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Dermatite atopique

A. CHIALI, A. KHELIL, N.H. MAHMOUDI, Service de Dermatologie, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran.*

Résumé : La dermatite atopique (DA) est une dermatose chronique, inflammatoire et prurigineuse survenant sous forme de poussées d’eczéma aigu sur un fond de xérose cutanée. Elle est fréquente chez l’enfant et l’adulte jeune. La DA touche des sujets génétiquement prédisposés et elle est favorisée par des facteurs environnementaux. Elle est déterminée par l’association d’une altération fonctionnelle innée de la barrière cutanée, d’un développement d’une réaction inflammatoire cutanée impliquant l’immunité innée et adaptative et de l’action d’une anomalie de diversité des microbiomes digestif et cutané. Le diagnostic de la DA est clinique, facilité par le recours à certains critères. Les aspects cliniques varient selon l’âge. Chez le nourrisson, ils sont représentés par des poussées de lésions inflammatoires aiguës et prurigineuses débutant sur le visage. Chez l’enfant de plus de 2 ans, l’adolescent et l’adulte, les lésions cutanées sont lichénifiées et chroniques touchant les plis. La prise en charge d’un patient atteint de DA doit comporter une éducation thérapeutique et l’éviction de facteurs aggravants potentiels (allergie alimentaire, surinfection, facteurs psychologiques et eczéma de contact). L’objectif du traitement est d’améliorer la qualité de vie du patient. Les dermocorticoïdes sont utilisés en première intention en traitement d’attaque de la DA. Le tacrolimus peut être utilisé en seconde intention. La photothérapie peut être indiquée surtout chez l’adulte. Les indications des traitements systémiques (immunosuppresseurs et thérapies ciblées) sont très rares. Le seul traitement préventif est basé sur l’administration d’hydrolysats de protéines de lait de vache chez les nouveau-nés à risque d’atopie et des probiotiques et/ou des prébiotiques.

Mots-clés : Dermatite atopique, xérose, barrière cutanée, éducation thérapeutique, dermocorticoïdes

Abstract : Atopic dermatitis (AD) is a chronic, inflammatory and pruriginous dermatosis occurring in the form of acute eczema flares on a cutaneous xerosis background. It is common in children and young adults. AD affects genetically predisposed subjects and is favored by environmental factors. It is determined by the association of an innate functional impairment of the cutaneous barrier, the development of a cutaneous inflammatory reaction involving innate and adaptive immunity and the action of an anomaly of the digestive and cutaneous microbiomes diversity. The diagnosis of AD is clinical, facilitated by the use of certain criteria. Clinical aspects vary according to age. In infants, they are represented by outbreaks of acute and itchy inflammatory lesions starting on the face. In children over 2 years old, adolescents and adults, cutaneous lesions are lichenified and chronic, affecting folds. The management of a patient with AD must include therapeutic education and potential aggravating factors eviction (food allergy, superinfection, psychological factors and contact eczema). The objective of the treatment is to improve patient’s quality of life. Topical corticosteroids are used as first-line treatment for AD. Tacrolimus can be used as a second line. Photo- therapy may be indicated especially in adults. Indications of systemic treatments (immuno-suppressive agents and targeted therapies) are very rare. The only preventive treatment is based on the administration of cow’s milk protein hydrolysates to newborns at risk of atopy, and probiotics and/or prebiotics.

Key-words : Atopic dermatitis, cutaneous xerosis, cutaneous barrier, therapeutic education, topical corticosteroids.

Introduction :

La dermatite atopique (DA) (ou eczéma constitutionnel) est une dermatose inflammatoire, prurigineuse et chronique, se développant préférentiellement chez le nourrisson et le jeune enfant mais parfois présente chez l’adolescent et l’adulte. C’est une pathologie polymorphe dans son expression clinique variant en fonction de l’âge du sujet atteint. Elle constitue une des manifestations d’hyper-sensibilité et s’intègre dans le cadre de la maladie atopique au même titre que l’asthme ou la rhinite [1]. La DA débute dans les premiers mois de vie généralement vers 3 mois, mais parfois dès le premier mois [2,3]. La prise en charge de la DA de l’enfant est multidisciplinaire impliquant les pédiatres, les allergologues et les dermatologues en fonction de la gravité de la maladie et de l’âge des enfants.

Épidémiologie :

En Algérie, la prévalence de la DA est de 5 % [4]. Par ailleurs, cette affection se rencontre chez 10 à 20 % des enfants dans les pays industrialisés à niveau socio- économique élevé où il existe un doublement de sa prévalence en une vingtaine d’années [5]. Une étude chinoise a mis en évidence un gradient de prévalence de la DA urbain/ rural (10,2 % vs 4,6 %) [6]. Cette diminution du risque d’atopie en milieu rural peut s’expliquer par le fait qu’une plus grande biodiversité environnementale en milieu rural est très significativement associée à une plus grande diversité des bactéries commensales digestives et cutanées [7,8].

Physiopathologie :

La DA est une maladie multifactorielle due à l’association de facteurs génétiques et environnementaux [9]. Sa physiopathologie fait intervenir plusieurs mécanismes dont une altération fonctionnelle innée de la barrière cutanée liée en partie à une mutation du gène de la filag plus élevée chez le sujet atteint de DA), tend à polariser l’activation lymphocytaire T vers un profil de type Th2 (associé à la production d’interleukines 4, 5, 9, 13, 31) et Th22 (avec production d’interleukine 22) [13]. À la phase chronique, une activation lymphocytaire T de type Th1 (associée à la production d’interféron gamma, de GM- CSF [Granulocyte macrophage colony-stimulating factor] et d’interleukine 12) s’associe à la réponse Th2. La sti- mulation des neurones par une cytokine proinflammatoire (thymic stromal lymphopoietin : TSLP), secrétée par les kératinocytes est responsable de la sensation de prurit [14].

Réaction inflammatoire induite

L’état défectueux de la fonction de la barrière cutanée permet la pénétration dans la peau d’allergènes ainsi que des irritants chimiques externes. Ce phénomène va stimuler l’inflammation [12]. L’immunité adaptative contribue à initier le processus inflammatoire. À la phase aiguë, l’activation des cellules de Langerhans (cellules dendritiques épidermiques dont la concentration est plus élevée chez le sujet atteint de DA), tend à polariser l’activation lymphocytaire T vers un profil de type Th2 (associé à la production d’interleukines 4, 5, 9, 13, 31) et Th22 (avec production d’interleukine 22) [13]. À la phase chronique, une activation lymphocytaire T de type Th1 (associée à la production d’interféron gamma, de GM- CSF [Granulocyte macrophage colony-stimulating factor] et d’interleukine 12) s’associe à la réponse Th2. La stimulation des neurones par une cytokine proinflammatoire (thymic stromal lymphopoietin : TSLP), secrétée par les kératinocytes est responsable de la sensation de prurit [14].

Rôle du microbiome digestif

Le microbiome digestif correspond à l’ensemble des bactéries commensales colonisant le tube digestif et constituant un écosystème complexe qui intervient dans la maturation du système immunitaire. Des anomalies de diversification précoce du microbiote intestinal ont été observées chez les enfants et les nouveau-nés à risque d’atopie [15].

Rôle du microbiome cutané

En dehors des poussées, on observe dans la DA une grande diversité de souches bactériennes commensales à la surface de la peau (microbiome cutané). Cette diversité décroît au cours des poussées de la maladie au profit des souches de staphylocoques [16]. La colonisation de la peau par le staphylocoque doré est très fréquente au cours de la DA (90 % vs 5 % des sujets sains). Un déficit de l’immunité innée cutanée semble être en partie en cause [17].

Clinique :

Le diagnostic de DA est aisé et s’effectue sur des données cliniques. Les critères diagnostiques le plus souvent utilisés sont ceux de l’UK Working Party [18]  (Tableau 1).

Critère majeur : dermatose prurigineuse chronique
Associée à moins 3 des critères suivants :
Eczéma visible des plis de flexion (ou des joues et/ou des
faces d’extension des membres avant l’âge de 18 mois)
Antécédent personnel d’eczéma des plis de flexion (ou des
joues et/ou des faces d’extension des membres avant l’âge
de 18 mois)
Antécédent personnel de peau sèche au cours de la dernière
année
Antécédent personnel d’asthme ou de rhinite allergique
(ou antécédent familial direct d’atopie chez l’enfant de
moins de 4 ans)
Apparition des lésions avant 2 ans (critère utilisé chez les
enfants de plus de 4 ans)
Tableau 1 : Dermatite atopique : critères diagnostiques (UK Working Party’s for diagnostic criteria for AD)

Aspects cliniques

Les aspects cliniques varient avec l’âge :

  • Chez le nourrisson, les lésions débutent sur les joues, le front et le cuir chevelu. Secondairement, elles s’étendent sur les faces d’extension des membres et le tronc. Le siège et la région médiofaciale (en particulier la pointe du nez) sont épargnés (figure 1). Ce sont des lésions aiguës, érythémateuses, mal limitées, suintantes, croûteuses et prurigineuses. Les excoriations cutanées dues au grattage sont fréquentes. L’évolution est marquée par des poussées entrecoupées de rémissions.
Figure 1 : Eczéma atopique du nourrisson (atteinte du visage). (Iconographie adresse URL : Eczema Picture Image on MedicineNet.com)

Chez l’enfant de plus de 2 ans, les lésions cutanées siègent au niveau des plis (cou, coudes, genoux, fissures sous et rétroauriculaires) chroniques. Elles se manifestent par l’aspect d’une lichénification (épaississement de la peau) (figure 2). D’autres signes s’ajoutent parfois tels qu’un prurigo, un double pli palpébral inférieur (signe de Dennie-Morgan) (figure 3) et une xérose cutanée (sécheresse).

Figure 2 : Lichénification (Iconographie adresse URL : Eczema Picture Image on MedicineNet.com)
Figure 3 : Signe de Dennie-Morgan (double pli palpébral inférieur). (Iconographie : Dermatite atopique. Thérapeutique dermatologique. http:// www.therapeutique-dermatologique. org/spip.php?article1068)
  • Chez l’adolescent et l’adulte, le tableau clinique est similaire à celui de l’enfant de plus de 2 ans avec en plus des lésions qui se localisent au visage et au cou et sont franchement lichénifiées sur les membres.

Certaines localisations sont rares mais caractéristiques : l’atteinte des mamelons, l’atteinte des lèvres (chéilite atopique) et des paupières [9].

Des formes cliniques existent [9] :

  • L’eczéma nummulaire est caractérisé par des lésions rondes, inflammatoires, résistantes aux traitements,
  • L’atteinte des mains peut être observée au cours de la DA. Elle se caractérise par les lésions périunguéales avec parfois une dystrophie unguéale associée
  • L’atteinte pulpaire entretenue par un facteur aggravant de contact ;
  • une érythrodermie [5].

D’autres manifestations d’atopie sont souvent associées (asthme, rhinite allergique, allergie alimentaire).

Examens complémentaires

Le diagnostic de la DA est clinique et anamnestique. Une hyperéosinophilie sanguine et une augmentation des IgE sériques sont fréquentes [7].

Histopathologie

L’aspect histologique comporte une atteinte épidermique prédominante avec un afflux de lymphocytes T (exocytose) qui s’accompagne d’un œdème intercellulaire (spongiose) réalisant des vésicules. En cas de lichénification, l’épiderme s’épaissit. Le derme superficiel comporte un infiltrat mononucléé périvasculaire.

La dilatation des capillaires superficiels est responsable de l’érythème et l’extravasation de protéines plasmatiques de l’œdème cutané (papules œdémateuses) [3].

Immunohistochimie

De façon caractéristique, des éosinophiles dégranulés sont objectivables (présence de major basic protein) [3].

Explorations allergologiques

Explorations allergologiques (prick-tests cutanés, dosage des IgE sériques spécifiques, test de provocation) justifiées devant l’association d’une allergie respiratoire (asthme, rhinite ou rhinoconjonctivite), ou d’une allergie alimentaire suspectée devant sa survenue après ingestion ou contact avec un aliment, devant une DA grave ou devant une stagnation ou une cassure de la courbe pondérale [5]. Tests épicutanés ou patch tests en cas d’association avec un eczéma de contact évoqué devant l’apparition d’un eczéma de zones inhabituelles et devant une DA qui ne répond pas au traitement ou s’aggrave [5].

Évolution :

La DA comporte des formes étendues, mais son évolution est bonne avec une rémission complète dans la majorité des cas. Les formes qui persistent chez l’enfant sont plus localisées. Une recrudescence peut se produire à l’occasion de conflits psychoaffectifs.

La survenue de manifestations respiratoires (asthme ou rhinite) est d’autant plus fréquente qu’il y a des antécédents familiaux atopiques au premier degré [3].

Complications infectieuses :

  • La surinfection par le staphylocoque doré (SA) : Le SA colonise constamment la peau des atopiques, même en dehors des zones cliniquement atteintes. Cette surinfection se manifeste cliniquement par la présence d’un écoulement purulent, de lésions vésiculo-bulleuses et de croûtes jaunes [9].
  • La surinfection herpétique (HSV1) ou syndrome de Kaposi-Juliusberg : elle se traduit par une aggravation brutale de la maladie avec apparition de vésicules hémorragiques et de pustules ombiliquées rapidement extensives (figure 4) [9].
Figure 4 : Syndrome de Kaposi Juliusberg (surinfection herpétique) (Iconographie Item 164 – Infections à herpès cutané et muqueux (ANAES 2001)). Adresse URL: smartfiches.fr/dermatologie/item-164-infections-a-herpes…/infections-a-herpes.

Autres complications :

  • Dermatite (ou eczéma) de contact : il existe un risque important de sensibilisation chez l’enfant atteint de DA [5].
  • Retard de croissance : rare mais peut être observé dans les cas de DA graves. Il se corrige habituellement quand la DA est traitée efficacement. Il doit faire rechercher une allergie alimentaire [5].
  • Complications ophtalmologiques : rares à type de kératoconjonctivite, cataracte [5].

Associations morbides :

Il a été rapporté une augmentation de la fréquence de maladies auto-immunes telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, pelade, polyarthrite rhumatoïde et lupus érythémateux, et en particulier chez les sujets jeunes [19]. Des cas de DA associant des troubles psychiatriques en particulier le déficit de l’attention et l’hyperactivité. Le prurit chronique, les troubles de sommeil et l’altération de la qualité de vie peuvent expliquer cette association [20].

Prise en charge thérapeutique de la DA :

Elle dépend de :

  • L’évaluation de la gravité de la maladie. Plusieurs scores cliniques composites ont été validés (SCORAD, EASI [21], SASSAD).
  • La qualité de vie : dans les formes modérées et graves, la qualité de vie des sujets atteints et de leur famille est souvent très altérée en raison du prurit, des perturbations du sommeil et du caractère affichant de la maladie. La prise en charge thérapeutique comporte :
  • Les soins d’hygiène non agressifs et adaptation de l’environnement :
  • Éviter le savon et utiliser un gel ou un pain sans savon doux non parfumé
  • Réduire la fréquence des lavages de la peau et éviter les bains chauds prolongés
  • Privilégier les textiles vestimentaires doux (éviter la laine)
  • Éviter l’exposition à la chaleur (intolérance à la sueur).
  • L’éducation thérapeutique qui a pour objectif d’apprendre au patient à vivre de manière optimale avec une maladie chronique
  • Les moyens thérapeutiques :
  • Dermocorticoïdes

Les dermocorticoïdes (DC) ont une triple action : anti-inflammatoire, immunosuppressive et antimitotique. Ils sont très efficaces à court terme sur les poussées de DA. Paradoxalement, la corticothérapie locale (sans antibiothérapie associée) est un moyen efficace de réduire la colonisation cutanée par le staphylocoque doré [22,23].

Les DC sont classés selon leur puissance et leur forme galénique (crème, pommade, lotions et gels). Ils représentent le traitement topique de référence [24].

Le choix est fait en fonction de l’âge, de la sévérité de la DA, du site et de l’étendue à traiter.

Les DC d’activité très forte (classe IV) sont contre-indiqués chez le nourrisson et le jeune enfant, sur le visage, les plis, et le siège. En règle générale :

  • Les formes « pommade » sont réservées aux zones cutanées lichénifiées et sèches ;
  • Les formes « crème » sont réservées aux zones suintantes, aux plis et aux grandes surfaces cutanées ;
  • Les formes « lotion » sont réservées aux zones pileuses et aux plis ;
  • Les formes « gel » sont réservées au cuir chevelu ; Une seule application par jour est suffisante.

Le « wet wrapping »

Cette technique de double bandage (une couche de bandes humidifiées, une couche de bande sèche) associée à une corticothérapie locale semble être plus efficace sur le prurit à court terme que la corticothérapie seule [19].

La corticophobie est un phénomène fréquent, ayant pour conséquence une faible adhésion thérapeutique dans la DA. La prise en charge de la corticophobie s’impose afin d’améliorer l’adhésion au traitement et diminuer les échecs thérapeutiques.

  • Émollients-hydratants

Les émollients (exemples : Dexeryl© Crème, préparations magistrales), améliorent les signes fonctionnels dus à la sécheresse cutanée et certains d’entre eux restaurent transitoirement la fonction barrière cutanée. Ils pourraient avoir un effet d’épargne des DC et un effet préventif des poussées [25].

  • Inhibiteurs topiques de la calcineurine

Le tacrolimus topique sous forme de pommade est indiqué après l’âge de 2 ans chez l’enfant (tacrolimus 0,03%) et chez l’adulte (tacrolimus 0,1 %) dans la DA modérée à sévère, en cas d’échec ou de contre-indications aux DC. Prescrit en traitement d’entretien, il prévient les poussées [26]. Une application 2 fois par jour est préconisée jusqu’à disparition des lésions puis la posologie peut être diminuée à 1 fois par jour. Il est impératif d’éviter la photo-exposition après l’application afin de réduire les risques d’intolérance immédiate transitoires, de brûlures et d’exacerbation du prurit au cours des premières applications [9].

  • Antihistaminiques oraux (anti-H1)

Seuls, ils sont insuffisants pour traiter une poussée de DA. Les antihistaminiques de 1ère génération peuvent être utilisés pour le confort du patient. Ils diminuent le prurit et les réveils nocturnes (du fait de leur effet sédatif).

Ils n’ont pas d’intérêt au long cours en prévention des poussées de DA [27].

  • Antiseptiques et antibiotiques locaux ou systémiques utiles en cas de surinfection des lésions [27].
  • Photothérapie

La photothérapie UVA-UVB et UVB à spectre étroit est un traitement de seconde ou de troisième ligne de la DA à partir de l’âge de 8-10 ans. Elle n’est indiquée que dans des DA sévères, résistantes aux autres thérapeutiques, mais pendant des périodes courtes (risques carcinogènes potentiels à long terme).

  • Traitements immunosuppresseurs systémiques

Les immunosuppresseurs systémiques sont des traitements de deuxième ou troisième ligne de la DA chez l’adolescent et l’adulte, exceptionnellement chez l’enfant.

Le traitement systémique de première ligne chez l’enfant et l’adulte est la ciclosporine. Les traitements de deuxième ligne sont représentés par l’azathioprine et le méthotrexate.

  • La ciclosporine est prescrite par voie orale à la dose de 3 à 5 mg/kg/j. La durée du traitement est de 6 à 9 mois. L’efficacité est souvent rapide (une semaine) mais les rechutes sont fréquentes à l’arrêt du traitement. Cette thérapeutique nécessite une surveillance de la tension artérielle et de la fonction rénale [28].
  • Le délai d’action du méthotrexate (hors AMM) est de l’ordre de 4 semaines.
  • Des thérapies ciblées sont en cours d’évaluation chez l’adulte.

Le rituximab (anti-CD20), les anti-TNFα et le tocilizu- mab (anti-IL6) ont montré une efficacité mais au prix d’effets indésirables sévères pour le tocilizumab [29,30].

La thérapie ciblée la plus intéressante actuellement est le dupilumab. Cet anticorps monoclonal humanisé anti- IL4/IL13 efficace dans l’asthme, a donné une réponse favorable dans la DA modérée à sévère avec une meilleure tolérance [31].

  • Les mesures préventives
  • Laits artificiels et allaitement maternel

L’instauration d’un lait artificiel contenant un hydrolysat de protéines de lait de vache (seul ou en complément de l’allaitement maternel) entraine une réduction modérée du risque de DA dans les premières années de vie dans la population à risque d’atopie [32]. Aujourd’hui, il n’y a pas d’argument convaincant pour suggérer que l’allaitement maternel exclusif protège du risque de DA [33].

  • Probiotiques et prébiotiques

Instaurés à un âge très précoce, les probiotiques et/ou les prébiotiques per os pourraient avoir un effet préventif sur la DA. Les souches lactobacillus semblent être actuellement les plus efficaces.

Mesures contre la sensibilisation L’immunothérapie spécifique (désensibilisation). Des résultats récents ont démontré son intérêt dans la DA de l’adulte, chez des malades porteurs d’une forme sévère avec sensibilisations aux acariens et aux pollens [34].

L’utilisation de topiques potentiellement à risque (émollients ou topiques contenant des conservateurs très sensibilisants, des parfums, de la néomycine) est à limiter afin de prévenir la survenue de l’eczéma de contact.

Conclusion :

La DA s’intègre dans le cadre des maladies allergiques. C’est une maladie inflammatoire secondaire à plusieurs facteurs (altération de la fonction de la barrière épidermique et dysbiose intestinale et cutanée). Elle est plus fréquente dans les pays développés. Généralement, la DA débute dans la petite enfance Elle est caractérisée par une prédisposition génétique et une évolution récurrente avec des manifestations cliniques, en fonction de l’âge du patient. Concernant la prise en charge, le traitement local consiste toujours en l’usage des émollients et des dermocorticoïdes qui représentent toujours les al- ternatives de choix. Par contre, le traitement systémique s’est enrichi grâce aux progrès de la biotechnologie.

De nouvelles molécules de biothérapie visant à inhiber des mécanismes effecteurs clés dans la physiopathologie de la DA représentent une perspective thérapeutique très prometteuse.

Références :

  1. Irvine AD, Mclean WH, Leung DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N Engl J Med 2011; 365: 1315-27.
  2. Queille-Roussel C, Raynaud F, Saurat JH: A prospective computerized study of 500 cases of atopic dermatitis in childhood. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1986; 114:87–92.
  3. Taïeb A, Hennino A, Bérard F, Nicolas JF. Dermatite atopique, Eczémas et dermatoses Spongiformes. In: Saurat JH, Lachapelle JM, Lipsker D, Thomas L. Dermatologie et infections sexuellement trans- missibles. Paris: Elsevier; 2009. p.67-80.
  4. Baghou S, Bensaad D, Taieb A, Ammar-Khodja A. Prévalence et profil clinique de la dermatite atopique en Algérie Ann Dermatol Vé- néréol 2012;139(12S):B140. Doi : 10.1016/j.annder.2012.10.200
  5. Auteurs et membres du Collège des enseignants en dermatolo- gie de France. Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte : dermatite (ou eczéma) atopique. Item 114. Ann dermatol vénéréol 2008; 135S : F80—F87. Consultable sur : https://doi.org/10.1016/j. annder.2008.07.001
  6. Xu F, Yan S, Li F Et al. Prevalence of childhood atopic dermatitis: an urban and rural community-based study in Shanghai, China. PLoS One, 2012;7: e36174.
  7. Barbarot S. Physiopathologie de la dermatite atopique et perspec- tives thérapeutiques systémiques. Mises au point interactives, éd. Réalités Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie- Performances Médicales. Cahier 1 2016 (256). p.48-49. Consultable sur : jird.info/ wp-content/uploads/2017/01/MOP4.pdf
  8. Barbarot S, Aubert H. Physiopathologie de la dermatite atopique. Ann Dermatol Vénéréol 2017;144 Suppl 1: S14-S20.
  9. Stalder JF, Barbarot S & Aubert H. Dermatite atopique. In : L. Thé- rapeutique Dermatologique. Un manuel de référence en dermatologie 27 juillet 2015. Consultable sur : http:// www.therapeutique-dermato- logique.org/spip.php?article1068
  10. Palmer CN, Irvine AD , Terron-Kwiatkowski A et al. Common loss- of- function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38:441-6.
  11. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the «hygiene hypothesis». Thorax 2000;55 Suppl 1:S2-S10.
  12. Garn H, Neves JF, Blumberg RS et al. Effect of barrier microbes on organ-based inflammation. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:465-78.
  13. Gittler JK, Shemer A, Suarez-Farinas M Et al. Progressive activa- tion of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins cha- racterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1344-54.
  14. Wilson SR, The L, Batia LM et al. The Epithelial Cell-Derived Ato- pic Dermatitis Cytokine TSLP Activates Neurons to Induce Itch. Cell 2013; 155:285-95.
  15. Ismail IH, Oppedisano F, Joseph SJ et al. Reduced gut microbial diver- sity in early life is associated with later development of eczema but not atopy in high-risk infants. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23:674-81.
  16. Kong HH, Oh J, Deming C Et al. Temporal shifts in the skin micro- biome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome research 2012; 22:850-9.
  17. Kuo IH, Yoshida T, De Benedetto A et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:266-78.
  18. Williams HC, Burney PG, Hay RJ et al. The U. K. Working Party’s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994; 131:383-96.
  19. Chiavreini C. Quoi de neuf en dermatologie pédiatrique. Ann Dermatol Vénéréol 2017;144 suppl 4:IVS29-IVS39.
  20. Strom MA, Fishbein AB, Paller AS, Silverberg JI. Association between atopic dermatitis and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children and adults. Br J Dermatol 2016; 175:920.
  21. Barbier N, Paul C, Luger T Et al. Validation of the Eczema Area and Severity Index for atopic dermatitis in a cohort of 1550 patients from the pimecrolimus cream 1% randomized controlled clinical trials program. Br J Dermatology 2004; 150:96-102.
  22. Stalder JF, Fleury M, Sourisse M Et al. Local steroid therapy and bacte- rial skin flora in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994; 131:536-40.
  23. Bath-Hextall FJ, Birnie AJ, Ravenscroft JC et al. Interventions to reduce Staphylococcus 23. aureus in the management of atopic ecze- ma: an updated Cochrane review. Br J Dermatol 2011; 164:228.
  24. Leloup P, Stalder JF, Barbarot S. Outpatient home-based wet wrap dressings with topical steroids with children with severe recal- citrant atopic dermatitis: A Feasibility Pilot Study. Pediatr Dermatol 2015;32:e177-8.
  25. Lucky AW, Leach AD, Laskarzewski P, Wenck H. Use of an emol- lient as a steroid-sparing agent in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis in children. Pediatr Dermatol 1997;14:321-4.
  26. Schmitt J, Von Kobyletzki L, Svensson A, Apfelbacher C. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calci- neurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2011;164:415-28.
  27. Barbarot S, Aubert H, Stalder JF, Bernier C. Dermatite atopique. Ency- cl Med Chir, Dermatologie 2016;11(3):1-20 [Article 98-150-A-10].
  28. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:606-19.
  29. Simon D, Hösli S, Kostylina G Et al. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:122-8.
  30. Jacobi A, Antoni C, Manger B Et al. Infliximab in the treatment of mo- derate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52:522-6.
  31. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E et al. SOLO 1 and SOLO 2 Investigators. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016; 375(24):2335-2348. ISSN 0028-4793 Consultable sur: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1610020.
  32. *Von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kramer U et al. Allergies in high- risk schoolchildren after early intervention with cow’s milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study. J Allergy Clin Immunol 2013;131:1565-73.
  33. Flohr C, Nagel G, Weinmayr G Et al. Lack of evidence for a pro- tective effect of prolonged breastfeeding on childhood eczema: lessons from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Two. Br J Dermatol 2011;165:1280-9.
  34. Bae JM, Choi YY, Park CO et al. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: a systematic review and me- ta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2013;132:110-7.

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Acné : Aspects cliniques et prise en charge

S. ZOBIRI, Service de Dermatologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : l’acné est une dermatose inflammatoire chronique du follicule pilo-sébacé touchant fréquemment l’adolescent. Sa physio pathogénie est multifactorielle faisant intervenir principalement l’hyperséborrhée, l’inflammation et la génétique. Elle se présente cliniquement sous formes de lésions rétentionnelles et/ou inflammatoires. L’évolution est le plus souvent favorable, la prise en charge dépend de la sévérité de l’acné et fait appel à des traitements locaux et généraux.

Mots-clés : Acné, adolescence, séborrhée, inflammation, points noirs, papulo-pustules, cyclines, isotrétinoine.

Abstract : Acne is a chronic inflammatory dermatosis of the pilosebaceous unit affecting frequently adolescents. Physio pathogenesis of acne is multifactorial involving mainly hyperseborrhoea, inflammation and genetics. Clinically acne is retentional and/or inflammatory. In most cases, acne lesions disappear after adolescence. Treatment depends on the severity of the acne using local and general treatments.

Key-words : Acne, Adolescence, Seborrhea, inflammation, papulo-pustules, cyclins, isotretinoin.

Introduction

L’acné est l’affection la plus fréquemment rencontrée en pratique dermatologique quotidienne, elle est définie comme une maladie inflammatoire chronique du follicule pilo-sébacé. C’est une affection qui survient le plus souvent durant la période pubertaire, elle est d’ailleurs considérée comme une affection de l’adolescence même si elle peut se voir chez l’adulte [1].

Épidémiologie :

La prévalence de l’acné chez l’adolescent est difficile à évaluer et diffère en fonction des études mais la plupart des séries s’accordent sur une prévalence de 80 % chez les 12-20 ans. La prévalence globale en fonction du sexe est de 72,5 % chez les filles et de 71,9 % chez les filles [2].

En Algérie, une prévalence de 81,7% a été rapportée chez les 11-19 ans dans une étude menée dans la commune de Constantine en 2015 [3].

L’âge de survenue est noté entre 14-16 ans pour les filles et vers 16-17 ans pour les garçons, ceci correspond à la stimulation de la glande sébacée par les androgènes lors de la puberté.

Physiopathologie de l’acné :

La physiopathologie de l’acné fait intervenir les 4 facteurs suivants : l’hyper séborrhée, les troubles de la kératinisation, l’inflammation et le terrain génétique.

Au cours de l’acné il existe des modifications quantitatives et qualitatives du sébum. Concernant les modifications quantitatives, il existe une augmentation de 59% de la quantité du sébum par rapport au sujet sain entrainant une modification de l’aspect de la peau acnéique qui apparait luisante. Cette hyper séborrhée est considérée comme une réponse exagérée du follicule pilo-sébacé aux androgènes [4].

Sur le plan qualitatif, la proportion des différents lipides composant le sébum est modifiée avec une augmentation des squalènes et des triglycérides à l’origine de la formation du comédon [5].

Le deuxième facteur impliqué dans la physiopathologie de l’acné est représenté par les troubles de la kératinisation de l’infra infundibulum. En effet, il existe des anomalies de la prolifération, de la différenciation et de l’adhésion des kératinocytes de l’infra infundibulum sous l’action de l’IL1 alpha principalement. L’hyper cornification empêche l’évacuation normale du sébum entrainant une rétention et une dilatation du follicule pilo-sébacé aboutissant au micro comédon [6].

L’inflammation du follicule pilo-sébacé, 3ème facteur étiopathogénique est responsable de différentes lésions cliniques. Elle a longtemps été liée à une bactérie : Cutibacterium acnes (C. acnes). C’est une bactérie anaérobie, à gram positif, immobile, appartenant au genre Propionibacterium, retrouvée au niveau du follicule pilo-sébacé, en peau saine et en peau acnéique [7].

Le C. acnes agit dans le processus inflammatoire par des actions enzymatiques et immunologiques, et non par une prolifération bactérienne excessive. Son action s’exerce par une activation du complément, la stimulation de la production de cytokines pro-inflammatoires par les kératinocytes et les sébocytes ; et par l’induction de la formation d’espèces réactives de l’O2 [8].

Le facteur génétique est un facteur important puisqu’une concordance de 98 % est retrouvée chez les jumeaux monozygotes atteints d’acné alors qu’elle est de 46 % chez les dizygotes. Le mode de transmission reste inconnu car il n’a pas été identifié de gènes précis cependant un polymorphisme génétique est de plus en plus rapporté. Les gènes incriminés sont les gènes de l’inflammation, les gènes du récepteur aux androgènes et les gènes des enzymes de la Stéroïdogenèse [9].

Aspects cliniques :

Les lésions élémentaires de l’acné sont représentées par la séborrhée, les lésions rétentionnelles et les lésions inflammatoires.

La séborrhée donne un aspect gras, brillant et luisant de la peau, plus marqué sur les zones médio faciales (front,nez, joues et menton). Cette prédominance médio faciale est liée à la plus forte concentration des glandes sébacées dans ces zones [10].

Les lésions rétentionnelles sont représentées par le comédon ouvert ou point noir et le comédon fermé ou point blanc. Ces lésions correspondent à l’accumulation de sébum et de kératine dans l’orifice infundibulaire. Les comédons sont faciles à extraire par la pression des doigts ou par un tire comédon et apparaissent sous forme de filaments gras, jaunâtres.

Les lésions inflammatoires se distinguent en papules et en pustules qui sont des lésions superficielles, et en nodules (lésions profondes) [11].

L’acné inflammatoire est la forme la plus fréquente (figure 1, 2), cependant selon le type lésionnel prédominant, l’acné peut être rétentionnelle, surtout en pré pubertaire, ou mixte, associant des comédons ouverts et fermés à des lésions inflammatoires.

Figure 1 : Acné inflammatoire du visage : pustules et papules
Figure 2 : Acné inflammatoire du visage : papules

L’acné juvénile touchant l’adolescent est la forme la plus fréquente, néanmoins d’autres tranches d’âge peuvent être touchées. En effet, 20 % des nouveaux nés dans les trois premiers mois de vie peuvent présenter une acné néonatale. Celle ci est due à une stimulation sébacée par les androgènes maternels. Son évolution est spontanément favorable en 2 à 3 mois [12].
A coté de ces formes de l’adolescent et du nouveau né, il existe une entité de plus en plus rapportée dans la littérature, il s’agit de l’acné de la femme adulte, touchant 25 % des femmes, survenant entre 25 et 45 ans, c’est une acné le plus souvent inflammatoire touchant la partie inférieure du visage (menton), de sévérité modérée. La recherche de signes cliniques d’hyper androgénie s’impose (hirsutisme, alopécie androgénique) [13].
Si dans la majorité des cas, l’acné est d’évolution bénigne, il existe deux formes graves : l’acné conglobata et l’acné fulminans.


L’acné conglobata est rare, plus fréquente chez l’homme et réalise une acné suppurative chronique avec de multiples nodules volumineux et douloureux sur les épaules, le dos, les fesses et le visage. L’évolution est constamment cicatricielle en brides et en chéloïdes (figure 3).

Figure 3 : Acné conglobata : nodules étendus sur le dos

L’acné fulminans est la forme la plus grave. Elle est rare, à prédominance masculine et se manifeste par une évolution ulcéro-nécrotique brutale des lésions d’acné. Des signes généraux sont présents à type de fièvre avec altération de l’état général, des douleurs musculaires et articulaires, et des signes biologiques d’inflammation.
L’acné fulminans peut survenir spontanément ; des cas ont été rapportés après prescription d’isotrétinoine.
Évaluer la sévérité de l’acné est important car le traitement dépend du grade de sévérité, pour cela, il existe plusieurs méthodes d’évaluation permettant un suivi clinique et thérapeutique du patient.
L’échelle GEA (Global Evaluation of Acne) est la plus utilisée [14], elle divise l’acné en six grades : du grade 0 au grade 5. C’est une échelle facile, simple et d’utilisation rapide (tableau 1).

Tableau 1 : Cotation de la sévérité de l’acné par l’échelle GEA

Évolution / Complications :

L’acné juvénile évolue spontanément vers l’amélioration vers l’âge de 20-25 ans, même si certains cas évoluent vers une acné de l’adulte.

Les complications sont dominées par le risque cicatriciel, les cicatrices peuvent être hypertrophiques (figure 4), atrophiques (figure 5) ou pigmentées.

Certains facteurs favorisent cette évolution cicatricielle notamment le terrain génétique, le début précoce de l’acné et l’évolution prolongée.

L’acné a également des répercussions psychologiques (honte, frustration) et psychosociales (emploi, sorties, sport), c’est une affection qui retentit sur la qualité de vie au même titre que les maladies chroniques comme l’asthme. La dépression et l’anxiété sont considérées comme des comorbidités psychiatriques plus souvent associées à l’acné [15].

Figure 4 : Acné cicatricielle : chéloïdes sur le visage
Figure 5 : Acné cicatricielle : cicatrices déprimées sur le visage.

Traitement de l’acné :

Le but du traitement est de guérir les lésions d’acné et d’améliorer la qualité de vie des patients. On dispose de traitements locaux et de traitements généraux.

Les traitements locaux ayant l’AMM dans l’acné sont le peroxyde de benzoyle, les rétinoïdes locaux et les antibiotiques topiques.

  • Le peroxyde de benzoyle : il est doté d’une activité antibactérienne et anti inflammatoire et se présente sous forme de gel ou crème à 2 %, 5 % et 10 %. Il est indiqué dans l’acné mixte à prédominance inflammatoire [16].
  • Les rétinoïdes locaux : indiqués dans l’acné rétentionnelle (microkystes et comédons) et inflammatoire. Les principaux effets indésirables sont une irritation locale et un effet asséchant. Leur prescription n’est pas recommandée durant la grossesse [17].
  • Les antibiotiques topiques : Deux antibiotiques sont disponibles dans le traitement de l’acné : l’érythromycine et la clindamycine en gel. Leur principal risque est l’induction d’une résistance bactérienne de P. acnes estimée à 60 %, entrainant une diminution de l’efficacité du traitement, il est recommandé de ne pas dépasser un mois de traitement et de toujours associer l’antibiotique local à un rétinoïde topique ou à un peroxyde de benzoyle [16,18].
  • Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association.

Traitements systémiques :

  • Les cyclines : Les cyclines utilisées sont les tétracyclines et la doxycycline à 100 mg/j. Les effets secondaires les plus fréquents sont les troubles digestifs et la photosensibilité.

Les contre-indications des cyclines sont principalement la femme enceinte et l’enfant de moins de 8 ans (coloration des dents de lait).

Le problème majeur posé par les antibiotiques est l’induction de résistance bactérienne, en effet, la large utilisation des antibiotiques par voie locale et générale pendant des durées prolongées a conduit à l’apparition de résistance bactérienne. De ce fait, il est recommandé de prescrire les antibiotiques topiques toujours en association à peroxyde de benzoyle ou un rétinoïde local et de prescrire les antibiotiques par voie générale sur des durées courtes ne dépassant pas 3 mois [19].

  • Isotrétinoine : Dérivé de la vitamine A qui entraine une atrophie de la glande sébacée et une réduction de l’inflammation locale. Cette molécule est indiquée dans

les acnés graves et en deuxième intention après échec des cyclines et des topiques. Les doses utilisées sont de 0,5-1 mg/kg/j avec une dose cumulée de 120 à 150 mg/kg. Les effets secondaires sont temporaires à type de chéilite constante avec une sécheresse cutanée, des douleurs musculo-articulaires. L’isotrétinoïne peut provoquer des perturbations du bilan lipidique et hépatique avec élévation du cholestérol, des triglycérides et des transaminases. Il est donc recommandé de faire un bilan avant le début du traitement et un mois après [20].

Le risque tératogène est estimé entre 20 à 35 % des cas nécessitant des précautions d’emploi : une contraception orale ou au stérilet doit être instaurée un mois avant le début du traitement et poursuivie jusqu’à un mois après l’arrêt du traitement [21].

A ce jour, le lien entre la prise d’isotrétinoïne et les troubles psychiatriques n’est pas établi au niveau d’une population (le risque individuel n’est pas éliminé).

Il faudra évaluer chaque patient lors de la consultation [22].

  • Gluconate de zinc : molécule anti inflammatoire à la dose de 30mg/j à jeun avant le repas.
  • Hormonothérapie : L’acétate de cyprotérone associé à l’éthinyloestradiol (EE) est disponible sous forme de Diane 35® (2 mg d’acétate de cyprotérone et 35 mg d’EE), cette association est la seule possédant l’AMM dans le traitement de l’acné cependant son effet contraceptif n’est pas validé.

Les œstroprogestatifs (OP) trouvent leurs indications dans l’acné légère à modérée avec des signes d’hyper androgénie clinique ou biologique, dans le syndrome des ovaires polykystiques, en l’absence de réponse à un traitement conventionnel et comme contraceptifs [23].

Traitements physiques : représentés par l’exérèse mécanique des comédons, les peelings et le laser.

  • Prise en charge psychologique : elle consiste à mieux expliquer les causes de l’acné pour améliorer l’estime du soi et à expliquer les différents traitements et surtout leurs délais d’action.
  • Les conseils cosmétiques : Les soins d’hygiène doivent être adaptés avec une toilette non détergente et non agressive avec des produits à base de détergents synthétiques doux.

Des crèmes hydratantes sont utilisées pour diminuer la xérose cutanée qui accompagne le traitement par isotrétinoine.

Les produits de maquillage, notamment les fonds de teint doivent être testés non comédogènes.

Indications/Stratégie thérapeutique :

Un algorithme a été proposé par un groupe d’experts avec un traitement d’attaque et un traitement d’entretien.

Traitement d’attaque : Selon les recommandations de bonne pratique dans la prise en charge de l’acné du 10 Juin 2015 [24], il est préconisé en fonction de chaque grade une thérapeutique précise (Tableau 2).

Grades Traitement
Grade 1

Traitement topique à base de rétinoïdes ou PBO
Grade 2Combinaison rétinoïde topique, PBO
Si échec : Antibiothérapie locale+ rétinoïdes locaux
Grade 3

Antibiothérapie orale (Doxycycline 100mg/J, Lymecyclyne 300mg/J) traitement local (PBO, rétinoïdes)
Si échec : Isotrétinoine per os.
Grade 4
Antibiothérapie orale + traitement local
Si échec : Isotrétinoine per os.
Grade 5 Isotrétinoine per os d’emblée
Tableau 2 : Thérapeutique en fonction des grades.

Conclusion :

L’acné est une dermatose fréquente de l’adolescent ; dont la prise en charge précoce est importante du fait du retentissement psychologique de cette affection sur la qualité de vie et du fait du risque cicatriciel.

Références

  1. B. Dreno, corrélations cliniques et psychologiques dans l’acné. Ann Dermatol Venereol 2007 ;134 :451-5
  2. N. Freton-Danou, Impact psychologique de l’acné. Ann Dermatol Venereol 2010 ;137 : S62-S65
  3. Rod Tucker, The role of benzoyl peroxide in the management of acne vulgaris. The Pharmaceutical Journal 2007 ; (Vol 279): pp. 48-53.
  4. Albert M. Kligman The treatment of acne with topical retinoids: One man’s opinions J Am Acad Dermatol 1997, Volume 36, Issue 6, Supple- ment, Pages S92-S95.
  5. Sébastien Faure, Actualités Pharmaceutiques, Volume 53, Issue 538, September 2014, Pages 57-61.
  6. J. I. Ross, Antibiotic-resistant acne : lessons from Europe. Br J Dermatol2003 ; 148 : 467-478.
  7. A. Nast Guidelines European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne J Eur Acad Dermatol Venereol 2012,26 (Suppl. 1), 1–29.
  8. Jne Seek Choi, Pregnancy and isotretinoin therapy. CMJA 2013 ; March 19, ,185(5)
  9. Sundstrom A, Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin : retrospective Swedish cohort study. BMJ 2010 ; 341: c5812.
  10. Thiboudot D. Acne : hormonal concept and therapy Clin Dermatol 2004 ; 22 : 419-28
  11. N. Auffret, Algorithme de traitement de l’acné juvénile du visage Ann Dermatol Vénéréol 2011, Volume 138, Issue 1, Pages 23-29

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Biothérapies en dermatologie

A. S. CHEHAD, Service de Dermatologie, CHU Lakhdar Benbadis, Constantine, Algérie.

Résumé : Les biothérapies ou biomédicaments dérivés de cellules vivantes, sont devenues en une quinzaine d’années un traitement courant du psoriasis. Actuellement, leur utilisation s’est étendue à de nombreuses affections dermatologiques autres que le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. Certaines indications ont déjà reçu l’approbation des agences de médicaments (Food and Drug Administration, Agence Européenne des Médicaments), telles que le psoriasis, la dermatite atopique, le mélanome, l’hidrosadénite suppurée et l’urticaire chronique. Ces dernières années, leurs indications dans d’autres affections inflammatoires dermatologiques suscitent un intérêt considérable.

Mots-clés : Biothérapies, biomédicaments, anticorps monoclonal, anti-TNF α, anti-IL.

Abstract : Biologics or biopharmaceuticals derived from living cells, are becoming in the last 15 years a common treatment for psoriasis. Currently their use spans many dermatologic conditions beyond psoriasis and psoriatic arthritis. Some indications such as psoriasis, atopic dermatitis, melanoma, hidradenitis suppurative and chronic urticaria, have already been approved by the main drugs agencies like the European Medicines Agency or the Food and Drug Administration. In recent years,  there  has  been  considerable  interest  in their use for other inflammatory skin diseases.

Key-words : Biologics, biopharmaceuticals, monoclonal antibody, anti-TNFα, anti-IL.

Introduction

Depuis l’utilisation du premier anti-tumor necrosis factor α (TNFα) dans la maladie de Crohn, fin des années 1990, les biothérapies sont devenues des options thérapeutiques incontournables dans plusieurs maladies cutanées modérées à sévères. Avec les avancées majeures dans la compréhension de la physiopathologie de diverses maladies dermatologiques, de nombreuses nouvelles molécules, issues de la biotechnologie sont développées ou en cours de développement. Les biothérapies déjà approuvées ou à l’étude sont dirigées contre le psoriasis, la dermatite atopique, le mélanome, l’hidrosadénite suppurée, le pemphigus vulgaire et l’urticaire chronique ainsi que dans plusieurs autres dermatoses le plus souvent hors autorisation de mise sur le marché (AMM).

Nomenclature :

Par rapport aux petites molécules, les biothérapies sont des protéines de masse moléculaire élevée qui doivent être injectées, car elles se dégraderaient dans le tractus gastro-intestinal si elles étaient administrées par voie orale. Alors que les petits médicaments moléculaires sont capables de traverser la membrane cellulaire, les bio-médicaments agissent à l’extérieur ou à la surface des cellules. De plus, les biothérapies nécessitent une ingénierie à partir de cellules vivantes spécialisées (1).

La nomenclature des protéines de fusion et des anticorps monoclonaux suit les règles établies par les dénominations communes internationales établies par l’Organisation Mondiale de la Santé. «-Cept» est utilisé comme suffixe pour les protéines de fusion (exp, Etanercept), et «-mab» (pour « monoclonal antibodies ») est utilisé comme suffixe pour désigner les anticorps monoclonaux (AcM). L’origine de l’AcM est indiquée en rajoutant un «-u» pour l’origine entièrement humaine (exp, le sécukinu- mab). Les AcM provenant à la fois de l’homme et de la souris sont humanisés, «-zu-» (exp, ixekizumab) ou chimériques, «-xi-» (exp, infliximab) (2).

Psoriasis :

Le psoriasis est une affection cutanée à médiation immunitaire, phénotypiquement hétérogène et qui suit souvent une évolution par poussées-rémissions (3). Les traitements systémiques traditionnels de la maladie sont représentés par l’acitrétine, la cyclosporine et le méthotrexate (4). Avec la découverte des cellules-clés et des médiateurs impliqués dans la maladie (figure 1) [5], les biothérapies sont devenues des options thérapeutiques importantes dans les formes modérées à sévères. Initialement, le TNF-ɒ était considéré comme la principale cytokine impliquée dans la physiopathologie du psoriasis, d’où les premières AMM pour les trois Anti- TNF-ɒ,

les seuls disponibles actuellement en Algérie, l’Etanercept (Enbrel®), l’Infliximab (Remicade®) et l’Adalimu-mab (Humira®) respectivement en 2004, 2006 et 2008 (3). Néanmoins, l’axe IL-23 / IL-17A a récemment été reconnu comme jouant également un rôle important dans le psoriasis en plaques (7). Cela a conduit au développe- ment de nouveaux médicaments, tels que l’AcM ciblant IL-12/23 l’ustekinumab (Stelara®) et les inhibiteurs de l’IL-17A. Trois AcM anti-IL-17 ont obtenu l’AMM pour le psoriasis en plaques : le secukinumab (Cosentyx®) en 2015 ; l’ixekizumab (Taltz®) en 2016 et le brodalumab (Kyntheum®) en 2017 (8-11). Les dernières biothérapies approuvées dans le psoriasis sont les anti-IL 23 : le gu- selkumab (Tremfya®) en Septembre 2017, et le Tildraki- zumab (Ilumya®) en Mars 2018 (11).

Le succès des biothérapies susmentionnées a entrainé leur large prescription ce qui a augmenté le fardeau financier inhérent à leur utilisation. Cependant, l’approbation officielle, depuis 2016, des 3 biosimilaires des anti-TNF-ɒ Etanercept (Erelzi®), Adalimumab (Amje- vita®) et Infliximab (Inflectra®) représente une épargne économique non négligeable (12-14).

Figure 1 : La pathogénie du psoriasis est subdivisée en deux phases : la phase d’initiation et la phase de maintenance. Le « stress » des kératinocytes entraine la libération de l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’ADN libéré et le peptide antimicrobien LL-37 (cathélicidine) forment un complexe qui va se lier à son site récepteur présent sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CP) du derme. Ces dernières sécrètent des interférons de type 1 (IFN-ɒ et -ẞ), Tumor necrosis factor-ɒ (TNF-ɒ), Interleukines (IL) IL-6 et IL-1 qui stimulent la migration des cellules dendritiques myéloïdes (CD) vers les ganglions lymphatiques de drainage. Au contact des Lymphocytes T naïves (TH0), les CD sécrètent TNF-ɒ, IL-12 et IL-23 qui in- duisent la différentiation des TH0 en Th1, Th17 et Th22 matures. Lors du retour à la peau via les vaisseaux sanguins, ces lymphocytes T spécifiques libèrent du TNF-ɒ, IFN-γ, IL-17A et -F, et IL-22 qui stimulent la prolifération et altèrent la différentiation des kératinocytes. Ceux-ci vont produire eux-mêmes des cytokines (TNF-ɒ, IL-6, IL-1) et chimiokines (CXCL8, CXCL10 et CCL20) pro-inflammatoires qui augmentent l’activation et la maturation des cellules T déjà présentes et ferment la boucle du cycle inflammatoire. Les biomédicaments approuvés jusqu’à maintenant vont agir sur les différents médiateurs inflammatoires.

La dermatite atopique :

La dermatite atopique (DA) est la plus fréquente des maladies inflammatoires chroniques cutanées touchant 2 à 10% des adultes et jusqu’à 15 à 30 % des enfants dans les pays développés (3).

De nombreux patients atteints de DA, essentiellement modérée à sévère, peuvent ne pas répondre ou sont mal contrôlés par les thérapeutiques standards voire même la photothérapie (15). Les traitements systémiques actuels sont principalement hors AMM, ont une efficacité limitée et des effets secondaires non négligeables (16).

Une meilleure compréhension de la pathogenèse de la DA a permis le développement de biomédicaments, qui inhibent sélectivement certaines voies-clés de la maladie. Le Dupilumab, un antagoniste de l’IL-4 et de l’IL-13, qui s’oppose à la réaction inflammatoire médiée par les lymphocytes T de type 2 (Th2), est le médicament biologique le plus avancé de ce groupe (16). Dans les essais cliniques, il a démontré son efficacité en réduisant l’activité et les symptômes de la maladie et en améliorant son phénotype génomique par la réduction significative des chimiokines Th2 et l’inversion des marqueurs épidermiques-clés de la DA. Il a également un profil de sécurité favorable. Après son approbation par la FDA, la Commission Européenne a accordé, en Septembre 2017, une autorisation de mise sur le marché à Dupilumab (Dupixent®) dans le traitement de la DA modérée à sévère de l’adulte candidat à un traitement systémique (16).

La nouvelle ère a seulement commencé avec le développement des douzaines de nouveaux agents biologiques ciblant une variété de voies cytokinéiques (en particu- lier l’IL-17, IL-22, IL-31 et TSLP) (17).

Mélanome :

Le mélanome est un problème majeur de santé publique dans les pays occidentaux avec une incidence et une mortalité en constante augmentation (32). Bien que l’exérèse chirurgicale des mélanomes diagnostiqués à un stade précoce, soit associée à un taux de survie de 95% à 5 ans, près de 20 % des patients atteints de mélanome développeront une maladie métastatique dont le pronostic est extrêmement sombre (33). Les molécules classiquement utilisées au stade métastatique (dacarbazine, fotémustine) ont une efficacité limitée et sans impact sur la survie globale (32).

Les anti-BRAF vemurafenib (Zelboraf®), le Dabrafenib (Tafinlar®) et l’anti-MEK trametinib (Mekinist®) ont été approuvés dès 2011. Le taux de réponses à ces thérapies ciblées est élevé (45% à 53%), mais la durée médiane de celle-ci est inférieure à 1 an (35).

Quoique l’association anti-BRAF / anti-MEK ait montré de meilleurs taux et durées de réponse, leur indication est limitée à 40% de patients présentant cette mutation (35,37).

Il est bien montré que le mélanome est une tumeur immunogène, et cette hypothèse est appuyée par des observations cliniques, des études histologiques et l’efficacité partielle des immunothérapies, comme les activateurs immunitaires IFN-α2b et IL-2, tous deux approu- vés dans le traitement du mélanome (41).

Les AcM capables de bloquer les points de contrôle immunitaires « checkpoints » de l’antigène-4 des lymphocytes-T cyto- toxiques (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 = CTLA-4), de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death protein 1= PD-1) et son ligand (PD-L) ont démontré une grande efficacité dans le mélanome métastatique et autres tumeurs solides (43).

L’Ipilimumab (Yervoy®) est le premier et le seul médicament anti-CTLA-4 approuvé depuis 2010 ; le taux de réponses est seulement de 10,9 % mais avec une rémission prolongée assez élevée de 60 % à 2 ans. Cependant, 23 % des patients présenteront des effets indésirables d’origine immunitaire de grade 3 ou 4 (45).

Les anticorps anti-PD-1 nivolumab (Opdivo®) et pembrolizumab (Keytruda®), approuvés depuis 2015, ont démontré un taux de réponses de 30 à 40 %, avec une majorité de réponses prolongées (49).

Plusieurs études sont actuellement en cours pour d’autres AcM ciblant le PD-1 ou son ligand (51), ainsi que de nombreuses associations, également à l’essai, afin d’élever la barre d’efficacité de l’immunothérapie : anti- PD-1 avec anti-BRAF, anti- MEK ou anti-CTLA-4, et anti-PD-L1 avec anti-BRAF (52).

Hidrosadénite suppurée :

L’hidrosadénite suppurée (HS) est une maladie cutanée inflammatoire chronique, récidivante et délabrante du follicule pileux qui se manifeste par des lésions inflammatoires des zones des glandes apocrines du corps (53).

Plusieurs médiateurs inflammatoires ont été impliqués dans la pathogenèse de l’HS, mais seulement certains sont des cibles des bio-médicaments existants (59). Les biopsies de lésions de l’HS ont révélé une abondance de PNN, Th1, Th17, macrophages et cellules dendritiques. Les cytokines impliquées comprennent le TNF-α, l’IFN-γ et les interleukines (IL-lß, IL-10, IL-17A et IL-23) (60).

Les niveaux du TNF-α sont cinq fois plus élevés dans les lésions de l’HS par rapport à d’autres dermatoses inflammatoires, en particulier le psoriasis (60).

En 2015, l’adalimumab est devenu le premier et le seul AcM approuvé dans l’indication : HS modérée à sévère (62). Son efficacité a été initialement observée chez des patients atteints de la maladie de Crohn associée à une HS où il a été constaté une résolution concomitante des lésions de l’HS, en plus d’une diminution des symptômes de la MICI (64). Bien que l’adalimumab soit le seul médica- ment ayant une AMM, plusieurs autres biothérapies ont démontré une efficacité potentielle en ciblant les diffé- rentes cytokines inflammatoires impliquées dans l’HS, notamment le TNF-α (infliximab), IL-1 (anakinra), IL-7A (sécukinumab) et IL-12/23 (ustekinumab) (62).

Le pemphigus :

Le pemphigus est une dermatose bulleuse auto-immune potentiellement mortelle affectant la peau et les muqueuses. Il se caractérise par la production d’auto- anticorps pathogènes dirigés contre les molécules d’adhésion desmogléine 1 et desmoglycine 3 responsables de la cohésion entre les kératinocytes de la peau et des muqueuses (65). Les corticoïdes systémiques associés ou non aux immunosuppresseurs sont considérés comme le traitement standard de la maladie (69).

Le Rituximab (Mabtera®) est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20 des lymphocytes B. Bien qu’il n’ait pas reçu d’AMM dans les maladies bulleuses auto-immunes, certaines indications sont reconnues comme acceptables : pemphigus corticorésistant, corticodépendant ou en cas de contre-indication aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs (70). Cependant, vu que le traitement au long cours par les corticoïdes pourrait induire des effets secondaires graves et même potentiellement mortels, certaines études ont suggéré que l’utilisation du rituximab en première intention dans le pemphigus permettrait un sevrage rapide de la corticothérapie (65).

Urticaires chroniques :

L’urticaire chronique (UC) est définie comme la survenue d’enflure (urticaire superficielle), angiœdème ou les deux pendant plus de 6 semaines (74). La libération de l’histamine et autres facteurs pro-inflammatoires est considérée comme le « résultat final » justifiant l’utilisation des antihistaminiques H1, en tant que traitement de première intention de l’UC (75). Le concept d’un rôle central de l’IgE et du FcεRI dans la stimulation initiale des mastocytes (ou basophiles) aboutissant à leur dégranulation a conduit à l’avènement de nouvelles thérapies ciblées. L’omalizumab (Xolair®, anti-IgE) s’est montré très efficace et sûr, même au long cours, ou sur les rechutes, dans l’UC (spontanée ou induite) avec amélioration substantielle de la qualité de vie des patients (76).

Conclusion :

Les biothérapies sont devenues des médicaments largement utilisées en dermatologie. Avec la recherche fondamentale toujours en cours, de nombreux autres bio-médicaments prometteurs sont également à l’étude ainsi que des biosimilaires, afin de diminuer le fardeau financier des produits originaux.

Référence :

  1. Morrow T, Felcone, L.H. Defining the difference : What makes biologics unique. Biotechnol. Healthc. 2004, 1,24–29.
  2. World Health Organization. International Nonproprietary Names (INN) for Biological and Biotechnological Substances. http://www. webcitation.org/6rGAZvnd2.
  3. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Mechanisms of disease; psoriasis. N Engl J Med 2009; 361:496-509.
  4. Yiu ZZ, Warren RB. Novel oral therapies for psoriasis and psoriatic arthritis. Am J Clin Dermatol 2016; 17:191-200.
  5. Kofoed K, Skov L, Zachariae C. New drugs and treatment targets in psoriasis. Acta Derm Venereol 2015; 95:133-9.
  6. Veilleux MS, Shear NH. Biologics in patients with skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2017 May;139(5):1423-1430. doi: 10.1016/j. jaci.2017.03.012.
  7. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A. A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Inves- tig Drugs 2016;25: 751-4.
  8. AbuHilal M, Walsh S, Shear N. The role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis and update on IL-17 inhibitors for the treatment of plaque psoriasis. J Cutan Med Surg 2016; 20:509-16.
  9. Cosentyx approval history. 2016. https://www.drugs.com/history/ cosentyx.
  10. Taltz approval history. 2016. https://www.drugs.com/history/taltz.
  11. Habashy J, Robles DT, James WD. Psoriasis Medication, Updated: Mar 27, 2018. https://emedicine.staging.medscape.com/ article/1943419-medication#12.
  12. FDA approves Inflectra, a biosimilar to Remicade. 2016. http://www. fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm494227.
  13. FDA approves Erelzi, a biosimilar to Enbrel. 2016. http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm518639.
  14. FDA approves Amjevita, a biosimilar to Humira. 2016. http://www. fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522243. htm.
  15. Simpson EL, Bruin-Weller M, Flohr C et al. When does atopic dermatitis warrant systemic therapy? Recommendations from an expert panel of the International Eczema Council. J Am Acad Dermatol 2017; 77:623-33.
  16. Osinka K, Dumycz K, Kwiek B, Feleszko W. Novel Therapeutic Approaches to Atopic Dermatitis. Arch. Immunol. Ther. Exp. Published online : 31 Aug 2017.

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L’urticaire chronique dans tous ses états

R. BOUSSAID, Service de Dermatologie, CHU Dr Lakhdar Benbadis, Constantine

Résumé : L’urticaire chronique (UC) est une pathologie fréquente dont l’étiologie est inconnue. Son impact sur la qualité de vie est non négligeable. Des anticorps dirigés contre les récepteurs des IgE exprimés par les mastocytes et les basophiles (FcεRI) sont retrouvés dans environ 30% des cas et seraient associés à des formes plus sévères et prolongées. De nombreuses pathologies peuvent s’exprimer par une UC. Toutefois, en l’absence d’une clinique évocatrice, un bilan étiologique extensif permet rarement de diagnostiquer une pathologie sous-jacente. Dans ce cas, seul un bilan étiologique à minima est indiqué. Les antihistaminiques systémiques de dernière génération constituent le traitement de première intention. Dans les cas réfractaires, d’autres molécules sont à disposition mais il existe peu d’études contrôlées à leur sujet.

Mots-clés : Histamine, urticaria, antihistamines.

Abstract : Chronic urticaria (UC) is a common pathology whose etiology is unknown. Its impact on quality of life is not negligible. Antibodies directed to mast cell and basophilic IgE expressed receptors (FcεRI) are found in approximately 30% of cases and could be associated to more severe and prolonged forms. Many pathologies can be expressed by a UC. However, in the absence of evocative clinical signs, an extensive etiological assessment rarely leads to an underlying pathology diagnosis. In this case, only a minimal etiological assessment is indicated. Latest-generation systemic antihistamines are the first-line treatment. In refractory cases, other molecules are available but there are few controlled studies on the topic.

Key-words : Histamine, urticaria, antihistamines

Introduction :

 Dans la nouvelle classification 2013, l’urticaire chronique (UC) regroupe désormais les UC inductibles (par un stimulus donné avec des tests de provocation standardisés) et les UC spontanées, et exclut les éruptions pseudo-urticariennes avec lésions cutanées superficielles fixes durant plus de 24 heures et/ou les œdèmes durant plus de 72 heures. La sévérité et l’impact psychosocial de cette maladie chronique peuvent être mesurés par plusieurs scores spécifiques, pas encore tous disponibles en français : urticaria et Angioedema Activity Score, Urticaria Control Test, CU-Q2OL, AE-QOL. Bien qu’une origine allergique soit reconnue comme rarissime dans l’UC.

Définitions

  • Urticaire : éruption cutanée prurigineuse et fugace d’apparition rapide, secondaire à un œdème vasculaire circonscrit du derme superficiel et caractérisée par des papules érythémateuses ou anémiques (blanches) entourées d’un érythème.
  • Angioedème : œdème localisé aigu des tissus sous-cutanés ou sous-muqueux d’apparition subite, provoquant souvent une douleur plutôt qu’un prurit.
  • Urticaire chronique : urticaire spontanée lors de laquelle les lésions sont récidivantes ou apparaissent de manière permanente durant plus de six semaines. La taille, le nombre et la forme des lésions varient considérablement.

On la différencie de l’urticaire aiguë dont l’évolution est de moins de six semaines, 10% évoluant en urticaire chronique.

Physiopathologie

Les processus physiopathologiques menant à l’UC sont multiples et sont résumés dans la figure 1. Ils aboutissent à la libération des médiateurs des mastocytes (histamine, prostaglandines, leucotriènes, bradykinine, substance P) à l’origine des manifestations de l’urticaire et/ou de l’angioedème.

Figure 1 : Physiopathologie des urticaires chroniques
Source des photos : Pr Fréderic Bérard, Service d’Allergologie Hôpital Pierre Bénite, Lyon-Sud

Environ 30% des patients présentent des anticorps sériques dirigés contre le récepteur des IgE exprimés à la surface des mastocytes et des basophiles (FceRI), induisant leur dégranulation (3-5).

Ces anticorps suggèrent un mécanisme auto-immun. Le complément et des isotypes d’immunoglobulines G fixant le complément (IgG1 et 3) semblent être requis pour que ces autoanticorps agissent. Ce type d’UC, appelée aussi UC auto-immune, est probablement une forme d’UC plus sévère et de plus longue durée. On a identifié récemment des anticorps anti-IgE et des anticorps dirigés contre le récepteur IgE de faible affinité (FceRII), libérant des médiateurs des éosinophiles (major basic protein principalement) et, secondairement, des mastocytes. Le test au sérum autologue n’est pas important pour poser le diagnostic d’UC et peut être difficile à interpréter par des non-spécialistes.

Une composante d’urticaire physique associée à l’UC est souvent retrouvée, en particulier l’urticaire à la pression et l’urticaire factice (urticaire dermographique).

De nombreux facteurs peuvent aggraver l’UC. Les facteurs aggravant ne peuvent être attribués à une exacerbation de l’UC que si le temps écoulé entre l’exposition et l’aggravation des lésions est court (moins de 2 heures). Certains médicaments peuvent exacerber une UC (AINS, morphiniques).

De même, certains aliments (tableau 1) contiennent des amines vaso-actives (dont l’histamine) et d’autres constituants dont le rôle dans l’exacerbation d’une UC (réaction pseudo-allergique) est controversé.

Une allergie alimentaire vraie (IgE-médiée) est rarement à l’origine d’une UC.

Tableau 1 : Principaux aliments riches en histamine et histamino- libérateurs

Il est difficile de différencier une origine pseudo-allergique d’une allergie vraie. Toutefois, de manière générale, l’éviction d’un aliment suspect permet une résolution des symptômes en 24-48 heures lors d’allergie vraie (IgE-médiée), alors qu’un bénéfice n’est rapporté qu’après deux à trois semaines d’éviction d’aliments riches en amines vaso-actives.

En cas de doute concernant le mécanisme en jeu, seul un bilan allergologique (tests cutanés, IgE spécifiques, test de provocation) permet de trancher.

Le rôle de certains agents infectieux est controversé. Le traitement d’une infection (abcès dentaire, sinusite, cystite, cholécystite) n’induit pas plus de rémission de l’UC que l’absence de traitement. Il n’existe pas de bonnes preuves concernant le rôle d’une infection à Helicobacter pylori, de l’hépatite B et C et de la candidose. Une parasitose peut occasionnellement être à l’origine d’une UC.

Tableau 2 : Pathologies pouvant se manifester par des lésions cutanées mimant une urticaire

Rarement, une UC ou une vasculite urticarienne peuvent être l’expression d’une maladie systémique ou d’un syndrome sous-jacent (tableau 2) et ces pathologies doivent être recherchées en présence d’une clinique extra cutanée évocatrice.

Dans la vasculite urticarienne, les lésions cutanées peuvent être atypiques : persistance durant plus de 24 heures au même endroit, induisant une douleur ou une brûlure plutôt qu’un prurit, pouvant provoquer des lésions pétéchiales ou pigmentées. Des anticorps anti-thyroïdiens et/ou une dysthyroïdie sont retrouvés de manière significativement plus élevée chez les patients souffrant d’UC que dans la population générale.

Les patientes souffrant d’UC peuvent présenter des exacerbations avant leurs menstruations et durant la grossesse. Dans des cas anecdotiques, l’éruption est reproductible par l’administration de progestérone et, plus rarement, d’œstrogène.

Traitement

1. Traitements disponibles :

a.  Les antihistaminiques :

– Les antihistaminiques anti-H1 :

Les antihistaminiques anti-H1 de 2e génération sont le traitement de première intention de l’UC.

Entre 45 et 80 % des urticaires chroniques sont améliorées par les antihistaminiques, selon les études. Une méta-analyses récente sur les antihistaminiques anti-H1 au cours de l’UC ne retrouve pas de supériorité d’un antihistaminique par rapport aux autres compte tenu du peu d’études et des différentes méthodologies.

Une conférence d’experts internationaux récente (2014) propose de majorer jusqu’à 4 fois les doses d’anti-H1 de 2e génération en cas d’inefficacité à posologie classique (1 comprimé par jour).

  • Les antihistaminiques anti-H2
  • Les antihistaminiques anti-H2 (type ranitidine, cimetidine) n’ont pas leur place dans le traitement de l’UC.

b. Les anti-leucotriènes :

L’efficacité propre du montélukast est difficile à évaluer car il est le plus souvent associé à un antihistaminique anti-H1 dans les études : néanmoins, il serait efficace dans environ 50 % des cas.

c. Les immunomodulateurs :

  • Corticothérapie générale :

Elle n’est pas recommandée et n’a pas sa place dans le traitement de l’urticaire chronique spontanée (UCS), d’après la conférence de consensus française de 2003. Elle aurait des effets délétères favorisant la corticodépendance, l’escalade thérapeutique et l’aggravation

de l’UC lors de son arrêt. La conférence d’experts internationaux de 2014, la préconise en cures courtes de 3 à 7 jours dans les exacerbations (sans précision sur les posologies utilisées.

  • Ciclosporine :

Elle reste un traitement suspensif dans l’UCS et non dénué d’effets secondaires. Pour certains auteurs elle serait efficace chez 70 à 80 % des patients après 6 semaines de traitement.

  • Méthotrexate :

Un essai randomisé multicentrique en cours dans le cadre d’un protocole hospitalier de recherche clinique (NCT01960283) devrait permettre de définir la place de cette molécule dans la prise en charge de l’UCS.

a.  Les anticorps monoclonaux :

  • L’omalizumab :

Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé, IgG1k se fixant aux immunoglobulines E (IgE) et empêchant leur fixation sur le récepteur de haute affinité de IgE (FceRI) exprimé à la surface des mastocytes. L’omalizumab a obtenu l’autorisation de mise sur le marché européen, en traitement additionnel dans l’UCS chez les adultes et adolescents (à partir de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements antihistaminiques anti-H1. Plusieurs études randomisées contrôlées retrouvent une efficacité significative dans l’UCS chez 75 à 80 % des patients, avec un bon profil de tolérance.

Aucune étude randomisée de l’efficacité de l’omalizumab dans les UCI1 n’a été publié, par contre il existe des observations de l’efficacité et parfois de l’échec, de l’omalizumab dans les UCI. La conférence d’experts internationaux de 2014 positionne l’omalisumab en 3e ligne de traitement de l’UCS, au même niveau que la ciclosporine ou le montélukast. L’initiation de l’omalizumab dans l’UCS est hospitalière, annuelle et son renouvellement est réservé aux spécialistes en dermatologie, pédiatrie ou médecine interne ; la dose recommandée est de 300 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines, la demi-vie d’élimination est d’environ 26 jours. La durée de traitement n’est actuellement pas définie. Il reste au même titre que les antihistaminiques dans l’urticaire chronique spontanée un traitement symptomatique et non curatif.

  • Le rituximab :

Seuls des cas cliniques isolés sont publié, pour lesquels les résultats en termes d’efficacité sont contradictoires.

  • Les anti-TNFα :

Ils ont été utilisés dans des études ouvertes ou rétrospectives

1 UCI = Urticaire Chronique inductible chez un petit nombre de patients atteints d’UC ou d’urticaire retardée à la pression.

b. Autres traitements :

D’autres traitements ont été essayés dans le traitement de l’UC avec des résultats variables dans des études non contrôlées ; la colchicine, la dapsone, la salazopyrine, le plaquénil ou encore les anticoagulants ou la persantine.

  • Urticaires chronique et régimes d’éviction : Les données publiées concernant le rôle des aliments dits « riches en histamine » ou « histamino-libérateurs » ainsi que les régimes sans pseudo-allergènes au cours de l’UC ne sont pas convaincantes.

3.  Urticaires chronique et qualité de vie :

L’UC a un réel impact sur la qualité de vie des patients, les poussant à rechercher la cause de la maladie, alors que cette maladie est multifactorielle. Différents scores d’activité de la maladie ont été développés pour évaluer l’impact de l’UC sur la qualité de vie : score Urticaria Activity Score sur les 7 derniers jours (UAS7), Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL) ou l’urticaria Control Test (UCT). Certaines équipes proposent des séances d’éducation thérapeutique dans l’UC ; cette démarche, en apportant une information claire et détaillée au patient, et en évaluant son retentissement sur la vie quotidienne, peut améliorer l’adhésion thérapeutique et la prise en charge globale.

4.  Traitement de l’urticaire chronique, en pratique :

a.  Mesures générales :

En plus du contrôle des facteurs favorisants et de la prise en compte du retentissement de l’UC sur la vie quotidienne des patients, un traitement de fond adapté doit être institué. L’objectif du traitement n’est pas d’obtenir une disparition complète des lésions, mais une qualité de vie et des lésions acceptables du point de vue du patient. En effet, de nombreux patients sous-antihistaminiques ont encore des plaques d’UC mais peu ou non symptomatiques, non prurigineuses.

b. Traitement médicamenteux :

Les antihistaminiques anti-H1 de 2e génération prescrits initialement à posologie AMM (soit 1 comprimé par jour). Rapidement (dans un délai de 2 semaines), ce traitement peut être majoré (augmentation jusqu’à 4 comprimés par jour des antihistaminiques en cas de non-contrôle de l’UC.

En cas d’échec de ce traitement l’ajout d’un anti-leucotriène peut être essayé.

Ce traitement doit être systématiquement associé à des antihistaminiques à posologies augmentées et doit être prescrit en continu pour plusieurs semaines avant de parler d’échec. En troisième ligne de traitement, plusieurs options thérapeutiques sont possibles : l’omalizumab, le méthotrexate ou la ciclosporine.

Ces traitements doivent être associés aux antihistaminiques. L’omalizumab à 300g/semaines en injections sous-cutanées reste le seul qui ait l’AMM dans cette indication, il est d’initiation hospitalière.

Références :

  1. Zuberbier T. Et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urtica- ria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014 Jul;69(7):868-87.
  2. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Giménez-Arnau AM, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guide line: management of urticaria. Allergy 2009;64(10):1427–43.
  3. Doutre M-S, Joly P. Management of chronic urticaria: consensus conference’s recommendations. Rev Med Interne 2003;24(10):637–9.
  4. Nosbaum A, Augey F, Nicolas J-F, Bérard F. Pathophysiology of urticaria and therapeutic approaches. Rev Med Interne 2010;31(Suppl. 1):S18–22.
  5. 5-Doutre, MS. Treatment of chronic urticaria: what’s new? Rev Fr Allergol. 2011; 51:125–412.
  6. Augey F, Guillot-Pouget I, Gunera-Saad N, Berard F, Nicolas JF. Effet de l’arrêt des corticoides au cours de l’urticaire chronique (étude prospective de 17 malades). Ann Dermatol Venereol 2008; 135:21–5.
  7. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133(5):1270–7.

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Les particularités du pemphigus au service de dermatologie de l’EHU d’Oran

S. HAMzAOUI, Y. ABI AYAD , z. ELOSMANI, A. SERRADJ ; Service de Dermatologie, EHU 1er Novembre, Oran.

Résumé : Le pemphigus est une dermatose bulleuse auto-immune acquise rare. Objectifs : Cette étude de patients atteints de pemphigus réalisée sur une période de 9 ans a eu pour objectif de relever les particularités épidémiologiques de cette pathologie au niveau du service de dermatologie de l’EHU d’Oran. Matériels et méthodes : Étude rétrospective descriptive et analytique à partir de dossiers de malades au service de dermatologie de l’EHU d’Oran menée chez 48 patients atteints de pemphigus sur une période allant de Janvier 2009 à Août 2017. La saisie et l’analyse des données ont été effectuées par EpiData Ver 3.1 et Microsoft Office Excel. Résultats : Quarante huit patients ont été inclus (28 femmes et 20 hommes) ; avec un sex-ratio (H/F) de 0,6 et une moyenne d’âge de 57 ans. La forme profonde était la plus fréquente (64,6 %) déclenchée le plus souvent en été. L’atteinte muqueuse inaugurale a été notée dans 41,7 % des cas. Le délai moyen de consultation était de 158 jours. La durée moyenne d’hospitalisation était de 42 jours. Les corticoïdes ont été utilisés dans 95,8 % des patients. Les immunosuppresseurs prescrits chez 26 malades (54,6 %), les sulfones chez 15 patients (31,25 %) et le rituximab chez 6 patients (12,5 %). L’évolution était bonne dans 68,8 % des cas. Les complications infectieuses étaient les plus fréquentes (44 %). Le décès était noté chez 3 patients (6,3 %). Conclusion : Les résultats de notre étude concordent avec les données de la littérature, cependant, des études contrôlées sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Mots-clés : Pemphigus, corticothérapie, évolution.

Abstract : Pemphigus is a rare acquired autoimmune bullous dermatosis. Objectives : This study of patients with pemphigus over a period of 9 years was aimed at identifying the epidemiological peculiarities of this pathology in the dermatology department of the Oran EHU. Materials and methods : Descriptive and analytical retrospective study based on patient files in the dermatology department of the Oran EHU conducted in 48 patients with pemphigus from January 2009 to August 2017. Data entry and analysis was done by EpiData Ver 3.1 and Microsoft Office Excel. Results : Forty-eight patients were included (28 women and 20 men) with a sex-ratio (M / F) of 0.6 and an average age of 57 years. Deep form was the most common (64.6 %) most often triggered in summer. Inaugural mucosal involvement was noted in 41.7 % of cases. Average consultation time was 158 days, and average duration of hospitalization was 42 days. Corticosteroids were used in 95.8 % of patients, Immunosuppressants were prescribed in 26 patients (54.6 %), sulfones in 15 patients (31.25 %) and rituximab in 6 patients (12.5 %). The evolution was good in 68.8% of cases. Infectious complications were the most frequent (44 %). Death was noted in 3 patients (6.3 %). Conclusion : Results of our study are consistent with literature data, however controlled studies are needed to confirm these results.

Key-words : Pemphigus, corticosteroid therapy, evolution.

Introduction :

Le pemphigus est une dermatose bulleuse auto immune intra épidermique acquise touchant la peau et les muqueuses caractérisée par la production d’auto-anticorps dirigés contre des protéines d’adhésion de la membrane cytoplasmique des kératinocytes (principalement les desmogléines). La fixation des auto-Ac sur ces protéines de jonction entraîne une perte de la cohésion interké-ratinocytaire (acantholyse) aboutissant à la formation d’une bulle intra-épidermique [1].

On distingue deux grandes formes de pemphigus auto-immuns selon le siège préférentiel du clivage intra-épidermique : les pemphigus profonds (pemphigus vulgaire et pemphigus végétant) (figure 1, 2, 3) ; les anticorps reconnaissent des protéines exprimées pré-férentiellement dans les couches basales de l’épiderme qui a pour résultat un clivage qui se situe au niveau de la couche suprabasale de l’épiderme, et les pemphigus superficiels (pemphigus érythémateux, pemphigus foliacé) (figure 4, 5) ; les antigènes cibles sont exprimés de façon prédominante dans les couches superficielles et le clivage se situe plus haut dans l’épiderme, sous la couche granuleuse [2] .

Figure 1 : Pemphigus vulgaire (Service de dermatologie EHU Oran
Figure 2 : Pemphigus vulgaire. (Dermatologie et infections sexuellement transmissibles,
©2017, Elsevier Masson).
Figure 3 : Érosions buccales de pemphigus vulgaire. (Dermatologie et infections sexuellement transmissibles, ©2017, Elsevier Masson).
Figure 4 : Pemphigus érythémateux (séborrhéique). (Dermatologie et infections sexuellement transmissibles,
©2017, Elsevier Masson).
Figure 5 : Pemphigus foliacé. (Dermatologie et infections sexuellement transmissibles,
©2017, Elsevier Masson).

Depuis les années 1970, de nouvelles formes de pemphigus ont été décrites qui échappent à cette dichotomie : le pemphigus paranéoplasique (figure 6), pemphigus herpétiforme et pemphigus à IgA. Ainsi, si le diagnostic est suspecté cliniquement, son affirmation nécessite la réalisation d’une biopsie cutanée ou muqueuse montrant un clivage intra-épidermique par acantholyse ainsi que des examens complémentaires pour la recherche des auto-anticorps permettant d’affirmer le diagnostic.

L’évolution spontanément mortelle du pemphigus a été transformée par la corticothérapie générale et les immunosuppresseurs et récemment le rituximab, mais le pronostic reste réservé du fait des complications iatrogènes [3].

Figure 6 : Pemphigus paranéoplasique. (Dermatologie et infections sexuellement transmissibles, ©2017, Elsevier Masson).

Matériels et méthodes :

Étude rétrospective descriptive et analytique à partir de dossiers de malades au service de dermatologie de l’EHU d’Oran menée chez 48 patients atteints de pemphigus sur une période de 9 ans, allant de Janvier 2009 à Août 2017. La saisie et l’analyse des données ont été effectuées par EpiData Ver 3.1 et Microsoft Office Excel.

Résultats :

Quarante huit patients ont été inclus ( dont 28 femmes et 20 hommes) avec un sex-ratio (H/F) de 0,6 (graphe 1) et une moyenne d’âge de 57 ans.

Graphe 1 : Répartition des cas de pemphigus selon le sexe

Le pemphigus profond (vulgaire et végétant) était le plus fréquent (64,6 % des cas), le pemphigus superficiel (séborrhéique et foliacé) était retrouvé chez 27,1 % des cas (graphe 2). L’atteinte muqueuse inaugurale était notée chez 41,7 % des patients et le début était cutané dans 50 % des cas.

Graphe 2 : Répartition des cas selon le type du pemphigus

Le délai moyen de consultation était de 158 jours avec un pic de fréquence au mois de Juin (20,8 %). La durée moyenne d’hospitalisation était de 42 jours.

Les corticoïdes étaient utilisés chez 46 patients (95,8 %) à une dose d’attaque variant de 0,5-2 mg/kg/jour maintenue pendant une durée moyenne de 58 jours, la durée de la dégression était de 21 mois. Les immunosuppresseurs (Imurel® et Cellcept®) étaient utilisés chez 26 malades (54,6 %), les sulfones chez 15 patients (31,25 %) et le rituximab chez 6 patients (12,5 %) (graphe 3).

Graphe 3 : Répartition des cas selon les traitements utilisés

L’évolution du pemphigus était bonne dans 68,8 % des cas, mauvaise dans 4,3 % des cas, des rechutes étaient notées chez 26,9 % des patients liées à l’arrêt prématuré du traitement, diminution rapide du traitement et diminution au dessous de la dose minimale efficace (graphe 4).

Les complications infectieuses étaient les plus fréquentes (44 %) suivies par les complications métaboliques (18,75 %) et endocriniennes (14,5 %) (graphe 5). Le décès était noté chez 3 patients (6,3 %) (graphe6).

Graphe 4 : Evolution du pemphigus
Graphe 5 : Répartition des complications secondaires aux traitements
Graphe 6 : Evolution des patients
Tableau 1 : Tableau comparatif des paramètres épidémiologiques du pemphigus dans certaines régions du monde (PS : Pemphigus superficiel ; PP : Pemphigus profond ; PV : Pemphigus vulgaire)

Discussion :

Dans notre série, le pemphigus atteint les adultes d’âge moyen avec une prédominance féminine rejoignant ainsi les données de la littérature et de la plupart des études (tableau 1).

Les formes profondes sont plus fréquentes concordant avec les résultats de l’étude Tunisienne [4], Française [5], et Indienne [6].

Le début cutané a été noté dans la moitié des cas alors que l’atteinte muqueuse inaugurale a été retrouvée dans 41,7 % des cas se rapprochant de l’étude Indienne [6] et Oranaise [7].

Le délai moyen de consultation était plus long que celui de l’étude Française [8], relevant les difficultés et les errances qui accompagnent le diagnostic du pemphigus.

Les poussées coïncident avec la saison estivale soulignant probablement le caractère déclenchant du soleil, ce dernier a été bien incriminé, à l’origine du pemphigus dans diverses études [9,10,11].

L’approche thérapeutique principale était la corticothérapie générale ; néanmoins, il est à souligner une efficacité et bonne tolérance du rituximab à travers notre petit échantillon traité par ce dernier.

Les complications infectieuses sont les plus fréquentes ce qui est en accord avec l’étude Marocaine (71,5%) [12], Tunisienne (55%) [4] et Iranienne (60,6 %) [13], suivies par les complications métaboliques et endocriniennes ; ces effets secondaires doivent être pris en compte et toute prescription doit prendre en considération le rapport bénéfice/risque pour le patient.

Le taux de mortalité estimé à 6,25% est plus élevé que celui rapporté par les Marocains [3]; moins élevé que chez les Tunisiens [2] et les Français [4], ce taux est revu à la baisse ces dernières années, lié probablement à une prise en charge plus adéquate.

Conclusion :

Les résultats de notre étude concordent avec les données de la littérature, cependant, d’autres études plus contrôlées sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Références :

  1. Centre de référence des maladies bulleuses auto-immunes / HAS. Mai 2018.
  2. P. Joly, L. Borradori. Pemphigus. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles, 2. ©2017, Elsevier Masson SAS.
  3. A. Serradj. Thèse : Pemphigus à Oran : Etude épidemiologique, clinique, immunologique et thérapeutique. 2010.
  4. A. Khaled, S. Ben Taazayet, A. Souissi, M. Kharfi, F. Zeglaoui, B. Fazaa. Service de dermatologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie. Étude pronostique de 47 cas de pemphigus. doi: 10.1016/j. ann der.2011.10.032
  5. L. Jelti et All Incidence et mortalité du pemphigus en France.http:// dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.09.147
  6. Joyeeta Chowdhury et All. A Clinicopathological Study of Pemphigus in Eastern India with Special Reference to Direct Immunofluorescence. 2016 May-Jun; 61(3): 288–294.
  7. A. Serradj, H. Saleh, Y. Abiayada, N. Mahmoudib, Y. Zemmour, N. Midoun. Le pemphigus à Oran. doi:10.1016/j. ann der. 2011.10.036
  8. Almugairen ET All. Délai diagnostique des différentes formes de pemphigus. Ann Dermatol Vénérol. Vol 136 n 12 S2009
  9. Kaplan RP et al. Physically induced pemphigus after cosmetic procedures. Int J Dermatolo 1993;32:100-3
  10. Langan S M et al. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris indice and mortality in the UK: population based cohort study. BMJ 2008 ;337 :a 180 :1-7
  11. Ruocco V, Pisani M. Induced pemphigus. Arch Dermatol Res.1982 ;274 (1-2) :123-40.
  12. F. Belarbi, Profil épidémiologique du pemphigus au service de dermatologie et vénérologique au CHU Muhamed VI, Marrakech, Maroc
  13. N Esmaili et All. Pemphigus Vulgaris and Infections : A Retrospective Study on 155 Patients. 2013; 2013: 834295.

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Le psoriasis : un enjeu de santé publique en Algérie, faut-il s’inquiéter ?

B. DAHMANI, O. BOUDGHENE STAMBOULI, Service de Dermatologie, CHU Tidjani Damerdji, Tlemcen

Résumé : Les dermatoses représentent un motif fréquent de consultation en Algérie, et de ce fait représentent un enjeu de santé publique longtemps sous-estimé. Peu de données sont disponibles en général concernant les critères épidémiologiques de ces dermatoses. Le psoriasis, une maladie chronique avec un impact important sur la qualité de la vie est une des principales dermatoses recensées par ordre de fréquence après les eczémas et l’acné, avec un taux qui est variable entre 3 et 5 % selon les publications. Elle est caractérisée par sa fréquence élevée, son impact important sur la qualité de vie, la fréquence accrue de comorbidités associées, le risque carcinologique rapporté avec les traitements proposés, le coût de la prise en charge de la maladie qui ne cesse d’augmenter avec la commercialisation de divers produits issus de la nouvelle technologie, et l’augmentation de la mortalité du fait des facteurs sus cités. Cette dermatose est fréquente en consultation dermatologique au service de dermatologie du CHU Tidjani Damerdji de Tlemcen, (représente 5,8%, registre de consultations). Le psoriasis touche essentiellement la qualité de la vie dans la même mesure que d’autres maladies chroniques surtout affichantes. Le tabagisme et l’alcool peuvent contribuer en tant que facteurs déclenchant du psoriasis. L’existence d’une association entre le psoriasis et les troubles addictifs est suspectée depuis plusieurs années. Des informations précises sur le coût de la maladie sont nécessaires pour pouvoir prendre des décisions et l’élaboration d’une politique de santé basée sur des données réelles.

Mots-clés : Psoriasis, comorbidités, coût, santé publique.

Abstract : Skin diseases are a frequent reason for consultation in Algeria and thus represent a public health issue that has long been underestimated. Little data are available in general on epidemiological criteria for these dermatoses. Psoriasis, a chronic disease with a major impact on quality of life is one of the major skin diseases listed in order of frequency after eczema and acne with a rate that varies between 3 and 5% according to the publications. It is characterized by its high frequency, its impact on quality of life, increased frequency of comorbidities, the oncological risk related to the proposed treatment, treatment cost of the disease is increasing with marketing of various products from new technology and increased mortality due to above mentioned factors. This skin disease is common in dermatology department consultation of Tlemcen CHU, representing 5.8% (consultation register). Psoriasis affects mainly the quality of life to the same extent as other chronic diseases, especially visible diseases. Smoking and alcohol can contribute as triggers of psoriasis. The existence of an association between psoriasis and addictive disorders is suspected for several years. Accurate information on the cost of the disease are needed to make decisions and the development of a health policy based on real data.

Key-words : Psoriasis, comorbidities, cost, public health.

Introduction :

Les maladies dermatologiques représentent un motif fréquent de consultation en Algérie et de ce fait, un enjeu de santé publique longtemps sous-estimé. Peu de données sont disponibles en général concernant les critères épidémiologiques de ces dermatoses.

Le psoriasis, une maladie chronique avec un impact important sur la qualité de vie, est une des principales dermatoses recensées par ordre de fréquence après les eczémas et l’acné avec un taux qui varie entre 3 et 5 % selon les publications. Elle est caractérisée par sa fréquence élevée, son impact important sur la qualité de vie, la fréquence accrue des comorbidités associées, le risque carcinologique rapporté avec certains traitements proposés, et le coût de la prise en charge de la maladie qui ne cesse d’augmenter avec la commercialisation de divers produits issus de la nouvelle technologie notamment les traitements biologiques [1].

Fréquence :

Cette dermatose est fréquente en consultation dermatologique au service de Dermatologie du CHU Tidjani Damerdji de Tlemcen, où elle représente 5,8 % des consultations (registres des consultations). Elle atteint les deux sexes avec une prédominance masculine et l’atteinte infantile est retrouvée dans 22,6 % ; les formes compliquées représentent 5,7 % de l’ensemble des psoriasis [2].

Ce profil épidémiologique se rapproche des études du centre de l’Algérie (3 à 6 %) [3]. Par contre en Tunisie, le psoriasis représente 3 % des consultations [4]. Au Maghreb ; dans une étude récente multicentrique PSOMAG (réalisée dans les 03 pays du Maghreb) ; dont l’objectif principal était de déterminer la prévalence du psoriasis en consultation quotidienne, qui avait inclut plus de 221 médecins généralistes et 60 dermatologues dans différentes régions : 12,08/1.000 IC 95 % (10,96/1.000 ; 13,19/1.000) [5].

Dans notre pays, le peu d’études réalisées sur les petits échantillons de sujets atteints de psoriasis ne reflète pas la prévalence réelle de cette maladie, d’ou l’intérêt d’accorder encore plus d’importance aux études épidémiologiques.

En Algérie, il est difficile de donner des chiffres exacts sur l’incidence du psoriasis pour plusieurs raisons : ab- sence d’une base de données nécessaire pour effectuer ce genre d’étude, les hôpitaux et les services hospitalo- universitaires ne sont pas dotés de moyens logistiques humains et matériels pour réaliser ce genre de travail et un manque de collaboration avec les médecins.

En se référant aux registres de consultation quotidienne des services hospitaliers et de quelques dermatologues libéraux, les chiffres ont révélé une fréquence variant entre 2 à 3 % de la population générale [1].

Impact sur la qualité de vie :

La qualité de vie est définie par le World Heath Organisation (WHO) comme un état de bien être complet mental, physique et social.

Le psoriasis touche essentiellement la qualité de vie au même titre que d’autres maladies chroniques, surtout affichantes. Le vécu de la maladie est en effet très différent d’un malade à un autre. Les échelles de la qualité de vie proposées évaluent l’impact de la maladie sur l’état psychologique du patient, sur ses activités quotidiennes et sur ses relations sociales.

Selon la gravité de la maladie et le degré de la surface cutanée atteinte, les psoriasiques peuvent souffrir d’un certain inconfort physique allant jusqu’au handicap fonctionnel dans les formes palmo-plantaires ou encore en cas d’atteinte articulaire associée.

Les personnes touchées peuvent être gênées par cette affection affichante et avoir une mauvaise estime de soi induite par la crainte d’être socialement rejeté ou par des difficultés d’ordre psychologique et sexuel.

On observe souvent chez elles, une détresse psychologique due en particulier à la stigmatisation dont elles font l’objet et qui peut être à l’origine d’une discrimination dans l’emploi et d’un isolement social.

De nombreuses études ont fait état d’un taux de dépression et d’anxiété plus élevé chez les personnes atteintes de psoriasis que dans la population générale.

Dans une publication récente en 2015, la comorbidité psychiatrique chez les psoriasiques est estimée approximativement à 30 %. Les troubles observés étaient essentiellement la dépression, l’anxiété et les idées suicidaires. La prévalence de la dépression est estimée à un taux alarmant allant jusqu’à 62% [6].

Un cas de suicide a été rapporté chez un patient recevant une biothérapie ; l’auteur explique que le sujet était déjà en état de dépression avant la mise en route du traitement et conclut de ce fait, que la cause était le désespoir du malade arrivant à la dernière ligne des thérapeutiques de cette maladie sans efficacité notable, et on soulève ainsi le problème de l’accompagnement psychologique primordial [7].

Le tabagisme et la consommation d’alcool :

Le tabagisme et l’alcool peuvent contribuer en tant que facteurs déclenchants du psoriasis [8]. L’existence d’une association entre le psoriasis et les troubles addictifs est suspectée depuis plusieurs années. Ce lien a fait l’objet de plusieurs évaluations épidémiologiques transversales, dont les résultats sont parfois controversés, plusieurs études ont conclu que le tabagisme est un facteur de risque pour le développement du psoriasis [8].

Le tabac chez nos malades psoriasiques était un facteur associé qui peut influencer l’aggravation de cette maladie et surtout la survenue de comorbidités d’une façon générale. Notre étude ne peut pas être comparée avec les grands échantillons qui se sont intéressé au sujet du fait d’abord de la taille relativement réduite de notre échantillon. Ainsi, vu le contexte socioculturel de notre population où le tabagisme est un tabou, tout particulièrement pour le sexe féminin, ce qui constitue un point faible pour notre étude car elle n’a pas permis d’obtenir des résultats concluants et fiable [1].

Ceci serait encore plus compliqué pour l’alcool ; car pour certains, si ce n’est pour la plupart, soit ils ne donnent aucune information exacte, soit ils nient simplement, pour les mêmes raisons que précédemment [1].

Une analyse systématique de la littérature faite en 2012 sur la consommation d’alcool et le psoriasis a retenu 5 études dont 4/5 trouvent l’alcool comme facteur de risque du psoriasis : trois études cas-témoins dont les OR varient de 2,5 à 3,4 et une étude cohorte : le risque relatif est de 1,7 avec IC 95 % (1,2-2,7), tandis que la cinquième étude ne trouve pas de lien [9].

Le risque carcinologique et le psoriasis :

Le psoriasis est une affection chronique nécessitant des traitements locaux et systémiques qui peuvent engendrer des effets secondaires en particulier carcinologique surtout chez les sujets de la race blanche aux antécédents d’exposition solaire prolongée ou de traitement physique par les UVA. Une étude faite par Margolis et collaborateurs, qui a comparé le taux du cancer chez les psoriasiques par rapport à un groupe de témoins ; a conclu que les sujets atteints de psoriasis ont plus de risque de développer les carcinomes en particulier [10].

  • Un risque élevé de développer des carcinomes épidermoïdes sous ciclosporine chez les sujets ayant reçu

plus de 200 séances de puvathérapie ; (RR de 7.3 à 9). L’étude PUVA follow-up study a montré un risque de carcinomes épidermoïdes 03 fois plus élevé sous ciclosporine.

Dans une étude observationnelle sur 1.252 patients psoriasiques, la fréquence des cancers était 6 fois plus élevée sous ciclosporine. Pour le méthotrexate, il n’y a pas de risque de développement de cancer en se référant à l’étude PUVA follow-up study, les résultats sont contro- versés pour cette molécule même à forte dose [10].

  • La survenue des cancers cutanés non mélanique sous puvathérapie est la plus admise surtout chez les psoriasis de race blanche ayant reçu plus de 200 séances de Puvathérapie. L’incidence des carcinomes épidermoïdes est 14 fois plus élevée chez les psoriasis avec une exposition légère (moins de 100 séances). Tandis que pour les carcinomes baso-cellulaires et les mélanomes malins, le risque est moindre. En 2001 un nouveau rapport de l’étude follow-up study a montré que le risque du mélanome malin est lié à la dose reçue et la durée d’exposition.
  • Pour les traitements biologiques dans le psoriasis, il est admis qu’il y a un risque légèrement accru de développer des cancers non mélaniques [10]. Dans une étude récente, le risque potentiel de malignité a été évalué au cours des traitements systémiques du psoriasis. L’exposition a long terme des essais pivots pour l’infliximab, l’adalimumab et l’etanercept ont généralement montré un taux faible et stable comparable aux taux de base des données [11,12].

Les comorbidités associées :

La découverte des comorbidités liées au psoriasis est ancienne, puisqu’en 1978, Mc Donald et coll. constataient que le risque de maladie occlusive vasculaire était augmenté chez les patients atteints de psoriasis [13]. Depuis, les travaux sur ce sujet se sont multiplié. En 1995, dans une première étude cas-témoins, Henseler comparait

40.000 patients psoriasiques et témoins appariés selon le sexe et l’âge et montrait un risque relatif augmenté d’obésité, d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré dans le groupe psoriasis [14].

Le syndrome métabolique (SM) est estimé à un taux alarmant de 24 % des adultes aux États-Unis, avec une prévalence plus élevée chez les sujets 60 à 69 ans (44 %) [15].

En Europe, sa prévalence était respectivement de 41% et 26 % ; pour les hommes et les femmes de 55 ans et plus [16]. Dans notre série la prévalence des psoriasiques qui ont

présenté un SM était de 34,8 % des cas, légèrement supérieur par rapport aux témoins qui était de 22,6 % des cas, et un OR de 1,76 IC à 95% (1,33-2,31) ; p très significatif < 0,000 [1].

Ainsi en Tunisie, dans une étude cas-témoins sur 164 patients psoriasiques et 216 témoins, la prévalence du syndrome métabolique était plus élevée chez les cas, que chez les témoins ; mais sans différence statistiquement significative ; légèrement supérieure par rapport à nos résultats (35,5 % vs 30,8 %, odds ratio (OR) : 1,39 IC: 0,88 à 2,18 ; p=0,095) [17].

En Égypte les résultats publiés étaient très superposables aux nôtres. Ainsi, une étude de cas réalisée en milieu hospitalier sur 210 patients adultes atteints de psoriasis en plaques et 389 patients atteints d’autres dermatoses non-inflammatoires, l’OR était de 1,94 IC de (1,24-3,02) [18].

Une étude japonaise a également montré que la préva- lence du syndrome métabolique était augmentée chez les patients psoriasiques [OR = 1,72 (IC 95 % 0,98 à 3,01] [19]. En Allemagne, les patients hospitalisés pour un psoriasis comparés aux patients atteints de mélanome hospitalisés ; ont présenté une prévalence du syndrome métabolique très augmentée (OR 5,92, IC 95%: (2,78 à 12,8)) après ajustement pour l’âge et le sexe [20].

Comme ces risques cardiovasculaires sont des complications connues du syndrome métabolique, sa présence accrue dans le psoriasis peut contribuer à l’augmentation du risque de ces complications observées chez les personnes atteintes de psoriasis [21].

L’impact économique de la prise en charge du psoriasis :

Des informations précises sur le coût de la maladie sont nécessaires pour pouvoir prendre des décisions et l’élaboration d’une politique de santé basée sur des données réelles. Peu de données sont disponibles dans la littérature quant à l’impact économique des médicaments

utilisés pour le traitement du psoriasis.

Depuis la première mise sur le marché des traitements biologiques, la stratégie thérapeutique du psoriasis a totalement changé. L’introduction de ces produits a fourni des traitements supplémentaires pour les formes modérées à sévères du psoriasis, mais avec une facture plus élevée retentissant sur le budget global de la santé.

Dans une étude Allemande faite entre 2003 et 2004 sur un total de 180 malades suivis sur une période de 12 mois, les coûts moyens étaient variables entre 6.709 euros et 8.831 Euros pour les psoriasis modérés à sévères en fonction du PASI [22].

Le coût moyen de la prise en charge d’un psoriasis varie en fonction de la gravité de l’affection et des traitements reçus en particulier les thérapeutiques biologiques ; il englobe deux volets :

  • Les coûts directs qui comportent les consultations spécialisées, la consommation des médicaments: dans les conditions normales de la mise en route d’un traitement biologique à titre d’exemple en suivant les schémas proposés par les experts dans le domaine et les prix tels qu’ils sont mentionnés dans le Vidal 2012 [23]; le coût annuel du traitement se situe entre 11.280 euros (1.588.860 DA) et 70.444 euros (9.566.295 DA) en fonction de la molécule utilisée ( tableau 1), les hospitalisations du jour ou avec un séjour à l’hôpital, les bilans pratiqués et les traitements anti-infectieux en particulier antituberculeux.
  • Les coûts indirects en particulier l’absentéisme suite aux hospitalisations répétées avec une perte de productivité.
Tableau 1 : Évaluation du coût des traitements biologiques.

Conclusion :

Le psoriasis est une dermatose chronique sous-estimée, de par sa prévalence, sa fréquence ainsi que ses associations et ses complications. Les études épidémiologiques sont nécessaires pour planifier la stratégie de la prise en charge de cette affection chronique, considérée comme affichante voire invalidante. Les médicaments utilisés actuellement visent à améliorer la qualité de vie au dépend de certains effets secondaires parfois graves avec une facture plus élevée, tout cela doit être pris en compte. Si la santé n’a pas de prix, elle a par contre un coût.

Photos : Pr B. DAHMANI

Références :

  1. Dahmani B. Thèse de doctorat en sciences médicale. Mai 2013 ; faculté de médecine. Université Aboubakr Belkaid Tlemcen ; Étude de la prévalence des facteurs de risque du syndrome métabolique au cours du psoriasis à Tlemcen.
  2. Boudghène Stambouli. O. Thèse de doctorat en sciences médicale. 1999; faculté de médecine. Université Aboubakr Belkaid Tlemcen ; profil épidémiologique des affections dermatologiques dans la wilaya de Tlemcen 1981-1995 ; page 121.
  3. Ammar khodja, A Bachar, Ysmail Dahloug M, Benkaidali Ismail, et coll. Aspects du psoriasis ; étude rétrospective portant sur 410 cas. IIIème congrès maghrébin de dermatologie. Alger 29-30 mai 1996. livre des resumés, page 38.
  4. Zartal, Fazaa B, Kamoun M R. Profil épidémiologique du psoriasis en Tunisie : IIIème congrès maghrébin de dermatologie, .Alger 29-30 mai 1996.livre des résumés, page 2.
  5. Ammar Khodja. A, Benkaidali .I, Denguezli M,N. Doss, Serradj A, Bouadjar, A. Titi, Sekkat .A; Eude Psomag: prévalence des cas de psoriasis au Maghreb ; Ann. Dermatol. Venereol. B162-JDP 2012.
  6. Chamoun A, Goudetsidis L, Poot F, Bourdeaud’hui F, Titeca G. Psoriasis and depression. Rev Med Brux. 2015 Jan-Feb; 36(1):23-8
  7. Ellard R1, Ahmed A, Shah R, Bewley A. Suicide and depression in a patient with psoriasis receiving adalimumab: the role of the dermatologist. Clin Exp Dermatol. 2014 Jul; 39(5):624-7.
  8. Poikolainen K, Karvonen J, Pukkala E. Excess mortality related to alcohol and smoking among hospital-treated patients with psoriasis. Arch. Dermatol. 135(12), 1490-1493 (1999).
  9. Bernault et al. L’alcool serait un facteur de risque mais pas un facteur de sévérité du psoriasis: analyse systématique de la littérature .COO32 JDP 2012 Ann. Dermatol. Venereol. ;139(hors série) Décembre 2012.
  10. Margolis D, Bilker W, Hennessy S, Vittorio C, Santanna J. The risk of malignancy associated with psoriasis. Arch Dermatol 2001 ; 137: 778-783
  11. McDonald & Calabresi. (1978) Psoriasis and occlusive vascular disease. Br J Dermatol. November; 99(5): 469-75.
  12. Fiorentino D, Ho V, et coll. Risque de malignité avec les traitements systémiques du psoriasis dans un registre d’évaluation longitudinale. J Acad Dermatol .2017.845-854.
  13. Dreyers L et al. Incidences des cancers globaux et spécifiques chez les patients traités par un inhibiteur du TNF alpha atteints de polyarthrite rhumatoïde. Une étude de suivi du registre DANBIO. Ann Rheum Dis 2013 ;72 :79-82.
  14. Kremers HM, Mc Evoy MT, Dann FJ, Gabriel SE, Heart diseases in psoriasis; J Am Acad Dermato 2007;57:347-57.
  15. Azfar RS, Gelfand JM. Psoriasis and metabolic disease : epidemiology and pathophysiology. Opin Rheumatol 2008 ;20 (4) 416- 42218525354
  16. Bebis S .Psoriasis sévère, au-delà de la peau, quel est le risque à ne pas traiter? Ann. Dermatol. Venereol. (2008) 135, supplément 5, S285-S289.
  17. Mebazaa et al. Psoriasis and metabolic syndrome in tunisian psoriatic patients : prevalence and determinants; J Eur Acad Dermatol Venereol. 25(6):705-9 ;2011.
  18. El-Shahat Farag Ahmed, Mohammed Khaled Seliem. Prevalence of metabolic syndrome in Egyptian patients with psoriasis ; Egypt. J. Derm & Androl. Vol. 29. No (2) December 2009
  19. Takahashi, H ; Takahashi, Honma M et al. La prévalence de troubles métaboliques syndromes chez les patients atteints de psoriasis japonais. Sci J Dermatol 2010 ; 57: 143-144.
  20. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, et al. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermato ! Res. 2006 ;298 :321-328.
  21. Thorvardur Jon Love, MD, MMSc; Abrar A. Qureshi, MD, MPH; Elizabeth Wood Karlson, Prevalence of the Metabolic Syndrome in Psoriasis Results From the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006 FREE Arch Dermatol. 011;147(4):419-424.
  22. Cost of Moderate to Severe Plaque Psoriasis in Germany:A (Multicenter Cost-of-Illness StudyS. Sohn a O. Schoeffskia J. Prin- zb K. Reichc E. Schubertd K. WaldorfeM. Augustin Dermatology 2006;212:137–144)
  23. Le dictionnaire Vidal – 2012. EAN13 : 9782850912023.

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Hyperparathyroïdie primaire : tableau clinique, diagnostic et prise en charge

N. NEBTI, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Isaad Hassani, Béni Messous, Alger , Alger

Résumé : L’hyperparathyroïdie primaire (HPT) a longtemps été considérée comme une maladie rare, responsable de douleurs, de fractures pathologiques, de déformations et de calculs rénaux récidivants pouvant se compliquer d’insuffisance rénale terminale. L’hyperparathyroïdie primaire est actuellement une maladie fréquente représentant le 2ème motif de consultation en endocrinologie après les thyroïdopathies : sa prévalence atteint 1 sujet sur 1.000 (1). Avec une nette prédominance féminine après l’âge de la ménopause, expliqué par l’effet révélateur de la carence œstrogénique sur l’activité ostéoblastique. La majorité des formes observées est asymptomatique, fortuitement découverte par la mesure de la calcémie, et s’avère peu évolutive. La prise en charge thérapeutique est principalement chirurgicale dans les formes symptomatiques et chez les sujets jeunes. Toute la discussion est en revanche entamée dans les formes asymptomatiques où plusieurs consensus internationaux se sont succédés pour aider à la décision thérapeutique.

Mots-clés : Hyperparathyroïdie, hypercalcémie, hyperparathyroïdie asymptomatique.

Abstract : Primary hyperparathyroidism (HPT) has long been considered a rare disease, responsible for pain, pathological fractures, deformities and recurrent kidney stones that may be complicated by end-stage renal failure. Primary hyperparathyroidism is now a common disease representing the second endocrinology consultation motif after thyroidopathia: its prevalence reaches 1 in 1,000 (1). The condition predominates largely among women population after the age of menopause, which is explained by the revealing effect of eostrogen deficiency on osteoblastic activity. In this population in particular, the majority of the forms observed are asymptomatic, accidentally discovered by the calcemia measurement, and are not very evolutionary. Therapeutic management is mainly surgical in the symptomatic forms and in the young subjects. On the other hand, the whole discussion is about asymptomatic forms where several international consensuses have succeeded one another to help the therapeutic decision.

Key-words : Hyperparathyroidism, hypercalcemia, asymptomatic hyperparathyroidism.

Introduction définition :

L’hyperparathyroïdie primaire (HPTP), asymptomatique dans la majorité des cas, est caractérisée par une hypercalcémie causée par une hypersécrétion autonome de parathormone, le plus souvent par un adénome parathyroïdien (85 %). Après avoir exclu une cause d’élévation secondaire de la parathormone, une recherche de complications rénales et osseuses fait partie du bilan d’HPT1. La présentation classique associant une ostéite fibrokystique, une chondrocalcinose, une néphrocalcinose, des coliques néphrétiques, et les signes cliniques digestifs et neuropsychiques de l’hypercalcémie. Il faut différencier l’hyperparathyroïdie primaire (HPTP) qui est une hypersécrétion de parathormone (PTH) non freinable par l’hypercalcémie, de l’hyperparathyroïdie (HPT) secondaire (réactionnelle à une hypocalcémie, p. ex. : dans l’insuffisance rénale, et le déficit en vit D) ; et tertiaire (c’est une HPT secondaire qui s’autonomise malgré la correction de l’hypocalcémie Très rarement, dans environ 2 % des cas, l’HPT1 s’intègre dans le cadre de l’une des trois formes d’HPTP familiales.

  • Les néoplasies endocriniennes multiples NEM.
  • HPT familiale avec tumeur osseuse de la mâchoire.
  • HPT familiale isolée : celle-ci est souvent en rapport avec une hyperplasie thyroïdienne multifocale.

Épidémiologie :

L’HPTP s’observe à tout âge de la petite enfance jusqu’aux âges les plus avancés.

Cependant l’incidence s’accroit avec l’âge. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 58 ans. L’incidence est de 27 nouveaux cas/ 100.000 habitants dans une étude New Yorkaise (2).

En Europe, la prévalence est de 1 sujet/1.000 (1/500 pour les femmes de plus de 45 ans).

Aucune évaluation dans notre pays n’a été faite jusqu’à maintenant.

La prédominance féminine est nette : de 2 à 3/1, avec un sex-ratio proche de 1 chez les moins de 40 ans, qui s’élève à 5 femmes pour 1 homme au-delà de 75 ans.

Physiopathologie et étiopathogénie: L’hormone parathyroïdienne PTH est une hormone hypercalcémiante et ce :

  • En augmentant le remodelage osseux, principalement l’ostéolyse.
  • En favorisant la réabsorption tubulaire rénale du calcium.
  • En majorant l’absorption intestinale du calcium : cet effet est indirect en activant la 1α hydroxylase rénale qui produit la 1,25 (OH)2 cholécalciférol .

La PTH est également hypophosphorémiante (effet phosphodiurétique) et réduit l’élimination rénale des ions H+, d’où le profil biologique de l’HPTP : hypercalcémie, hypoposphorémie, hyperphosphaturie, tendance à l’acidose hyperchlorémique, et à l’alcalinisation des urines. L’HPTP est due :

  • À un adénome parathyroïdien unique : dans 80 à 85% des cas, et dans 10 % des cas, les adénomes sont situés dans des parathyroïdes ectopiques : intra thyroïdien, l’espace rétro-œsophagien, médiastin,
  • Dans moins de 5 % des cas les adénomes sont multiples.
  • Hyperplasie des glandes parathyroïdes : 15-20 %, développées à partir des cellules principales.
  • Cancer des parathyroïdes : 1 % des cas.

L’HPTP est familiale dans 5 à 10 % des cas, en rapport avec des mutations génétiques bien identifiées : gène de la Ménine (pour les néoplasies endocriniennes multiples (NEM1), gène RET (NEM2), gènes HRPT1 et 2 (HPTP

familiale isolée) et le gène codant pour le récepteur sensible au calcium (syndrome de Marx et Aurbach).

La recherche des ces formes génétiques est justifiée en pratique clinique devant les situations suivantes : HPTP chez un sujet jeune de moins de 40 ans, hyperplasie des 4 glandes parathyroïdiennes, atteinte pluriglandulaire, adénome kystique, carcinome parathyroïdien, HPT persistante ou récidivante après chirurgie.

  • NEM type 1 ou syndrome de Wermer : associant : hyper-parathyroïdie primaire (retrouvée dans presque 100% des cas, sous forme d’hyperplasie des 4 glandes) + tumeur entéropancréatique (Insulinome, glucagonome, gastrinome) + Adénome hypophysaire (le plus souvent un prolactinome) + tumeur surrénalienne + tumeur bronchique.
  • NEM type 2a ou syndrome de Sipple : associant cancer médullaire de la thyroïde +/-
  • Phéochromocytome +/- hyperparathyroïdie (souvent sous forme d’adénome).
  • HPTP familiale isolée : évoquée devant l’absence de caractéristiques suggestives de NEM type 1 et 2. Dans cette situation, on note la fréquence des adénomes kystiques, carcinomes parathyroïdiens, et l’association possible à des tumeurs mandibulaires (Jaw Tumor) ou rénales.
  • Syndrome de Marx et Aurbach : C’est l’hypercalcémie hypocalciurique familiale. Certains auteurs inscrivent cette entité dans les HPTP bien que la présentation clinique soit différente : mutation du récepteur sensible au calcium dans 90 % des cas. L’intervention chirurgicale n’est pas justifiée en principe dans ces situations.

Présentation Clinique :

Différentes manifestations cliniques sont susceptibles de révéler une HPT1

  1. Atteinte rénale : Parmi les formes symptomatiques, la forme rénale est la plus fréquente, retrouvée dans 60 à 70 % des cas. Les signes rencontrés sont : un syndrome polyuro-polydipsique, des lithiases rénales, récidivantes, bilatérales, spontanément radio opaques à l’ASP (abdomen sans préparation), responsables de crises de coliques néphrétiques, néphrocalcinose et insuffisance rénale représentant le risque évolutif majeur de l’hyperparathyroïdie.
  1. Atteinte osseuse : Douleurs osseuses, fractures spontanées, déformations, tuméfactions. À la radiographie : déminéralisation diffuse, géodes, calcification des tissus mous, érosion sous périostée des os longs surtout, mais également des os plats, lésions lytiques, kystes ou tumeurs brunes.
  2. Manifestations digestives : anorexie, nausées, vomissements, constipation. Plus évocatrice, la survenue d’une pancréatite aiguë ou chronique ou d’ulcères récidivants de l’estomac.

C.  Manifestations neuropsychiques et musculaires :

asthénie, céphalées, irritabilité, dépression.

  • Manifestations cardio-vasculaires : HTA, troubles du rythme, diminution de l’espace QT à l’ECG.
    • La crise aiguë hypercalcémique : C’est une urgence métabolique. Il existe le plus souvent un facteur déclenchant survenant sur un fond d’hypercalcémie chronique modérée : déshydratation, diurétiques thiazidiques etc. La calcémie est ≥ 150 mg/l.
    • Sur le plan clinique : état d’agitation, délire, confusion, jusqu’au coma, vomissements, douleurs abdominales pseudo-chirurgicales, déshydratation sévère, fièvre, insuffisance rénale aigüe.

Confirmation diagnostique :

A.  Diagnostic biologique :

Le tableau biologique typique d’HPTP : Hypercalcémie, hypophosphorémie, hypercalciurie, hyperphosphaturie, tendance à l’acidose hyperchlorémique, PTH élevée (parfois normale mais inappropriée à une hypercalcémie). A noter qu’à côté de ce tableau biologique typique, existent plusieurs formes, sources de pièges diagnostiques de l’HPTP :

  • Formes sans hypercalcémie : en cas de pancréatite aigüe, d’insuffisance rénale, carence en vitamine D, prise de diurétiques, HPTP normocalcémique par résistance tissulaire à l’action de la PTH.
  • Formes sans hypercalciurie : rencontrées en cas de déficit en vitamine D associé, insuffisance rénale, diurétiques thiazidiques, hypercalcémie hypocalciurique familiale.
  • Formes sans élévation de la PTH : en rapport peut être avec la présence d’Ac anti PTH ou d’anticorps hétérophiles interférant lors des dosages.

B.  Diagnostic topographique :

Fréquemment négatif dans les NEM 1 où existe une hyperplasie multiglandulaire.

  1. L’échographie cervicale : Elle fournit une image anatomique précise mais ne peut
  2. visualiser les adénomes ectopiques.
  3. La scintigraphie au Sestamibi marqué au technétium Tc99 m (MIBI) : reste l’examen le plus performant, permet de localiser avec précision les foyers en particuliers les parathyroïdes ectopiques.
  4. Le scanner cervico-médiastinal triphasique : Il permet une localisation précise des adénomes parathyroïdiens. La mesure de densité permet de distinguer ces adénomes, des ganglions lymphatiques. Il est indiqué en 2ème intention quand les examens de 1ère intention (échographie et scintigraphie) ne sont pas contributifs.
  5. Intervention chirurgicale : à la fois exploratrice et curatrice.

Diagnostic différentiel :

Il se pose avec les autres causes d’HPT :

  • HPT secondaire : réactionnelle à l’hypocalcémie en cas de carence en vit D, d’insuffisance rénale, ou de résistance à l’action de la PTH (forme génétique de la pseu-dohypoparathyroïdie).

HPT tertiaire : c’est une HPT secondaire qui s’autonomise malgré la correction de l’hypocalcémie nécessitant à ce stade une prise en charge spécifique de la maladie parathyroïdienne.

En cas d’hypercalcémie, le diagnostic différentiel se pose avec :

  • L’hypercalcémie d’origine néoplasique : métastases osseuses ostéolytiques, localisations osseuses des hémopathies (myélome), hypercalcémie humorale maligne : production d’un facteur hypercalcémiant (PTHrp, interleukine, prostaglandine, exceptionnellement PTH)
  • Granulomatoses
  • Endocrinopathies : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, insuffisance surrénale, phéochromocytome,
  • Iatrogènes : Vit D, Vit A,
  • Syndrome des buveurs de lait et d’alcalins,
  • Immobilisation prolongée,
  • Syndrome de Williams et Beuren.

Traitement :

A.  Moyens thérapeutiques :

a. Traitement chirurgical :

L’exérèse totale en cas d’adénome unique est indiquée et ablation de trois parathyroïdes et d’une partie de la quatrième en cas d’hyperplasie des 4 glandes.

En cas de cancer : exérèse large avec curage ganglionnaire. Les suites opératoires sont marquées par les risques suivants :

  • Hypoparathyroïdie post opératoire : Avec les signes d’hypocalcémie : crise de tétanie, jugulée par un traitement associant Vit D et calcium. Cette hypoparathyroïdie peut être transitoire ou définitive.
  • Récidive, ou geste chirurgical incomplet.
  • Risques de la chirurgie thyroïdienne : infection, hématome, atteinte du nerf récurent.

b. Traitement médical:

La crise hypercalcémique : Le traitement médical est urgent précédant la chirurgie, et conduit dans une unité de soins intensifs : réhydratation, Furosémide, Calcitonine : efficacité transitoire. Biphosphonates : Ils sont principalement indiqués dans les hypercalcémies malignes.

  • Dans les cas les plus extrêmes on peut recourir à l’hémodialyse.Dans l’hypercalcémie modérée :
    • Régime désodé ou les diurétiques de l’anse ou épargneurs de K+ sont à éviter car ils aggravent l’hypercalcémie en augmentant la réabsorption rénale du Ca++,
    • Assurer un apport normal en Ca++ (1g en moyenne) car un apport restreint aggrave encore l’hypersécrétion de PTH,
    • Substituer un déficit en vitamine D associé qui majore les risques de L’HPTP : 100.000, une ampoule buvable à répéter mensuellement tous les 2 mois avec surveillance de la calcémie et de la calciurie.
    • Les agents calcimimétiques (Cinacalcet) ou agonistes du récepteur sensible au calcium entraînent une diminution de la sécrétion de la PTH

B.  Indications :

Le traitement chirurgical est impératif, précédé ou non par une préparation médicale selon l’intensité de l’hypercalcémie, dans tous les cas d’HPTP survenant chez les patients jeunes de moins de 50 ans et dans les formes symptomatiques.

Les indications opératoires dans les formes asymptomatiques ainsi que le protocole de surveillance en cas de non opérabilité ont fait l’objet de recommandations de sociétés savantes Française (SFE) et Américaine (NIH). Les nouvelles recommandations SFE 2014 sont résumées sur le tableau 2.

Un seul critère suffit à indiquer la prise en charge chirurgicale.

La chirurgie peut aussi être proposée chez les patients ne souhaitant pas ou ne pouvant pas être surveillés régulièrement, s’il n’existe pas de contre-indication à une chirurgie.

Concernant la mesure de la DMO, l’utilisation du T-score est recommandée, mais chez un homme jeune (< 50 ans) ou une femme avant la ménopause, l’utilisation du Z-score est préférable.

Le tableau 3 résume les modalités de surveillance pour les patients ayant une HPTP asymptomatique non opérés. Il est aussi rappelé que les techniques d’imagerie (échographie, scintigraphie au 99mTc-sestaMIBI, scanner,IRM) sont des techniques de localisation préopératoire et n’ont donc pas d’indication chez les patients chez lesquels la chirurgie n’est pas envisagée.

(IRM : imagerie par résonnance magnétique, VFA : vertebral fracture assessement, DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé,
ASP : radiographie de l’abdomen sans préparation, TDM : tomodensitométrie)
Tableau 2 : Indication de prise en charge chirurgicale devant une hyperparathyroïdie primaire asymptomatique : recommandations en 2014, 2009 et de la SFE EN 2005.
(SFE : Société française d’endocrinologie, DFG : débit de filtration glomérulaire, VFA : vertebral fracture assessment, TDM : tomodensitométrie) Tableau 3 : Surveillance des patients ayant une HPTP asymptomatique non opérée.

Conclusion

En définitive, le diagnostic et la prise en charge de l’hyperparathyroïdie primaire suivent un protocole bien précis, afin de limiter les explorations abusives et de réserver la chirurgie aux patients qui doivent en bénéficier.

Points à retenir

  • L’HPT primaire est affirmée biologiquement en présence de valeurs élevées de la calcémie, inappropriées à des valeurs élevées ou simplement normales de PTH.
  • L’os et le rein constituent les organes cible de l’HPT primaire. La réduction de l’apport calcique, les médications hypocalcémiantes, les états de carence en vitamine D majorent les risques des HPT primaires.
  • L’enquête morphologique (échographie, scintigraphie) ne doit s’envisager que pour les patients de moins de 50 ans, ou symptomatiques, relevant de l’intervention

chirurgicale. Elle a toutes chances d’être négative en cas d’HPT primaire liée aux NEM 1, qui sont responsables d’hyperplasies multiglandulaires.

Références :

  1. Houillier P. Hyperparathyroïdie primitive. Enc Méd Chir Endocrinologie-Nutrition,10-012-B-10, 2002.
  2. Heath H 3rd, N Engl J Med 1980 ;302:189-93.
  3. Hyperparathyroïdie primaire, J-L Wémeau J Radiol 2009 ;90:392-6
  4. Hyperparathyroïdie primaire : nouveaux concepts, nouvelles re- commandations. G. Crouzeix, Annales d’Endocrinologie 75 (2014) S21-S36.
  5. Calzada-Nocaudie M. Prise en charge de l’hyperparathyroïdie pri- maire asymptomatique, consensus d’experts de la SFE. Ann Endocri- nol (Paris). 2006 ;677-12.

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Hypoparathyroïdie, stratégie diagnostique et thérapeutique

L. RABEHI, Service d’Endocrinologie et Maladies Métaboliques, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued, Alger.

Résumé : L’hypoparathyroïdie résulte de l’absence ou de l’insuffisance de la sécrétion de l’hormone parathyroïde (PTH), principale hormone régulatrice de l’homéostasie calcique. Le tableau clinique traduit la conséquence de l’hypocalcémie à court, à moyen terme et de son mode d’installation. Ces étiologies sont multiples le plus souvent acquises, rarement héréditaires dont le diagnostic a été amélioré par les progrès de la biologie moléculaire. Son diagnostic positif est biologique évoqué devant la constatation d’hypocalcémie en regard d’un taux de PTH inappropriée bas ou normal. La démarche diagnostique vise à rattacher l’origine parathyroïdienne ou non de cette hypocalcémie. Un bilan lésionnel doit être réalisé surtout dans les hypoparathyroïdies chroniques ou syndromiques, pour adapter la prise en charge. Le traitement de l’hypoparathyroïdie fait appel à la substitution hormonale vitamino-calcique qui doit être régulièrement surveillée et répondre aux objectifs thérapeutiques pour éviter l’iatrogénie notamment l’hypercalciurie. Il peut constituer un challenge pour le praticien afin de trouver le juste équilibre entre l’inconfort de l’hypocalcémie, le risque de l’hypercalciurie et l’hyperphosphatémie. L’hormonothérapie substitutive par la PTH recombinante ou native peut constituer une alternative pour pallier aux inconvénients du traitement standard.

Mots-clés : Hypoparathyroïdie, PTH, hypocalcémie, CaSR, hypercalciurie

Abstract : Hypoparathyroïdism results from the absence or insufficiency of PTH secretion, the main regulating hormone of calcium homeostasis. The clinical picture reflects the consequence of hypocalcemia in short and medium term and its mode of installation. These etiologies are multiple most often acquired, rarely hereditary, improved by advances in molecular biology. Its positive diagnosis is biological, evoked in the presence of hypocalcemia compared to inappropriate low or normal PTH rate. Diagnosis approach aims to link or not a parathyroid origin to this hypocalcemia. A lesion assessment should be performed especially in chronic or syndromic hypoparathyroïdism to adapt its management. Treatment of hypoparathyroïdism involves vitamino calcium hormonal substitution, which must be regularly monitored and meet the therapeutic objectives to avoid iatrogenesis including hypercalciuria. It can be a challenge for the clinician to find the right balance between the discomfort of hypocalcemia, hypercalciuria risk and hyperphosphatemia. Hormone replacement therapy with recombinant or native PTH may be an alternative to overcome the stand-alone treatment disadvantages.

Key-words : Hypoparathyroïdism, PTH, hypocalcemia, CaSR, hypercalciuria.

Introduction :

L’hypoparathyroïdie est l’ensemble des manifestations cliniques et paracliniques diverses dues à une diminution ou absence de la sécrétion de l’hormone parathyroïde la « PTH ». Ce qui aura comme conséquence biologique une hypocalcémie exposant le patient à court terme aux risques de crise de tétanie et convulsive, au long terme aux troubles trophiques. Les hypothyroïdies sont d’origines multiples, rarement héréditaires, le plus souvent acquises, dont la chirurgie cervicale est la cause la plus fréquente.

2. Physiopathologie

Le corps humain d’un adulte de 70Kg contient environ 1Kg de calcium et 700 g de phosphore, élément dont l’immense majorité (99% du Ca+ et 85 % du PO4-) est localisé dans le cristal d’hydroxyapatite du squelette.

0,1 % du calcium extra osseux se retrouve en extracellulaire mesuré en tant de calcémie totale (40 % est liée aux protéines principalement l’albumine, 10 % liée à des anions, 50% libre sous forme de calcium ionisé).

La calcémie varie étroitement entre 2,15-2,55 mmol/l (86- 102 g/l).

Le maintien de la balance calcique est assuré par trois organes l’intestin, l’os, le rein et un système régulateur représenté par les hormones calcitropes la PTH et le calcitriol (1-25(OH)D3).

A.  PTH :

C’est une protéine de 84 AA synthétisée continuellement et stockée dans les vésicules des cellules parathyroïdes. Elle est secrétée en réponse immédiate à l’hypocalcémie, mais aussi à plus long terme à la carence en calcitriol, l’hyperphosphatémie et la résistance à la FGF23.

Cette sécrétion est finement régulée par le Ca+ plasmatique via le récepteur sensible au calcium « CaSR » exprimé à la surface des cellules parathyroïdes. Une augmentation de la calcémie ionisée active le CaSR, ce qui induit la dégradation de la PTH et la sécrétion de fragments inactifs. Au contraire, la baisse de la calcémie ionisée entraine une inactivation du CaSR et une stimulation de la sécrétion de la PTH intacte la quelle va :

  • Stimuler la libération du Ca+ de l’os vers le plasma via le récepteur da la PTH « PTHR1 ».
  • Augmenter la réabsorption rénale du Ca+ principalement au niveau du tube contourné distal.
  • Diminuer la réabsorption rénale du phosphate, ce qui augmente la phosphaturie.
  • Stimuler, au niveau rénal, la synthèse et l’activité de 1-ahydroxylase qui catalyse la transformation du 25(OH)D3 en 1-25(OH)D3 ou calcitriol, qui à son tour augmentera l’absorption intestinale du Ca+.

B.  La vitamine D

La vitamine D calciférol (D3 Cholécalciférol, D2 ergo- calciférol) va subir deux hydroxylation. La 1ère au niveau du foie, en position 25 pour former la 25(OH)D3. La 2ème au niveau rénal, en position 1 pour former la 1-25 (OH)D3 ou calcitriol. Cette hydroxylation rénale est régulée et stimulée principalement par la PTH, une hypophosphatémie, une hypocalcémie.

Le calcitriol agit via un récepteur cytosolique le VDR présent dans de nombreux tissus cibles (parathyroïde, rein, os, tube digestif) mais également d’autres organes. Le calcitriol permet l’absorption intestinale et rénale du Ca+ et du PO4-, permettant un environnement phosphocalcique favorable à la minéralisation osseuse. En retour le calcitriol diminue la synthèse de la PTH et la prolifération des cellules parathyroïdes.

  1. Au cours de l’hypoparathyroïdie L’hypocalcémie est expliquée par la diminution de la résorption osseuse et de la réabsorption tubulaire rénale de Ca+.

L’hyperphosphatémie est en rapport avec une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale. De plus, la diminution de la sécrétion de PTH et l’hyperphosphatémie entrainent la diminution de la synthèse rénale du calcitriol, qui est à l’origine d’une diminution de l’absorption intestinale du Ca+.

Clinique

La symptomatologie liée à l’hypocalcémie est variable, Elle peut être modérée et latente, en règle générale bien tolérée. Elle peut être sévère et menaçant le pronostic vital. L’expression du tableau clinique dépendra du degré de l’hypocalcémie, son mode d’installation (aigu, chronique), l’étiologie et l’âge du patient. Les symptômes sont d’autant plus sévères que l’hypocalcémie est de survenue brutale et de début précoce dans la vie. Ils surviennent même chez des patients qui maintiennent des concentrations de Ca+ dans les objectifs thérapeutiques.

A.  Manifestations paroxystiques

•  La Crise de Tétanie :

Elle est fréquente dans l’hypocalcémie aigue, se caractérise par une contraction musculaire spontanée et persistante secondaire à une augmentation de l’excitabilité neuronale.

Elle débute par des paresthésies et fourmillement des extrémités et de la région péribuccale, suivies par des fasciculations musculaires, puis surviennent les contractures généralisées ou localisées aux membres supérieurs réalisant « la main d’accoucheur ». À la face « le museau de carpe ».

Aux membres inférieurs l’aspect en « varus équin ». Les contractures peuvent se généraliser à tous les muscles et entrainer des spasmes gastriques, intestinaux, bronchospasmes, et des formes majeures avec spasmes laryngés et crises convulsives généralisées chez le nourrisson.

  1. Signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire Ces signes existent en dehors de la crise de tétanie. Ils sont fréquents et variables selon la gravité et la chronicité de l’hypocalcémie, ils se traduisent par : Paresthésies distales et péribuccales, spontanées ou déclenchées par la compression ou l’effort.
    1. Signe de Chvosteck : ce signe peu spécifique se traduit par une contracture reflexe de la lèvre supérieure, à la percussion de la joue à mi-distance entre le lobule de l’oreille et la commissure.
    1. Signe de Trousseau : se traduit par la contracture de la main et des doigts en main d’accoucheur, provoquée par la compression du bras par un brassard gonflé à 20 mmHg au-dessus de la PAS pendant 2-3mn.

B.  Manifestations chroniques

L’hypocalcémie chronique provoque moins de manifestations neuromusculaires mais plutôt des manifestations diverses et peu spécifiques.

  • Troubles trophiques : cutanéomuqueux et phaneriens, existent à différents niveaux. Peau sèche désquamante, siège de lésions infectieuses surtout mycosiques. Cheveux fins et secs. Les ongles sont striés et cassants. Émail dentaire striée et dépoli avec caries nombreuses et à répétition. Chez les enfants hypocalcémiques, les dents sont fréquemment dysplasiques voire absentes.
    • Troubles neurologiques : peuvent exister des signes extrapyramidaux, syndromes parkinsoniens, mouvements anormaux choréiques ou athétosiques, des crises comitiales généralisées ou focalisées, résistantes au traitement antiépileptique et régressant après correction de l’hypocalcémie.
    • Troubles digestifs : les patients peuvent se plaindre de constipation et de coliques abdominales, d’une stéatorrhée avec malabsorption possible par atrophie des villosités intestinales.
    • Troubles psychiques : ils sont variés et trompeurs, allant du simple changement d’humeur, insomnie et agitation, aux états dépressifs et mélancoliques, névrose s’améliorant après correction de la calcémie.
    • Manifestations oculaires : la cataracte est la manifestation la plus caractéristique et de topographie évocatrice. Sous capsulaire antérieure ou surtout postérieure, épargnant le noyau du cristallin. Elle est retrouvée chez 28% des patients souffrant d’hypocalcémie depuis plus de 4 ans.
    • Manifestations osseuses : une déminéralisation du squelette, avec plus au moins au long terme une ostéopénie, des fractures, des tassements vertébraux.
    • Manifestations cardiaques : lors d’hypocalcémie sévère, des patients peuvent subir des épisodes d’arythmie, troubles de conduction, ou insuffisance cardiaque congestive. Ces troubles ne sont contrôlés qu’après correction de l’hypocalcémie.
      • Calciflcations des parties molles : l’hyperphosphatémie chronique observée au cours de l’hypoparathyroïdie, favorisée par le traitement substitutif, va conduire à la formation de dépôts calciques, liés à l’augmentation du produit phosphocalcique et à l’expression locale de molécules ostéogéniques. Ces calcifications sont classiquement localisées au niveau cérébral (syndrome de Fahr) et rénal mais peuvent s’observer au niveau cutané, articulaire, oculaire et vasculaire.
      • Altération de la qualité de vie : près de 80% des patients rapportent une fatigue ou une fatigabilité. Beaucoup de patients se plaignent de troubles de la mémoire et de la concentration. La qualité de vie des patients est diminuée. Cependant, aucun lien avec le contrôle biologique, l’étiologie, la durée de la maladie ou encore les traitements instaurés n’a pu être clairement établi.
      • Morbidité : Le risque d’hospitalisation pour infection est augmenté, même en excluant les infections du tractus urinaire. Cette sensibilité aux infections pourrait être expliquée par le fait que le Ca+ est un second messager important pour les cellules immunitaires.

Diagnostic biologique

A.  Biologie

Le diagnostic positif de l’hypoparathyroïdie est biologique. Il est posé devant une hypocalcémie associée à une valeur plasmatique de PTH inappropriée non élevée (basse ou normale) contrôlée à deux semaines d’intervalle. Le tableau biologique associe :

  • PTH : basse ou normale.
  • Hypocalcémie : inférieur à 2,10 mml/l (84 mg/l). Pour être correctement interprétée, elle doit toujours être confrontée à la protidémie.

Il convient de calculer la calcémie corrigée par les formules suivantes :

Ca+ corrigée = Ca+ (mg/l) – [0,689 x (protidémie+50,6)] ou Ca+ (mg/l) – [0,689 x (albumine+40)].

  • Hypocalciurie : inférieur à 100 mg/24 h chez le patient non traité, en raison de la diminution de la charge filtrée du calcium, (alors qu’elle est normale voir élevée dans l’hypocalcémie autosomique dominante).
  • Hyperphosphatémie : par augmentation de la réabsorption tubulaire rénale
  • Hypophosphatémie : par diminution de l’excrétion tubulaire rénale.
  • Calcitriol : est bas en raison de l´absence de stimulation de la 1α hydroxylase rénale par la PTH.

Les indices de remodelage osseux sont diminués. Il est rare de recourir au test dynamique. Le dosage de l’APMc urinaire avant et après injection de PTH est réservé au diagnostic différentiel entre l’hypoparathyroïdie et pseudo-hypoparathyroïdie.

Où l’APMc augmente dans l’hypoparathyroïdie vraie et non dans la pseudo-hypoparathyroïdie.

A. Paraclinique

  • ECG : trouble de repolarisation à type d’allongement de l’espace QT et segment ST.
  • EEG : Images en doublet, triplet ou multiple.
  • Radiologie : calcifications des noyaux gris de la base. Épaississement des corticales chez l’enfant.
  • DMO : la diminution de la sécrétion de PTH entraine une diminution du remodelage osseux, accompagnée d’une augmentation de la minéralisation de l’os cortical ou trabéculaire. Ainsi, chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie, il a été constaté une augmentation de la densité minérale osseuse au niveau des sites d’os trabéculaire, avec une diminution de la perte minérale osseuse physiologique au niveau des sites d’os cortical.

Orientation étiologique

A.  Sur le plan clinique

Lors de l’exploration d’un patient se plaignant de symptômes évocateurs d’hypocalcémie, et en l’absence d’insuffisance rénale sévère, le diagnostic est avant tout guidé par l’interrogatoire, l’enquête familiale et l’examen clinique. En effet, une chirurgie thyroïdienne oriente vers une hypoparathyroïdie post chirurgicale. L’existence d’autres cas familiaux d’hypocalcémie peut orienter vers le diagnostic d’hypocalcémie autosomique dominante ou d’hypoparathyroïdie héréditaire.

L’examen clinique recherchera des anomalies secondaires à la résistance à d’autres hormones que la PTH et des signes malformatifs fréquemment associées aux syndromes de résistance héréditaire à la PTH (pseudo-hypoparathyroïdies).

B.  Sur le plan biologique

Devant la constatation d’une hypocalcémie, le dosage de la PTH est un élément d’orientation étiologique qui permet de distinguer :

Les hypocalcémies « parathyroïdiennes » où la sécrétion de PTH est inappropriée (basse ou normale) représentées par les hypoparathyroïdies et l’hypocalcémie autosomique dominante.

Les hypocalcémies « extra parathyroïdiennes », où la sécrétion de la PTH est appropriée (élevée) représentées par les pseudo-hypoparathyroïdies et la carence ou la résistance à la Vitamine D.

Étiologies des hyperparathyroïdies

A.  Hypoparathyroïdie acquise

  • Iatrogène : La chirurgie cervicale reste l’étiologie la plus fréquente de l’hypoparathyroïdie (75 % des causes). Pratiquée pour cancer thyroïdien ou laryngé, maladie de Basedow ou goitre multi nodulaire, interventions répétées sur les parathyroïdes. Ou la conséquence d’un œdème ou d’hémorragies altérant la vascularisation des glandes parathyroïdes. Cette hypoparathyroïdie peut être précoce habituellement transitoire, ou tardive généralement définitive.
  • Secondaire à la destruction des glandes : lors d’irradiation cervicale externe, traitement par l’iode radioactif, infiltration granulomateuse (tuberculose, sarcoïdose), néoplasique (métastases d’un cancer), fibro-inflammatoire (thyroïdite de Riedel), maladie de surcharge (Wilson et hémochromatose).
  • Fonctionnelle : le CaSR est sensible à la magnésémie et sa baisse chronique inhibe la sécrétion de la PTH et entraîne une résistance tubulaire à la PTH. Les désordres du métabolisme du magnésium (hyper ou hypomagné- sémie profonde ou chronique) peuvent entrainer une hypoparathyroïdie fonctionnelle.

B.  Hypoparathyroïdie génétique

1.  Hypoparathyroïdie auto-immune

C’est la seconde cause d’hypoparathyroïdie bien que son diagnostic soit souvent retenu par défaut devant une hypoparathyroïdie idiopathique. Elle peut être sporadique ou familiale avec mode de transmission indéterminé lorsqu’elle est isolée. L’hypoparathyroïdie peut être la composante du syndrome APECED (Poly Endocrinopathie Auto-immune, Candidose, Dystrophie Ectodermique). Ce syndrome héréditaire, de transmission autosomique récessive par mutation du gène AIRE localisé en 21 q22.3 est caractérisé par la triade une candidose cutanéomuqueuse qui est la manifestation la plus précoce, suivi de l´hypoparathyroïdie puis de l´insuffisance surrénalienne.

1. Hypoparathyroïdie Congénitale

Les hypoparathyroïdies congénitales peuvent se révéler en période néonatale par des hypocalcémies permanentes. La PTH est indosable et le traitement par dérivés actifs de la vitamine D ne peut être arrêté sans récidive de l’hypocalcémie. Plusieurs gènes résumés dans le tableau ont été identifiés. Impliqués dans la genèse des parathyroïdes (GCMB, GATA3, TBX1, TBCE 1-2), la transmission du signal calcique au niveau de la cellule parathyroïdienne (CaSR, GNA11), ou dans les cellules cibles.

  • Le syndrome de Di George : (syndrome vélocardiofacial) : est la principale étiologie de l’hypoparathyroïdie génétique. Il s’agit d’une hypoparathyroïdie syndromique dans laquelle le tableau clinique est très variable d’un enfant à l’autre et l’hypocalcémie peut parfois être le seul symptôme et s’améliorer durant l’enfance. La micro délétion est présente dans plus de 95% des cas mais est rarement détectée chez les parents (mutation de novo).
  • Les mutations activatrices du gène du récepteur sensible au calcium (CaSR) : est la deuxième étiologie d’hypoparathyroïdie congénitale, par ordre de fréquence. En cas de mutation activatrice un gain de fonction et un faux signal d’hypercalcémie est transmis et donc la sécrétion de PTH est freinée. Comme ce récepteur existe également au niveau du tubule rénal, la caracté- ristique de cette hypoparathyroïdie de transmission au- tosomique dominante est qu’elle associe hypocalcémie et hypercalciurie. La prise en charge doit être prudente, du fait du risque majeur de néphrocalcinose.

Traitement

A.  Hypocalcémie chronique

1. Objectif

Le traitement d’une hypoparathyroïdie chronique doit essayer de répondre à plusieurs objectifs : prévenir les symptômes de l’hypocalcémie, maintenir la calcémie dans les limites inferieures de la normale (ou juste en dessous de la normale), maintenir le produit phosphocalcique (calcémie × phosphorémie) < 55 mg2/dl2, éviter l’hypercalciurie et l’apparition de calcifications rénales. Le traitement vise aussi l’amélioration de la qualité de vie des patients, qui doit être évaluée avant, après l’introduction du traitement, et au cours du suivi. Il doit impliquer le patient lui-même par l’éducation notamment quant au signes indiquant un sous ou un surdosage.

2. Moyens thérapeutiques et dose

  • Calcium : Carbonate de calcium en comprimé ou sachet à 500 mg. À raison de 1 à 6 g/jour en 2 à 4 prises à prendre au cours du repas car mieux absorbé avec l’acidité gastrique et permet d’avoir un effet chélateur du phosphore.
  • Vitamine D active
  • Calcitriol (Rocaltrol®), capsule de 0,25 μg. À raison de 0,25 à 1,5μg /jour.
  • Alfacalcidol (1α(OH)D3), sous forme de gouttes à 0,10 μg, ou capsule de 0,25 ; 0,5 ou 1 μg. À raison de 1 à 3 μg /jr.

Diurétiques thiazidiques (DT), en cas d’hypercalciurie, ce traitement doit être combiné à un régime hyposodé. Hydrochlorothiazide : 12,5 à 100 mg/j. Indapamide : 1,25 à 5 mg/j.

  • Supplémentation en Mg+. Si hypomagnésémie (mutation activatrice du CaSR, traitement par IPP, DT, malabsorption). Ampoule MAG2 122 mg. Comprimé effervescent, 150mg ; ou à avaler, 100mg. À raison de 300 à 400mg/jour en 2 à 3 prises.
  • Hygiène de vie : en cas d’hyperphosphatémie il faut réduire la vitamine D active et augmenter la dose du Ca+. Prescrire un régime alimentaire (éviction des viandes, abats, charcuteries, poissons, crustacés, fruits secs, légumes à bouillir). Conseiller un apport alimentaire optimal en Ca+.

3. Surveillance du traitement

Pendant la mise en place du traitement la calcémie peut être mesurée plusieurs fois par semaine, puis toutes les semaines. Une fois la stabilisation obtenue un bilan tous les 3 à 6 mois, voire annuellement selon l’équilibre du patient sera réalisé. Il comprendra calcémie, phosphatémie, magnésium, urée, créatinémie.

Il faut vérifier en périodes d’ajustement thérapeutique la calciurie qui doit être ensuite recontrôlée au moins une fois par an pour atteindre l’objectif celui d’une calciurie < 4 mg/kg/24h.

B.  Hypocalcémie aigue (crise de tétanie)

Les hypocalcémies symptomatiques ou sévères (< 70 mg/L ou < 1,8 mmol/L), nécessitent un traitement intraveineux.

Il faut préférer l’ampoule de gluconate de Ca+ à 10 % (10 ml contenant 90 mg de Ca+ élément).

Plutôt que le chlorure de Ca+ 10% (10 ml contenant 272 mg de Ca+) car veino-toxique. Ce traitement comporte :

  • Administration en urgence en IV lente sur 15 minutes de deux à trois ampoules de gluconate de calcium 10 % dilués dans 50 à 100 ml de SG5 %. A répéter jusqu’à disparition des signes de gravité.
  • Ensuite relayer par une perfusion IV apportant 0,5 à 2 mg/kg/h de (moyenne de 1 mg/kg).
  • Exemple : pour un sujet pesant 80 kg (1 mg de Ca+ x 80 poids) x 24h = 1920 mg de Ca+/24h.
  • 1920/90 = 21 amp/24h → soit 7 ampoules /8h dans diluées dans 500ml de SGI 5%.
    • Passage à la voie per os quand la calcémie est supérieure à 80 mg/l.

Une hypomagnésémie associée doit être recherchée et supplémentée par une à deux ampoules de sulfate de magnésium 10 % par 24 heures. Pouvant être portées à 5 ampoules par 24 heures en cas d’hypomagnésémie sévère (< 0,7 mmol/l).

A.  Perspectives thérapeutiques

L’absence de réabsorption tubulaire du Ca+ médiée par la PTH, conduit à l’augmentation de la filtration rénale de Ca+ et au risque de néphrocalcinose, de lithiase rénale et d’insuffisance rénale.

Le traitement conventionnel vitamino-calcique ne permet pas de remplacer l’effet hypophosphorémiant de la PTH via l’excrétion tubulaire proximale. Ceci expose au risque de déports ectopiques de PO4- dans les tissus notamment le cerveau. Ainsi le médecin doit jongler entre l’inconfort de l’hypocalcémie et le risque de l’hypercalciurie et hyperphosphatémie. Pour y remédier, la PTH recombinante initialement utilisée pour le traitement de l’ostéoporose a prouvé son efficacité dans l’hypopara- thyroïdie. Deux présentations sont disponibles en forme injectable en sous cutané. PTH (1-34) tériparatide (FORSTEO®). La PTH (1-84) (Natpara®) qui correspond à la forme native. La tolérance est globalement bonne sur une durée de suivi de 6 ans. Cependant il n’a pas été démontré si ce traitement permettait de prévenir les complications de l’hypoparathyroïdie chronique notamment le risque de néphrocalcinose. Ce traitement reste couteux et ne devrait être proposé qu’aux patients mal équilibrés sous traitement vitamino-calcique standard.

Tableau : étiologies de hypoparathyroïdie génétiques
Sd : syndrome ; AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; ADH : autosomal dominant hypoparathyroïdisme.

Conclusion

L’hypoparathyroïdie est une cause rare d’hypocalcémie qui se traduit dans les situations aigues ou chroniques par des signes variés. Elle affecte le fonctionnement de plusieurs organes et par conséquent la qualité de vie. Son diagnostic positif est biologique, et repose sur la mise en évidence d’une hypocalcémie associée à un taux de PTH inapproprié (bas ou normal).

La démarche diagnostique devant une hypocalcémie vise à rechercher son origine parathyroïdienne ou extra parathyroïdienne.

L’hypoparathyroïdie relève d’étiologies multiples dont les causes acquises demeurent les plus fréquentes. Une fois le diagnostic posé, l’étape suivante consistera à faire un bilan lésionnel pour répertorier les complications de l’hyperparathyroïdie chronique surtout dans les formes syndromiques.

Son traitement fait appel à la substitution vitamino-calcique avec les formes actives de vitamine D.

Ce traitement sera régulièrement et périodiquement suivi afin de prévenir l’hyper calciurie et l’hyperphosphatémie. La PTH recombinante peut constituer dans le futur une alternative thérapeutique pour pallier aux inconvénients de ce traitement standard surtout pour les patients mal contrôlés.

Références :

  1. P. Houillier. Physiologies des parathyroïdes. Encycl Méd Chir, Endocrinologie-Nutrition,10-011-C-10, 2008.
  2. Eladari D, Maruani G, Paillard M et Houillier P. Hypoparathyroïdie (à l’exclusion des syndromes de résistance à l’hormone parathyroïdienne). Encycl Méd Chir, Endocrinologie-Nutrition, 10-012-A-10, 2002, 9 p.
  3. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, Juppner H, Lakatos P, Levine MA, et al. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2284-99.
  4. Champigny MA. Hypoparathyroïdie de l’enfant en France : aspects diagnostiques et étiologiques. Étude multicentrique. Thèse pour le diplôme de doctorat de médecine. Université de Limoges, 2016.
  5. S. Espiarda, M.-C. Vantyghema, R. Desailloud. Actualisation sur l’hyperparathyroïdie : un peu de théorie, beaucoup de pratique. An- nales d’Endocrinologie 78 (2017) S1-S10.
  6. Houillier P, Campone C, Maruani G, Paillard M. Traitement de l’hyperparathyroïdie de l’adulte. Med Clin Endocrinol Diabete, 2002, 1 : 53-56.
  7. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, Mannstadt M, RejnmarkL, Rizzoli R, et al. Management of Hypoparathyroidism : Present and Future. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2313-24.
  8. Rubin MR, Cusano NE, Fan WW, Delgado Y, Zhang C, Costa AG, et al. Therapy of hypoparathyroidism With PTH (1-84) : A Prospective six year Investigation of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab 2016 ;101 :2742-5

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Prise en charge des carcinomes différenciés de la thyroïde

K. BENMOHAMMED, Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU Lakhdar Benbadis, Constantine.

Résumé : Le carcinome différencié de la thyroïde (CDT), 4ème cancer de la femme en Algérie, est le cancer endocrinien le plus fréquent. Il reste cependant d’excellent pronostic, malgré l’augmentation nette de son incidence de par le monde. Sa prise en charge thérapeutique a considérablement évolué ces dernières années. Elle s’est enrichie en 2016 et 2017 par de nouvelles classifications anatomopathologiques, classification TNM et de nouvelles recommandations Américaine et Française basées sur un système de stratification du risque de rechute. L’objectif principal de cette réactualisation des recommandations est d’éviter de surtraiter des tumeurs dont le pronostic reste favorable et de diminuer ainsi le risque de morbidité.

Mots-clés : Thyroïde, cancer, carcinome différencié de la thyroïde.

Abstract : Differentiated thyroid carcinoma (DTC), the fourth cancer of women in Algeria, is the most common endocrine cancer. It remains an excellent prognosis despite its clear incidence increase worldwide. Its therapeutic management has considerably evolved in last years. It was enriched in 2016 and 2017 by new anatomopathological classifications, TNM classification and the new American and French recommendations based on a stratification system of relapse risk. The main objective of this recommendations update is to avoid overtreating tumors whose prognosis remains favorable and thus reduce morbidity risk.

Key-words : Thyroid, cancer, differentiated thyroid carcinoma.

Introduction

Differentiated thyroid carcinoma (DTC), the fourth cancer of women in Algeria, is the most common endocrine cancer. It remains an excellent prognosis despite its clear incidence increase worldwide. Its therapeutic management has considerably evolved in last years. It was enriched in 2016 and 2017 by new anatomopathological classifications, TNM classification and the new American and French recommendations based on a stratification system of relapse risk. The main objective of this recommendations update is to avoid overtreating tumors whose prognosis remains favorable and thus reduce morbidity risk.

carcinome différencié de la thyroïde (CDT), bien que rare, représente le cancer endocrinien le plus fréquent. Il reste d’excellent pronostic malgré l’augmentation nette de son incidence de par le monde.

Le profil des CDT s’est considérablement modifié depuis plus de vingt ans où dans la majorité des cas, l’expression clinique de ces tumeurs était manifeste au moment du diagnostic avec des métastases ganglionnaires d’emblée, alors qu’actuellement, ces cancers sont de plus en plus petits, asymptomatiques et découverts fortuitement. En l’absence de traitement de ces microcancers, ils ne provoqueraient ni symptômes ni surmortalité.

Raison pour laquelle la prise en charge thérapeutique a considérablement évolué ces dernières années. L’intensité du traitement et du suivi est adaptée, pour chaque patient, au risque de rechute et de décès par cancer. Il s’agit donc d’une prise en charge proportionnée au risque afin d’éviter de sur-traiter des tumeurs dont le pronostic reste favorable et de diminuer ainsi le risque de morbidité. Les nouvelles recommandations de l’American Thyroïd Association (ATA) publiées en 2016 ont bien structuré cette prise en charge qui est basée en particulier sur le principe d’éviter un sur-diagnostic et un sur-traitement des cancers différenciés de la thyroïde à faible risque ; recommandations suivies par les sociétés savantes françaises en décembre 2017, qui ont adapté et actualisé leurs anciennes recommandations devenues obsolètes [1,2].

Épidémiologie

Les CDT, représentent 90 % de l’ensemble des cancers thyroïdiens. Ils dérivent des cellules épithéliales thyroïdiennes dont les sous-types sont le carcinome papillaire (PTC) (85% des CDT) ; et le carcinome folliculaire (FTC) (12% des CDT) [3].

Leur incidence est en augmentation, et intéresse 4/100.000 habitants chez les hommes et 13,5/100.000 chez les femmes, avec une mortalité stable de l’ordre de 0,5/100.000.

Cette augmentation d’incidence est liée en particulier au développement des moyens de diagnostic avec l’augmentation des carcinomes papillaires infra centimétriques, qui représentent environ 40 % de l’ensemble de ces cancers [4].

Selon les dernières données épidémiologiques de 2017, du National Cancer Institute Américain, le cancer de la thyroïde est le 4ème cancer de la femme aux États Unis. Il représente 3,4 % de l’ensemble des cancers, avec 56.870 nouveaux cas et 2.010 cas de décès (0,3 % de l’ensemble des décès par cancers) enregistrés en 2017 [5].

Le taux de survie à 5 ans reste excellent (98,2 %). En Algérie, le cancer de la thyroïde est aussi le 4ème cancer de la femme selon les estimations de l’Organisation Mondiale de

la Santé de 2014 [6].

Systèmes de classification

Il existe plusieurs systèmes de classification, les uns basés sur le risque de mortalité (Système TNM, Macis) ; les autres sur le risque de rechute (SFE, ATA).

Jusque-là, on utilisait la classification TNM de l’AJCC, 7ème édition de 2010, mais récemment une 8ème édition a été publiée en 2017 (Tableau 1) [7,8]. Les modifications de cette nouvelle édition comparativement à la

précédente portent sur les éléments suivants :

  • T3 est subdivisée en T3a (taille > 4 cm, restant strictement en intra-thyroïdien) et T3b (tumeur quelle que soit la taille avec extension macroscopique aux muscles péri-thyroïdiens : muscles sternohyoïdien, sternothyroïdien, thyrohyoïdien ou omo-hyoïdien).
  • L’extension extra-thyroïdienne minime au tissu adipeux péri-thyroïdien n’est pas prise en compte et n’est pas retenue comme facteur de risque ;
  • L’âge pour la stadification est majoré de 45 ans à 55 ans ;
  • L’envahissement ganglionnaire du compartiment central (N1a) intègre désormais le compartiment médiastinal supérieur (secteur VII).

Les recommandations de l’ATA publiées en 2016 utilisent donc l’ancienne classification TNM de 2010 pour l’évaluation durisque de rechute, alors que les nouvelles recommandations françaises de 2017 jumelées de plusieurs sociétés savantes (Société Française d’Endocrinologie, Société Française de Médecine Nucléaire, Société Française de Pathologie, Société Française de Biologie Clinique, Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne, Société Française d’ORL) ; ont intégré cette 8ème édition de la classification TNM, mais tiennent toujours compte de l’extension extra-thyroïdienne minime et de la nature de l’atteinte ganglionnaire (compartiment, taille, nombre de métastases ganglionnaires et présence d’une rupture capsulaire) [2].

 TNM 7ème édition de 2010TNM 8ème édition de 2017
T  
T1aT≤1 cm sans extension extra-thyroïdienneT≤1 cm sans extension extra-thyroïdienne
T1bT > 1 cm et ≥ 2 cm sans extension extra-thyroïdienneT > 1 cm et ≥ 2 cm sans extension extra-thyroïdienne
T2T > 2 cm et ≤ 4 cm sans extension extra- thyroïdienneT > 2 cm et ≤ 4 cm sans extension extra- thyroïdienne
T3T > 4 cm limitée à la thyroïde ou quelle que soit la taille tumorale avec extension extra-thyroïdienne minimeT3a : T> 4 cm limitée à la thyroïde T3b : quelle que soit la taille tumorale avec extension macros- copique aux muscles péri-thyroïdiens (muscles sternohyoï- dien, sternothyroïdien, thyrohyoïdien ou omohyoïdien)
T4aQuelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion des tissus sous-cutanées, ou du larynx, ou de la trachée, ou de l’œsophage ou du nerf récurrentQuelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion des tissus sous-cutanées, ou du larynx, ou de la trachée, ou de l’œsophage ou du nerf récurrent
T4bQuelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion du fascia prévertébral, de la carotide ou des vaisseaux médiastinauxQuelle que soit la taille tumorale, tumeur avec extension extra-thyroïdienne et invasion du fascia prévertébral, de la carotide ou des vaisseaux médiastinaux
N  
N0*Pas d’envahissement ganglionnairePas d’envahissement ganglionnaire
N1aEnvahissement ganglionnaire secteur VI (central)Envahissement ganglionnaire du secteur VI (secteurs pré-trachéal ou recurrentiels) ou VII (médiastinal supérieur)
N1bEnvahissement ganglionnaire secteur latéral ou médiastinalEnvahissement ganglionnaire latérocervical (I, II, III, IV ou V) ou retropharyngé
M  
M0Pas de métastase à distancePas de métastase à distance
M1Métastase à distanceMétastase à distance
Tableau 1 : Classification des cancers de la thyroïde selon l’AJCC, 7ème  édition de 2010, et 8ème  édition de 2017 [7, 8]
En gras, les modifications portées à la 8ème Edition comparativement à la 7ème édition de la classification de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer).
*Usuellement, pour statuer sur un statut N0, il faut 6 ganglions analysables négatifs; dans le cas contraire le statut est Nx.

Stade      TNM 7ème édition de 2010     TNM 8ème édition de 2017

 Âge < 45 ansÂge ≥ 45 ans Âge < 55 ansÂge ≥ 55 ans
IT,N, M0T1 N0T,N, M0T1a/T1b/T2, N0, M0
IIT,N, M1T2, N0, M0T,N, M1T3, N0, M0 T1/T2/T3, N1, M0
III– T1/T2/T3, N1a, M0 T3, N0, M0– T4a, N, M0
IVA– T1/T2/T3, N1b, M0 T4a, N0/N1, M0– T4b, N, M0
IVB–                                    T4b N0/N1, M0–                                     T, N, M1
IVC–                                      T, N, M1–                                    –
Tableau 1 : Classification des cancers de la thyroïde selon l’AJCC, 7ème édition de 2010, et 8ème édition de 2017 (7,8) (suite)

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des CDT est multidisciplinaire, reposant sur la chirurgie, l’iode 131 et la substitution hormonale, et prend en considération la stratification du risque de rechutes.

Les recommandations françaises de 2017 à l’instar des recommandations américaines de 2015, subdivisent le risque de rechute en risque faible, intermédiaire et élevé (Tableau 2).

Les recommandations américaines utilisent la classification TNM de 2010, et celles françaises utilisent la classification TNM de 2017. EET : extension extra-thyroïdienne ; EETm : extension extra-thyroïdienne minime
Tableau 2 : Risque de rechute des cancers différenciés de la thyroïde selon les recommandations Américaines et Françaises [1, 2]
 

Traitement chirurgical : La thyroïdectomie totale ou subtotale reste le traitement de choix dans la plupart des cas, facilitant ainsi l’éventuel complément thérapeutique par l’iode 131 ainsi que la surveillance post opératoire par le dosage de la thyroglobuline (Tg).

Cette attitude est la plus adoptée en pratique par les endocrinologues en Algérie et en Europe. Cependant, et selon les recommandations de l’ATA, une lobectomie seule est suffisante en cas de carcinome intra thyroïdien, infracentimétrique unifocal et en l’absence d’antécédents de radiothérapie du cou et de la tête, de cancer thyroïdien familial et d’atteinte ganglionnaire clinique (recommandation forte, niveau de preuve intermédiaire).

Concernant le curage ganglionnaire central prophylactique, il n’est pas envisagé en cas de PTC T1 ou T2 non invasif, sans atteinte ganglionnaire clinique (cN0) et pour la plupart des cancers folliculaires. Ce curage central prophylactique sera plutôt indiqué en cas de PTC T3 ou T4 sans atteinte ganglionnaire clinique (cN0), ou bien en cas d’atteinte clinique ganglionnaire latérale (cN1b) ; ou si besoin pour planifier les étapes ultérieures du traitement (recommandation faible, évidence faible).

Quant au curage thérapeutique du compartiment central (VI), il est indiqué si atteinte clinique des chaines ganglionnaires centrales. De même, le curage thérapeutique du compartiment latéral n’est indiqué que s’il y a confirmation cytologique de métastase dans ce compartiment lors de la biopsie.

Traitement isotopique : Les différentes indications du traitement par l’iode 131 sont résumées dans le tableau 3. Dans les CDT à faible risque de récidive, l’indication et l’activité de l’iode 131 requise restent jusque-là sujettes à beaucoup de controverses aussi bien au niveau national qu’au niveau international, du fait en particulier de l’absence d’études prospectives.

L’étude multicentrique française Estimabl 2 et l’étude anglaise IoN, incluant des patients à faible risque et à risque intermédiaire sont en cours. Leurs résultats ne seront connus que vers 2020 [8].

L’indication de l’iode 131 dépendra, en attendant plus de preuves tangibles, de la qualité du geste chirurgical initial, l’analyse de l’ensemble de facteurs de risque de récidives et la simplification de la surveillance en cas d’ablation. L’avis du patient compte aussi dans la décision thérapeutique.

EET : extension extra-thyroïdienne ; EETm : extension extra-thyroïdienne minime. Tableau 3 : Indication de l’iode 131 selon les recommandations Françaises [2]
Imagerie*: imagerie fonctionnelle (scintigraphie à l’iode 131 et/ou TEP au 18F-FDG) et/ou morphologique (échographie cervicale, scanner), Tgb : Thyroglobuline basale, Tgs : Thyroglobuline stimulée, Ac anti Tg : Anticorps anti-thyroglobuline
Figure 1 : Conduite pratique devant un carcinome différencié de la thyroïde persistant ou récidivant (2)

Traitement hormonal substitutif : le traitement freinateur par de la Lévothyroxine a été longtemps utilisé. Son bénéfice sur la survie est bien démontré dans les cancers à haut risque, alors qu’aucun bénéfice n’a été mis en évidence dans les cancers de faible risque. Ce bénéfice est en fait, mis en balance avec les effets secondaires potentiels d’un tel freinage, en particulier osseux (augmentation de la résorption osseuse, possible risque de fracture), et cardiaques (troubles du rythme).
Globalement, les objectifs thérapeutiques sous traitement hormonal sont des valeurs de TSH < 0,1 mU/L en cas de maladie persistante, entre 0,1 et 0,5 mU/L si rémission chez les sujets à haut risque, et entre 0,5 et 2 mU/L si rémission chez les sujets à faible risque de récidive ; tout en prenant en considération le terrain du patient (âge > 60 ans, ménopause, présence d’ostéoporose, de tachycardie et de fibrillation auriculaire).

Surveillance : Elle est à vie, progressivement espacée et adaptée pour chaque malade selon le pronostic, l’évolution, en fonction de la réponse au traitement et la stratification dynamique du risque.
•  Le dosage de Thyroglobuline (Tg) sera réalisé avec une trousse de dosage de deuxième génération ultrasensible (Tg2) en situation basale (sous traitement substitutif) couplé à un dosage d’anticorps anti-Thyroglobuline (Ac antiTg) 4 à 6 semaines après la chirurgie chez les sujets à faible risque. Dans ce groupe, et en cas de thyroïdectomie totale, l’objectif de Tg2 basale doit être ≤ 2ng/mL avec Ac anti-Tg négatifs. Si lobo-isthmectomie sans totalisation chirurgicale, l’objectif de Tg2 basale sera ≤ 5 ng/L avec Ac anti-Tg négatifs.
•   A un an, sera réalisée une échographie cervicale, Tg2 basale avec Ac anti-Tg.
•    Au-delà de la première année en cas de rémission complète : surveillance annuelle de Tg2 basale avec Ac anti-Tg et TSH pendant 5 ans. A 5 ans : échographie cervicale et Tg2 basale avec Ac anti-Tg
•   Au-delà de 5 ans : Tg2 basale, Ac anti-Tg et TSH tous les deux ans jusqu’à 10 ans puis tous les 5 ans.
•  En cas de traitement isotopique et en l’absence de fixation, la surveillance se fera comme suit :
– La première année : évaluation de la Tg2 basale et Ac anti-Tg entre 2 et 3 mois, puis évaluation à un an avec rhTSH : Tg2, Ac anti-Tg et échographie cervicale
– La rémission est complète si : Tg2 basale < 0.2 ng/mL et < 1 ng/mL sous rhTSH avec Ac anti-Tg négatifs.
–   Au-delà de la première année en cas de rémission complète : surveillance annuelle jusqu’à 5 ans avec Tg2 basale et Ac anti-Tg et échographie à 5 ans.
– Au-delà de 5 ans : surveillance tous les deux ans avec Tg2 basale et Ac anti-Tg, jusqu’à 10 ans puis tous les 5 ans.

Traitement de la maladie récidivante

ou persistante : La récidive tumorale est définie par la présence d’une maladie survenant chez un patient classé en rémission complète. Alors que la persistance, survient chez un patient n’étant jamais en rémission complète depuis sa prise en charge initiale. La maladie persistante ou récidivante est mise en évidence par l’examen clinique, les marqueurs sériques (Tg et/ou anticorps anti-Tg) ; et l’imagerie (scintigraphie à l’iode 131 et/ou TEP au 18F-FDG, échographie cervicale, scanner).
A noter que les cas fixant le 18F-FDG sont peu ou pas répondeurs au traitement à l’iode 131. Le diagnostic de certitude est apporté par l’examen anatomopatholo- gique, et/ou le dosage de la Tg sur le liquide de rinçage pour les ganglions, soit par la présence d’une fixation en dehors du lit thyroïdien sur la scintigraphie. Par ailleurs, une progression de la Tg et/ou des anticorps anti-Tg, la réascension de la Tg et/ou des anticorps anti-Tg sans anomalies en imagerie sont en faveur d’une maladie dite biologique. Dans les autres situations, la maladie est présumée sans certitude. La conduite devant ces cas là est résumée sur la figure 1.
Le cancer thyroïdien réfractaire :
Il s’agit d’une pathologie rare représentant 4-5 cas/mil- lion et par an et définie par l’une des caractéristiques suivantes [2] :
•    L’ensemble des lésions ne fixe pas l’iode 131 (après administration d’une activité thérapeutique dans des conditions satisfaisantes de stimulation, et après avoir éliminé les éventuelles causes de faux-négatif) ou certaines lésions seulement fixent l’iode 131 ;
•     Les lésions progressent en taille selon les critères RECIST dans un intervalle de temps de 12 à 14 mois qui suivent un traitement par iode malgré une fixation significative de l’iode 131 et un traitement par iode 131 bien mené.
De nouvelles molécules (thérapies ciblées par inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK)), sont actuellement disponibles pour la prise en charge de ces cancers. Des études de phase III avaient démontré une efficacité sur la survie sans progression en comparaison à un placebo. Cependant, l’impact sur la survie globale n’est pas encore démontré. En outre, certaines thérapies ciblées peuvent inhiber les voies de signalisation responsables de la différenciation et le caractère iodo-fixant et donc une restauration de la fixation à l’iode chez certains patients est possible dans le futur.

Conclusion :
La prise en charge des CTD s’est beaucoup modifiée ces dernières années avec l’actualisation des recommandations des différentes sociétés savantes. Elle est basée maintenant sur une stratification dynamique du risque de récidives, un traitement rationalisé par l’iode 131, un traitement substitutif freinateur dépendant de la stratification du risque du cancer et de la stratification du risque du traitement lui-même.

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La classification histologique des tumeurs thyroïdiennes OMS 2017. Commentaire de la 4ème édition

S. LAMECHE, Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, CHU Isaad Hassani, Beni-Messous, Alger.

Résumé : La grande majorité des cancers thyroïdiens sont d’origine folliculaire, ils sont le plus souvent de bon pronostic et associés à une faible mortalité. La quatrième édition de l’OMS des cancers de la thyroïde a introduit deux nouveaux chapitres et deux nouvelles variantes. Les deux nouveaux chapitres sont les tumeurs d’architecture vésiculaire borderlines, et les carcinomes oncocytaires. Les deux nouvelles variantes sont la variante hobnail/micropapillaire du carcinome papillaire, et la variante encapsulée avec angio- invasion du carcinome vésiculaire. Mais la nouveauté la plus importante est la reclassification de la variante folliculaire encapsulée non invasive du carcinome papillaire comme néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire. Cette entité a un impact significatif dans la prise en charge des patients. Cette nouvelle classification prend en considération l’effraction de la capsule et l’angioinvasion aussi bien dans le carcinome papillaire que le carcinome vésiculaire. Concernant le carcinome peu différencié, la quatrième édition a adopté les critères de Turin. Globalement la nouvelle classification a introduit les nouvelles connaissances sur la pathologie thyroïdienne, leur comportement clinique, leur profil génétique, qui seront importants dans la prise en charge des patients.

Mots-clés : OMS, néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFT-P), carcinome oncocytaire, carcinome papillaire, carcinome vésiculaire.

Abstract : The vast majority of thyroid cancers are of follicular origin, they are most often of good prognosis and associated with low mortality. The fourth WHO edition of thyroid cancer has introduced two new chapters and two new variants. The two new chapters are borderline follicular architecture tumors and oncocytic carcinoma. The two new variants are the hobnail/micropapillary variant of papillary carcinoma and the encapsulated variant with vascular invasion of vesicular carcinoma. But the most important innovation is the reclassification of noninvasive encapsulated follicular variant of the thyroid papillary carcinoma as a non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary nuclear features. This entity has a significant impact in patients care. The new classification takes into account the break-in of the capsule and vascular invasion in both papillary carcinoma and vesicular carcinoma. Regarding the undifferentiated carcinoma, the fourth edition adopted Turin criteria. Overall, the new classification introduced the new knowledge on thyroid pathology, their clinical behavior, their genetic profile, that will be important in the care of patients.

Key-words : WHO, noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary type nuclear (NIFT-P) characteristics, oncocytic carcinoma, papillary carcinoma, vesicular carcinoma.

Introduction :

Le cancer thyroïdien est le cancer le plus fréquent des cancers endocriniens. (8-9-10) Son incidence a triplé ces 30 dernières années avec une nette prédominance féminine. Le carcinome papillaire est le type histologique le plus fréquent, il représente 85 % des cancers thyroïdiens.

La première classification de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), de la pathologie endocrine date de 1974. Depuis sa parution, elle n’a pas été profondément modifiée, mais s’est enrichie dans la description de nouvelles variantes architecturales et cytologiques ayant plus ou moins une influence sur le pronostic.

La quatrième édition de la classification OMS (2017) a introduit deux nouveaux chapitres, les tumeurs d’architecture vésiculaire qui regroupent les tumeurs de potentiel malin incertain (TPMI), et néoplasme thyroïdien folliculaire non invasif avec des caractéristiques nucléaires de type papillaire (NIFT-P) ; et les carcinomes oncocytaires.

Mais la nouveauté la plus importante de la 4ème édition est la minoration et la sous-estimation des signes nucléaires pour le diagnostic d’un carcinome papillaire (CP) ; et la mise en avant des signes d’invasion vasculaire et capsulaire aussi bien dans les CP que dans les carcinomes vésiculaires (CV).

L’histopathologie est de retour à l’ère de la biologie moléculaire.

4ème Edition de la classification OMS (2017) des tumeurs thyroïdiennes
1. tumeurs épithéliales ·
néoplasmes à cellules folliculaires
– tumeurs folliculaires bénignes.
adénome folliculaire.
tumeur trabéculaire hyalinisante.
-tumeurs borderlines.
FT-UMP = tumeur vésiculaire bien différenciée de potentiel malin incertain
WDT-UMP=tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain
NIFTP =tumeur thyroïdienne non invasive avec noyaux de type papillaire
-carcinomes
carcinome papillaire
carcinome vésiculaire
carcinome oncocytaire
carcinome peu différencié
carcinome indifférencié anaplasique .
carcinome épidermoide
2- autres tumeurs épithéliales carcinome type glande salivaire
carcinome muco-épidermoide
Carcinome mucoépidermoïde sclérosant avec éosinophilie
carcinome mucineux
Tumeurs thymiques
thymome éctopique
thymome épithélial intrathyroidien/CASTLE
tumeur fuseau-cellulaire avec différenciation thymus-like/ SETTLE.
3- Tumeurs non épithéliales
·  Paragangliome
·  tumeur des gaines des nerfs périphériques
·  Schwannome
·  tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques
·  tumeur vasculaire
·  Hémangiome
·  Lymphangiome
·  Angiosarcome
·  tumeur musculaire
·  Léiomyome
·  Léiomyosarcome
·  tumeur fibreuse solitaire
·  tumeur histiocytaire
·  histiocytose langheransienne
·  maladie de Rosai-Dorfman
·  sarcome folliculaire des cellules dendritiques
·  Lymphome
·  Tératome
4. tumeurs secondaires

Les néoplasmes folliculaires

Les néoplasies folliculaires représentent le type le plus commun des néoplasies thyroïdiennes.

La dernière édition distingue : les tumeurs folliculaires bénignes (adénome-tumeurs trabéculaires hyalinisantes), les lésions folliculaires borderlines (tumeurs de potentiel malin incertain et les NIFT-P), les carcinomes papillaires et ses variantes, les carcinomes vésiculaires et ses variantes, les carcinomes peu différenciés, les carcinomes anaplasiques.

L’adénome vésiculaire : (1-2)

Tumeur bénigne encapsulée montrant une différenciation cellulaire de type folliculaire (vésiculaire) évidente, sans signes nucléaires du CP. Cette entité doit être distinguée de l’hyperplasie adénomateuse ou du nodule hyperplasique.

La classification OMS 2004 distinguait la variante oncocytaire, la dernière classification (OMS 2017) la considère comme une entité à part.

La tumeur trabéculaire hyalinisante : (1-2-10) Est une tumeur rare, d’origine folliculaire d’architecture trabéculaire avec une hyalinisation marquée à développement intra trabéculaire. Les cellules expriment la Thyroglobuline (TG), la CytoKératine (CK) et la Vimentine mais n’expriment ni la Calcitonine ni la Chromogranine. La relation avec le carcinome thyroïdien papillaire a été suggérée par la détection des réarrangements RET / PTC1 Cependant, presque tous les cas rapportés ont eu une évolution clinique bénigne.

Autres tumeurs thyroïdiennes d’architecture vésiculaire encapsulées Ce groupe de néoplasmes à différenciation folliculaire comprend des lésions histologiques limites entre la malignité et la bénignité.

C’est la catégorie la plus importante introduite en 2017. Elle comprend :

  • Les tumeurs de potentiel malin incertain,
  • Tumeur vésiculaire de potentiel malin incertain,
  • Tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain,
  • NIFT-P
  • La tumeur vésiculaire bien différenciée de potentiel malin incertain (Follicular Tumour of Uncertain Malignant Potentiel ) FT-UMP. (1-2-8-9-10)

C’est une tumeur encapsulée ou bien circonscrite d’architecture folliculaire avec absence de noyaux du CP et une effraction capsulaire et/ou vasculaire douteuse.

Tumeur bien différenciée de potentiel malin incertain (Well-diffenciated tumour of uncertain malignant) WDT-UMP

C’est une tumeur encapsulée ou bien circonscrite d’architecture vésiculaire avec des noyaux de type PTC- Like, l’effraction capsulaire et vasculaire sont douteuses.

NIFT-P (1-3-11)

C’est une tumeur encapsulée (ou très bien limitée sans véritable capsule), d’architecture folliculaire avec les caractéristiques nucléaires d’un CPT classique.

La reproductibilité de ce diagnostic est limitée entre pathologistes car le diagnostic de malignité se base uniquement sur l’aspect des noyaux. Ces cas sont classés parfois comme « adénome atypique » ou « tumeur bien différenciée à potentiel de malignité incertain ». Pour cette raison, la proportion exacte de CPTVFE (NIFTP) reste difficile à déterminer (environ 20 % des cancers thyroïdiens papillaires).

En l’absence d’infiltration de la capsule ou d’angio-invasion, cette lésion est presque toujours indolente à très faible risque de métastases locorégionales ou à distance. Le diagnostic de tumeur folliculaire non invasive avec noyaux de carcinome papillaire (NIFTP), entité de la nouvelle classification histologique OMS apparue en 2017, est alors à retenir. Pour porter le diagnostic de NIFTP, un examen microscopique de la totalité de la capsule lésionnelle est nécessaire afin d’éliminer toute infiltration capsulaire et/ou angio-invasion.

Le carcinome papillaire (CP)

Le CP est le plus fréquent des carcinomes endocriniens, il comprend différentes variantes avec un comporte- ment biologique très distinct, 15 variantes sont décrites dans cette quatrième édition.

Une seule nouvelle entité a été introduite en 2017, la variante hobnail/micropapillaire.

Parmi les 15 variantes, les plus fréquentes sont le micro- carcinome, la variante folliculaire et la variante oncocytaire.

Nouvelle variante du CP :

Variante hobnail /micropapillaire (4-7-8)

C’est une variante très agressive, avec une prédominance féminine. Elle occupe la tranche d’âge supérieure à 50 ans, avec une taille moyenne de 2,5 cm les métastases à distance sont le plus souvent présentes, 50 % des cas décèdent dans les 3 années après le diagnostic. Les cellules ont montré un épithélium cubique avec une augmentation du rapport noyau sur cytoplasme (N/C).

Les noyaux sont situés soit au milieu soit au sommet donnant un aspect en clou de tapissier, surtout observé dans les espaces vasculo-lymphatiques. L’immunohisto-chimie retrouve une positivité pour le TTF1, TG, CK7, CK19, HBME1, E-Cadenine. Cet aspect est recherché également dans d’autres variantes, constituant un critère histo-pronostique prédictif de récidive et de métastases ganglionnaires.

Révision de certaines variantes (1-8-9)

La classification OMS reconnait :

  • La forme encapsulée du carcinome papillaire conventionnel : Cette dernière peut être entourée d’une capsule fibreuse qui peut être intacte ou partiellement infiltrée,
  • Dans la variante folliculaire, elle distingue la forme invasive et la forme encapsulée avec angio-invasion.
  • La variante Warthin-like était reconnue comme un sous-type de la variante oncocytaire, elle est considérée comme une variante à part, avec un comportement biologique similaire à la forme classique.

Mise à jour de certaines variantes : (7-8-9)

  • La variante sclérosante diffuse est considérée comme une variante fréquente chez l’adulte jeune ayant des caractéristiques biologiques agressives par rapport au CP conventionnel. La mutation BRAF est rare mais le réarrangement du RET/PTC est fréquemment retrouvé.
  • La variante à cellules hautes est rare potentiellement agressive, caractérisée par une prédominance (plus de 50 %) de cellules tumorales dont la hauteur est de 2-3 fois leur largeur, qui garde les caractéristiques nucléaires de CPT classique, et qui est associée souvent à une mutation du gène BRAF V600E.

Cette variante est associée à un risque accru de récidive et à une survie plus courte en comparaison au CPT classique. Ce sous-type est très représenté dans les carcinomes réfractaires à l’iode.

Classiquement, il faut plus de 50 % de la surface à cellules hautes pour classer la lésion comme telle. Ce pourcentage est modifié à 30 % par l’édition OMS 2017. Mais il faut signaler la présence d’une composante de ce type même minoritaire, car celle-ci peut influencer le pronostic.

Le carcinome folliculaire de la thyroïde (CFT) (1-8-9)

C’est une tumeur à différenciation folliculaire sans noyaux de type papillaire avec infiltration capsulaire et/ ou angio-invasion (forme encapsulée) ou invasion du parenchyme thyroïdien (forme invasive non encapsulée).

L’architecture peut être polymorphe. L’activité mitotique n’est pas un signe de malignité, mais peut être un facteur pronostic. Le diagnostic de malignité repose sur la mise en évidence d’une invasion.

Traditionnellement et selon la classification de l’OMS 2004, le CFT est divisé en deux catégories selon le degré de l’invasion capsulaire : encapsulé à invasion minime et largement invasif.

Actuellement, on estime que le degré d’invasion vasculaire est un facteur pronostique important. Les lésions encapsulées avec une infiltration capsulaire minime (indépendamment de leur taille) sont des lésions de pronostic excellent. En revanche, s’il existe une invasion vasculaire importante, le risque de récidive ou de métastase à distance est très élevé.

Le CFT est divisé en 3 sous types dans la classification de l’OMS 2017 : CFT à invasion minime (uniquement capsulaire), CFT encapsulé avec angio invasion et CFT largement invasif.

Le carcinome oncocytaire (1-5-8-9)

L’aspect oncocytaire est lié à l’accumulation de mitochondries en raison d’une mutation des gènes mitochondriaux ou d’une anomalie sur l’ADN cellulaire, qui code pour des enzymes mitochondriales.

Par définition, plus de 75 % de cellules oncocytaires doivent être observées.

Cette forme est considérée par l’OMS 2004 comme une variante de FTC. Elle est considéré comme une entité à part dans l’édition OMS 2017. Il existe cependant des différences dans le comportement biologique (moins d’avidité à l’Iode 131), et dans le comportement évolutif (plus de risque de métastases ganglionnaires et un risque de mortalité plus élevé.

Le carcinome peu différencié (1-6-8-9)

La définition la plus utilisée actuellement des carcinomes peu différenciés (CPD) repose sur la proposition de Turin publiée en 2007 :

  1. Architecture : trabéculaire ou solide ou insulaire,
  2. Absence d’anomalies cytonucléaires de carcinome papillaire,
  3. Présence d’au moins un des critères suivants :
  4. Noyaux convolutés
  5. Nombre de mitoses ≥ 3 /10 champs à fort grossissement (ou 2 mm²).
  6. Nécrose

Le pronostic est intermédiaire entre celui du carcinome différencié et celui du carcinome indifférencié avec un risque de métastase à distance et survie à 5 ans de l’ordre de 50 %. C’est une forme fréquemment réfractaire à l’iode radioactif.

Le carcinome anaplasique (1-8-9)

Est composé de cellules thyroïdiennes folliculaires indifférenciées. C’est l’un des plus agressifs cancers thyroïdiens. Le carcinome peut survenir de novo ou se transformer d’un carcinome différencié.

En particulier le phénotype papillaire est reconnu comme paramètre précurseur. Le carcinome anaplasique de la thyroïde est divisé en 3 sous-types : sarcomatoïde, cellule géante et épithéliale. Le carcinome anaplasique est positif pour la cytokératine. Le TTF-1 est généralement négatif, mais PAX-8 est noté dans environ 50 % des carcinomes.

Ainsi, le PAX-8 est utile pour confirmer l’origine thyroïdienne du carcinome.

Le profil génétique du carcinome thyroïdien anaplasique est complexe avec de multiples altérations génétiques.

Autres tumeurs épithéliales (1-8-9)

Les autres tumeurs épithéliales de la classification comprennent les tumeurs de type glande salivaire (carcinome muco-épidermoïde, sclérose carcinome muco-épidermoïde avec éosinophilie), le carcinome mucineux. La tumeur épithéliale fusiforme avec différenciation du

type thymus, et les tumeurs du thymus. Ce dernier est constitué de thymome ectopique et thymome épithélial intra thyroïdien/carcinome montrant une forme de thymus différenciation (Castle).

Tumeurs non épithéliales (1-8-9)

Ces tumeurs comprennent le paragangliome, les tumeurs des gaines nerveuses périphériques (schwannome, tumeur maligne de la gaine des nerfs périphériques), tumeurs vasculaires (hémangiome, lymphangiome et angiosarcome), tumeurs musculaires lisses (leiomyome et leiomyosarcome), les tumeurs fibreuses solitaires, les tumeurs histiocytaires (histiocytose Langerhansienne, la maladie de Rosai-Dorfman, et le sarcome des cellules dendritiques folliculaires), les lymphomes, et les tératomes. Toutes ces tumeurs sont rares.

Les Tumeurs secondaires (1-8-9)

La glande thyroïde est richement vascularisée et peut être le siège de métastases.

Les tumeurs secondaires sont des tumeurs qui surviennent dans la thyroïde par extension directe des structures adjacentes ou par la propagation vasculaire de sites non thyroïdiens.

Le carcinome épidermoïde du larynx est la tumeur la plus fréquemment transmise à la thyroïde par contiguïté. Les métastases sanguines d’un carcinome du rein, du poumon, du sein ou du côlon sont souvent trouvées. En outre, le mélanome et le lymphome peuvent également être observés.

Conclusion :

La pathologie thyroïdienne a évolué de façon spectaculaire au cours de ces dernières décennies. Plusieurs changements majeurs se sont produits tels que l’introduction du carcinome peu différencié, le carcinome oncocytaire mais surtout la reclassification de la variante folliculaire du carcinome papillaire en néoplasme folliculaire, avec en noyaux du carcinome papillaire qui aura un impact thérapeutique très important.
Cette nouvelle classification prend en considération les critères histo-pronostiques quel que soit le type histologique.

Références

  1. Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, et al. WHO Classification of Tumours : Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Lyon, France : IARC; 2017.
  2. De Lellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, et al. WHO Classification of Tumours : Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. 3rd ed. Lyon, France : IARC; 2004
  3. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma : a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncol 2016 ;2: 1023–1029.
  4. Asioli S, Erickson LA, Righi A, et al. Papillary thyroid carcinoma with hobnail features : histopathologic criteria to predict aggressive behavior. Hum Pathol 2013 ;44:320–328
  5. Bishop JA, Wu G, Tufano RP, et al. Histological patterns of locore- gional recurrence in Hürthle cell carcinoma of the thyroid gland. Thy- roid 2012 ;22: 690–69
  6. Volante M, Collini P, Nikiforov YE, et al. Poorly differentiated thy- roid carcinoma : the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol 2007 ;31:1256–1264.4.
  7. Zubair W Baloch & Virginia A LiVolsi Special types of thyroid car- cinoma Histopathology 2018, 72, 40–52. DOI : 10.1111/his.13348
  8. Alfred King-yin Lam, MD, PhD, MBBS, FRCPA Pathology of Endo- crine Tumors Update: World Health Organization New Classification 2017—Other Thyroid Tumors AJSP: Reviews & Reports • Volume 22, Number 4, July/August 2017
  9. Xu B, Ghossein R, Evolution of the histologic classification of thy- roid neoplasms and its impact on clinical management, Eur J Surg Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2017.05.002
  10. S.LAMECHE Cancer papillaire de la thyroïde: ses variantes ; as- pects morphologiques, place de l’immunohistochimie et de la biologie moléculaire Thèse pour l’obtention de doctorat en sciences médicales.
  11. Rachel Jug and Xiaoyin Jiang Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features: An Evidence-Based Nomenclature Change Hindawi Publishing Corporation Pathology Research International Volume 2017, Article ID 1057252, 6 pages http://dx.doi.org/10.1155/2017/1057252.

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