standard actuel, sans curage axillaire complémentaire (CAC) en cas de GS indemne d’envahissement (20).

Les indications du GS étaient limitées (20) aux tumeurs ≤ 20 mm (T1), sans adénopathie palpable (N0), unifocales, sans chirurgie récente ni CNA.

Actuellement, elle est validée, même en cas de chirurgie préalable récente, de tumeurs ≤ 50 mm (T2), tumeurs multifocales.

En cas de carcinome in situ (CIS), le GS n’est proposé qu’en cas de CIS étendu avec indication de mastectomie (18).

Le GS est contre indiqué en cas de tumeurs multicentriques, localement évoluées (T4, tumeurs inflammatoires) et après une CNA pour les patientes ayant un ganglion infiltré initialement (13).

 

Discussion

Le traitement chirurgical du cancer du sein, connait depuis ces dernières années une véritable désescalade thérapeutique, qui concerne aussi bien la chirurgie mammaire que le creux axillaire. Une désescalade qui doit prendre en considération aussi bien les résultats carcinologiques que les résultats esthétiques.

1. Le choix entre mastectomie et conservation du sein

La réalisation ou non d’un traitement conservateur dépend non seulement du rapport taille tumorale/volume mammaire, du caractère unicentrique des lésions, mais aussi du choix de la patiente. Un choix entre mastectomie et traitement conservateur lorsqu’il est possible doit lui être proposé, en précisant notamment pour le traitement conservateur l’incertitude initiale sur le résultat histologique définitif des berges et donc la possibilité de réintervention (15% en moyenne) ; et l’association quasi systématique d’une irradiation mais aussi l‘équivalence des deux méthodes en termes de risque métastatique et de SG. En effet, plusieurs études ont démontré que le traitement conservateur suivi RTH, avait un taux de SG identique aux MT pour les tumeurs de moins de 5 cm (84,6% à cinq ans pour les mastectomies vs 82,3% pour le TC) (5,12).

1. Résultats carcinologiques

Lorsqu’un traitement conservateur a été décidé, la condition primordiale pour valider ce geste est l’obtention de berges saines tout en analysant les facteurs à haut risque de récidive.

• État des berges et facteurs de risque de récidives locales (RL) après TC (Figure N°4) :

Le taux de RL à 6 ans est de 8% en cas de marges saines vs 24% en cas de marges infiltrées, pour d’autres auteurs elle est de 3% si marges négatives et 5,6% si marges positives (3).

Chez la femme de moins de 40 ans, le taux de RL est de 8,4% en cas de marges négatives et 37% en cas de marges positives. (3). Le concept « No ink on tumor » est considéré comme standard dans le TC du cancer infiltrant, il a diminué le taux de RL, le taux de réinterventions pour berges infiltrées et le coût des soins de santé (21). Pour le CIS, une marge saine de 2 mm est suffisante pour parler de berges saines (22).

En dehors des berges d’exérèse, certains facteurs tels que le jeune âge, la taille tumorale, les critères d’agressivité de la tumeur, le profil génomique sont des facteurs de risque de RL et ce, quel que soit le geste chirurgical réalisé (12).

La classification moléculaire du cancer du sein, a montré la grande hétérogénéité des cancers du sein et a permis un traitement personnalisé (Figure N°5). Ainsi, l’indication opératoire peut être posée après un traitement néoadjuvant dans le groupe de malades triples négatifs ou Her2 positifs (23).

Aussi, l’identification d’une mutation BRCA1 ou BRCA2, augmente le risque de cancer controlatéral, peut faire poser l’indication de mastectomie controlatérale prophylactique (24).

Il est donc admis que le contrôle local de la maladie n’est pas seulement les marges saines mais aussi la biologie de la tumeur et la disponibilité des traitements systémiques (22).

 

• État des berges et facteurs de risque de RL après la NSM

Il a été rapporté un taux de 12-20% d’envahissement de la PAM sur pièce de mastectomie. Ce risque est suspecté en cas de facteurs prédictifs d’infiltration de la PAM (distance entre la tumeur et la PAM ≤ à 2cm, la localisation pré-aréolaire de la tumeur, une taille tumorale > 4cm) (15).

Le risque est minimal pour les tumeurs, unicentriques, périphériques, avec une distance tumeur-PAM > 2 cm, sans embole, HER2 non surexprimé (25) (Figure N°6).

Des études prospectives sont indispensables pour définir au mieux la place de ce type d’intervention dans la chirurgie du cancer du sein (15).

• GS et risque de récidives axillaires (Figure N°7)

L’abandon du CA au profit du GS, s’est avéré sans danger. Le risque de complications est moindre avec un risque de lymphœdème 3% vs 13% (6).

L’infiltration du GS correspond à une micro métastase dans 40‑50% des cas. L’étude IBCSG 23‑01 (26), a récemment démontré que dans ce cas, le curage axillaire complémentaire (CAC) n’avait pas de bénéfice en termes de risque de rechute axillaire (<1 vs 1%).

En cas de découverte de macro métastases, l’étude ACOSOG Z0011 n’a pas observé d’avantage à procéder à un CAC si les patientes reçoivent une RTH et un traitement systémique adjuvant (rechute locorégionale 0,9% si GS seul vs 0,5% si CA) (27).

L’étude AMAROS a évalué le remplacement du CAC par la RTH axillaire lors d’atteinte du GS et a trouvé des taux de rechute axillaire similaires (1,19 vs 0,43%) et moins de lymphœdèmes du membre supérieur (28).

Malgré les ganglions non sentinelles (GNS) infiltrés, laissés en place en l’absence de CAC, soit 5‑10% si GS négatif, 13% si atteinte micrométastase (étude IBCSG 23‑01) (26) , 27% lors d’atteinte de 1‑2 GS (étude ACOZOG Z0011) (27), la récidive axillaire isolée reste un événement rare, grâce aux traitements systémiques et RTH adjuvants.

• GS et chimiothérapie néoadjuvante

Le CA après CNA reste le traitement de référence pour les patientes présentant une atteinte axillaire clinique ou en imagerie initialement prouvée (19).

Cependant, la CNA permet une réponse complète sur les ganglions dans près d’un tiers des cas (19). Donc la technique du GS après CNA, est de plus en plus abordée dans les études. Les études allemande SENTINA(29), et américaine ACOSOG Z1071(30), retrouvent un taux de faux négatifs (FN) trop élevé (14,2 et 12,6%) ; ce taux pourrait diminuer à moins de 10%, en cas de double marquage du GS et le prélèvement d’au moins 3 GS. Le marquage (par clip) du ganglion touché avant la CTH pourrait aussi réduire le taux de FN selon une étude de cohorte prospective (1,4 vs 10,1%) (31).

L’étude GANEA 1 (19), a montré que les patientes sans atteinte ganglionnaire avant la CNA avaient un meilleur taux de détection par rapport aux patientes N+ (94,6% vs 81,5%, p = 0,008). L’étude Ganéa 2(19) a montré qu’en cas réponse pathologique complète, le taux d’identification du GS était meilleur.

3. Résultats esthétiques

• Après TC classique

Les résultats esthétiques du traitement conservateur classique sont imparfaits dans 20 à 30% des cas, nécessitant une reprise chirurgicale à distance dans 5 à 10% des cas (5).

L’évaluation des résultats esthétiques doit être standardisée, Clough a proposé la classification suivante (5) :

• Type I : Le sein traité a une apparence normale, il y a une asymétrie de volume ou de forme entre les deux seins.
• Type II : Le sein traité est déformé. Cette déformation peut être traitée par reconstruction partielle du sein.
• Type III : Le sein traité présente une déformation majeure avec une fibrose diffuse. Seule une mastectomie avec reconstruction mammaire immédiate est envisageable.

• Après oncoplastie:

Ces techniques de chirurgie plastique adaptées à la cancérologie ont permis de modifier les résultats esthétiques des traitements conservateurs même pour des tumeurs rétro-aréolaires grâce à des techniques d’oncoplasties centrales. Dans ce cas, il a été constaté de meilleurs résultats pour la technique du « round-block » que pour la technique horizontale, aussi bien pour la forme du sein (90% vs 46% d’excellents ou bons résultats) ; que pour la déformation (95% vs 54% de déformations minimes à modérées) (32).

Mais ces techniques d’oncoplastie ont des limites (5). Elles sont source d’une asymétrie mammaire par rapport au sein non malade. En cas de berges infiltrées, la reprise chirurgicale sera difficile du fait du remodelage de la glande, imposant parfois une mastectomie. Cette technique ne peut être proposée en cas de volume mammaire insuffisant.

Conclusion

Gilles Houvenaeghel : “Une désescalade thérapeutique chirurgicale va se poursuivre mais doit impérativement se concevoir de manière progressive prudente et surtout concertée avec les autres praticiens et méthodes thérapeutiques. Ces stratégies concernent aussi bien la chirurgie du sein que celle du creux axillaire”.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Abréviations:

CA: ……………………………………………………………………………………………………….. Curage axillaire

CIS: …………………………………………………………………………………………………….. Carcinome in situ

CNA: …………………………………………………………………………………. Chimiothérapie néoadjuvante

CTH: ……………………………………………………………………………………………………… Chimiothérapie

FN: ………………………………………………………………………………………………………….. Faux négatifs

GNS: ……………………………………………………………………………………….. Ganglions non sentinelles

GS: ………………………………………………………………………………………………….. Ganglion sentinelle

MCEC: ……………………………………………………….. Mastectomie avec conservation de l’étui cutané

MT: ………………………………………………………………………………………………… Mastectomie totale

NSM: ……………………………………………………………………………………. Nipple sparing mastectomy

PAM: …………………………………………………………………………………. Plaque aréolo-mamelonnaire

RL: …………………………………………………………………………………………………………. Récidive locale

RTH: ……………………………………………………………………………………………………….. Radiothérapie

SG: …………………………………………………………………………………………………………. Survie globale

TC: …………………………………………………………………………………………… Traitement conservateur

TRT: ……………………………………………………………………………………………………………. Traitement

 

 

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Le cancer du sein inflammatoire est une entité clinico-pathologique particulière du cancer du sein. Décrite pour la première fois en 1814 ; mais le terme « inflammatoire » n’a été utilisé qu’en 1924 par Lee et Tanenbaum^[1]

 

 Belabdi, M. Oukkal, Service d’Oncologie Médicale CHU Issaad Hassani, Beni Messous, Alger.

Date de soumission : 07 Juin 2019.

Résumé : Le cancer du sein inflammatoire est une forme rare du cancer du sein. Il représente l’entité la plus agressive, diagnostiqué le plus souvent à un stade avancé avec une évolution rapide, ce qui la rends de très mauvais pronostic. La prise en charge multidisciplinaire à base de chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie a nettement amélioré les taux de survie des patientes. Cet article revoit les particularités clinico-pathologiques du cancer du sein inflammatoire ainsi que les principes de sa prise en charge.

Mots clés : Cancer du sein, inflammatoire, progression rapide, prise en charge multidisciplinaire.

 

Abstract: Inflammatory breast cancer is a rare form of breast cancer. It represents the most aggressive entity, diagnosed most often at an advanced stage with a very rapid evolution which makes it a bad prognosis. Multidisciplinary management based on chemotherapy, surgery and radiotherapy has significantly improved the survival rates of patients. This article reviews the clinical pathological particularities of inflammatory breast cancer and the principles of its management.

Keywords: breast cancer, inflammatory, rapid progression, multidisciplinary support.

Introduction

Le cancer du sein inflammatoire est une entité clinico-pathologique particulière du cancer du sein. Décrite pour la première fois en 1814 ; mais le terme « inflammatoire » n’a été utilisé qu’en 1924 par Lee et Tanenbaum^[1]. Il s’agit d’une forme rare, mais très agressive avec une incidence variant de 1 à 5% et une mortalité proche de 10% ^[2]. Son diagnostic est principalement clinique, caractérisé par une évolution rapide des symptômes ; mais qui doit être différencié du cancer du sein localement évolué.

Historiquement, cette forme était considérée comme fatale avec une survie globale à 5 ans qui ne dépassait pas les 5% ^[1,3]. Cette survie a été nettement améliorée grâce au traitement multimodal atteignant 30 à 50%, mais qui reste relativement faible comparée aux autres formes de cancer du sein, d’où l’intérêt d’un diagnostic précoce permettant un traitement rapide et une amélioration du pronostic ^[3].

                                     

Particularités clinico-pathologiques

Le cancer du sein inflammatoire survient généralement chez des femmes jeunes et il est souvent diagnostiqué à un stade métastatique (35%) ^[4-5]. À ce jour, peu de facteurs de risque ont été bien définis, mais l’incidence est plus élevée chez la race afro-américaine, les patientes avec un indice de masse corporelle (BMI) élevé et les femmes jeunes ^{[6, 7,8]}.

Cliniquement, il est caractérisé par une installation rapide des symptômes ‘’signe clé’’ qui permet de différencier le cancer du sein inflammatoire du cancer du sein localement évolué, négligé.

Les signes cliniques sont un érythème, souvent diffus, intéressant plus du tiers de la peau et pouvant évoluer vers une rougeur intense violacée ; une chaleur et un œdème avec des fosses de follicules pileux exagérés causant l’aspect caractéristique de peau d’orange ^{[4, 9,10]} ( Figure1).

Figure 1 : Photo d’une patiente présentant un cancer du sein inflammatoire du sein droit : rougeur, érythème diffus et aspect de peau d’orange.

 

Les symptômes envahissent rapidement le sein en entier et il peut augmenter de volume arrivant à 2 à 3 fois le volume initial en quelques semaines. Pour la majorité des patientes, il n’y a pas de masse palpable à l’examen clinique ^{[3, 4,10]}.

Le cancer du sein inflammatoire peut être uni ou bilatéral. Quand il est bilatéral, l’œdème est minime avec un érythème important, et souvent associé avec des nodules et des ulcérations ^[4,9].

Dans 55 à 85% des cas, les patientes présentent un envahissement ganglionnaire axillaire ou sus-claviculaire et sa présence a un rôle crucial dans le Staging ^[4,11].

Dans la 8^ème édition de la classification AJCC, le cancer du sein inflammatoire est classé en T4d, stade IIIb, IIIc ou VI en fonction du statut ganglionnaire et métastatique ^{[4, 12,13]}.

La mammographie, qui représente le Gold Standard de l’imagerie du cancer du sein, n’a pas montré d’efficacité dans le cancer du sein inflammatoire. L’aspect retrouvé est différent des autres types de cancers. Plus de la moitié des patientes ne montrent pas de masse, mais des signes peuvent orienter vers un cancer du sein inflammatoire comme un épaississement cutané associé à une distorsion trabéculaire et les adénopathies axillaires qui sont présentes chez la majorité des patientes ^[3,16]. Ces signes restent non spécifiques au diagnostic du cancer du sein inflammatoire.

L’échographie mammaire, quant à elle, garde une place importante pour guider les biopsies des lésions identifiées ^{[5, 14,15]}.

L’IRM mammaire reste l’examen le plus performant dans la détection des lésions dans le cancer du sein inflammatoire ; l’aspect retrouvé est celui d’épaississement cutané, œdème et un renforcement hétérogène du parenchyme ^{[4,17, 18,19,]}.

Vu la fréquence des formes d’emblée métastatiques, un bilan d’extension est systématiquement demandé pour les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire. Il doit comporter au minimum un scanner thoraco-abdomino-pelvien associé à une scintigraphie osseuse. Récemment, l’usage du FDG-PET/CT est de plus en plus fréquent, ce dernier semble être plus performant dans la détection de ganglions mammaires internes, infra et supra claviculaires métastatiques qui sont prédictifs de récidive locale ce qui permettrait un meilleur staging de la maladie ^{[5, 20, 21,22]}.

Le cancer du sein inflammatoire n’est pas associé à un type histologique particulier, il peut s’agir d’un carcinome canalaire infiltrant, lobulaire, médullaire, à grandes cellules ou autres. Les principales caractéristiques pathologiques sont l’invasion dermique lymphatique qui peut engendrer des obstructions des canaux lymphatiques responsables de l’aspect clinique. Cependant, le diagnostic est basé sur l’aspect clinique et même l’absence de cette caractéristique n’exclue pas le diagnostic ^{[3, 23,24]}.

Le cancer du sein inflammatoire est distinct biologiquement, il a une fraction élevée de la phase S, un haut grade, une aneuploïdie et des récepteurs hormonaux souvent négatifs mais aussi une mutation de la P53. Il est aussi caractérisé par une hyper-vascularisation avec un taux élevé de VEGF, bFGF et une expression élevée d’E-Cadherin ^{[3, 25,26]}. Beaucoup de gènes ont été identifiés et semblent contribuer à l’agressivité du cancer du sein inflammatoire. Les principaux sont la surexpression du Rhoc GTPas dans 90% des cas, et la perte de l’expression LIBC dans 80% des cas ^{[3, 27,28]}. Ces gènes restent une voie de recherche prometteuse pour de futures investigations.

Les principaux facteurs pronostiques pour les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire sont la présence d’érythème diffus, d’adénopathies, des récepteurs aux œstrogènes négatifs et la mutation du gène P53. Vu l’absence de masse pour la plupart des patientes, la taille tumorale n’a pas la même valeur pronostique, comme pour le cancer du sein non inflammatoire ^[3,29].

Principes de prise en charge

Une approche multidisciplinaire est recommandée dans le traitement du cancer du sein inflammatoire. Le traitement médicamenteux, la chirurgie ainsi que la radiothérapie doivent être inclus dans la stratégie thérapeutique.

À cause de sa rareté, peu d’études ont intéressé la chimiothérapie des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire et ces dernières ont été souvent exclues des études prospectives à cause de leurs mauvais pronostics. Les recommandations sont essentiellement basées sur des études rétrospectives, ou extrapolées à partir des études prospectives intéressant les patientes atteintes de cancer du sein non inflammatoire ^{[4, 5,30]}.

Du fait que la plupart des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire sont diagnostiquées à un stade localement avancé, avec une atteinte cutanée souvent présente, la chirurgie première est associée à un risque élevé de résection incomplète et de récidive importantes. Le standard actuellement est de commencer par une chimiothérapie néoadjuvante dont le principal but est de réduire les signes inflammatoires et de rendre la tumeur résécable ^[3,31].

L’analyse d’une série du M.D Anderson Hospital sur une période de 20 ans, a démontré l’efficacité d’une chimiothérapie à base d’anthracycline chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire. Sur 178 patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines suivie d’un traitement local (chirurgie + radiothérapie), les survies à 5 et 10 ans étaient respectivement de 40% et 33%. L’intégration des taxanes a aussi été associée à un taux élevé de réponse complète pathologique (20% vs 10%), ainsi qu’une meilleure survie globale et survie sans progression comparées aux patientes n’ayant pas reçu les taxanes ^{[4, 32,33]}. Il est actuellement recommandé de commencer le traitement par une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracyclines et taxanes.

Le trastuzumab, anticorps monoclonal recombinant ciblant HER2 , qui serait surexprimé et/ou amplifié avec une plus grande fréquence chez les patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire, comparé au non inflammatoire (36 à 60%)^[4,5] ; a montré son efficacité en association avec la chimiothérapie. Dans une large étude prospective qui a randomisé des patientes atteintes de cancer du sein localement évolué incluant des cancers du sein inflammatoire, l’ajout du trastuzumab améliorait significativement la réponse pathologique complète (38%) mais aussi la survie globale qui était de 71% à 3 ans ^{[4, 5,34]}. Il est donc recommandé d’associer le trastuzumab à la chimiothérapie chez les patientes Her2 positives.

La chirurgie joue un rôle crucial dans le traitement multimodal du cancer du sein inflammatoire, elle améliore le contrôle local et le taux de survie. Le geste optimal est une mastectomie avec un curage ganglionnaire axillaire, le chirurgien doit avoir comme objectif de faire un geste chirurgical complet avec des marges de résection négatives ^[4,36].

Le compte rendu anatomo-pathologique type de la pièce opératoire doit impérativement rapporter la présence ou non, de résidu tumoral ainsi que sa taille, l’état des marges de résection, le taux de régression ou de réponse à la chimiothérapie, le taux de réponse complète pathologique (pCR) et le statut ganglionnaire, en précisant le nombre de ganglions analysés, le nombre de ganglions infiltrés et la présence ou non de rupture capsulaire.

Plusieurs classifications histopathologiques de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ont été proposées, et à l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus permettant de privilégier une classification plutôt qu’une autre. La classification de Sataloff est la plus utilisée, elle évalue la réponse sur le tissu mammaire, mais aussi sur le tissu ganglionnaire qui est souvent plus faible et représente un facteur pronostic important ^[5,35]. Il est important de noter que la réponse histologique à la chimiothérapie néoadjuvante représente le facteur pronostique le plus important. Dans des études prospectives et rétrospectives concernant le cancer du sein localement évolué, y compris le cancer inflammatoire ; la survie des patientes avec une réponse pathologique complète était meilleure que celle avec un résidu tumoral (89% vs 64% de survie globale à 5 ans, 87% vs 58% à 5 ans) ^[4,37]. Ces données ne font que démontrer le rôle initial et important de la chimiothérapie néoadjuvante, et que la réponse tumorale permet de définir la survie des patientes.

La fréquence élevée d’envahissement ganglionnaire, qui prédit le risque de récurrence locorégional, rend la radiothérapie plus qu’importante dans la stratégie thérapeutique des patientes atteintes de cancer du sein inflammatoire. La paroi thoracique, la région axillaire ainsi que les chaines ganglionnaires infra-claviculaire, supra claviculaire et mammaire interne doivent être incluses dans le volume cible de la radiothérapie ^{[4, 5,36]}.

Après une chimiothérapie néoadjuvante suivie d’un traitement local, les patientes avec un statut de récepteurs hormonaux positifs devront recevoir une hormonothérapie adjuvante pendant une durée minimale de 5 ans, à base de Tamoxifène ou inhibiteur d’aromatase en fonction du statut ménopausique des patientes ^[5,]. La poursuite d’une durée totale d’une année de Trastuzumab est indispensable chez les patientes avec un statut HER2 positif ^[5,34].

Plus de 30% des patientes atteintes de cancers inflammatoires du sein sont diagnostiquées à un stade métastatique et près de 70% du reste des patientes le deviendront durant l’évolution de la maladie ^[4,5]. Pour ces patientes, il n’existe pas de traitement spécifique du cancer du sein inflammatoire et il est recommandé de les traiter en suivant le consensus des patientes atteintes de cancer du sein non inflammatoire. Le sujet de controverse reste la place du traitement local chez les patientes nouvellement diagnostiquées de cancer du sein inflammatoire métastatique. Il est actuellement recommandé de commencer par un traitement systémique en première intention, et de réserver le traitement local à un but palliatif ^[4].

Vu la rareté de cette entité, le diagnostic à un stade avancé et le pronostic qui reste péjoratif malgré les différents progrès thérapeutiques ; le cancer du sein inflammatoire représente une aire prometteuse de recherches clinique, où plusieurs approches diagnostiques et thérapeutiques sont en cours d’évaluation, comme l’immunothérapie, les thérapies ciblant la surexpression de Rhoc GTPase ou la perte de WISP3, ou la chimiothérapie dose dense avec utilisation de cellules souches autologues et dont les résultats sont encourageants ^[4,38,39].

Conclusion

Le cancer du sein inflammatoire est clairement différent du cancer du sein non inflammatoire. À cause de la progression rapide, qui constitue sa principale caractéristique, le diagnostic à temps est important afin d’instaurer le traitement à un stade précoce. Malgré les progrès significatifs dans le diagnostic et le traitement de cette entité agressive du cancer du sein, le pronostic reste cependant péjoratif. Les recherches transrationnelles en cours pourront permettre une meilleure compréhension de la biologie de cette entité pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour une meilleure personnalisation du traitement et une amélioration du pronostic.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

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^{L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible]}

 

 

 

Zemmour, B. Larbaoui, EHS Emir Abd El Kader, Oran.

Date de soumission : 27 Août 2019.

Résumé : Dans le cancer du sein, l’hormonothérapie est le premier traitement ciblé qui vise à réduire le risque de rechute locale ou métastatique des cancers hormonodépendants [1]. 70 à 75% de ces cancers expriment les récepteurs hormonaux à l’œstrogène (ER) et/ou à la progestérone (PR) [2,3] ; le traitement adjuvant est bien codifié, l’hormonothérapie adjuvante étendue au-delà de 5 ans est un sujet de controverse, les grandes avancées thérapeutiques se voient en situation métastatique avec les associations des inhibiteurs de l’aromatase avec les thérapies ciblées.

Mots clés : ER, PR, Tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase, thérapies ciblées.

Abstract: In breast cancer, hormone therapy is the first targeted treatment aimed at reducing local or metastatic relapse risk of ER positive cancers [1]. 70 to 75% of these cancers express estrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) [2,3], adjuvant treatment is well codified, adjuvant hormonal therapy extended beyond 5 years is a subject of controversy, the major therapeutic advances are seen in metastatic setting with the associations of aromatase inhibitors and targeted therapies.

Key words: ER, PR, Tamoxifen, Aromatase inhibitors, Targeted therapies.

 

Introduction

L’hormonothérapie constitue une étape incontournable dans la prise en charge du cancer du sein RE positif, l’œstrogène est l’hormone principale impliquée dans le développement et la récidive du cancer du sein hormonosensible, Beatson avait déjà décrit en 1896 la régression d’un carcinome du sein après une ovariectomie [3]. Depuis, les avancées de l’hormonothérapie sont spectaculaires.

Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux est un sujet de controverse en raison de la variabilité de l’expression seulement la plupart des experts s’accordent sur un seuil de 10% (1% aux US) [4] puisque la réponse à l’hormonothérapie dépend étroitement du degré de positivité des deux récepteurs (RE et RP).

Chez la femme pré-ménopausée

Le cancer du sein se voit de plus en plus chez la femme jeune non ménopausée, le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, synthétisé en 1962 comme inducteur de l’ovulation. On découvre par la suite qu’il inhibe la croissance des cellules tumorales par action compétitive sur les récepteurs hormonaux. En 1975, c’est le premier anti estrogène commercialisé [5].

L’avantage du tamoxifène en adjuvant est démontré dans la méta-analyse Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) qui regroupe 33.000 femmes. Il réduit la mortalité par cancer du sein à 15 ans de 30% quel que soit l’âge, le statut ganglionnaire et la chimiothérapie associée [5].

Dans l’état actuel des connaissances, en situation adjuvante, le tamoxifène utilisé pendant 5 ans réduit le risque de rechute de 39% chez la femme pré-ménopausée et la femme ménopausée.

Les analogues de la LH-RH

Ils agissent en incitant l’hypophyse à sécréter la FSH jusqu’à épuisement de la glande et chute du taux de FSH, LH et Œstradiol circulant.

Les essais TEXT and SOFT ont évalué l’apport de la suppression ovarienne associée à l’hormonothérapie adjuvante chez la femme pré-ménopausée.

L’étude TEXT a inclus 2.672 patientes randomisées à recevoir tamoxifène ou exemestane associées chacune à la suppression de la fonction ovarienne, l’étude SOFT a recruté 3.066 patientes pour le même design de l’étude TEXT avec en plus un bras tamoxifène seul.

L’ensemble des traitements ont été reçus pendant 05 ans et un suivi médian de 8-9 ans est observé.

Dans l’analyse combinée, les résultats sont en faveur de l’association de la suppression ovarienne avec l’hormonothérapie avec un HR=0,77 (IC 95% 0,67-0,90) p<0,001 [6].

Chez la femme ménopausée :

La ménopause est définie comme suit :

• Annexectomie bilatérale préalable
• Age ≥ 60 ans
• Age < 60 ans et aménorrhée d’au moins 12 mois en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène ou suppression ovarienne et FSH, œstradiol aux normes de ménopause.

Si patiente sous Torémifène et âge < 60 ans : FSH, œstradiol aux normes de ménopause [7].

NB : l’aménorrhée chimio-induite n’est pas une ménopause.

Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) de la troisième génération ont été utilisés dans le traitement du cancer du sein depuis les années 1990.

Les IA inhibent la transformation des androgènes provenant de la surrénale en œstrogènes dans les tissus périphériques et les cellules tumorales. Ce qui entraîne chez la femme ménopausée une chute du taux d’œstrogène circulant [4].

Il existe deux types d’ IA : les non stéroïdiens réversibles (Anastrozole et Letrozole) et les IA stéroïdiens non-réversibles (Exemestane).

Les trois molécules sont considérées comme équivalentes pour l’efficacité et la toxicité.

Elles sont devenues un standard de traitement dans l’hormonothérapie adjuvante de la femme ménopausée.

 

Étude	Type	Effectif	Schéma	Résultats DFS
BIG 1-98[8]	P III	8.028 04 Bras	5 ans T/  5 ans L/ 2 ans Tam-3 ans L  2 ans L-3 ans T	Avec Letrozole HR = 0,91 IC 95% 0.81-1.01
ATAC[9]	P III	9.366	5ans T vs 5 ans A	HR= 0.85 IC 95% 0.76-0.94 p=0.003
IES[10]	P III		2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans T	HR =0.93 IC95% 0.80-1.07
TEAM[11]	P III	9.775	2-3 ans T suivies de 2-3 ans Evs 5 ans E	HR =0.97IC 95% 0.88-1.08 p=0.604

T = tamoxifène ; L = Letrozole ; A = Anastrozole ; E = Exemestane ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

Toutes ces études ont comparé le Tamoxifène à une anti-aromatase et ont conclu que chez la femme ménopausée l’indication actuelle est d’inclure une anti aromatase en up-front ou en switch.

D’autres études ont comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles dont :

Tableau : Études ayant comparé les inhibiteurs de l’aromatase entre elles

Etude	Phase	Effectif	Schéma	Résultats
MA 27 [12]	III	7.576	Anastrozole (1 mg/j) vs Exemestane (25 mg/j)	HR 1.02, 95% CI (0.87, 1,18); p=0.85
FACE [13]	III	4.136	Anastrozole (1 mg/j) vs Letrozole (2,5 mg/j)	DFS à 5 ans 82,9%(A) vs 84,9% (L) HR 0,93, 95% CI (0.80, 1,07); p=0.31

La prolongation de l’hormonothérapie adjuvante au-delà de 5 ans

Les résultats ont montré que chez des patientes non sélectionnées, 10 ans de tamoxifène ne sont pas plus bénéfiques que les 05 ans standard, ATLAS aTTom ont montré que 10 ans de tamoxifène sont supérieurs à 5 ans de tamoxifène chez des patients qui présentent une maladie de mauvais pronostic (âge jeune, infiltration ganglionnaire, haut grade) ; mais il faut savoir que 10 ans de tamoxifène est corrélé avec un taux plus important de cancers de l’endomètre et de maladie thrombo-embolique.

Aussi, la prolongation par inhibiteurs de l’aromatase n’est licite que chez les patientes qui ont reçu du tamoxifène en adjuvant.

Tableau : La poursuite du Tamoxifène après 5 ans de Tamoxifène :

Etude	Phase	Effectif	Schéma	Résultats
ATLAS [14]	III	12.894	5 ans vs 10 ans de Tam	Analyse poolée : réduction du risque de décès de 9% RR 0.91, 95% CI (0.84, 0.97); p=0.008
ATTom [14]	III	6.953	5 ans vs 10 ans de Tam
NSABP B14 [15]	III	1.172	10 ans de Tam vs 5 ans Placebo	DFS 78% vs 82% p= 0,03 en faveur de 5 ans Tam
Scottish [16]	III	342	Tam adj vs Tam après rechute	Pas de bénéfice du Tam au-delà de 05 ans.
ECOG 4181 [17]	III	193	5 ans Tam vs Tam jusqu’à progression	HR = 0,68 p = 0,13

 

 

Tableau : La poursuite par IA après 5 ans de Tamoxifène :

Étude	Phase	Effectif	Schéma	SSM
MA17 [18]	III	5170	3 ans L vs Nihil	HR = 0,57
NSABP B33 [19]	III	1598	5 ans E	HR = 0,68
ABCSG-6a [20]	III	856	3 ans A	HR = 0,62

L : Letrozole ; E : Exemestane ; A : Anastrozole ; SSM : Survie sans Maladie ; HR : Hazard ratio ; Nihil : rien

MA-17, NSABP B33 et ABCsg 6a ont démontré que la poursuite de l’hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de Tamoxifène améliore la survie sans maladie.

Tableau : La poursuite 5 ans IA après 5 ans d’Hormonothérapie adjuvante :

Étude	Phase		Effectif	Schéma	SSM
DATA [21]		III	1.912	2-3 ans T : 6 ans Avs 3 ans A	HR 0,79(0,62-1,02) p=0,07
IDEAL [22]		III	1.824	5 ans T/IA :5 ans L vs 2,5 ans L	HR 0 ,96(0,76-1,20) p=0,70
NSABP B42 [23]		III	3.923	5 ans T/IA :	HR 0,85(0,73-0,99) p=0,048

T : Tamoxifène ; A : Anastrozole ; IA : Inhibiteur de l’aromatase ; L : Letrozole ; vs : versus ; HR Hazard ratio

Les trois études : DATA, IDEAL, NSABP B42 n’ont pas atteint leur objectif principal.

Les analyses par sous-groupes suggèrent qu’une population à risque élevé de rechute bénéficie de cette stratégie prolongée, la décision doit donc tenir compte des toxicités des inhibiteurs de l’aromatase notamment la majoration de l’ostéoporose et des évènements vasculaires artériels.

Les effets secondaires

Les effets indésirables de ces traitements peuvent être handicapants et affecter sérieusement la qualité de vie de ces patientes.

Tableau : Toxicités des traitements

Symptôme	Tamoxifène	Inhibiteurs de l’aromatase
Baisse de la libido	+	++
Bouffées de chaleur	+	+
Cancer de l’utérus	+	–
hypercholestérolémie	–	±
Modifications pondérales	+	+
Ostéopénie/ostéoporose	En pré-ménopause	+
Pertes vaginales	+	–
Sécheresse vaginale	Surtout en pré-ménopause	+
Thrombo-embolie	+	(-)
Troubles cognitifs	+	+
Troubles du sommeil	+	+

 

Le Fulvestrant

Le Fulvestrant est un anti-œstrogène qui se distingue du tamoxifène car il s’agit d’un anti-œstrogène « pur», il induit une dégradation des récepteurs aux œstrogènes [24].

L’étude « Confirm » a permis de définir les doses du fulvestrant à 500 mg J1-J14-J28 puis tous les 28 jours, l’essai de phase II « FIRST» a montré une supériorité du Fulvestrant par rapport à l’Anastrozole avec une PFS de 23,1 mois vs 13,1 mois (p=0,01) [25] ; et l’essai de phase III « FALCON » qui a recruté 462 patientes est venu confirmer cette supériorité du Fulvestrant avec une PFS de 16,6 mois vs 13,8 mois pour l’Anastrozole (HR : 0,797 IC 95 % 0,63-0,99 p= 0,0486) [26]. Depuis, le Fulvestrant a regagné la première ligne d’hormonothérapie dans le cancer du sein RH positif, Her 2 négatif.

 

Les associations de l’hormonothérapie 

Figure : les principales voies de signalisation impliquées et les principaux produits impliqués dans la résistance à l’hormonothérapie du cancer du sein RH positif-Her 2 négatif en phase métastatique ^[24].

Les inhibiteurs de cycline CDK4/6 

Le complexe CDK 4/6-cycline D conduit à la phosphorylation et l’inactivation de la protéine Rb puis la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S ^[27].

Ces trois dernières années ont été marquées par la confirmation de trois inhibiteurs CDK4/6 Palbociclib, Ribociclib et Abémaciclib dans le traitement du cancer du sein métastatique RH positif et Her 2 négatif.

Tableau : Comparaison des différents inhibiteurs de cycline (les 03 CDK)

	PALBOCICLIB	RIBOCICLIB	ABEMACICLIB
Dosage	125 mg/j	600 mg/j	200 mg 2x/j
Schéma	03 sem. (01 sem. de repos)	03 sem. (01 sem. de repos)	Administration continue
Pharmacocinétique	Tmax 4,2-5,5 h T1/2 25,9- 26,7 h	Tmax 4 h T1/2 24-36 h	Tmax 4-6 h T1/2 17-38 h (Passe la barrière hémato-méningée)
Pénétration du SNC	Non	Non	Oui
Toxicités limitantes	Neutropénie, thrombopénie	Neutropénie, thrombopénie	Fatigue
Autres toxicités	Nausées, anorexie, diarrhée, fatigue, anémie	Nausées, mucite Créat, allongement QT	Diarrhée, neutropénie

Tmax : Temps où la concentration maximale est atteinte, T_1/2 : temps de demi-vie.

 

La neutropénie des inhibiteurs de CDK 4/6 se distingue par une réversibilité rapide, qui reflète un effet cytostatique sur les précurseurs neutrophiles au niveau médullaire. Ainsi, le palbociclib et le ribociclib sont administrés de façon intermittente afin de permettre une récupération hématologique. De façon intéressante, l’abémaciclib présente une toxicité digestive plus importante, à type de diarrhée, et qui nécessite une chimioprophylaxie par lopéramide tandis que la neutropénie est moins évidente, ce qui permet une administration continue.

Dans le cancer du sein localement avancé et /ou métastatique RH positif, Her 2 négatif

• L’association palbociclib/létrozole est approuvée aux USA depuis février 2016
• L’association palbociclib/Fulvestrant est indiquée depuis février 2017
• Le Palbociclib est actuellement enregistré en Algérie.
• Depuis mars 2017 la FDA approuve l’association Ribociclib/anti-aromatase
• Et depuis septembre 2017 abemaciclib est approuvé aux USA pour les patientes qui présentent un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH positif, Her2 négatif ayant reçu une hormonothérapie antérieure ^[28,29,30].

 

Les inhibiteurs mTOR 

Grace à la compréhension des mécanismes de l’hormono-résistance et l’identification des voies et des cibles impliquées, la voie mTOR est ciblée.

Étude Phase Effectifs Schéma SSP BOLERO 2 [31] III 724 RH+Her2- Après IA Exemestane (25 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j) 6,9 mois vs 2,8 mois HR 0,43 (IC 95% 0.35-0,54) p<0,0001 TAM-RAD [32] II 111 Tamoxifène (20 mg/j) +/- Everolimus (10 mg/j) 8,6 mois vs 4,5 mois P=0,0026 BRE-43 [32] II 31 Fulvestrant + Everolimus 7,4 mois (IC 95%1,9-12,1)

 

Les résultats intéressants de l’étude Boléro-2 ont permis l’AMM de l’association Exemextane/Everolimus après progression aux inhibiteurs de l’aromatase, en prenant en considération les toxicités de l’everolimus (mucite, pneumopathie et désordres métaboliques).

 

Les inhibiteurs PI3K 

Les aberrations de la voie PI3K/AKT/mTOR sont courantes dans le cancer du sein, car environ 40% des patientes atteintes un cancer du sein RH positifs et Her 2 négatif présentent une mutation PI3KCA, ceci active la voie PI3K et mène à une résistance à l’hormonothérapie, Alpelisib est un inhibiteur α sélectif de la PI3K oral, l’isoforme α est la forme mutée dans le cancer du sein.

Étude Phase Effectif Schéma SSP SOLAR-1 [33] III 572 Dont 341 PI3KCA mutées Fulvestrant + Alpelisib (300 mg/j) vs Fulvestrant + Placebo Chez la population PI3KCA mutée 11,1 mois vs 3,7 mois HR 0,48 IC 95% (0,32-0,71)p=0,00065 SANDPIPER [34] III 516 PI3KCA Mutées R2:1 Fulvestrant + Taselisib vs Fulvestrant + Placebo 7,4 mois vs 5,4 mois HR 0 ,70 (IC 95% 0.56-0.89) p=0,0037 Belle -3 [35] III 432 R 2 :1 Fulvestrant + Buparlisib vs Fulvestrant + Placebo 3.9 mois vs 1.8 mois HR 0.67 (IC 95% (0.53-0.84) p = 0.0003

 

 

La relation entre les voies CDK 4/6 et PI3K-mTOR 

Il existe un « crosstalk » entre ces différentes voies certaines études ont trouvé que leur inhibition combinée permet débloquer la croissance tumorale.

En effet, Vora et al., ont découvert que les inhibiteurs CDK4/6 étaient capables de sensibiliser les lignées cellulaires mutées PI3KCA aux inhibiteurs PI3K, par la suite Herrera-Abreu et ses collègues ont montré que la combinaison des inhibiteurs CDK4/6 et de PI3k induisent l’apoptose des cellules tumorales, d’autres auteurs ont aussi trouvé que la combinaison d’inhibiteurs CDK4/6 et PI3K avec l’hormonothérapie était d’autant plus efficace[35], Ces résultats ont été obtenus in vitro, et une confirmation par des études cliniques est indispensable.

Conclusion

Selon les recommandations de l’ASCO, ABC et NCCN 2019 l’hormonothérapie est le standard de traitement de première ligne pour le cancer du sein RE positif métastatique hormis la crise viscérale^[36].

Associés ou non aux analogues LHRH, le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase sont les acteurs principaux de l’hormonothérapie, le fulvestrant est un anti-œstrogène « pur » qui induit une dégradation du récepteur à l’œstrogène, il est bien toléré et offre une alternative thérapeutique aussi intéressante.

Une bonne connaissance des mécanismes d’action et des effets secondaires de tous ces produits permet d’assurer une prévention efficace des toxicités et une meilleure adhérence et observance du traitement tout en offrant à la patiente une bonne qualité de vie et une survie prolongée.

Les nouvelles voies de recherche vont vers les associations multiples pour tenter de bloquer plusieurs voies de signalisation pour optimiser les résultats et prolonger encore la survie.

Prendre en considération le choix de la patiente, et son éducation pour la prévention des effets secondaires, sont les garanties d’une bonne observance du traitement.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

 

Références

 

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Les patientes qui subissent une mastectomie éprouvent souvent des difficultés quant à leur image corporelle et à leur estime de soi. La reconstruction mammaire joue un rôle majeur pour un retour à la normale. Étant donné la hausse des taux de survie du cancer du sein

Benachenhou, S. Rabahi, F. Chentouf, A. Bendib, M. Boubnider, Service de Chirurgie B, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

 

Résumé. La chirurgie reconstructrice fait actuellement partie de la prise en charge globale du cancer du sein. Elle est dite immédiate, lorsqu’elle peut être effectuée lors de la mastectomie. Lorsque la reconstruction s’effectue après la mastectomie, elle est dite différée et sera effectuée en principe dans un délai de six mois après la chimiothérapie et un an après la radiothérapie. La reconstruction peut être prothétique lorsque les tissus sont de bonne qualité et le volume mammaire à reconstruire de taille modérée. Elle peut aussi être faite par lambeau autologue suite à une radiothérapie et lorsque le volume mammaire est important. Une fois la reconstruction effectuée, les petites imperfections peuvent être corrigées par des injections de graisse autologue.

Mots clés : Cancer du sein, reconstruction, résultat cosmétique.

 

Abstract: Reconstructive surgery is currently part of the overall management of breast cancer. It is called immediate, when it can be performed during the mastectomy. When the reconstruction is performed after the mastectomy, it is called delayed and will be performed in principle within six months after chemotherapy and one year after radiotherapy. The reconstruction can be prosthetic when the tissues are of good quality and the breast volume to rebuild of moderate size. It can also be done by autologous flap following radiotherapy and breast volume is important. Once reconstruction is done, small imperfections can be corrected by autologous fat injections.

Keywords: Breast cancer, reconstruction, cosmetic result.

 

Introduction

Les patientes qui subissent une mastectomie éprouvent souvent des difficultés quant à leur image corporelle et à leur estime de soi. La reconstruction mammaire joue un rôle majeur pour un retour à la normale. Étant donné la hausse des taux de survie du cancer du sein, la prise en charge doit changer de cap pour inclure aussi la restauration de la qualité de vie des patientes. La reconstruction mammaire fait actuellement partie intégrante de la prise en charge du cancer du sein [1]. Proposée lors de la première consultation, la reconstruction mammaire reste le choix de la patiente et n’est jamais obligatoire. Un sein reconstruit, ressemble par son galbe et sa souplesse au sein originel mais ne remplacera jamais un sein naturel [2]. Elle comporte en outre, selon les désirs de la patiente, une reconstruction de l’aréole et du mamelon, et éventuellement, une intervention sur le sein controlatéral pour améliorer la symétrie.

Objectif

Il s’agit d’une mise à jour des options thérapeutiques pour les femmes qui sont candidates à une reconstruction mammaire.

 

A qui s’adresse la reconstruction mammaire ?

La reconstruction mammaire s’adresse à toutes les femmes confrontées à l’ablation d’un sein sans distinction, dès lors que leur état de santé leur permet de réaliser l’intervention [7]. Cela ne modifie pas le pronostic de la maladie et n’empêche pas le suivi médical.

 

Les principales motivations qui peuvent conduire une femme à choisir une reconstruction mammaire sont la volonté d’oublier ce qui rappelle le cancer du sein, la mutilation, le port d’une prothèse mammaire externe et enfin, l’envie de se sentir plus désirable et à l’aise dans son corps. Des études ont fait valoir que les femmes qui ont subi une mastectomie éprouvent des difficultés à leur image corporelle et à leur estime de soi, ce qui entraîne une évaluation à la baisse de leur qualité de vie [3]. Une reconstruction mammaire après la mastectomie peut atténuer ou éliminer ces séquelles interventionnelles négatives. Il a été démontré qu’il s’agit de l’un des plus importants déterminants du bien être fonctionnel et de la satisfaction des patientes par rapport aux femmes qui ont subi une mastectomie sans reconstruction [4]. Toutefois, les taux de reconstruction mammaire en Algérie demeurent faibles, allant 4 à 10% chaque année [5].

Toutes les femmes ne sont pas candidates à cette intervention ou désireuses de la subir, mais toutes devraient avoir le choix, et sentir qu’elles ont été conseillées de manière appropriée pour prendre une décision en toute confiance [6]. La clé pour atteindre cet objectif ambitieux se situe dans la mobilisation de l’équipe de santé tout entière.

 

La préparation à l’intervention.

La reconstruction mammaire doit être un projet élaboré entre le chirurgien et la patiente. Le choix du type de reconstruction mammaire dépend de nombreux facteurs mais aussi de ce qui convient le mieux à la patiente.

Suite à ce choix :

• Un bilan photographique sera réalisé afin de pouvoir suivre l’évolution de la reconstruction.
• Un bilan préopératoire est réalisé, et une consultation avec le médecin-anesthésiste sera programmée. La durée de l’hospitalisation dépend de l’importance de l’opération.

Le moment de la reconstruction

La reconstruction mammaire se fait parfois en même temps que la chirurgie du cancer, on parle dans ce cas de reconstruction immédiate (Figure1). Plus souvent, elle est réalisée après la fin des traitements (6 à 12 mois après la radiothérapie), au cours d’une nouvelle intervention, on parle cette fois-ci de reconstruction différée ou encore secondaire [8].

 

(Figure 1)La reconstruction mammaire immédiate  Mme I H 36 ans VM 670 cc. Foyer MICA ACR 5 QMS g.Macrobiopsie CIS grade intermédiaire à haut grade
 M+ RMI par prothèse sebbin 335cc, Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 

1. La reconstruction mammaire immédiate

Elle a lieu dans le même temps opératoire que la mammectomie. Elle est classiquement proposée à des patientes chez lesquelles on découvre un cancer qui ne nécessite pas de traitement complémentaire (radiothérapie, chimiothérapie) [9]. Ces dernières années, certaines équipes ont proposé ce type de reconstruction quels que soient les traitements associés et parfois même la nature du cancer, du moment que le sein n’était pas en poussée inflammatoire [10]. Cette attitude reste encore très controversée, étant donnée l´importance de surveiller tout risque de récidive précoce, et du fait que les suites de la reconstruction peuvent parfois entraver la mise en place rapide du traitement complémentaire.

En conséquence, les indications de la reconstruction mammaire immédiate sont encore rares, comparées aux reconstructions mammaires réalisées à distance. On retiendra les carcinomes in situ, les carcinomes invasifs ne dépassant pas 3 cm avec un creux axillaire cliniquement libre et pour des raisons prophylactiques, on observe que les taux de récidives locales sont identiques à ceux des mastectomies conventionnelles [11]. On contre-indique la reconstruction immédiate si une radiothérapie post-opératoire est envisagée, si la patiente est tabagique ou diabétique, si les seins sont volumineux, et enfin si la tumeur est inflammatoire ou qu’elle atteint la peau.

1. La reconstruction mammaire différée

Elle pourrait être recommandée pour les patientes à un stade avancé de la maladie, celles pour lesquelles des incertitudes persistent quant au contrôle de la maladie et celles qui ne sont pas prêtes à prendre une décision sur la reconstruction au moment de la procédure carcinologique [12]. Il existe deux principales méthodes de reconstruction mammaire, parfois associées : la mise en place d’une prothèse interne et l’utilisation de tissus provenant d’autres parties du corps (reconstruction par lambeau).

• La mise en place de la prothèse pourra se faire d’emblée (Figure 3). Parfois, il faudra d’abord distendre progressivement le muscle pectoral et la peau [13]. Une première intervention permet dans ces cas-là de mettre en place un expandeur (une prothèse temporaire gonflable) en rétro-pectoral. Le remplissage de cet expandeur se fait par des injections de sérum physiologique en consultation [14]. Lorsque le volume souhaité est atteint, une nouvelle intervention permet le retrait de la prothèse gonflable qui est remplacée par l’implant mammaire définitif. Cette technique s’adresse seulement aux patientes présentant un petit à moyen volume mammaire.

Il existe plusieurs types de prothèses (Figure 2). Elles sont toutes constituées d’une enveloppe en élastomère de silicone [15]. Elles sont remplies soit de sérum physiologique, soit de gel de silicone très cohésif (donnant une consistance au sein plus naturelle). Elles sont soit rondes ou soit anatomique. Leur enveloppe externe est soit lisse, soit texturée.

La réalisation du lambeau d’avancement abdominal [16] permet de gagner de la surface de peau. Elle confère aussi un aspect plus naturel au sein, et a ainsi l’avantage d’atténuer l’aspect bombé dû à l’implant.

Aucune prothèse ne peut être considérée comme implantée à vie. Un changement d’implant est planifié tous les 10-15 ans.

• La technique de reconstruction par lambeau de grand dorsal : C’est le plus ancien des lambeaux myocutanés, puisqu’il a été décrit par Iginio Tansini dès 1906 [17]. La technique consiste à transférer sur le thorax une palette de peau, muscle et graisse prélevée dans le dos. Ce lambeau apporte suffisamment de tissus pour assurer un galbe naturel à la reconstruction [18]. Il est dit pédiculé car il reste attaché à ses vaisseaux sanguins quand il est transféré du dos au thorax via l’aisselle (Figure 4). On distingue les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal avec prothèse et les reconstructions du sein par lambeau de grand dorsal autologue, c’est à dire sans prothèse [19]. Lorsqu’on réalise un lambeau de grand dorsal avec prothèse, le muscle du dos va servir à couvrir implant mammaire (Figure 5).

• La technique de reconstruction par lambeau du muscle droit TRAM (Transverse Rectus Abdominal Musculo-cutaneous) Existe depuis 1982, consiste à transférer au niveau du thorax de la peau et de la graisse de la région abdominale sous-ombilicale, gardées vivantes grâce aux vaisseaux portés par le muscle grand droit [20]. L’intérêt majeur de cette technique est qu’elle ramène un volume mammaire plus important donnant ainsi au sein reconstruit un aspect naturel, semblable à l’autre par sa forme et sa souplesse [21] (Figure 6). L’usage du lambeau pédiculé TRAM est actuellement moins préconisé, puisqu’il s’agit d’interventions longues et délicates qui fragilisent la paroi abdominale.

Prothèse lisse Prothèse texturée Prothèse ronde Prothèse anatomique                                                                                            Expandeur avec valve latérale,

(Figure 2)Prothèses mammaires  (Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018)

 

(Figure 3) RM par La mise en place d’une prothèse mammaire, RM en différée par prothèse selimmed type anatomique de 435cc  Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 

(Figure 4)RM par lambeau de grand dorsal , Prélèvement etLevée du lambeau pédiculé.Tunnélisation axillaire etfermeture cutanée du dos. Fixation et remodelage du lambeau Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

 (Figure 5) : RM par LGD+ Prothèse Selimed 410 cc chez une patienteRM par LGD+ Prothèse Selimed 430 cc chez une patiente 36 ans après 38 mois de sa mastectomie.Lambeau extérorisé 29 ans après 15 mois de sa mastectomie.Lambeauextérorisé par la cicatrice de la mastectomie (2 cicatrices)par le sillon sous mammaire (3 cicatrices : trident); Photos du service de sénologie chirurgie B CPMC

(Figure 6)RM par lambeau du muscle droit TRAM ; Libération et squelitisation de l’artere epigastrique supérieure sur toute sa longueur ; Annales de chirurgie plastique esthétique.Volume 55, n°2 (avril 2010)

Figure 7 : Technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP(lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde), Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 63, Issues 5–6, November 2018

(Figure 8)Technique du lipofilling: la graisse centrifugée est prête pour l’injection au niveau du sein à reconstruire, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

(Figure 9)La reconstruction de l’aréole et du mamelon, Un lambeau local de peau est prélevé et enroulé sur lui même restaurant un relief mamelonnaire central. La cicatrice de prélèvement est dissimulée sous une greffe de peau à droite et un tatouage de l’aréole à gauche, Annales de Chirurgie Plastique Esthétique. Volume 53, Issue 4, August 2008

1. La technique de reconstruction par lambeau abdominal libre : DIEP

(Lambeau perforateur de l’artère épigastrique inférieure profonde) Cette technique a été décrite par le chirurgien japonais Koshima en 1989 (Figure 7). C’est un lambeau de peau et de graisse prélevé sur l’abdomen [22] qui présente l’avantage de n’être constitué que des propres tissus de la femme. Il ne nécessite donc pas de recours à une prothèse ou au prélèvement d’un muscle [23]. Il permet de reconstruire un volume important.

Le lambeau abdominal prélevé est transféré sur la paroi thoracique, sur laquelle il est fixé de façon temporaire. Une anastomose est réalisée au microscope entre l’artère épigastrique inférieure profonde du lambeau et l’artère du site receveur. La levée du lambeau est parfois difficile et le risque d’échec plus important. Il est un peu moins bien vascularisé que le TRAM libre. L’intervention est plus longue. Elle peut nécessiter des transfusions post-opératoires.

1. Lipofilling ou autogreffe de tissu graisseux

Cette technique est autorisée par la Société Française de Chirurgie Plastique et Esthétique depuis novembre 2011 (Figure 8). La graisse est prélevée à l’aide de petites canules d’un diamètre de 3 mm sur l’abdomen, sur les flancs ou sur la face interne des cuisses ; elle est ensuite centrifugée pendant trois minutes et réinjectée sur le site receveur [24]. Au nombre des complications majeures, citons la liponécrose, la formation de kystes et la résorption de la graisse. Cette technique nécessite le plus souvent plusieurs séances pour obtenir un résultat satisfaisant et éviter les complications [25]. Elle est de plus en plus pratiquée en première intention pour éviter la mise en place d’un corps étranger (implant) et pour éviter le préjudice cicatriciel et physique du lambeau. Cette technique est définitive, sachant que les tissus graisseux injectés ont la même pérennité que les tissus qui les entourent [26]. Il est toutefois important de savoir que plusieurs temps opératoires peuvent être nécessaire afin d’obtenir le volume souhaité.

1. Le dernier temps : la reconstruction de l’aréole et du mamelon

Elle n’est jamais obligatoire, et reste un choix personnel, certaines femmes se satisfont uniquement de la reconstruction d’un volume. Cette dernière étape peut être réalisée par diverses techniques, avec un résultat toujours très proche de l’aréole et du mamelon controlatéraux (Figure 9) [27].

L’aréole est reconstruite soit par un tatouage, soit par une greffe de la peau prélevée sur le pli de l’aine, en haut de la cuisse. Le mamelon est reconstruit grâce à un lambeau local (lambeau de Little). Si le diamètre de mamelon controlatéral est plutôt large, une troisième technique consiste à en greffer une partie sur le sein reconstruit. Il est parfois possible de conjuguer ces techniques pour obtenir un résultat esthétique plus naturel. Cette courte intervention qu’elle soit locale ou générale dure en général 30 min.

 

Les risques et complications

Les risques concernent à la fois le site où le prélèvement du muscle est effectué, et le site de la reconstruction. Les risques liés à la reconstruction sont heureusement peu fréquent.

• Les complications spécifiques à l’utilisation d’implants mammaires (28) sont : les risques de formation d’une coque contractile, les risques de rupture et de dégonflement pour les implants, les risques de formation de vagues ou de plis et les risques de déplacement ou de migration de la prothèse.
• Les complications spécifiques d’un lambeau de grand dorsal sont les nécroses et les séromes dorsaux [29]. La nécrose correspond à la souffrance musculaire due à un défaut de vascularisation du muscle. Cette complication rare, peut amener à ré-intervenir pour pratiquer l’ablation de la partie abimée du lambeau. Les séromes dorsaux ou lymphocèles dorsales correspondent à une accumulation de lymphe, nécessitant parfois d’être ponctionnée à plusieurs reprises.
• La complication majeure du TRAM est la nécrose du lambeau ou de la paroi abdominale [30].

Résultats

L ‘appréciation du résultat esthétique de façon objective se fait généralement par deux chirurgiens de manière indépendante sans toutefois oublier l’avis de la patiente. Les critères d’évaluation sont la forme, le volume, la symétrie, la rançon cicatricielle, la sensibilité, la couleur et enfin l’animation de l’implant et/ou du lambeau [31]. Même s’il existe un volume et une forme d’emblée, ils ne sont pas définitifs. Il faut près de 3 à 6 mois pour obtenir un résultat final satisfaisant, le temps que les œdèmes et les ecchymoses se résorbent. Comme toute reconstruction mammaire, il sera souvent nécessaire d’effectuer des retouches et de reconstruire secondairement la plaque aréolo-mamelonnaire. De plus il est possible de devoir “symétriser” le sein opposé.

Conclusion

La reconstruction d’un sein après une mastectomie n’est pas obligatoire. Cependant, pour beaucoup de femmes, la reconstruction mammaire leur permet de retrouver féminité, harmonie physique et psychique. Les progrès immenses des techniques chirurgicales apportent à ces patientes la possibilité d’obtenir un résultat final de plus en plus naturel.

               

Date de soumission : 07 Août 2019.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

 

Références

 

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La psycho-oncologie est une approche pratique et un soin de support qui s’intéresse, d’un côté au psychisme du patient et sa famille (pensées, émotions, comportements)

 Fettouchi-Oukkal[1], K. Bouzid[2], Service d’Oncologie Médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Résumé : Nous avons commencé cet article avec une définition de la psycho-oncologie et sa reconnaissance dans le plan cancer en Algérie, puis nous avons abordé l’intérêt d’une formation continue dans cette approche pour les soignants, qui leur permettra un meilleur abord de la relation soignant/soigné qui connait un malaise en Algérie depuis des années surtout lors des annonces (diagnostic et de soins). Nous avons énuméré par la suite les bénéfices de cette formation continue pour le médecin, le paramédical, le psycho-oncologue et le patient. Ce dernier a des besoins importants à différentes étapes de soins qu’il faut reconnaitre. En premier étape « l’accueil » qui peut être angoissant pour lui s’il n’est pas perçu comme humain, puis vient l’étape de « l’annonce » qui déstabilise complètement le patient et ses proches, si elle n’est pas faite dans un cadre organisé comme un dispositif humain, avec un temps pour la révélation de la maladie dans une communication interactive et un temps pour la délivrance du protocole de soins suivi d’éducation thérapeutique. Nous avons défini alors cette « communication » et ses 5 axiomes, selon un auteur connu pour ce concept et son fameux axiome : « on ne peut pas ne pas communiquer ! ». Les réactions habituelles des patients après annonce furent très brièvement mises en tableau après cela, à côté des attitudes souhaitées des soignants. Ces derniers dans leurs tentatives de répondre d’une façon humaine aux besoins des patients devraient pouvoir doser leur attitude empathique et la bonne distanciation avec ces besoins, pour ne pas se consumer eux-mêmes dans un processus d’usure professionnel ou burn out ! Enfin, nous avons terminé l’article sur une donnée récente concernant la mutation qu’a connu ce concept de relation soignant/soigné sous l’angle d’une méthode appelée Process Com, qui s’est développée au départ aux USA, et est présente actuellement dans 120 pays et dans différents secteurs de travail, notamment dans le domaine de la santé. C’est une méthode interactive qui permet au soignant de vite se rendre compte des besoins du fonctionnement de son patient lors de la rencontre, pour ajuster sa communication à ces besoins et attentes d’un lien et soin de qualité.

Mots clés : Malaise dans la relation soignant/soigné en Algérie, formation continue en Psycho-oncologie et Process Com, bénéfices pour le soignant et soigné en cancérologie.

 

Abstract: We started this article with a definition of psycho-oncology and its recognition in the Algerian cancer plan, then we discussed the interest of continuing education in this approach for caregivers, which will allow them a better understanding of the relationship. Caregiver cares who knows a discomfort in Algeria for years especially during the announcements (diagnosis and care). We then listed the benefits of this continuing education for the physicians, nurses, psycho oncologists and patients. The patient has significant needs at different stages of care that must be recognized. In the first stage, the “reception” which can be distressing for him if he is not perceived as human, then comes the stage of “the announcement” which completely destabilizes the patient and his relatives, if not done in an organized setting as a human device, with a time for the revelation of the disease in an interactive communication and a time for the delivery of the care protocol followed by therapeutic education. We defined then this “communication” and its 5 axioms, according to an author known for this concept and its famous axiom: “we cannot not communicate! “. The usual reactions of the patients after the announcement were very briefly tabulated after that, beside the desired attitudes of the caregivers. The caregivers in their attempts to respond in a human way to the needs of patients should be able to dose their empathic attitude and good distance with these needs, not to burn themselves in a process of professional wear or burn out! Finally, we have finished the article on a recent data concerning the mutation that this concept of caregiver relationship has undergone in terms of a method called Process Com, which developed initially in the USA and is currently present in 120 countries and in different sectors of work, particularly in the field of health. It is an interactive method that allows the caregiver to quickly realize the needs of the operation of his patient during the meeting, to adjust his communication to these needs and expectations of a link and quality care.

Key words: Faintness in the caregiver relationship cares in Algeria, continuing education in Psycho-Oncology and Process com, benefits for the caregiver and treated in oncology

 

 

Introduction

Intérêt d’une formation continue en psycho-oncologie pour les soignants

La psycho-oncologie est une approche pratique et un soin de support qui s’intéresse, d’un côté au psychisme du patient et sa famille (pensées, émotions, comportements), aux prises avec la maladie cancéreuse et ses traitements. Elle étudie, évalue, traite et réévalue des problématiques à toutes les étapes de soins et leurs impacts sur la qualité de vie et réinsertion socio-familiale et professionnelle. D’un autre côté, cette approche s’intéresse au soignant (à ses pensées, émotions, attitudes), sa relation avec le patient, qui a une pathologie sérieuse et avec l’institution où il doit trouver les moyens, toujours plus performants, pour traiter ce patient à temps, tout en ne perdant pas de vue sa qualité de vie face aux effets et séquelles physiques et psychosociales des soins. La psycho-oncologie participe donc, avec les autres disciplines, au travail de réflexion et d’action pour la prévention, le dépistage, l’accompagnement et la réinsertion dans une lutte coordonnée pluridisciplinaire.

Cette approche connue dans le monde depuis les années 70 a été fonctionnelle en Algérie d’une façon informelle depuis le début des années 90, dans le seul CAC, à l’époque le Centre Pierre et Marie Curie (CPMC). Mais elle n’a été reconnue officiellement dans le 1^er plan cancer qu’en 2015, après une lutte acharnée pratique et scientifique de l’unité informelle en psycho-oncologie du CPMC à travers des journées d’études au niveau national, notamment la 7^eme journée du 24 Avril 2014 qui aborda « l’intérêt et place de la psycho-oncologie dans le premier plan cancer en Algérie ? ». Des recommandations sur cette approche pratique ont été remises au coordinateur du plan à l’issue de cette journée, qui les a insérées par la suite dans l’axe 5 et 7 de ce plan. Deux de ces recommandations essentielles (dont découleront logiquement toutes les autres) ont été laborieusement réalisées durant ce quinquennat avec les praticiens. Ce sont en premier lieu la création en Mai 2016 de la Société Algérienne de Psycho-Oncologie « SAPO », pour la promotion de cette approche en Algérie, et en deuxième lieu et sous la direction de la formation du ministère de la santé, l’organisation de la formation continue pratique en Psycho-Oncologie des formateurs, qui formeront à leur tour les psychologues praticiens en cancérologie sous la direction de la tutelle. La SAPO et ses partenaires en formation continue poursuivront le processus avec les autres soignants en cancérologie.

Retombée de la formation continue en psycho oncologie

• Sur les soignants : Nous aurons essentiellement comme retombée, une acquisition de l’attitude psycho-oncologique, imprégnée d’empathie et d’humanisation du soin, de meilleure communication avec les soignés, une meilleure perception et reconnaissance de leurs besoins, une intégration des stratégies d’interventions pour répondre à ces besoins, ou une détection précoce des réactions psychopathologiques chez ces patients qui permettra une orientation chez les psycho-oncologues. Au niveau personnel, nous souhaitons une meilleure gestion des angoisses et stress au travail avec des programmes préventifs et de gestion des énergies au profit d’une satisfaction et croissance professionnelle.

• Sur les patients et leurs proches : Nous avons essentiellement comme retombée ici, le sentiment d’un meilleur soutien et accompagnement dans le soin, avec la reconnaissance de leurs besoins lors de l’annonce de la maladie et de décisions thérapeutiques, une meilleure communication et relation soignant/soigné et une satisfaction par rapport aux soins quel que soit le pronostic, une adhésion au traitement et une qualité de vie améliorée avec une aide à la réinsertion après rémission.

 

• Sur les psycho-oncologues : Nous avons essentiellement comme retombée, l’acquisition d’une attitude de soin enfin spécialisée, avec un statut et identité professionnels, la satisfaction augmentée au travail, une amélioration des aptitudes en communication avec connaissances théoriques, une acquisition de compétences techniques, une détection précoce des besoins et réactions psychopathologiques concernant le patient, sa famille, le soignant, une meilleure intégration dans un travail d’équipe, un meilleur encadrement des étudiants en stage ou recherche, une meilleure coordination avec les soins spécifiques et de support.

 

1. Intérêt d’une formation dans la relation soignant/soigné

• La relation soignant/soigné est un lien « humain » qu’il faut soigner

Nous relevons dans nos questionnaires d’évaluation et de recherche avec les patients d’oncologie en Algérie, des réponses portant sur les difficultés qu’ont les soignants à leur communiquer des informations nécessaires, au cours du soin et sur le soin, qui sont à l’origine d’attitudes relationnelles inadaptées. Pourtant, cette relation qui est au cœur de tous les soins en cancérologie, est « un lien humain et un soin de support » qu’il faut cultiver et dans lequel il faut se former. En effet, le patient ne peut accepter et intégrer dans sa nouvelle vie « de malade » les soins conventionnels, souvent lourds et angoissants, sans un lien salutaire et ‘’secure’’.

 

• Les besoins des patients aux différentes étapes de soins
• Besoins à l’accueil

Les patients et leurs proches ont besoin dès l’accueil, de structures de soins humains, non hostiles (Centre Anti Cancer ou Anti Tumoral et non pas Anti Cancéreux) ; avec pancartes, prospectus à l’entrée, qui orientent clairement. Ils ont besoin après cela d’un cadre d’hospitalisation serein, voire agréable estomper la souffrance de l’affection.

Le patient, peut alors, suivant sa disposition psychique (à lui), et notre accueil (à nous tous), nous percevoir nous, soignants, dans son lien transférentiel : soit comme des personnes, ‘’Anti Cancer’’, contenantes face à sa détresse ; soit plutôt comme ‘’le cancer’’, agresseurs, indifférents à sa souffrance.

 

• Besoins à l’annonce :

Le patient associe le cancer à la mort, la souffrance, la mutilation, l’isolement, l’incurabilité. Mais il doit être informé de ce qu’il a, car il est le premier concerné, et bénéficie, ou plutôt subit les traitements lourds.

En effet, la relation soignant/soigné a connu une évolution ces dernières années en Europe (loi du 4 mars 2002), car il y a eu un passage salutaire d’un modèle ‘’paternaliste’’ où la relation soignant/soigné était verticale, hiérarchique, vers un modèle ‘’d’autonomie’’ ; avec une relation partenariale. Ceci a ramené alors de nouvelles obligations comme le droit du patient à l’information et le devoir d’informer du médecin avec le consentement éclairé explicite du patient concernant les soins et la nécessité de communiquer le dossier médical au patient.

2. L’annonce diagnostic est une « communication » dans une relation de soin 

• Définition de la communication

C’est un échange entre deux ou plusieurs personnes avec un émetteur du message (le soignant ici), le récepteur du message (le soigné), le message lui-même (l’annonce diagnostic), un canal (verbal et ou analogique) et un code (la langue parlée).

Quelle différence y a-t-il entre communication et information ? La communication est interactive entre deux ou plusieurs personnes. L’information est une transmission de données à sens unique. Lorsque vous regardez le journal télévisé, le présentateur vous transmet une information. Mais si vous ne la comprenez pas, vous ne pouvez pas interagir avec lui pour qu’il précise ses dires.

La communication rassemble plusieurs éléments : l’action, l’interaction, le fait de communiquer, d’établir une relation avec autrui, de transmettre quelque chose à quelqu’un et qu’il y ait un feedback.

• Les 5 Axiomes de la communication

Il existe de nombreux modèles de communication mais celui de Watzlawick, pragmatique, me semble intéressant à connaitre pour tout médecin. Il se résume en 5 axiomes :

1. On ne peut pas ne pas communiquer,
2. Toute communication présente deux aspects : le contenu et la relation, tels que le second englobe le premier et est par la suite une métacommunication,
3. La nature d’une relation dépend de la ponctuation des séquences de communication entre les partenaires,
4. La communication humaine utilise simultanément deux modes de communication : digital et analogique,
5. La communication est soit symétrique, soit complémentaire.

Une recherche (Fig1) a évalué l’équation du comportement verbal/non-verbal dans toute situation de communication. Ce graphique illustre ces résultats et les effets du paralangage sur la communication :

 

3. Intérêt d’un dispositif d’annonce humain et d’éducation thérapeutique

L’annonce est « un acte de soin » qui doit se faire par le médecin traitant sénior, vers la personne seule ou en présence d’un accompagnateur souhaité.

• Première consultation ou temps d’annonce 

Révéler la vérité et nommer ‘’la maladie ‘’, au cas par cas. Si le patient ne souhaite pas entendre, le mot cancer, parler de tumeur avec lui, choisir ses mots simplement, laisser un temps de silence, écouter, offrir un espace d’échange et répondre simplement aux questions, dire la vérité avec espoir et rassurer en laissant une porte ouverte.

• Deuxième consultation ou temps d’information 

Pour la délivrance des informations de base concernant les traitements et le projet thérapeutique et le suivi : À quoi servent les traitements proposés ? Quels sont les traitements disponibles ? Les soins de supports disponibles.

L’attitude psycho-oncologique préconisée chez les soignants à partir des réactions des soignés après annonce par exemple (Tableau 1) :

Réactions des patients	Interventions des soignants
Un choc, un déni, une colère, une révolte et anxiété, une négociation, une tristesse voire même une dépression, avant la résignation et acceptation de la lutte.	Écoute, Attitude empathique, Information authentique, L’accompagnement psycho oncologique par tous les soignants pour permettre l’expression, abréaction et adaptation

En France, un infirmier d’annonce est préconisé actuellement pour soutenir le travail du médecin.

Un infirmier senior formé à l’annonce viendra renforcer ce qui a été révélé par le médecin avec des mots plus simples et plus compréhensibles, il peut répondre à certaines questions sur le soin infirmier. Un lien est tissé alors au centre grâce à ces soignants. Mais souvent, lors de la réaction psychopathologique du patient ou de sa famille, avec anxiété et dépression, l’intervention du psycho-oncologue est nécessaire voire même celle du psychiatre de liaison avec intervention pharmacologique.

• Besoins des patients au cours des différents traitements :
• La chirurgie mutilante : À l’origine de symptômes d’anxiété, de dépression et parfois fuite de traitement suite à des réactions stigmatisantes de l’entourage immédiat comme, changement d’attitude du conjoint voire même divorce parfois.
• La radiothérapie brulante : Avec ses séquelles irréversibles angoissantes qui provoquent, suivant la zone irradiée, la perte de fertilité et l’alopécie définitive.
• La chimiothérapie bruyante : Avec la lourdeur des effets secondaires comme la chute de cheveux, les nausées et vomissements, les nombreuses aplasies lourdes, le teint terreux, la fatigue et le paradoxe de se rendre malade pour guérir est parfois inadmissible pour certains, d’où une souffrance psychologique (risque de refus de terminer le traitement).

Nous retrouvons alors le besoin en éducation thérapeutique :

– Des besoins et attentes chez les patients d’être écoutés et compris et surtout de comprendre, d’apprendre et prévenir des effets secondaires. Besoins en éducation thérapeutique qui feront d’eux de véritables partenaires de soins en donnant au soin une dimension empathique, pédagogique et thérapeutique.

– Des besoins en soins de support pour améliorer la qualité de vie lors des soins, comme la présence d’un nutritionniste avec ses conseils pratiques qui peuvent limiter les nausées et vomissements et problèmes nutritionnels en oncologie médicale, qui peuvent être très compromettants pour la poursuite des soins.

En chirurgie viscérale, le stomathérapeute qui intervient avant et après colostomie pour la gestion de cette dernière et soins quotidiens de la stomie pour éviter des problèmes de qualité de vie.

En sénologie, une kinésithérapeute est indispensable pour apprendre très tôt aux patientes les exercices requis pour éviter les lymphœdèmes, douleurs et problèmes de cicatrisations inesthétiques, une socio-esthéticienne également est indispensable ici pour améliorer l’image du corps et l’estime de soi, sans oublier l’assistante sociale et bénévoles d’associations et réseaux pour les nombreux problèmes et besoins sociaux au cours des soins, et surtout le psycho-oncologue et psychiatre de liaison qui peuvent intervenir à toutes les étapes de soins pour prévenir ou traiter les problèmes psychologiques.

• Besoins en fin de vie :

Des besoins généralement sont réactivés avec le processus de deuil et les besoins de continuité de soins et accompagnement :

• Les besoins physiques avec les problèmes nutritionnels, troubles digestifs, les troubles respiratoires, génito-urinaires, moteurs et les handicaps, les besoins psychologiques, la douleur, la fatigue ;
• Les besoins sociaux avec la souffrance psychique, les perturbations de l’image corporelle, peur de l’abandon ;
• Les besoins spirituels et remaniement existentiel et recherche d’un sens pour pouvoir accepter ce qui arrive.

Deux principes de soins sont préconisés à cette étape : le premier c’est la thérapeutique palliative qui est l’affaire des soignants qui cherchent à réduire les symptômes très gênants.

Le deuxième c’est l’accompagnement au cours des soins palliatifs, qui est l’affaire de tous les intervenants autour du malade et de ses proches (psycho-oncologues, assistants sociaux, kinésithérapeutes, aides-soignants, ergothérapeutes, spécialiste en spiritualité et incluent aussi des bénévoles) qui interviennent tous avec une congruence, empathie et une considération positive inconditionnelle.

Le soignant en cancérologie, face à toutes ces taches lourdes peut parfois vivre un burn out : informer, donner de l’espoir et assumer le nombre de plus en plus élevé de patients ! Exigences contradictoires à l’origine de difficultés, des soignants. En effet, l’accompagnement, des fois jusqu’à la fin de la vie, bouleverse toutes les habitudes de travail des soignants qui, face à la mutilation de certains traitements et face à la mort des patients, se sentent souvent impuissants. L’épuisement face à la souffrance des patients, question profonde du soignant dont l’objectif est centré plus sur le « guérir » que sur le « prendre soin ».

• Pour prévenir l’usure : Un travail d’équipe éthique est requis

En assurant l’accueil (avec un interlocuteur qui fait face), en suivant un règlement intérieur du service (pour ‘entrée’, ‘sortie’ et ‘visite’), en permettant un roulement équitable entre les équipes du matin, après midi et soir, en prévoyant des moyens de protection au travail et en veillant au respect des droits et obligations institutionnels.

• Besoins des soignés enfin, lors de la guérison et réinsertion socio-familiale

Après le traitement, alors que le malade n’a plus ni tumeur ni soins (il n’a plus d’équipe aussi s’occupant de lui, il est seul devant un avenir inconnu et plus ou moins menaçant,) celui-ci peut être victime de troubles anxio-dépressifs importants.

Intérêt alors d’une consultation de rémission, pour les effets à long terme des traitements, pour détecter le plus tôt possible des signes d’une éventuelle rechute et d’un accompagnement psychologique individuel, couple ou familial pour aider à retrouver une image de soi parfois altérée par la maladie, pour faciliter la réinsertion, c’est-à-dire le retour à un équilibre psychologique, relationnel car les séquelles laissées par cette dernière peuvent menacer l’intégrité du couple si ses bases étaient déjà chancelantes! L’accompagnement de la réinsertion professionnelle également reste une des sources essentielles des difficultés post thérapeutiques des personnes ayant été traitées pour une affection maligne.

L’assistante sociale de l’hôpital ou celle de l’entreprise, peut renseigner ou orienter dans ses démarches la personne apte à reprendre un emploi, durant l’arrêt du travail les lois de la sécurité sociale protègent les droits de ces derniers. L’ergothérapeute, peut s’intéresser à l’ergonomie, c’est-à-dire au réaménagement et réadaptation du poste de travail par rapport à avant, vu les pertes et séquelles de la maladie et ses traitements chez certains patients.

Finalement, ce qui résume les besoins des patients lors des différentes étapes de soins allant de l’annonce diagnostic à la fin de vie ou rémission c’est l’attente d’une attitude empathique des soignants envers eux car l’attitude « A-Pathique » néglige leurs émotions ; l’attitude « Anti-Pathique » rejette leurs émotions ; l’attitude « Sym-Pathique » adhère trop à leurs émotions ; mais l’attitude « Em-Pathique » : Permet de comprendre leurs émotions.

Du côté du soignant, il ne faut être ni trop proche pour vivre la douleur à la place du patient, ni trop distant jusqu’à lui paraitre indifférent ! Ne pas être donc ni apathique, ni antipathique, ni sympathique. Il est préconisé d’être plutôt « empathique » avec bonne dose entre cette empathie et la distanciation, pour aider l’autre sans se consumer.

 

4. Les données récentes : « La Process Communication » :

En psychologie, la relation médecin/ patient est actuellement en pleine mutation, la process com est une approche qui s’est inspirée de la psychanalyse, de la psychologie humaniste et sociale, des théories de la communication.

• C’est quoi la process com?

Taibi Kahler, un docteur en psychologie aux USA effectue des recherches basées sur l’observation des comportements de ses patients en situation pathologique et non pathologique, il met en route un nouveau modèle de fonctionnement qu’il a appelle process com. Il a eu pour cela en 1970, le prix Éric Berne qui l’a inspiré en disant que : « Le clinicien qui trouvera comment identifier le scénario d’un patient en une séance fera un apport capital en termes de connaissance de l’homme et de son fonctionnement psychologique ».

La NASA, en 1978 finance ses recherches sur la Process Com avec l’évaluation de la compatibilité des équipes en fonction de la typologie de personnalité et la prédictibilité du type de réaction de chaque astronaute en situation de stress léger et sévère.

La process com est un modèle de découverte et de compréhension de sa propre personnalité et de la personnalité des autres, une méthode permettant d’effectuer une prédictibilité du comportement des individus (soumis au stress), un outil de communication performant dans 120 pays, dans le management en entreprise, la formation des commerciaux, le système éducatif, la vie de couple et surtout la relation soignant-soigné.

D’après Eric Berne, les positions de vie dans laquelle nous sommes sont importantes pour expliquer nos façons de communiquer ou au contraire de communiquer. Elles dépendent de la croyance que nous avons en notre propre valeur et en la valeur des autres (Tableau 2).

 

La Process Com repose sur deux concepts :

• La manière de dire les choses a autant et parfois plus d’importance que ce qui est dit, forme ≥ fond
• La personnalité humaine est composée des caractéristiques de 6 types de personnalité (Figure 2):

(Fig2)

Chaque type de personnalité a des caractéristiques comportementales, des besoins psychologiques, une question existentielle, un mode de perception du monde et des réactions sous stress.

• Le diagnostic relationnel du patient :

Les premières secondes du premier entretien ont une importance capitale pour le bon déroulement de la relation. Si le patient va manifester des signes d’impatience, s’il va surtout poser des questions cherchant des informations (il est ‘’travaillomane‘’). S’il a besoin de parler de lui, de ses valeurs, de ce qu’il a fait, de son histoire (il est persévérant). Est-ce quelqu’un qui établit d’abord la relation avec le médecin (il est empathique) ? ; ou cherche-t-il plutôt à plaisanter (il est rebelle) ? Est-ce qu’il recherche le challenge et invite tout de suite à la compétition (il est promoteur) ? Ou au contraire, parle-t-il peu et entre-t-il peu en contact (il est rêveur) ?

Bref, le médecin note les premiers signaux montrés par le patient qui lui indiquent sa base probable.

Ces quelques secondes d’observation lui apportent des informations précieuses pour l’aider dans son diagnostic psychologique.

• Quel sera le bénéfice de la Process Com pour les soignants de cancérologie ?

La réponse sera constatée, dans le meilleur des cas, après les futures sessions de formations.

 

Conclusion :

En consultation, tout est communication et fait sens, tant pour le médecin que pour le patient. L’aspect relationnel est primordial par rapport au contenu. Les comportements du médecin et du patient s’induisent l’un et l’autre sans que nous puissions définir qui est la cause et qui est l’effet. L’analogique et le digital font partie intégrante de toute communication.

La relation de soin est de type complémentaire et l’objectif du médecin est d’aller d’abord vers une réponse aux besoins primaires du patient puis d’en faire un partenaire de soin après éducation thérapeutique.

Intérêt alors de la formation continue psycho-oncologique pour les soignants en Algérie pour une meilleure qualité de soin et de vie du patient et du soignant.

Un programme de formation est tracé actuellement, après un travail d’organisation laborieux, entre la sous-direction de la formation du ministère de la santé et les praticiens psycho-oncologues, et entre ces derniers et la société algérienne de psycho-oncologie « SAPO ». Cela concerne :

• Une formation en psycho-oncologie pour les psychologues des Centres Anti Cancer, fin 2019, par les psycho-oncologues praticiens formés par l’équipe du Centre de lutte Contre le Cancer Antoine Lacassagne de Nice, France (programme ministériel de 2018).

– Une Formation en relation soignant/soigné, communication et annonce en cancérologie, avec les formateurs précédents dans le cadre de la SAPO et ses partenaires.

 

Date de soumission : 27 Août 2019.

Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

 

 

Références

 

1. Fettouchi-Oukkal, K. Bouzid. Intérêt de la formation continue en psycho-oncologie pour les psychologues et autres soignants en cancérologie. Communication à la 9^eme journée de psycho-oncologie. 17 Avril 2016. Auditorium de médecine, Tlemcen.
2. Fettouchi-Oukkal, K. Bouzid. Relation soignant-soigné et annonce sous l’angle de la Process Com. Cours pour les résidents de 3^eme année en oncologie médicale. 23 Juillet 2019. Faculté de Médecine de Ben Aknoun.
3. Heron J.F. Cancérologie générale. Polycopié. Chapitre 13, page 1. Faculté de Médecine de Caen, France. 19/12/2003.
4. Persyn J.L. La Process Com. Document délivré lors de la formation dans cette approche avec le laboratoire Merck. Deux sessions. 2007. Hôtel Sofitel.
5. sftg-sciences-humaines.over-blog.com/article-23535197.html
6. Watzlawick P, Helmick J. (1979) : Une logique de la communication. Paris, Le livre de poche. 280 p.
7. Wolkenstein, P..Consoli, S RoujeauJ.-C. et al (2002) : Apprentissage de l’exercice médical. La relation médecin-malade. L’annonce d’une maladie grave. La formation du patient atteint de maladie chronique. La personnalisation de la prise en charge médicale. Examen National Classant. Module transdisciplinaire 1 ; Ann Dermatol Venereol 2002;129:2S7-2S10

 

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