L’Ataxie-Télangiectasie : Analyse de 11 patients

L. ALI PACHA (1), T. BENHASSINE (2), S. ASSAMI (1), S. NOUIOUA (1), M. KOENIG (3), M. TAZIR (1). Service de Neurologie, CHU Mustapha Bacha et Laboratoire de Neurosciences, Université 1, Alger Laboratoire de biologie moléculaire, Université Houari Boumediene, Bab Ezzouar, Alger Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) Ill kirch, Strasbourg, France

Résumé : L’ataxie-télangiectasie est l’une des plus fréquentes ataxies autosomiques récessives survenant avant l’âge de 5 ans, liée à la mutation du gène ATM sur le chromosome11q22.3. Elle se caractérise par une hypotonie, et des troubles de l’équilibre évoluant progressivement vers l’aggravation, entrainant la perte de la marche vers l’âge de 10 ans. L’ataxie cérébelleuse est souvent associée à des télangiectasies conjonctivales, une apraxie oculomotrice, des mouvements choréiques et dystoniques et une augmentation du taux de l’alfa-fœtoprotéine. Ces patients nécessitent une prise en charge particulière en raison notamment de leur prédisposition aux cancers (lymphomes et leucémies) et à des infections récurrentes liées à leur déficit immunitaire. Onze patients appartenant à 9 familles ont été diagnostiqués selon la clinique et les résultats biologiques. 56,52% des cas étaient issus d’un mariage consanguin. La maladie s’est déclarée dans 90 % des cas avant l’âge de 4 ans. Tous les patients présentaient un phénotype classique et 10% d’entre eux étaient sur fauteuil roulant.

Mots-clés : Ataxie, télangiectasies, alfa-fœtoprotéine.

Abstract : Ataxia telangiectasia is one of the most frequent autosomal recessive cerebellar ataxia, usually develop before 5 years of age, due to ATM mutation on chromosome 11q22.3. It’s characterized by hypotonia and clumsiness that progressively worsen, leading to the loss of independent ambulation by 10 years; cerebellar ataxia is usually associated with conjunctival telangiectasias, oculomotor apraxia, chorea, dystonia, or both; sensorimotor axonal neuropathy, and high level of alpha-fœtoprotein. Patients with ataxia telangiectasia must be monitored carefully, since they are prone to malignant conditions (especially lymphomas and leukemias) and to recurrent infections beginning at an early age because of immunoglobulin deficiency. Eleven cases belonging to nine families were ascertained for clinic and mutation analysis findings, according to which they were diagnosed as ataxia-telangiectasia. Physical, neurological, biologic, ophthalmological, cardiac examinations and cerebral magnetic resonance imaging or cerebral scanner were performed. 56,52% of cases were born of consanguineous marriage. The age of onset was before 4 years in 90% of cases, all the patients had classic phenotype and almost 10 % were wheelchair bound.

Key-words : Ataxia, telangiectasia, alfa-fœtoprotein.

Introduction :

L’Ataxie télangiectasie (AT) ou syndrome de Louis Barr est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive liée à une mutation du chromosome 11q22.3 codant pour le gène ATM. Elle concernerait environ une naissance sur quarante milles.

C’est une affection qui se manifeste par des anomalies neurologiques et conjonctivo-cutanées.

Le tableau classique associe une ataxie cérébelleuse progressive survenant entre un et quatre ans, une apraxie oculomotrice, des infections fréquentes secondaires à un déficit immunitaire essentiellement humoral, une choréo-athétose, des télangiectasies apparaissant tardivement mais surtout évidentes au niveau de la conjonctive et une augmentation du risque de cancer, en particulier de leucémie et de lymphome. Le diagnostic de cette maladie est relativement aisé en raison d’une élévation quasi systématique de l’alpha-fœtoprotéine ainsi que d’un déficit en Ig A et Ig E.

Patients et méthodes :

Cette étude est à la fois rétrospective et prospective et a concerné un nombre de 162 patients appartenant à 100 familles qui présentent une ataxie cérébelleuse autosomique récessive (ACAR) d’évolution progressive ; les cas sporadiques ont également été inclus dans ce travail.

Le registre rétrospectif s’est étalé sur la période allant de Janvier 2001 à Avril 2008, tandis que la partie prospective a concerné la période allant de Mai 2008 à Mars 2013.

Ces patients ont été adressés au service de Neurologie du CHU Mustapha Bacha, en général par des médecins généralistes, des neurologues, du secteur public ou privé, des pédiatres, des médecins rééducateurs, des médecins internistes, ainsi que des chirurgiens orthopédistes.

Pour chaque patient une anamnèse rigoureuse a été réalisée pour notamment rechercher la notion de consanguinité des parents, préciser l’âge de début de la maladie, les signes inauguraux, le mode évolutif, et l’existence de cas similaires dans la fratrie ou le reste de la famille avec établissement d’un arbre généalogique.

Chaque patient a bénéficié d’un examen neurologique détaillé, d’un bilan ophtalmologique et auditif ainsi qu’un bilan cardiaque comprenant un examen clinique, un électrocardiogramme et une échocardiographie. Nous avons également réalisé un bilan biologique standard pour chaque patient comprenant le dosage de la glycémie, du cholestérol et des triglycérides, une électrophorèse des lipides et des protéines, l’albuminémie, la créatine kinase, les lactates, l’étude des Béta hexosaminidases et de l’aryl sulfatase, ainsi que le dosage de la vitamine E et de l’alpha-fœtoprotéine. Un électromyogramme (EMG) avec étude des vitesses de conduction nerveuse, l’étude des potentiels évoqués visuels (PEV), auditifs (PEA) et somesthésiques (PES), ainsi qu’une tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale ont été effectués. Le MMSE (minimental test examination) a également été réalisé. Après consentement éclairé, nous avons effectué pour tous les patients un prélèvement d’ADN du propositus, des parents, des membres atteints et sains de la fratrie en vue d’une étude génétique.

Pour chaque patient un score fonctionnel a été établi selon l’échelle SPATAX qui varie de 0 à 7 :

• 0 : normal
• 1 : discrètes anomalies à l’examen neurologique
• 2 : impotence fonctionnelle légère, patient capable de marcher et de courir
• 3 : capable de marcher sans aide jusqu’à 500 mètres, incapable de courir
• 4 : nécessite une aide unilatérale pour marcher
• 5 : nécessite une aide bilatérale pour marcher
• 6 : confiné au fauteuil roulant
• 7 : alité

Résultats :

Nous avons colligé 11 patients appartenant à 9 familles atteints d’ataxie-télangiectasies, représentant 6,99% de tous nos patients ACAR.

Grâce à l’étude moléculaire, le diagnostic définitif a été confirmé chez trois de ces patients. La consanguinité était retrouvée chez 6 familles. Les caractéristiques liées à l’âge de début et la durée d’évolution sont résumés dans le tableau 1.

	P1a	P2a	P3	P4	P5b	P6b	P7	P8	P9	P10	P11
Sexe	F	F	F	F	F	F	F	F	F	M	M
Consanguinité	+	+	–	+	+	+	–	+	–	+	+
Cas similaires	1 sœur	1 sœur	–	–	2 sœurs	2 sœurs	1 frère décédé	2 sœurs	1 frère décédé	–	1 frère décédé
Âge début	1	1	1	1	2	2	2	2	1	3	7
Âge actuel	7	8	7	9	7	10	4	7	5	8	13
Durée évolution	6	7	6	8	5	8	2	5	4	5	6

Tableau 1 : Caractéristiques épidémiologiques des patients AT

Chez un patient il a été noté une hypotonie néonatale, et 9 patients avaient des antécédents d’infections ORL ou pulmonaires récurrentes. Chez 4 patients (36%) l’affection s’est déclarée par un retard aux acquisitions psychomotrices, c’est-à-dire un retard à l’acquisition de la marche et du langage ; chez les 7 autres patients, la maladie s’est initiale- ment manifestée par des troubles de l’équilibre. Les signes cliniques retrouvés chez nos malades sont résumés dans le graphe 1 et les handicaps moteurs dans le graphe 2.

Le dosage de l’AFP, pratiqué chez 9 patients, était élevé dans 100% des cas, Il variait entre 2 et 40 fois la normale.

Le dosage des immunoglobulines, a été réalisé chez 6 patients, il était normal dans seulement un cas.

Chez 5 patients soit dans 83 %, il a montré 3 cas de déficit isolé des Ig A, un cas de déficit isolé des Ig G, et un cas de déficit combiné d’Ig A et Ig M.

L’IRM cérébrale, réalisée chez 8 patients a montré chez 6 d’entre eux (75 %) une atrophie cérébelleuse, associée dans la moitié des cas à une atrophie corticale.

**Graphe 1 :** Caractéristiques phénotypiques des patients AT

**Graphe 2 :** Répartition des patients AT selon le handicap

L’EEG pratiqué chez 5 patients était dénué d’anomalies, sauf dans un cas où il a montré un tracé globalement ralenti. Quant aux potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques, ils étaient normaux chez tous les patients qui en avaient bénéficié.

L’EMG a été pratiqué chez 5 patients et a montré dans tous les cas des signes de neuropathie axonale sensitive ou sensitivomotrice, dont une axonomyélinique (Tableau 2). TUGTGE

P 3		P5b	P6b	P10	P11
Médian moteur droit		Nf
LD (ms)	2,46	3,25		3,8	2,85
A1 (mV)	1,13	1,42		5,61	3,58
A2 (mV)	1,41	2,04		5,01	3,21
VCN (m/s)	55	51,9		56,7	47,5
Médian moteur gauche	Nf	Nf
LD (ms)	2,45			3,95	2,55
A1 (mV)	2,71			3,69	4,38
A2 (mV)	2,38			3,61	3,07
VCN (m/s)	46,7			63,8	43,2
Cubital Nf Nf					Nf
LD (ms)	2,8		2,3
A1 (mV)	4,61		2,44
A2 (mV)	4,55		2,56
VCN (m/s)	59,6		54
Médian sensitf		Absent
LD (ms)	1,18	1,5		2,4	2,1
A (µV)	1,54	1,5		1,25	2,78
VCN (m/s)	49	56,7		45,8	52,4
SPE droit LD (ms)	4,23	3,3	2,25	6,75	4,1
A1 (mV)	1,33	3,65	1,54	1,85	2,42
A2 (mV	1,17	2,95	1,25	1,47	2,12
VCN (m/s)	49	46,6	50,6	45,5	46,4
SPE gauche LD (ms)	4,28	Nf	3,7	8	4,05
A1 (mV)	1,33		2,03	1,55	2,26
A2 (mV)	11,7		1,72	1,25	2,34
VCN (m/s)	43		5,53	56,5	40,7
Sural droit	Nf	Nf	Nf		Nf
LD (ms)				1,5
A (µV)				3,5
VCN (m/s)				46,7
Sural gauche	Nf	Nf	Nf		Nf
LD (ms)				1,5
A (µV)				2,5
VCN (m/s)				47

Tableau 2 : Valeurs EMG des patients AT. Nf : non fait.

Pour l’étude moléculaire, la méthode consistait en un séquençage direct sur ADN génomique en BIG Dye terminator sur ABI 3100. Les résultats sont résumés dans le tableau 3.

**Tableau 3 :** Résultats génétiques des patients AT

Discussion :

L’ataxie télangiectasie est une ataxie autosomique récessive dont le diagnostic doit être évoqué chez tout enfant entre 1 et 6 ans chez lequel survient une ataxie cérébelleuse associée à des télangiectasies oculaires. L’AT représente 6,99 % de notre série, occupant la quatrième place après l’ataxie de Friedreich, l’ataxie par déficit en vitamine E et l’ataxie avec apraxie oculomotrice type 2. Elle représente la forme d’ataxie la plus fréquente du nourrisson et de l’enfant avec une incidence sur la population générale estimée entre 1 et 5 cas pour 100.000 (1,2), ce qui correspond à une fréquence de porteurs hétérozygotes de 1/100 à 1/900 (3).

Pour certains, elle correspond probablement à la deuxième ataxie autosomique récessive la plus fréquente après la maladie de Friedreich (2,4).

Cette affection, à prédominance féminine, a débuté avant l’âge de 4 ans (91%) chez la majorité de nos patients. La plupart des auteurs ont rapporté un âge de début précoce, dans la petite enfance en général, entre 2 et 3 ans (5,6,7,8). Toutefois, des cas plus tardifs ont été décrits (9).

Principal motif de consultation, l’ataxie cérébelleuse représentait le premier symptôme de l’affection chez les 7 autres patients de notre série.

Sur le plan clinique, l’ataxie est le premier signe à apparaître, responsable d’une ataxie du tronc durant les premiers mois de la vie, s’étendant par la suite aux membres et responsable d’un retard à l’acquisition et/ou des comme un symptôme précoce et quasi constant qui précède en général la survenue des télangiectasies (1,7,14,9).

Les télangiectasies conjonctivales oculaires étaient présentes chez la grande majorité de nos patients (10 cas soit 90,90%), et les télangiectasies cutanées dans 2 cas (18,18%), siégeant au niveau des joues et des lobes des oreilles, et apparues très tôt chez la majorité des patients.

Les télangiectasies, qui représentent un élément essentiel du diagnostic (6), souvent invisibles au début de la maladie, sont présentes dans 90% des cas par la suite. Il s’agit de veinules dilatées, apparaissant vers 2 à 8 ans, d’abord au niveau des conjonctives oculaires, puis au niveau cutané.

Dans notre série, les mouvements anormaux étaient présents chez huit patients soit dans 72,72% des cas. Le pourcentage des mouvements choréiques et de la dystonie a été rapporté par divers auteurs et son taux estimé à environ 90% par certains (1,7,15). On a même décrit des cas où la dystonie était au premier plan et masquait l’ataxie (16).

Nous n’avons pas retrouvé de troubles de la sensibilité profonde, ce point distinguant l’atteinte neurologique de l’AT des autres ataxies récessives.

Dans cette affection, le pronostic fonctionnel est sévère, et les enfants se retrouvent sur fauteuil roulant vers l’âge de 10-11 ans (7,17,2), comme c’est le cas pour l’un de nos patients. Chez nos malades, le degré du handicap était corrélé souvent mais pas toujours à la durée d’évolution. Dans cette affection, la durée de vie n’est pas corrélée à la sévérité de l’affection neurologique et le décès survient avant l’âge de 20 ans en moyenne, celui-ci étant plutôt lié à des développements néoplasiques ou aux infections sino pulmonaires avec bronchectasie et insuffisance respiratoire (10). Cependant, depuis quelques années, et notamment à la faveur de l’introduction des immunoglobulines, la qualité de vie des patients a été améliorée et la durée de vie prolongée, grâce à une meilleure prise en charge des infections, des désordres immunologiques, et des néoplasies, certains patients pouvant vivre au-delà de 20 ans (certains patients ont entre 30 et 50 ans)(18,19).

Nous n’avons pas retrouvé de développement néoplasique chez nos patients, mais cet élément a été retrouvé parfois chez les frères ou sœurs plus âgés qui étaient atteints de leucémie en général ou de déficit en immunoglobulines et dont certains étaient décédés. Cette susceptibilité aux cancers, essentiellement des leucémies ou lymphomes, est dramatiquement élevée dans l’AT, et constitue l’un des principaux facteurs de mauvais pronostic de cette affection (20,2).

Les parents du sujet atteint sont obligatoirement hétérozygotes et ont, à un moindre degré une instabilité et une radiosensibilité chromosomique. Le risque de cancer est multiplié par 3,5 chez les hétérozygotes avec, chez la femme, un risque de cancer du sein multiplié par 5 (21). Plus de la moitié des patients testés avaient un taux d’AFP supérieur à 145u/ml, pas toujours corrélée à la sévérité du handicap ou à la durée d’évolution.

La majorité des auteurs rapporte l’augmentation du taux de l’AFP souvent au-delà de dix fois la normale. Cette anomalie constitue un bon marqueur biologique de cette affection (22,2). Le dosage des immunoglobulines, a été réalisé chez 6 patients ; il était normal dans seulement un cas.

Ces troubles immunologiques ont été estimés par les auteurs à 60 à 80% des cas (1). Cette immunodéficience, non progressive, peut ne pas se voir au début, et s’aggraver progressivement avec l’âge, d’où l’intérêt de faire des dosages répétés.

Le déficit en Ig A est le plus fréquent, les déficits en Ig G et Ig E sont plus rares.

On retrouve également dans cette affection des anomalies chromosomiques à type de translocations qui sont acquises, et dont la multiplicité serait caractéristique de la maladie. Pour beaucoup d’auteurs, la cytogénétique constitue donc un test simple et spécifique pour établir le diagnostic. Un test d’irradiation lymphocytaire, évaluant le taux de survie des lymphocytes après une irradiation de 1Gray, permet de mettre en évidence une sensibilité accrue des cellules aux radiations ionisantes (23).

La neuropathie sensitive ou sensitivomotrice est très fréquente dans l’AT, et son taux a été évalué à 71% par certains auteurs (7).

L’IRM cérébrale a montré une atrophie cérébelleuse chez les trois quarts de nos patients. Cette atrophie est fréquemment retrouvée, souvent au stade précoce. Il a même été décrit de rares cas de lésions de leuco-encéphalopathie (24).

Il est important de souligner que les tomodensitométries et les radiographies standards devraient être évitées autant que possible chez ces patients, en raison du risque accru de radiosensibilité.

Tous nos patients présentaient un phénotype classique mais il faut savoir qu’il existe des phénotypes moins sévères, présents dans 10 à 15% des cas, appelés « AT-Variant» où l’âge de début peut être plus tardif, l’évolution moins sévère, la radiosensibilité moins prononcée, et la durée de vie plus longue et/ou les signes cardinaux de la maladie peuvent manquer, rendant le diagnostic plus difficile (25,26).

Une forme particulière de l’AT variant est la forme AT Fresno combinant les signes du syndrome Nigmegen breakage (NMS) aux signes de la forme classique, caractérisée par une microcéphalie et un retard mental (25).

Génétique :

Le gène de l’ataxie télangiectasie est localisé sur le bras long du chromosome 11q22-23 et comporte 66 exons (22, 1) ; s’étalant sur environ 150kb (27). Il code pour une phosphatidyli-nositol-3 kinase, l’AT mutated protein (ATM) (28).

Les mutations sont très variées et s’étalent tout le long de la séquence codante, compliquant singulièrement leur identification.

Plus de 400 mutations réparties dans les 66 exons du gène ont été identifiées (29,30).

Près de 70% des mutations décrites sont des mutations ponctuelles entraînant la production d’une protéine tronquée (31) et vraisemblablement une perte de fonction (mutations nulles), en accord avec le mode de transmission de la maladie.

L’analyse moléculaire du gène ATM est difficile en raison de la longueur du gène (66 exons) et de la diversité des mutations réparties tout au long de ce gène, et c’est l’une des raisons majeures pour lesquelles seuls trois de nos patients ont bénéficié de l’étude génétique.

Le conseil génétique sera celui d’une maladie génétique à pénétrance complète.

Le diagnostic prénatal est de réalisation simple dans les familles d’AT, puisqu’il consiste en un simple haplotypage par une étude des microsatellites localisés dans le gène et de part et d’autre du gène.

Conclusion :

L’ataxie télangiectasie est une ataxie autosomique récessive dont le diagnostic doit être évoqué chez tout enfant entre 1 et 6 ans chez lequel survient une ataxie cérébelleuse associée à des télangiectasies oculaires. Elle représente l’une des plus graves ataxies de l’enfant en raison notamment du déficit immunitaire et de la prédisposition aux néoplasies qui en grèvent lourdement le pronostic.

Références:

Gatti, R.A., Boder, E., Vinters, H.V., Sparkes, R.S., Norman, A., Lange, and K.: Ataxia-telangiectasia: an interdisciplinary approach to pantho- genesis. Medicine 1991 .70: 99-117.
Chun HH, Gatti RA, Ataxia-telangiectasia. An evolving phenotype DNA repair (Amst) 2004; 3:1187-96
Jeret JS, Lechtenberg R, Ataxia-telangiectasia. In: Lechtenberg R, ed. Handbook of cerebellar diseases. New York: Marcel Dekker 1993: 477-90.
Anheim M. Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives. Rev Neurol (Paris) 2011, 167. ; 372-384
Louis-Bar Mme. Sur un syndrome progressif comprenant des télangiec- tasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques, à disposition nae- voïde et des troubles cérébelleux. Conf Neurol (1941);4: 32-42.
Sedgwick RP, Boder E (1991). Ataxia-telangiectasia. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HL (eds) Handbook of clinical neurology Vol 16. Elsevier Scientific , NewYork,pp347-423
Woods.CG and Taylor AM. Ataxia telangiectasia in the British Isles: the clinical and laboratory features of 70 affected individuals. Q J Med (1992) 82: 169-79.
Taylor. AM, Byrd. PJ. Molecular pathology of ataxia-telangiecatasia. J Clin. Pathol. 2005; 58:1009-15.
Moin M, Aghamohamadi A, Kouh A, Tavassoli S, Rezaei N, Ghaffar SR, Gharagozlou M, Movahedi M, Purpak Z, Mirsaeid Ghazi B, Mahmoudi M, Farhoudi A. Ataxia-telangiecatasia in Iran: clinical and labo- ratory features of 104 patients. Pediatr Neurol 2007 Jul; 37(1): 21-8.
Swift M, Heim RA, Lench NJ. Inherited ataxias. In Harding AE, Deu- fel T. (eds), Advances in Neurology 1993.Vol.61,pp115-125. Raven Press. NewYork.
Saunders-Pullman RJ, Gatti R. Ataxia-telangiecatasia: without ataxia or telangiecatasia. Neurology 2009 Aug11; 73(6):411-5.
Waldman TA, Broder S, Goldman CK, Frost K, Korsmeyer SJ, Medici MA. Disorders of B-cells and helper T-cells in the pathogenesis of the immunoglobulin déficiency of patients with Ataxia-telangiecatasia. J Clin Invest 1983a, 71: 282-295.
Border, E. Ataxia-telangiectasia: an overview. In: R.A., Gaetti, M., Swift (ends), Ataxia-telangiectasia: Genetics, Neuropathy, and Immunology of a Degenerative Disease of Childhood. Alan, R., Liss, New York, (1985). pp 1-63. 14-Lewis RF, Lederman.HM, Crawford The ocular motor abnormalities in ataxia telangiectasia. Ann Neurol (1999). 46:287-95.
Carillo F, Schneider SA, Taylor AM, Srinivasan V, Kapoor R, Bhatra KP: Proeminent oromandibular dystonia and pharyngeal telangiectasia in atypical ataxia-telangiectasia. Cérébellum 2009 Mar;8(1):22-7.
Bodensteiner MD, Randall M, Golblum MD, Armond S, Goldman MS. Progressive dystonia masking ataxia in Ataxia-telangiectasia. Arch Neurol 1980; 37(7):464-467.
Perlman S, Becker-Catania S, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia: dia- gnosis and treatment. Semin Pediatr Neurol 2003;10:173-182.
Jabado N, Concannon P, Gatti RA. Ataxia-Telangiectasia. In handbook of ataxias édited by: Klockgether T. NewYork: Marcel Dekker, Inc;2000:164-190. 19-Nowak-Wegrzyn.A, Crawford.TO, Winkelstein JA, Carson KA, Le- derman.HM. Immunodeficiency and infections in ataxia telangiectasia. J Pediatr (2004); 144: 505-11.
Morrel D, Cronartie E, Swift M. Mortality and cancer incidence in 263 patients with ataxia-télangiectasia. J Nat Cancer Inst 1986; 7789-9292.
Stoppa-Lyonnet. D, Aurias, Ataxie telangiectasie. : Quel impact en cancérologie clinique. Bull Cancer (1992). 79: 645-650.
Gatti RA, Berkel L, Boder E et al. Localization of an ataxia-telangiec- tasia gene to chromosome 11q 22-23. Nature (1988); 336: 577-80.
Jasper NGI, Gatti RA,Baan C et al. Genetic complementation analy- sis of ataxia-télangiectasia and Nigmegen breakage syndrome: a survey of 50 patients. Cytogenet Cell Genet 1988; 49: 259-263.
Chung EO, Bodensteiner JB, Noorani PA et al: Cerebral white-mat- ter changes suggesting leukodystrophy in ataxia telangiectasia. J Child Neurol (1994) 9:31-35.
Gilad S, Chessa L, Khosravi R et al 1998. Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia and variants. Am J Med Genet 1998; 62:551-561.
Savozzi S, Saluto A, Taylor AMR et al. A late onset variant of ataxia-te- langiectasia with compound heterozygous genotype, A8030G/7481insA. J Med Genet 2002, 39:57-61.
Savitsky K, Platzer M, Uziel T, Gilad S, Sartiel A, Rosenthal A, Elroy- Stein O, et al. Ataxia-telangiectasia: structural diversity of untranslated sequences complex posttranscriptional regulation of ATM gene expres- sion. Nucleic Acids Res1997; 25:1678-1684.
Watters D, Khanna KK, Beamish H, Birrel G, Spring K, Kedar P, Gatei M,et al. Cellular localization of the ataxia-telangiectasia (ATM) gene product and discrimination between mutated and normal forms. Oncogène1997; 14:1911-1921.
Li A, Swift M 2000.Mutations at the ataxia-telangiectasia locus and clinical phenotypes of A-T patients. Am J Med Genet 2000, 92 :170-177. 30-Campbell C, Mitui M, Engert. L, Coutinho G, Thorstenson Y, Gatti RA. ATM mutation on distinct SNP and STR haplotypes in ataxia-te- langiectasia patients of differing ethnicities reveals ancestral founder effects. Hum Mutat (2003) 21: 80-5.
Telatar M, Teraoka S, Wang Z, Chun HH, Liang T, Castelvi-Bell S, Udar N, Borresen Dale AL, Chessa L, Bernatowska Matuszkiewick E, Porras O, Watanabe M, Junker A, Concannon P, Gatti RA 1998. Ataxia- telangiectasia: identification and detection of fouder effect mutations in the ATM gene in ethnic populations. Am J Hum Genet1998; 62:86-97.

Télécharger

Prise en charge des dystrophinopathies

Y. SIFI(1,2) Service de Neurologie, Laboratoire de génétique et de biologie moléculaire, Faculté de Médecine, Université Constantine 3

Résumé : Les dystrophinopathies représentées essentiellement par la dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne (DMD) et de Becker (BMD) sont des affections musculaires héréditaires liées au chromosome X. Elles sont dues à des mutations dans le même gène DMD, localisé sur le bras court du chromosome X, en Xp21 et code pour la synthèse d’une protéine appelée dystrophine. Les stratégies de gestion recommandées actuellement dans la prise en charge des dystrophinopathies, incluant le traitement par corticostéroïdes et la prise en charge cardiaque et respiratoire ont modifié l’histoire naturelle de ces affections. D’autre part, de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les anomalies moléculaires suscitent l’espoir d’un traitement prometteur pour la DMD, en particulier l’approche du saut d’exon par les oligonucléotides antisens et la thérapie qui induit la translecture du codon stop prématuré par le ribosome. L’objectif de cette revue générale est de rapporter l’état de la prise en charge des dystrophinopathies.

Mots-clés : DMD/BMD, corticoïdes, translecture du codon stop, oligonucléotides antisens.

Abstract : Dystrophinopathies are an X-linked disorder, essentially represented by Duchenne (DMD) and Becker (BMD) muscular dystrophies. Both DMD and BMD are caused by mutations in the same gene called DMD gene, it is located on the short arm of the X chromosome in Xp21 and encoded the dystrophin. The natural history of DMD/BMD has been changed by the current recommended management strategies including corticosteroid treatment, cardiac and respiratory intervention. On the other hand, potential therapeutic approaches that target the causative genetic mutations raise hopes of promising treatment for DMD. The exon skipping approach with antisense oligonucleotides. Nonsense stop codon read-through therapy induces ribosomal read-through of premature stop codons. The objective of this review is to report the latest advances in management of dystrophinopathies.

Key-words : DMD/BMD, corticosteroid, stop codon readback, antisense oligonucleotides.

Introduction :

Les dystrophinopathies représentées essentiellement par la dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne (DMD) et de Becker (BMD) sont des affections héréditaires liées à une anomalie quantitative et/ou qualitative de la dystrophine (1). Elles se transmettent selon le mode gonosomique récessif et sont consécutives à des mutations affectant le gène de la dystrophine situé sur le bras court du chromosome X, en Xp21 (1). Elles se caractérisent sur le plan clinique par un déficit progressif de la force musculaire responsable d’une perte précoce de la marche, associé à une hypertrophie des mollets, une macroglossie, une insuffisance respiratoire et une cardiomyopathie pouvant entrainer le décès entre l’âge de 20 et 30 ans (2). L’immunohistochimie, le western blot et l’étude génétique constituent le gold standard pour le diagnostic de ces affections et permettent de différencier la DMD de la BMD dans la plupart des cas. Les corticoïdes par voie générale en particulier la Prédnisolone et le Deflazacort semblent améliorer mais d’une manière transitoire les fonctions motrice et cardiaque (3). Au cours de ces dernières années de nouvelles stratégies thérapeutiques ont été développées, dont les premiers essais cliniques réalisés chez l’être humain en utilisant les techniques du saut d’exon ou de la translecture des codons stop semblent très encourageants (4). L’objectif de cette revue générale est de rapporter l’état de la prise en charge des dystrophinopathies.

Physiopathologie :

La dystrophine est une protéine de 427 Kd, composée de 3.685 acides aminés, elle est organisée en un réseau régulier relié à l’actine et située à la face intracellulaire du sarcolemme. Elle y est amarrée par un complexe glycoprotéique trans-membranaire appelé DAG pour (dystrophine associated glycoprotéine) lui-même connecté à la matrice extracellulaire (5). La dystrophine joue un rôle important dans le maintien de l’architecture cellulaire et permet la transduction du signal entre le cytosquelette et la matrice extracellulaire (5). Un défaut quantitatif ou qualitatif de la dystrophine a pour conséquence une rupture ou une fragilisation du complexe glycoprotéique transmembranaire, ce qui provoque une fragilisation de la membrane musculaire. La dystrophine est codée par le gène DMD localisé en Xp21. Il s’étend sur un domaine de 2,4 méga bases de l’ADN, ce qui représente 1 % de la totalité du chromosome X. Il s’agit d’un des plus grands gènes humains connus, constitué de 79 exons (6) et altéré par 03 types de mutations : les délétions d’un ou de plusieurs exons, observées dans 65 % des cas, les duplications observées dans 5 % des cas et les mutations ponctuelles (petites délétions ou insertions d’un ou plusieurs nucléotides, mutations non-sens, mutations introniques) observées dans les 30 % restants (7).

Environ 10-15 % des patients atteints de DMD ont une mutation non-sens (7).

Prise en charge des dystrophinopathies :

Pendant longtemps, la prise en charge des dystrophinopathies consistait en des soins préventifs et/ou des traitements symptomatiques ; coordonnée au sein de consultations pluridisciplinaires. Les glucocorticoïdes sont prescrits pour ralentir l’évolution de la maladie en retardant l’âge de la perte de la marche ; et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, tel le perindopril, ont démontré leur efficacité sur la prévention de l’insuffisance cardiaque (8). À l’heure actuelle, de nouvelles molécules très prometteuses ont dépassé le stade d’essais et sont actuellement autorisées dans le traitement de la DMD.

Thérapeutiques médicamenteuses :

Corticoïdes : Les corticostéroïdes ont montré leur efficacité pour améliorer la force musculaire et maintenir une marche indépendante prolongée, ils retardent par ailleurs l’apparition de la cardiomyopathie et préservent la fonction pulmonaire (9). La Prednisone et le Deflazacort par voie générale sont les plus utilisés mais leur mécanisme d’action dans la DMD reste inconnu, car ils ne ciblent pas le déficit en dystrophine et n’ont aucune action sur le gène DMD. La prednisone est habituellement prescrite à la dose de 0,75 mg/Kg/Jour et le Deflazacort à 0,9 mg/Kg/Jour. Ils semblent prolonger la durée de la marche de 1 à 3 ans par rapport aux patients non traités.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont utilisés en première intention, en cas de diminution de la fraction d’éjection. En cas d’insuffisance cardiaque symptomatique, le traitement standard, associant de façon variable: béta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion et diurétiques, est recommandé (10). Certains auteurs re- commandent les inhibiteurs de l’enzyme de conversion comme traitement préventif (8).

Thérapeutiques non médicamenteuses :

Prise en charge orthopédique : Elle vise à prévenir les déformations articulaires secondaires à la perte progressive de la force musculaire. Elle est nécessaire pour maintenir un bon fonctionnement du tissu mus- culaire et la qualité du jeu articulaire, tout en prévenant la survenue d’attitudes vicieuses ou de déformations. Les ténotomies sont parfois proposées en cas de rétrac- tions majeures associées à un appareillage de marche. L’arthrodèse rachidienne est réalisée avant que la dégra- dation de la fonction cardiaque ne permette plus un geste opératoire aussi important. Elle permet une meil- leure installation assise et une limitation de la dégrada- tion de la fonction respiratoire. La kinésithérapie pas- sive lutte contre les rétractions tendineuses.

Prise en charge respiratoire : L’insuffisance ventilatoire observée au cours de la DMD/BMD, est essentiellement liée au déficit des muscles thoraco-abdominaux, qui entraîne une baisse progressive de la capacité vitale. Au début de la maladie, la surveillance de la croissance pulmonaire par les épreuves fonctionnelles respiratoires est annuelle puis bi-annuelle lorsque la fonction respiratoire se dégrade. La prise en charge comporte la rééducation respiratoire par relaxateur de pression et des exercices respiratoires. La kinésithérapie de drainage vise à lutter contre l’encombrement et la constitution d’atélectasies. Une hypoventilation alvéolaire nocturne sera recherchée à partir de l’âge de 15 ans devant des réveils nocturnes répétés, des céphalées, des sueurs matinales et une hypersomnie diurne. Elle est confirmée par des enregistrements nocturnes de la saturation en oxyhémoglobine, de la pO2 et pCO2 transcutanées. Une assistance ventilatoire nocturne au masque dans un premier temps, puis une trachéotomie, sera proposée.
Alimentation et troubles de la déglutition : Un suivi ORL, stomatologique et digestif sera assuré selon les besoins de l’enfant. Il faut rechercher systématiquement la notion de constipation et d’atteinte de la musculature lisse. Une alimentation par gastrostomie sera proposée si nécessaire.

Nouvelles thérapeutiques :

Translecture des codons stop : L’ataluren (PTC124), disponible actuellement sous la dénomination commerciale Translarna® est une molécule qui induit la translecture du codon stop prématuré par le ribosome (lecture forcée). Ce produit est utilisé dans le traitement des formes avec des mutations de type non-sens (11). En permettant le passage du codon stop, le PTC124 pourrait restaurer la production d’une protéine de longueur normale et à priori fonctionnelle. Des essais préliminaires réalisés chez la souris puis chez l’homme ont montré une restauration de l’expression de la dystrophine dans le muscle après traitement. Cette approche ne concerne

que les patients ambulatoires âgés de 5 ans ou plus porteurs d’une mutation de type non-sens (11). Il est administré par voie orale en 3 prises quotidiennes. La dose recommandée est de 10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg/kg le soir (pour une dose quotidienne totale de 40 mg/kg).

Saut d’exon ou « exons skipping » par des oligonucléotides antisens : Les oligonucléotides « antisens

» (AON pour antisens oligo nucleotides) peuvent être utilisés pour « masquer » un exon qui borde une délétion et dont la présence décale la séquence de lecture suite à une délétion hors phase (12). Lors de l’excision-épissage, cet exon ainsi masqué par un AON avec une séquence spécifique ne sera pas transcrit, il sera éliminé de l’ARN messager mature (12). Les premiers essais thérapeutiques de saut d’exon ont été faits avec des AON permettant de sauter l’exon 51 puisqu’il s’agit d’une région du gène dans laquelle les délétions sont fréquentes. L’AON utilisé est l’Eteplirsen, il entraine le saut de l’exon 51 et restaure d’une manière fiable le cadre de lecture de l’ARNm, permettant la production d’une protéine pas tout à fait normale mais plus fonctionnelle, entrainant un phénotype BMD. L’Eteplirsen est utilisé en injections intraveineuse

(IV) hebdomadaires à raison de 20 mg/kg à 50 mg/kg. Il a été rapporté que l’Eteplirsen à différentes doses stabilise la force musculaire des patients, appréciée par le test de marche des six minutes (6MWT pour six minutes walk test) ainsi que la fonction respiratoire (13). Sur le plan immunohistologique, il entraine une augmentation des fibres musculaires dystrophine-positives entre 43 et 52 % après 48 semaines de traitement (13).

Thérapies basées sur la régulation de l’utrophine : L’utrophine est un homologue de la dystrophine qui est fortement exprimée au cours du développement normal (14). Elle est anormalement surexprimée dans les muscles des patients atteints de dystrophinopathies et des souris mdx. De plus, les souris doublement déficientes en dystrophine et utrophine ont une dystrophie musculaire beaucoup plus sévère que les souris mdx. Cette observation a conduit à l’hypothèse que l’induction d’une surexpression d’utrophine pourrait partiellement combler le manque de dystrophine et aurait un rôle protecteur dans le muscle dystrophique (14).

Thérapies dites « cellulaires » : le transfert de myoblastes : Le transfert de myoblastes semblait une piste prometteuse sur le plan théorique, chez l’animal et même chez l’homme, avec des injections dans les groupes musculaires de myoblastes et un remplacement progressif des myocytes déficients (15). Mais la faible extension du processus de remplacement in situ et la mauvaise tolérance locale avec des réactions inflammatoires ont conduit à l’abandon de cette piste thérapeutique.

Thérapies dites « géniques » :

Cette démarche se base sur le transfert d’un gène normal pour compenser un gène défectueux ou d’essayer de corriger celui-ci in situ. Un transgène de taille réduite mais aboutissant à une protéine fonctionnelle, appelée mini ou microdystrophine délivré par un adénovirus est déjà disponible (16), mais cette stratégie est abandonnée au profit de l’exon skipping et la lecture forcée.

Conseil génétique et diagnostic prénatal :

Conseil génétique : Le conseil génétique est fondamental et doit être précoce. Les mères des enfants atteints sont transmettrices dans 2/3 des cas alors que le taux de néo mutation est évalué à 1/3. Etant donné l’âge du diagnostic de la maladie, le risque d’avoir un deuxième enfant atteint est élevé. Le dépistage d’autres conductrices potentielles dans la famille est fondamental et la mutation présente chez les cas index sera recherchée chez les femmes à risque.

Diagnostic prénatal : Il est indiqué lorsque la femme enceinte a un risque non négligeable d’avoir un enfant malade après un calcul de Bayes. Le prélèvement fœtal peut être fait sur villosités choriales vers la onzième semaine d’aménorrhée (SA) ou par amniocentèse vers la seizième SA. Le diagnostic de sexe est alors pratiqué et l’analyse de l’ADN est indiquée s’il s’agit d’un fœtus masculin. Le diagnostic est direct par PCR multiplex si une délétion ou duplication est connue chez le propositus ou par séquençage direct du gène de la dystrophine en cas de mutation ponctuelle. Si la mutation du gène DMD n’est pas connue chez le cas index, l’analyse est indirecte par étude des polymorphismes intra géniques et doit rechercher l’haplotype hérité par le fœtus. Le délai nécessaire au diagnostic est d’environ 2 semaines.

Conclusion :

Les dystrophinopathies (DMD/BMD) sont les plus fréquentes des dystrophies musculaires progressives de l’enfant. Les progrès de la génétique et de la biologie moléculaire ont permis de mieux les diagnostiquer. Leur prise en charge se limitait à un traitement symptomatique et palliatif dans le cadre d’interventions multidisciplinaires. Des avancées récentes sont survenues dans leur traitement, en particulier dans la maladie de Duchenne, dont les résultats des premiers essais thérapeutiques semblent très encourageants.

Références :

Hoffman EP, Brown RH, Kukel LM. Dystrophin : the protein product of the Duchenne muscular locus call. 1987; 51: 919-982.
André D. Lascari, Jerome S. Haller. Duchenne muscular dystrophy, 2nd ed, Emery AEH (Ed.). Oxford University Press, New York (1993). https://doi.org/10.1016/S0022 3476(05)83195-6
Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M. Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Aca- demy of Neurology. Neurology. 2016 Feb 2;86(5):465-72.
Van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma- Rus A, Bremmer-Bout M, et al. Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051. N Engl J Med. 2007; 357(26): 2677–86.
Roinig M, Monaco AP, Kunkel LM. the complete sequence dystrophin predicts a rod shaped cytaskelatal protein. Cell.1988; 53: 219-228.
Ahn AH, Kunkel LM. The structural and functional diversity of dys- trophin. Nat Genet. 1993; 3: 283–91.
Freund AA, Scola RH, Arndt RC, Lorenzoni PJ, Kay CK, Werneck LC. Duchenne and Becker muscular dystrophy: a molecular and immunohisto- chemical approach. Arq Neuro-Psiquiatr. 2007; 65(1): 73–76
Duboc. D, Meune. C, Pierre. B, Wahbi. K, Eymard. B, Toutain. A, Berard. C, Vaksmann. G, Weber. S, Bécane. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years’ follow-up. 2007; 154, 3: 596-602.
Merlini L, Gennari M, Malaspina E, Cecconi I, Armaroli A, Gnudi S, et al. Early corticosteroid treatment in 4 Duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle Nerve 2012;45(6):796–802.
El Aloul.B, Altamirano-Diaz. L, Zapata-Aldana. E, Rodrigues. R, Mal- vankar-Mahtar. M S, Nguyen. C-T, Cambell. C. Pharmalogical therapy and management of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a syste- matic review. Neuromuscular disorders. 27 (2017) 4-14.
Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, et al. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature. 2007; 447 (7140): 87–96.
Goyenvalle A, Vulin A, Fougerousse F, Leturcq F, Kaplan JC, Garcia L, Danos O. Le saut d’exon thérapeutique : un espoir pour les dystrophinopa- thies. Medecine Sciences.2004; 20: 1163-5.
Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, Alfano LN, Berry K, Shao J, Kaye EM, Mercuri E. Eteplirsen Study Group and Telethon Foundation DMD Italian Network. Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2016 Feb;79(2):257-71 14- Love DR, Hill DF, Dickson G, Spurr NK, Byth BC, Marsden RF, Walsh FS, Edwards YH, Davies KE: An autosomal transcript in skeletal muscle with homology to dystrophin. Nature 1989, 339:55-58.
Moorwood C, Khurana TS. Duchenne muscular dystrophy drug disco- very-he application of utrophin promotor activation screening. Expert Opin Drug Discov. 2013 May; 8(5): 569-8.
England SB, Nicholson LV, Johnson MA, Forrest SM, Love DR, Zu- brzycka-Gaarn EE, et al. Very mild muscular dystrophy associated with the deletion of 46% of dystrophin. Nature 1990;343:180-2.

Télécharger

Stratégie diagnostique des dystrophinopathies

S. NOUIOUA (1), A. CHARALLAH (2), L. ALI PACHA (1), M. BENAHMED (3), T. BENHASSINE (2), M. TAZIR (1) Service de Neurologie CHU Mustapha Bacha, Alger Laboratoire de Biologie Moléculaire Université de Bab Ezzouar Service d’Anatomopathologie CPMC Alger.

Résumé : Les dystrophinopathies représentent l’ensemble des affections musculaires liées à des mutations dans le gène de la dystrophine. Ce sont des pathologies récessives liées à l’X dont les formes les mieux connues sont les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, leur spectre clinique inclut actuellement les cardiomyopathies isolées, l’intolérance à l’effort, les femmes porteuses symptomatiques et hyperCKémie isolée. La myopathie de Duchenne se révèle dans la petite enfance par des chutes ou une marche dandinante traduisant un déficit musculaire proximal. L’évolution est rapidement progressive, avec une atteinte cardiaque et respiratoire quasi constantes ; le décès survient souvent avant 20 ans. La dystrophie musculaire de Becker se révèle à l’adolescence ou plus tardivement. Les créatines kinases sont toujours très élevées. La biopsie musculaire montre classiquement un processus dystrophique comportant de nombreuses nécroses et une involution fibroadipeuse du muscle. L’immunohistochimie, réalisée avec trois anticorps antidystrophine, permet d’établir le diagnostic en montrant une absence quasi totale de la dystrophine chez les patients de type Duchenne, tandis que chez les patients de type Becker, on observe soit une diminution de la quantité de dystrophine, soit une absence ou une diminution de marquage avec l’un des trois anticorps. Dans tous les cas, le diagnostic doit être confirmé par un western blot. Les altérations génétiques les plus fréquemment observées sont les délétions des exons. Il existe une bonne corrélation génotype/ phénotype basée sur le respect ou non du cadre de lecture et le rôle structural de la région de la protéine concernée par la délétion. Les thérapeutiques actuelles sont pour l’instant essentiellement symptomatiques mais les thérapies génétiques et cellulaires offrent des perspectives prometteuses.

Mots-clés : Dystrophinopathies, Duchenne, Becker Immunohistochimie, western blot, délétion.

Abstract : The dystrophinopathies represent all the muscular affections linked to mutations in the dystrophin gene. These are X-linked recessive diseases whose best-known forms are Duchenne and Becker muscular dystrophies, their clinical spectrum currently includes isolated cardiomyopathies, exercise intolerance, symptomatic carrier women, and isolated hyperCKemia. Duchenne muscular dystrophy is revealed in infancy by falls or a waddling walk reflecting a proximal muscular deficit. The evolution is rapidly progressive, with almost constant cardiac and respiratory involvement; death often occurs before the age of 20. Becker’s muscular dystrophy is revealed in adolescence or later. Creatine kinases are always very high. Muscle biopsy classically shows a dystrophic process with numerous necrosis and a fibroadipous involution of the muscle. Immunohistochemistry, carried out with three anti-dystrophin antibodies, makes it possible to establish the diagnosis by showing an almost total absence of dystrophin in Duchenne type patients, whereas in Becker patients, an absence or a decrease in labeling with one of the three antibodies. In all cases, the diagnosis must be confirmed by western blot. The most frequently observed genetic alterations are exon deletions. There is a good genotype / phenotype correlation based on whether or not the reading frame is respected and the structural role of the region of the protein concerned by the deletion. Current therapies are currently mainly symptomatic but genetic and cellular therapies offer promising prospects.

Key-words : Dystrophinopathies, Duchenne, Becker Immunohistochemistry, western blot, deletion.

Introduction :

Les dystrophinopathies représentent l’ensemble des affections liées à des mutations dans le gène de la dystrophine. Les formes les plus connues sont les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), mais d’autres formes de présentations cliniques atypiques sont maintenant décrites telles que les cardiomyopathies isolées, l’intolérance à l’effort, les femmes porteuses symptomatiques et hyperCKémie isolée. La DMD, dans sa forme classique, a été décrite en 1868 par Duchenne de Boulogne, mais « l’histoire de la dystrophine » connaît un rebondissement majeur à la fin des années 1980 lorsque Monaco et Hoffman identifient en Xp21.2, par clonage positionnel, le gène impliqué dans cette affection [1,2]. L’identification du gène leur permet de remonter vers la protéine, qu’ils nomment alors « dystrophine ». Il s’agit de pathologies de transmission récessive liée à l’X. La DMD est caractérisée par une absence quasi totale de dystrophine dans le muscle, tandis que la BMD est liée à une réduction de la quantité de dystrophine ou à la production d’une dystrophine de taille anormale.

Description clinique :

Dystrophie de Duchenne

C’est la plus fréquente et la plus grave des myopathies de l’enfant, affectant 1 sur 3.500 à 6.000 garçons naissants par an, débutant classiquement vers 3-4 ans par des difficultés motrices aux membres inférieurs avec pseudohypertrophie des mollets, s’accentuant progressivement jusqu’à la perte de la marche autour de l’âge de 10 ans, avant 13 ans dans la grande majorité des cas. Apparaissent ensuite des atteintes musculaires axiale (cypho-scoliose), respiratoire (insuffisance respiratoire restrictive) et cardiaque (cardiomyopathie dilatée) évolutives qui font toute la gravité de la maladie et sont souvent responsables du décès en général au cours de la 3ème décennie. Une atteinte cognitive de sévérité variable est plus fréquemment observée dans les DMD que dans les BMD.

Myopathie de Becker

En 1955, Becker décrit une forme de gravité moindre, également liée à l’X débutant vers 10 ans, de début plus tardif à l’adolescence ou l’âge adulte, avec difficultés motrices et hypertrophie musculaire, mais moins évolutive avec parfois une impotence fonctionnelle pouvant être majeure et aller jusqu’à la perte de la marche, entre 40 et 60 ans. En revanche, une atteinte cardiaque est constante chez les BMD, devenant patente à partir de la 4ème décennie de vie, de sévérité variable pouvant nécessiter parfois une transplantation cardiaque. L’atteinte respiratoire est aussi présente mais beaucoup moins sévère et plus tardive que dans la DMD.

Formes particulières

La DMD et la BMD apparaissent ainsi comme les deux extrêmes du spectre phénotypique des dystrophinopathies. Entre ces deux entités, se retrouvent un certain nombre de patients dits « intermédiaires », perdant souvent la marche après 13 ans et avant 16 ans [3]. Exceptionnellement, certains patients, porteurs de certaines mutations, développent une cardiomyopathie dilatée sans atteinte musculaire squelettique associée, avec cependant une élévation des CPK. D’autres développent une forme « pseudométabolique » avec intolérance à l’effort, rhabdomyolyse et hypertrophie musculaire ou élévation isolée des CPK (graphe 1, 2). Enfin, bien qu’affectant théoriquement les garçons, certaines femmes porteuses hétérozygotes pour la mutation DMD peuvent manifester des symptômes en cas de translocation équilibrée impliquant le chromosome X ou d’inactivation réciproque non équilibrée des chromosomes X. Dans ces cas, peut être observée une atteinte cardiaque isolée ou musculo-cardiaque ressemblant souvent à celle observée dans la BMD et plus rarement de la DMD (on parle alors de « Duchenne féminin »).

**Graphe 1 :** Différents phénotypes des dystrophinopathies dans la banque UMD DMD Mise à jour 2009 (Tuffery-Giraud et al. 2009)

**Graphe 1 :** Différents phénotypes des dystrophinopathies dans notre cohorte hospitalière de 100 patients.

Bilan paraclinique :

Taux sérique de la créatine kinase (CK) : Le taux de CK peut être extrêmement élevé (50 fois la normale), en raison de la lyse musculaire massive. Cependant, en fin d’évolution, lorsque le nombre de fibres musculaires restantes est faible le taux de CK peut être beaucoup plus faible. Classiquement, on ne retrouve jamais de taux de CK normal dans les examens antérieurs du patient.
L’électromyogramme (EMG) : L’électromyogramme est très utilisé chez l’adulte à la recherche d’anomalies myogènes dans les muscles proximaux. Il est très intéressant pour le diagnostic différentiel avec les affections neurogènes et en particulier les formes adultes d’amyotrophie spinale. Aux stades précoces, on observe des potentiels polyphasiques, tandis que l’aspect franchement myogène apparaît plus tardivement. La présence d’une activité spontanée est fréquente.
Imagerie musculaire (scanner ou IRM) : Également plus utilisée chez l’adulte où les tableaux cliniques sont moins évocateurs. Le scanner musculaire confirme que l’on est face à une pathologie dystrophique, en montrant une hypodensité sélective de certains muscles, en particulier le grand fessier et le quadriceps qui sont précocement et sévèrement touchés. L’IRM musculaire est préférentiellement utilisée chez l’enfant. Si elle n’est pas vraiment utile pour le diagnostic, elle a l’avantage de permettre de suivre l’évolution de la maladie. Aux stades précoces, elle est le plus souvent normale. Progressivement, on observe une involution adipeuse des muscles [4].

Autres examens : Bilan cardiaque avec échocardiographie annuelle à partir de 10 ans, explorations fonctionnelles respiratoires, ostéodensitométrie, radio de la colonne vertébrale.

5. Biopsie musculaire :

L’étude de la biopsie musculaire apparait comme l’étape essentielle permettant dans un premier temps de cibler efficacement l’analyse moléculaire. Idéalement plusieurs techniques doivent être utilisées parallèlement :

Étude histologique : non spécifique au début de l’atteinte, avec une variation de taille des fibres, des foyers de nécrose et de fibres en régénération puis apparition de dépôts graisseux et de tissu conjonctif ;
Étude par immunodétection à l’aide d’anticorps ciblant différents domaines de la protéine (figure 1)
Méthode histopathologique avec marquage immunohistochimique (fluorescence ou peroxydase) sur des coupes transversales pour bien visualiser la taille des fibres et le sarcolemme. Cette méthode ne permet d’étudier qu’un anticorps à la fois [5] :
Méthode biochimique par immunotransfert (Western blot) à partir d’un extrait musculaire et utilisant simultanément un mélange d’anticorps dirigés contre différents épitopes de la dystrophine mais aussi contre des partenaires secondairement impliqués (figure 2). La quantification précise aussi bien par immunohistochimie que par Western Blot reste délicate mais indispensable [6] pour : établir une corrélation entre l’impact de l’anomalie moléculaire sur le taux résiduel de dystrophine, présageant d’une évolution clinique plus ou moins rapide ;
Connaître l’état de base du muscle du patient avant tout essai thérapeutique, la dystrophine servant alors de biomarqueur.

**Figure 2 :** Western blot : absence de la dystrophine

Aspects génétiques des dystrophinopathies :

Du gène DMD à la protéine dystrophine

1. Le gène DMD :

Le gène DMD (OMIM*300377) localisé sur le bras court du chromosome X (Xp21.2-p21.1), est le plus grand gène humain connu à ce jour. Avec une taille de 2,2 millions de paires de base, il occupe 0,1 % du génome humain et 1,5 % de la séquence du chromosome X.

L’ARN messager long de 14 kilobases (kb) est composé de 79 exons, qui ne constituent que 0,6 % de la séquence globale du gène [7]. Ainsi, plus de 99 % du gène est constitué d’introns, souvent de très grande taille (> 200 kb). La taille et la structure exceptionnelle du gène

DMD contribuent au taux particulièrement élevé de mutations rapportées (1/10.000 gamètes). Un tiers des cas sporadiques de DMD correspondent à des mutations de novo. L’expression du gène est sous le contrôle de sept promoteurs de tissus spécifiques. L’isoforme cérébrale (promoteur Dp427B) dans les neurones du cortex et de l’hippocampe, l’isoforme musculaire (promoteur Dp427M) exprimée majoritairement dans les muscles squelettiques et cardiaques, et l’isoforme spécifique des cellules de Purkinje (promoteur Dp427P). Des isoformes plus courtes nommées en fonction de leur masse moléculaire : Dp260 (rétine), Dp140 (cerveau), Dp116 (cellules de Schwann) et Dp71 (général) sont sous le contrôle de quatre promoteurs internes situés respectivement dans les introns 29, 44, 55 et 62.

**Figure 3 :** Organisation du gène de la dystrophine humaine.

Ce schéma représente le gène DMD humain de 2,5 megabases. Les promoteurs connus sont symbolisés par des flèches ; et les exons auxquels les transcrits correspondants se raboutent sont marqués en bleu. Les sept promoteurs (B : brain, M : muscle, P : Purkinje, R : retina, B3 : brain3, S : Schwann cells, G : general). Les promoteurs B, M et P produisent les isoformes longues de la dystrophine, respectivement Dp427b, Dp427m et Dp427p. Les promoteurs R, B3, S et G produisent les isoformes courtes de la dystrophine, respectivement Dp260, Dp140, Dp116 et Dp71. (Blake et al, 2007)

2. La protéine : la dystrophine musculaire

La dystrophine est une grande protéine de 3.685 acides aminés (427kDa) en forme de bâtonnet qui possède une grande analogie structurale avec la spectrine et l’alpha-actinine. Elle est composée de quatre domaines distincts (figure 4). La dystrophine est localisée à la face interne du sarcolemme. Elle fait partie d’un large complexe de protéines et de glycoprotéines (DGC) qui forment un pont entre le cytosquelette (filaments d’actine) et la matrice extracellulaire, assurant un rôle structural important dans le maintien de l’intégrité membranaire durant les cycles répétés de contraction musculaire. En dehors de ce rôle mécanique, le DGC est également impliqué dans la signalisation cellulaire via l’interaction de plusieurs de ses composants, notamment la dystrophine, avec des protéines de signalisation telles que l’oxyde nitrique synthétase neuronale (nNOS), la Grb2 et la caveoline-3.

**Figure 4 :** Structure de la dystrophine avec ses différents domaines. En A, les différents domaines de la dystrophine sont montrés. Le domaine de liaison à l’actine se situe en N-terminale. Il est suivi de répétitions spectrines qui donnent une structure en «bâtonnet» à la molécule. Quatre domaines «hinge» interrompent ces répétitions. Par la suite, les domaines WW et EF/ ZZ fournissent un site de liaison à la β-dystroglycane. La partie C-terminale (CT) est constituée d’un domaine parfois nommé «Coil-Coil» (CC). En B, le complexe de la dystrophine et ses divers constituants. (Blake et al. ,2002). À l’extrémité C-terminale, la dystrophine est associée à des protéines cytoplasmiques et membranaires, formant ainsi le complexe dystrophine glycoprotéines. (D’après Wells et al, 2002).

Diagnostic moléculaire :

Techniques actuelles et recommandations

La confirmation moléculaire du diagnostic est indispensable pour permettre un conseil génétique adapté. Une caractérisation complète de la mutation du gène (bornes de la délétion ou de la duplication, position exacte de la mutation ponctuelle, détermination de l’impact des mutations d’épissage sur les transcrits) est nécessaire pour prédire l’effet sur le cadre de lecture et la synthèse de dystrophine, facteur déterminant de la variabilité phénotypique dans les dystrophinopathies.

La première étape du diagnostic moléculaire repose sur la recherche d’une délétion, type de mutation le plus fréquent (graphes 3 et 4). La méthode la plus utilisée jusqu’à ces dernières années était la PCR (polymerase chain reaction) multiplex permettant de détecter près de 98% des délétions du gène DMD grâce à l’analyse de 18 exons répartis dans les 2 points chauds délétionnels (Chamberlain et al. 1988 ; Beggs et al. 1990). Cependant, elle ne permet pas toujours de caractériser les bornes des délétions car elle ne teste pas tous les exons. Cette technique a été progressivement remplacée par les nouvelles techniques de dosage génique notamment la technique MLPA (Multiplex Ligation de pendent Probe Amplification) [8].

Recherche des lésions les plus fréquentes et les plus « faciles » à mettre en évidence : les délétions et duplications d’exons MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) Cette technique permet d’évaluer le nombre de copies pour chacun des 79 exons en utilisant des sondes standardisées mettant en évidence aussi bien les délétions que les duplications qui représentent 80% des anomalies génétiques observées, ceci a été rapporté dans la banque française de données des mutations du gène DMD. Dans notre série hospitalière nous notons les mêmes résultats. Cette technique, rapide et fiable est l’une des plus utilisées en routine, aussi bien pour les cas index, que pour la recherche de statut des femmes à risque mais ne permet pas de détecter les mutations ponctuelles.

Recherche des mutations ponctuelles : Séquençage des 79 exons par la technique « classique » de PCR puis séquençage Sanger Technique longue et coûteuse mais efficace, servant de technique de référence pour valider des résultats fournis par les nouvelles techniques de séquençage à haut débit.

NGS (New generation sequencing)

Séquençage massif en parallèle des 79 exons du gène DMD. Cette analyse permet de mettre en évidence les mutations ponctuelles, les petites insertions /délétions mais aussi les défauts quantitatifs tels que les délétions ou duplications d’un ou plusieurs exons.

**Graphe 3 :** Distribution des grands réarrangements (Délétions et duplications) dans la banque UMD DMD. Mise-à-jour 2009 (Tuffery-Giraud et al. 2009)

**Graphe 4 :** Profil mutationnel dans notre série hospitalière

Corrélations génotype-phénotype :

la règle dite du cadre de lecture

Le modèle proposé par Anthony Monaco en 1988 [9] basé sur la conservation ou non d’un cadre ouvert de lecture dans le transcrit muté dystrophine reste la référence pour expliquer la différence phénotypique entre les deux formes alléliques, DMD et BMD. Ainsi, les mutations responsables de l’apparition d’un codon stop conduisant à l’absence de dystrophine dans le muscle des patients et un phénotype sévère de type Duchenne. En revanche, les mutations qui maintiennent un cadre ouvert de lecture dans le transcrit muté permettent la synthèse en quantité normale ou réduite, d’une dystrophine tronquée partiellement fonctionnelle, conduisant à un phénotype plus modéré de type Becker. Bien qu’il existe des exceptions, ce modèle s’applique à 96 % des mutations DMD et 92 % des mutations BMD [10].

Conseil génétique :

Lorsqu’un cas index de dystrophinopathie est découvert dans une famille, il est important dans un premier temps de définir le statut de la mère (conductrice ou non) car dans 1/3 des cas il s’agit d’une néo mutation (mutation de novo) ce qui permet de préciser le conseil génétique pour elle-même et le reste de la famille. Si l’altération génétique découverte chez le cas index n’est pas porté par sa mère, il s’agit d’une néo mutation, le reste de la famille est à priori indemne de la mutation mais la mère du cas index présente quand même un faible risque de récidive en raison de la possibilité d’une mosaïque germinale. Dans les autres cas, il est important de dépister les autres garçons atteints ainsi que les femmes conductrices, avec leur accord et dans le respect des lois de bioéthique.

Le dépistage des femmes conductrices permet outre le suivi cardiologique, de leur proposer un diagnostic prénatal. Sans recourir aux techniques de biologie moléculaire, le dosage des CK est un bon moyen de dépister les garçons atteints et une grande partie des femmes conductrices.

Stratégie diagnostique :

La démarche diagnostique établie depuis de nombreuses années s’est progressivement modifiée avec les nouvelles techniques d’analyse du muscle et du gène (12). Des recommandations ont été récemment publiées par des experts internationaux dans l’objectif d’aider les professionnels de santé à fournir aux patients et à leur famille un diagnostic rapide et fiable, à faciliter l’information et l’éducation des familles et à proposer des prises en charge adaptées (13). Le diagnostic de DMD doit être suspecté dans trois circonstances :

Le plus souvent la présence d’une fonction musculaire anormale chez un garçon,
La découverte d’une augmentation des CK sériques ou celle d’une augmentation des transaminases hépatiques produites par le muscle comme par le foie,
Des signes cliniques non musculaires, comme un retard de langage ou des troubles cognitifs.

Devant tout signe clinique évocateur ou devant une augmentation des transaminases hépatiques, un dosage de CK sérique, test simple, sensible et peu onéreux, doit être réalisé. Une augmentation signe l’origine musculaire des troubles, l’importance de l’élévation à 50-200 fois la normale étant fortement évocatrice d’une DMD. La confirmation du diagnostic repose sur 2 examens (figure 5) : la biopsie musculaire et l’analyse moléculaire du gène DMD qui permettent d’éliminer les diagnostics différentiels tels que les dystrophies musculaires autosomiques récessives notamment la gamma sarcoglycanopathie fréquente au Maghreb et surtout la maladie de pompe qui peut simuler un tableau de myopathie de Duchenne et pour laquelle il existe un traitement enzymatique substitutif.

**Figure 5 :** Arbre décisionnel du diagnostic moléculaire chez un cas index.

Références :

Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM. Dystrophin –The protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987 Dec; 51 (6):919-928.
Monaco AP, Bertelson CJ, Middlesworth W, Colletti CA, Aldridge J, Fischbeck KH, Bartlett R, Pericak-Vance MA, Roses AD, Kunkel LM. Detection of deletions spanning the Duchenne muscular dystrophy locus using a tightly linked DNA segment. Nature. 1985 Aug 29-Sep 4;316(6031):842-5.
Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases a world survey. Neuromuscul Disord. 1991; 1 (1):19-29.
Mercuri E, Pichiecchio A, Allsop J, Messina S, Pane M, Muntoni F. Muscle MRIin inherited neu- romuscular disorders: past, present, and future. J Magn Reson Imaging. 2007 Feb; 25 (2):433-40.
Campbell KP, Kahl SD. Association of dystrophin and an integral membrane glycoprotein. Nature. 1989 Mar 16;338(6212):259-62. PubMed PMID: 2493582.
Koenig M, Kunkel LM. Detailed analysis of the repeat domain of dystrophin reveals 4 potential hinge segments that may confer flexibility. Journal of Biological Chemistry. 1990 Mar; 265(8).
Muntoni F, Torelli S, Ferlini A. Dystrophin and mutations: one gene, several proteins, mul- tiple phenotypes. Lancet 2003;44:731-40.
Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, Diepvens F, Pals G. Relative quan- tification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification. Nucleic Acids Res. 2002 Jun 15;30 (12):e57.
Monaco AP, Bertelson CJ, Liechti-Gallati S, et al. An explanation for the phenotypic diffe- rences between patients bearing partial deletions of the DMD locus. Genomics 1988;2:90-5.
Tuffery-Giraud, S., Saquet, C., Chambert, S. et al. Pseudoexon activation in the DMD gene as a novel mechanism for Becker muscular dystrophy. Hum Mutat 2003;21:608-14.
Beggs AH, Hoffman EP, Snyder JR, Exploring the molecular basis for variability among pa- tients with Becker muscular dystrophy: dystrophin gene and protein studies. Am J Hum Ge- net. 1991 Jul;49(1):54-67. PubMed PMID: 2063877; PubMed Central PMCID: PMC1683222.
Emery AEH. The muscular dystrophies. Lancet. 2002 Feb; 359(9307):68795.
Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurology. 2010 Feb; 9 (2):177- 89.

Télécharger

Maladie de Parkinson : La mutation LRRK2 Gly2019Ser revisitée

D. GRID (Généthon, Paris)

Résumé : Parmi les formes génétiques de la maladie de Parkinson, la plus fréquente est liée aux mutations de la leucine rich repeat kinase2. La plus répandue de ces mutations, la G6055A (Glycine1920Sérine) est retrouvée au Maghreb avec une fréquence extrêmement élevée. Elle a fait et continue à faire l’objet de nombreuses études aux plans épidémiologique, clinique et thérapeutique. Le phénotype de cette forme est comparable à la maladie de Parkinson idiopathique. Certaines données concernant cette mutation, sont incomplètes et pour certaines d’entre elles, erronées. Quelques questions restent sans réponse comme : pourquoi cette fréquence ? Quelle est l’origine et la datation de cette mutation ? Le vieillissement de la population algérienne (l’espérance de vie en Algérie est passée de 46 ans en 1960 à 75 ans en 2015) laisse présager une forte augmentation de la prévalence de la maladie de Parkinson. La physiopathologie de cette forme de maladie de Parkinson liée à l’action de la kinase laisse entrevoir une voie thérapeutique prometteuse. L’abaissement du coût du séquençage et du diagnostic moléculaire devrait significativement faire évoluer les données concernant le diagnostic et le pronostic de cette maladie. Les perspectives thérapeutiques offertes par la pathogenèse du Parkinson induit par cette mutation, pose désormais la question du conseil génétique chez les sujets porteurs de la mutation G2019S.

Mots-clés : Parkinson, mutation Lrkk2 G20-19S, maghreb.

Abstract : Among hereditary forms of Parkinson’s disease, the most frequent is due to mutation in Leucine rich repeat kinase 2. One of these mutations, Gly19-20-Ser is particularly frequent in North African population. The phenotype is quite similar to classical form of Parkinson disease. Some data are inaccurate particularly these concerning the origin and the date of occurrence of this mutation. These data raise many questions about the frequency, the true prevalence, and therapeutic perspectives. A better comprehension of mechanisms of the neurodegeneration in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) make this form, one of the most promising therapeutic targets in a next future.

Key-words : Parkinson, mutation Lrkk2 G20-19S, maghreb

Introduction :

La maladie de Parkinson est la seconde cause la plus fréquente des maladies neurodégénératives. Les formes familiales de la maladie de Parkinson sont évaluées dans certaines études à environ 10% des cas. Bien que se présentant avec des signes principalement moteurs, cette pathologie comprend des composantes cognitives, autonomes et sensitives et des troubles du sommeil. Elle est due à une dégénérescence du système striatal dopaminergique due à une dépopulation neuronale du locus niger avec présence de corps de Lewy à l’étude neuropathologique. À ce jour, plus de 30 gènes ont été découverts, responsables de formes sporadiques, de transmission mendélienne ou plus complexe de la maladie. Parmi ces gènes la leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) découverte en 2004 (1) offre le plus de sujets à étudier. Parmi la cinquantaine de mutations décrites dans le monde (Figure 1), la LRRK-2Gly2019Ser est de très loin, la plus fréquente avec une répartition universelle (Figure 2 et Tableau 1). La première famille, qui s’avérera plus tard porter la mutation, a été décrite en 1995 aux États unis (2). Elle est retrouvée avec une très grande fréquence dans la population du Maghreb (41%) et dans une moindre mesure chez les Ashkénazes (15–20%) (14,21,22,23). Pour répondre aux questions suivantes : Pourquoi cette fréquence inhabituelle au Maghreb ? Est-elle liée à la pénétrance ? Cette forme de maladie de Parkinson est-elle différente de la maladie spo- radique classique ? S’agit-il d’une mutation fondatrice au Maghreb ? Le mécanisme étant connu, peut-on espérer un traitement étiopathogénique dans cette forme de maladie de Parkinson ? Il nous faut revisiter la mutation LRRK2 Gly2019Ser.

**Figure 1 :** Fréquence des mutations pathogènes de la LRRK2

**Figure 2 :** Fréquence de la mutation G2019S

**Tableau 1 :** Fréquence de la population selon les études

Données épidémiologiques :

La prévalence de la mutation G2019S varie de 0 à 42 % des formes génétiques de la maladie de Parkinson (Figure 2 et Tableau 1). Tous les auteurs soulignent la fréquence élevée de cette mutation au Maghreb et s’en étonnent, allant de 36 à 41 % des cas observés (Figure 2) (14, 21, 22, 23). Cette fréquence pourrait probablement être supérieure si la recherche de cette mutation était effectuée chez tous les apparentés et dans un échantillon important de la population générale : en effet elle peut exister, sans phénotype apparent ou non encore apparent : ces variations étant dues à la pénétrance variable selon différents facteurs (Figure 3). Il est à noter que le phénotype des homozygotes n’est guère différent de celui des hétérozygotes, forme habituelle de la maladie (26) puisque de transmission autosomique dominante. Pour tous les auteurs, la pénétrance de cette mutation est considérée comme réduite (25), l’étude la plus récente suggère une pénétrance estimée à 30% à l’âge de 80 ans (36). D’autres, la situent entre 24 à 100 % à l’âge de 80 ans (31). Cependant, on a rapporté plusieurs cas de porteurs de la mutation, asymptomatiques à plus de 80 ans. Elle dépend, outre les facteurs sus-mentionnés (Figure 3), de facteurs ethniques (28,32,33) mais aussi de la méthodologie utilisée (27).

Au Maghreb, Lesage (32) rapporte une pénétrance de 30 % à l’âge de 50 ans, pour aller à 100% à l’âge de 80 ans dans 13 familles françaises et nord africaines. Dans cette étude, le risque de maladie de Parkinson chez les apparentés de porteurs de la mutation était de 7% seulement à l’âge de 80 ans, ce résultat permet à l’auteur de conclure à une pénétrance faible ne dépassant pas 14%. Lesage estime cependant que l’évaluation de cette pénétrance est sous-estimée, l’enquête n’ayant concerné que peu d’apparentés des patients. En Tunisie, elle est évaluée dans les même proportions (23,33).

À l’inverse de la maladie de Parkinson classique, on retrouve une prédominance féminine dans la forme liée à G2019S (37,61) si bien qu’on apuparler d’influence dusexe danslapénétrance dans les études en Italie et chez les Ashkénazes (34,35,36,53). Il est possible que la longévité féminine plus grande puisse constituer un biais d’analyse. La variabilité de l’âge de début est plus grande chez les porteurs de la mutation LRRK2 que dans les autres formes génétiques de la maladie, celui-ci allant de 32 à 79 ans dans la même famille (38). Dans l’étude tunisienne, l’âge de début est de 5 ans moindre que chez les hommes (39).

**Figure 3 :** Facteurs influençant la pénétrance d’un gène

Phénotype :

La très grande majorité des travaux s’accordent à ne pas noter de différences entre cette forme et la forme idiopathique de la maladie de Parkinson (40,47). D’ailleurs, la première famille décrite dans le Nebraska en 1995 (2) et porteuse de la mutation G2019S, fut considérée comme ayant une maladie de Parkinson classique. Cependant, quelques différences sont relevées. Certaines sont controversées comme la fréquence plus grande du tremblement ou une évolution plus bénigne. D’autres plus admises comme les troubles de l’olfaction moins importants dans la forme liée à la G2019S (48-50) ou les troubles posturaux et de la marche (postural instability and gait difficulty (51-57) Les troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson sont fréquents et souvent invalidants : les résultats concernant celle liée à la mutation G2019S sont contradictoires. Certains auteurs, comme Belarbi soulignent une plus grande fréquence de dépression, d’hallucinations suggérant une atteinte limbique (58) ou une fréquence plus grande de troubles psychiatriques et de l’humeur (59). Inversement, d’autres travaux montrent une moindre atteinte de fonctions supérieures que dans le Parkinson idiopathique (61,62). Enfin, d’autres auteurs ne trouvent aucune différence entre les deux formes (63) et même pour certains de meilleures performances cognitives (60,64,65). Certains résultats sont sous-évalués comme l’ont montré des études cliniques (66) ou en imagerie fonctionnelle révélant des atteintes corticales chez des porteurs asymptomatiques (70). Il est à noter que les corps de Lewy sont absents dans les formes où prévalent les signes non moteurs comme dans le Parkinson classique (71,72). Les méthodologies utilisées pourraient expliquer ces contradictions et la validité des tests plus ou moins adaptés selon les cultures. Parmi les 15 tests d’évaluation des fonctions cognitives (Tableau 2) les plus utilisés, l’UPDRS et le MMSE peuvent pour certains auteurs se révéler insuffisants pour dépister les atteintes cognitives modérées, les troubles de l’humeur ou ceux du comportement. Par exemple : le test MOCA (Montreal Cognitive Assessment), PANDA (Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment), l’ACE (Ad-denbrooke’s Cognitive Examination) permettent des résultats plus précis que le MMSE (72-75). Ils offrent l’avantage par rapport à celui-ci de toucher à différentes sphères de la cognition, dont les fonctions exécutives alors que le MMSE peut surestimer le fonctionnement cognitif d’un patient si la mémoire est bien conservée. Une étude récente montre l’intérêt du dosage du taux de Sérine phosphorylée dans l’urine qui pourrait prédire le phénotype clinique chez les porteurs de la mutation (76). La réponse au traitement est diversement appréciée : les dyskinésies dues à la dopathérapie seraient plus importantes chez les porteurs de la mutation que dans la forme idiopathique dans les études algériennes (76) mais sans particularités chez d’autres auteurs (77).

Mini Mental State Exam	(MMSE)
Unified Parkinson Disease Rate Scale	(UPDRS-part I)
Hopkins Verbal Learning Test	(HVLT-R)
Frontal Assessment Battery	(FAB)
Beck Anxiety and Beck Depression	(BDI-BAD)
Montreal Cognitive Assessment	(MoCA)
Geriatric Depression Scale	(GDS-1518)
Mattis dementia rating Scale	(MDRS)
Hamilton Depression Rating Scale	(HDRS)
Lille Apathy Rating Scale	(LARS)
Diagnostic Statistical Manual of Mental D	(DSM-V)
Clinical Dementia Rating Scale	(CDR)
PD Cognitive Functional Rating Scale	(PD-CFRS)
Memory Impairment Screen	(MIS)
Addenbrooke’s Cognitive Examination	(ACE)
Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment	(PANDA)

Tableau 2 : Fonctions cognitives/Troubles de l’humeur et du comporte- ment : outils d’évaluation

Génétique des populations :

C’est l’aspect de cette mutation qui a donné lieu à plus d’approximations ou d’inexactitudes. En effet, la plupart des données concernant l’origine de cette mutation ne correspondent pas à la réalité. La rareté de cette mutation dans le monde par rapport à la grande fréquence dans 2 groupes de populations Ashkénazes et Nord Africaines qui n’ont rien de commun au plan génétique ni historique soulève les questions suivantes : s’agit-il d’un effet fondateur dans ces 2 populations ? L’ancêtre est-il commun ? À quel âge est survenue cette mutation ? On a d’abord considéré que l’ancêtre était commun (80) puisque l’origine était commune aux populations d’Europe et d’Afrique du nord (81), puisqu’elle était due à un effet fondateur au Moyen Orient, Europe, États Unis et Afrique du Nord (83), que deux (85) ou plusieurs (86) événements distincts sont à l’origine de cette mutation. La confusion entre les termes d’arabe et nord-africain a largement contribué à ces conclusions erronées. Pour la très grande majorité des auteurs, l’origine des populations nord africaines est arabe, comme l’atteste les appellations non contrôlées qui foisonnent dans la littérature (North African Arabs, Arab populations, Arab-Berber Tunisians, Arabs patients from North Africa, Arab-Berber, Berber-Arabs). Il faut attendre 2014, pour une première publication (87) qui parle de Nord Africains berbères. Benamer (88,89) posait déjà en 2008 la bonne question : est ce que cette mutation est fréquente chez les berbères, chez les arabes ou chez les deux groupes ethniques ? La réponse sera apportée en 2015 (90) où la recherche de mutation chez des patients saoudiens ne sera pas retrouvée comme n’ont pas été retrouvées les douze mutations fondatrices responsables d’affections neurologiques ou d’autres affections non neurologiques. À l’évidence, il s’agit d’un effet fondateur propre aux Nord Africains. Depuis plus d’une vingtaine d’années les travaux portant sur le chromosome Y, l’ADN mitochondrial, le système HLA ont conclu à l’homogénéité du pool génétique maghrébin dans lequel seuls 10 à 15 % seraient allogènes, principalement d’origine moyen orientale (85-93). Quant à la datation de la survenue de la mutation, les résultats sont contradictoires, parfois chez les mêmes auteurs, attestant d’erreurs méthodologiques ou d’insuffisance de données. Ainsi, différents lieux et âges de survenue ont successivement été avancés : 1.500 à 1.800 ans chez les Ashkénazes (84), ans lors de la diaspora juive (82) en Europe, Afrique du nord et Moyen Orient 2.600 ans (83) et au Moyen Orient il y a 4.000 ans (94). En 2005 on avait même avancé la date du 13ème siècle (99). Ce qui donnerait une aire de dispersion de cette mutation plus restreinte comme le montre l’aire de dispersion de la forme de Charcot-Marie-Tooth CMT2B1, dont la mutation maghrébine reste confinée au Maroc et l’Ouest Algérien (100). La date de la mutation se rapprocherait plutôt de celle de la maladie d’Unverricht-Lundborg (2.500 ans, 100 à 150 générations) (101). Seule une étude avec un large échantillonnage de porteurs de la mutation et un nombre de marqueurs suffisants pourra déterminer l’âge de la mutation maghrébine de façon plus précise.

Conclusion :

Depuis la découverte de la mutation LRRK2 G209S, cibler l’activité de la Kinase a été envisagé pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les travaux expérimentaux sur la souris transgénique LRRK2 G2019S ont permis de comprendre le processus physiopathologique de la maladie et démontré les effets positifs des inhibiteurs de la LRRK2 kinase (102-105). Des effets secondaires indésirables dus aux effets de la kinase dans de nombreux domaines, retardent les essais cliniques. La mise en évidence récente de nouvelles molécules inhibitrices de la kinase (106-109) laisse espérer dans un proche avenir une avancée thérapeutique pour cette forme mais également pour la maladie de Parkinson classique, les deux formes étant quasi similaires.

Cette mise au point sur la mutation G2019S de la LRRK2, a surtout pour but de souligner la ressemblance de cette forme avec la forme classique de la maladie de Parkinson malgré quelques différences minimes, sur les promesses thérapeutiques qu’elle suscite et sur sa singularité épidémiologique due à un effet fondateur au Maghreb comme ceux de plus cent autres impliquant d’autres pathologies. À cet égard, il est impératif d’établir une base de données des mutations et des polymorphismes algériens à destination de la communauté scientifique comme l’ont déjà fait nos voisins Tunisiens et Marocains (110-112). Enfin, la perspective de réelles avancées thérapeutiques pourrait singulièrement améliorer le pronostic de cette maladie particulièrement invalidante.

Références

Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomor- phic pathology Neuron. 2004 Nov 18;44(4):601-7
Western Nebraska family (family D) with autosomal dominant parkinsonism. Neurology. 1995 Mar;45
Genetic screening for LRRK2 gene G2019S mutation in Parkinson’s disease pa- tients from Southern Italy Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009)
Worldwide frequency of G2019S LRRK2 mutation in Parkinson’s disease: a sys- tematic review. Parkinsonism Relat Dis-ord 2009;11:322-325
LRRK2 G2019S mutation does not contribute to Parkinson’s disease in South India Neurol India. 2011 Mar-Apr;59(2):157-60.
Frequency of the LRRK2 G2019S mutation in late-onset sporadic patients with Parkinson’s disease Arq Neuropsiquiatr 2014;72(5):356-359
The LRRK2 G2019S mutation in a series of Argentinean patients with Parkin- son’s disease: Clinical and demographic characteristics Emilia Mabel
LRRK2 mutations in patients with Parkinson’s disease from Peru and Uruguay Ignacio F. Mata a,b,Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009) 370–373
Prevalence of the LRRK2 G2019S mutation in a UK community-based idiopa- thic Parkinson’s disease cohort.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 665–67
Low frequency of common LRRK2 mutations in Mexican patients with Parkin- son’s disease.Neurosci Lett. 2010 Nov 19;485(2):79-82.
Analysis of Parkinson disease patients from Portugal for mutations in SNCA, PRKN, PINK1 and LRRK2 BMC Neurol. 2008; 8: 1.
The G2019S LRRK2 mutation is uncommon amongst Greek patients with spo- radic Parkinson’s disease Eur J Neurol. 2007 Oct;14(10)
LRRK2 is not a significant cause of Parkinson’s disease in French-Canadians. Can J Neurol Sci. 2007 Aug;34(3):333-5.
G2019S LRRK2 mutation in French and North African families with Parkin- son’s disease. Ann Neurol. 2005 Nov;58(5):784-7.
Frequency of LRRK2 mutations in early- and late-onset Parkinson disease Neu- rology. 2006 Nov 28;67(10):1786-91
Lrrk2 mutations in South America: A study of Chilean Parkinson’s disease Neu- rosci Lett. 2007 Jul 18;422(3):193-7
Is the G2019S LRRK2 mutation common in all southern European populations?Journal of Clinical Neuroscience 15 (2008) 1027–1030
LRRK2 G2019S founder haplotype in the Chinese population. Mov Disord. 2007 Jan;22(1):105-7.
LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med. 6 Jan 2006;354(4):424-5
LRRK2 G2019S is a common mutation in Spanish patients with late-onset Par- kinson’s disease.Neurosci Lett. 2006 Mar 13;395(3):224-6.
Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant par- kinsonism: evidence of a common founder across European populations. Am J Hum Genet 2005;
LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med 2006; 354: 424–25
LRRK2 Gly2019Ser penetrance in Arab–Berber patients from Tunisia: a case- control genetic screen. Lancet Neurol 2008; 7: 591–94
Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associa- tedParkinson’s disease: a case–control study. Lancet Neurol 2008;7(7):583–90. Genome Medicine 2014, 6:48
The Gly2019Ser mutation in LRRK2 is not fully penetrant in familial Parkin- son’s disease: the GenePD study BMC Med. 2008; 6: 32.
Clinical features of Parkinson disease patients with homozygous leucine-rich repeat kinase 2 G2019S mutations.Arch Neurol. 2006 Sep;63(9):1250-4
LRRK2 in Parkinson’s disease : Drawing the curtain of penetrance: a commen- tary BMC Medicine 2008, 6:33
Age-specific penetrance of LRRK2 G2019S in the Michael J. Fox Ashkenazi Jewish LRRK2 Consortium Neurology 2015 Jul 7;85(1):89-95.
Evaluation of LRRK2 G2019S penetrance : relevance for genetic counselling in Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 1141–43
G2019S LRRK2 mutation in French and North African families with Parkin- son’s diseas Annals of neurology 2005, 58(5):784-787.
Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study. Lancet Neurol.2008 Jul;7(7):583-90
Low disease risk in relatives of North African LRRK2 Parkinson patients Neu- rology September 21, 2010, 75:12 1118-1119
LRRK2 Gly2019Ser penetrance in Arab-Berber patients from Tunisia: a case– control genetic study. Lancet Neurol 2008;7(7):591–4
LRRK2 mutations in Parkinson’s disease: confirmation of a gender effect in the Italian population. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Aug;20(8):911-4
Gender differences in the risk of familial parkinsonism: beyond LRRK2? Neu- rosci Lett. 2011 Jun 1; 496(2): 125–128.
LRRK2 G2019S mutation in Ashkenazi Jews with Parkinson disease: is there a gender effect? Neurology. 2007; 69(16):1595–1602
Parkinson Disease Phenotype in Ashkenazi Jews with and without LRRK2 G2019S mutations Mov Disord.2014 December 1
Genetic factors influencing age at onset in LRRK2-linked Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Aug;15(7):539-41.
LRRK2 parkinsonism in Tunisia and Norway: a comparative analysis of disease penetrance Neurology. 2014 Aug 5;83(6):568-9
LRRK2 G2019S mutation and Parkinson’s disease: a clinical, neuropsycho- logical and neuropsychiatric study in a large Italian sample. Parkinsonism Relat Disord.2006; 12(7):410–419.
Lrrk2 R1441C parkinsonism is clinically similar to sporadic Parkinson disease. Neurology 2008; 70: 1456–60.
Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-control study. Lancet Neurol. 2008; 7(7):583–590.
Monogenic Parkinson’s disease and parkinsonism: Clinical phenotypes and frequencies of known mutations Parkinsonism and Related Disorders 19 (2013) 407-415
Clinical features of LRRK2 parkinsonism Parkinsonism and Related Disorders 15S3 (2009) S205–S208
LRRK2: bridging the gap between sporadic and hereditary Parkinson’s disease lancet neurology 2008
Comparative study of Parkinson’s disease and leucine-rich repeat kinase 2 p.G2019S parkinsonism.Neurobiol Aging. 2014 May;35(5):1125-31. cl=
Phenotype in parkinsonian and nonparkinsonian LRRK2 G2019S mutation carriers Neurology. 2011 July 26;
Olfaction and imaging biomarkers in premotor LRRK2 G2019S-associated Parkinson disease Neurology. 2013 Feb 12;80(7)
Olfactory identification in LRRK2 G2019S mutation carriers: a relevant mar- ker? Ann Clin Transl Neurol (2014) 1:670–8.
Olfactory dysfunction in LRRK2 G2019S mutation carriers Neurology 77 July 26, 2011
Motor phenotype of LRRK2 G2019S carriers in early onset Parkinson disease. Arch Neurol. 2009; 66(12):1517–1522 PIGD
Fall risk and gait in Parkinson’s disease: the role of the LRRK2 G2019S muta- tion. Mov Disord (2013) 28:1683–90.
Parkinson Disease Phenotype in Ashkenazi Jews with and without LRRK2 G2019S mutations Mov Disord.2014 December
Nonmotor Symptoms in LRRK2 G2019S Associated Parkinson’s Disease PLOS ONE October 2014 Volume 9 Issue 10 g20
Parkinson disease phenotype in Ashkenazi jews with and without LRRK2 G2019S mutations. Mov Disord (2013) 28:1966–71.
Motor phenotype of LRRK2-associated Parkinson’s disease: a Tunisian longitu- dinal study.Mov Disord. 2015 Feb;30(2):253-8.
Greater motor progression in patients with Parkinson disease who carry LRRK2 risk variants.Neurology. 2015 Sep 22;85(12):1039-42
LRRK2 G2019S mutation in Parkinson’s disease: A neuropsychological and neuropsychiatric study in a large Algerian cohort Parkinsonism and Related Disorders 16 (2010) Parkinson’s Disease Mov Disord. 2011 August 15; 26(10): 1875–1880.
Mood and Cognition in Leucine-rich Repeat Kinase 2 G2019S +
Neuropsychological performance in LRRK2 G2019S carriers withParkinson’s disease Parkinsonism and Related Disorders 21 (2015) 106e110
Cognitive dysfunction in Tunisian LRRK2 associated Parkinson’s disease.Par- kinsonism Relat Disord.2012 Mar;18(3):243-6.
Cognitive and behavioral symptoms in Parkinson’s disease patientswith the G2019S and R1441G mutations Parkinsonism and Related Disorders 21 (2015) 494e499
A comparative study of Parkinson’s disease and leucine-rich repeat kinase 2 p.G2019S parkinsonism. Neurobiol Aging. 2014; 35(5):1125–1131.
Neuropsychological performance in LRRK2 G2019S carriers with Parkinson’s disease Parkinsonism Relat Disord. 2016 February
Cognitive Profile of LRRK2-related Parkinson’s Disease Mov Disord. April 15 ;30(5):728-33
Lower cognitive performance in healthy G2019S LRRK2 mutation carriers Neurology. 2012 September 4; 79(10): 1027–1032
MMSE and MoCA in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bo- dies: a multicenter 1-year follow-up study. J Neural Transm (Vienna). 2016 Apr;123(4):431-8.
Reorganization of corticostriatal circuits in healthy G2019S LRRK2 carriers. Neurology. 2015 Jan 27;84(4):399-406.
Clinical and imaging markers in premotor LRRK2 G2019S mutation carriers. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Oct;21(10):1170-6
Neural correlates of executive functions in healthy G2019S LRRK2 mutation carriers5 c o r t e x 4 9 ( 2 0 1 3 ) 2 5 0 1
Clinical Correlations With Lewy Body Pathology in LRRK2-Related Parkinson Disease JAMA Neurol. 2015 January ; 72(1): 100–105.
MMSE and MoCA in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bo- dies: a multicenter 1-year follow-up study.J Neural Transm (Vienna). 2016 Apr;123(4):431-8.
Which figure copy test is more sensitive for cognitive impairment in Parkin- son’s disease: Wire cube or interlocking pentagons? Clin Neurol Neurosurg. 2015 Dec;139:244-6.
Sensitivity and specificity of ACE, MDRS, FAB Battery and MMSE Examina- tion for diagnosing dementia in Parkinson’s disease Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jun;18(5):553-6.75
LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019S LRRK2 carriers.Neurology. 2016 Mar 15;86(11):994-9.74
Is the common LRRK2 G2019S mutation related to dyskinesias in North Afri- can Parkinson disease? Neurology,2008 71, 1550–1552
Dyskinesias in patients with Parkinson’s disease: effect of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) G2019S mutation.Parkinsonism Relat Disord. 2012 Nov;18(9):1039-41.
Phenotype, genotype, and worldwidegenetic penetrance ofLRRK2-associated Parkinson’s disease: a case-controlstudy. Lancet Neurol 2008;7(7):583e90.
LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med 2006; 354: 424–25
The G6055A (G2019S) mutation in LRRK2 is frequent in both early and late onset Parkinson’sdisease and originates from a common ancestor. J Med Genet 42:112005 Nov
Identification of a novel LRRK2 mutation linked to autosomal dominant par- kinsonism: evidence of a common founder across European populations.AmJHu- mGenet 76:672–680(2005)
LRRK2 G2019S in Families with Parkinson Disease Who Originated from Europe and the Middle East: Evidence of Two Distinct Founding Events Beginning Two Millennia Ago Am J Hum Genet. 2006 October; 79(4): 752–758.
A founding LRRK2 haplotype shared by Tunisian, US, European and Middle Eastern families with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord., 14, 77– 80(2008)
Ashkenazi Parkinson’s disease patients with the LRRK2 G2019S mutation share a common founder dating from the second to fifth centuries. Neurogenetics. 2009 Oct;10(4):355-8
Founder mutations in Tunisia: implications for diagnosis in North Africa and Middle East Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:52
North African Populations Carry the Signature of Admixture with Neandertals. PLoS ONE 7(10)2012
HLA Class II DNA polymorphism in a Moroccan population from the Souss, Agadir 88 Area, Tissue Antigens, vol. 51, p. 106-110.1998,
Anthropological study of west Algerian population”, in Genetic diversity of HLA, Functional and Medical Implication, Ed. D. Charron, EDK, Paris ; vol. 1, p. 181-182,1997,
Genetic structure of north-west Africa revealed by STR analysis. Eur. J. Hum. Genet., 8, 360-366 2000
Genetic structure of Tunisian ethnic groups revealed by paternal lineages Am J Phys Anthropol. 2011 Oct;146(2):271-80
Coudray, C, Histoire génétique et évolution des populations berbérophones nord-africaines. Thèse de Doctorat, Laboratoire CNRS d’Anthropologie biolo- gique, Université Toulouse III. 2006
Parkinson’s disease-related LRRK2 G2019S mutation results from independent mutational events in humans Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, No. 10 95Michael J. Fox Foundation LRRK2 Consortium: geographical differences in returning genetic research data to study participants.Genet Med. 2014 Aug;16(8):644-5.
The ancestry of LRRK2 Gly2019Ser Parkinsonism Lancet of neurology Vol 7 September (2008)
LRRK2 G2019S in the North African population: a review.Eur Neurol. 2010;63(6):321-5.
Parkinson’s Disease in Saudi Patients: A Genetic StudyPLOS August 14, 2015 99 LRRK2 haplotype analyses in European and North African families with Par- kinson disease: a common founder for the G2019S mutation dating from the 13th century.AmJHumGenet 2005 Aug;77(2):330-2.
Founder effect and estimation of the age of the c.892C>T (p.Arg298Cys) mutation in LMNA associated to Charcot-Me-Tooth subtype CMT2B1 in families from North Western Africa Ann Hum Genet. 2008 Sep;72
Haplotype study of West European and North African Unverricht-Lund- borg chromosomes: evidence for a few founder mutations.Hum Genet. 2002 Sep;111(3):255-62
Inhibitions of Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Protect Against LRRK2- Models of Parkinson’s Disease Nat Med. 2010 September
Selective expression of Parkinson’s disease-related Leucine-rich repeat kinase 2 G2019S missense mutation in midbrain dopaminergic neurons impairs dopamine release and dopaminergic gene expression.Hum Mol Genet. 2015 Sep 15;24(18):5299-312.
Antioxidants inhibit neuronal toxicity in Parkinson’s disease-linked LRRK2 Ann Clin Transl Neurol. 2016 Mar 2;3(4):288-94.
LRRK2 G2019S transgenic mice display increased susceptibility to 1-methyl- 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-mediated neurotoxicityJ Chem Neuroanat. 2016 (Jan 22.15)30038-7
Leucine-rich repeat kinase 2 inhibitors: a review of recent patents (2011 – 2013)Expert Opin Ther Pat. 2014 Jul;24(7):745-57. .
Inhibitors of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2): progress and promise for the treatment of Parkinson’s disease.Curr Top Med Chem. 2015;15(10):927-38.
Potent, selective and orally bioavailable leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors Bioorg Med Chem Lett. 2016 Jun 1;26(11):2631-5
LRRK2 Kinase Inhibition as a Therapeutic Strategy for Parkinson’s Disease, Where Do We Stand?Curr Neuropharmacol. 2016;14(3):214-25.
Mediterranean Founder Mutation Database (MFMD): Taking Advantage from Founder Mutations in Genetics Diagnosis, Genetic Diversity and Migration History of the Mediterranean Population.Hum Mutat. 2015 Nov;36
Founder mutations in Tunisia: implications for diagnosis in North Africa and Middle East.Orphanet J Rare Dis. 2012 Aug 21;7:52.
The Moroccan Genetic Disease Database (MGDD): a data base for DNA va- riations related to inherited disorders and disease susceptibility Eur J Hum Genet. 2014 Mar; 22(3): 322–326.

Télécharger

Les démences : Généralités et états des lieux en Algérie

S. BELARBI, M. TAZIR, Service de neurologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : À l’échelle mondiale, le vieillissement de la population s’accélère, avec une augmentation du nombre des personnes atteintes de maladies liées à l’âge. La prévalence des démences en général et de la maladie d’Alzheimer en particulier, est par conséquent en augmentation. Le rapport mondial Alzheimer, évaluait le nombre de déments dans le monde à 46,8 millions en 2015. Actuellement en Algérie, presque 8,9% de la population ont un âge supérieur à 60 ans. Ce vieillissement de la population algérienne s’accompagne de l’augmentation de l’incidence des démences qui devraient constituer un enjeu énorme du point de vue de santé publique. L’étude épidémiologique du service de neurologie du CHU Mustapha Bacha, Alger Centre, a estimé le nombre de personnes atteintes de démence en Algérie, en 2016 à 189.182 cas, dont 135.849 cas de maladie d’Alzheimer.

Mots-clés : Démence, Alzheimer, incidence.

Abstract : Globally, the aging population increases and the number of people with agerelated diseases increases consequently. The prevalence of dementia in general, and Alzheimer’s disease in particular, is therefore increasing. The World Alzheimer’s report, estimated that 46,8 million people were living with dementia in 2015. Currently in Algeria, almost 8.9% of the population is over 60 years old. This aging of the Algerian population is accompanied by an increase in the incidence of dementia, which should be a huge public health issue. The epidemiological study of the neurology department of the Mustapha Hospital, Algiers, estimated the number of people suffering from dementia in Algeria, in 2016 to 189 182 cases, including 135 849 cases of Alzheimer’s disease.

Key-words : Dementia, Alzheimer’s disease, incidence.

Introduction :

Actuellement, la population mondiale vieillit : Il y a presque 900 millions de personnes âgées de 60 ans et plus vivant dans le monde [1]. Ce vieillissement est plus rapide dans les pays à moyens ou faibles revenus que dans les pays à revenus élevés. En 2020, on estime que 2/3 des plus de 60 ans vivront dans les pays en développement [2]. L’augmentation de l’espérance de vie contribue à l’augmentation rapide de ces nombres, et est associée avec une prévalence accrue des maladies chroniques comme les démences.

1- Historique du terme démence :

Le terme de « démence » a accompli un long cheminement sémantique avant d’arriver à son acception actuelle. Il semble qu’on doive à Galien, au IIème siècle de notre ère, d’avoir introduit le terme «dementia» (« de », hors de ; « mens », esprit), pour désigner des conditions stables d’atteinte de l’esprit.

En 1907, Alois Alzheimer, publie l’analyse anatomoclinique d’une patiente âgée de 51 ans (Auguste Deter) décédée après l’aggravation progressive d’un tableau démentiel. L’étude histologique a montré l’existence de conglomérats intraneuronaux de fibres anormales coexistant avec des plaques séniles. À cette première description histologique complète de la maladie démentielle il donne le nom de dégénérescence neuro-fibrillaire.

Mais c’est à Kraepelin que l’on doit le terme de maladie d’Alzheimer, dans son influent « Traité de Psychiatrie ». Il individualisait, la « maladie d’Alzheimer » comme une rare démence d’origine dégénérative du sujet jeune, qu’il séparait de la « démence sénile », beaucoup plus fréquente, à laquelle il attribuait une cause vasculaire athéroscléreuse. Ce n’est que dans les années 1980 que le caractère pathologique des démences du sujet âgé a été clairement affirmé, et qu’en fait la majorité des « démences séniles » étaient indiscernables au plan clinique et neuropathologique des « démences préséniles d’Alzheimer » [3]. La maladie d’Alzheimer, recouvrait désormais aussi bien les formes précoces du sujet jeune, souvent d’origine génétique et les formes du sujet âgé, majoritairement sporadiques.

2- Définition de la démence :

La définition de l’American Psychiatric Association (APA) est celle qui est la plus largement utilisée, sur le plan clinique comme épidémiologique, grâce à l’application des critères diagnostiques du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) pour les démences.

Dans la quatrième version révisée du DSM (DSM-IV TR) [4], la démence est caractérisée par « l’apparition de déficits cognitifs multiples qui comportent une altération de la mémoire et au moins l’une des perturbations cognitives suivantes : aphasie, apraxie, agnosie ou perturbation des fonctions exécutives. Les déficits cognitifs doivent être suffisamment sévères pour entraîner une altération significative du fonctionnement professionnel ou social et doivent représenter un déclin par rapport au niveau du fonctionnement antérieur.».

En 2013, la cinquième version du DSM (DSM-V) a été publiée [5]. Les modifications par rapport au DSM-IV incluent le changement de nomenclature ; ainsi, on ne parle plus de démence mais de troubles neurocognitifs majeurs (MNCD pour Major NeuroCognitive Disorders), le diagnostic de MNCD ne requiert plus nécessairement que la mémoire soit un des domaines affectés, et il permet des déficits cognitifs limités à un seul domaine.

Classification des démences :

Les démences sont classées selon de grands cadres nosologiques [3].

Les démences curables.
Les démences dégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer (MA).
Les démences vasculaires.
L’association MA + maladie cérébrovasculaire.
Les démences par agents transmissibles (maladie de Creutzfeldt Jakob).

1. Les démences « curables » :

Ce terme est actuellement considéré comme inapproprié et il vaut mieux lui préférer celui de « démences potentiellement curables », car il est avéré que les causes réellement curables semblent très rares, pour ne pas dire exceptionnelles.

On reconnaît quatre grands cadres étiologiques :

Les causes toxiques ou carentielles : éthylisme chronique, intoxications médicamenteuses, carences vitaminiques (B1, B12, folates, PP. …),
Les causes « neurochirurgicales » : les tumeurs cérébrales, l’hydrocéphalie à pression normale, les hématomes sous-duraux chroniques. …,
Les causes métaboliques et endocriniennes : hypothyroïdie …,
Les causes inflammatoires ou infectieuses : comme la sclérose en plaques, les maladies de système, la maladie de Whipple, la neurosyphilis, l’encéphalite à VIH. …

Autres démences non dégénératives et non vasculaires :

Les syndromes paranéoplasiques.
Les syndromes post traumatiques.

2. Les démences dégénératives :

Elles sont dues à une dégénérescence des cellules nerveuses cérébrales. Les principales sont :

La démence de type Alzheimer,
Les démences avec atrophies focales :
Les atrophies lobaires fronto-temporales :
La démence fronto-temporale,
L’aphasie progressive primaire,
L’atrophie corticale postérieure : syndrome de Benson
Les démences striatales :
Démences à corps de Lewy,
Démences du Parkinson,
La paralysie supra nucléaire progressive (PSP),
La dégénérescence corticobasale (DCB),
La chorée de Huntington…

3. La maladie de Creutzfeldt-Jakob :

C’est une démence rare, actuellement incurable, qui appartient au cadre des maladies à prion.

La maladie d’Alzheimer : (MA)

La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause de démence la plus prévalente. Elle représente 70% des cas de démence diagnostiquées au niveau mondial [6].

4- Neuropathologie :

La MA est une maladie neurodégénérative caractérisée par deux types de lésions : L’accumulation progressive de plaques amyloïdes extracellulaires et de dépôts neurofibrillaires intracellulaires principalement dans les régions cérébrales impliquées dans l’apprentissage et la mémoire mais aussi dans les comportements émotionnels [7].

Le composant principal des plaques amyloïdes est le peptide insoluble amyloïde béta (AB). Ce peptide hydrophobe neurotoxique est dérivé du clivage enzymatique de la protéine transmembranaire amyloid Precursor protein (APP) par l’action de deux enzymes, une B-sécrétase et une γ-sécrétase.

Ce peptide existe sous deux formes, une forme contenant 40 acides aminés (AB40) et une autre contenant 42 acides aminés (AB42). Cette dernière serait la forme la plus susceptible à l’oligomérisation et à la formation de fibrilles, à l’origine des plaques séniles (figure).

**Figure :** Formation des plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer ^[8].

La deuxième principale caractéristique neuropathologique de la MA est la dégénérescence neurofibrillaire, plus spécifiquement la formation de paires hélicoïdales de filaments (PHF), structures intraneuronales formées à partir de l’hyperphosphorylation de la protéine Tau.

La protéine Tau est une protéine cytosolique impliquée dans l’assemblage des microtubules formant le cytosquelette des neurones, structure qui assure l’architecture mais également le fonctionnement du neurone. L’hyperphosphorylation de la protéine Tau affecte sa capacité à se lier aux microtubules du cytosquelette qui finissent par se désassembler, conduisant les protéines Tau à s’assembler entre elles pour former des agrégats tels que les PHF [9].

Ces PHF s’accumulent dans le corps cellulaire des neurones, ils produisent des enchevêtrements neurofibrillaires.

Le nombre et la localisation de ces enchevêtrements ont été corrélés au degré de sévérité de la démence alors que cela n’a pas été montré pour les plaques séniles. Cependant, ils se formeraient après l’apparition des dépôts amyloïdes [9].

1- Les phases de la maladie d’Alzheimer :

Il existe une grande variabilité interindividuelle concernant la progression des troubles liés à la maladie d’Alzheimer. Dans la maladie d’Alzheimer, les troubles sont insidieux et d’installation progressive. Dès l’apparition des premiers symptômes, la maladie évolue sur une dizaine d’années. Son évolution est caractérisée par différents stades : le stade préclinique, prédémentiel, démentiel et enfin le stade démentiel évolué.

1.1. Phase 1, le stade préclinique :

Elle s’étend sur 10 à 20 ans. C’est une phase indétectable pendant laquelle se forment progressivement les lésions. À ce stade, il n’y a encore aucun signe clinique [10].

1.2. Phase 2, le stade prédémentiel :

Cette phase se déroule sur une période d’environ 5 ans pendant laquelle les premiers signes cliniques apparaissent. Ils concernent dans 75 % des cas, des troubles de la mémoire des faits récents, notamment épisodique [11]. On peut également voir apparaître des modifications émotionnelles. À ce stade, l’autonomie du patient est encore préservée.

1.3. Phase 3, le stade démentiel :

Cette période s’étend sur 3 à 10 ans en moyenne. Les troubles initiaux de la mémoire s’aggravent, avec l’apparition de troubles de la mémoire sémantique et de la mémoire ancienne, ainsi que d’autres déficits. Le patient perd peu à peu son autonomie. Parmi les atteintes cognitives, on retrouve : les troubles des fonctions exécutives, de l’orientation temporospatiale, du langage (aphasie, manque du mot, paraphasies, écholalies, difficultés de compréhension, dysorthographie, …), des praxies (difficulté à enchaîner une suite logique de gestes avec une finalité, …), des gnosies (trouble de la reconnaissance des objets et de leur utilisation, de l’identification des personnes, …).

Des troubles psycho-comportementaux, peuvent apparaître, notamment des manifestations dépressives, des troubles anxieux (agitation, agressivité, …), des troubles psychotiques (idées délirantes, …), des troubles des conduites élémentaires (troubles d’alimentation, perte de poids, incontinence sphinctérienne, …), des troubles du rythme veille-sommeil (inversion du cycle nycthéméral, insomnie, …), des conduites stéréotypées et une tendance à la déambulation.

1.4. Phase 4, le stade démentiel évolué :

Le tableau évolue vers la perte complète de l’autonomie,

du contrôle de la vessie, des intestins, des difficultés sévères d’alimentation et de déglutition. Les troubles du comportement et de compréhension sont plus importants et on observe des conduites inhabituelles en public. Les patients ne reconnaissent plus l’entourage proche, leur environnement familier. Ils présentent des difficultés sévères pour marcher, se déplacent alors en fauteuil roulant et peuvent devenir grabataires.

On note parfois la présence de signes neurologiques comme des crises d’épilepsie, des myoclonies.

Ils peuvent présenter une aggravation rapide de l’état général, menant vers la cachexie et le décès.

2- Diagnostic :

La MA a été définie comme un type de démence depuis la publication du National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) en 1984 [12] qui a proposé des critères cliniques de diagnostic de la MA. Ces critères n’étaient applicables que lorsque la MA avait atteint le seuil de démence. Même à ce stade, le diagnostic ne pouvait être qu’au mieux probable, la certitude du diagnostic ne pouvant être apportée que suite à l’autopsie post-mortem du cerveau.

Actuellement, des biomarqueurs spécifiques de la MA ont été mis en évidence et ils sont disponibles pour la recherche, leur utilisation en clinique tendant à se généraliser. Il s’agit des marqueurs d’imagerie morphologique (Imagerie par résonance magnétique (IRM), volumétrie de l’hippocampe), fonctionnelle (Tomographie par émission de positons (TEP) au Pittsburg Compound B) et les marqueurs biologiques du liquide céphalorachidien (dosage du peptide AB42, de la protéine Tau et de sa forme phosphorylée P-Tau 181) [13].

De nouveaux critères ont été proposés permettant ainsi de poser un diagnostic de la MA in vivo, dont les critères de l’IWG-2 de 2014 « International Work Group Criteria for the Diagnosis of Alzheimer’s Disease ». Ces critères permettent d’identifier quatre diagnostics possibles comme présentés dans le tableau [14].

Troubles	Manifestations cliniques	Biomarqueurs requis
À risque de MA	Aucune	Biomarqueurs cohérents avec la MA
Forme préclinique de la MA	Aucune	Mutation autosomale dominante responsable de la MA
Forme prodromale de la MA	Perte de la mémoire épisodique ou présentation atypique reconnue ; Indépendance dans la réalisation des activités quotidiennes	Biomarqueurs cohérents avec la MA
Démence due à la MA	Perte de la mémoire épisodique ou présentation atypique reconnue ; Perte d’indépendance dans la réalisation des activités quotidiennes	Biomarqueurs cohérents avec la MA

Tableau : Critères diagnostiques de l’IWG-2

Facteurs de risque des démences et de la maladie d’Alzheimer :

L’étiologie des démences neurodégénératives est encore mal cernée mais il est maintenant admis qu’elle est complexe et multifactorielle [15].

L’âge est le premier facteur de risque de démence. La prévalence de la démence doublerait tous les cinq ans à partir de l’âge de 65 ans [16].

Le sexe féminin [16] et le génotype de l’apolipoprotéine E (APOE4) [17], en sont aussi d’importants facteurs de risque, notamment de la MA.

Les facteurs vasculaires (hypertension, diabète, obésité) ainsi que certains liés au mode de vie (consommation de tabac, excès d’alcool, sédentarité) ou encore la dépression seraient également d’importants facteurs de risque [18]; mais, contrairement aux premiers cités, ces facteurs sont modifiables. Il a été estimé qu’un tiers des cas de MA serait attribuable à ces facteurs [19] et donc potentiellement évitable.

Un certain nombre d’autres facteurs que l’on peut regrouper sous le vocable de « facteurs psychosociaux » (faible réseau social, stress, etc..) joueraient également un rôle dans le développement de la démence [18, 20]. Il semblerait que ce soit l’accumulation de ces facteurs tout au long de la vie qui participerait au développement du syndrome démentiel [18,21].

Épidémiologie des démences et de la maladie d’Alzheimer dans le monde et en Algérie :

En 2015, le rapport mondial Alzheimer estimait qu’il y avait 46,8 millions de personnes atteintes de démence dans le monde et prévoyait que ce nombre augmenterait à 74,7 millions en 2030 et 131,5 millions en 2050 [1].

La prévalence des démences et de la maladie d’Alzheimer (MA), maladies liées à l’âge, est par conséquent en augmentation. Les dernières estimations évaluaient le nombre de déments à 46,8 millions de personnes dans le monde en 2015 [1]. Ce chiffre devrait pratiquement doubler tous les 20 ans, atteignant 74,7 millions en 2030 et 131,5 millions en 2050. Ces nouvelles estimations sont 12-13% plus élevées que celles réalisées pour le Rapport Mondial Alzheimer en 2009. La majeure partie de cette augmentation est attribuée aux pays à faibles et moyens revenus ; 58% de toutes les personnes avec une démence vivent actuellement dans des pays classés par la Banque Mondiale comme des pays avec des revenus faibles ou moyens. Cette proportion devrait augmenter jusqu’à 63% en 2030 et 68% en 2050 [1].

L’Asie de l’Est est la région qui compte le nombre le plus élevé de personnes vivant avec démence (9,77 millions), étroitement suivie par l’Europe de l’Ouest (7,45 millions), l’Asie du Sud (5,13 millions) et l’Amérique du Nord (4,78 millions).

Quant aux neuf pays ayant le plus grand nombre de personnes atteintes de démence en 2015, on retrouve: la Chine (9,5 millions), les USA (4,2 millions), l’Inde (4,1 millions), le Japon (3,1 millions), le Brésil (1,6 millions), l’Allemagne (1,6 millions), la Russie (1,3 millions), l’Italie (1,2 millions), l’Indonésie (1,2 millions) et la France (1,2 millions). Dans le World Alzheimer Report de 2015, le taux brut, global, mondial de prévalence des démences chez les sujets âgés de 60 ans et plus a été estimé à 5,2 %.

1- État des lieux en Algérie :

L’analyse de l’évolution de la structure par âge de la population Algérienne montre que notre pays n’échappe pas à ce phénomène démographique universel que représente le vieillissement. L’Algérie connaît un accroissement soutenu de la proportion de personnes âgées, témoin de l’allongement de l’espérance de vie. Ainsi, la part des sujets âgés de 60 ans et plus est passé de 6,7% en 1966 à 8,9 % en 2016. Quant à l’espérance de vie à la naissance, elle se situe aujourd’hui autour de 78 ans (77 ans pour les hommes et 78 pour les femmes) [22]. Par ailleurs, les projections démographiques laissent entrevoir que ce processus de vieillissement de la population Algérienne se poursuivra dans les années et décennies à venir. Ces projections montrent que le poids des personnes âgées de 60 ans ou plus va doubler durant les 20 prochaines années.

De plus, le vieillissement de la population algérienne s’accompagne de l’augmentation de l’incidence des pathologies chroniques « dépendantes de l’âge ». Parmi ces maladies figurent les démences qui devraient constituer un enjeu énorme du point de vue de santé publique.

Une grande étude épidémiologique effectuée de 2012 à 2014 par l’équipe du service de neurologie du CHU Mustapha Bacha, Alger Centre, a permis d’estimer la prévalence globale des démences dans la Daïra de Sidi M’Hamed, d’Alger centre, chez les sujets âgés de 60 ans et plus à 4,93 %, et celle de la maladie d’Alzheimer à 3,54 %. Cette étude a estimé le nombre de personnes atteintes de démence en Algérie à 151.346 dont 108.772 cas de maladie d’Alzheimer.

Sur la base du Delphi consensus [23], cette même équipe a estimé le nombre de sujets déments en 2016 à 189.182 patients dont 13. 849 cas de maladie d’Alzheimer.

Parmi les facteurs de risques modifiables de démence les plus fréquemment retrouvés dans cette étude, on retrouve : le faible niveau culturel, l’absence de profession, l’isolement, l’hypertension artérielle, le diabète, les cardiopathies, les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens.

Ces chiffres sont inquiétants et doivent interpeler en urgence les pouvoirs publics algériens pour mettre en œuvre un plan national de santé publique pour lutter contre cette maladie. Ce plan aura pour objectifs de faciliter le diagnostic des démences et de la maladie d’Alzheimer, la prise en charge, et d’améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage.

Depuis 2004, des consultations mémoire sont instaurées dans différents centres hospitalo-universitaires, à travers le pays, permettant un diagnostic précoce des démences et une prise en charge spécifique «médicamenteuse et cognitive». Différents centres d’accueil de jour, autonomes ont également été mis en place à Alger, proposant aux malades des activités leur permettant de stimuler leurs fonctions cognitives et offrant aux aidants familiaux une solution de répit afin de les soulager de leur lourde tâche quotidienne auprès de leur proche. Une Association locale Alger-Alzheimer, a été créée en 2005, implantée à la rue des frères Bellili dans la Casbah, ayant pour but de sensibiliser, informer et assister les parents des malades Alzheimer, en complémentarité avec le suivi médical.

La connaissance des facteurs de risque des démences, les plus fréquents au sein de notre population, souligne l’importance de proposer des pistes de prévention qui permettront dans l’avenir de minorer l’incidence des démences en Algérie. C’est une priorité pour la santé publique.

Références :

Prince M, Wimo A, Guerchet M, Gemma-Claire Ali, Yu-Tzu Wu, Prina M. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2015.Prince M. The need for research on dementia in developing countries. Trop Med Int Health 1997; 2: 993-1000.
Bakchine Serge, Habert Marie-Odile. Classification of dementias: An overview of the nosological frame. Médecine Nucléaire 31 (2007) 278–293.
Washington, D.C; 2000. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed., text revised.
Washington, D.C: 2013. American Psychiatric Publishing. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: Dsm-5. Edition : 5th edition.
Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2011 Mar;7(3):137–52.
Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239–59.
Patterson C, Feightner JW, Garcia A, Hsiung G-YR, Mac Knight C, Sadovnick AD. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ. 2008 Feb 26;178(5):548–56.
Cárdenas AM, Ardiles AO, Barraza N, Baéz-Matus X, Caviedes P. Role of tau protein in neuronal damage in Alzheimer’s disease and Down syndrome. Arch Med Res. 2012 Nov;43(8):645–54.
Amieva H., Le Goff M., Millet X., Orgogozo J-M., Pérès K., Berber- ger-Gateau P. ,Jacqmin-Gadda H. et Dartigues J-F (2008) « Prodromal Alzheimer’s disease: Successive emergence of the clinical symptoms », Annals of Neurology, Volume 64, Issue 5, 492-498.
Kamami Y-V. (2002), Peut-on aujourd’hui prévenir et traiter la Maladie d’Alzheimer ? Paris:Editions du Dauphin.
Mc Khann GM, Drachman DA, Folstein M, Katzman R, Price DL, Stadlan EM. Clinicl diagnosis of Alzheimer’s disease
Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984; 34:939-44.
Gabelle A, Touchon J, Lehmann S. Les biomarqueurs du LCR et du plasma : utilisation diagnostique et pronostique dans la maladie d’Alzheimer et les syndromes apparentés. Prat Neurol – FMC. 2013 Apr;4(2):65– 72.
Dubois B, Feldman HH, Jacova C et coll. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol. 2014;13(6):614-29.
Rockwood K, Middleton L. Physical activity and the mainte- nance of cognitive function. Alzheimers Dement. 2007 Apr;3(2 Suppl):S38–44.
Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, Di Carlo A, Breteler MM, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology. 2000;54(11 Suppl 5):S4–9.
Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta-Analysis Consortium. JAMA. 1997 Oct 22;278(16):1349–56.
Qiu C, Xu W, Fratiglioni L. Vascular and psychosocial factors in Alzheimer’s disease: epidemiological evidence toward intervention. J Alzheimers Dis. 2010;20(3):689–97.
Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):788–94.
Fratiglioni L, Paillard-Borg S, Winblad B. An active and socially integrated lifestyle in late life protect against dementia. Lancet Neurol. 2004;(3):343–53.
White L. Educational attainment and mid-life stress as risk factors for dementia in late life. Brain J Neurol. 2010 Aug;133(Pt 8):2180–2.
Office nationale des statistiques (ONS), 2016.Ferri C.P, Prince M, Brayne C et al., “Global prevalence of demen- tia: a Delphi consensus study,” The Lancet, vol. 366, no. 9503, pp. 2112–2117, 2005.

Télécharger

Facteurs de risque de dépression chez les épileptiques suivis au CHU d’Oran

A. CHENTOUF (1.2), I. ZARFA (2), ML. OUBAICHE (1.2) Service de Neurologie, CHU Benaouda Benzerdjeb, Oran Faculté de Médecine d’Oran

Résumé : Bien qu’elle soit la comorbidité psychiatrique la plus fréquente chez les patients épileptiques, la dépression demeure largement sous-diagnostiquée et non traitée. Cette étude a pour objectif de déterminer la fréquence hospitalière ainsi que les facteurs de risque associés à la dépression chez les patients épileptiques suivis au service de neurologie du CHU d’Oran. Patients et méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective cas-témoins, menée au service de neurologie du CHU d’Oran entre Juin 2016 et Juin 2017. La dépression a été dépistée par le questionnaire NDDI-E et confirmée par la version arabe de l’échelle Hamilton. Les facteurs de risque de dépression ont été analysés par régression logistique. Résultats : Au total, 332 patients épileptiques ont participé à cette étude. L’âge moyen était de 29,8±13 ans avec une légère prédominance masculine (sex-ratio : 1.13). La dépression a été diagnostiquée chez 98 patients (29.5 %). L’analyse multivariée par régression logistique a retenu cinq variables dans le modèle final : le faible niveau d’instruction, la fréquence élevée des crises, les crises partielles complexes, la polythérapie et la perception de stigmatisation. Conclusion : Notre étude met l’accent sur la fréquence élevée de la dépression chez les patients épileptiques, d’où l’intérêt d’un dépistage systématique, en particulier chez les patients analphabètes stigmatisés, souffrant de crises focales complexes réfractaires.

Mots-clés : Facteurs de risque, dépression, épilepsie, cas-témoin, Algérie.

Abstract : Purpose : Although depression is the most common psychiatric comorbidity in patients with epilepsy, it remains widely under-diagnosed and untreated. This study aims to determine the hospital frequency and the risk factors of depression in epileptic patients attending the neurology department of Oran University Hospital. Materials and methods : This retrospective case control study has been conducted at the Neurology Department of Oran University Hospital between June 2016 and June 2017. Depression was detected using NDDI-E questionnaire and confirmed by the Arabic version of Hamilton scale. Depression risk factors were analyzed by logistic regression. Results: 332 epileptic patients participated in this study. The mean age was 29.8 ± 13 years with a slight male predominance (sex ratio: 1.13). Depression was diagnosed in 98 patients (29.5%). Multivariate analysis using logistic regression retained five variables in the final model: low level of education, high seizure frequency, complex partial seizures, polytherapy, and perception of stigma. Conclusion : Our study showed a high prevalence of depression in epileptic patients, hence the importance of systematic screening, especially in stigmatized illiterate patients suffering from refractory complex partial seizures.

Key-words : Risk factors, depression, epilepsy, case-control, Algeria.

Introduction :

L’épilepsie est un trouble cérébral caractérisé par une prédisposition durable à générer des crises épileptiques et par les conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales de cette affection [1]. La dépression est l’un des troubles psychiatriques les plus fréquents chez les patients épileptiques. Elle se caractérise par un changement des affects ou de l’humeur, habituellement accompagné d’une modification du niveau global d’activité. Sa prévalence est estimée entre 13 et 36% [2,3] ; pouvant même atteindre 54% chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire [4].

Malgré ces chiffres effarants, la dépression reste sous-diagnostiquée et donc non traitée chez la majorité des patients épileptiques [5,6].

La dépression chez les patients atteints d’épilepsie peut être classée en fonction du délai de survenue des symptômes psychiatriques par rapport aux crises en : dépression ictale (les symptômes dépressifs sont une manifestation clinique de la crise), dépression péri-ictale (les symptômes précèdent et/ou suivent les crises) et dépression interictale (les symptômes se produisent indépendamment des crises) [7]. La dépression interictale est le type de dépression le plus fréquemment reconnu chez les patients atteints d’épilepsie.

L’origine de la dépression chez les patients épileptiques est très probablement multifactorielle. En effet, durant la dernière décennie, plusieurs études cas-témoins visant à étudier les facteurs de risque associés à la dépression chez les patients épileptiques ont été menées [8-12]. Certaines de ces études ont évalué les facteurs sociodémographiques (âge, sexe, chômage, situation matrimoniale, niveau d’instruction) et d’autres ont étudié les facteurs cliniques spécifiques à l’épilepsie (âge de début, durée d’évolution, type et fréquence des crises, médicaments antiépileptiques). Bien que ces études aient identifié une série de facteurs, les résultats étaient souvent controversés. Les revues systématiques récentes rapportent toutes une prévalence élevée de la dépression chez les patients souffrant d’épilepsie et suggèrent qu’une approche clinico-psychosociale large est nécessaire pour mieux appréhender les facteurs associés à la dépression [13].

En Algérie, où la prévalence de l’épilepsie est estimée à 8,32/1000 [14], très peu d’études épidémiologiques sur l’épilepsie ont été publiées et aucune n’a évalué l’association à la dépression.

Compte tenu du rôle considérable attribué à la dépression dans l’altération de la qualité de vie des patients épileptiques [4] ; et du fait de l’hétérogénéité des données existantes, il nous a paru nécessaire de mener une enquête épidémiologique, visant à déterminer la fréquence hospitalière de la dépression interictale chez les épileptiques suivis au service de neurologie du CHU d’Oran, et d’identifier les facteurs de risque sociodémographiques et cliniques associés à la dépression chez ces patients.

Matériels et méthodes :

Type d’enquête :

Il s’agit d’une étude analytique rétrospective de type cas-témoin, menée à l’unité d’épileptologie du service de neurologie au CHU d’Oran, entre Juin 2016 et Juin 2017.

Population d’étude :

Nous avons recruté de manière prospective les patients répondant aux critères suivants : (1) âge entre 16 et 70 ans ; (2) diagnostic d’épilepsie confirmé cliniquement et par des enregistrements EEG ; (3) dernière crise remontant à au moins 7 jours avant l’évaluation psychiatrique.

Nous n’avons pas inclus les patients présentant une déficience cognitive sévère ne leur permettant pas de compléter les questionnaires, ceux atteints de comorbidités susceptibles d’entrainer une dépression (maladie cardiovasculaire, diabète, insuffisance rénale, cancer, etc.), et ceux refusant les évaluations psychiatriques.

Notre population d’étude a été répartie en deux groupes : les cas (sujets épileptiques avec dépression confirmée par les tests psychiatriques appropriés), et un groupe de témoins (épileptiques sans dépression).

Collecte des données :

Les crises épileptiques ont été classées selon les recommandations de la Ligue Internationale de lutte Contre l’Epilepsie (LICE) en 2010 [15]. La dépression a été définie selon les critères du DSM-V [16].

L’enquête a été réalisée au moyen d’un questionnaire validé par l’Institut d’Epidémiologie neurologique et de Neurologie Tropicale de Limoges, soutenu par la LICE [17]. Nous avons recueilli les données sociodémographiques, cliniques et thérapeutiques comme suit : âge du patient, sexe, statut matrimonial, lieu de résidence, niveau d’instruction, profession, âge d’apparition des crises, durée d’évolution de l’épilepsie, type et fréquence des crises et traitement en cours.

La dépression a été dépistée par le questionnaire NDDI-E (Neurological Disorder Depression Inventory for Epilepsy) validé en Arabe [18] et confirmée par la version arabe de l’échelle Hamilton (Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) [19]. Cette dernière est une échelle à 17 items permettant de reconnaître les symptômes dépressifs et d’évaluer la gravité de la dépression. Les scores de l’échelle sont interprétés comme suit : 0-7 = Normal, 8-13 = dépression légère, 14-18 = dépression modérée, 19-22 = dépression sévère, ≥ 23 = syndrome dépressif majeur.

Un formulaire de consentement a été préparé avant l’enquête, et chaque participant a été informé des modalités de l’étude et des différentes évaluations prévues.

Plan d’analyse :

Les données collectées ont été codées et saisies sur le logiciel SPSS version 21.0 Mac OS X. Nous avons d’abord procédé à une analyse descriptive de notre population

d’étude, faisant appel au calcul des moyennes et des écarts-types pour les variables quantitatives et des pourcentages pour les variables qualitatives.

Afin d’identifier les facteurs de risque associés à la dépression, nous avons comparé les fréquences des facteurs sociodémographiques et cliniques entre le groupe des cas (épileptiques avec dépression) et le groupe des témoins (épileptiques sans dépression). Dans l’analyse univariée, les odds ratio (OR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% ont été calculés par le Chi2 de Pearson et le test de Fisher pour un seuil de significativité correspondant à p = 0,05.

Par la suite, une analyse par régression logistique a été réalisée en choisissant comme variable résultat, la variable dichotomique « être dépressif ». Le modèle initial incluait l’ensemble des facteurs statistiquement liés à la dépression au seuil de 20 %. La sélection des variables restant dans le modèle final a été faite selon une stratégie descendante de Wald. Les différents facteurs ont été retenus au seuil de 5%.

Résultats :

Parmi les 513 patients qui se sont présentés en consultation spécialisée d’épilepsie au cours de la période d’étude, 338 sujets répondaient aux critères d’inclusion. Après dépistage des symptômes dépressifs par le questionnaire NDDI-E, six patients ont refusé une évaluation supplémentaire par l’échelle de Hamilton, ce qui a réduit notre échantillon à 332 sujets.

1. Caractéristiques sociodémographiques :

Au total, 332 patients épileptiques ont participé à cette étude. L’âge moyen des patients était de 29,8±13 ans avec des ex- trêmes allant de 16 à 70 ans. Nous avons relevé une légère pré-dominance masculine avec un sex-ratio H/F de 1,13.

Près de deux tiers de nos patients (63,0%) étaient sans emploi et la plupart d’entre eux (63,8%) vivaient en zone urbaine. Cent 75 sujets (52,7%) n’étaient pas mariés, parmi eux 48% appartenaient à la tranche d’âge [26-35] ans. Concernant le niveau d’instruction, 144 (43,3%) patients étaient illettrés ou de niveau primaire (Tableau 1).

Variables		Effectif (N)	Pourcentage (%)
Sexe	Hommes	176	53,0
	Femmes	156	47,0
Age	16-25	72	21,7
	26-35	135	40,7
	36-45	68	20,5
	46 et plus	57	17,1
Statut marital	Célibataire	106	31,9
	Marié	157	47,3
	Divorcé/veuf	69	20,8
Résidence	Zone urbaine	212	63,8
	Zone rurale	120	36,2
Niveau d’instruction	Analphabète	23	6,9
	Primaire	121	36,4
	Moyen	99	29,8
	Secondaire	56	16,9
	Universitaire	33	10,0
Emploi	Oui	123	37,0
	Non	209	63,0

Tableau 1 : Caractéristiques sociodémographiques de la population d’étude

1. Caractéristiques cliniques :

L’âge moyen de survenue de la première crise était de 12,6±9,7 ans. Dans la majorité des cas (62,1%), la maladie évoluait depuis plus de 5 ans au moment du recrutement. Les crises focales (59,3%) étaient plus fréquentes que les crises généralisées (40,7%). Plus de la moitié des patients (55,7%) présentaient moins d’une crise par mois et près de trois quarts d’entre eux (72%) ne prenaient qu’un seul médicament antiépileptique (MAE). Les MAE les plus utilisés étaient par ordre de fréquence : Carbamazépine®, Acide valproïque®, Lamotrigine® et Lévétiracétam®.

Environ 40% des participants déclaraient avoir été stigmatisés pour leur maladie (Tableau 2).

Variables		Fréquence	Pourcentage (%)
Type de crises *Focales*
	Simples Complexes	108
*Généralisées*		135	40,7
	Tonico-cloniques	101
	Absences	34
Age de début	<10	90	27,1
	10-19	126	37,9
	20-29	83	23,0
	30 et plus	33	10,0
Durée d’évolution	<5	106	31,9
	5-10	153	40,1
	>10	73	22,0
Fréquence des crises	<1/mois	185	55,7
	≥1/mois	147	44,3
Nombre d’antiépilep–	Monothérapie	239	72,0
tiques	2 ou plus	93	28,0
Médicaments les plus	Carbamazépine	107	32,2
utilisés	Acide valproïque	98	29,5
	Lamotrigine	89	26,8
	Lévétiracétam	79	23,8
Stigmatisation	Oui	136	40,9
	Non	196	59,1

Tableau 2 : Caractéristiques cliniques de la population d’étudeæ

1. Prévalence de la dépression :

La dépression a été diagnostiquée chez 98 patients (29,5 %) dont 52 femmes (53,1%). Parmi ces femmes, 32 (61,5%) étaient célibataires et appartenaient à la tranche d’âge [26-35] ans. Dans le groupe des cas, la dépression était légère chez 22 patients (22,4%), modérée chez 30 patients (30,6%) et majeure chez 46 patients (46,9%). Seuls 26 d’entre eux (9%) étaient traités par antidépresseurs au moment de l’évaluation psychiatrique.

2. Facteurs associés à la dépression en analyse univariée :

Après avoir vérifié l’appariement des cas et des témoins au sexe et à l’âge, nous avons procédé à une analyse univariée (Tableau 3). Parmi les différentes variables considérées dans cette étude, l’âge de début de l’épilepsie, sa durée d’évolution, la fréquence et le type de crises, le nombre de MAE utilisés, le niveau d’instruction, le statut professionnel et la perception de stigmatisation étaient significativement associés à la dépression.

**Tableau 3 :** Résultats de l’analyse univariée par régression logistique *MAE (médicament antiépileptique), NS (non significatif), OR (Odds Ratio), IC95% (Intervalle de confiance à 95%)*

1. Facteurs associés à la dépression en analyse multivariée :

L’analyse multivariée par régression logistique a retenu cinq variables significativement associées à la dépression dans le modèle final. Il s’agit en l’occurrence du niveau d’instruction, de la fréquence des crises, des crises partielles complexes, de l’utilisation de plus d’un MAE et de la perception de stigmatisation (Tableau 4).

**Tableau 4 :** Résultats de l’analyse multivariée par régression logistique OR (Odds Ratio), IC95% (Intervalle de confiance à 95%)

Discussion :

Les résultats des travaux les plus récents plaident en faveur d’une relation bidirectionnelle entre l’épilepsie et la dépression [20]. En effet, l’épilepsie occupe une place particulière parmi les maladies pourvoyeuses de dépression du fait de ses conséquences psychosociales spécifiques

: mauvaise acceptation par le patient de son épilepsie, stigmatisation, et anxiété anticipatoire liée à la survenue imprévisible des crises [21]. D’autre part, des études ont montré que l’existence d’une dépression diagnostiquée rétrospectivement avant le début de l’épilepsie, multipliait par quatre le risque de survenue des crises [22]. Néanmoins, cette relation bidirectionnelle ne signifie pas un lien de causalité mais suggère que ces deux affections pourraient être sous-tendues par des mécanismes pathogéniques communs [23]. A travers cette étude épidémiologique, nous avons déterminé la prévalence de la dépression chez les patients épileptiques, et identifié les facteurs de risque qui lui sont associés dans une population de l’ouest algérien.

La prévalence de la dépression chez les patients épileptiques varie selon les études entre 20 et 50% [6]. Dans notre étude, 29,5% des épileptiques présentaient une dépression associée, ce qui rejoint les résultats de la littérature [2,7,24,25]. Par ailleurs, une méta-analyse récente ayant inclus 14 études a estimé la prévalence globale de la dépression active à 23,1%, avec un IC à 95% entre 20,6% et 28,3% [26].

Les résultats de notre étude ont montré que la dépression chez les femmes (53,1%) était légèrement plus fréquente par rapport aux hommes (46,9%). Cette différence peut s’expliquer par les inégalités sociales auxquelles sont confrontées les femmes dans un pays en voie de développement tel que l’Algérie. Par ailleurs, la fréquence élevée de la dépression (61,5%) chez les femmes âgées entre 26 et 35 ans pourrait être en rapport avec l’imprégnation hormonale.

En effet, les hormones sexuelles féminines peuvent affecter l’humeur via l’abaissement de la concentration de sérotonine, secondaire à l’augmentation de l’activité de la monoamine oxydase induite par la progestérone, ou alors par le déficit en pyridoxine induit par l’œstrogène, entraînant une diminution des concentrations de sérotonine intracérébrale [27].

Nos résultats ont révélé que les sujets stigmatisés pour leur maladie épileptique avaient un risque sept fois plus élevé de développer une dépression par rapport à leurs homologues non stigmatisés. Des résultats similaires ont été observés dans d’autres études [28]. Ceci conforte l’hypothèse que l’épilepsie est une maladie hautement stigmatisante dans de nombreuses cultures, en particulier dans les pays à ressources limitées, probablement en raison de la nature imprévisible et incontrôlable des crises qui pourraient faire considérer les sujets épileptiques comme « particulièrement dangereux » [29].

Le niveau d’instruction est un facteur important associé à la dépression. En effet, les individus épileptiques avec dépression surajoutée ont des troubles neuropsychologiques et des difficultés d’insertion sociale, rendant difficile l’accès à un niveau d’études supérieures, et limitant ainsi les possibilités d’emploi et de mariage. Dans la présente étude, le risque de dépression est multiplié par quatre chez les sujets analphabètes [ORa=4,01; IC 95% [1,62-9,28]). Des résultats similaires ont été rapportés par d’autres auteurs [29].

Dans la présente étude, la fréquence des crises (>1/mois) multiplie le risque de dépression par cinq, ce qui rejoint les résultats d’études menées en Grèce, au Nigéria, au Togo et au Royaume-Uni [30-34]. Lorsqu’elles sont fréquentes, les crises peuvent affecter l’humeur à travers une variété de mécanismes, y compris des facteurs psychosociaux (perte d’emploi, difficulté à maintenir des relations stables, stigmatisation) et l’influence iatrogène de la polythérapie.

Notre étude a mis en évidence une association significative entre les crises focales complexes et la dépression. La plupart des crises focales complexes sont frontales ou temporales. Ces dernières ont été rapportées comme étant significativement associées à la dépression chez les épileptiques [35]. De plus, dans la dépression comme dans l’épilepsie, plusieurs anomalies structurelles communes ont été rapportées, telles que l’atrophie des structures mésio-temporales, des modifications des amygdales, du cortex préfrontal, du gyrus cingulaire et de la substance blanche [36]. Par ailleurs, il existe dans la dépression comme dans l’épilepsie du lobe temporal, une diminution des récepteurs 5HT-1A [37-40].

Notre étude a mis en évidence une association statistiquement significative entre la polythérapie antiépileptique et la dépression. La polythérapie suggérant indirectement une résistance aux MAE et une épilepsie plus sévère, est généralement liée à un risque accru d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses.

Limites de l’étude :

Les limites de notre étude doivent être soulignées. Cette étude a été menée dans une unité spécialisée en épileptologie et était donc sujette à des biais de sélection. En effet, les patients qui nous sont adressés ont généralement des crises plus fréquentes, plus difficiles à traiter, prennent plusieurs MAE, et ont par conséquent un risque plus important de développer une dépression. Notre étude était rétrospective, ce qui l’a exposé à des biais de mémorisation.

Conclusion :

Notre étude met l’accent sur la fréquence élevée de la dépression chez les patients épileptiques suivis au CHU d’Oran, d’où l’intérêt d’un dépistage systématique. Les patients à risque sont les sujets analphabètes, stigmatisés, atteints d’épilepsie réfractaire avec crises focales complexes fréquentes. Des études de cohortes multicentriques avec des échantillons plus importants devraient être menées à travers le pays, afin de déterminer la prévalence nationale de la dépression et les facteurs de risque qui lui sont associés chez les patients atteints d’épilepsie.

Références

Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE et al.ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia, 2014;55(4): 475-82.
Ettinger A, Reed M, Cramer J.Epilepsy impact project group: depression and comorbidity in community-based patients with epilepsy or asthma. Neurology, 2004;63: 1008-14.
Fuller-Thomson E, Brennenstuhl S. The association between depres- sion and epilepsy in a nationally representative sample. Epilepsia, 2009;50:1051-58.
Boylan LS, Flint LA, Labovitz DL, Jackson SC, Stamer K, Devinsky O.Depression but not seizure frequency predicts quality of in treatment- resistant epilepsy. Neurology, 2004;62: 258-61.
Dias R, Bateman LM, Farias ST, Li CS, Lin TC, Jorgensen J.Depression in epile- psy is associated with lack of seizure control. Epilepsy Behav, 2010;19: 445-7.
Kanner AM, Palac S.Depression in epilepsy: a common but often unre- cognized comorbid malady. Epilepsy Behav, 2000; 1: 37-51.
Kanner AM.Depression in epilepsy: prevalence, clinical semiology, pa- thogenic mechanisms, and treatment. Biol Psychiatr, 2003;54(3): 388-98.
de Oliveira GN, Lessa JM, Goncalves AP, Portela EJ, Sander JW, and Teixeira AL. Screening for depression in people with epilepsy: compa- rative study among neurological disorders depression inventory for epi- lepsy (NDDI-E), hospital anxiety and depression scale depression subs- cale (HADS-D), and Beck depression inventory (BDI). Epilepsy Behav, 2014;34: 50-4.
Elghazouani F, Aarab C, Faiz F, Midaoui A, Barrimi M, Elrhazi K et al.Psychiatric disorders and associated factors in patients with epilepsy in Fez, Morocco. Encephale, 2015;41(6): 493-8.
Fela-Thomas A, Akinhanmi A, and O. Esan.Prevalence and correlates of major depressive disorder (MDD) among adolescent patients with epilepsy attending a Nigerian neuropsychiatric hospital. Epilepsy Behav, 2016;54: 58-64.
Lacey CJ, Salzberg MR, D’Souza WJ.What factors contribute to the risk of depression in epilepsy?-Tasmanian Epilepsy Register Mood Study (TERMS). Epilepsia, 2016; 57(3): 516-22.
Peng WF, Ding J, Li X, Mao LY, Wang X.Clinical risk factors for depressive symptoms in patients with epilepsy. Acta Neurolo Scand, 2014; 129: 343-9.
Lacey CJ, Salzberg MR, and D’Souza WJ. Risk factors for depression in com- munity-treated epilepsy: systematic review. Epilepsy Behav, 2015; 43: p. 1-7.
Moualek D, Ali Pacha L, Abrouk S, Kediha MI, NouiouaS, Ait Aissa L et al.Multicenter transversal two-phase study to determine a national prevalence of epilepsy in Algeria. Neuroepidemiology, 2012;39(2): 131-4.
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Van Emde Boas W et al.Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia, 2010;51(4): 676-85.
American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed (DSM-5) Arlington, VA. American Psychiatric Publishing, 2013.
Preux PM.Questionnaire in a study of epilepsy in tropical countries. Bull Soc Pathol Exot, 2000;93(4): 276-8.
Alkhamees HA, Selai CE, Shorvon SD, and Kanner AM.The use of the NDDI-E in Arabic to identify symptoms of depression of moderate or greater severity in people with epilepsy. Epilepsy Behav, 2014; 32: 55-8.
Bachner YG.Psychometric Properties of Responses to an Arabic Ver- sion of the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D6). Journal of the American Psychiatric Nurses Association, 2016; 22: 27-30.
Salpekar J.Depression and Epilepsy: We Are No Longer One Direction. Epilepsy Current, 2017;17(4): 223-4.
Chentouf A, Dahdouh A.Dépression et affections neurologiques, in La dépression : un problème majeur de santé publique, Juba, Editor. 2016.
Hesdorffer DC, Hauser WA, Annegers JF and Cascino G.Major depression is a risk factor for seizures in older patients. Ann Neurol, 2000;47:246-9.
Chentouf A.Epilepsy and Psychiatric Disorders: Is There a Common Genetic Susceptibility? Epilepsy Journal, 2016;2(2): 1000e009.
Seminario NA, Farias ST, Jorgensen J, Bourgeois JA, Seyal M.Determination of prevalence of depression in an epilepsy clinic using a brief DSM- IV-based self-report questionnaire. Epilepsy Behav, 2009;15: 362-6.
Zis P, Yfanti P, Siatouni A, Tavernarakis A, Gatzonis S.Determinants of depression among patients with epilepsy in Athens, Greece. Epilepsy Behav, 2014;33: 106-9.
Fiest KM, Dikeman J, Patten SB, Wiebe S, Kaplan GG, Maxwell CJ et al. Depression in epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Neurology, 2013;80: 590-9.
Oinonen KA, Mazmanian D.To what extent do oral contraceptives influence mood and affect? J Affect Disord, 2002;70: 229-40.
Reisinger EL, Dilorio C.Individual, seizure-related, and psychosocial predictors of depressive symptoms among people with epilepsy over six months. Epilepsy Behav, 2009;15: 196-201.
Jacoby A, Snape D, Baker GA.Epilepsy and social identity: The stigma of a chronic neurological disorder. Lancet Neurol, 2005;4(3): 171-8.
Kimiskidis VK, Triantafyllou N, Kararizou E, Gatzonis SS, Fountoula- kis KN, Siatouni A, et al.Depression and anxiety in epilepsy: The associa- tion with demographic and seizure related variables. Ann Gen Psychiatr, 2007;6: 28.
Kobau R, Gilliam F, Thurman DJ.Prevalence of self-reported epilepsy or seizure disorder and its associations with self-reported depression and anxiety: results from the 2004 Healthstyles Survey. Epilepsia, 2006;47: 1915-21.
Mensah SA, Beavis J, Thapar AK, Kerr M.The presence and clinical implications of depression in a community population of adults with epile- psy. Epilepsy Behav, 2006;8: 213-9.
Ogunrin OA, Obiabo YO.Depressive symptoms in patients with epi- lepsy: Analysis of self- rating and physician’s assessment. Neurol India, 2010;58: 565-70.
Thapar A, Roland M, Harold G.Do depression symptoms predict sei- zure frequency-or vice versa? J Psychosom Res, 2005;59: 269-74.
Hoppe C, Elger C.Depression in epilepsy: a critical review from a clini- cal perspective. Nat Rev Neurol, 2011;7(8): 462-72.
Kanner A.Depression and epilepsy: a review of multiple facets of their close relation. Neurol Clin, 2009;27(4): 865-80.
Merlet I, Ostrowsky K, Costes N, Ryvlin P, Isnard J, Faillenot I et al.5- HT1A receptor binding and intracerebral activity in temporal lobe epile- psy: an [18F]MPPF-PET study. Brain, 2004;127(4): 900-13.
Oquendo MA, Placidi GP, Malone KM, Campbell C, Keilp J, Brodsky B, et al.Positron emission tomography of regional brain metabolic responses to a serotonergic challenge and lethality of suicide attempts in major de- pression. Arch Gen Psychiatry, 2003;60(1): 14-22.
Theodore WH, GGiovacchini G, Bonwetsch R, Bagic A, Reeves-Tyer P, Herscovitch P, et al. The effect of antiepileptic drugs on 5-HT-receptor binding measured by positron emission tomography. Epilepsia, 2006;47(3): 499-503.
Toczek MT, Carson RE, Lang L, Ma Y, Spanaki MV, Der MG, et al.PET imaging of 5-HT1A receptor binding in patients with temporal lobe epile- psy. Neurology, 2003;60(5): 749-56.

Télécharger

Spectroscopie protonique dans le syndrome clinique isolé suggestif de la sclérose en plaques. Étude d’une cohorte Algéroise.

K. BEGHDADI (1), S. BELLAHSENE (1),A. BENDIB (1), N. HICHAM (2), S. NOUIOUA (2), M. TAZIR (2) Centre d’Imagerie Médicale, Service de Neurologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : Objectifs : Déterminer les anomalies des métabolites cérébraux au sein du parenchyme cérébral d’apparence normale en spectroscopie à proton chez les patients présentant un syndrome clinique isolé (SCI) évocateur d’une sclérose en plaques (SEP) ; rechercher une corrélation entre les différents rapports métaboliques et la charge lésionnelle. Matériels et Méthodes : Étude prospective d’une série de 103 patients présentant un syndrome clinique isolé (78 femmes, 25 hommes, âgés de 16 à 49 ans, âge moyen de 32 ans) et de 58 témoins ayant bénéficié d’une IRM avec spectroscopie monovoxel (1,5 T à TE long 144 ms un TR=1570 ms). Évaluation de la charge lésionnelle et des rapports NAA/Cr, NAA/Cho et Cho/Cr dans la substance blanche (SB) et la substance grise (SG). Résultats : Les patients atteints d’un syndrome clinique isolé présentaient au niveau de la substance blanche une baisse du ratio NAA/Cr versus sujets témoins statistiquement significative (p=0,04) et, au niveau de la substance grise, une diminution des ratios Cho/Cr, NAA/Cho statistiquement significative (p=0,05 ; 0,04). Une corrélation entre la charge lésionnelle et les rapports NAA/Cho, Cho/Cr de la SG a été mise en évidence. Conclusion : Cette étude a permis de visualiser le degré d’atteinte du tissu cérébral d’apparence normale avant l’apparition de lésions visibles en IRM morphologique et confirmer le dysfonctionnement axonal chez les patients SCI.

Mots-clés : Syndrome clinique isolé, sclérose en plaques, spectroscopie.

Abstract : Objectives : to determine the abnormalities of cerebral metabolites in normal-looking brain parenchyma in proton spectroscopy in patients with clinically isolated syndrome (CIS) suggestive of multiple sclerosis (MS). We investigated whether there was a correlation between the different metabolic relationships and the lesion load. Materials and methods : a prospective study of a series of 103 patients with CIS (78 women, 25 men, aged 16-49 years, average age 32 years) and 58 controls had MRI with monovoxel spectroscopy (1.5 T at long TE 144 ms TR = 1570 ms), the NAA/Cr, NAA/Cho and Cho/Cr ratios in the white matter (SB) and the gray matter (SG) were evaluated. Results : patients with cis showed a reduction in the NAA/Cr versus control statistically significant (p=0.04) at the level of the white matter, and at the gray matter a decrease in the Cho/Cr, NAA/Cho statistically significant (p=0.05; 0.04). there was a correlation between the lesion load and the NAA/Cho, Cho/Cr. Conclusion : Our study allowed to visualize the degree of attack of the normal appearance brain tissue before the appearance of visible lesions in morphological MRI and confirms the axonal dysfunction in CIS patients.

Key-words : Clinically isolated syndrome, multiple sclerosis, spectroscopy.

Introduction :

Le syndrome clinique isolé (SCI) est un épisode clinique neurologique isolé qui dure au moins vingt-quatre heures et qui peut inaugurer une sclérose en plaques (SEP) rémittente récurrente ; il est dû à une démyélinisation en un ou plusieurs endroits du système nerveux central (SNC) (1,2). Bien que l’imagerie par résonance magnétique soit l’outil fondamental dans la prédiction de la conversion du SCI en SEP, l’activité de la maladie au niveau de la substance blanche et de la substance grise d’apparence normale ne peut être détectée sur les séquences conventionnelles ; actuellement l’IRM conventionnelle en termes de charge lésionnelle sur les images pondérées en T2 est assez limitée. La spectroscopie à proton est une technique par résonance magnétique sensible qui permet une évaluation des changements métaboliques cérébraux chez les patients atteints d’un SCI ; elle utilise le même principe que l’imagerie par résonance magnétique basée sur l’imagerie du proton de l’atome d’hydrogène (1H) une fois le signal de l’eau supprimé permettant ainsi la caractérisation des métabolites.

Le but de cette étude est de déterminer les variations des métabolites cérébraux en spectroscopie à proton au sein de la substance blanche et substance grise d’apparence normale chez les patients présentant un SCI évocateur d’une SEP, de confirmer la baisse du NAA et de déterminer la relation entre les anomalies métaboliques et la charge lésionnelle T2.

Matériels et méthodes :

103 patients atteints d’un SCI ont été explorés entre Décembre 2011 et Février 2015. Tous les patients ont bénéficié d’une IRM conventionnelle respectant le protocole selon le consensus international de 2008 (3) et d’une spectroscopie à proton monovoxel à TE long (144ms) avec positionnement du ROI au niveau de la substance grise du gyrus cingulaire et au niveau de la substance blanche du centre ovale d’apparence normale sur la séquence de référence. L’examen a été réalisé avant injection de chélate de gadolinium. Un groupe témoin de 58 personnes sans aucune pathologie neurologique a eu une spectroscopie par résonance magnétique.

Protocole d’IRM :

1. IRM conventionnelle :

Séquence axiale T2 FSE
Séquence axiale et sagittale T2Flair
Séquence axiale T1SE sans et après injection de chélate de gadolinium

Pour chaque examen : Le nombre de lésions en hypersignal T2 a été relevé.

2. Spectroscopie:

Positionnement du ROI (repérage de la région à étudier)

**Figure 1 :** Séquence de repérage : gyrus cingulaire (a), centre ovale ((b)

Pour chaque examen, nous avons relevé des valeurs des différents métabolites :

N-acetyl aspartate (NAA) : marqueur de l’intégrité ou du fonctionnement axonal
Choline (Cho) : marqueur du métabolisme phospholipidique et de la densité cellulaire
Créatine (Cr) : marqueur du métabolisme énergique cellulaire
Calcul des ratios : NAA/Cr ; Cho/Cr/ ; NAA/Cho
Comparaison des ratios des patients versus témoins et recherche de la relation entre le nombre de lésions T2, et le ratio des différents métabolites statistiquement significatifs.

Résultats :

Il s’agit d’une série de 78 femmes soit 75,72% et de 25 hommes soit 24,27% ; un sex-ratio de 0,32 (un homme pour trois femmes). L’âge des patients variait de 16 à 49 ans avec une moyenne de 32 ans. Les témoins avaient un âge moyen de 35 ans dont 45 femmes et 13 hommes.

61% des patients avaient au moins 9 lésions T2.

**Figure 2 :** Lésions en hypersignal T2FSE aux niveaux du pédoncule cérébelleux moyen, et du protubérantiel gauche (a) ; lésions en hyper signal T2Flair périventriculaires, juxta corticales (b).

La spectroscopie par résonance magnétique a montré : Au niveau de la substance blanche : une chute du NAA et du ratio NAA/Cr des SCI versus témoins [P=0,004], et une élévation de la choline sans variation significative des ratios NAA/Cho et Cho/Cr.

**Figure 3 :** Spectroscopie de la substance blanche témoin (a), SCI (b). Les flèches indiquent l’augmentation de la Ch et la diminution du NAA.

Au niveau de la substance grise : une diminution des rapports Cho/Cr et NAA/Cho [p=0,04] des SCI versus témoins mais sans variation significative pour le ratio NAA/ Cr.

**Figure 4 :** Spectre au niveau de la substance grise témoin (a), SCI (b). En rouge indication du rapport Ch/Cr diminué.

Le tableau ci-dessous résume les ratios des différents métabolites des patients atteints d’un SCI et des sujets témoins.

**Tableau :** Ratios des métabolites des patients SCI versus témoins

Discussion :

La spectroscopie protonique offre un moyen non invasif permettant d’observer les changements biochimiques lors des processus pathologiques (4). Les changements de hauteur des pics des métabolites, par rapport à la créatine illustrent les anomalies dans le tissu cérébral. Parmi les différents composants détectables ; le NAA est détecté presque exclusivement dans les neurones du cerveau sain ; la diminution de ce métabolite témoigne d’un dysfonctionnement neuronal voire d’une perte axonale (5,6). La choline est une corésonance de la phospho choline et de la phosphatidyl choline ; elle augmente dans tous les processus conduisant à une hypercellularité ; le pic de créatine est un pic de référence du fait de sa stabilité (7,8). Plusieurs études ont montré qu’au sein de la substance blanche et du cortex, existent des anomalies métaboliques au sein des lésions aigues et du parenchyme cérébral d’apparence normale (9,10). Dans cette étude, les anomalies métaboliques relevées au niveau de la substance blanche et de la substance grise d’apparence normale étaient constituées par une diminution du rapport NAA/ Cr des patients versus témoins [(1,77±0,32/1,89 ±0,26) et Elles étaient caractérisées par une diminution de la concentration du NAA témoignant d’un dysfonctionnement neuronal ou d’une perte axonale précoce, comme déjà établi par des travaux précédents (11,12,13), et par une augmentation de la Choline [Ch/Cr= 0,96± 0,25 /1,04 ± 0,13], exprimant des changements inflammatoires et des démyélinisations aigues.Les altérations métaboliques au niveau de la substance blanche ne présentaient aucune corrélation avec les lésions T2 car l’atteinte axonale était indépendante des lésions inflammatoires ; par contre au niveau de la substance grise, il existait une corrélation entre le nombre de lésions T2 et les anomalies métaboliques ; ceci s’explique par la concomitance de l’atteinte neuronale et l’inflammation de la substance blanche.

De nombreuses études ont été consacrées à la caractérisation métabolique des tissus cérébraux dans la SEP(14,15,16) ; les résultats obtenus au niveau de la substance blanche et grise d’apparence normale sont similaires aux nôtres. Ces constatations montrent que l’atteinte du parenchyme cérébral lors du SCI est diffuse et précoce remettant en cause l’atteinte focale de la maladie (17,18).

Conclusion :

Cette étude a permis de visualiser le degré d’atteinte du tissu cérébral d’apparence normale avant l’apparition de lésions visibles en IRM morphologique et confirmer le dysfonctionnement axonal chez les patients SCI ; leur mécanisme est indépendant de la genèse des lésions. Ces constatations montrent que l’atteinte du parenchyme cérébral lors du SCI est diffuse et précoce remettant en cause l’atteinte focale de la maladie.

Références :

Miller DH, Chard DT, Cicarrelio, Clinically isolated syndrome. Lancet Neurol 2012,11 :157-69
Sastre, GarrigoJ, Tintore M, Rovira et al. Conversion to multiple sclerosis after a clinically syndrome of the Brainstein Cranial magnetic resonance imaging cerebrospinal fluid and neurophysiological during 2003,9:39-43
Traboulsée A, Stane L, Halper J, Simon JH, Wolensky JS, Rodina Ew et al. Consortium of multiple sclérosis centers MRI protocol for the diagnosis and follow up of multiple sclerosis. In :2009, Ed vd Dusseldort
Richards TL. Proton MR spectroscopy in multiple sclerosis: value in establishing diagnosis, monitoring progression, and evaluating therapy. AJR Am J Roentgenol. 1991;157:1073–8. [
Arnold DL, De Stefano N, Narayanan S, et al. Proton MR spectroscopy in multiple sclerosis. Neuroimaging Clin N Am 2000;10:789–98.
Sajja BR, Wolinsky JS, Narayana PA. Proton magnetic resonance spectroscopy in multiple sclerosis. Neuroimaging Clin N Am 2009;19:45–58.
Arús C, Chang Y, Bárány M. Proton nuclear magnetic resonance spectra of excised rat brain. assignment of resonances. physiol Chem Phys Med NMR. 1985;17:23–33.
Lin A, Ross BD, Harris K, Wong W. Efficacy of proton magnetic resonance spectroscopy in neurological diagnosis and neurotherapeutic decision making. NeuroRx. 2005;2:197–214.
Caramanos Z, Noranayo, S Arnold, DL. MRS quantification of NAA and Cr in patients with multiple sclérosis : a meta analytic review brain2005128: 2483-506
M.P Milon, P Michotey, J. Vion-Dury. Aspects pratiques de la spectroscopie monovoxel et de l’imagerie spectroscopique cérébrale en activité clinique ; Feuillets de Radiologie, 2005, 45, n° 4, 251-262
DE Stefano, N et al. Spectroscopy as a measure of brain damage in multiple sclerosis. Journal of Neurological Sci 2005, vol.233, pp203- 208.
Ruiz Peira JL, Pinena P, Sellers G, Argente J, Casado A, Farondo J et al: Magnetic resonance spectroscopy of normal appearing white matter in early relapsing remitting multiple sclerosis: correlation between disability and spectroscopy BMC Neurol 2004; :4-8
Filippi, M, et al. Evidence for widespread axonal damage at ear- liest clinical stage of multiple sclerosis. pT é, 2003, Brain, Vol. 126, pp. 433-437.
Caramanos Z, Narayaman S, Arnold D, H-MRS quantification of tNA with multiple sclerosis: a meta-analytic review, brain, vol 128,n pt 11,2005,pp2483- 2506.
Àlex Rovira, MD, Juli Alonso, PhD 1H Magnetic resonance spec- troscopy in multiplesclerosis and related disorders neuroimaging cli- nics August 2013 volume 23, issue 3, Pages 459-474 DOI http:/dx.doi. org/10.1016/j.nic.2013 .03 .005
Kapeller P, Brex PA, Chard D, et al. Quantitative 1HMRS imaging 14 years after presenting with a clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. mult Scler 2002;8:207–10.
Ranjevo JP et al. MRI/MRS of corpus callosum in patients with clinically isolated syndrome of multiple sclerosis. Mult scler 2003, 9: 554-65
Wattjes MP, Harzheim M, Lutterbey GG, Klotz L, Schild HH, Träber F: Axonal damage but no increased glial cell activity in the normal-appearing white matter of patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis using high-field magne- tic resonance spectroscopy. AJNR Am J Neuroradiol. 2007 Sep; 28(8):1517-22.

Télécharger

Caractéristiques et profil évolutif de la sclérose en plaques pédiatrique à Tlemcen Caractéristiques et profil évolutif

z. BARKA BEDRANE, D. BOUCHENAK KHELLADI, Service de Neurologie, CHU Dr. Tidjani Damerdji, Tlemcen

Résumé : Introduction : La sclérose en plaques (SEP) est une maladie de l’adulte jeune, mais son début dans l’enfance est fréquemment observé. Au cours de ces dernières années, un certain nombre de réseaux a participé à faire avancer la prise en charge de cette maladie chez l’enfant. Objectifs : Décrire les caractéristiques cliniques, paracliniques de la SEP pédiatrique, apprécier la réponse aux différents traitements, et décrire le profil évolutif. Patients et méthodes : Étude prospective et rétrospective, des patients SEP. L’âge de début est inférieur à 18 ans. Le diagnostic positif était posé selon les critères de McDonald 2010. Une IRM cérébrale et médullaire était pratiquée avec étude du liquide cérébrospinal. Le handicap était apprécié par l’EDSS (Expanded Disability Status Scale). Le traitement de fond était prescrit selon la forme clinique. Résultats : Nous avons collecté 21 patients, la prévalence de la SEP pédiatrique est de 4,88 %. Le sexe ratio (F/H) est de 3,3. L’âge moyen de début est de 15±3,65 ans. Le début monosymptomatique était fréquent (66,6 %). L’IRM cérébrale a objectivé des hypersignaux péri ventriculaire (91 %), et du tronc cérébral (38 %). La forme récurrente rémittente était observée dans 87,5 %. Les interférons étaient prescrits dans 76%, le natalizumab dans 9,5 %. L’EDSS actuel des patients est supérieur à 6 dans 19 %. Discussion : Les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et radiologiques sont semblables à celles de la littérature. À ce jour, il n’y a pas eu d’essais contrôlés randomisés des traitements de fond dans la population pédiatrique, leur utilisation est basée principalement sur plusieurs essais cliniques chez l’adulte et de petites études rétrospectives. Conclusion : Au cours de la SEP de l’enfant, le dysfonctionnement fonctionnel et cognitif interfère avec le rendement scolaire. Un début de traitement le plus tôt possible pourrait améliorer la qualité de vie des jeunes patients.

Mots-clés : Épidémiologie, Tlemcen, Sclérose en plaques pédiatrique, pronostic.

Abstract : Multiple sclerosis (MS) is a disease of the young adult, but its onset in childhood is frequently observed. In recent years a number of networks have been involved in advancing the management of this disease in the child. Objectives : Describe the clinical, paraclinical characteristics of pediatric MS, appreciate the response to different treatments, and describe the evolutionary profile. Patients and methods: Prospective and retrospective study of MS patients starting age less than 18 years. The positive diagnosis was based on the criteria of McDonald 2010. Cerebral and medullary MRI was performed with cerebrospinal fluid study. The disability was assessed by the EDSS expanded disability status scale. Background treatment was prescribed according to the clinical form. Results : We collected 21 patients, the prevalence of pediatric MS was 4.88%. The sex ratio (F/M) 3.3. The mean age at onset of 153.65 years. The monosymptomatic onset was frequent (66.6%). Cerebral MRI revealed peri-ventricular hypersignals (91%), and brain stem (38%). The relapsing remitting form was observed in 87.5%. Interferons were prescribed in 76%, natalizumab in 9.5%. The current EDSS of patients is more than 6 in 19%. Discussion: Epidemiological, clinical and radiological characteristics are similar to those in the literature. To date, there have been no randomized controlled trials of background treatments in the pediatric population, their use is based primarily on several clinical trials in adults and small retrospective studies. Conclusion: In childhood MS, functional and cognitive dysfunction interferes with academic performance. Starting treatment as early as possible could improve the quality of life of young patients.

Key-words : Epidemiology, Tlemcen, Pediatric sclerosis, prognosis.

Introduction :

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire, démyélinisante et neuro-dégénérative touchant la substance blanche du système nerveux central, associée à une atteinte de la substance grise. Elle affecte environ 2,5 millions de personnes dans le monde. Elle représente la première cause de handicap moteur acquis chez l’adulte. Longtemps considérée comme une maladie de l’adulte jeune, mais son début dans l’enfance est fréquemment observé. La SEP pédiatrique (SEP P) est définie par un début avant l’âge de 18 ans. Au cours de ces dernières années, un certain nombre de réseaux a participé à faire avancer la prise en charge de cette maladie chez l’enfant.

Objectifs :

Décrire les caractéristiques cliniques et paracliniques.
Apprécier la réponse aux différents traitements.
Décrire le profil évolutif.

Patients et méthodes :

Notre étude est descriptive transversale à visée comparative, s’étendant sur une durée de 10 ans (de Janvier 2007 à Janvier 2017), effectuée au service de Neurologie du CHU Tlemcen : service de référence pour la prise en charge de maladies neurologiques en général et

particulièrement la SEP. Les patients SEP inclus dans l’étude sont ceux dont l’âge de début est inférieur à 18 ans. Une IRM cérébrale et médullaire de même qu’une ponction lombaire ont été pratiquées. Le diagnostic positif était posé selon les critères de McDonald de 2005 et 2010 (1,2,3). Le handicap était apprécié par l’expanded disability status scale (EDSS). Le dosage de la vitamine D était réalisé. Le traitement de fond était prescrit selon la forme clinique. Le temps nécessaire pour atteindre le niveau de handicap résiduel (EDSS6) a été évalué pour l’ensemble de l’échantillon, par l’analyse de survie de Kaplan et Meier. L’analyse statistique était faite par le logiciel SPSS 17.0.

Résultats :

Au Service de neurologie CHU Tlemcen sont suivis 430 patients atteints de SEP, dont 25 patients présentent une SEP P. La prévalence est estimée à 5,81 %. Le délai moyen pour poser le diagnostic était de 1± 7,3 mois.

Aucun cas n’a été diagnostiqué avant l’âge de 10 ans. Le sexe ratio est de 1 avant l’âge de 12 ans et augmente avec l’âge atteignant 3,7. Le début mono-symptomatique était le plus fréquent (68%), représenté essentiellement par la névrite optique rétrobulbaire (24%). L’Encéphalomyélite aigue disséminée (EMAD) n’était retrouvée que dans un seul cas (4%).

	Début <12 ans	Début 12-18 ans	Total patients
Nombre	6	19	25
Sexe ratio F/H	1	3,75	2,57
Sexe féminin	3(50%)	15(79%)	18(72%),
Sexe masculin	3(50%)	4(21%),	7(28%),
Age de début	10.12 ± 2.0 (10-11)	14.8 ± 1.43 (12-17)	13.47 ± 2.88 (10-17)
Histoire familiale de SEP	0	1(5%)	1(4%)
Allaitement maternel
1-6mois	1(16, 6%)	5(26%)	6(24%)
6-12mois	3(50%)	9(47%)	12(48 %)
>12 mois	2(33,3%)	5(26%)	7(28%)
Tabagisme passif	2(33, 3%)	10(52,6%)	12(48%)
Mode de début Mono-symptomatique (68%)
NORB	1(16,6%)	5(26%)	6(24%)
Signes moteurs	2(33,3%)	4(21%)	6(24%)
Atteinte T.C	1(16,6%)	3(15%)	4(16%)
Crises épilepsie	0	2(10%)	2(8%)

Poly-symptomatique (32%)	1(16,6%)	3(37,5%)	4(32%)
NORB+signes moteurs	1(16,6%)	1(5%)	2(8%)
signes moteurs+Atteinte T.C
Encéphalomyélite aigue disséminée(EMAD)	1(11%)		1(4%)

Tableau I : Caractéristiques démographiques et cliniques. NORB : névrite optique rétrobulbaire, T.C : tronc cérébral

À l’IRM cérébrale, les lésions périventriculaires et supratentorielles étaient les plus fréquentes. Les bandes oligoclonales et l’index Ig G était élevé dans la presque totalité des patients. La vitamine D était déficiente dans 68%.

**Tableau II :** Caractéristiques paracliniques. BOC : Bandes Oligoclonales

84% de nos patients ont reçu un traitement à base d’interféron dans ses trois formes et 8% ont refusé le traitement.

Évolution des poussées

2. Durée moyenne d’atteinte du handicap résiduel : EDSS6.

Le temps d’atteinte de l’EDSS 6 était de 10 ans dans la SEP P et 16 ans dans la SEP de l’adulte.

Discussion :

Notre étude est la première réalisée sur la SEP P dans la ville de Tlemcen. La prévalence hospitalière retrouvée est proche de celle des données de la littérature. Dans notre série, aucun cas n’a été diagnostiqué avant l’âge de 10 ans.

L’âge moyen d’apparition était de 13,5 ans, ce qui est comparable à la plupart des séries de SEP P où l’âge moyen d’apparition se situe entre 8 et 14 ans et le groupe d’âge jeune (<10 ans ou 12 ans) représente 15-20% des cohortes (2,3).

La répartition par âge affecte d’autres variables décrites dans les cohortes telles que le sexe ratio qui augmente avec l’âge et qui passe de 1,2 à 3 ; suggérant une plus grande influence de la puberté. Le sexe ratio retrouvé dans notre étude, est similaire à celui de l’étude Makri et al. et Drai et al., ainsi que l’étude turque (5,6,7).

L’allaitement maternel pendant au moins 4 mois pourrait baisser le risque de SEP P (8). Une étude récente a trouvé une association significative entre la SEP et l’absence de l’allaitement maternel en Italie. Le taux de l’allaitement maternel de moins de 6 mois dans notre étude était plus élevé (24%) . Des études bien approfondies sont nécessaires pour déterminer son rôle dans la SEP P.

Le tabagisme et la SEP ont été associés, mais peu de données sont disponibles sur le rôle de l’exposition passive au tabac, en particulier chez les enfants (9). Une étude de cas-témoins a constaté que le risque de poussées était deux fois plus élevé chez les enfants exposés au tabagisme des parents par rapport aux enfants qui ont des parents non-fumeurs, et était encore plus élevé avec une exposition de 10 ans ou plus (6). Dans notre série, l’exposition au tabagisme des parents actuels ou passés était de 48%, un taux similaire à l’étude turque (7).

Les taux sériques de 25-hydroxyvitamine D ont été associés à certains paramètres dans la forme adulte de la SEP tels que le nombre de poussées, l’apparition de nouvelles lésions à l’IRM et la progression du handicap (10). La carence en vitamine D est également fréquente dans la SEP P, ses taux sériques bas sont associés à l’augmentation du nombre de poussées. Dans notre série, les taux bas de vitamine D ont été trouvés dans 68,5% des cas, plus fréquents que les prévalences déclarées chez les enfants turcs (11).

Selon Banwell et al. (12), le début mono-symptomatique était plus fréquent chez les patients européens, qu’en Amérique du Nord et du Sud, pouvant suggérer l’influence de facteurs génétiques, géographiques et / ou facteurs environnementaux sur la présentation de la SEP P.

Les symptômes initiaux de la SEP P varient considérablement selon les études. Une revue de quatre études prospectives a conclu à la prédominance de l’atteinte cérébelleuse dans 28%, sensorielle dans 27%, motrice dans 27%, le tronc cérébral chez 22% et les nerfs optiques chez 20% des patients (13). Alors que dans notre étude, la NORB était la plus fréquente suivie des signes moteurs et de l’atteinte du tronc cérébral. La NORB était présente dans 19%, semblable à l’étude multicentrique (5) alors que dans l’étude de Blida (6) la NORB était de 16,5%. Dans une étude marocaine, des résultats similaires ont été trouvés avec une déficience motrice moins importante (14). La comparaison entre les études est compliquée car certaines sont basées sur des symptômes tandis que d’autres s’appuient sur les résultats de l’examen neurologique.

La présentation poly symptomatique est fréquente dans la SEP P et encore plus chez les jeunes enfants par rapport aux adolescents (13,15). Dans notre série, celle-ci est de 38% et avait tendance à être plus fréquente dans le groupe 12-18 ans. Dans la littérature, il y a peu d’études qui rapportent le mode de début poly symptomatique. Elles sont principalement du Canada, des États-Unis et de l’Amérique du Sud (4,12). Les premières poussées mono focales signalées étaient plus fréquentes chez les patients Européens qu’en Amérique du Nord et du Sud, confirmant ainsi l’influence des facteurs génétiques, géographiques et/ ou facteurs environnementaux sur la présentation de la SEP P.

Un diagnostic initial d’EMAD peut être le premier épisode de SEP P en particulier chez les patients plus jeunes, dans notre étude un seul cas a été retrouvé, alors que dans la littérature, il est fréquemment observé (7,16). Bien que la fatigue soit l’un des symptômes les plus fréquents, elle affecte jusqu’à 76% des patients SEP P (17), elle est restée un symptôme méconnu ou sous-estimé chez nos patients.

Le taux annuel de poussées dans la SEP P est plus élevé que celui de la SEP de l’adulte ; une tendance qui persiste pendant les 6 premières années de la maladie, ce qui est peut-être expliqué par le caractère actif et la nature inflammatoire de la maladie à cet âge (18). Le délai entre la première et deuxième poussée dans la SEP P varie selon les groupes d’âge, il se situe entre 11 et 71 mois.

Dans notre série, l’intervalle entre les deux premières poussées était plus long chez les patients atteints de SEP P à début précoce que chez les patients atteints de SEP P plus tardive (48 contre 60 mois), mais toujours plus court (19). Le taux de handicap s’accumule plus lentement dans la SEP P que dans la forme adulte (20,21). L’augmentation du nombre de poussées dans une cohorte pédiatrique multi-ethnique par rapport à la SEP de l’adulte a été signalée ; cependant, le groupe pédiatrique n’avait pas le même degré d’invalidité que les adultes (22). Dans une autre étude, l’incapacité physique permanente s’est développée chez seulement 15% des patients sur une durée 5 ans (23). Dans notre série, le taux d’atteinte du handicap (EDSS 3 et 6) était plus rapide que la SEP de l’adulte.

Les critères de McDonald 2010 permettent le diagnostic précoce de la SEP P (1,2). Les enfants atteints de SEP peuvent avoir une charge lésionnelle importante lors de l’IRM cérébrale initiale en particulier dans le tronc cérébral et le cervelet (24). Dans notre étude, l’IRM cérébrale a objectivé des lésions supratentorielles dans plus de 90%, et des lésions du tronc cérébral et de la moelle épinière chez environ les deux tiers des patients. Des lésions corticales / juxtacorticales ont été observées respectivement dans 64% et 57% des cas dans l’étude de Mikaeloff (16). La fréquence des lésions infra-tentorielles et de la moelle épinière étaient particulièrement élevées chez les jeunes enfants de notre série, semblable aux taux rapportés dans certaines études (25,26), mais plus élevée que d’autres (16).

Aucun essai contrôlé randomisé n’existe dans la SEP P, mais les données recueillies à partir de petites études rétrospectives et observationnelles chez les enfants suggèrent que l’interféron bêta (IFN-b1) a un taux d’innocuité et d’efficacité similaire à celui de la population adulte. Selon le groupe d’étude international sur la SEP P, IFN-b doit être considéré comme une thérapie de première ligne en cas de forme rémittente (27). Cela a été fait dans 66% de notre série.

Deux publications ont décrit l’utilisation du natalizumab chez quatre enfants présentant une SEP P très active ou une mauvaise tolérance aux traitements de première ligne (28,29) ; une autre étude a été menée sur 24 patients en 2010, et les résultats étaient favorables (30). Le natalizumab a été utilisé chez un seul patient de notre série, on a observé une régression significative du nombre de poussées et l’amélioration de son handicap.

À ce jour, il n’y a pas eu d’essais contrôlés randomisés de traitements de fond dans la population pédiatrique, et l’utilisation de ces traitements est principalement basée sur plusieurs essais cliniques chez l’adulte et de petites études rétrospectives (6).

Conclusion :

La SEP P est une réalité clinique rare. Les résultats retrouvés dans notre étude sont semblables à ceux de la littérature. Chez nos patients l’accumulation du handicap était plus rapide que la forme de l’adulte, pouvant interférer avec le rendement scolaire actuel et futur de l’enfant. L’atteinte plus courte du déficit résiduel est probablement en rapport avec le caractère « agressif » de la SEP dans les pays du Maghreb. Notre échantillon est petit, des études multicentriques sont nécessaires afin de décrire les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la SEP P en Algérie.

Références

Polman.H, Reingold C, Banwell et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology.2011 vol. 69, no. 2, pp. 292–302.
Polman.H, Reingold C, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald criteria. Annals of Neurology.2005 vol. 58, no. 2, pp840-846.
Sadaka.Y, Verhey LH, Shroff MM, Branson.HM, Arnold DL, Na- rayanan S, et al. 2010 McDonald criteria for diagnosing pediatric multiple sclerosis. Ann Neurol. 2012;72(2):211e23.
Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, Edan G, Clanet M, Dubois. M, et al. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med .2007;356(25):2603-13.
Chitnis T, Glanz B, Jaffin S, Healy B. Demographics of pediatric on set multiple sclerosis in an MS center population from the Northeastern United States. Mult Scler. 2009;15(5):627-31
Makri et al: SEP pédiatrique en Algérie congrès maghrébin de neurologie 2016 7-Drai et al caractéristique de la SEP pédiatrique dans la ville de Blida. Congrès maghrébin de neurologie 2016.
UnsalY, Banu A, Kivilcim G. The turkish pediatric multiple sclerosis study group : characteristics of multiple sclerosis : the turkish pedia- tric mutiple sclerosis database. European journal of pediatric neuro- logy. 2017.21:864-872.
Conradi S, Malzahn U, Paul F, Quill S, Harms L, Then Bergh F, et al. Breastfeeding is associated with lower risk for multiple sclerosis. Mult Scler .2013.19(5):553e8.
Mikaeloff Y, Caridade G, Tardieu M, Suissa S. Parental smoking at home and the risk of childhood-onset multiple sclerosis in children. Brain.2007;130(Pt 10):2589e95.
Simpson S, Taylor B, Blizzard L, Ponsonby A-L, Pittas F, Tremlett H, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010.68(2):193e203.
Oden Akman A, Tumer L, Hasanoglu A, Ilhan M, Cayci B. Fre- quency of vitamin D insufficiency in healthy children between 1 and 16 years of age in Turkey. Pediatr Int.2011.53(6):968e73.
Banwell B, Krupp L, Kennedy J, Tellier R, Tenembaum S, Ness J, et al. Clinical features and viral serology’s in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol.2007.6(9):773e81.
Yeh EA, Chitnis T, Krupp L, Ness J, Chabas D, Kuntz N, et al. Pe- diatric multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009.5(11):621e31.
Araqui-Houssaini .A et al SEP a début pediatrique au Maroc. Re- vue neurologique.2012.01.4.043.
Banwell.B, Ghezzi.A, Bar-Or.A, Mikaeloff.Y, Tardieu.M. Multiple sclerosis in children: clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol 2007;6(10):887e902.
Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, Suissa S, Tardieu M. Prognos- tic factors for early severity in a childhood multiple sclerosis cohort. Pediatrics 2006. 118(3):1133e9.
Carroll S, Chalder T, Hemingway C, Heyman I, Moss-Morris R. Unders- tanding fatigue in paediatric multiple sclerosis: a systematic review of clinical and psychosocial factors. Dev Med Child Neurol.2016.58(3):229e39.
Benson LA, Healy BC, Gorman MP, Baruch NF, Gholipour T, Musal- lam A, et al. Elevated relapse rates in pediatric compared to adult MS per- sist for at least 6 years. Mult Scler Relat Disord .2014.3(2):186-93.
Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, Chitnis T.Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(1):54-9.
Langille MM, Islam T, Burnett M, Amezcua L. Clinical characteris- tics of pediatric-onset and adult-onset multiple sclerosis in Hispanic Americans. J Child Neurol .2016.31(8) :1068 -73.
Stark W, Huppke P, Ga rtner J. Paediatric multiple sclerosis: the experience of the German centre for multiple sclerosis in childhood and adolescence. J Neurol 2008.255(Suppl):119-22.
Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, Chitnis T. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol .2009.66(1):54-9.
Krupp LB, Tardieu M, Amato MP, Banwell B, Chitnis T, Dale RC, et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune- mediated central ner- vous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 defini- tions. Mult Scler. 2013;19(10):1261-7.
Waubant E, Chabas D, Okuda DT, Glenn O, Mowry E,Henry RG, et al. Difference in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults. Arch Neurol..2009;66(8):967-71.
Reinhardt K, Weiss S, Rosenbauer J, Gartner J, von Kries R. Mul- tiple sclerosis in children and adolescents: incidence and clinical pic- ture new insights from the nationwide German surveillance (2009- 2011). Eur J Neurol.2014;21(4):654-9.
Stark W, Huppke P, Ga€rtner J. Paediatric multiple sclerosis: the experience of the German centre for multiple sclerosis in childhood and adolescence. J Neurol .2008;255(Suppl):119e22.
Chitnis T, Tenembaum S, Banwell B, Krupp L, Pohl D, Rostasy K, et al. Consensus statement: evaluation of new and existing therapeu- tics for pediatric multiple sclerosis. Mult Scler .2012;18(1):116-27.
Borriello G., Prosperini L., Luchetti A., Pozzilli C. (2009) Natalizumab treatment in pediatric multiple sclerosis: a case report Eur J Paediatr Neurol 13: 67–71.
Huppke P., Stark W., Zurcher C., Huppke B., Bruck W., Gartner J. (2008) Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol 65: 1655–1658 .31-Yeh.A.Natalizumab in pediatric multiple sclerosis patients. Ther Adv Neurol Disord. 2010 Sep; 3(5): 293–299.32- Yeh. A. “Current therapeutic options in pediatric multiple sclerosis,” Current Treatment Options in Neurology.2011 vol. 13, no. 6, pp. 544–559.

Télécharger

La sclérose en plaques au stade précoce (CIS)La sclérose en plaques

N. HECHAM(1) ; K. BEgHDADI(2); S. NOUIOUA(1) ; L. AIT AISSA(1) M. KEDIHA(1) ; S. ASSAMI(1) ; A. BENDIB(2) ; L. ALI PACHA(1); M. TAZIR(1). Service de neurologie, Service d’imagerie médicale, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : La sclérose en plaques (SEP) est l’affection neurologique chronique évolutive et handicapante la plus fréquente du SNC. La première poussée de la SEP est dénommée syndrome cliniquement isolé (SCI ou CIS). Le but de cette étude était de décrire les caractéristiques cliniques et évolutives à court terme des patients vus au stade précoce de la maladie. Parmi les 127 patients recrutés, 107 étaient des femmes soit 84%. L’âge moyen des patients à la survenue du premier événement clinique était de 32,5 ans (IC 95% = [30,7- 34,2]). Le mode début mono symptomatique a été retrouvé chez 101 patients (79,5%). Les signes cliniques de début sont dominés principalement par les troubles moteurs dans 44,1% des cas, les troubles sensitifs dans 34,6%, les signes cérébelleux dans 28,3%, la névrite optique rétrobulbaire dans 23,6% et les troubles du tronc cérébral dans 19,7% des cas. 67,7% des patients ont présenté un 2ème événement clinique dont la majorité (72,1%) durant la première année. Et le délai médian entre le 1er et le 2ème événement était de 17 mois (95%CI = [13,72 – 20,27]). L’analyse par régression logistique multiple n’a révélé aucun facteur démographique ou clinique prédictifs dans la survenue du 2ème événement. L’IRM cérébrale de début répondait aux critères de Barkhof dans 94% des cas. Et l’IRM médullaire faite chez 49 patients a montré des anomalies dans 71% des cas. L’IRM cérébrale de contrôle réalisée 03 mois après l’IRM de référence chez 101 patients a confirmé la dissémination temporelle dans 54,45% des cas, avec l’apparition de nouvelles lésions T2 dans 38% des cas et de nouvelles lésions actives dans 25% des cas. 87 patients avaient reçu précocement un traitement par immunomodulateurs (interférons) après avoir posé le diagnostic de SEP dans un délai moyen de 6,6 mois (95% CI = 5,33 – 7,87). Les caractéristiques cliniques des patients étaient semblables à celles des cohortes rapportées dans la littérature et aucune association n’a été retrouvée entre l’âge, le sexe, la présence de BOC, les signes cliniques et la survenue d’un 2ème événement clinique. Nous avons constaté une réduction de 41,2 % du taux de poussées (TAP) après 1 an de traitement, 61 patients ont dépassé 2 ans de traitement et 57,4% étaient libres de poussées. Pour l’EDSS, il n’y avait pas de différence significative entre l’EDSS avant et après traitement, néanmoins 70,5 % des patients avaient une stabilisation ou une amélioration de leur handicap.

Il est impossible de déterminer précisément le pronostic pour un patient donné au début de la maladie à l’aide de marqueurs cliniques. Néanmoins, nos données confirment l’effet positif des DMT dans les formes rémittentes et sont conformes aux résultats des études précédentes.

Mots-clés : CIS, SEP, IRM, Immunomodulateurs, évolution.

Abstract : Multiple sclerosis (MS) is a chronic progressive neurological disease and the most frequent CNS disabling. The first episode of MS is called clinically isolated syndrome (CIS). The purpose of this study was to describe the clinical and evolutionary characteristics in the short term of the patients seen in the early stage of the disease. Among the 127 recruited patients, 107 (84%) were women. The mean age of onset was 32.5 years (95% CI = [30,7- 34.2]). The onset mode was mono symptomatic in the majority (79,5%) and signs were dominated by motor disorders (44,1% of cases). 67.7% of patients had presented a second clinical event with a majority (72.1%) during the first year. The median time between the first and the second event was 17 months (95% CI = [13.72 to 20.27]). Multiple logistic regression analysis revealed no predictive clinical or demographic factor in the occurrence of the second event. The early brain MRI responded to Barkhof criteria in 94% of patients. In addition, the medullary MRI performed in 49 patients showed abnormalities in 71% of cases A little more than half of our patients (54.45%) were converted to radiological SEP at their second MRI scan performed 3 months after reference MRI. Among these patients 38% had new T2 lesions and 25% had new enhancing lesions after gadolinium injection. 87 patients had received early treatment with immunomodulators (interferon) after being diagnosed with MS within an average of 6.6 months. We found a 41.2% reduction in relapse rate after 1 year of treatment, 61 patients exceeded 2 years of treatment and 57.4% were free of relapses. For the EDSS, there was no significant difference between the EDSS before and after treatment, however, 70.5% of patients had stabilization or reduction of their disability. It is impossible to determine precisely the prognosis for a given patient at the beginning of the disease using clinical markers. Nevertheless, our data confirm the positive effect of early DMT in RR MS in accordance with previous studies.

Key-words : CIS, MS, MRI, immunomodulators, evolution

Introduction :

La sclérose en plaques (SEP) est une affection chronique du système nerveux central caractérisée par la survenue de lésions de démyélinisation multifocales, une réaction inflammatoire et une atteinte axonale précoce. C’est une maladie hétérogène dans ses symptômes, dans son évolution générale et dans son pronostic fonctionnel [1,2]. Du fait de la dissémination spatiale des lésions au sein du SNC, la symptomatologie de la SEP est extrêmement variée. Cette variété s’exprime tant dans les manifestations initiales que dans l’évolution de la maladie et ses conséquences [3].

La première poussée de la maladie est dénommée syndrome cliniquement isolé (SCI ou CIS pour Clinically Isolated Syndrome) et elle est monosymptomatique (50 à 70% des cas) ou polysymptomatique. Selon les études et les pays, la présentation clinique varie mais globalement les symptômes sensitifs (45 %), moteurs (20 %) et visuels (17 %) sont les plus fréquents et représentent plus de 70% des tableaux cliniques initiaux [4], par ailleurs, il existe d’autres symptômes ou signes moins perceptibles (dépression, fatigue, etc.), qui peuvent passer inaperçus et qui ne seront diagnostiqués que de manière rétrospective [5,6]. 85% des patients qui ont une SEP ont débuté leur

maladie par un SCI. Par ailleurs, la SEP est variable d’un patient à un autre ; en effet, plus de la moitié d’entre eux évoluent vers un handicap après 15 à 20 ans d’évolution. Dans les études cliniques sur le court terme (deux ans), le risque de nouvelles poussées varie de 17% à 45% suivant les critères d’inclusion des patients. Le risque le plus faible est celui des patients atteints de NORB et le plus élevé est celui des patients atteints de SCI multifocal avec de multiples lésions à l’IRM [7]. Plusieurs études ont été réalisées pour rechercher les facteurs prédictifs cliniques de conversion du SCI en SEP. Cependant, la plupart de ces études ont été faites dans les populations de l’Europe et d’Amérique du nord [8,9].

Enfin, les caractéristiques phénotypiques et évolutives de la SEP différent selon les populations étudiées. Récemment au Maghreb, un profil évolutif particulièrement sévère a été démontré dans plusieurs études au Maroc, en Tunisie et en Algérie [10,11,12,13,14]. Certaines de ces études ont porté sur des cohortes multicentriques, révélant une évolution rapide de la maladie vers le handicap. Concernant l’évolution à court terme des CIS, aucune étude n’a été réalisée en Algérie en dehors de celle de Beghdadi [15].

Patients et méthodes :

Le recrutement des patients s’effectuait de Juillet 2012 à juillet 2016 à la consultation hebdomadaire de SEP multidisciplinaire du CHU Mustapha. Les patients étaient ensuite répertoriés au fur et à mesure, sur une base de données comportant les éléments cliniques avec l’évaluation du handicap en utilisant l’EDSS [16], les éléments paracliniques, évolutifs et les thérapeutiques de fond utilisées. Sont inclus dans l’étude tous les patients ayant présenté des symptômes compatibles avec une maladie inflammatoire démyélinisante dont le diagnostic correspondait à celui de SEP, et SEP possible, selon la classification de Mc Donald (2005 et 2010) [18,19]. La catégorie « SEP » possible incluait les patients ayant présenté un épisode clinique isolé (CIS) compatible avec une SEP sans les critères de dissémination temporelle et/ou spatiale. Durant le suivi nous avons colligé 400 patients dont 127 ont été vus au stade précoce de la maladie (CIS correspondant à la première poussée de SEP). Tous les patients ont été suivis durant une année et plus ; ils ont tous eu une IRM cérébrale complétée ou non d’une IRM médullaire. Une IRM cérébrale de contrôle a été réalisée à 3 mois après l’IRM de base chez les patients ayant présenté un seul événement neurologique très suggestif de SEP. Dans notre travail, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de ces derniers, soit des 127 patients vus au stade précoce de la maladie. Nous avons essayé de rechercher le délai entre les 2 premières poussées, avec l’identification des facteurs prédictifs cliniques du risque de survenue d’un 2ème événement clinique. Et enfin, nous avons évalué la réponse à court terme des traitements immunomodulateurs en se basant sur la réduction du taux de poussées et sur l’absence de la progression du handicap (EDSS).

Les méthodes statistiques appliquées sont le test de Khi2 et de Fischer pour la comparaison des variables qualitatives. La probabilité de la survenue du 2ème événement a été calculée par la méthode de Kaplan Meier. L’analyse multivariée a été utilisée afin d’étudier l’interrelation entre plusieurs variables et d’estimer le ou les facteurs de risque les plus prédictifs pour l’ensemble des analyses effectuées. Une valeur du seuil de significativité p du test < 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Les analyses ont été menées sur les logiciels « SPSS version 19 » et « Med Calc Statistical Software version 14.8.1 ».

Résultats :

1. Caractéristiques démographiques de la cohorte de patients CIS :

Parmi les 127 patients recrutés, 107 étaient des femmes soit 84%. L’âge moyen des patients à la survenue du premier événement clinique était de 32,5 ans (IC 95% = [30,7- 34,2]) avec un minimum de 14 ans, un maximum de 56 ans et un âge médian de 33 ans (tableau 1). La durée de la maladie (depuis l’apparition des premiers symptomes jusqu’au dernier examen) varie entre 1 et 4 ans avec une médiane de 3 ans. Le délai diagnostic varie entre 1 et 9 mois avec une moyenne de 4,09 mois (IC 95%= [3,64-4,55]) et une médiane de 4 mois. Chez 100 patients (79%), le diagnostic a été retenu dans les 3 à 6 mois après le début de la maladie.

Caractéristiques	No = 127 patients
Sexe n (%)
Hommes	20 (15,8)
Femmes	107 (84,2)
Age de début (ans)
Moyenne	32,48 (95%CI= 30,7-34,2)
Extrêmes	14- 56
Durée de la maladie (ans)	2,74 (95%CI= 2,54-2,94)
Délai diagnostic (mois)	4,09 (95%CI= 3,64-4,55)
Intervalle P1-P2
(Kaplan Meier) (mois)
Moyenne	26,8 (95%CI = 22,74-30,85)
Médiane	17 (95%CI = 13,72-20,27)
Interféron No	87
Délai du TRT moyenne	6,6 ±5,94
(mois)	6,6 ±5,94
(mois)
Durée du TRT moyenne (ans) (extrême)	1,99 ± 0,8 (1-4)

Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patients vus au stade de CIS

Le mode de début monosymptomatique a été retrouvé chez 101 patients (79,5%). Les signes cliniques de début sont dominés principalement par les troubles moteurs chez 56 patients (44,1%), les troubles sensitifs chez 44 patients (34,6%), les signes cérébelleux chez 36 patients (28,3%), la névrite optique rétrobulbaire chez 30 patients (23,6%) et les troubles du tronc cérébral chez 25 patients (19,7%).

• Le délai de survenue du 2ème événement :

Parmi les 127 patients, 86 (67,7%) ont présenté un 2ème événement clinique dont la majorité (72,1%) durant la première année. 21 patients (24,4%) durant la 2ème année et 3 patients seulement (3,5%) ont eu un 2ème événement après la troisième année. La probabilité de la survenue du 2èmeévénement a été calculée par la méthode de Kaplan Meier. Le délai médian entre P1-P2 était de 17 mois (95% CI = [13,72 – 20,27]) (figure 1). L’analyse multivariée a été utilisée afin d’étudier l’interrelation entre plusieurs variables et d’estimer le ou les facteurs de risque les plus prédictifs. Les variables incluses ont été : l’âge de début, le sexe, les signes cliniques de début (troubles moteurs, cérébelleux, l’atteinte du TC et l’atteinte polysymptomatique) et la présence de bandes oligoclonales dans le LCR. L’analyse par régression logistique multiple n’a révélé aucun facteur démographique ou clinique prédictif dans la survenue du 2ème événement.

• IRM cérébrale et médullaire :

L’IRM cérébrale de début répondait aux critères de Barkhof chez 119 patients soit 94%. L’IRM médullaire faite chez 49 patients a montré des anomalies chez 35 patients (71%), et était normale chez 14 patients (29%). L’IRM cérébrale de contrôle réalisée 03 mois après l’IRM de référence faite chez 101 patients a

confirmé la dissémination temporelle chez 55 patients (54,45%), avec l’apparition de nouvelles lésions T2 chez 39 patients (38%) avec de nouvelles lésions actives chez 26 patients (25%).

• Étude du LCR :

Les bandes oligoclonales BOC étaient présentes chez 98 patients (78,4%).

1. Évaluation du traitement par interféron :

87 patients avaient reçu un traitement par immunomodulateurs (interférons) après avoir posé le diagnostic de SEP dans un délai moyen de 6,6 mois (95% CI = 5,33 – 7,87) avec un minimum de 1 mois et un maximum de 24 mois. La durée moyenne de traitement était de 1,99 ans (95% CI = 1,82 – 2,16) avec des extrêmes allant de 1 à 4 ans. 61 patients. (70%) avaient une durée de traitement supérieure ou égale à 2 ans.

2.1. Évaluation du nombre de poussées :

Nous avons constaté une réduction de 41,2 % du taux de poussées (TAP) après 1 an de traitement.

Concernant l’EDSS, il n’y avait pas de différence significative entre l’EDSS avant et après traitement (Tableau 2).

	Avant traitement	Après traitement	P valeur
Taux annuel de poussées	1,31 ± 0,05	0,54 ± 0,08	0,001
EDSS	1,56 ± 0,90	1,55 ± 0,12	0,915

Tableau 2 : Réponse au traitement des 87 patients traités

Sur les 87 patients, 61 ont dépassé 2 ans de traitement : 35 (57,4%) étaient libres de poussées, 23 (37,7%) avaient fait entre 1 et 2 poussées et 3 patients seulement (4,9%) avaient fait plus de 2 poussées (Tableau3).

Nombre de poussées	Avant traite- ment	2 ans après traitement
0		35 (57,4%)
1	41 (67,2%)	18 (29,5%)
2	20 (32,8%)	5 (8,2%)
>2		3 (4,9%)

Tableau 3 : Évaluation du taux de poussées après 2 ans de traitement

2.2. Évaluation du score EDSS :

Le tableau 4 résume l’évolution des scores EDSS à moyen terme (à 1 an puis à 2 ans). Une stabilité correspondait à une fluctuation du score de plus ou moins 0,5 point au maximum. L’aggravation du score EDSS correspondait à une augmentation persistante d’au moins 1. Une amélioration correspondait à une diminution d’au moins 1 point du score EDSS.

**Tableau 4 :** Synthèse de l’évolution des scores EDSS à 1 an puis à 2 ans

De façon globale, à 2 ans, 70,5 % des patients avaient une stabilisation ou une amélioration de leur handicap. (Tableau 4)

Discussion :

Les caractéristiques cliniques des patients étaient semblables à celles des cohortes rapportées dans la littérature. L’âge moyen de notre série était de 32,5 ans, comparé à 32,6 ans dans l’étude menée par Liu [20], 29 ans dans l’étude de Wing [21] et 25,5 ans dans l’étude réalisée par Alroughani et al. en 2012 [22]. Dans la présente étude, 67,7% des patients ont présenté un 2ème événement clinique pendant la période de suivi. D’Alessandro et al [9], Alroughani et al [23] et Ruet et al [24], ont rapporté la probabilité de survenue à 2 ans, d’un 2ème événement clinique à 36%, 60,8% et 53,5% respectivement. Tous étaient au-dessous du taux de 77% observé dans le groupe traité par placebo dans l’étude de l’essai CHAMPS en 2002 [25]. La majorité de nos patients étaient des femmes, mais concernant le sexe il n’y avait pas de différence dans le taux de ceux qui ont fait un 2ème événement clinique et ceux qui ne l’ont pas fait, confirmant les données déjà publiées par Alroughani en 2012 [23] et Mowry et al en 2009 [26]. L’identification des facteurs prédictifs du risque de survenue d’un 2ème événement clinique peut être bénéfique, surtout sur le plan thérapeutique, car il a été démontré qu’un traitement précoce pourrait retarder dans le temps la survenue d’un 2ème événement clinique et réduire ainsi la fréquence de conversion des CIS en SEP cliniquement définie [27,28,29].

Diverses études ont été menées pour identifier ces facteurs de risque. Cependant, la plupart de ces études ont été faites dans les populations de l’Europe et d’Amérique présentés un 2ème événement entre 3 et 19 mois [23]. En France, Confavreux et al. en 2003 [30] qui ont étudié l’histoire naturelle de 1.215 patients, ont constaté que le délai médian d’un 2ème événement clinique était de 21mois. En 2011, Ruet a retrouvé un délai moyen de 15 à 17 mois [24]. Debouverie et al. ont rapporté un délai entre les 2 premières poussées court chez les patients originaires du Maghreb par rapport aux Européens [31]. Les signes cliniques de début ne semblent pas affecter le délai de survenue d’un 2ème événement clinique. Les essais cliniques effectués sur les patients CIS n’ont pas montré de différences dans les signes cliniques de début et l’apparition d’un 2ème événement clinique [32] [27] [28] [33].

Tintoré et coll. ont constaté que les facteurs démographiques et cliniques sont des facteurs à impact faible pour développer un 2ème événement [34]. Dans certaines études, quelques signes cliniques de début ont été associés à la survenue précoce d’un 2ème événement. Ainsi, dans l’étude de Ruet et al. [24], l’atteinte sphinctérienne était le seul signe clinique de début constituant un facteur de risque d’un 2ème événement. Dans l’étude de Wing et al. [21], les patients ayant présenté au début une atteinte cérébelleuse, avaient une tendance à avoir un 2ème événement dans un intervalle de temps plus court.

Dans notre étude, aucune association n’a été retrouvée entre l’âge, le sexe, la présence de BOC et la survenue d’un 2ème événement clinique. Alroughani et al. [23] ont rapporté que l’âge de début jeune était un facteur prédictif de la survenue d’un 2ème événement dans les 2 ans. Concernant la présence de BOC, aucune différence significative n’a été retrouvée entre la présence ou l’absence de BOC et le délai de survenue d’un 2ème événement dans 2 études récentes [20,21]. Beghdadi [15] a retrouvé dans son étude que tous les paramètres IRM (le nombre de lésions T2, la topographie et l’activité lésionnelle), avaient une valeur prédictive positive dans la conversion du SCI en SEP selon les critères de Mc Donald, augmentant significativement le risque d’une deuxième poussée. De ce fait, l’IRM est actuellement l’outil le plus puissant pour prédire la conversion en SEP cliniquement définie [34].

Dans notre travail comme dans l’étude de Beghdadi [15], l’IRM cérébrale de début était pathologique dans tous les cas et répondait aux critères de Barkhof chez 94% des patients. Un peu plus de la moitié de nos patients (54,45%) se sont convertis en SEP radiologique à leur 2ème IRM de contrôle réalisée 3 mois après l’IRM de référence, dont 38% avaient de nouvelles lésions T2 et 25% avaient de nouvelles lésions rehaussées après injection de gadolinium.

L’application des critères de Mc Donald de dissémination dans le temps et dans l’espace a certainement influencé la forte proportion de SEP radiologiques. Gómez-Moreno et al. ont appliqué la version révisée de 2010 des critères de Mc Donald sur 67 CIS ; après moins de 2 ans de suivi, 74% ont développé une SEP radiologique. Ils ont conclu que le critère DIT à l’aide d’une IRM unique pourrait améliorer la précision du diagnostic précoce de la SEP dans ce groupe de patients présentant un seul événement clinique [35]. Dans l’étude d’Alroughani et al. [23], 37 patients sur 59 ont développé une SEP radiologique sur une IRM de contrôle réalisée entre 3 et 6 mois après l’IRM de référence.

Il convient de noter que la plupart des études sont en accord avec la notion que l’impact des immunomodulateurs actuels appelés par les anglophones « Disease Modifying Treatment (DMT) » est probablement le résultat de la réduction de l’effet anti-inflammatoire au début de la maladie plutôt d’un effet sur la progression [36,37]. Les caractéristiques des patients étaient semblables à celles des cohortes rapportées dans la littérature en ce qui concerne le taux annuel de poussées (TAP), et la proportion des répondeurs (environ 60%) [38,39]. En basant la réponse du traitement sur la réduction du taux de poussées et sur l’absence de la progression du handicap (EDSS), environ 70,5% de nos patients ont eu une stabilisation ou une amélioration de leur handicap et 57,4% étaient libres de poussées après 2 ans de traitement. Nos données confirment l’effet positif des DMT dans les formes rémittentes documentées par les essais cliniques et sont conformes aux résultats des études précédentes. En fait, le pourcentage des répondeurs était proche de celui rapporté par Waubant et al. [38] (68,3%), Portaccio et al [40] (72%) et un peu plus faible que celui de Fromont et al [41] qui était de 87%. En pratique, les interférons ne réduisent pas le taux de poussées à 100%, et les critères de réponse au traitement basé sur les poussées ont des limites. Dans la SEP, il y a une réduction spontanée du nombre de poussées dans le temps [30]. Cependant dans notre étude, les patients sont nouvellement diagnostiqués avec une courte durée de la maladie, ce qui pourrait limiter l’impact de ce biais sur nos résultats. Ainsi, l’évaluation de ces traitements devrait se faire aussi sur les données d’imagerie. Ces données nous manquaient et devraient être prises en compte dans de futurs travaux.

Conclusion :

Il est impossible de déterminer précisément le pronostic pour un patient donné au début de la maladie à l’aide de marqueurs cliniques [42,43]. La même chose s’applique probablement à la réponse aux traitements [44]. Néanmoins, nos données confirment l’effet positif des DMT dans les formes rémittentes et sont conformes aux résultats des études précédentes. D’autres marqueurs non cliniques, tels que ceux donnés par l’IRM et surtout les marqueurs pharmacogénétiques pourraient aider à répondre à la question. Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour mieux identifier les patients qui répondent au traitement, en intégrant la clinique, l’IRM et les marqueurs pharmacogénétiques.

Références

Confavreux C, Compston A. The naturel history of multiple sclerosis. In: McAlpine’s multiple sclerosis – 4thedition.Compston A ed. London: Churchil Livingstone Elsevier. 2006; p. 138-276.
Confavreux C, Compston, A. The natural history of multiple sclerosis. In: Compston A, McAlpine’s Multiple Sclerosis. 4th ed. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2006: 183-272.
Ouallet JC; Brochet B. Aspects cliniques, physiopathologiques et thérapeutiques de la sclérose en plaques. EMC-Neurologie 1. 2004; 415–457.
Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis: update 1998. Semin Neurol. 1998; 18(3):301-7. Review.
Lerdal A, Celius EG, Krupp L, Dahl AA. A prospective study of patterns of fatigue in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Dec;14(12):1338-43.
Siegert RJ, Abernethy DA. Depression in multiple sclerosis: a re- view. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Apr; 76(4):469-75.
Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clini- cally isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natu- ral history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005; 4:281-8.
Ruet A, Deloire MS, Ouallet JC, Molinier S, Brochet B. Predictive factors for multiple sclerosis in patients with clinically isolated spinal cord syndrome. Mult Scler. 2011 Mar; 17(3):312-8
D’Alessandro R, Vignatelli L, Lugaresi A, Baldin E, Granella F, et al. Risk of multiple sclerosis following clinically isolated syndrome: a 4-year prospective study. J Neurol. 2013 Jun; 260(6):1583-93.
Barka Z. Prévalence, formes cliniques, évolution, et traitement de la sclérose en plaques dans la région de Tlemcen. Thèse de doctorat en sciences médicales (2013). Faculté de médecine de Tlemcen.
Araqi-Houssaini A, Lahlou I, Benkadmir Y, Elotmani H, Hajjaj I, et al. Multiple sclerosis severity score in a cohort of Moroccan pa- tients. Mult Scler 2014 May ; 20(6) :764-5.
Hecham N, Nouioua S, Sifi Y, Toubal N, Aissa LA et al. Multiple sclerosis: progression rate and severity in a multicenter cohort from Algeria. Mult Scler. 2014 Dec; 20(14):1923-4.
Sidhom Y, Damak M, Riahi A, Hizem Y, Mrissa R, et al. Clinical features and disability progression in multiple sclerosis in Tunisia: do we really have a more aggressive disease course? J NeurolSci. 2014 Aug 15 ; 343(1-2) :110-4.
Sidhom Y, Maillart E, Tezenas du Montcel S, Kacem I, Lubetzki C, et al. Fast multiple sclerosis progression in North Africans: Both genetics and environment matter. Neurology. 2017 Mar 28; 88(13):1218-1225.
Baghdadi K. Apport de l’imagerie par résonnance magnétique conventionnelle dans le syndrome clinique isolé suggestif de la pre- mière poussée de la sclérose en plaques. Thèse de doctorat en sciences médicales faculté de médecine d’Alger (2016).
Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Nov; 33(11):1444-52.
Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, Hensiek AE, Sawcer SJ, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease du- ration to rate disease severity. Neurology. 2005 Apr 12; 64(7):1144-51.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «Mc- Donald Criteria». Ann Neurol. 2005 Dec; 58(6):840-6. Review
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDo- nald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb; 69(2):292-302
Liu Y, Duan Y, Yu C, Qin W, Chen H, Dong H, Ye J, Butzkueven H, Li K. Clinical isolated syndrome: a 3-year follow-up study in China. Clin Neurol Neurosurg. 2011 Oct; 113(8):658-60.
Wing AC, Vasconcelos CC, Calvet J, Papais-Alvarenga RM, Thuler LC. Risk factors for convertion to clinically defined multiple sclerosis after clinically isolated syndrome in a racially mixed Brazilian cohort. Clin Neurol Neurosurg. 2016 Jul; 146:40-4.
Alroughani R, Ashkanani A, Lamdhade S: Clinical characteris- tics of multiple sclerosis in Kuwait: data from the new MS registry of Amiri Hospital. Int J Neurosci 2012; 122: 82.
Alroughani R, Al Hashel J, Lamdhade S, Ahmed SF. Predictors of Conversion to Multiple Sclerosis in Patients with Clinical Isolated Syndrome Using the 2010 Revised McDonald Criteria. ISRN Neurol. 2012; 2012:792192.
Ruet A, Deloire MS, Ouallet JC, Molinier S, Brochet B. Predictive factors for multiple sclerosis in patients with clinically isolated spinal cord syndrome. Mult Scler. 2011 Mar; 17(3):312-8.
Predictors of short-term disease activity following a first clinical demyelinating event: analysis of the CHAMPS placebo group. Mult Scler. 2002 Oct; 8(5):405-9.
Mowry EM, Pesic M, Grimes B, Deen SR, Bacchetti P, Waubant E. Clinical predictors of early second event in patients with clinically isolated syndrome. J Neurol. 2009 Jul; 256(7):1061-6.
Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, et al; Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet. 2001 May 19; 357(9268):1576-82.
Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite mul- tiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Oct 31; 374(9700):1503-11.
Freedman MS. Evidence for the efficacy of interferon beta-1b in delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis in indivi- duals with clinically isolated syndrome. Ther Adv Neurol Disord. 2014 Nov; 7(6):279-88.
Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126(Pt 4):770-82.
Debouverie M, Lebrun C, Jeannin S, et al. More severe disability of North Africans vs Europeans with MS in France. Neurology 2007; 68(1): 29-32.
Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM,et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000 Sep 28; 343(13):898-904.
Nielsen JM, Pohl C, Polman CH, Barkhof F, Freedman MS, et al. MRI characteristics are predictive for CDMS in monofocal, but not in multifocal patients with a clinically isolated syndrome. BMC Neurol. 2009 May 20; 9:19.
Tintoré M, Rovira À, Río J, Otero-Romero S, Arrambide G, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for deve- loping multiple sclerosis. Brain. 2015 Jul; 138(Pt 7):1863-74.
Gómez-Moreno M, Díaz-Sánchez M, Ramos-González A et al. Application of the 2010 McDonald criteria for the diagnosis of mul- tiple sclerosis in a Spanish cohort of patients with clinically isolated syndromes. MultScler. 2012 Jan; 18(1):39-44.
Shirani A, Zhao Y, Karim ME, Evans C, Kingwell E, et al. Asso- ciation between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA. 2012 Jul18; 308 (3):247-56.
Healy BC, Engler D, Gholipour T, Weiner H, Bakshi R, Chitnis T. Ac- counting for disease modifying therapy in models of clinical progression in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2011 Apr15; 303 (1-2):109-13.
Waubant E, Vukusic S, Gignoux L, Dubief FD, Achiti I, et al. Cli- nical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS. Neurology. 2003 Jul 22; 61(2):184-9.
Villoslada P, Oksenberg JR, Rio J, Montalban X. Clinical charac- teristics of responders to interferon therapy for relapsing MS. Neuro- logy. 2004 May 11; 62(9):1653.
Portaccio E, Zipoli V, Siracusa G, Sorbi S, Amato MP. Response to interferon-beta therapy in relapsing-remitting multiple sclero- sis: a comparison of different clinical criteria. Mult Scler. 2006 Jun; 12(3):281-6.
Fromont A, Debouverie M, Le Teuff G, Quantin C, Binquet C, Moreau T. Clinical parameters to predict response to interferon in relapsing multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 2008; 31(3):150-6.
Moreau T, Confavreux C. [Can the prognosis of multiple scle- rosis be predicted?]. Pathol Biol (Paris). 2000 Mar; 48(2):132-8. Review.
Sartori A, Abdoli M, Freedman MS. Can we predict benign multiple sclerosis? Results of a 20-year long-term follow-up study. J Neurol. 2017 Jun; 264(6):1068-1075.
Río J, Auger C, Rovira À. MR Imaging in Monitoring and Predic- ting Treatment Response in Multiple Sclerosis. Neuroimaging Clin N Am. 2017 May; 27(2):277-287

Télécharger

Les accidents ischémiques cérébraux du sujet jeune. Diagnostic étiologique et comparaison TOAST–ASCOD

S. BENABADJI(1), K . MEGUENNI(2), D. REGAGBA(2), D. BOUCHENAK KHELLADI (1) Service de Neurologie, Service d’épidémiologie, CHU Dr Tidjani Damardji, Université de Tlemcen.

Résumé : Les Accidents ischémiques cérébraux du sujet jeune constituent un véritable défi diagnostique, ils diffèrent de ceux du sujet âgé par leurs étiologies. Malgré un bilan exhaustif, une forte proportion demeure de causes inconnues, d’où l’intérêt de notre étude. Cette étude a pour objectif de déterminer les caractéristiques étiologiques des accidents ischémiques cérébraux du sujet jeune dans la région de Tlemcen selon la classification TOAST, et de réaliser une comparaison avec ASCOD. Cette étude est prospective descriptive à recueil longitudinal (Janvier 2012 à Décembre 2014), 168 patients ont été inclus âgés de 15-45 ans présentant un premier accident ischémique cérébral. Le bilan étiologique a été dirigé selon les recommandations de la Société Française Neurovasculaire (SFNV). Les résultats de la classification TOAST révèlent que les causes cryptogéniques sont au premier rang (31,5%), suivies par les causes déterminées (24,4%). Les cardiopathies emboligènes sont au 3ème rang (20,8%). Les causes athéromateuses représentent 15,5%. L’atteinte lacunaire est de 7,7%. Dans la classification phénotypique ASCOD, il y a une absence des causes indéterminées, puisque tous les grades sont pris en compte.

Mots-clés : AIC, sujet jeune, TOAST, ASCOD, Tlemcen.

Abstract :

Ischemic accidents in young patients are a real diagnostic challenge. They differ from those of the elderly by their etiologies. Despite an exhaustive assessment a high proportion remains of unknown causes. These are the reasons, which make our study interesting. This study aims to determine the etiological characteristics of ischemic stroke in young patients in the region of Tlemcen according to TOAST classification, and with comparison to ASCOD. This study is prospective, longitudinal and descriptive (January 2012 December 2014) .168 patients (15-45 years) were included with ischemic stroke. The etiological assessment was managed according to the recommendations of the French society of neurovascular. As far as etiology is concerned and according to TOAST classification, cryptogene causes are on the first position (31.5%), followed by specific causes (24.4%). The embolic heart diseases are on the 3rd rank (20.8%) The atherosclerotic causes accounted for 15.5%. Lacunar syndrome is 7.7% of causes. In the phenotypic classification ASCOD, there is a lack of undetermined causes, since all grades are taken into account.

Key-words : Ischemic, stroke, young patients, TOAST, ASCOD, Tlemcen

Introduction :

L’incidence des infarctus cérébraux du sujet jeune ne cesse d’augmenter, cela suggère des causes spécifiques et l’une des hypothèses est l’augmentation des facteurs de risque [1], c’est pourquoi il nous a semblé utile d’aborder ce sujet, de réaliser une enquête étiologique exhaustive et de faire l’état des lieux de cette pathologie dans la région de Tlemcen. La survenue d’un accident vasculaire cérébral chez un adulte jeune est un événement grave pouvant laisser chez des sujets actifs ayant des responsabilités professionnelles et familiales, des séquelles qui pèseront sur leur mode de vie et celui de leur entourage.

Des progrès spectaculaires dans la prise en charge ont été réalisés au cours de ces dernières années grâce à l’évolution des examens radiologiques (le scanner cérébral, l’IRM cérébrale, l’angiographie par résonnance magnétique (ARM), l’écho doppler des troncs supra aortiques), le développement des unités neurovasculaires ou stroke unit et enfin la thrombolyse.

Objectifs de l’étude :

Déterminer les caractéristiques étiologiques des AVC ischémiques du sujet jeune au CHU Tlemcen selon la classification de TOAST [2], et réaliser une comparaison avec la classification phénotypique ASCOD [3].

Patients et méthodes :

Type d’étude : Étude descriptive à recueil prospectif longitudinal, portant sur des sujets jeunes présentant un premier AVC ischémique.
Population d’étude : Pour réaliser ce travail, nous avons recruté les sujets qui ont été admis au CHU Tlemcen de manière prospective de Janvier 2012 à Décembre 2014
Critères d’inclusion : Nous avons inclus dans l’étude tous les patients âgés de 15 à 45 ans hospitalisés au CHU de Tlemcen présentant un premier AVC ischémique d’origine artérielle confirmée.

• Critères d’exclusion :

Tous les patients de plus de 45 ans et les cas infantiles
Les AVC récidivants
Les AVC d’origine veineuse (thromboses veineuses cérébrales)
Source de recrutement : Les sujets sont recrutés à partir de structures sanitaires multiples : service des urgences du CHU Tlemcen, la clinique Boudghene des consultations spécialisées qui reçoit les patients de la commune de Tlemcen et des différentes daïras de la wilaya, ainsi que les orientations des neurologues privés de Tlemcen.
Méthode de travail : Les données ont été obtenues par notification sur un questionnaire. Nous avons suivi les recommandations de la SFNV [4] (Société Française Neurovasculaire) pour le bilan étiologique. La saisie, l’exploitation et l’analyse de données collectées se sont faites à l’aide du logiciel SPSS version 17.0.

Résultats :

Durant la période d’étude, 1.041 cas d’AVC ont été enregistrés, dont 689 patients présentaient un AVC ischémique, et parmi eux 168 étaient âgés de 15 à 45 ans. Le sexe ratio était de 0,73. L’incidence annuelle standardisée était de 5,70 pour 100.000 [IC : 4,7-6,4].

Caractéristiques étiologiques des Accidents Ischémiques Cérébraux des 15-45 ans

Classification de TOAST (trial of org 101 72 in acute stroke treatment) :

**Figure 1 :** Fréquence des différentes étiologies des AIC des 15-45 ans au CHU de Tlemcen

Les causes indéterminées sont au 1er rang, représentant 31,50%, suivies par les causes déterminées 24,40%, les cardiopathies emboligènes 20,80%, l’athérosclérose des gros troncs 15,5% et 7,70% pour l’occlusion des petits vaisseaux.

Athérosclérose des gros troncs (TOAST I) peut concerner les troncs supra-aortiques, les coronaires et le polygone de Willis. La quantification des sténoses adoptée était à 50% [5] selon la méthode de NASCET (North American symptomatic carotid stenosis trial) [6].

Dans notre série, l’atteinte de la carotide interne est au premier rang avec 7,1% (thrombose totale ou sténose >50%) ; les cardiopathies ischémiques (présence d’athérome aortique) représentent 3,6% sont au 2ème rang, suivies par l’atteinte du polygone de Willis et les artères vertébrales 1,8%.

**Photo 1**. Angioscanner des TSA montrant une occlusion de l’artère vertébrale gauche au niveau de la moitié distale de V2 et la moitié proximale de V3 et ré occluse en V4.

Les Cardiopathies emboligènes (TOAST II). Elles représentent 20,8 %, il existe deux types de cardiopathies emboligènes, les cardiopathies à haut risque et à moyen risque [7].

**Tableau 1.** Cardiopathies à haut risque emboligène
*FA : fibrillation auriculaire ; *FOP : foramen ovale perméable ; ASIA : anévrisme du septum inter auriculaire

Les valvulopathies sont les cardiopathies emboligènes les plus fréquentes quelle que soit leur origine, mais elles sont principalement d’origine rhumatismale comme c’est le cas dans notre étude.

Les cardiopathies à moyen risque emboligène représentent 3% : RAO (rétrécissement aortique, bio prothèse, prolapsus valvulaire).

Occlusion des petits vaisseaux (TOAST III) : Représente 7,7% (n=13), en cause probablement de la lipohyalinose, la majorité de nos patients (n=10) avaient des facteurs de risque (HTA), cependant 03 patients n’avaient aucune cause apparente.
Les causes déterminées (TOAST IV) : représentent 24,4%
- Les dissections carotidiennes sont au 1er rang avec 11 cas dont 2 traumatiques (accident de la voie publique, cathétérisme jugulaire), une lors d’une infection ORL, une du post partum, les autres dissections étaient spontanées.
- Les angiopathies du post partum : représentent 5,4% dont 4 cas de SVCR (Syndrome de Vasoconstriction Réversible), 3 cas de toxémie gravidique et 2 cas d’éclampsie, les patientes étaient toutes césarisées. Le syndrome de vasoconstriction réversible est survenu la première semaine de l’accouchement chez toutes les patientes.
- Le syndrome des anticorps anti phospholipides (SAPL) représente 4,8%, dont 5 femmes et 3 hommes, retenu sur des critères clinico biologiques. La recherche des Anticorps anti phospholipides retrouvait 4 cas d’anticorps anti β2GPI, 3 cas d’anticorps anti cardiolipines et un cas d’anticoagulant circulant de type lupique.
- Parmi les maladies auto-immunes, on retrouve : 3 cas de neuro Behcet, 2 cas de neuro lupus, 2 cas de maladie de Takayasu, 2 cas de maladie cœliaque, un syndrome MoyaMoya, un cas de sclérodermie.
- En ce qui concerne les maladies infectieuses, on retrouve un cas de neurosyphilis.
- Le bilan de thrombophilie retrouve un cas de déficit en protéine S.

Les causes indéterminées ou cryptogéniques (TOAST V) :

Les infarctus cryptogéniques représentent dans cette étude 31 ,5% ; ce sont des patients n’ayant pas de cause formelle, ils sont divisés en 3 groupes : le premier groupe a un bilan négatif (n=23) ; le deuxième groupe, un bilan incomplet (n=18) et le troisième a des causes multiples (n=10) dont plusieurs associations :

L’athérome chez 09 patients, associé soit à un FOP (02 cas), à une thrombophilie (01 cas), à des lacunes (05 cas), ou à une vascularite non déterminée (01 cas),

Une association FOP (foramen ovale perméable) et SAPL (01 cas).

1. Classification étiologique ASCOD :

C’est une classification phénotypique [36], les patients sont chacun dans les 04 groupes, selon la cause (A, S, C, O, D), trois catégories de risques sont considérées : grade 1, 2 et 3,

0 : absence de cause ; 9 : Investigations incomplètes.

A : Atherosclerosis (athérosclérose) ; S : Small-vessel disease (occlusion des petits vaisseaux) ; C : Cardiac disease (causes cardio-emboliques) ; O : Other causes (causes déterminées) ; D : Dissection (dissection) Chaque patient est identifié par le phénotype ASCOD, et est classé en fonction des grades de gravité. Exemple : un patient présentant, une athérosclérose certaine (grade 1), une fibrillation auriculaire (grade1), une leucoaraïose (grade 3), sera classé A1-S3-C1-O0-D0.

GRADES
Phénotype	1	2	3	0	9
Athérosclérose (A)	20(11,9)	5(3,0)	20(11,9)	120(71,4)	3(1,8)
Small vessel (S)	18(10,7)	3(1,8)	–	142(84,5)	5(3,0)
Cardiac (C)	28(16,7)	12(7,1)	4(2,4)	89(53,0)	35(20,8)
Other cause (O)	31(18,5)	5(3,0)	4(2,4)	117(69,6)	11(6,5)
Dissection (D)	11(6,5)	4(2,4)	–	152(9,0)	1(0,6)

Tableau 2. Classification ASCOD des AIC du sujet jeune de 15-45 ans – Tlemcen

Le phénotype prédominant dans notre série est A0S0C1O0D0, les plus fréquents sont : A1S0C2O0DO et A3S1C9O0D0.

– Croisement des 2 classifications, étiologique TOAST et phénotypique ASCOD :

Nous avons réalisé des croisements entre la classification TOAST et chaque sous-groupe de la classification ASCOD.

**Tableau 3.** TOAST I (Athérosclérose) – ASCOD (A)

Le croisement (TOAST I) Athérosclérose-ASCOD(A) a révélé que 20 patients A1 sont classés dans TOAST
I (tableau 2), le croisement montre une certaine similitude entre les deux classifications. Le croisement TOAST-ASCOD entre TOAST III et (S) montre que les 02 classifications se rejoignent pratiquement en SI puisque les 13 patients S1 sont classés dans TOAST III. Le croisement TOAST II-C retrouve une compatibilité, puisque 27 patients C1 sont classés dans les cardiopathies emboligènes à haut risque.
Les dissections certaines D1 sont toutes classées dans TOAST IV (causes déterminées).

Discussion :

Sur le plan des résultats et compte tenu des différences concernant la méthodologie utilisée, la comparaison était difficile avec les études internationales, puisque la plupart utilisent des méthodes rétrospectives, ou rétro prospectives, prenant en compte des tranches d’âge différentes, n’utilisant pas les mêmes classifications, cependant nos résultats se rapprochent de la littérature (tableau 4).

AGV : Athérosclérose des Gros Vaisseaux ; CE : Cardiopathie Emboligène ; OPV : Occlusion des Petits Vaisseaux ; CD : Causes Déterminées ; CI : Causes Indéterminées ; *cardiopathies à haut risque ; n : nombre de sujets.

Au sein des infarctus cérébraux du sujet jeune, il existe des différences dans la répartition des mécanismes étiologiques selon les pays et les centres. Malgré parfois un bilan complet, les causes indéterminées sont au premier plan dans toutes les études (Tableau 3), comme on le voit aussi dans notre série. Nos résultats se rapprochent du registre d’Helsinki [11], d’Athènes [12] et de (Constantine) [13]. Dans la littérature, les causes cryptogéniques représentent 15 à 40% [15]. On se demande si le bilan a été suffisamment exhaustif ; c’est le suivi au long cours qui peut nous permettre d’identifier une cause restée jusque-là méconnue. Mais souvent, il existe un chevauchement de plusieurs causes, c’est le cas des causes multiples. La classification de TOAST est à l’origine de plusieurs biais particulièrement les erreurs de classement où certains groupes ont la même probabilité, et la présence de causes indéterminées. Dans la classification phénotypique ASCOD, il y a une absence des causes indéterminées, puisque tous les grades sont pris en compte, cependant le bilan est coûteux, et doit être exhaustif.

Classe	TOAST%	ASCOD%
Groupe A	15,50%	26,8%
Groupe S	7,70%	12, 5%
Groupe C	20,80%	26,2%
Groupe O	24,4%	24%
Groupe D	–	9%
Indéterminées	31,5%	–

Tableau 5. Comparaison entre la classification TOAST – ASCOD des AIC du sujet jeune dans la région de Tlemcen

L’avantage est l’absence de groupes indéterminés dans AS-COD. Les patients peuvent être traités en fonction des recommandations et ainsi réduire le risque de récidive.

La comparaison de notre étude avec la littérature était difficile, nous avons trouvé beaucoup de travaux ayant comparé la classification TOAST et ASCO, mais peu de travaux comparant ASCOD et TOAST chez le sujet jeune.

Sirimarco [16] a utilisé la classification ASCOD, dans l’étude AMISTAD (asymptomatic myocardial ischemia in stroke and atherosclerotic disease), pour estimer la prévalence des formes de la maladie athéromateuse, afin de renforcer le contrôle des facteurs de risques dans l’AVC ischémique.

Jaffre [17] a étudié le profil des facteurs de risque des infarctus cryptogéniques chez le sujet jeune selon ASCOD, et retrouve que le tabagisme est un puissant facteur de risque des infarctus cryptogéniques.

Dans notre étude, les croisements entre TOAST et ASCOD, ne retrouvent pas de différence significative dans l’ensemble, mais le croisement TOAST avec le groupe A1 (cause certaine) retrouve une certaine similitude, puisque 20 patients A1 sont classés dans TOASTI, 10 patients A3 sont classés dans les causes indéterminées.

Le croisement TOAST II-C (cardiopathies emboligènes) retrouve une certaine compatibilité entre C1 et TOAST II puisque la plupart des cardiopathies à haut risque emboligène sont classées dans C1.

Conclusion :

La classification TOAST reste une classification de référence pour toutes les études épidémiologiques. Elle nous a permis de faire l’état des lieux des accidents ischémiques cérébraux du sujet jeune dans la région de Tlemcen, et l’accès à la comparaison avec toutes les études multicentriques. La classification phénotypique ASCOD perd le moins d’informations possibles, elle révèle que des patients appartiennent à plusieurs catégories. Elle a montré sa supériorité dans notre étude puisque les indices des sous types indiquent toutes les pathologies existantes et sous-jacentes chez un même patient. Elle permet d’éviter les récidives chez les patients victimes d’AVC et présentant des facteurs de risques. Son avantage est l’absence de groupes indéterminés.

Références :

Béjot Y, Daubail B, Giroud M. Epidémiologie et pronostic de l’accident vasculaire cérébral du sujet jeune. La revue du praticien (2013) ; 63 :926-929
Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, et al. Classification of sub- type of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993 24: 35–41
Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Wolf ME, Hennerici MG. The ASCOD Phenotyping of Ischemic Stroke (Updated ASCO). Cerebro- vasc Dis 2013; 36: 1–5
Rouanet F et al. Etiological assessment of cerebral infarct in the young. Propo- sal from the working group of French Neurovascular Society (2008). Rev Neurol 2009; 165(suppl4): F283–8.
Bornstein N.M. Stroke practical guide for clinicians. Ed. Karger, 2009, 202 p.
Henry J.M Barnett, Taylor D.W, Haynes R.B, et al. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with hight grade carotid sténosis (Nascet). The new England journal of Medicine 1991; 325(7) :445-453
Bodenant M, Leys D. Accidents ischémiques cérébraux du sujet jeune. EMC – Neurologie 2012;9 (3):1-12 [Article 17-046-B-13].
Adams HP Jr, Kappelle LJ, Biller J, Gordon DL, Love BB, et al. (1995) Ischemic stroke in young adults. Experience in 329 patients enrolled in the Iowa Registry of stroke in young adults. Arch Neurol 52: 491-495
D. Leys, L. Bandu, H. Héno, et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroken. Neurology 2002;59;26-33
Varona JF. Diagnostic Work-Up and Etiology in Ischemic Stroke in Young Adults: Before and Now. J Neurol Neurophysiol 2012; 3:133
Putaala J. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry. Stroke 2009; 40:1195–203.
Spengos K, Vemmos K. Risk factors, etiology, and outcome of first-ever ischemic stroke in young adults aged 15 to 45 – the Athens young stroke registry. European Journal of Neurology 2010, 17: 1358–1364
Fekraoui B.S, Serradji F, M’zahem, Hamri A. Etiology of cerebral infarct in young. A cohort of 366 cases from the region of Constantine. Cerebrovasc Dis 2014; 37 (suppl1) p 612
Renna R. Risk Factor and Etiology Analysis of Ischemic Stroke in the Young Adult Patients. Journal of Stroke, cerebrovasc dis 23,e221-e227(2014)
Leys D. Ischemic strokes in young adults. Rev Med Interne 2003 ; 24 : 585-93.
Sirimarco G, Lavallée P.C, Labreuche J et al. Overlap of Diseases Underlying Ischemic Stroke the ASCOD Phenotyping. Stroke 2013;44:2427-2433
Jaffre A. Profil des facteurs de risque des infarctus cérébraux cryptogéniques et des différents sous-groupes étiologiques chez les sujets jeunes : résultats d’une étude rétrospective de 400 patients. Univ-Toulouse. Thèse Doct Méd ; 2014, 120

Téléharger