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Phénotype de la maladie cœliaque de l’adulte :Étude prospective d’une population de 317 patients cœliaques adultes

A.F. BOUTALEB(1), H. SAOULA(1) M. AISSAOUI(1), D. HAMIDOUCHE(1), R. OSMANE(1), H. MAHIOU(1), Y. AISSAT(1), A. MITICHE(1), Y. ZMIRI(1), F. HAMCHAOUI(2), M. NAKMOUCHE (1) Service d’Hépato-gastro-entérologie, Service d’Epidémiologie, CHU Lamine Debaghine, Bab El Oued

Résumé : La maladie cœliaque est une entéropathie auto-immune secondaire à la consommation de gluten. Les manifestations cliniques sont très variées et non spécifiques. L’objectif de ce travail est de déterminer la fréquence des formes cliniques de la maladie cœliaque (typique, atypique et silencieuse) au sein d’une population de malades cœliaques adultes et d’étudier leurs caractéristiques cliniques et biologiques ainsi que d’établir le délai diagnostique de la maladie en fonction de la forme clinique.

Le recrutement des patients cœliaques s’est effectué de Janvier 2009 à Janvier 2014. Le diagnostic de la maladie cœliaque chez nos patients tous âgés de plus de 16 ans, repose sur les critères cliniques, sérologiques, histologiques de la maladie cœliaque. Les patients sont classés selon la symptomatologie révélatrice en formes typique, atypique ou silencieuse de maladie cœliaque (classification d’Oslo). Les différentes caractéristiques cliniques et biologiques sont analysées. Le délai diagnostique est déterminé grâce à l’interrogatoire, il est défini par la période qui sépare le début des symptômes à la date du diagnostic.

Nous avons diagnostiqué 317 patients cœliaques. 78,8% ont une forme atypique et 21,2% ont une forme typique. Aucune forme silencieuse n’a été retrouvée. La forme typique est plus sévère que la forme atypique. En effet, elle est caractérisée par un retentissement important sur le plan clinique (moyenne du BMI=19,44 versus 21,15 pour la forme atypique, p=0,0005) et un syndrome carentiel plus sévère. Les manifestations extra-digestives sont observées dans les deux formes cliniques sans différence statistiquement significative. Le délai diagnostique de la plupart de nos patients (54,2%) est compris entre 1 et 10 ans. Un diagnostic tardif (au-delà de 10 ans) est posé chez 15,6% des malades.

La forme atypique de la maladie cœliaque est la forme clinique prédominante dans notre population de malades cœliaques. Il s’agit d’une forme clinique moins sévère que la forme typique. Le délai diagnostique de la maladie cœliaque est le plus souvent compris entre 1 et 10 ans. Un diagnostic tardif est fait chez 15,6% des patients.

Mots-clés : Maladie ccoeliaque, formes cliniques, delai diagnostique.

Abstract : Coeliac disease is an autoimmune reaction to gluten. The clinical manifestations are variable and not specific. The objective of this study was to determine typical, atypical and silent cases according to presenting symptoms and to evaluate their clinical and biochemical parameters. We also aimed to determine diagnosis delay of coeliac disease (interval between first symptoms and diagnosis).

317 adults patients with coeliac disease in our department between January 2009 and January 2014 were diagnosed. The coeliac diagnosis was made by serological and histological examinations. Patients were divided according to their symptoms into typical, atypical or silent form of coeliac disease.

Patients presenting atypical form of coeliac disease were predominant (78,8%). Those with typical signs were present in 21,2%. Silent form was absent in our cohort. The typical form of coeliac disease was more severe than the atypical form. In fact, patients with typical symptoms had severe clinical impact of the disease. The average of BMI (body mass index) in typical form was 19,44 versus 21,15 for the atypical form (p=0,0005). Nutrional deficiencies were also more severe. Extra-digestive clinical features were similarly observed in the two forms. In 54,2%, diagnosis delay was between 1 and 10 years. Prolonged diagnosis delay (>10 years) was seen in 15,6% of cases. Atypical form of coeliac disease was predominant in our study. It was less severe than the typical form. Diagnosis delay was between 1 and 10 years in the majority of patients. The diagnosis was considered delayed in 15,6% of cases.

Key-words : Coeliac disease, clinical forme, diagnosis delay.

Introduction :

La maladie cœliaque est une entéropathie auto-immune qui survient chez des sujets prédisposés génétiquement (HLA QQ2 ou DQ8) et consommant du gluten[1].

Sa prévalence est de 1% environ dans les pays d’Europe et d’Amérique du nord[2,3]. La prévalence dans les pays du Maghreb semble tout aussi élevée. En effet, une étude récente ayant fait l’objet d’une thèse réalisée dans une population d’écoliers de la wilaya d’Alger, a retrouvé un taux de 0,59% de cœliaques[4].

La maladie cœliaque est une maladie protéiforme. Les manifestations cliniques sont très variées. Les symptômes digestifs peuvent être frustes, voire absents[5]. Les signes extra-digestifs peuvent être prédominants ; le diagnostic n’est alors pas évoqué précocement, engendrant ainsi un retard diagnostique[7].

En Algérie, il existe très peu d’études qui concernent la maladie cœliaque. La plupart ont fait l’objet de thèse mais n’ont pas encore été publiées.

L’objectif de ce travail est de déterminer la fréquence des formes cliniques de maladie cœliaque (typique, atypique et silencieuse) au sein d’une population de malades cœliaques adultes et d’étudier leurs caractéristiques cliniques et biologiques ainsi que d’établir le délai diagnostique de la maladie en fonction de la forme clinique.

Matériels et méthodes :

Notre étude est transversale, observationnelle et prospective. Le recrutement des patients cœliaques s’est effectué de Janvier 2009 à Janvier 2014. Il est essentiellement réalisé au niveau de la consultation du service de gastro-entérologie du CHU Lamine Debaghine, de Bab El Oued. Certains patients proviennent des autres services du CHU Lamine Debaghine de Bab El Oued avec lesquels nous avons collaboré ; ce sont les services de médecine interne, de rhumatologie, d’endocrinologie et de pédiatrie (individus de plus de 16 ans). De rares patients proviennent des autres CHU (Mustapha Bacha, Hôpital Central de l’Armée).

Le diagnostic de maladie cœliaque chez nos patients tous âgés de plus de 16 ans, repose sur les critères diagnostiques de l’ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), à savoir, des symptômes cliniques évocateurs, une sérologie positive, une histologie typique et une réponse au traitement.

Les patients sont classés en forme typique, lorsque la diarrhée chronique et le syndrome carentiel sont les manifestations révélatrices de la maladie cœliaque. Les patients qui ont des symptômes digestifs banals comme une constipation, un ballonnement, des douleurs abdominales ou un reflux gastro-œsophagien, sont considérés comme ayant une forme atypique. Des manifestations extra-digestives peuvent exister, elles peuvent dominer le tableau clinique, la maladie cœliaque est dite aussi atypique. Les patients peuvent être asymptomatiques et sont diagnostiqués grâce au dépistage sérologique. On parle alors de maladie cœliaque silencieuse.

Une fois le diagnostic posé, les renseignements concernant le patient sont reportés sur une fiche préétablie comprenant : les données démographiques, le délai diagnostique, l’examen physique avec le calcul du BMI (body mass index) selon les données du national « heart, lung and blood institute », la recherche de signes carentiels tels que la pâleur cutanéo-muqueuse, les troubles des phanères, le retard staturo-pondéral et/ou pubertaire et les résultats des examens biologiques. Ceux-ci comprennent : la formule de numération sanguine, la ferritinémie, le bilan lipidique, l’albuminémie, le bilan phosphocalcique, la vitamine D, le taux de prothrombine, la glycémie, le bilan hépatique et le bilan thyroïdien.En cas de suspicion d’une hépatopathie, un bilan étiologique est pratiqué.Une ostéodensitométrie osseuse est réalisée chez tous les patients au moment du diagnostic.

Analyse statistique :

L’analyse des données est faite sur le logiciel EPI info et le logiciel SPSS. Les tests statistiques utilisés sont le test de khi deux (variables qualitatives) pour la comparaison de pourcentages et le test de Student (variables quantitatives) pour la comparaison de deux moyennes.

Résultats :

Le nombre de patients cœliaques retenus pour cette étude est de 317 patients dont la grande majorité est féminine (258 femmes pour 59 hommes). Le sex-ratio (H/F) est de 0,23. L’âge moyen de la population est de 31,64 ans avec des extrêmes de 17 à 72 ans. Les patients qui ont 50 ans et plus sont au nombre de 22, ce qui représente 7% de la population cœliaque. Le délai diagnostique a pu être déterminé chez 153 patients soit dans 48,3% des cas. Ainsi, dans 7,2% des cas le diagnostic est précoce (moins de 6 mois), dans 23% il est compris entre 6 et 11 mois ; 54,2% ont un délai diagnostique compris entre 1 et 10 ans, enfin 15,6% ont un diagnostic tardif c’est-à-dire au-delà de 10 ans Le symptôme digestif le plus fréquent est le ballonnement abdominal (50%), les douleurs abdominales sont présentes dans 43,2%, la diarrhée chronique dans 21%, les vomissements chroniques dans 10%, la constipation chronique dans 8,8%, la dyspepsie dans 7,2%, et enfin le reflux gastro-œsophagien dans 2,5%.

4,7% des patients ont des symptômes entrant dans le cadre du syndrome de l’intestin irritable selon les critères de Rome III (dans sa forme diarrhée-constipation). Voir l’histogramme représentant les symptômes digestifs.

Nos patients ont ainsi été classés : 21,2% ont une forme typique de maladie cœliaque et la grande majorité des patients, soit 78,8% ont une forme atypique. Aucun de nos patients n’a de forme silencieuse de maladie cœliaque.

Le BMI (body mass index) moyen de toute la population cœliaque est normal (20,78 +/-3,6). La moyenne du BMI des patients ayant une forme atypique (21,15+/-3,62) est supérieure à celle de la forme typique (19,44 + /-3,19) de façon statistiquement significative (p=0,0005). À l’examen physique, les signes carentiels (pâleur cutanéo-muqueuse, troubles des phanères et de la peau, retard staturo-pondéral et/ou pubertaire) ne sont présents que dans 25% des cas. Ils sont plus fréquents chez les patients ayant une forme typique mais de façon non significative (p=0,09). Le tableau 1 reporte les différents signes carentiels selon la forme clinique.

Signes carentielsTotalForme atypiqueForme typique
Pâleur72 (22,7%)50 (20%)22 (32,8%)
Troubles de la peau et des  59 (18,6%)  35 (14%)  24 (35,8%)
phanères   
Retard staturo-pondéral  19 (6%)  11 (4,4%)  8 (12%)
et/ou pubertaire   
Tableau 1 : Les signes cliniques carentiels selon la forme clinique

Sur le plan biologique, l’anémie est la carence la plus fréquente (83%), elle est retrouvée le plus souvent dans la forme typique (p=0,03). Dans les deux formes cliniques, l’anémie est ferriprive et microcytaire hypochrome dans la quasi-totalité des cas. Le tableau 2 représente les taux d’anémie et ses caractéristiques selon la forme clinique. Les autres paramètres du syndrome carentiel sont significativement plus présents dans la forme typique, sauf pour la vitamine D (le p n’est pas significatif). Dans le tableau 3 sont rapportés les différents paramètres biologiques du syndrome carentiel selon la forme clinique.

Anémie et ses caractèresTotalForme atypiqueForme typique
Anémie absente54 (17%)49 (19,6%)5 (7,4%)
Anémie présente263(83%)201 (80,4%)62 (92,5%)
 p=0,03  
Microcytaire hypochrome261 (99,2%)200 (80%)61 (91%)
Mégaloblastique2 (0,8%)1 (0,4%)1 (1,5%)
Fer sérique normal30 (9,6%)28 (11,4%)2 (3%)
Fer sérique bas283 (90,4%)218 (88,6%)65 (97%)
Ferritinémie normale10 (7%)9 (8,1%)1 (3%)
Hypoferritinémie134 (93%)102 (91,9%)32 (97%)
 p=0,28  
Tableau 2 : L’anémie et ses caractéristiques selon la forme clinique
ParamètresTotalForme atypiqueForme typique
Calcémie normale231 (74,5%)198 (81,2%)33 (50%)
Calcémie basse79 (25,5%)46 (18,8%)33 (50%)
p=0,000001
Vitamine D normale50 (30%)42 (31,4%)8 (24,2%)
Vitamine D   
Basse117 (70%)92 (68,6%)25 (75,8%)
p=0,42
Lipides   
Normaux230 (74%)196 (80,3%)34 (50,7%)
Lipides bas81(26%)48 (19,7%)33 (49,2%)
p=0,000001
Albuminémie normale258 (82,4%)222 (89,9%)36 (54,5%)
Albuminémie basse55 (17,6%)25 (10,1%)30 (45,5%)
p=0,000001
TP normal300 (94,6%)243 (97,2%)57 (85%)
TP bas corrigé   
par la vit K10 (3,2%)4 (1,6%)6 (9%)
TP bas non   
corrigé/ Vit K7 (2,2%)3 (1,2%)4 (6%)
p=0,006
Tableau 3 : Les autres signes biologiques carentiels selon la forme clinique

De façon générale, les signes extra-digestifs sont présents aussi bien dans la forme atypique que dans la forme typique.

L’anémie récidivante est le symptôme extra-digestif le plus fréquemment révélateur de la maladie cœliaque. En effet, 86,7% des patients ont eu une anémie.

Le taux d’anémie chute à 83% au moment du diagnostic en raison du traitement martial administré aux patients avant le diagnostic de la maladie. Les manifestations osseuses sont présentes dans 42,3%.

Les autres manifestations articulaires (9,1%), buccales (6,6%), hépatiques (6,3%) et neurologiques (4,7%) sont moins fréquentes. Le tableau 4 représente les différentes manifestations extra-digestives selon la forme clinique.

Signes extra- digestifsTotalForme atypiqueForme typique
Anémie275 (86,7%)210 (84%)65 (97%)
Manifestations hépatiques20 (6,3%)15 (6%)5 (7,5%)
Arthralgies29 (9,1%)24 (9,6%)5 (7,4%)
Manifestations neurologiques15 (4,7%)14 (5,6%)1 (1,5%)
Aphtose buccale récidivante21 (6,6%)18 (7,2%)3 (4,5%)
Manifestations osseuses134 (42,3%)107 (42,8%)27 (40,3%)
p=0,55
Tableau 4 : Les symptômes extra-digestifs selon la forme clinique

Les manifestations osseuses sont représentées essentiellement par l’ostéopénie (67,4%), l’ostéoporose (26,8%) et l’ostéomalacie (5,8%).

Les hépatopathies associées à la maladie cœliaque sont représentées par les cytolyses cryptogénétiques bénignes (56%) et les hépatopathies plus sévères dysimmunitaires ou non dysimmunitaires. Dans cette étude, ces dernières sont révélatrices de la maladie cœliaque dans 100% des cas. Il s’agit de cirrhoses dysimmunitaires (15,8%), de cirrhoses cryptogénétiques (7%), d’hypertensions portales sans cirrhose (17,6%), de syndrome de Budd Chiari (1,8%) et de maladie de Wilson (1,8%).

Les manifestations neurologiques sont rares. Elles sont représentées par l’épilepsie idiopathique (5 cas), la neuropathie périphérique (4 cas dont 1 cas de névrite optique), le syndrome dépressif (5 cas) et l’ataxie au gluten (1 cas).

Étant donné la grande majorité féminine de la population cœliaque, les anomalies gynéco-obstétricales sont décrites essentiellement chez la femme. Chez les hommes, un seul cas de stérilité, un cas d’anomalie du spermogramme ayant nécessité un traitement et un autre cas de baisse de la libido chez un sujet de 30 ans, ont été retrouvés.

L’avortement répété représente l’anomalie gynéco-obstétricales la plus fréquente (12%). Les autres anomalies sont plus rares : stérilité dans 2,2%, mort in utero et prématurité dans 1,6%, aménorrhée primaire ou secondaire dans 0,37%. Globalement, ces anomalies gynéco-obstétricales sont plus fréquentes dans la population de patientes ayant une forme typique de maladie cœliaque, la différence étant statistiquement significative (p=0,03). Les troubles gynéco-obstétricaux selon la forme clinique sont illustrés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Les symptômes extra-digestifs selon la forme clinique

Discussion :

La maladie cœliaque atteint l’adulte à n’importe quel âge avec cependant un pic de fréquence entre 30 et 40 ans [7]. Ces données concordent avec celles de notre étude, la moyenne d’âge de notre population de malades cœliaques étant de 31,6 ans.

Le diagnostic à un âge tardif est possible : 7% dans notre population, 6,5 à 9,3% dans la littérature [8,9]. Comme pour toute maladie auto-immune, la maladie cœliaque prédomine chez la femme (sex ratio de 0,50 à 0,25) [10,11]. Dans notre série, il est de 0,23.

La maladie cœliaque est une pathologie sous-diagnostiquée même dans les pays développés. En effet, aux USA pour chaque malade diagnostiqué, il en existe 7 à 8 non diagnostiqués [12]. En dépit d’une meilleure connaissance de la maladie, le délai diagnostique, défini par le temps écoulé entre le début des symptômes et le diagnostic, reste élevé. Dans l’étude de Fuchs, 32% des patients ont un délai diagnostique de plus de 10 ans [13]. Ceci est probablement dû au caractère très varié et non spécifique des symptômes liés à la maladie cœliaque. Dans notre étude, le diagnostic tardif (au-delà de 10 ans) représente 15,6% des malades et la majorité des patients (54,2%) ont un délai diagnostic entre 1 et 10 ans.

La maladie cœliaque peut se manifester par des symptômes variés ; aucun signe digestif n’est prédictif de la maladie même lorsque les symptômes sont associés [14]. Dans la littérature, les manifestations digestives décrites dans la maladie cœliaque sont variées et leur fréquence diffère d’une étude à l’autre. Ainsi, dans une étude multicentrique (Italie, Iran et Roumanie) [15], les symptômes digestifs varient d’un centre à un autre. Les symptômes prédominants sont la douleur abdominale et la diarrhée. La constipation, la dyspepsie et le ballonnement sont moins fréquents [15]. Devant ce grand polymorphisme symptomatique, le clinicien a du mal à sélectionner les patients susceptibles d’avoir une maladie cœliaque. Des algorithmes décisionnels ont été proposés pour aider le praticien à déterminer les patients à dépister. Certains de ces algorithmes informatisés semblent avoir une bonne sensibilité et spécificité [16], encore faut-il qu’ils soient disponibles et faciles à utiliser pour générer une meilleure adhésion des médecins. Dans notre série, les signes digestifs les plus fréquents sont le ballonnement abdominal 49,8%, les douleurs abdominales 43,2% et la diarrhée chronique 21,2%. Moins fréquemment, sont observés les vomissements 10,1%, la dyspepsie 7,2% et le reflux gastro-œsophagien 2,5%. Dans notre population cœliaque, 4,7% ont des symptômes qui correspondent aux critères de Rome III du syndrome de l’intestin irritable dans sa forme alternance diarrhée-constipation. Pour cette catégorie de patients, le traitement à base d’antispasmodiques et de médicaments anti-gaz était inefficace. En dépit du caractère réfractaire des symptômes, aucun dépistage sérologique n’a été réalisé. La fibroscopie digestive est effectuée devant l’apparition d’une anémie ferriprive permettant ainsi de faire le diagnostic de maladie cœliaque.

Dans la littérature, le taux du syndrome de l’intestin irritable dans la maladie cœliaque est très variable d’une étude à l’autre. Cette variabilité dépend des critères utilisés pour le diagnostic du syndrome de l’intestin irritable et de la population étudiée. Ainsi, lorsque les critères de Rome II sont utilisés pour identifier les patients ayant un syndrome de l’intestin irritable, 3,23% sont cœliaques dans une étude jordanienne [17] et 12% dans une étude iranienne [18]. Tandis que 36% des cœliaques ont des symptômes du syndrome de l’intestin irritable dans l’étude de Green et al [19]. Dans une étude plus récente, les critères de Rome III ont été utilisés, le taux de 0,8% de maladie cœliaque confirmée histologiquement a été rapporté [20]. Cela est probablement dû au recours à des critères diagnostiques plus sélectifs dans la classification de Rome III pour le diagnostic du syndrome de l’intestin irritable.

Dans notre population cœliaque, la forme atypique est prédominante ; elle représente 78,8% de la population cœliaque avec un rapport forme atypique/forme typique=3,7.

Ces données sont concordantes avec celles de la littérature. En effet, les formes atypiques sont les plus fréquentes, en particulier au cours de ces dix dernières années. Elles représentent 80% dans l’étude de Farrell [21]. Dans une série Italienne ce taux est de 66% [22]. Dans les rares études du Maghreb et du Moyen Orient les résultats sont très variables selon les régions.

Notre étude ne retrouve aucune forme silencieuse, cela s’explique :

  • d’une part, par notre respect strict de la définition d’Oslo [23] concernant la forme silencieuse (en effet, nous avons considéré qu’une maladie cœliaque révélée par une anémie isolée ou une ostéopénie isolée est une forme atypique et non silencieuse),
  • d’autre part, par la rareté de l’utilisation du dépistage sérologique dans notre étude.

Dans notre cohorte, les symptômes cliniques sont souvent non accompagnés de signes carentiels qui orientent vers une pathologie organique, tels que la pâleur intense observée dans seulement 22,7%, les anomalies de la peau et des phanères (18,6%), le retard staturo-pondéral (6%). Ces anomalies secondaires à des carences sévères et prolongées sont peu fréquentes dans la population cœliaque témoignant de la rareté des formes sévères. Elles sont plus observées dans les formes typiques. Cependant, la différence sur le plan statistique n’est pas significative (p=0,09).

Le signe le plus objectif lors de l’examen physique qui renseigne sur le retentissement de la maladie cœliaque est le BMI (body mass index). La moyenne du BMI de notre population de malades est normale (20,78). Toutefois, celle de la population atypique est statistiquement supérieure à celle de la population typique (21,15 vs 19,44). Cela est probablement dû au fait que la maladie soit plus sévère dans la forme typique. Ces résultats nous permettent d’attester qu’un BMI diminué n’est pas un bon indicateur de maladie cœliaque, puisque la majorité des patients ont un BMI normal. Ceci est d’ailleurs rapporté dans les études internationales [24].

Dans la littérature, l’anémie est présente lors du diagnostic de maladie cœliaque dans 12 à 69% [25]. Elle représente le symptôme extra-digestif le plus fréquent [25]. L’anémie est le plus souvent ferriprive, récidivante ou réfractaire au traitement [26]. Des carences en vitamines B12 ou acide folique peuvent être associées [25, 26]. Dans notre étude, l’anémie est le signe carentiel le plus fréquent (83%) dans les deux formes cliniques. Cette fréquence élevée (dans les deux formes cliniques) est probablement en rapport avec le fait que le fer soit absorbé dans le duodénum, qui est atteint de façon quasi constante dans la maladie cœliaque. Il est à noter que le taux d’anémie est plus important de façon significative dans la forme typique. Ce taux important observé dans notre population de malades, peut être expliqué par des carences d’apport probablement associées à la malabsorption. L’anémie est le plus souvent ferriprive (90,4%) et microcytaire hypochrome (99,2%).

Les autres carences sont beaucoup moins fréquentes que l’anémie. Elles témoignent d’une malabsorption plus sévère. En effet, l’hypocalcémie est présente dans 25,5%, l’hypolipidémie dans 26%, l’hypo albuminémie dans 17,6% et la carence en vitamine K dans 3,2%. Ces carences sont, de façon très significative, plus souvent observées dans la forme typique, ce qui témoigne de la plus grande sévérité de cette forme par rapport à la forme atypique.

Dans la littérature, les carences en albumine, électrolytes et lipides sont rares [27]. Elles sont observées surtout dans les formes typiques de maladie cœliaque comme il apparaît dans notre étude.

Les manifestations extra-digestives sont présentes aussi bien dans les formes atypiques que typiques. Comme précédemment décrit, l’anémie est le signe extra-digestif le plus fréquent (86,7%). En deuxième position viennent les manifestations osseuses (42,3%). Elles sont souvent asymptomatiques et doivent être recherchées systématiquement dès que le diagnostic de maladie cœliaque est posé. Dans la littérature, près des 2/3 des patients ont une ostéodensitométrie pathologique (ostéopénie et ostéoporose) [28]. Ces anomalies osseuses sont présentes dans les deux formes de maladie cœliaque sans différence significative, elles sont dues essentiellement à la malabsorption du calcium et de la vitamine D [29]. L’absorption du calcium se fait au niveau du duodénum constamment atteint quelle que soit la forme clinique [30].

Dans la littérature, l’hypertransaminasémie idiopathique ou « hépatite » cœliaque est présente chez près de la moitié des cœliaques non traités [31]. Dans notre cohorte, elle n’est retrouvée que chez 32 patients soit dans 10% des cas. L’augmentation de la perméabilité intestinale semble jouer un rôle non négligeable dans la survenue de ces « hépatites » [32], plus fréquentes lorsque l’atteinte intestinale est sévère. Le taux faible « d’hépatite » cœliaque observé dans notre étude pourrait être expliqué par le fait que les formes sévères soient peu fréquentes dans notre cohorte.

Dans notre série, les atteintes hépatiques sévères sont retrouvées dans 8,2%. L’étiologie dysimmunitaire des cirrhoses constitue la cause la plus fréquente (9 cirrhoses dysimmunitaires sur 13 cirrhoses). Ces données sont concordantes avec celles de la littérature. En effet, la cholangite biliaire primitive et l’hépatite auto-immune sont fréquemment associées à la maladie cœliaque [33,34,35]. La même prédisposition génétique est probablement à l’origine de cette association [36]. Le dépistage de la maladie cœliaque est recommandé au cours de ces maladies auto-immunes [37].

Dans près de la moitié des cas (14 malades sur 26), le diagnostic étiologique de l’hépatopathie n’a pas pu être établi. Il s’agit des quatre cirrhoses cryptogénétiques et des dix HTP intra-hépatiques idiopathiques. Certains auteurs ont décrit l’existence de cirrhoses cryptogénétiques [38] ou d’HTP intra-hépatique [39] associées à la maladie cœliaque. La relation entre ces atteintes hépatiques (non étiquetées) et la maladie cœliaque a été évoquée devant l’absence d’étiologie et l’amélioration sous régime sans gluten.

Les manifestations gynéco-obstétricales telles que l’aménorrhée, la stérilité ou les avortements répétés ont été décrites, associées à la maladie cœliaque dans de nombreux écrits. Elles sont dues à la malabsorption de l’acide folique, du zinc et du sélénium [40,41,42], ainsi qu’à une déficience en ghreline et leptine [43], mais aussi à une dysrégulation du système immunitaire [44]. Dans notre cohorte de patientes cœliaques, ces anomalies gynéco-obstétricales sont significativement plus fréquentes dans la forme typique de la maladie (26,8% versus 19,6% ; p=0,03), témoignant de la sévérité des carences dans cette forme clinique de maladie cœliaque.

Pour conclure : Il est important que le praticien sache évoquer la maladie cœliaque devant des symptômes digestifs banals tels que des ballonnements, des douleurs abdominales atypiques ou un syndrome de l’intestin irritable réfractaire au traitement. La connaissance des manifestations extra-digestives de la maladie cœliaque est importante. En effet, la maladie peut se manifester par une simple anémie chronique et réfractaire, une ostéopénie ou des manifestations hépatiques. De même, la forme historique avec diarrhée chronique et syndrome carentiel est certes plus sévère, mais elle ne doit plus être considérée comme la forme prédominante chez nous.

Histogramme représentant les symptômes digestifs en pourcentage

 
SII : syndrome de l’intestin irritable RGO : reflux gastro-œsophagien

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Épidémiologie de la MICI

A.BALAMANE(1), B.BENHABYLES(2), N. SMAIL(2) ,Service de Gastroentérologie, CHU Isaad Hassani, Beni Messous, Alger. Service d’Épidémiologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : Représentées essentiellement par la Rectocolite Hémorragique (RCH) et la Maladie de Crohn (MC), les Maladies Inflammatoires chroniques de l’Intestin (MICI) sont des affections de cause inconnue à répartition ubiquitaire mais très inégale selon les régions. L’Algérie est considérée comme une zone de faible prévalence de ces maladies. Notre travail a consisté essentiellement en l’étude de l’évolution épidémiologique des MICI dans la Wilaya d’Alger entre 1981 et 2006 à travers la comparaison de 3 études successives utilisant une méthodologie sensiblement identique : 1981-1985, 1994-1998, 2003-2006. Quelles conclusions peut-on tirer de ce travail ? 1. Les MICI ne sont pas des maladies rares à Alger ; 2. L’incidence de la RCH est restée relativement stable en 25 ans passant de 1.24.105/h/an à 1.54.105/h/an et 1.38.105/h/an. La MC a connu une évolution différente après une nette augmentation entre 1981 et 1998 (0.79.105/h/an à 1.04.105/h/an) correspondant à un accroissement de 107%, l’incidence se stabilise à 1.49.105/h/an. Cette évolution correspond à l’évolution générale des MICI dans le monde ; 3. Hommes et femmes sont touchés de façon sensiblement égale ; 4. L’affection touche essentiellement l’adulte jeune (70% des patients sont âgés de 20 à 39 ans) mais il existe un 2ème pic d’incidence entre 50 et 59 ans ; 5. Le profil anatomo-clinique de l’affection n’a pas connu d’évolution majeure en 25 ans et ses caractéristiques, appréciées sur les données de la dernière enquête sont tout à fait classiques et ne différent pas de celles de la littérature.

Mots-clés : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin, Épidémiologie, Profil anatomo-clinique

Abstract : In the world, regional distribution of Inflammatory Bowel Disease (IBD) mainly ulcerative colitis (UC) and Crohn’s Disease (CD) is ubiquitous though unequal. Algeria is considered as a low incidence country of IBD. In this work, we have studied the epidemiologic evolution of that disease from 1981 to 2006 in Algiers department through the comparison of 3 epidemiologic studies using the same methodologic approach done between 1981-1985, 1994-1998, 2003-2006.

Some conclusion can be drawn from the results of this work. 1. IBD are not rare in Algiers; 2. Incidence of UC remains stable during the 25 years study period; 1.24.105/y to 1.38.105/y CD incidence showed a different evolution with firstly an important increase from 0.79 105/y to 1.64 105/y then a stabilization of the incidence rate (1.49 105/y); 3. Disease was as frequent in men than in women; 4. 70% of the patients were young adults: the first peak of incidence was comprised between 20 and 29 years but a second peak was observed after 50 y; 5. Anatomoclinical aspects did not changed during the whole period study and our data are close to those of the literature.

Key-words : Chronic inflammatory bowel diseases, Epidemiology, anatomo-clinical Profile

Introduction :

Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) sont caractérisées par un état inflammatoire du tube digestif d’évolution chronique.

Cette entité anatomique regroupe principalement deux affections, la Rectocolite Hémorragique (RCH) et la Maladie de Crohn (MC), reconnues et distinguées l’une de l’autre sur la base d’un faisceau d’arguments cliniques, endoscopique, radiologique et anatomopathologiques. Plus rarement (10% des cas en moyenne), lorsque devant un état inflammatoire colique chronique il n’est pas possible de le rattacher à une RCH ou à une MC, on parle de Colite Inclassable (CI). Lorsque la difficulté diagnostique est telle que la distinction ne peut pas se faire même sur la pièce opératoire, il s’agit d’une colite indéterminée (C Ind.).

La pathogénie de ces affections est très incomplètement comprise. Elle semble être multifactorielle et implique une prédisposition génétique, des facteurs environnementaux qui engendrent un dysfonctionnement immunitaire intestinal à l’origine d’une inflammation chronique.

La RCH est une condition inflammatoire chronique de la muqueuse qui touche constamment le rectum et s’étend de façon continue, symétrique et variable sur le reste du colon. Cette affection est guérie par la colectomie.

En revanche, la MC, bien que prédominante au niveau de l’intestin, peut intéresser la totalité du tube digestif « de la bouche à l’anus ». Cette affection inflammatoire hétérogène à distribution asymétrique, discontinue et polymorphe se manifeste habituellement par une diarrhée rarement sanglante, des accidents obstructifs digestifs intermittents qui traduisent bien la nature volontiers sténosante et fistulisante des lésions intestinales ; des lésions anales particulières sont fréquentes ; histologiquement se trouve réalisée dans les cas typiques, une inflammation granulomateuse intestinale transmurale. La chirurgie ne guérit pas définitivement la maladie et l’exérèse chirurgicale est souvent suivie de récidive.

Dans les deux affections, aux manifestations intestinales s’associent de façon inconstante des manifestations extra intestinales (articulaires, cutanées, oculaires, hépatobiliaires, vasculaires …) de gravité et d’évolution variable, certaines d’entre elles étant susceptibles d’évoluer de façon autonome pour leur propre compte.

L’évolution des MICI se fait le plus souvent de façon intermittente par poussées entrecoupées de périodes de rémissions ; les formes chroniques évoluant d’un seul tenant sont plus rares et parfois plus sévères. Les poussées sont d’intensité variable ; elles peuvent être graves ou compliquées mettant en jeu le pronostic vital du patient. En l’absence d’une pathogénie bien définie, le traitement médical des MICI demeure symptomatique.

Il fait appel habituellement à la corticothérapie ou aux aminosalicylates, les immunosuppresseurs sont réservés aux formes corticodépendantes et les thérapeutiques biologiques d’introduction plus récente (anticorps anti Tumor Necrosis Factor) sont réservées notamment aux formes réfractaires de la maladie.

L’étude de l’épidémiologie des MICI et en particulier celle de son évolution dans le temps peut avoir une importance considérable non seulement sur un plan purement scientifique mais aussi sur le plan de la santé publique.

Elle peut permettre :

  • D’une part, d’initier ou de tester des hypothèses pathogéniques en identifiant notamment des facteurs de risque liés à l’environnement en se basant sur d’éventuelles différences géographiques quant à l’incidence et aux données démographiques,
  • D’établir des prévisions épidémiologiques en fonction de l’évolution connue de la maladie dans le temps et des modifications locales de l’environnement en se fondant sur les données recueillies au niveau des pays ayant une longue histoire de MICI,
  • D’autre part, de guider l’action des services de santé, d’organiser la prise en charge des patients et de mettre en place des programmes adéquats.

De nombreuses études épidémiologiques ont été consacrées aux MICI au cours de ces 5 dernières décennies. Les études sont de valeur très inégale et présentent des différences méthodologiques parfois importantes, ce qui rend leur comparaison délicate en particulier entre les études anciennes ou provenant de zones géographiques différentes.

Cependant, les études épidémiologiques exposent à de multiples difficultés méthodologiques.

Les difficultés d’interprétation d’une étude épidémiologique sont nombreuses et se situent à différents niveaux des enquêtes.

En premier lieu, il existe, en l’absence d’étiologie des MICI, des difficultés à identifier de façon certaine et définitive ces états pathologiques et les séparer d’autres états inflammatoires.

  • Le diagnostic de MICI n’est pas toujours évident.

Le polymorphisme clinique (mode de début, tableaux atypiques pseudo infectieux) impose bien souvent, dans les formes inaugurales un diagnostic différentiel laborieux basé sur les résultats d’explorations adéquates et de valeur indiscutable,

  • Il peut exister une variation inter observateur ; ceci est surtout valable pour l’interprétation des examens complémentaires (endoscopie, histologie),
  • La classification « étiologique » initiale peut être erronée et dans 5 à 10% des cas, le diagnostic initial peut connaître des changements dans le temps,
  • Le délai entre le début clinique réel de la maladie et le moment du diagnostic peut, lorsqu’il est important, conduire un biais de recrutement,La disparité entre les systèmes de santé influe sur le recrutement et l’enregistrement des patients,
  • La sélection de la population à prendre en compte est capitale et peut être responsable de biais de recrutement (séries de patients hospitalisés Vs séries issues de la population générale).

Les séries hospitalières conduisaient à une sous-estimation certaine de l’incidence et de la prévalence de la maladie (les patients les moins atteints n’étant pas comptabilisés), alors que la sévérité, la morbidité et la mortalité étaient surévaluées. Les études de population, plus récemment introduites estiment de façon plus sûre l’incidence et la prévalence de la maladie dans une zone géographique déterminée. Dans les pays disposant d’un registre national des MICI, les résultats sont encore plus proches de la réalité épidémiologique de la maladie (Suède-Danemark).

  • La méthodologie de collecte des données peut également être à l’origine d’insuffisances ; les études les plus fiables sont les études prospectives qui permettent de recueillir des informations de haute qualité.
  • Il existe également un manque d’uniformité dans les possibilités et moyens de diagnostic disponibles selon les pays.

Dans le monde, la répartition des MICI est ubiquitaire mais se fait de façon très inégale. C’est ainsi que les MICI prédominent dans les pays occidentaux bénéficiant d’un niveau de vie élevé (USA, Pays Nordiques, Grande Bretagne) ; elles sont moins fréquentes dans les pays d’Europe du Sud (en Espagne, Italie, Grèce) et encore moins dans les pays en développement encore que les écarts, en termes d’incidence et de prévalence, aient tendance à se resserrer.

En Algérie comme dans le reste du Maghreb, les MICI étaient classiquement considérées comme des maladies rares voire exceptionnelles.

En 1979 et en 1980, deux travaux effectués à Alger battaient en brèche cette assertion et avaient attiré l’attention sur la relative fréquence des MICI sous nos climats. Néanmoins, ces deux études rétrospectives ne pouvaient, en aucun cas, permettre des conclusions définitives.

Il nous avait paru intéressant et essentiel de compléter ces premiers travaux par des enquêtes épidémiologiques prospectives.

Une première étude effectuée à Alger entre le 1er janvier 1981 et le 31 décembre 1985 devait révéler que la RCH et la MC n’étaient pas des affections rares au niveau de la Wilaya d’Alger.

Une deuxième étude, reposant sur les mêmes critères de diagnostic et intéressant la population de la même région a été réalisée entre le 1er janvier 1985 et le 31 décembre 1998.

Enfin, une troisième enquête devait être réalisée dans les mêmes conditions entre 2003 et 2006.

Données épidémiologiques :

Dans le monde, la plupart des études épidémiologiques réalisées dans la même région et au cours de la même période, concluent que la RCH représente la MICI la plus fréquente.

En Europe, le ratio RCH/MC a été évalué à 1,44/1 à 5,28/1 ; il est de 1,1/1 à1,43/1 aux USA et 2,41/1 en Asie (Corée). En revanche, la MC a été trouvée plus fréquente que la RCH en Ecosse (0,45/1), en France (0,73/1) en Grande Bretagne (0,69/1), au Canada (0,85/1).

Dans le monde, il existe d’importantes variations géographiques de l’incidence de la MC ; rapportée à 100.000 habitants/an, elle est de 6,9 aux USA, de 14,6 à 15,8 au Canada, de 2,3 à 6,3 en Europe, de 0 ,5.105 / an à 1,6.105 /an en Afrique.

La prévalence des MICI a été évaluée récemment. Celle de la RCH a été estimée de 4,9 à 505.105 en Europe, de 4,9 à 168,3.105 en Asie et au Moyen Orient et de 37,5 à 248.105 en Amérique du Nord. La prévalence de la MC est de 0,6 à 322.105 en Europe, de 16,7 à 318,5.105 en Amérique du Nord.

Ces différences s’expliquent, au moins en grande partie, par l’existence d’un gradient Nord-Sud qui a été mis en évidence aussi bien en Europe qu’aux USA.

Ainsi, l’étude Européenne (rapportée par Shivanada) concernant une période allant du 1/10/91 au 30/9/93 a intéressé 20 pays (8 Centres en Europe du Nord et 12 en Europe du Sud).

L’incidence de la MC a été trouvée supérieure de 40% dans les pays du Nord, comparée à celle des pays du Sud.

Aux USA, 2 études réalisées par Sonnenberg portant d’une part sur les hospitalisations pour MC dans les Hôpitaux des Vétérans de l’Armée et d’autre part au niveau des archives de la Sécurité Sociale (MEDICARE), ont montré que les taux de fréquence de prise en charge étaient plus élevés dans les Etats du Nord des USA.

L’incidence des MICI en général et de la MC en particulier a subi d’importantes modifications dans le temps. Nous disposons de plusieurs études privilégiées qui ont comporté un suivi allant de 10 à 60 ans. Dans les pays à forte incidence de MICI, la RCH, après augmentation rapide de son incidence entre 1940 et 1970 connait aujourd’hui une stabilisation. La MC, historiquement, a subi un accroissement plus long de sa fréquence mais connaitrait actuellement une stabilisation de son incidence.

Cependant, dans les pays initialement à faible incidence (pays du Sud par exemple), la MC est en constante augmentation (Italie, Grèce, Espagne, Asie).

En Algérie :

À Alger, l’évolution à long terme de l’incidence de la MC a connu une évolution en 2 temps ; d’abord une augmentation franche entre 1981 et 1998 (de 0,79.105

/an à 1,64.105 /an), puis une stabilisation entre 1998 et 2006 (1,49.105/an).

La répartition des cas de MICI en fonction de sexe montre des résultats variables selon les pays et la nature de la maladie. On décrit habituellement une légère pré-dominance féminine dans la MC et masculine dans la RCH. Il en a été ainsi dans notre dernière étude (2003- 2006) à Alger (RCH : SR H/F=1,04/1, MC : SRF/H :1,05/1.

Les MICI débutent chez l’adulte jeune dans la majorité des pays. Le maximum de fréquence de l’âge de début se situe habituellement entre 20 et 40 ans (> 60% des cas). Dans la majorité des cas, la courbe de répartition des cas de MC en fonction de l’âge est unimodale avec un pic de fréquence qui se situe entre 25 et 35 ans mais il peut être décalé vers 35-40 ans. Dans quelques études, la répartition est bimodale avec un deuxième pic tardif et beaucoup moins important, au-delà de 60 ans.

On notera que ce type de répartition est en général commun à l’homme et à la femme.

L’évolution démographique à long terme a été peu étudiée ; concernant la MC le sex ratio F/H est en général resté constant dans le temps. Pour notre part, nous avons noté certaines différences entre les courbes de répartition des incidences par tranches d’âge chez l’homme et chez la femme avec un pic de fréquence de 20 à 29 ans chez l’homme et 30-39 ans chez la femme ; avec une augmentation sensible des cas féminins, le sex ratio H/F passant de 1,89/1 (1980) à 0,94/1 (2006).

Mais le fait marquant qui émerge de nos études est l’augmentation importante (X2) de la MC en 25 ans.

De ce fait, compte tenu de sa prévalence, de sa gravité potentielle et du coût élevé de sa prise en charge, la MC est en passe de devenir un véritable problème de santé publique dans notre pays.

Quelles conclusions peut-on tirer de ce travail ?

  1. Les MICI ne sont pas des maladies rares à Alger ;
  2. L’incidence de la RCH est restée relativement stable en 25 ans passant de 1.24.105/h/an à 1.54.105/h/ an et 1.38.105/h/an. La MC a connu une évolution différente après une nette augmentation entre 1981 et 1998 (0.79.105/h/an à 1.04.105/h/an) correspondant à un accroissement de 107%, l’incidence se stabilise à 1.49.105/h/an. Cette évolution correspond à l’évolution générale des MICI dans le monde ;
  3. Hommes et femmes sont touchés de façon sensiblement égale ;
  4. L’affection touche essentiellement l’adulte jeune (70% des patients sont âgés de 20 à 39 ans) mais il existe un 2ème pic d’incidence entre 50 et 59 ans ;
  5. Le profil anatomoclinique de l’affection n’a pas connu d’évolution majeure en 25 ans et ses caractéristiques, appréciées sur les données de la dernière enquête sont tout à fait classiques et ne différent pas de celles de la littérature.

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Prise en charge du reflux gastro-œsophagien de l’adulte

K. BELHOCINE, Service de Gastro-Entérologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.

Résumé : Le reflux gastro-œsophagien est une pathologie fréquente devenue ubiquitaire. Motif fréquent de consultation en soins primaires, secondaires et tertiaires, il s’agit d’une entité qui expose à certaines complications qui peuvent grever le pronostic vital. Sa prise en charge repose sur l’analyse clinique et le traitement médical dans les situations les plus simples et typiques, mais nécessite aussi le recours à des explorations spécialisées et d’autres alternatives thérapeutiques, dans les situations plus complexes de résistance thérapeutique ou de manifestions extra-digestives dominantes. Des mécanismes étiopathogéniques multiples et intriqués, une meilleure maitrise thérapeutique et la satisfaction des patients passeront certainement par le contrôle de ces différentes cibles pathogéniques.

Mots-clés : Reflux gastro-œsophagien, traitement du RGO, reflux.

Abstract : Gastroesophageal reflux disease (GERD) is one of the most common digestive disorders over the world. It is a chronic illness with a significant impact on patients’ quality of life and may lead to complications and esophageal cancer. Diagnosis and management of GERD are based on clinical analysis. However, in some cases, testing is needed (i.e.: endoscopy, pH and pH-impedance monitoring, esophageal manometry). GERD is traditionally and empirically managed with anti-secretory medication; surgery may be required in selected patients. In the future, the better understanding of the disease’s pathophysiology will likely offer new therapeutic strategies.

Mots-clés : Gastro-esophageal reflux disease, GERD, reflux disease

Introduction – Définition :

Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est une entité pathologique liée à la remontée involontaire du contenu gastrique vers l’œsophage due à l’incompétence du système anti-reflux, qui expose le patient à une altération de sa qualité de vie et à des complications évolutives pouvant compromettre son pronostic vital à court, moyen et long terme.

Le reflux gastro-œsophagien est une pathologie très fréquente, dont la prévalence croissante affecte plus de 30% des adultes dans les pays occidentaux(1). Il s’agit d’un véritable problème de santé publique et un motif fréquent de consultation, non seulement du fait de son impact sur le quotidien du patient mais aussi du fait de sa gravité potentielle liée aux complications possibles (hémorragies et sténoses) mais surtout au risque de dégénérescence cancéreuse sur endobrachyœsophage(2). Ces complications sont la traduction de l’histoire naturelle des lésions œsophagiennes anatomiques non traitées(3).

La physiopathologie(4) du RGO, complexe et multifactorielle, est imparfaitement élucidée. Si l’acidité et les perturbations mécaniques de l’œsophage, de l’estomac et de la jonction œsogastrique interviennent grandement dans la pathogénie du RGO et de ses complications, les caractéristiques de l’atmosphère physico-chimique endoœsophagienne participent certainement à la survenue des lésions macroscopiques et microscopiques observées ainsi qu’à la perception des symptômes par le patient(5,6).

Diagnostic – Explorations :

Le reflux gastro-œsophagien est largement prédominant dans les pays occidentaux ; cependant, la modernisation de la vie, les modifications hygiéno-diététiques et l’accroissement de la pandémie d’obésité en font une pathologie devenue ubiquitaire et croissant dans de multiples zones géographiques. Dans la population occidentale, 30% à 45% des personnes rapportent un épisode mensuel de reflux, 5% à 25% un épisode hebdomadaire et 5% à10% un épisode quotidien(7).

Du point de vue clinique, le RGO se décline sous divers aspects symptomatiques se regroupant sous un large spectre clinique intégrant des manifestations digestives et extradigestives telles que définies par la classification de Montréal(8). On distingue ainsi, la forme classique au décours de laquelle les manifestations habituelles s’articulent autour d’une symptomatologie digestive, de la forme atypique se traduisant par des symptômes extra-digestifs.

Le RGO se manifeste essentiellement par des symptômes digestifs typiques cardinaux que sont le pyrosis et les régurgitations, souvent déclenchés par l’alimentation et/ou le syndrome postural. Le pyrosis se définit comme une sensation de brûlure rétro-sternale prenant origine au niveau de l’épigastre et remontant le long du sternum ; le pyrosis a une bonne spécificité (78%) mais une faible sensibilité (60%) pour le diagnostic de RGO en utilisant la pH-métrie comme test de référence. Quant aux régurgitations, elles consistent en la remontée du contenu gastrique au niveau œsopharyngien voire de la bouche pouvant être à nouveau dégluties, leur spécifici- té et leur sensibilité sont assez médiocres(9). Les vomissements, les douleurs épigastriques, la dysphagie peuvent être présents au cours du RGO dans le cadre du syndrome œsophagien symptomatique. Les aspects du « syndrome œsophagien lésionnel » de la classification de Montréal sont représentés par les œsophagites peptiques gradées selon la classification de Los Angeles(10), la sténose, l’endobrachyœsophage et plus rarement l’adénocarcinome œsophagien.

Quant aux manifestations extradigestives, elles peuvent être isolées ou associées aux symptômes digestifs. Ce sont essentiellement des manifestations pulmonaires (toux, bronchites, manifestations asthmatiformes …), ORL (laryngites, dysphonie …), pseudo-cardiaques (douleurs angineuses …), dentaires (érosions …). Elles posent principalement la question de l’imputabilité de ces manifestions isolées à un véritable RGO, souvent absent par ailleurs, et imposent ainsi la réalisation d’explorations exhaustives souvent spécialisées(11,12).

Ainsi, le diagnostic de RGO repose essentiellement sur l’approche clinique (13) mais des explorations spécifiques, sont parfois requises. Ces investigations peuvent se concevoir dans quatre situations particulières : pour asseoir un diagnostic notamment dans le cadre de manifestations atypiques isolées, pour expliquer et palier un défaut de réponse thérapeutique, pour évaluer une indication de chirurgie anti-reflux et dans le cadre de recherches physiopathologiques, permettant ainsi d’étudier les mécanismes pathogéniques et d’évaluer voire valider de nouvelles armes thérapeutiques.

De façon pragmatique, devant un patient présentant des symptômes évocateurs de RGO, l’analyse minutieuse et détaillée des plaintes est capitale et peut souvent suffire à retenir le diagnostic en se basant sur la définition de Montréal(8) ; en présence de symptômes typiques isolés ou associés à des manifestations atypiques, il est licite de proposer une stratégie coût-efficacité optimale basée sur un traitement empirique par les inhibiteurs de la pompe à protons avec dans une grande majorité des cas une réponse satisfaisante(14).

Des explorations sont souhaitables, et en premier lieu l’endoscopie digestive haute(15), en l’absence de réponse au traitement anti-sécrétoire optimisé, mais aussi d’emblée lorsqu’il existe des signes d’alarme (dysphagie, anémie, hémorragie, amaigrissement), chez un patient de plus de 50 ans, devant une évolution des symptômes de plus de 5 ans, devant une récidive précoce à l’arrêt du traitement, devant des symptômes atypiques isolés, pour contrôler le traitement d’une œsophagite sévère ou pour surveiller un endobrachyœsophage(16,17,18).

Cette endoscopie pourra évoquer avec une forte probabilité (bonne spécificité, médiocre sensibilité) le diagnostic de RGO, écarter des diagnostics différentiels, rechercher des signes de complications (œsophagites, endobrachyœsophage, dégénérescence néoplasique) ou une œsophagite à éosinophiles parfois associée ou mimant un RGO grâce aux biopsies effectuées(19,20,21). Des explorations plus spécialisées disponibles dans des laboratoires d’explorations fonctionnelles digestives (pH-métrie, pH-Impédancemétrie, manométrie œsophagienne) deviennent nécessaires si le patient demeure symptomatique malgré un traitement optimal, en l’absence de lésion endoscopique et devant des symptômes atypiques isolés(22,23,24,25). La pH-métrie et la pH-Impédancemétrie permettront avec l’aide de l’analyse d’association symptômes-reflux de rattacher les plaintes du patient, qu’il s’agisse de plaintes digestives ou extra-digestives, à un RGO acide, non-acide ou faiblement acide, à un œsophage hypersensible ou à un diagnostic de pyrosis fonctionnel voire d’écarter la réalité d’un véritable reflux gastro-œsophagien. Ces explorations sont aussi indispensables si l’on propose une chirurgie anti-reflux au patient afin de confirmer le diagnostic avant un geste invasif, écarter toute contre-indication à type de troubles sévères de la motricité (achalasie du cardia) et représente également un examen de référence permettant d’analyser une éventuelle symptomatologie postopératoire(26,27,28,29).

Prise en charge thérapeutique :

Les buts du traitement, au cours du reflux gastro-œsophagien, sont de soulager efficacement les symptômes, de cicatriser et maintenir en rémission les œsophagites, de prévenir les complications, et de rétablir une qualité de vie du patient, satisfaisante (30).

Le traitement médical, primordial, reste basé essentiellement sur la prescription d’anti-sécrétoires. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie a permis de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles molécules agissant directement sur ces mécanismes étiopathogéniques. À côté de l’approche médicale, des techniques endoscopiques ont été tentées mais en l’absence d’efficacité avérée, elles ont été abandonnées pour la plupart ; quant à la chirurgie, elle trouve une place certaine chez des patients sélectionnés.

Ainsi, l’approche mécanistique du RGO a pour objectif de renforcer la barrière anti-reflux par la correction du defect anatomique d’une hernie hiatale, de neutraliser le contenu agressif gastrique par divers traitements : antiacides, anti sécrétoires (inhibiteurs de la pompe à protons – IPP, antagonistes des récepteurs H2 – antiH2), molécules anti-reflux (agonistes des récepteurs Gaba – Baclofène, antagonistes des récepteurs m5Glutamate), protecteurs muqueux (prostaglandines, alginates), régulateurs de la clearance œsogastrique (prokinétiques) et modulateurs des signaux nociceptifs (antidépresseurs à

faible dose : Citalopram, Amitriptyline, ou médecine alternative : hypnose, acupuncture…) (31).

En pratique, les règles hygiéno-diététiques (repas léger le soir, proscrire tabac et alcool, éviter de se coucher juste après les repas, position surélevée de la partie haute du corps pendant le sommeil), sont largement utilisées ; elles ne reposent, cependant, sur aucune recommandation formelle en « Evidence Base Médecine » ; par contre, il est impératif et d’efficacité avérée de lutter contre l’obésité (32).

Le traitement médical a été bouleversé par l’avènement des anti-sécrétoires et notamment des inhibiteurs de la pompe à protons dans les années 90. La méta-analyse de Chiba montrant une supériorité des IPP versus Anti- H2, portait sur plus de 7.000 patients atteints d’œsophagite modérée ou sévère et rapportait des taux de cicatrisation de 84 ± 11 % avec les IPP de première génération (oméprazole, lansoprazole ou pantoprazole) contre 52 ± 17 % pour les anti-H2 ; les proportions de sujets asymptomatiques à l’issue de ce traitement initial étaient de 77 ± 10 % versus 48 ± 15 % pour les IPP et les anti-H2, respectivement (33,34).

L’efficacité globale des IPP est très satisfaisante en termes de cicatrisation lésionnelle œsophagienne (85%) et de contrôle symptomatique (80%), un traitement d’entretien ou à la demande est souvent nécessaire ; cette réponse est cependant moindre en cas de RGO sans lésion endoscopique (Non Erosive Reflux Disease – NERD). Les résultats obtenus avec les IPP de nouvelle génération (rabéprazole et ésoméprazole) semblent légèrement supérieurs (35,36).

L’échec au traitement se voit dans un tiers des cas. Les causes d’échec sont multiples et doivent être recherchées, notamment par les explorations spécialisées qui montrent dans plus d’un tiers ces cas de non-réponse aux IPP, l’absence de relation entre les plaintes du patient et un diagnostic de RGO.

Dans un premier temps, il convient de vérifier la compliance au traitement et d’optimiser le traitement médical (durée, dose, horaire). Dans un second temps il faudra rechercher la notion de prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, éliminer un éventuel syndrome de Zollinger-Ellison ; pour finir par réaliser les examens spécialisés qui vérifieront la réalité du RGO, sa nature chimique, l’efficacité du traitement prescrit et qui permettront ainsi de guider une stratégie thérapeutique efficiente.

Les IPP sont aussi proposés en cas de manifestations atypiques avec de moins bons résultats (50% de résolution globalement) mais la problématique première est de rattacher formellement les symptômes extradigestifs à un RGO (12).

La chirurgie demeure une alternative thérapeutique efficace chez des patients rigoureusement sélectionnés et doit donc s’accompagner d’un bilan exhaustif. Elle sera plus facilement proposée aux patients jeunes avec symptômes typiques et anciens de RGO, bons répondeurs aux IPP et désireux d’arrêter leur traitement médical avec une exposition acide œsophagienne pathologique en pH-métrie. (37). Les recommandations de la Société Américaine de Gastro-entérologie(25,38) retenaient comme indication à la chirurgie :

  1. Une alternative au traitement au long cours des patients reflueurs notamment ceux désirant interrompre les IPP,
  2. La présence d’effets secondaires sous traitement médical,
  3. La présence d’une volumineuse hernie hiatale,
  4. Une œsophagite réfractaire ou des symptômes persistants documentés liés au RGO.

La fundoplicature de type Nissen par voie laparoscopique représente actuellement la procédure de référence avec des résultats très satisfaisants dans les centres experts (39).

À côté de ces traitements de référence que constituent les IPP et la chirurgie et face aux situations d’échec de ces deux options, de nouvelles approches ont été envisagées (40) : des traitements endoscopiques par radiofréquence tels que le dispositif Stretta* (41,42), une alternative « médicale » à la fundoplicature chirurgicale soit un montage anti-reflux réalisé par voie endoscopique

« l’EsophyX, EndoGastric Solutions, Inc » (43). De nouveaux dispositifs comme l’anneau magnétique « Linx Reflux Management System, Torax Medical, Inc » (44) et des techniques nouvelles de stimulation du sphincter inférieur de l’œsophage par système de neurostimulation implantable « EndoStim » (45) présentant des résultats encourageants sont aussi en cours d’étude.

Conclusion :

Le reflux gastro-oesophagien est une entité pathologique, au spectre clinique étendu, représentant un motif fréquent de consultation en unité de soins primaires, secondaires et tertiaires. Le diagnostic essentiellement clinique nécessite aussi, parfois, des explorations spécifiques endoscopiques mais aussi hautement spécialisées que sont les explorations fonctionnelles œsophagiennes (pH-métrie, pH-impédancemétrie-manométrie œsophagienne). Les complications du reflux gastro-œsophagien, bien que devenues plus rares, peuvent être de gravité variable et représenter indéniablement une source de morbidité lourde et un important fardeau pour le patient et le système de santé. Leur prévention passe donc par une prise en charge optimale du reflux et par son diagnostic précoce. Le traitement actuel est essentiellement médical reposant sur les anti-sécrétoires et notamment les inhibiteurs de la pompe à protons, la chirurgie demeure réservée à des patients bien sélectionnés. Bien qu’imparfaitement élucidés, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette entité représentent la cible privilégiée de stratégies thérapeutiques nouvelles afin de contrôler et de maitriser définitivement les symptômes, les lésions anatomiques et l’évolution vers les complications.

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Résultats et suivi des transplantés du premier programme de greffe en Algérie

N. DEBZI(1), S.A. FARAOUN(2), K. BENTABAK(3), N. AFREDJ(1), N. GUESSAB(1), H. AIT KACI(4), A. NANI (1),T. BENATHMANE(6), I. OULED CHEIKH(1), R. KERBOUCHE(1), S. YAHIATÈNE(5), D. BENMOUSSA(5), L. BACHIRI(5), D. OURRAD(5), Z. BEKKOUCHE (5), M. AMROUN(5), F. REZOUG(5), M. LAKEHAL(9), j.M. BODIN(9), N. TERKI(4), M. REGHIS(7), O. CHAFA(7), C. AMAOUz(7), S. ADJALI(7),Y. KINANE(7), D. HANOUN(8), T. BOUCEKKINE(1), A. GRABA(3), B. GRIÈNE(5) , S.E. BENDIB(2), K. BOUDjEMA(9).Service d’Hépatologie, CHU Mustapha Bacha, Alger.Service d’imagerie médicale, centre Pierre et Marie Curie, Alger.Service de Chirurgie générale et oncologique, centre Pierre et Marie Curie, Alger.Service d’Anatomie Pathologique, centre Pierre et Marie Curie, Alger.Service d’Anesthésie Réanimation,centre Pierre et Marie Curie, Alger. (6) Service de Psychiatrie, CHU Mustapha Bacha.(7) Service d’Hémobiologie et de transfusion, CHU Mustapha Bacha. (8) Institut National de Santé Publique, Alger.(9) Service de Chirurgie Digestive et de Transplantation, CHU Pontchaillou, Rennes, France.

Résumé :

En Février 2003, la première transplantation hépatique à donneur vivant apparenté (THDV) a été réalisée en Algérie. Le développement de la greffe hépatique à donneur cadavérique (THDC) se heurte à des obstacles logistiques et organisationnels.L’objectif principal de ce travail est d’évaluer rétrospectivement, les résultats et le suivi à long terme des patients transplantés.

Du 1/3/2002 au 31/3/2012, nous avons colligé les dossiers de 39 receveurs : THDV (n=34), THDC (n =5 : 3 TH, 2 greffes combinées foie rein). L’âge moyen était de 38 ans (16-58), il s’agissait de 23 hommes et 16 femmes avec un sex-ratio H/F de 1.43. Le score moyen de Child- Pugh était de 10(6-14). L’étiologie de la cirrhose était : virale (n=12 : 7VHC, 5VHB), syndrome de Budd-Chiari (SBC, n=6) , auto -immune (HAI, n=5) , cryptogénique (n=4), biliaire secondaire (CBS, n= 3) , alcoolique (n= 3) , CBP (n=2) , stéatohépatite non alcoolique (n=1) , CHC sur cirrhose cryptogénétique (n=1) , maladie de Wilson (n=1) et hyperoxa- lurie primitive (n=1). L’évaluation du donneur vivant comporte 3 phases: psycho-sociale, clinique et morphologique. Pour les indications de la greffe, nous avons utilisé la classification de Child-Pugh. Chez le receveur, nous avons étudié la morbi-mortalité précoce et tardive. Chez le donneur vivant, les complications des hépatectomies ont été analysées selon la classification de Dindo-Clavien. L’immunosuppression comprenait la ciclosporine (CSA) associée au mycophénolate mofétil (MMF) ou le tacrolimus associé au MMF. Pour le suivi à long terme, nous avons étudié : le rejet, les complications de l’immunosuppression, les infections, les complications biliaires, la récidive de la maladie initiale et la survenue de cancers.

Aucun décès n’est survenu chez les donneurs. Nous rapportons 16% (n=7) de complications majeures chez 5 donneurs. Le taux de survie des receveurs à 3 ans était de 61% (n=26) avec un suivi médian de 58 mois, 43% des receveurs sont décédés (n=13), 9 décès sont survenus dans la période péri-opératoire. L’infection constitue la principale cause de décès (n=6) soit 46%. 10 de nos patients soit 33% ont eu une récidive de la maladie initiale.

Ces résultats préliminaires encourageants, incitent à développer la transplantation hépatique dans notre pays.

Mots-clés : Transplantation, donneur vivant, cirrhose.

Abstract : In February 2003, the first living donor liver transplantation (LDLT) was performed in Algeria, up to now cadaveric donor is impossible to perform because of logistical reasons.

The main objective of this study was to evaluate our results and long-term follow up of transplanted patients.

9 recipients (LDLT n=34, CD n=5: 3 LT, 2 Liver-Kidney transplantation) were followed from 12/1/2002 to 3/31/2012, the mean age was 38 years (16-58) they were 23 men and 16 females with sex ratio M/F =1.43. The mean Child-Pugh score was 10 (6-14). The etiology of the cirrhosis was: viral (n=12: 7HCV, 4HBV), Budd Chiari syndrome (BCS, n=6), auto-immune (AIH, n=5), cryptogenic (n=4), secondary biliary (n=3), alcoholic (n=3) , PBC (n=2), NASH (n=1), hepatocellular carcinoma (n=1), Wilson disease (n=1), and hyperoxaluria (n=1). The evaluation of living donor featured three phases: psychological, clinical and imaging. The indications for transplantation was made according to Child- Pugh score. In recipients, we have studied early and late morbidity mortality. Among the Living donor, complications of hepatectomy were analyzed according to Dindo– Clavien system. The immunosuppression regimen included cyclosporine (CSA) combined with mycophenolate mofetil (MMF) or tacrolimus with MMF. For Long term follow up we have studied: the rejection, complications of immunosuppression, infections, biliary complications, recurrence of the initial disease, and occurrence of cancers. No donor mortality occurred; 16% (n=7) of major hepatectomy complications were recognized in 5 donors. The recipient survival rate at 3 years was 61% (n=26) with median follow up of 58 months. 43% of recipients died (n=13), all in LDLT group, 9 deaths occurred in perioperative period, the main cause of death is infection (46%). 33 % (n=10) recipients presented recurrence of the initial disease.These preliminary results encourage the development of liver transplantation in our country.

Key-words :Transplantation, living donor, cirrhosis.

Introduction :

L’a transplantation hépatique constitue la solution thérapeutique ultime, chez les patients en insuffisance hépatique terminale, particulièrement au cours des cirrhoses décompensées ou des hépatites fulminantes(1).

Des programmes cliniques de transplantation hépatique à donneur vivant (THDV) ont été développés entre 1989 et 1991, en Asie pour des raisons culturelles, aux Etats-Unis et en Europe pour des raisons de pénurie de greffons pédiatriques responsable d’une mortalité élevée sur liste d’attente (30-50% des cas). La THDV trouve également sa justification dans les pays où les contraintes organisationnelles et/ou légales ne permettent pas le recours au don cadavérique(1,2,5,6,7).

En Février 2003, la première transplantation hépatique à donneur vivant apparenté a été réalisée en Algérie, en étroite collaboration avec l’équipe médico-chirurgicale du service de chirurgie hépatobiliaire et de transplantation hépatique de l’hôpital Pontchaillou de Rennes (France).

À ce jour, même si les contraintes cultuelles et culturelles sont levées, aucune transplantation hépatique à donneur cadavérique (THDC) n’a été réalisée en Algérie. Des raisons organisationnelles et logistiques freinent le développement et la réalisation de la greffe hépatique à donneur cadavérique(3).

Objectifs :

L’objectif principal de ce travail est d’évaluer rétrospectivement, les résultats et le suivi à long terme des patients transplantés.

Patients et méthodes :

Du 1/3/2002 au 31/3/2012, nous avons colligé les dossiers de 39 receveurs : 34 THDV et 5 THDC. Sur l’ensemble des receveurs étudiés, l’âge moyen était de 38 ans (16-58), il s’agissait de 23 hommes et 16 femmes avec un sex ratio H/F de 1,43. Le score moyen de Child-Pugh était de 10 (extrêmes : 6 -14), les receveurs se répartissaient comme suit : 73% (n=25) des patients étaient classés C, 23% (n = 8) B et une patiente atteinte d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) sur cirrhose cryptogénétique était A.

L’évaluation du donneur vivant comporte globalement 3 phases : psycho-sociale, clinique, et d’imagerie. L’imagerie non invasive comprend : l’écho-Doppler, le scanner multibarette, la Bili-IRM et l’invasive : l’artériographie coelio-mésentérique, que nous ne pratiquons plus depuis la 15ème transplantation, remplacée par le scanner multibarette. Dans notre protocole la biopsie du foie du donneur est devenue obligatoire depuis la 17ème THDV (5,6,7), nous estimons qu’elle renforce la sécurité du donneur et affine les critères de sélection.

Selon le lien de parenté, les donneurs se répartissaient comme suit : sœur (n=9), fille (n=8), frère (n=7), fils (n=3), neveu (n=2), père (n=2), cousin (n=1) et tante (n=1). L’âge moyen était de 28 ans (18-58).

Chez les patients ayant bénéficié d’une THDV (n = 34), l’étiologie de la cirrhose était d’origine virale dans 9 cas, cinq d’entre eux avaient le VHC, de génotype 1 (n=4) et de génotype 2 (n=1). Quatre patients avaient le VHB, parmi lesquels deux avaient une infection active (ADN-VHB > 2000 UI/ml), le premier receveur a été traité par la lamivudine et le second par l’entécavir, le troisième avait une infection inactive et a reçu un traitement préemptif par la lamivudine. Ces trois patients traités avaient une charge virale indétectable avant la greffe, le dernier receveur avait un profil d’immunité naturelle. Un SBC primitif a été noté dans 6 cas, chez deux receveurs la cause de la maladie était un syndrome myéloprolifératif latent et chez quatre d’entre eux aucune étiologie n’a été retrouvée. La cirrhose était liée à une HAI (n=5), cryptogénétique (n=4), CBS (n=3) : secondaire à une CSP (n=1), maladie de Caroli (n=1), traumatisme des voies biliaires (n=1) ; alcoolique (n=3), CBP (n=2), stéatohépatite non alcoolique (n=1), CHC (n=1) retenu sur les critères de l’UCSF2, avec un taux d’AFP à 3000 UI.

Sur les 34 THDV : 33 ont été réalisées dans notre centre et une en Jordanie. Il s’agissait d’un prélèvement de foie droit dans 31 cas, un foie gauche dans un cas et chez un donneur la procédure a été interrompue en raison du décès du receveur sur table suite à un choc hémorragique.

Cinq patients ont bénéficié d’une THDC à l’étranger. Trois en France, sur foie total pour maladie de Wilson, un split pour cirrhose VHC et une greffe combinée foie-rein pour cirrhose VHC et insuffisance rénale chronique secondaire à une malformation de la jonction urétérale. Une greffe a été réalisée en Belgique pour cirrhose VHB inactive (AC anti-HBc isolés). Une greffe combinée foie-rein a été réalisée aux Etats-Unis pour hyperoxalurie primitive.

En somme, les patients présentant une étiologie virale C, étaient 7 (THDV = 5, Split=1, greffe combinée foie-rein=1), parmi lesquels 3 ont été traités avant la greffe mais avec échec à la bithérapie interféron-ribavirine pour intolérance hématologique (n=2) et rechute (n=1).

Nous avons étudié séparément la morbi-mortalité précoce inférieure à 3 mois, et tardive au-delà de 3 mois.

Chez le donneur vivant, les complications générales et celles des hépatectomies ont été classées selon la classification de Dindo-Clavien(4).

L’immunosuppression comprenait la ciclosporine (CSA) associée au mycophénolate mofétil (MMF) ou le tacrolimus associé au MMF. Les corticostéroïdes sont main tenus six mois ; en cas de cirrhose auto-immune, nous gardons une dose minimale efficace au long terme pour prévenir la récidive de la maladie initiale.

Pour 35 de nos receveurs, le traitement immunosup presseur administré était la CSA associée au MMF et le tacrolimus, plus MMF dans 4 cas.

Durant le suivi, nous avons réalisé systématiquement une ponction biopsie hépatique post transplantation (PBHPT) à un an, à 5 ans et en cas de suspicion de rejet. Chez les receveurs VHC, la PBHPT est réalisée chaque année pour juger de l’évolutivité de la fibrose et pour poser l’indication du traitement antiviral. L’association interféron pégylé-ribavirine a été administrée en post transplantation lorsque le score histopathologique de Métavir montrait une fibrose égale ou supérieure à F1(8).

Chez les receveurs présentant une étiologie virale B, le traitement antiviral par les analogues (lamivudine ou entécavir) et les immunoglobulines spécifiques anti-Hbs ont été administrés selon le protocole de l’hôpital Paul Brousse (9). Les patients atteints de syndrome de SBC recevaient une anticoagulation avec l’acénocoumarol en pré et post-greffe. Pour la cirrhose alcoolique, le sevrage est de règle au moins 6 mois avant la transplantation.

Le suivi de la récidive du CHC comportait une échographie Doppler, un taux d’alpha fœto-protéine tous les 6 mois et une tomodensitométrie annuelle.

Pour le suivi à long terme, nous avons étudié : le rejet, les complications de l’immunosuppression (le syndrome métabolique, l’insuffisance rénale, l’HTA), la survenue d’infections, les complications biliaires, la récidive de la maladie initiale et l’apparition de cancers.

Résultats :

À ce jour, aucun décès n’est survenu chez les donneurs. Selon la classification de Dindo-Clavien, nous avons noté 26 complications chez 16 donneurs, il s’agissait d’une complication unique chez 9 donneurs, deux chez 4 donneurs et trois chez 3 donneurs. Les complications générales (n=8) figurent sur le tableau 1 et celles des hépatectomies (n=18) sur le tableau 2. En les regroupant, elles étaient mineures dans 19 cas (73%) et majeures dans 7 cas (27%). Ces complications majeures ont été retrouvées chez 5 donneurs (16%).

 Classification de clavien
Grade 1Grade 2Grade 3aGrade 3bGrade 4a
Colique néphrétique1
Pharyngite 1
Infection urinaire 1
Fièvre 2
Pneumopathie 3
Tableau 1 : Complications générales (n=8)
 Classification de clavien
Grade 1Grade 2Grade 3aGrade 3bGrade 4a
Élévation transaminases1    
Collection sous-phrénique4    
Infection de paroi 3   
Thrombose veine hépatique 1   
Thrombose veine porte 1   
Transfusion peropératoire 1   
Epanchement pleural/ascites  2  
Pneumothorax  1  
Abcès sous-phrénique   1 
Hémorragie intra-abdominale   21
Tableau 2 : Complications des hépatectomies (n = 18)

Le taux de survie globale (THDV-THDC) des receveurs à 3 ans était de 61% (n=26) avec un suivi médian de 58 mois, (figure 1), et 73% (n=19) étaient encore en vie à plus de 60 mois. Le taux de la survie des THDV était de 62% (n=21) (figure 2).

Parmi les receveurs THDV, 43% d’entre eux sont décédés (n=13), 9 décès sont survenus dans la période péri-opératoire (Tableau 3) et 4 à distance (Tableau 4). Aucun décès n’est survenu chez les patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique à donneur cadavérique.

Tableau 4 : Mortalité à distance (M : Mois)
Tableau 3 : Mortalité précoce (J : Jour)

L’infection constitue la principale cause de décès (n=6) soit 46%. Selon l’étiologie, le SBC représente la première cause de décès (n=4) soit 30%.

Le SBC constitue également la cause principale de décès à long terme (n=2), un décès dans un tableau de SBC fulminant malgré une anti-coagulation efficace et le second suite à un accident aux anticoagulants.

Un patient transplanté pour cirrhose à VHB a présenté une thrombocytopénie idiopathique au 4ème mois post greffe, traité par rituximab après échec des corticostéroïdes et des immunoglobulines standards. Un mois après, il décède dans un tableau de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) secondaire à un sepsis pulmonaire probablement d’origine virale, les bilans bactériologique et parasitaire étaient négatifs. Un receveur transplanté pour cirrhose alcoolique est décédé au 6ème mois post greffe dans un tableau de sepsis pulmonaire.

Quant aux complications biliaires, elles sont retrouvées chez 9 receveurs soit 23%, si on les rapporte aux THDV, le taux est de 38% (n=8). Elles étaient précoces chez trois receveurs des THDV, où on note une péritonite biliaire par lâchage sur anastomose hépatico-jéjunale 28 PBHPT ont été réalisées, 27 par voie transcutanée sous contrôle échographique et une en per-opératoire. Les patients transplantés pour VHC (n=7), cinq sont vivants, deux à 24 mois, parmi eux le patient ayant bénéficié d’un split chez lequel a été découvert incidemment un CHC sur l’explant, le troisième à 42 mois, le quatrième à 78 mois et le cinquième à 88 mois.

La PBHPT faite au 9ème mois (n=1) pour suspicion de rejet a retrouvé selon la classification Metavir une hépatite A1F1, et à un an (n=4) une hépatite A1F1(n=2), A2F2 (n=1), et une hyperplasie nodulaire régénérative (HNR, n=1) chez le patient avec greffe combinée foie-rein. La PBHPT à 2 ans (n=4) a montré les mêmes résultats histopathologiques, à trois ans (n=2) des lésions stables A1F1 (n=1) une progression à A2F2 (n=1) et à 5 ans (n=2) une hépatite A2F2 (n=1) et un A1F1 (n=1).

Quatre receveurs ont bénéficié en post-greffe d’un trai- tement par interféron pégylé alpha 2a à 135ug/par semaine, associé à la ribavirine à 600 mg/jour, deux receveurs ont eu une réponse virologique soutenue, le premier de génotype 1 traité pendant 48 semaines et le second de génotype 2 traité pendant 24 semaines.

La tolérance   était   acceptable,   nous   avons   utilisé l’érythropoïétine alpha pendant presque toute la durée du traitement. Nous avons arrêté le traitement chez deux patients, pour le premier à 1 mois en raison d’une neutropénie sévère, d’une thrombocytopénie et d’une anémie hémolytique, ce patient avait le même profil de tolérance qu’en traitement pré-greffe, et pour le second au 2ème mois, à cause d’une anémie hémolytique et la survenue d’une insuffisance rénale.

Concernant les patients transplantés VHB (n=5), trois d’entre eux étaient actifs avant la greffe et ont répondu aux analogues, un patient est décédé à 6 mois d’un SDRA comme cité précédemment et deux receveurs sont toujours inactifs respectivement à 5 et 7 ans, ils reçoivent des immunoglobulines anti-Hbs selon le protocole de Paul Brousse(9). La PBHPT a été faite chez deux receveurs à 1 an, et n’a pas montré d’anomalies histologiques, et l’ADN VHB fait annuellement reste indétectable.

Les patients transplantés pour cirrhose HAI (n=5), quatre d’entre eux sont encore en vie, respectivement à 40, 87, 77 et 100 mois, la PBHPT à 2 ans (n=1) a confirmé la récidive clinique chez un receveur, mis en rémission par corticostéroïdes.

La PBHPT à 5 ans (n=3) a montré une cirrhose inactive dans un cas et aucune récidive chez deux receveurs. Les transplantés pour cirrhose cryptogénétique (n=4), sont tous en vie respectivement à 48, 60, 72 et 108 mois. Un des receveurs a présenté à un an et à quatre ans, un ictère avec élévation des transaminases 8 fois la normale, sur la PBH nous avons retrouvé des anomalies histologiques compatibles avec une hépatite auto-immune de novo, sur le plan thérapeutique le MMF a été remplacé par l’azathioprine.

Cette patiente est en rémission clinique et biologique et a mené une grossesse normale à l’âge de 35 ans soit à la 9ème année post greffe. Dans ce même groupe, chez un second receveur la PBHPT faite à 5 ans a montré une hépatite chronique cirrhogène active. La PBHPT faite chez le 3ème receveur pendant la chirurgie pour sténose anastomotique biliaire comme mentionné précédemment a montré une hépatite cholestatique avec fibrose septale et la PBHPT à 5 ans chez ce même patient a retrouvé une cirrhose inactive. Pour le dernier receveur nous sommes à la quatrième année, la PBHPT est programmée à 5 ans.

Pour les transplantés pour cirrhose alcoolique (n=3), deux sont vivants respectivement à 60 et 84 mois, pour le premier receveur, il y a une récidive de son alcoolisme, la PBHPT faite à un an a montré une stéatohépatite, pour le deuxième receveur on note la survenue d’un cancer du cavum à la cinquième année post greffe, traité par radio-chimiothérapie.

Les patients transplantés pour maladie cholestatique (THDV, n=5) seulement 2 d’entre eux sont encore en vie, respectivement à 6 ans pour le receveur de la CSP et 7 ans pour celui de la CBP, la PBHPT réalisée à 5 ans a montré l’absence de récidive pour ces deux receveurs. La patiente ayant reçu la greffe combinée foie-rein pour hyperoxalurie primitive est vivante à 5 ans. Le receveur ayant la maladie de Wilson est vivant à 7 ans avec une PBHPT sans anomalies à 5 ans, deux receveurs SBC à 7 et 8 ans, et le transplanté pour CHC est indemne de récidive à 2 ans.

En somme, 33% de nos patients (n=10) ont eu une récidive de la maladie initiale, et deux patients ont présenté des lésions de novo, une HAI chez le premier et une HNR chez le second.

En ce qui concerne les complications infectieuses à long terme, un patient transplanté pour cirrhose VHB a présenté à 15 mois une aspergillose pulmonaire ayant répondu à la capsofungine, il est vivant à 4 ans.

Le deuxième patient, greffe combinée foie-rein pour cirrhose VHC a présenté la deuxième année post greffe un syndrome de Hunt Ramsay traité par acyclovir, il est vivant à 6 ans.

Le syndrome métabolique du transplanté a été observé dans 61% des cas (n=16), 34% (n=9) des receveurs sont en surpoids avec un IMC moyen à 27, 34 kg/m2, 34% ont une hypertension artérielle (n=9), 3 receveurs ont une HTA associée à une dyslipidémie, 15% ont une hyperuricémie (n=4), 19% ont un diabète (n=5) avec 3 cas de diabète post-greffe, et 23% (n=6) des receveurs ont présenté une insuffisance rénale, chez 4 d’entre eux, elle est modérée avec un de taux de créatininémie compris entre 16 et 18 mg /l et chez 2 receveurs transplantés pour VHC , elle est sévère, avec une clairance de la créatinine respectivement à 20 et 22 ml / min et une diurèse conservée, l’un d’entre eux est le patient ayant reçu la greffe combinée foie-rein, aucun des deux n’est au stade de dialyse.

Discussion :

La survie globale à trois ans des THDV est de 62%, la majorité des décès ont eu lieu dans la période post-opératoire immédiate. L’infection est la principale cause de décès. Ce pourcentage de survie est légèrement différent de celui rapporté dans la littérature (10-13), cela peut être expliqué par deux raisons : la première est relative au choix des indications, nous avons toujours privilégié les patients les plus atteints, la seconde a trait à notre expérience débutante dans ce domaine.

Dans notre expérience de THDV, l’hépatectomie a été associée à un taux significatif de complications. En dehors des complications mineures, sept complications majeures ont été retrouvées chez 5 donneurs soit 16%, de grade IIIa, IIIb et IV. Le traitement chirurgical ou par radiologie interventionnelle a été mené avec succès dans tous les cas(4, 7,14).

Le taux de complications biliaires chez les receveurs était relativement élevé, comme attendu, plus important chez les receveurs des THDV(15, 16, 17), avec un décès lié à ce type de complication. Aucun des donneurs n’a présenté de complications biliaires.

À long terme, le meilleur taux de survie a été observé chez les patients transplantés pour cirrhose auto-immune ou cryptogénétique(18,19), suivies des cirrhoses virales.

Par contre, la survie au cours des SBC est différente comparativement aux données de la littérature(20-23). Nous avons eu quatre décès, deux en période post-opératoire et deux à distance. À notre avis, deux raisons majeures expliquent ces résultats peu satisfaisants.

La première, est en rapport avec les critères de sélection, comme signalé en introduction notre politique d’indication privilégie toujours les patients les plus avancés, nos patients arrivent à la transplantation avec des facteurs prédictifs de mauvais pronostic tels que : l’infection, le syndrome hépato-rénal et la dénutrition. La seconde raison est relative à l’absence de préparation spécifique pour ce type d’affection par la radiologie interventionnelle, de tels patients avec des ascites réfractaires devaient bénéficier de mise en place de TIPS avant la greffe programmée(21,22,23).

Trente-trois pourcent (33%) de nos patients ont eu une récidive de la maladie initiale. La récidive de l’infection à VHC a été observée dans tous les cas, la plupart du temps avec des fibroses minimes à modérées, deux patients seulement ont répondu à la bithérapie interféron pégylé ribavirine(8,24,25). Chez les patients transplantés pour cirrhose cryptogénétique, nous avons relevé une progression plus rapide vers la cirrhose(26). La biopsie hépatique reste essentielle pour le suivi des transplantés (25 27). Le syndrome métabolique et les complications de l’immunosuppression comme l’insuffisance rénale, constituent le revers de la médaille, ils nécessitent un suivi rigoureux afin de préserver le greffon(28, 29).

Conclusion :

La transplantation hépatique demeure le traitement de référence pour les patients en insuffisance hépatique terminale. Les hépatectomies en THDV exposent le donneur à une morbidité importante. La majorité de nos décès sont survenus au cours de la période péri-opératoire. Un tiers de nos patients ont présenté une récidive de la maladie initiale confirmée histologiquement. Ces résultats préliminaires encourageants, incitent à développer la transplantation hépatique dans notre pays.

Conflit d’intérêt : aucun.

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Apport et performance du scanner multidétecteur dans l’évaluation morphologique des donneurs vivants en transplantation hépatique

SA. FARAOUN(1), N. DEBZI(2), K. BENTABAK(3), A. GRABA(3), B. Griene(4), T. BOUCEKKINE(5), N. GUESSAB(2), N. AFREDJ(2), ME. BOUDJELLA(6), N. BENIDIR(7), C. BOUZID(3), K. BOUDJEMAA(8), SE. BENDIB(9) Service d’imagerie médicale, CHU Lamine Debaghine Bab El Oued, Alger. Service d’hépatologie, CHU Mustapha Bacha, Alger. Service de chirurgie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger. Service d’anesthésie réanimation, Centre Pierre et Marie Curie, Alger. Service de gastroentérologie, CHU Mustapha Bacha, Alger. Service de médecine interne, Hôpital Bachir Mentouri de Kouba, Alger. Service d’anatomie pathologique, HSN, Alger. Service de chirurgie hépatobiliaire et digestive, CHU de Rennes, France. Service d’imagerie médicale, Centre Pierre et Marie Curie, Alger.

Résumé : La transplantation hépatique est une chirurgie présentant deux types de difficulté. Une purement technique, en relation avec les variantes vasculaires et biliaires, et l’autre d’ordre physiopathologique liée au volume du foie transplanté. L’atténuation, voire la prévention de ces difficultés est étroitement liée à la fiabilité de l’évaluation morphologique préopératoire des donneurs vivants. Les objectifs de notre étude sont d’évaluer la sensibilité du scanner multidétecteur dans l’identification des variantes anatomiques vasculaires pouvant avoir un impact sur la stratégie opératoire, et de comparer le volume des greffons, estimé par l’imagerie, au poids réel des greffons pesés après prélèvement. Il s’agit d’une étude prospective unicentrique qui a porté sur 20 donneurs vivants pour transplantation hépatique. L’évaluation a été réalisée à l’aide d’un scanner 16 coupes, en acquisition multiphasique. 30% des donneurs avaient une variante anatomique artérielle. Une variante anatomique portale a été notée dans 25% des cas. La sensibilité du scanner multidétecteur dans l’identification des variantes anatomiques était de 100%. Le calcul du coefficient kappa, évalué à 1, a permis de noter une excellente concordance avec les données opératoires. Notre étude a montré que le scanner multidétecteur permet au chirurgien d’anticiper et de planifier avec sécurité sa stratégie opératoire.

Mots-clés : Transplantation hépatique, scanner multidétecteur, donneur vivant.

Abstract : Liver transplantation is a surgery with two types of difficulty. A purely technical, in relation to the vascular and biliary variants, and the other pathophysiological related to the volume of the transplanted liver. Prevention of these difficulties is closely related to the reliability of preoperative morphological assessment of living donors. The aims of our study are to evaluate the sensitivity of the multidetector CT scan in the identification of vascular anatomical variants that may have an impact on the operative strategy, and to compare the graft volume, estimated by imaging, with the actual weight of grafts. This is a prospective unicentric study of 20 living donors for liver transplantation. The evaluation was carried using a 16 section CT scan, in multiphasic acquisition. 30% of the donors had an arterial anatomical variant. A portal anatomical variant was noted in 25% of cases. The sensitivity of the multidetector CT scan in the identification of anatomical variants was 100%. The calculation of the kappa coefficient, evaluated at 1, made it possible to note an excellent concordance with the operating data. Our study has shown that the multidetector CT scan allows the surgeon to anticipate and plan safely its operative strategy.

Key words : Hepatic transplantation, multi-detector scanner, living donor.

Introduction :

C’est en Février 2003 que le programme algérien de transplantation hépatique (TH) à donneur vivant apparenté a été lancé. En pratique, cette technique est confrontée à des difficultés liées aussi bien au donneur qu’au receveur. Celles-ci sont de deux types : des problèmes purement techniques, en relation avec les variantes vasculaires et biliaires des deux sujets, et des problèmes d’ordre physiopathologique en relation avec le volume du foie transplanté. Le greffon doit être prélevé avec les voies biliaires et les pédicules vasculaires nécessaires à son implantation chez le receveur, sans pour autant compromettre la vascularisation et le drainage biliaire du foie restant chez le donneur. D’autre part, le volume du foie transplanté doit être suffisant pour assurer un retour rapide à une fonction hépatocellulaire normale chez le receveur, alors que le volume restant au donneur doit être suffisant pour lui épargner toute complication liée à la réduction du volume fonctionnel hépatique. L’atténuation, voire la prévention de toutes ces difficultés est étroitement liée à la fiabilité de l’évaluation morphologique pré-greffe réalisée par le scanner multidétecteur chez les donneurs de foie.

Les objectifs de cette étude sont d’évaluer la sensibilité du scanner multidétecteur dans l’identification des variantes anatomiques vasculaires pouvant avoir un impact sur la stratégie opératoire, et de comparer le volume des greffons, estimé par l’imagerie, au poids réel des greffons pesés après prélèvement.

Patients et méthodes :

Il s’agit d’une étude prospective unicentrique qui a porté sur 20 donneurs vivants pour transplantation hépatique. Il y avait 9 hommes et 11 femmes, indemnes de toute maladie, dont l’âge moyen était de 27 ans (extrêmes : 18-52 ans). L’évaluation a été réalisée à l’aide d’un scanner 16 coupes, en acquisition multiphasique. La phase artérielle a été déclenchée par un tracking bolus, la phase portale à 40 secondes et la phase tardive à 60 secondes. Les variantes anatomiques vasculaires ont été notées alors que le volume hépatique total, le volume hépatique droit et gauche ont été calculés après délimitation manuelle des contours hépatiques. Le volume fonctionnel restant moyen a été évalué par le calcul du rapport entre le volume restant prévu et le volume total. Les données de l’imagerie ont été comparées aux données opératoires. Leur concordance a été évaluée par le calcul du coefficient kappa

Résultats :

30% (6/20) des donneurs avaient une variante anatomique artérielle (tableau 1, Figure 1-3), la plus fréquente étant la naissance de l’artère hépatique gauche à partir de l’artère gastrique gauche retrouvée chez 4/20 donneurs (20%). Une variante anatomique portale a été notée dans 25 % des cas (5/20) (tableau 2, Figure 4). Il s’agissait le plus souvent d’un glissement de la branche porte postérieure droite sur le tronc porte observé chez 3/20 donneurs (15%). Quant aux variantes anatomiques veineuses (tableau 3, Figure 5 et 6), celles-ci ont été observées chez 35% des donneurs (7/20), la VSH droite inférieure accessoire notée chez 7/20 d’entre eux (30%), étant la plus fréquemment notée. Par ailleurs, 7 donneurs avaient une VSH signifiante du segment VIII et/ou du segment V. La sensibilité du scanner multidétecteur dans l’identification des variantes anatomiques était de 100%. Le calcul du coefficient kappa, évalué à 1, a permis de noter une excellente concordance avec les données opératoires.

Le volume hépatique total scanographique moyen était de 1.300 cm3 (extrêmes : 1.150 cm3 à 1.800 cm3). Les valeurs respectives du volume moyen des hépatectomies virtuelles et du volume moyen des explants hépatiques étaient de 700 cm3 (extrêmes : 300 cm3-1.200 cm3) et de 643 cm3 (extrêmes : 280 cm3 -1.150 cm3). Le volume fonctionnel moyen a été évalué à 35% (extrêmes : 29 à 40 %). Une surestimation moyenne de 8.2% a été constatée dans la comparaison des volumes estimés par l’imagerie et le poids réel des greffons (Figure 7).


Tableau 1 : Prévalence des variantes anatomiques artérielles, AHG : artère hépatique gauche. AHD : artère hépatique droite.
Tableau 2 : Prévalence des variantes anatomiques portales
Variantes portales                        n (%)
Glissement de la branche porte postérieure droite3/20 (15%)
Trifurcation vraie1/20 (5%)
Quadrification1/20 (5%)
Variante intra-hépatique droite1/20 (5%)
Tableau 3 : Prévalence des variantes anatomiques veineuses, VSH : veine sus-hépatique.

Discussion :

Le prélèvement sur donneur vivant a pour principal objectif de prélever un greffon comportant tous ses pédicules vasculaires sans pour autant compromettre la vascularisation et le drainage veineux du foie restant. L’identification des variantes anatomiques chez le donneur est donc essentielle pour prévenir les difficultés opératoires et les complications ischémiques post-opératoires susceptibles de compromettre la fonction hépatocellulaire, indépendamment du volume réséqué.

La plupart des variantes anatomiques vasculaires ne contre indiquent pas un prélèvement hépatique. Théoriquement, seule une distribution étagée de la veine porte et la naissance d’une artère hépatique du segment IV à partir de l’artère hépatique droite peuvent contre indiquer un geste de résection. Au niveau des veines sus hépatique, la ligature de l’une d’entre elles n’a pas de conséquences négatives en raison de l’existence d’anastomoses intra-hépatiques qui exercent un effet protecteur sur la fonction hépatique. Toutefois, il est préférable pour les segments IV, V et VIII, qui sont généralement situés de part et d’autre du plan d’hépatectomie, d’identifier leurs veines dominantes de façon à réaliser une chirurgie conservant un retour veineux satisfaisant à partir du greffon, une fois implanté, et du foie laissé en place. Il faut également préciser la position des veines accessoires de gros calibre (de plus de 5 mm de diamètre) qui pourront faire l’objet d’une réimplantation séparée.

Notre étude confirme la faisabilité et la fiabilité du scanner multiphasique dans la réalisation d’un bilan vasculaire préopératoire complet. Elle a également démontré que cette technique permet d’estimer avec une très bonne précision le volume total du foie et le volume résiduel postopératoire après simulation du plan de résection chirurgicale, technique décrite sous le terme d’hépatectomie virtuelle. Le volume résiduel estimé en préopératoire apparaît dans plusieurs études comme un bon facteur prédictif de l’insuffisance hépatocellulaire avant résection hépatique majeure. Il n’y a pas de consensus sur le volume minimum restant nécessaire, mais il est généralement admis que, pour un foie normal, un volume restant inférieur ou égal à 25 % expose à un risque significatif de complications chez le donneur. La plus redoutée d’entre elles étant l’insuffisance hépatocellulaire.

Dans notre étude, une surestimation moyenne de 8.2 % a été constatée dans la comparaison des volumes estimés par l’imagerie et le poids réel du greffon. Cette surestimation est probablement liée au fait que l’hépatectomie chirurgicale, générant forcément des manipulations tissulaires de la glande hépatique, ne peut pas intégralement reproduire la tranche de section obtenue par l’hépatectomie virtuelle. En effet, L’hépatectomie réalisée par l’imagerie suit un plan virtuel parfait passant par la scissure porte principale, alors que l’hépatectomie chirurgicale, bien que guidée par des repères anatomiques échographiques, passe par une tranche

de section réelle en suivant la ligne de dévascularition constatée après clampage porte. D’autre part, l’hépatectomie virtuelle passe à ras du bord droit de la VSH médiane, comme tracé au crayon alors que la tranche de section réelle est irrégulière et peut sur certains endroits dépasser de quelques millimètres ce bord droit. Enfin, cette surestimation préopératoire du poids du greffon par le scanner multiphasique peut être expliquée par une réduction de son poids après prélèvement, après rinçage par les solutés de conservation.

Conclusion :

Notre étude a montré que le scanner multidetecteur est une technologie avancée et fiable permettant en un seul temps une évaluation morphologique complète de la cartographie vasculaire et le calcul des volumes hépatiques. Ainsi, elle permet au chirurgien d’anticiper et de planifier avec sécurité sa stratégie opératoire tout en tenant compte d’une éventuelle surestimation par l’imagerie du volume des greffons.

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Carcinome hépatocellulaire développé sur foie pathologique,traitement chirurgical par résection hépatique

K. BENTABAK(1), SA. FARAOUN(2) Service de chirurgie oncologique « A » ,Service d’imagerie médicale, EHS, Centre Pierre et Marie Curie, Alger, Algérie.

Introduction :

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le 5e cancer le plus fréquent dans le monde et la tumeur maligne primitive du foie la plus fréquente [1,2]. Il est dans 90% des cas associé à une maladie chronique du foie, le plus souvent au stade de cirrhose. Le traitement chirurgical à visée curative comporte la résection et la transplantation hépatique qui ne peuvent cependant être proposées qu’à 30% des patients [3]. La résection hépatique sur foie pathologique, a longtemps été limitée par une mortalité et une morbidité élevées ainsi que par un risque de récidive important lié, à la survenue de nodules de novo en rapport avec l’hépatopathie sous jacente [4]. Les indications et les résultats de la résection hépatique dépendent du stade tumoral au moment du diagnostic, de la réserve fonctionnelle hépatique sous jacente et de l’utilisation de techniques chirurgicales adaptées. Dans ce contexte, la résection hépatique du CHC va poser le problème du terrain souvent fragile sur lequel elle survient, des capacités de régénération hépatique diminuées par la fibrose, de l’exérèse limitée par le risque d’insuffisance hépatique postopératoire irréversible pouvant conduire au décès du patient et du risque élevé de récidive. Une sélection rigoureuse des patients comportant l’évaluation du stade tumoral et celle de la réserve fonctionnelle hépatique est alors nécessaire. La résection ne se conçoit que s’il est possible de réaliser une exérèse à visée curative avec un risque de mortalité et de morbidité acceptable.

Évaluation du stade tumoral :

L’évaluation du stade tumoral repose sur une exploration comportant une échographie abdominale, une imagerie hépatique en coupe par scanner triphasique et une imagerie par résonnance magnétique. L’imagerie doit préciser la taille de la tumeur, son siège segmentaire précis, ses connexions vasculaires et l’existence d’un envahissement veineux endoluminal, c’est-à-dire un thrombus tumoral portal ou veineux hépatique caractéristique du CHC, la présence de nodules satellites ou à distance, et comporter une étude volumétrique. La recherche de localisations secondaires, en particulier par scanner thoracique, est indispensable et rentre dans le cadre du bilan pré thérapeutique.

Indications de la résection hépatique :

Les indications d’exérèse dépendent de la taille, du nombre des lésions, de leur siège et de l’estimation du foie restant après exérèse. Les meilleurs candidats à l’exérèse sont les patients ayant une tumeur unique latéralisée permettant de conserver un parenchyme hépatique restant de plus de 50% [5,6]. Les politiques de dépistage du CHC permettent de découvrir des tumeurs à un stade précoce (<à 5 cm) répondant à ces critères. Dans ce cas, la résection est en compétition avec la transplantation hépatique et les traitements percutanés. Le siège de la tumeur est alors un paramètre important dans le choix du traitement. Lorsqu’il s’agit d’une tumeur de siège périphérique, une exérèse limitée peut être réalisée de façon curative et anatomique avec un sacrifice parenchymateux faible. Au contraire, l’existence d’une petite lésion centrale de moins de 5 cm peut nécessiter un sacrifice parenchymateux plus important avec un risque d’insuffisance hépatique postopératoire faisant orienter vers le traitement percutané ou la transplantation.

L’existence de nodules satellites témoigne souvent d’une lésion métastatique locorégionale liée à un envahissement vasculaire microscopique. Le pronostic en est plus sombre mais cela ne représente pas une contre-indication opératoire. L’existence de lésions bilobaires témoigne habituellement d’une carcinogénèse multicentrique rendant peu probable le caractère curatif de la résection. Les contre-indications à la résection du CHC sont la présence de métastases extra-hépatiques, la présence de lésions multiples bilobaires, la présence d’un envahissement de la convergence biliaire et la présence d’une thrombose tumorale extensive du tronc porte ou de la veine cave inférieure. Cependant, un grand nombre de malades continuent de se présenter à un stade tumoral avancé avec une tumeur de plus de 5 cm, dépassant la limite au-delà de laquelle la transplantation peut être proposée[7].

Évaluation de la réserve fonctionnelle hépatique :

Outre l’évaluation tumorale, l’évaluation de la fonction hépatique est essentielle à la sélection des candidats à la résection hépatique sur foie pathologique. L’hépatectomie sur foie de cirrhose est grevée d’une morbidité et d’une mortalité beaucoup plus élevées. Le risque majeur est celui du développement d’une insuffisance hépatocellulaire postopératoire puis d’une décompensation de la cirrhose. Les critères prédictifs de survenue d’une insuffisance hépatique postopératoire sont essentiellement liés à la fonction hépatique préopératoire et à l’état histologique du foie sous-jacent. L’évaluation de la fonction hépatique préopératoire est essentiellement basée sur le score de Child-Pugh[3,8,9] regroupant trois classes : la classe A où la fonction hépatique est normale, la classe B où il existe une insuffisance hépatocellulaire minime à modérée et la classe C où l’insuffisance hépatocellulaire est sévère. La plupart des auteurs s’accordent pour considérer que seuls les cirrhotiques Child-Pugh A sont candidats à une résection hépatique. Certains auteurs, en particulier asiatiques, utilisent le test au vert d’indocyanine qui consiste à injecter le colorant et à mesurer sa concentration résiduelle à 15 minutes. Ainsi, une hépatectomie majeure peut être réalisée jusqu’à 15% de rétention alors que la résection hépatique doit être limitée au-delà de 20% [10]. De même, l’évaluation du volume de parenchyme hépatique restant après exérèse est une donnée essentielle de la sélection fonctionnelle. Elle nécessite une analyse précise de l’imagerie tenant compte des volumes respectifs du foie total, du foie réséqué et de la tumeur.

Facteurs de risque :

Il a été démontré que l’existence d’une hypertension portale était corrélée à la décompensation postopératoire de la cirrhose, en particulier sous forme d’ascite[11]. Le degré d’hypertension peut être évalué par la recherche de varices œsophagiennes à l’endoscopie digestive, l’existence d’une splénomégalie et d’une circulation collatérale à la tomodensitométrie. L’existence d’une thrombopénie témoignant d’un hypersplénisme est également un stigmate d’hypertension portale. Une résection hépatique majeure est contre-indiquée en présence d’une hypertension portale. Une résection limitée peut être envisagée en cas d’hypertension portale modérée.

L’étiologie de l’hépatopathie sous-jacente et son activité doivent être considérées dans le risque d’une hépatectomie. L’activité de l’hépatopathie est évaluée sur la concentration sérique des transaminases, qui constitue un facteur de risque bien établi [12,13]. Il a été montré qu’une élévation des transaminases à plus de deux fois la normale était associée à une majoration de la mortalité [12]. En cas d’hépatopathie active, la résection peut être préparée par un traitement antiviral ou un sevrage alcoolique, selon les cas, jusqu’à normalisation des transaminases. L’état histologique du foie sous-jacent peut être évalué par la biopsie du foie non tumoral pour évaluer le degré de fibrose et une éventuelle activité. La quantification de la fibrose par le score METAVIR (F0 à F4) est utile dans la prise de décision [14]. Le risque opératoire est maximal en cas de cirrhose constituée (fibrose F4), il est élevé en cas de fibrose sévère (F3), et il est faible en cas de fibrose modérée (F2). En cas de fibrose minime F1, le risque est proche de celui d’une hépatectomie sur foie sain.

Résection hépatique :

Trois principes président à la résection du CHC sur foie pathologique : l’épargne parenchymateuse, l’exérèse anatomique et la minimisation de l’hémorragie.

L’exérèse sur foie pathologique impose une épargne parenchymateuse du fait des facultés de régénération qui sont réduites par la fibrose hépatique, surtout s’il existe une cirrhose constituée, ce qui entraîne un risque d’insuffisance hépatique postopératoire.

Si l’exérèse anatomique doit rester la référence, la préservation parenchymateuse peut devenir prioritaire par rapport à l’exérèse anatomique chez les patients ayant une fonction hépatique limite. Une hépatectomie majeure ne doit être envisagée qu’en cas de tumeur volumineuse inaccessible à un geste plus limité. Dans les tumeurs profondes de petites tailles, le principe d’épargne parenchymateuse doit conduire à des exérèses plus complexes aboutissant à ne réséquer que les segments ou secteurs intéressés par la tumeur. Lorsqu’il s’agit d’une tumeur périphérique, une exérèse limitée est indiquée, à type de segmentectomie ou sous-segmentectomie. Lorsque le foie est très dysmorphique et qu’il existe une hypertension portale, il est parfois préférable d’avoir recours à une exérèse non anatomique représentée par une tumorectomie emportant une marge de parenchyme hépatique supérieure à 1 cm.

L’hémorragie préopératoire et les transfusions sanguines influencent le pronostic des résections hépatiques pour cancer. Cette influence s’exerce sur la morbidité et la mortalité opératoires, mais également sur la survie à long terme, l’hémorragie et les transfusions sanguines étant associées à une fréquence plus élevée des récidives tumorales[15, 16]. La réduction de l’hémorragie fait intervenir l’utilisation des clampages vasculaires et la gestion du remplissage vasculaire au cours de l’anesthésie. La tolérance du foie pathologique à l’ischémie est inférieure à celle du foie sain et il est maintenant bien établi que l’utilisation du clampage pédiculaire hépatique intermittent (clampage de 15 mn, déclampage de 5 mn) est parfaitement toléré par le foie de cirrhose et permet de réduire de façon très efficace l’hémorragie [15,16,17]. Outre le clampage, le maintien d’une pression veineuse centrale basse par un remplissage vasculaire le plus limité possible en peropératoire est un élément essentiel dans la réduction de l’hémorragie.

Résultats de la résection hépatique :

Les progrès récents dans les techniques de résection hépatique ainsi qu’une meilleure connaissance de ses facteurs de risque ont permis d’améliorer les résultats de l’hépatectomie partielle pour CHC tant sur le risque opératoire que sur les résultats à long terme[18,19].

Le taux de morbidité des résections hépatiques sur foie de cirrhose est de l’ordre de 30 à 50% et comporte des complications sévères[20,21]. La principale est la survenue d’une insuffisance hépatique postopératoire dont les manifestations en sont l’ictère, la baisse des facteurs de coagulation, l’ascite et l’encéphalopathie hépatique. La morbidité comporte également les complications pulmonaires, l’infection et l’insuffisance rénale pouvant elles mêmes être secondaires à l’insuffisance hépatique ou en précipiter la survenue. L’évaluation du risque opératoire et la réduction de l’hémorragie ont permis de réduire la mortalité opératoire qui est passée de plus de 10% dans les années 1980 à moins de 5% dans la plupart des centres spécialisés actuels[5,9,15,16,18,19,22,23].

Quant aux résultats en termes de survie à long terme, ils sont variables d’une série à l’autre du fait de critères d’inclusion très disparates. Pour les malades ayant les meilleures caractéristiques, c’est-à-dire tumeur unique, Child-Pugh A et sans hypertension portale, des taux de survie de 50 à 70% sont rapportés [24,25]. Pour le groupe de Barcelone, la présence d’une hypertension portale et un taux de bilirubine supérieur à 10 mg/l constituaient les deux facteurs pronostiques les plus importants qui influençaient négativement la survie à long terme. La survie à 5 ans après hépatectomie était respectivement de 74%, 50% et 25% chez les patients qui ne présentaient aucun facteur, ou qui présentaient 1 ou 2 facteurs[26].

Récidive de la maladie :

Du fait de la persistance de l’hépatopathie sous-jacente, la récidive intra-hépatique est très fréquente : 60 à 80% à 5 ans dans la littérature [8,27]. De nombreux facteurs pronostiques influençant la survie après résection pour CHC ont été identifiés. Il s’agit principalement de la sévérité de l’hépatopathie sous-jacente, la taille et le nombre des tumeurs ainsi que l’existence ou non d’un envahissement vasculaire macroscopique ou microscopique.

Dans ce contexte, le traitement des récidives repose sur la résection itérative, la destruction percutanée et la transplantation de rattrapage [28,29,30,31]. La re-ré-section est rarement réalisée et les séries publiées sont peu nombreuses et comportent peu de malades. Cette option peut se concevoir en cas de récidive uni focale sur hépatopathie compensée. La destruction percutanée peut être envisagée en cas de récidive uni focale de petite taille. La transplantation hépatique peut se concevoir dans 2 situations distinctes : soit de sauvetage une fois la récidive diagnostiquée, soit préemptive selon les critères de récidive présents lors de l’analyse de la pièce opératoire qui sont : la marge de résection, le nombre et la taille des différents nodules de CHC, la présence de nodules satellites, le degré de différenciation, la présence d’une micro invasion vasculaire et la présence de capsule [32]. La transplantation hépatique peut être proposée en respectant les critères de Milan [7], mais elle reste limitée par la pénurie de greffon.

Conclusion :

La résection peut ainsi être considérée comme une méthode de sélection des candidats à la greffe, voire comme un traitement d’attente chez les patients inscrits en liste d’attente et ayant une tumeur périphérique aisée à réséquer. Ailleurs, elle peut être considérée comme la seule alternative à la transplantation hépatique en cas d’absence de greffon qu’il soit à partir du cadavre ou du vivant. Chez des patients sélectionnés, la résection hépatique sur foie pathologique constitue une bonne option et offre une survie similaire à la transplantation hépatique. C’est pourquoi, un suivi régulier des patients présentant une hépatopathie chronique ou une cirrhose compensée est nécessaire pour dépister le CHC à un stade utile.

Image 1 : Résection hépatique emportant la tumeur
Image 2 : Résection sectorielle antérieure droite emportant les segments 5 et 8
Image 3 : Scanner montrant un CHC de 5 cm du secteur antérieur droit (segments 5 et 8) sur foie de cirrhose

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La StéatoHépatite Non Alcoolique (NASH) L’essentiel en 2017

S. TAHARBOUCHT, Service de Médecine Interne, EPH El Biar, Alger.

Résumé : La stéatohépatite non alcoolique ou NASH (non alcoholic steatohepatitis) est caractérisée par la présence d’une stéatose hépatique dépassant les 5% associée à une inflammation qui peut évoluer vers la cirrhose et ses complications. Décrite dans l’année 1980 par Ludwig et col, cette affection est actuellement une des premières causes d’hépatopathies chroniques au monde. De considérables avancées ont été réalisées dans la compréhension de sa physiopathologie, de son diagnostic non invasif même si la biopsie hépatique est encore indispensable pour sa confirmation, et également dans son traitement médicamenteux dont plusieurs essais sont en cours de réalisation.

Mots-clés : Stéatohépatite non alcoolique – NASH-NAFLD

Abstract : Non-alcoholic steatohepatitis or NASH is characterized by a hepatic steatosis exceeding 5% associated with inflammation that can progress to cirrhosis and its complications. Described in 1980 by Ludwig and al, this condition is currently one of the leading causes of chronic liver diseases in the world. Considerable advances have been made in the understanding of its pathophysiology, its non-invasive diagnosis, although liver biopsy is still essential for its confirmation, and also in its drug treatment, several of which are currently being tested.

Key-words : Non alcoholic steatohepatitis – NASH-NAFLD

Introduction :

L’udwig et collaborateurs l’avaient décrite pour la première fois en 1980 en observant des lésions histologiques d’hépatite alcoolique chez une vingtaine de patients qui n’étaient pas des consommateurs d’alcool(1). Ils l’avaient baptisé stéatohépatite non alcoolique ou non alcoholic steatohepatitis (NASH). En fait, il s’agit d’une entité bien individualisée qui fait partie avec la stéatose pure, d’un groupe plus large d’affections plus connu sous l’acronyme NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease). La NASH est caractérisée par la présence d’une stéatose hépatique supérieure à 5% associée à une inflammation qui peut évoluer vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Elle met ainsi en jeu le pronostic hépatique et vital du patient NAFLD. Quant à la stéatose pure, celle-ci est caractérisée par la présence d’une stéatose sans inflammation, son pronostic est généralement moins péjoratif que celui de la NASH.

Épidémiologie :

La NAFLD est actuellement considérée comme un véritable problème de santé mondial. C’est l’une des premières causes d’hépatopathies chroniques dans le monde. Sa prévalence exacte n’est toujours pas bien précisée, elle varie selon la population d’étude et la méthode diagnostique utilisée. Selon les séries rapportées, sa prévalence dans la population générale se situe entre 10 et 50%(2). La prévalence de la NASH diffère également selon la population étudiée. Histologiquement prouvée, cette affection était retrouvée chez 43 à 55% des patients NAFLD avec cytolyse, chez 49% d’obèses morbides et chez 67% des cas d’hépatopathies chroniques incidentes(3). Dans la population générale, principalement chez les donneurs de foie, sa prévalence était estimée entre 3% et 16% en Europe, et entre 6 % et 15% aux USA(3). En Algérie, la prévalence de la NASH n’est pas connue. Dans un travail de thèse du docteur Chikhi, 1,2% des patients ayant eu un CHC, étaient liés à la NASH(4).

Physiopathologie :

La physiopathologie de la NASH n’est pas encore totalement élucidée. Néanmoins, plusieurs facteurs intervenant dans sa genèse ont été identifiés. Ces facteurs interagissent entre eux selon un modèle « multi Hit » proposé par Tilg et Moshen (5).

La prédisposition génétique et l’insulinorésistance favorisent la formation de la stéatose, définie par l’infiltration d’au moins 5% des hépatocytes par des vacuoles lipidiques constituées en majorité par les triglycérides. Cette stéatose est le point central unissant la NASH à la stéatose simple. Elle peut résulter de l’afflux important d’acides gras libres (AGL) vers le foie, d’un excès de synthèse intra hépatique (de novo), d’un défaut d’oxydation ou d’un défaut de sécrétion des very low density lipoproteins (VLDL). Cet excès d’acides gras libres et les produits issus de la lipotoxicité (diacylglycerol, céramides), l’insulinorésistance, la dysfonction du tissu adipeux périphérique, et enfin le microbiote intestinal via les endotoxines bactériennes, peuvent intervenir dans l’activation et la production de cytokines pro inflammatoires (6). C’est au cours de cette étape et avec le recrutement et l’activation de cellules immunitaires, que se passe la progression de la stéatose simple à la stéatohépatite.

L’inflammation est la principale caractéristique pathologique de la NASH. Néanmoins, environ 20% à 30% des stéatoses simples peuvent évoluer vers la NASH(5,7-10) et cette inflammation peut parfois précéder la stéatose dans certains cas(11) .

Diagnostic de la NASH :

Sur le plan clinique, le patient NAFLD est souvent asymptomatique ou peut parfois présenter des symptômes non spécifiques tels une asthénie et ou une pesanteur de l’hypochondre droit, son diagnostic est fréquemment posé fortuitement ou au décours d’une complication hépatique.

Le bilan hépatique peut être normal ou perturbé (cytolyse modérée, les phosphatases alcalines (PAL) et ou les gamma-glutamyl transférases (GGT) peuvent s’élever) aussi bien dans la NASH que dans la stéatose simple.

Le recours à la biopsie hépatique est à l’heure actuelle le seul moyen pour confirmer le diagnostic de la NASH. Cet examen invasif n’est pas dénué de désavantages : une mortalité estimée entre 0 à 3,3 décès pour 10.000 biopsies(12), des erreurs d’échantillonnage et une variabilité inter observateurs lors de son interprétation(13).

Les explorations morphologiques conventionnelles telles l’échographie, la tomodensitométrie et l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) permettent seulement d’identifier la surcharge graisseuse (stéatose) mais sans pouvoir différencier la NASH de la stéatose simple. Ces dernières années, des méthodes non invasives ont été développées pour prédire la NASH. Il s’agit principalement de scores établis à partir de données cliniques et ou biologiques (tableau 1)(14).

Cependant, aucune de ces méthodes n’a pu remplacer la biopsie hépatique qui reste le gold standard du diagnostic.

Tableau 1 : Les principaux scores prédictifs de la NASH (14)

Il existe également des méthodes non invasives permettant le diagnostic indirect de la fibrose hépatique. Certaines de ces méthodes se basent sur des paramètres cliniques et biologiques qui sont regroupés dans le tableau 2, d’autres se basent sur un principe radiologique, celui de la vitesse de propagation des ondes de cisaillement élastiques à travers le tissu hépatique (élastographie) (Tableau 3).

Tableau 2 : Les principales investigations non invasives de la fibrose hépatique

Le fibroscan® :

Son principe repose sur l’estimation de la vitesse avec laquelle se propagent les ondes de cisaillement élastiques à travers le tissu hépatique. Il est disponible avec 3 types de sondes, Small (S) pour l’enfant, medium (M) et extra large (XL) pour l’adulte.

Figure 1 : Fibroscan® avec les différentes sondes disponibles Source images : https://www.echosens.com/fr/fibroscan/)

L’élastographie intégrée à l’échographie ou ARFI (acoustic radiation force impulse) (15)

Figure 2. Elastographe de marque siemens Acuson S2000.

L’élastographie par résonnance magnétique (ERM) Sa performance diagnostique pour la fibrose avancée est excellente (sensibilité 85 %, spécificité 92%).

Anatomopathologie :

Malgré son caractère invasif, la biopsie hépatique est à l’heure actuelle l’examen de référence pour le diagnostic de la NASH. Elle permet à la fois d’identifier les principales lésions histologiques de la NASH : une stéatose supérieure à 5% des hépatocytes à prédominance macro vacuolaire, des foyers nécrotico inflammatoires à cellules mononuclées ou à polynucléaires, une ballonisation des hépatocytes avec ou sans corps de Mallory et une fibrose peri-sinusoïdale, mais également d’évaluer la sévérité de l’atteinte. Le score SAF (Stéatosis activity fibrose) est le plus récent des scores histologiques disponibles pour la NASH. Il combine l’évaluation des trois principales lésions de la NASH, le degré de stéatose (S) , l’activité (A) selon la classification NAFLD Activity score (NAS) proposée par la NASH Clinical Researsh Network (NASH CRN), et l’inflammation et fibrose (F) selon Kleiner et al. (Tableau 3).

Figure 3 : Stéatose macro vacuolaire (Source : http://jcp.bmj.com/content/jclinpath.)
Figure 4 : Ballonisation hépatocytaire. A : ballonisation hépatocytaire B : Polynucléaires. (Source : http://titan.medhyg.ch/mh/formation/art.)
Figure 5 : Fibrose perisinusoïdale. (Source :http://titan.medhyg.ch/mh/formation/art)
Tableau 3 : Score SAF

Traitement :

I.  L’hygiène de vie :

La combinaison d’une alimentation saine et d’une activité physique régulière constitue à l’heure actuelle la pierre angulaire de la prise en charge du patient NASH. Elle a pour objectif principal de faire baisser progressivement le poids du patient NASH en surpoids. En effet, des études ont montré qu’une modification du style de vie chez des patients NASH qui s’accompagnent d’une perte de poids modérée (entre 5 à 10%) était corrélée positivement à l’amélioration du score NAS et des lésions histologiques(15,16). Par contre, une baisse importante ou trop rapide du poids pourrait aggraver les
lésions inflammatoires et la fibrose portale(17).                                                                                                                         
Pour atteindre ces objectifs, Il est recommandé de suivre un régime hypocalorique (1.200 Kcal par jour initialement voire 600 à 800 Kcal par jour si les objectifs ne sont pas atteints) en réduisant l’apport quotidien en carbohydrates à moins de 100g, les lipides à moins de 10g et les protéines entre 45-100 g, et une activité physique régulière (150 à 200mn par semaine) d’intensité modérée (par exemple : marche rapide, vélo d’appartement, aérobic..)(18). Néanmoins, cette hygiène de vie doit être adaptée selon la présence d’un diabète sucré, de maladie cardiovasculaire et/ou de dyslipidémie

II.    Correction des facteurs métaboliques associés à la NASH :

Le recours aux médicaments si échec des règles hygiéno-diététiques des différents facteurs métaboliques associés à la NASH (diabète, dyslipidémie et/ou de l’HTA), doit faire privilégier les moins hépatotoxiques.

III. Le traitement médicamenteux de la NASH : Il est réservé essentiellement aux formes de NASH progressive (fibrose en pont et cirrhose), les formes actives avec des lésions nécrotico inflammatoires importantes et enfin, les formes de NASH peu actives mais avec des facteurs de risque de fibrose progressive (tableau 4)(18).

Tableau 4.(NASH : non alcoholic steatohepatitis, ALAT : Alanine amino trans- ferase).


Dans le tableau 5, figurent les principaux médicaments utilisés et leurs effets sur la NASH, et dans le tableau 6 les médicaments qui sont en cours d’expérimentation. Néanmoins, aucun de ces médicaments n’a encore eu d’AMM pour le traitement de la NASH. La quête d’une molécule ou d’une combinaison de molécules efficaces à la fois sur la stéatose, l’inflammation et la fibrose, est toujours en cours. Cette difficulté est liée à la multiplicité et complexité des facteurs intervenant dans la physiopathologie de la NASH.

Option thérapeutiqueMécanismeEffets sur la NASH
Les insulino-sensibilisateursAgissent contre l’insulinorésistance 
– Metformine Améliore les paramètres glucido lipidiques
  mais pas d’effet sur les transaminases ni
  l’histologie hépatique (20)
– Thiazolidinediones ou glitazones Réduisent les ALAT, la stéatose, les lésions
(pioglitazone, rosiglitazone.) nécrotico- inflammatoires mais pas la fibrose (21).
Nouveaux antidiabétiques :  
– Les analogues GLP1Incrétine intestinale améliore l’ho-N’a pas d’AMM pour cette indication.
(Liraglutide)méostasie glycémiqueUne seule étude avec petit effectif
  (52 patients) a démontré une disparition des
  lésions histologiques de la NASH (22).
Clofibrate, atorvastatineCorrection des paramètres lipidiquesPas d’effet démontré sur les lésions de
  NASH
Acide ursodesoxycolique (AUDC)Action anti TNFα, réduit l’insulinoré-Résultats non concluants de la plupart des
 sistance et possible action sur le stressétudes contrôlées(18)
 oxydatif 
α Tocophérol (vitamine E)Anti oxydantEssai PIVENS : la vit E a amélioré la stéa-
  tose, l’inflammation et la ballonisation dans
  la NASH(21). Recommandée en cas de fibrose
  avancée chez les non diabétiques(18).
Les produits amaigrissantsPerte de poidsNon approuvés par les sociétés savantes
(à base de plantes ou autres) américaines et européennes
Tableau 5 : Tableau non exhaustif des médicaments utilisés dans la NASH(19) (NASH : non-alcoholic steatohepatitis ; ALAT : Alanine Amino Transférase).
Tableau 6 : Quelques molécules en cours d’expérimentation (23)
(NASH, non-alcoholic steatohepatitis; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor FXR, farnesoid X receptor ; ALAT : Alanine Amino Transférase; ASBT: apical sodium dependent bile acid transporter; NAS : nafld activity score).
 

La chirurgie bariatrique :

Il s’agit d’une option réservée essentiellement aux patients ayant une obésité morbide après avoir épuisé toutes les autres ressources thérapeutiques en raison des complications éventuelles de cette chirurgie (sténose, ulcères, hernies, dumping syndrome, désordres nutritionnels…etc.) (24,25).

Aucun essai randomisé n’a étudié les effets de la chirurgie bariatrique sur la NAFLD.

Les données de la littérature à ce sujet sont issues principalement d’études rétrospectives et des séries de cas qui toutes, ont montré un bénéfice de la chirurgie bariatrique sur la baisse du poids, la résolution de la NASH et de la fibrose (26,27).

Dans une étude française sur 109 patients obèses avec NASH (prouvée histologiquement) ayant subi une chirurgie bariatrique entre 1999 et 2013 ; il y avait une résolution de la NASH chez 85% d’entre eux après une année post chirurgie. La fibrose hépatique était réduite chez 33,8% de ces patients (28).

L’endoscopie bariatrique :

Il s’agit de nouvelles techniques qui n’ont pas encore été bien évaluées dans la NASH.

La mise en place d’un ballon intra-gastrique chez les patients obèses, a permis une baisse du poids de 14,7 kg (méta-analyse de 15 études soit 3.608 patients)(29). Néanmoins, quelques effets secondaires ont été rapportés, des nausées-vomissements, érosions et ulcères, dégonflement et migration du ballon, perforation, déshydratation … etc.(19)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) fait partie du spectre large des stéatopathies métaboliques ou NAFLD (non alcoholic fatty liver disease), son principal risque est l’évolution vers la cirrhose et/ou le cancer hépato cellulaire (CHC). C’est une pathologie qui reste encore sous diagnostiquée en raison de l’absence de moyens diagnostiques non invasifs fiables qui pourraient un jour remplacer la biopsie hépatique pour confirmer son diagnostic. Le progrès enregistré dans la compréhension de sa physiopathologie multifactorielle et complexe, a permis de lancer plusieurs essais cliniques à la quête d’un traitement médicamenteux efficace.

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Diagnostic et traitement de l’hépatite auto-immune

N. AFREDJ, Service d’Hépatologie, CHU Mustapha Bacha, Alger

Résumé : L’hépatite auto-immune (HAI) est une affection de cause non encore élucidée, nettement prédominante chez la femme. Sa traduction clinique est variable, pouvant être complètement asymptomatique de découverte fortuite, ou se manifester par une hépatite aiguë, fulminante ou chronique. Son diagnostic repose sur l’association d’une cytolyse hépatique, d’une hypergammaglobulinémie, d’une élévation des auto-anticorps et d’une hépatite d’interface associées parfois à un aspect en rosettes des hépatocytes à l’histologie. Tous ces éléments, bien que fortement suggestifs, ne sont pas spécifiques de l’HAI. Pour cela, un score a été élaboré par l’« International Autoimmune Hepatitis Group» en 1999, puis simplifié en 2008, afin de faciliter le diagnostic de l’HAI et de standardiser sa prise en charge. Le traitement de cette affection repose sur l’association corticoïdes et azathioprine. D’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés en cas de non-réponse ou d’intolérance à ce traitement. En cas de cirrhose avancée ou d’HAI fulminante ne répondant pas au traitement médical, la transplantation hépatique est à envisager. Elle permet d’obtenir un taux de survie à 10 ans supérieur à 80 %.

Mots-clés : Hépatite auto-immune, auto-anticorps, scores diagnostiques, immunosuppresseurs.

Abstract : Autoimmune hepatitis (AIH) is a non-resolving disease that affects mainly women. It can be asymptomatic, discovered incidentally, or manifest as acute, fulminant or chronic hepatitis. Its diagnosis is based on the combination of elevated liver enzymes, hypergammaglobulinemia, elevated autoantibodies and interface hepatitis with resetting hepatocytes on liver biopsy. Although these hallmarks are highly suggestive, they are not specific to AIH. To overcome this issue, in 1999, the «International Autoimmune Hepatitis Group» defined a score system simplified in 2008, to facilitate the diagnosis and provide guidance in the treatment of AIH. Corticosteroids combined to azathioprine remain the standard treatment of AIH. In case of non-response or intolerance, other immunosuppressive drugs can be used. For patients with advanced cirrhosis or fulminant AIH not responding to treatment, a liver transplantation should be considered. An overall ten-year rate survival higher than 80 % can be expected.

Key-words : Autoimmune hepatitis, autoantibodies, diagnosis scores, immunosuppressives.

Introduction :

L’hépatite auto-immune (HAI) est une maladie inflammatoire chronique du foie, faisant partie du large spectre des hépatopathies dysimmunitaires. Elle est caractérisée par une nette prédominance féminine, une hypergammaglobulinémie, une association à des auto-anticorps (aAC), une hépatite d’interface à l’histologie et une bonne réponse au traitement immunosuppresseur[1,2,3]. L’association à l’HLA DR3 ou DR4 a été récemment intégrée aux critères de définition de l’HAI[3].

Décrite pour la première fois par Waldenström en 1951[4], cette affection a d’abord été appelée « hépatite lupoïde » en 1956 [5], du fait de son association à des anticorps antinucléaires, avant d’être distinguée du lupus érythémateux disséminé quelques années plus tard, et appelée hépatite auto-immune. Cette appellation a finalement été validée par le groupe international des HAI (AIHG) en 1993[6].

L’HAI est relativement rare. Sa prévalence est estimée entre 16 et 25 cas/100.000 habitants en Europe[3,7] et à 42,9 cas/100.000 habitants en Alaska[8]. Son incidence est de 0,8-1,9/100.000 habitants en Europe[9].

Elle atteint les deux sexes, avec une nette prédominance chez les femmes, les hommes ne représentant que 25-30 % de l’ensemble des patients[7]. Toutes les tranches d’âge peuvent être concernées. Il existe chez l’adulte deux pics d’incidence, à 30 ans et à 55 ans, notamment chez la femme ménopausée[10]. Chez les enfants, l’HAI de type I reste prédominante, 2/3 des cas, et touche surtout les enfants vers la puberté, alors que l’HAI de type 2 est plus fréquente chez le jeune enfant [11]. Les sujets âgés présentent en général une HAI de type 1, d’évolution chronique, volontiers découverte au stade de cirrhose[12]. La distribution de cette maladie est ubiquitaire, pouvant toucher de façon indiscriminée différentes régions et ethnies du globe, avec cependant des particularités cliniques et évolutives propres à chaque région. Ainsi, les formes ictériques seraient plus fréquentes en Alaska et les formes évoluées diagnostiquées au stade de cirrhose plus répandues chez les hispaniques et les afro- américains[7].

L’étiopathogénie de l’HAI n’est pas complètement élucidée. Plusieurs hypothèses ont été soulevées, incriminant des facteurs génétiques et environnementaux, notamment des agents infectieux tels que les virus de l’hépatite C (VHC), de l’hépatite E (VHE) et le cytomégalovirus (CMV), ou médicamenteux notamment les antibiotiques, les statines, les anti-TNF, l’acide tiénilique et la dihydralazine. Ces facteurs exogènes seraient responsables du déclenchement de la réaction auto-immune chez des patients génétiquement prédisposés[2,7,13,14]. Les antigènes (Ag) du soi partageraient des séquences antigéniques avec ces agents exogènes ; ainsi, après une première exposition aux Ag exogènes, le système immunitaire va réagir contre les Ag du soi, du fait de l’existence d’une homologie de séquence peptidique entre les deux types d’Ag, appelée mimétisme moléculaire, perpétuant ainsi les lésions inflammatoires et destructrices du parenchyme

hépatique[7]. À titre d’exemple, il existe un mimétisme moléculaire entre le cytochrome P450 2D6, le VHC et l’Herpès Simplex Virus (HSV), pouvant être responsable de la production des anti-LKM1[15].

Des cas familiaux d’HAI ont été rapportés. La prédisposition génétique est actuellement bien établie, notamment l’association avec les gènes du Système Majeur d’Histocompatibilité, situés sur le bras court du chromosome 6, en particulier ceux codant pour les Ag HLA DR3 et DR4[2,16]. Les molécules HLA jouent un rôle essentiel dans la présentation par les cellules présentatrices d’Ag, de peptides antigéniques aux lymphocytes T, à l’origine de l’initiation d’une réponse immunitaire adaptative. L’association de l’HAI à ces Ag HLA DR3/ DR4 est particulièrement retrouvée en Europe et en Amérique du Nord[2]. Elle est suffisamment robuste pour être intégrée dans les critères diagnostiques de l’AIHG modifiés en 1999[17]. D’autres variants génétiques, notamment les gènes CARD 10 et CTLA-4, confèreraient une susceptibilité à l’HAI de type 1[1,18,19]. Il existerait également une altération de l’activité des lymphocytes T régulateurs, plus souvent identifiée dans les formes pédiatriques, à l’origine de l’initiation et de la perpétuation de la destruction auto-immune des cellules hépatiques[20]. Les modèles animaux ont permis la réalisation d’avancées considérables dans le domaine de la pathogénie de l’HAI, en identifiant de nouvelles cibles antigéniques, ce qui permettra de mieux comprendre cette maladie et de développer de nouvelles armes thérapeutiques.

Manifestations cliniques et histoire naturelle de l’hépatite auto-immune :

L’HAI est caractérisée par une grande hétérogénéité clinique, allant de la forme asymptomatique à évolution indolente retrouvée dans 12-35 % des cas[7,21,22], à l’hépatite fulminante. Les formes aiguës sont retrouvées dans 25 % des cas[7,23]. Elles peuvent survenir sur un foie antérieurement sain, ou compliquer une hépatopathie chronique auto-immune.

  • Dans l’HAI aiguë, les auto-anticorps peuvent être absents, ce qui peut rendre le diagnostic difficile [23]. Les signes cliniques sont aspécifiques, à type d’asthénie, anorexie, nausées, vomissements, troubles du transit, douleur de l’hypochondre droit, ictère et parfois prurit dans les formes cholestatiques et arthralgies. Une aménorrhée est fréquemment retrouvée ; le rash cutané reste rare[7]. Le bilan biologique montre en général une cytolyse de gravité variable, pouvant dépasser les 50N et une élévation des GGT. Ces anomalies peuvent être associées ou non à une cholestase minime à modérée, à une hypergammaglobulinémie avec élévation sélective des immunoglobulines G (Ig G) et à une insuffisance hépatique[7,17]. Elle ne diffère aucunement des hépatites aiguës d’autres étiologies.

Le taux de gammaglobulines (G.glob) est normal dans un tiers des cas d’HAI aiguë, et le BAI négatif dans 9-17 % des cas, ce qui peut retarder le diagnostic[7,24]. Leur élévation en l’absence de cirrhose est un signe d’une grande valeur diagnostique dans l’HAI. C’est également un excellent marqueur de l’activité de la mala- die, que l’on peut utiliser pour le suivi sous traitement[2].

  • Les formes aiguës graves sont caractérisées par une baisse du facteur V<50 %, associée à une encéphalopathie hépatique dans les formes fulminantes. Il est à noter que l’activité biochimique n’est pas corrélée à la sévérité de l’atteinte histologique. Les transaminases peuvent baisser spontanément alors que l’activité histologique persiste ou s’aggrave[7].
  • Un tiers des patients présentent déjà une hépatopathie chronique au moment du diagnostic, ce qui alourdit le pronostic de cette maladie[22,25,26]. Les patients présentent souvent des signes aspécifiques tels qu’une asthénie, des arthralgies, parfois un ictère témoignant de la gravité de l’atteinte hépatique ou de l’association à une cholangite biliaire primitive (CBP) ou à une cholangite sclérosante primitive (CSP). L’examen clinique peut retrouver une hépatomégalie, une splénomégalie, des signes d’hypertension portale (HTP) et d’insuffisance hépatocellulaire au stade de cirrhose. Le bilan biologique retrouve, à des degrés variables, une cytolyse hépatique, une cholestase et une insuffisance hépatique, associées ou non à des signes d’hypersplénisme. Le taux de G.glob est élevé dans 85 % des cas[3]. Les examens d’imagerie médicale, notamment l’échographie-doppler hépatique, peuvent mettre en évidence une dysmorphie hépatique, associée à des signes radiologiques d’HTP. La cirrhose auto-immune peut être d’emblée révélée par une complication à type d’hémorragie digestive liée à l’HTP, de syndrome œdémato-ascitique ou d’encéphalopathie hépatique.

L’HAI évolue le plus souvent par poussées, entrecoupées de rémissions plus ou moins prolongées. En l’absence de traitement, elle peut évoluer vers la cirrhose, avec un risque de carcinome hépatocellulaire de 1,1 % par an, les facteurs de risque associés à la greffe néoplasique étant le sexe masculin et la cirrhose[27,28,29]. En l’absence de traitement, l’évolution de l’HAI peut être fatale, avec un taux de survie à 5 ans et 10 ans respectivement de 50 % et 10 %[30,31].

Quelle que soit la forme clinique, des manifestations extra-hépatiques auto-immunes (MEHAI) sont parfois retrouvées, en association avec l’HAI, pouvant parfois la révéler (Tableau 1). Ces MEHAI peuvent être présentes chez le patient ou les parents du premier degré. On estime à 20 % le taux de patients avec une ME- HAI concomitante ou consécutive à l’HAI[32]. Dans une étude ayant analysé 278 patients atteints d’HAI, 40% étaient porteurs d’une MAI. Les plus fréquentes étaient une thyroïdite auto-immune (10 %), un vitiligo, une polyarthrite rhumatoïde (2 %), un syndrome de Sjögren, une colite ulcéreuse (1,5 %) et une maladie cœliaque (1 %)[33].

Tableau 1 : Maladies auto-immunes associées à l’HAI

La poussée d’HAI peut survenir durant la grossesse, plus fréquemment après l’accouchement, du fait de l’état d’immunotolérance induit par la grossesse. Il peut s’agir d’une poussée inaugurale, mais le plus souvent, c’est une exacerbation dans le post-partum d’une HAI connue[34,35]. La morbidité fœtale peut être augmentée lorsque les femmes enceintes présentent une poussée durant la grossesse. Dans une étude du King’s College Hospital ayant inclus 81 grossesses chez 53 femmes at- teintes d’HAI, la morbidité fœtale était de 20 %, nécessitant une hospitalisation des nouveau-nés en unité de soins intensifs dans 11 % des cas. La mortalité infantile était plus élevée chez les patientes au stade de cirrhose. Dans cette étude, la morbidité maternelle était de 38%, à type de poussée d’HAI dans 33% des cas, avec décompensation d’une cirrhose dans 11 % des cas [36].

  • Des cas d’HAI ont été décrits suite à un traitement par interféron alpha pour hépatite virale C, survenant le plus souvent après éradication virale, particulièrement chez des patients ayant des Ac anti-LKM1 positifs avant l’initiation du traitement [37,38]. Un bilan d’auto-immunité doit donc être demandé avant d’entamer le traitement antiviral, et à chaque fois qu’une cytolyse non liée à une élévation de la charge virale C survient durant ou après le traitement. Dans ce cas, une biopsie hépatique peut être nécessaire, bien que les signes histologiques d’HAI soient parfois difficiles à distinguer des anomalies histologiques observées au cours de l’hépatite virale C.
  • Des cas d’HAI ont été rapportés dans les suites d’une transplantation hépatique (TH) pour hépatopathie d’une autre origine. Elle est appelée HAI de novo par la majorité des experts, hépatite à plasmocytes post-TH ou hépatite allo-immune post-TH par d’autres [39,40].
  • L’HAI peut survenir, dans 10-18 % des cas, dans un contexte de maladie héréditaire rare, la « Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy » (APECED) qui est une maladie à transmission autosomale récessive liée à une mutation du gène régulateur de l’auto-immunité (AIRE) [41], associant une candidose cutanéo-muqueuse, une dystrophie ectodermique et une destruction auto- immune de différentes glandes de l’organisme [42,43]. L’HAI retrouvée dans ce contexte est caractérisée par la présence d’AC anti-LM (Liver Microsome) [43].

Diagnostic de l’HAI :

Devant des signes cliniques et biologiques évocateurs du diagnostic d’HAI, notamment un tableau d’hépatite aiguë ou chronique, avec une cytolyse marquée et une hyper G.globulinémie, un bilan d’auto-immunité doit être demandé. La positivité des aAC, portant sur les IgG et l’hépatite d’interface à l’histologie sont des piliers du diagnostic.

A.  Auto-anticorps

Il s’agit essentiellement des Ac anti-nucléaires (AAN) présents dans 80 % des cas, des anti-muscles lisses (AML) présents dans 63 % des cas, de spécificité anti-actine et des AC anti-Liver Kidney Microsome 1 (anti-LKM1). L’association AAN et AML a une faible sensibilité (43%), mais une grande spécificité (99%) [44]. Les anti-LKM1 sont rarement positifs (3-38% des cas), mais ils sont hautement spécifiques [44]. Les AAN et les AML sont considérés positifs dans l’HAI, lorsqu’ils dépassent le seuil de dilution de 1/40 chez l’adulte et de 1/20 chez l’enfant. Le seuil de positivité des AC anti-LKM1 est de 1/10[2]. N’étant pas spécifiques de l’HAI, ces aAC peuvent être retrouvés dans l‘hépatite virale C, la CBP, la CSP, l’hépatite médicamenteuse immuno-allergique appelée DILI (Drug Induced Liver Injury) et la NASH (stéato-hépatite non alcoolique).

Lorsque ces aAC classiques sont négatifs, il faut procéder à la recherche d’autres aAC, moins spécifiques, notamment les AC anti-Liver Cytosol 1 (anti-LC1), les Perinuclear Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (pANCA), souvent associés aux MICI et à la CSP et les anti-Soluble Liver Antigen/ Liver-Pancreas (anti-SLA/LP). Ces derniers, fréquemment associés au syndrome de Sjögren, sont caractérisés par une assez grande spécificité pour l’HAI (>90 %), mais une faible sensibilité, vu qu’ils sont détectables dans 20-50 % des cas seulement [45]. La recherche systématique de l’anti SLA-LP permettrait de réduire considérablement les cas d’hépatopathie cryptogénétique et d’HAI séronégatives. Ils sont prédictifs d’une forme sévère de la maladie et d’un pronostic péjoratif [45, 46, 47].

Les AC anti-actine ne sont pas toujours retrouvés chez les patients AML+. Les AC anti-α actine sont très spécifiques des HAI de type 1. Ils sont associés à une forme sévère de la maladie et à une faible réponse au traitement [48]. Les anti-LKM3 sont positifs dans 10 % des cas chez les patients HAI-2. Ils sont plus souvent associés à l’hépatite D [49]. Les anti-ASGPR (anti-Asia-loglycoprotein Receptor Antibody), seuls aAC spécifiques du foie, sont retrouvés dans 90 % des cas d’HAI. Ils sont associés à un fort taux de rechute [9].

Des AC anti-mitochondries (ACAM) de type M2 sont occasionnellement retrouvés au cours de l’HAI, dans 3% des cas environ, voire 34% selon les résultats d’une étude japonaise[50]. Leur présence, isolément, sans autre signe suggestif de CBP, n’implique pas forcément l’existence d’un chevauchement HAI-CBP ou le risque d’évolution vers un tel syndrome [51].

B.   Classification des HAI

Les anti-LKM1 et les AAN-AML coexistent rarement chez le même patient (1-3 % des cas), ce qui a permis de classer les HAI en type 1 et type 2 [44].

L’HAI de type 1 représente 80-90 % des formes d’HAI, associée à l’HLA DR3, DR4 et DR13 [3]. Elle est caractérisée par la présence des AAN et/ou AML, parfois des pANCA.

Dans l’HAI de type 2, plus fréquente chez l’enfant et l’adulte jeune, associée à l’HLA DR3 et DR7, on retrouve l’AC anti-LKM1, anti-LC1, et rarement l’anti-LKM3[3]. Elle est souvent révélée par une hépatite aiguë, volontiers sévère, répondant mal au traitement, avec des rechutes fréquentes. Les pANCA sont retrouvés dans 50-90 % des HAI de type 2[9].

L’existence d’une HAI de type 3, caractérisée par la présence des AC anti-SLA/LP, est contestée, car considérée par certains experts comme une variante de l’HAI de type 1 [52].

C.   Anatomo-pathologie

La ponction-biopsie hépatique (PBH) est un autre pilier du diagnostic, ayant pour objectifs de confirmer le diagnostic d’HAI et d’en évaluer la sévérité [17,53]. Du fait de la grande hétérogénéité et de l’absence de spécificité des anomalies histologiques, le fragment biopsique doit être confié à un pathologiste averti. L’étude anatomo-pathologique permet d’individualiser une hépatite d’interface, également appelée « peace-meal necrosis », caractérisée par un infiltrat inflammatoire mononuclée (avec ou sans plasmocytes portal et périportal), grignotant la lame bordante et s’étendant dans le lobule (Figures 2, 3). Ce peace-meal est d’autant plus important lorsque l’HAI est aiguë ou lorsqu’il s’agit d’une rechute. Il s’y associe une nécrose hépatocytaire, avec ou sans fibrose plus ou moins extensive, voire une cirrhose dans les formes évoluées. Les plasmocytes sont retrouvés dans 60-70% des cas[9]. Un aspect d’hépatocytes en « rosettes », caractérisé par une agrégation d’hépatocytes entourés de cellules inflammatoires est aussi fortement suggestif de l’HAI, de même que l’« emperipolèse » qui désigne le fait qu’une cellule géante phagocyte d’autres cellules, notamment des lymphocytes[9,54] (Figure 4). Aucune de ces lésions n’est spécifique de l’HAI, pouvant être retrouvées dans d’autres hépatopathies, notamment virales et médicamenteuses[3,6,7] ; néanmoins, l’HAI est dite typique en présence de l’association des 3 signes : l’hépatite d’interface, l’agencement des hépatocytes en rosettes et l’emperipolèse[55].

Figure 2 : (HEx20) Fibrose en ponts porto-portes avec une activité nécrotico-inflammatoire sévère

Figure 3 : (HEx20) : Infiltrat portal lympho-plasmocytaire et hépatite d’interface
Figure 4 : (HEx20) : dégénérescence ballonisante des hépatocytes dont certains ont phagocyté un lymphocyte (emperipolèse) (Flèche) mieux visualisée à un plus fort grossissement (petite image en fenêtre)

Des signes cholestatiques peuvent également se voir à la PBH, notamment des altérations de l’épithélium biliaire ou une ductopénie, en dehors de tout syndrome de chevauchement, dans 10-15 % des cas[2]. D’autres anomalies peuvent être observées à l’étude histologique, notamment la présence de granulomes inflammatoires, d’une stéatose ou d’une stéato-hépatite.

Il existe des formes atypiques d’HAI, notamment les formes centrolobulaires, caractérisées par la prédominance des lésions inflammatoires dans la région centrolobulaire[56], qui posent le problème de diagnostic différentiel avec l’hépatite aiguë médicamenteuse immuno-allergique, et les formes à cellules géantes, fréquentes chez l’enfant[57].

En dehors du diagnostic, la biopsie hépatique trouve son intérêt dans l’évaluation histologique initiale de l’activité et de la fibrose hépatiques (gradées selon le score de Metavir, mais plus souvent selon le score de Knodell), et dans le suivi ultérieur du patient sous traitement immunosuppresseur. En effet, une biopsie réalisée 2 à 3 ans après l’obtention d’une rémission clinico-biologique complète est recommandée par la plupart des experts.

Elle intervient dans la décision de maintenir ou non le traitement. La persistance d’un infiltrat plasmocytaire ou d’une hépatite d’interface est prédictive de récidive à l’arrêt du traitement[53].

D.   Scores diagnostiques

Du fait de la grande variabilité et l’absence de spécificité des signes cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques, des scores diagnostiques ont été créés par l’IAHG en 1993[58], modifiés en 1999[17] puis simplifiés en 2008[55]. Ces scores ont pour but de standardiser la terminologie et les aspects diagnostiques et thérapeutiques de la maladie chez l’adulte (Tableaux 2, 3).

ParamètresValeurScoreCommentaire
Sexe fémininOui+2 
 <1.5+2 
PAL/ASAT ou ALAT1.5-30
 >3-2
 >2N+3 
Ig G1.5-2N 1-1.5N+2 +1
 <1N0
 >1/80+3 
Auto-anticorps1/80+2Chez les enfants aAC, même à des
(AAN, AML, ou anti-LKM1)1/40+1titres faibles, devraient être scorés +1
 <1/400 
Marqueurs de l’hépatite viralePositifs Négatifs-3 +3Hépatites virales A, B et C
Antécédent de prise médicamen-Présents-4Prise récente de médicaments à hépa-
teuseAbsents+1totoxicité avérée ou suspectée
Consommation moyenne d’alcool <25g/J >25 g/J+2 -2  
Histologie   
Hépatite d’interface+3 
Infiltrat lympho-plasmo cytaire Hépatocytes en rosettes Aucun de ces signes Anomalies de l’épithélium+1 +1 -5 -3Altérations de l’épithélium biliaire spécifiques de la CBP/CSP Anomalies suggestives d’une étiologie
biliaire  
Autres anomalies-3 
Autre maladie auto-immune chez le patient ou parent du 1er degré +2 
Séropositivité des autres aAC si ANA, AML, LKM1 négatifs +2pANCA, anti-LC1, anti SLA-LP, anti-ASGPR
HLA DR3 ou DR4 +1 
Réponse au traitement Complète Rechute   +2 +3 
Score pré-thérapeutique >15HAI certaine
 10-15HAI probable
Score post-thérapeutique>17HAI certaine
 12-17HAI probable
Tableau 2 : Score modifié de l’IAHG 1999[2] ALAT : alanine aminotransférases ; ASAT : aspartate aminotransférases ; PAL : phosphatases alcalines ; aAC : auto-anticorps AAN : anticorps anti-nucléaires ; AML : anticorps anti-muscle lisse ; LKM : Liver Kidney Microsome ; Anti- SLA : AC anti-Soluble Liver Antigen; Anti-LC1 : anticorps anti-Liver Cytosol 1; ASGPR : récepteur de l’asialoglycoprotein pANCA : anticorps périnucléaires d’anti-neutrophile
ParamètresValeursPoints
AAN ou AML≥1/40 ≥1/801 2
Anti-LKM*≥1/402
IgG>N1
 >1.1N2
Histologie hépatique– Compatible avec le diagnostic d’HAI – Typique d’HAI1 2
Marqueurs viraux IgM anti-HAV, AgHbs, ADN VHB, ARN VHC  Absents  2
Tableau 3 : Score simplifié de l’HAI (IAHG 2008) [2] *maximum de points pour les auto-AC : 2 ; Score = 6 HAI probable, Score ≥7 HAI certaine

E.  Diagnostic différentiel

Le problème du diagnostic de l’HAI se pose surtout lorsque les critères diagnostiques de l’HAI ne sont pas tous retrouvés et les scores insuffisants (indiquant une HAI probable). Dans ce cas, il est nécessaire d’éliminer, selon le contexte clinique et biologique, toutes les causes d’hépatopathie aiguë ou chronique, notamment :

  • Une hépatite entrant dans le cadre d’une maladie de système, comme le Lupus Erythémateux systémique (LES),
  • Une hépatite virale, par une sérologie virale complète (Ag Hbs, Ac anti-Hbc, Ac anti-HCV, IgM anti-HVA, IgM anti-HVE, ARN VHC ou ADN VHB),
  • Une hépatite toxique ou médicamenteuse, notamment l’hépatite aiguë immuno-allergique, associant nécrose centrolobulaire et positivité des AAN, entrant dans le cadre de la « Drug Induced Liver Injury » (DILI). Cette entité est difficile à distinguer d’une authentique HAI déclenchée par une prise médicamenteuse. La biopsie hépatique est la clé du diagnostic. Un travail récent a comparé les résultats de la PBH chez des patients ayant une DILI par rapport à ceux ayant une HAI idiopa- thique ; l’infiltrat portal de polynucléaires neutrophiles (PNN) et la cholestase intrahépatocytaire étaient prévalents dans la DILI (P < 0.02). La combinaison d’une inflammation portale, avec fibrose, PNN, plasmocytes et cholestase intrahépatocytaire serait, selon ces auteurs, prédictifs de DILI avec une précision diagnostique de 0,91 (AUROC 0,91)[63]. En pratique, il est difficile de distinguer ces 2 entités, et c’est le critère évolutif, à savoir la survenue d’une rechute après traitement immunosup- presseur, qui permet de trancher en faveur de l’HAI[3],
  • Une maladie de Wilson dans sa forme purement hépatique ; l’insuffisance hépatique et la cholestase peuvent être responsables d’une perturbation du bilan cuprique, et les auto-AC peuvent parfois être présents chez les patients atteints d’une maladie de Wilson,
  • Les autres hépatopathies dysimmunitaires, notamment une CBP ou une CSP, en cas de cholestase associée. Ces 2 affections peuvent être associées à l’HAI en cas de syndrome de chevauchement. Un dosage des ACAM et une bili-IRM doivent être réalisés pour rechercher un syndrome de chevauchement, particulièrement en
  • présence d’une anomalie de l’épithélium biliaire à l’histologie, de cholestase marquée ou de non-réponse aux corticoïdes[64]. Cependant, les ACAM peuvent être positifs au cours de l’HAI, et 10 à 15 % des patients avec cirrhose auto-immune peuvent présenter des rigidités des voies biliaires intrahépatiques, non liées à une CSP[65].
  • L’altération de l’épithélium biliaire, de même que la ductopénie retrouvée au cours de la CBP, peuvent aussi être observées dans 5 à 11 % des cas à la biopsie hépatique[64]. Ces formes cholestatiques d’HAI sont difficiles à distinguer de la CBP séronégative, de la CSP des petits canaux biliaires ou des syndromes de chevauchement,
  • Les atteintes hépatiques liées à la maladie cœliaque (MC) doivent aussi être éliminées, vu que les aAC peuvent se voir, à des titres faibles, au cours de la MC. En cas d’hépatite fulminante, il peut être difficile de faire le diagnostic d’HAI, surtout en l’absence d’une hyper G.globulinémie, d’auto-Ac ou de pathologie auto-immune associée[9]. Dans ce cas, il faut éliminer toutes les causes d’hépatite fulminante. Le recours au test thérapeutique aux corticoïdes est parfois nécessaire en pratique, après avoir écarté une cause virale.
  • Un algorithme a été proposé par Czaja pour le diagnostic de l’HAI, selon les aAC présents chez le patient et la biopsie hépatique[9] (Figure 1).
Figure 1 : Algorithme diagnostique devant une hépatite aigue ou chronique de cause inconnue [9] AAN : anticorps anti-nucléaires ; AML : anticorps anti- muscle lisse ; TG : transglutaminase ; AE : anti-endomysium ; LKM : Liver Kidney Microsome ; Anti-SLA : AC anti-Soluble Liver Antigen; Anti-LC1 : anticorps anti-Liver Cytosol 1; ASGPR : récepteur de l’asialoglycoprotein; pANCA : anticorps périnucléaires d’anti-neutrophile; CSS : coefficient de saturation de la sidérophiline; DILI : Drug Induced Liver Injury., NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis

Traitement de l’HAI :

Le traitement de l’HAI repose essentiellement sur les corticoïdes (CTC) et les immunosuppresseurs. Selon les recommandations de l’EASL, le traitement est indiqué en cas d’HAI active et la décision de traiter doit être contrebalancée par le risque d’effets secondaires, particulièrement chez le sujet âgé[3]. Le bénéfice du traitement dans les formes minimes asymptomatiques n’est pas certain ; la survie à 10 ans dans ce cas-là, sans traitement, étant de 67-90 % [66,67]. Les patients présentant une HAI quiescente doivent donc bénéficier d’une surveillance rapprochée tous les 3-6 mois. La cirrhose, est une indication de traitement qu’elle soit active ou non[3].

Traitement conventionnel :

1.  Patient naïf

  • L’objectif du traitement est l’obtention d’une réponse complète, définie par la normalisation des transaminases, des G.globulines, du taux d’IgG et des lésions histologiques[3,68]. En pratique, la réponse complète ne peut être obtenue chez tous les patients. Le traitement aura pour but, dans ce cas, de réduire au maximum les anomalies biochimiques avec un minimum d’effets secondaires[3].

  • Induction de la rémission :

Selon les recommandations des sociétés savantes (AASLD[53], BSG[69],EASL [3]), le traitement de référence repose sur la bithérapie associant les corticoïdes (CTC) (prednisone ou prednisolone) et l’azathioprine (AZT). L’AASLD recommandait, en 2010, de commencer par 30 mg/j de CTC associés à 50 mg/j d’AZT, avec réduction progressive des doses jusqu’à 4 semaines. Par la suite, les CTC seront maintenus à 10 mg/j et l’AZT à 50 mg/j jusqu’à la régression des anomalies cliniques, biologiques et histologiques[53] (Tableau 4).

Selon les recommandations européennes de 2015, l’AZT doit être prescrite à la dose de 1-2 mg/Kg/j, en commençant par 50 mg/j associée à 0.5 -1 mg/Kg/j de CTC. L’AZT doit être débutée à partir de la 3ème semaine, après amélioration des anomalies biologiques, pour éviter l’hépatotoxicité de l’AZT[3]. La réduction des CTC selon ce protocole est plus progressive, étendue sur 9 semaines au lieu de 4. Lorsque les transaminases reviennent à des valeurs normales, la dose peut être réduite à 7.5 mg/j. À partir du 3ème mois de traitement, si le bilan est toujours normal, la dose de CTC peut être réduite à 5 mg/j (Tableau 5).

D’autres protocoles d’induction de la rémission ont été proposés, notamment la majoration des doses de CTC à 1-2 mg/Kg/J en association avec l’AZT, ce qui a permis d’abréger le délai de rémission biologique chez des patients non cirrhotiques[70].

En cas de contre-indication ou d’intolérance à l’AZT (leucopénie < 2500/mm3, plaquettes <50.000/mm3, déficit en Thiopurine Methyltransferase (TPMT), néoplasie), un autre schéma thérapeutique est préconisé, basé sur les CTC à forte dose en monothérapie, avec réduction progressive de la dose, pour garder 20 mg au long cours en traitement d’entretien (Tableau 4).

 BithérapieMonothérapie
SemaineCorticoïdes (mg)Azathioprine (mg)Corticoïdes (mg)
13050*60
22050*40
31550*30
41550*20
Traitement d’entretien1050*20
Tableau 4 : Protocoles thérapeutiques dans l’hépatite auto-immune chez l’adulte selon les recommandations de l’AASLD (2010)[Z8] *Dose d’azathioprine préférée par les experts Européens /1.2 mg/kg
SemainePrednisolone (mg/J)Azathioprine (mg/J)
160 
240 
34050
43050
525100
620100
7-815100
8-912.5100
>1010100
Tableau 5 : Schéma thérapeutique de l’HAI chez l’adulte, selon l’EASL 2015[2]
  • Maintien de la rémission :

Lorsque la rémission est obtenue, elle sera maintenue par l’AZT à 2 mg/Kg/j ou les CTC à faible dose (dose minimale efficace pour maintenir des transaminases normales), selon le schéma utilisé. La monothérapie aux CTC est préconisée chez les sujets jeunes en âge de procréer et les patients exposés au risque néoplasique. Les patients doivent être surveillés à vie, tous les 3-6 mois,

pour dépister précocement les rechutes et les complications du traitement immunosuppresseur, notamment la cytopénie et le risque de néoplasie [3].

  • Durée du traitement :

Selon les recommandations européennes (EASL), le traitement doit être maintenu au moins 24 mois après normalisation du bilan biologique (transaminases et IgG). À ce moment-là, une biopsie hépatique devra être réalisée, particulièrement dans les formes histologiquement sévères au départ, avant de décider d’arrêter le traitement [2,3]. La régression des anomalies histologiques est appréciée au mieux par la biopsie hépatique, les examens non invasifs n’étant pas validés pour cette indication. En effet, le résultat du Fibroscan® peut être fortement impacté par l’inflammation hépatique. Il peut trouver sa place dans le cadre du suivi de l’HAI[3]. Le dernier sera interrompu progressivement, en l’absence d’activité histologique. Si celle-ci persiste (score d’Ishak

>3), le risque de rechute est quasi certain (≥80%) ; le traitement d’entretien doit être maintenu au long cours.

En l’absence de cirrhose et en cas de rémission complète, le traitement doit être arrêté. Cependant, certains auteurs optent pour le maintien du traitement au long cours, malgré la réponse complète, vu la grande fréquence des rechutes [71]. D’un autre côté, on estime à 20% la proportion de patients qui n’auraient jamais présenté de rechute à l’arrêt du traitement et que l’on aura exposés inutilement aux effets secondaires du traitement CTC et immunosuppresseur, en particulier le risque de néoplasie maligne [68].

– Résultats :

Le traitement immunosuppresseur actuellement disponible permet d’obtenir une rémission clinique et biochimique dans la grande majorité des cas (>80%) [71,69], bien que la rémission complète ne soit obtenue que dans 25 % des cas environ [2,3]. La survie à 5 ans des patients traités pour une HAI est actuellement ≥90 % [72].

Les résultats de la corticothérapie seule et de l’association CTC-AZT sont équivalents, en termes de réponses clinico-biologique et histologique [69]. Le bénéfice du traitement CTC dans l’HAI est connu depuis fort longtemps. Il a été démontré, par d’anciennes études contrôlées contre placebo, que les CTC pouvaient entrainer une réduction de la mortalité précoce de 56% à 14% [41]. L’association CTC-AZT n’a pas montré de supériorité en termes de survie, comparativement à la monothérapie CTC à forte dose [42], mais elle est préférée en raison de sa meilleure tolérance par rapport à la corticothérapie à forte dose en monothérapie.

La réponse clinico-biologique est en général rapide. Les facteurs agissant sur la rapidité de cette réponse au traitement ont été analysés chez 146 patients porteurs d’une HAI de type 1 ; cette rapidité était associée à un âge avancé >60 ans et à l’HLA DRB1 *04. En effet, dans cette étude, 94 % des patients âgés de plus de 60 ans avaient répondu en moins de 24 mois, vs 64 % des patients âgés de moins de 40 ans[71].

Une réponse histologique complète, avec restitution adintegrum est rare, surtout en cas de fibrose avancée, mais elle reste possible. Des cas de régression de la cirrhose ont même été rapportés[73]. Cette réponse histologique complète a été obtenue dans seulement 22 % des cas, après 56 mois de traitement chez 83 patients non cirrhotiques traités[74]. L’amélioration des lésions histologiques (disparition des signes d’activité avec ou sans amélioration de la fibrose) est par contre fréquente, elle survient dans 75 % des cas 3 à 8 mois après la réponse biologique (en moyenne 18 mois de traitement), et le traitement doit être maintenu jusque-là [75,76]. Dans une étude ayant analysé les résultats de toutes les séries publiées entre 1972 et 2013 concernant les HAI traitées, le taux d’amélioration de la fibrose hépatique était de 53-57 % [73]. La décision d’arrêter le traitement chez des patients cirrhotiques, qui n’ont pas présenté de réponse histologique, est laissée au bon jugement du praticien qui pourrait l’envisager en cas de stabilité clinique et biologique au-delà de 12 mois [69]. S’acharner à vouloir obtenir une réponse histologique peut exposer le patient au risque de toxicité médicamenteuse, notamment osseuse et endocrinienne.

Parmi les répondeurs, 28 à 87 % des patients vont présenter une rechute, définie par une élévation des ALAT>3N et/ou une élévation des IgG, après exclusion des autres causes d’élévation des transaminases[3,69]. La fréquence des rechutes souligne l’intérêt de suivre les malades régulièrement en consultation, et de façon rapprochée, même après l’obtention de la rémission. Ce taux est moindre, estimé à 28 %, en cas de normalisation des lésions histologiques lors du traitement de la première poussée[74]. Dans ce cas, 36 % des patients vont rester en rémission au-delà de 5 ans [77]. Les facteurs de risque de rechute sont la réponse lente au traitement d’induction de la rémission, la persistance de l’élévation des ALAT et/ou des G.Glob, la persistance de l’activité nécrotico-inflammatoire à la biopsie hépatique et la durée insuffisante du traitement [2]. La rechute survient, le plus souvent, dans les 12 mois suivant l’interruption du traitement, mais elle peut survenir bien au-delà de 20 ans de rémission [69]. En cas de rechute après l’arrêt du traitement, le même schéma thérapeutique peut être réinitialisé, avec augmentation de la dose d’AZT à 2 mg/Kg/j, avant l’arrêt des CTC. La réponse biochimique est obtenue dans plus de 90 % des cas après 4 mois de traitement et la réponse histologique, moins fréquente, est obtenue dans 59 % des cas[78]. L’évolution est en général favorable, à condition de débuter le traitement précocement. En cas de rechute, le traitement d’entretien au long cours est indiscutable.

Une intolérance au traitement corticoïde est observée dans 12 à 29 % des cas, particulièrement en présence d’une cirrhose[69]. Les effets secondaires les plus fréquemment notés sont l’obésité, l’ostéoporose, l’HTA et le diabète. Ce dernier a été rapporté chez 15-20 % des patients sous CTC au long cours. D’autres effets indésirables, tels que l’obésité cushingoïde, les troubles psychiatriques et la cataracte ont également été notés. L’os- téonécrose aseptique de la tête fémorale et la méningite sont plus rares. Des taux élevés de complications, atteignant 80 %, ont été notés chez les patients traités par CTC en monothérapie pendant plus de 2 ans, entraînant l’arrêt du traitement dans moins de 30 % des cas[79]. La bithérapie CTC-AZT, par contre, est associée à moins de complications induites par les CTC[69]. Il est recommandé de rechercher un diabète ou une HTA et de mesurer la densité osseuse avant de commencer un traitement CTC au long cours. Une supplémentation systématique par de la vitamine D et du calcium est également recommandée[3]. En cas d’intolérance ou de contre-indication aux CTC, il est recommandé d’associer le budésonide à l’AZT en l’absence de cirrhose[3,69].

Les effets secondaires de l’AZT (toxicité hépatique, pancréatique et médullaire) nécessitent une réduction de dose dans 5-10 % des cas, surtout chez les patients cirrhotiques. Le risque de myélosuppression est estimé à 6 % et celui de néoplasie maligne extra-hépatique à 2,7 cas par an, chez les patients recevant de l’AZT à 2 mg/ Kg/j[80,81]. Chez les patients intolérants à l’AZT, le métabolite de l’AZT, la 6mercaptopurine (6-MP) 1.5 mg/Kg/j, peut être prescrit, avec des résultats peu probants[82].

Le MMF est une bonne alternative à l’AZT dans ce cas, de même qu’une corticothérapie en monothérapie au long cours, en évaluant au préalable le risque d’effets secondaires [3].

1.  Échec du traitement

  • La réponse partielle est définie par l’amélioration mais pas la disparition des anomalies cliniques, biologiques et histologiques. Sa fréquence est estimée à 14 %. Le cas le plus récurrent est la normalisation du bilan biologique, avec persistance de l’hépatite d’interface à la PBH de contrôle. Selon certains auteurs, on parle de réponse partielle si les transaminases baissent (<2N) sans se normaliser. L’alternative thérapeutique dans ce cas dépend du traitement initial [2,9] :
  • Chez les patients traités par Budésonide-AZT, il faudra remplacer le Budésonide par la prednisolone,
  • En cas d’association prednisolone-AZT, il faudra augmenter la dose d’AZT à 2 mg/Kg/j, en maintenant 5-10 mg/j de CTC,
  • Traitement non conventionnel.

Le but de ce traitement ne sera plus d’induire une rémission complète, mais de réduire l’activité inflammatoire et d’éviter la progression de la maladie, au prix d’une moindre toxicité des médicaments.

  • La non-réponse est définie par l’absence d’une réduction de plus de 25 % de – l’hypertransaminasémie à 2 semaines de traitement [2]. Elle est rare et retrouvée dans seulement 7 % des cas [83]. Des facteurs associés à une faible réponse au traitement ont été identifiés. Il s’agit essentiellement de l’âge jeune, la forme aiguë, l’hyperbilirubinémie sévère, le MELD score avancé et le HLA DRB1*03 [83,84]. Avant de rechercher des causes de non-réponse, il faut toujours commencer par évaluer la compliance au traitement des patients et éliminer toute autre cause de perturbation du bilan hépatique. Un syndrome de chevauchement est une cause fréquente de non-réponse au traitement. Une altération du métabolisme de l’AZT doit aussi être envisagée. Dans les centres spécialisés, il peut être utile de doser la concentration sanguine de prednisolone et/ou d’AZT et des métabolites actifs des TGN, avant d’envisager un changement de traitement [2]. Cependant, le bénéfice du dosage du taux de 6-Thioguanine pour déterminer la dose efficace d’AZT au cours de l’HAI est contesté [85].

En cas de non-réponse effective au traitement, une PBH doit être réalisée avant d’envisager une alternative thérapeutique. En l’absence de formes graves nécessitant le recours à la transplantation hépatique, différents schémas sont proposés :

  • Reprendre les CTC à 30 mg/j en association avec l’AZT à forte dose 150 mg/j, avec prolongement de la durée du traitement à 1 mois, puis diminution progressive de la dose par paliers de 10 mg de CTC et 50 mg d’AZT par mois. Garder un traitement d’entretien par CTC 10 mg/j et AZT 50 mg/j [69],
  • Reprendre les CTC à 60 mg/j associés à l’AZT 2 mg/Kg/j,
  • Si le patient est intolérant à l’AZT, commencer par
  • 60 mg/j de CTC, avec diminution progressive de 10 mg chaque mois. Garder un traitement d’entretien par CTC 20 mg/j [69],
  • Traitement alternatif par les inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus qui permettent de casser la poussée d’HAI dans plus de 80 % des cas (voir Traitements non conventionnels).
  • Tous ces traitements peuvent induire une réponse biochimique dans plus de 70 % des cas, mais la réponse histologique est faible, 14 à 20 %. Le traitement d’entretien est le plus souvent maintenu à vie, en dépit des effets secondaires. Malgré le traitement, le risque de progression des lésions vers une cirrhose reste très élevé, pouvant atteindre 82 % [83], et le taux de survie des patients est de 41 % à 5 ans [69]. La progression de la cirrhose est associée à la présence d’une nécrose lobulaire étendue avant traitement, à sa persistance durant le traitement, à une réponse lente aux corticoïdes et à la survenue de rechutes durant le traitement [69].

  • Traitements non conventionnels La ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le budésonide, longtemps utilisés dans les formes réfractaires aux CTC, les cas d’intolérance ou de contre-indication des CTC, sont actuellement en cours d’évaluation en tant qu’alternative thérapeutique aux CTC et/ou AZT, chez des patients naïfs. Ces molécules ont été qualifiées de « Non-standard frontline therapies » pour cette indication. Elles sont actuellement utilisées en « off-label » dans l’HAI [69].

  • Budésonide Cette molécule est caractérisée par un effet de premier passage hépatique de 90 %. Elle ne doit pas être utilisée chez le patient cirrhotique, du fait de la réduction du métabolisme hépatique et de la présence de shunts péri-hépatiques, exposant le patient au risque d’effets secondaires inattendus [69]. De plus, des cas de thrombose porte ont été rapportés chez des porteurs d’une CBP stade IV et traités par le Budésonide associé à l’AUDC[86]. Ce traitement a été évalué dans l’induction de la rémission chez des patients porteurs d’une HAI, sans évidence de cirrhose. Il s’agit d’une étude multicentrique, prospective, contrôlée, randomisée et en double aveugle, ayant comparé 40 mg de prednisone + AZT 1-2 mg/Kg/j (Groupe 1) à l’association Budésonide 6-9 mg/j + AZT 1-2 mg/Kg/j (Groupe 2). Le but du traitement était d’obtenir une normalisation des transaminases à 6 mois. L’objectif primaire a été atteint dans 47 % des cas dans le Groupe 2 versus 18.4 % dans le Groupe 1 (p<0.001).
  • Une réponse biologique complète a été notée dans 60 % des cas dans le Groupe 2 versus 38.8 % dans le Groupe 1 (p=0.001). Les effets secondaires des stéroïdes étaient significativement moins fréquents dans le Groupe 2, 28 % versus 53.4 % dans le Groupe 1[87]. Dans cette étude, les résultats du Budésonide à long terme, particulièrement sur les lésions histologiques, ne sont pas rapportés.Le Budésonide, en association avec l’AZT 1-2 mg/Kg/j, est actuellement indiqué dans le traitement de la poussée modérée, avec fibrose et activité peu sévères, à raison de 9 mg/j en 3 prises, chez un patient susceptible de développer des effets secondaires des CTC sous traitement, en particulier chez l’enfant et l’adolescent. La dose sera réduite à 6 mg, puis 3 mg au long cours pour maintenir la rémission[2,9].

  • Ciclosporine Elle a été utilisée dans les formes réfractaires aux corticoïdes, sur un nombre réduit de patients, à la dose de 2-5 mg/Kg/j, avec des résultats probants en termes de réponse biochimique et de tolérance (>80 % de réponse biochimique) [88]. L’objectif de ciclosporinémie à atteindre est de 100-300 ng/ml. La ciclosporine a été évaluée chez 40 patients naïfs (en première intention), dans une étude randomisée contre prednisolone + AZT 2mg/Kg/j ; le taux de réponse biochimique complète était équivalent dans les 2 groupes de patients à 2 ans de traitement (47 % vs 50 %, p=1). Un seul cas d’effet secondaire grave avec décès du patient a été noté dans le bras CTC [89]. La ciclosporine semble efficace pour induire la rémission, mais l’effectif des études publiées est faible, et la réponse histologique n’a pas été évaluée. Son efficacité doit être contrebalancée avec son coût élevé et sa toxicité non négligeable.

  • Tacrolimus Il a été utilisé à la dose de 1-6 mg/j chez des patients réfractaires ou intolérants aux CTC avec des résultats similaires à ceux de la ciclosporine [90]. Le taux cible de Tacrolémie doit être à 3 ng/ml (1.7-10.7) [69]. Le tacrolimus a également été utilisé en première intention dans une petite série à faible effectif où la réponse biochimique a été obtenue dans 80 % des cas [91].

  • Mycophénolate Mofétil (MMF)Le MMF est un puissant inhibiteur sélectif de l’inosine monophosphate et de la prolifération lymphocytaire. Cette molécule a été utilisée en première intention, à la dose de 1.5-2 mg/Kg/j en association avec la prednisolone, durant 26 mois (3-92), chez 59 patients naïfs, pour maintenir la rémission. Le taux de réponse biochimique était de 88 % [92]. Néanmoins, le coût élevé de cette molécule en limite l’indication en première intention, vu la nécessité de traiter les HAI au long cours, parfois à vie. Le MMF a surtout été utilisé en deuxième intention, en cas d’intolérance ou de résultats insuffisants de l’AZT. Dans une étude rétrospective sur 21 patients traités par MMF pour une HAI réfractaire (N=12) ou intolérance au traitement (N=9), 20 ont présenté une réponse biochimique (95 %), sans réponse histologique. La dose de CTC a été réduite chez tous les patients traités par MMF (18.9 mg/j à 7.8 mg/j (P=0.01))[93].

Le MMF peut être utilisé en cas d’intolérance à l’AZT à la dose de 2 g/j[2]. Le risque de leucopénie sous traitement est important, et cette molécule ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte, en raison du risque de malformations fœtales.

•  Autres traitements

Le cyclophosphamide, le méthotrexate, l’infliximab, le rituximab ou le sirolimus ont été administrés dans quelques cas anecdotiques d’HAI réfractaires aux thérapeutiques usuelles[3]. Le rituximab, en association avec l’AZT, a été utilisé chez 6 patients qui ont été suivis pendant 72 semaines, après avoir reçu 2 injections de rituximab à 15 jours d’intervalle [bis] ; une nette réduction du taux de transaminases (90.0±23.3 U/L versus 31.3±4.2 U/L ; P=0.03) et une normalisation du taux d’IgG (16.4±2.0 g/L versus 11.5±1.1 g/L ; P=0.056) ont été notées chez ces patients, de même qu’une amélioration du score histologique à la biopsie hépatique. Le traitement a été bien toléré. Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de recommandations concernant la place du rituximab et des autres traitements similaires dans l’HAI en pratique courante[2].

– Une vaccination contre l’hépatite A et B est recommandée par le consensus Européen[3].

Traitement des formes particulières :

•  HAI aiguë grave/fulminante

Ces patients doivent être traités par de fortes doses de corticoïdes >1 mg/Kg/j, par voie intraveineuse. L’efficacité des CTC chez ces patients est controversée, vu que pour certains auteurs, elle ne modifie pas le pronostic. De plus, les critères de gravité de l’HAI fulminante, faisant indiquer la TH d’emblée, n’ont pas été bien définis. Le risque de sepsis chez ces patients n’est pas négligeable, justifiant l’utilisation prophylactique d’antibiotiques et d’antifongiques [94]. Selon les dernières recommandations de l’EASL, l’absence de réponse au 7ème jour de traitement CTC, particulièrement dans Les formes cholestatiques ou en cas d’aggravation du MELD score, doit faire envisager la TH en urgence [2]. La mortalité en cas de forme fulminante est de 19-45 %, avec un besoin de TH dans 10-80 % des cas.

•  Déficit en TPMT

Ces patients doivent être traités par des CTC en monothérapie ou associés aux MMF [2,3].

•  Femme enceinte

Le MMF doit être arrêté avant la conception, en raison du risque de tératogénicité. Par contre, l’azathioprine, les CTC à faible dose et la 6-MP peuvent être maintenus pendant la grossesse. Les patientes doivent être surveillées de façon rapprochée durant la grossesse et la première année du post-partum, particulièrement en cas de cirrhose, à cause du risque d’aggravation ou de poussée d’HAI durant cette période. En cas de poussée, une augmentation de la dose d’immunosuppresseurs peut être envisagée.

•  Sujet âgé

Le choix des corticoïdes en monothérapie doit être évité chez le sujet âgé, étant donné le risque élevé de diabète et d’ostéoporose. Si aucune autre alternative n’est possible, il est préférable d’opter pour le Budésonide en association avec l’AZT. Une densitométrie osseuse devrait être réalisée avant traitement [3].

Transplantation hépatique (TH)

Elle reste indiquée en cas de cirrhose avancée et en cas d’HAI fulminante ne répondant pas au traitement corticoïde par voie intraveineuse. Contrairement aux autres hépatopathies, l’HAI représente moins de 5 % des indications de TH selon les registres de transplantation européen et américain, du fait de la bonne réponse aux immunosuppresseurs [2]. La survie des patients à 5 ans est supérieure à 80 % dans la plupart des séries[95]. L’HAI peut cependant récidiver en post-TH. Le traitement immunosuppresseur, après la TH, repose sur les CTC, l’AZT ou le MMF le plus souvent. Les CTC sont maintenus plus longtemps en comparaison avec les TH pour cirrhose virale [2].

Évolution – Pronostic :

La survie des patients traités par les immuno-suppresseurs est de 80-95 % à 10 ans [96,97]. La mortalité liée à la maladie était de 17 % dans une étude multicentrique tunisienne ayant inclus 83 cas d’HAI. Dans cette série, 57 % des patients étaient au stade de cirrhose, ce qui explique probablement ce taux élevé de mortalité. Un MELD score ≥12 est prédictif d’une mauvaise réponse au traitement et sa non amélioration sous traitement est prédictive d’un mauvais pronostic [83,84].

Le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) sur HAI est plus faible par rapport aux autres hépatopathies [98]. Il est estimé à 1,1 % par an et concerne exclusivement les malades qui ont développé une cirrhose [7]. Dans une étude japonaise, 180 patients avec HAI ont été suivis durant 80.2 mois en moyenne, et traités par immuno-suppresseurs. 3,3 % des patients ont développé un CHC. En analyse multivariée, les facteurs de risque de survenue du CHC étaient la cirrhose au diagnostic (OR 4.08) et l’hypertransaminasémie chronique (OR 3.66)[26].

Dans un autre travail publié en 2009, ayant colligé 243 patients atteints d’HAI, un CHC a été retrouvé dans 15 cas (6,2 %). Les facteurs de risque de survenue d’un CHC étaient la cirrhose (p=0.048) et la rupture de varices œsophagiennes (p=0.003). La durée séparant le diagnostic de cirrhose de celui de CHC était de 102.5 mois (12-195). La médiane de survie des patients porteurs de CHC dépisté était de 19 mois [6-36], nettement supérieure à celle des patients ayant un CHC symptomatique (2 mois [0-14]; p=0.042) [52]. Ces résultats soulignent l’intérêt d’un dépistage systématique semestriel du CHC (bien que non validé pour cette indication) chez les patients porteurs d’une cirrhose autoimmune[3].

Conclusion :

L’HAI est une maladie complexe, aux multiples facettes, qui doit être prise en charge dans des centres spécialisés. Actuellement, cette prise en charge repose encore sur l’association prednisolone–azathioprine, avec des taux de réponse satisfaisants. Le Budésonide, en association avec l’AZT, représente une bonne option thérapeutique chez des patients naïfs ou intolérants aux CTC, en l’absence de cirrhose. Ce traitement permet, à efficacité équivalente, de réduire considérablement les effets secondaires cortico-induits. Les anticalcineurines sont préconisés dans les formes réfractaires et le MMF en cas d’intolérance à l’AZT. L’HAI est de bon pronostic lorsque la prise en charge thérapeutique est adéquate.

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Comment traiter l’hépatite chronique virale B ?

S. BERKANE, Service de Gastro-entérologie, CHU Mustapha Bacha, Alger

Résumé : L’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) pose un problème de santé publique à l’échelle planétaire, et est à l’origine de la majorité des cirrhoses du foie et du carcinome hépatocellulaire. La vaccination est efficace, des traitements sont disponibles, cependant, le véritable défi reste : qui traiter et quand, les modalités ainsi que la durée du traitement. À ce jour, il n’y a pas de guérison définitive de l’hépatite B. Les traitements actuellement approuvés sont l’interféron pégylé et les analogues nucléos(t) idiques permettant la suppression virale, la clairance de l’AgHBs restant rare. Un traitement à vie par les analogues est nécessaire dans la majorité des cas. La quantification de l’AgHbs combiné au DNA du VHB peut prédire la probabilité de réponse au traitement, en particulier pour l’interféron pégylé. De nouveaux traitements plus efficaces sont attendus.

Mots-clés : Hépatite B, recommandations, traitement antiviral, interféron pégylé alfa-2a, tenofvir, résistance.

Abstract : Hepatitis B virus (HBV) is a global health problem and a major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HBV infection can be efficiently prevented by vaccination and many treatments are available, however, optimal timing as well as modalities and duration of treatment remain a real challenge. So far, there is no reliable cure for patients chronically infected by HBV. Currently approved drugs, pegylated interferon and nucleos(t)ide analogues, can only achieve viral suppression as clearance of HBsAg is rare and lifelong therapy is needed in most cases. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) level quantification with HBV DNA measurement could help predict the likelihood of response to treatment, particularly for pegylated interferon. New treatments targeting sustained clearance of HBV DNA and HBsAg are expected.

Mots-clés : Hepatitis B, Guidelines, antiviral therapy, peginterferon alfa-2a, entecavir, tenofovir, resistance.

Introduction :

infection chronique par le virus de l’hépatite B pose un problème de santé publique, elle concerne près de 350 millions de personnes dans le monde [1].

C’est la principale cause de mortalité par cirrhose et par carcinome hépatocellulaire (CHC), à l’origine de près de 600.000 décès par an [1,2].

30 à 40% de porteurs chroniques du VHB développeront une altération hépatique progressive évoluant vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.

Le traitement antiviral repose actuellement sur les analogues nucléos(t)idiques (AN) et l’interféron pégylé (INF-PEG).

Le problème est d’identifier les patients à risque de développer ces complications et les traiter à temps.

Les facteurs viraux influençant l’évolution de l’hépatopathie sont le statut AgHbe, le DNA VHB sérique, le génotype et les variants VHB[3,4].

Qui traiter ?

Tout patient porteur chronique d’une infection virale B ne nécessite pas obligatoirement un traitement. Celui-ci est indiqué en cas d’hépatopathie active avec une réplication virale et des lésions hépatiques.

Le candidat au traitement est défini selon le taux du DNA VHB et des ALT sériques[5-13].

Tous les patients AgHbe positif ou négatif, avec un DNA du VHB >2000UI/mL et des ALT élevées, doivent être traités après confirmation d’une fibrose ou d’une inflammation hépatique modérée à sévère. En l’absence de fibrose évidente, un suivi par le dosage du DNA VHB et des ALT tous les 3 à 6 mois est indiqué, puis tous les 6-12 mois les années suivantes[5,8].

Les patients en phase de tolérance immunitaire et les porteurs inactifs ne doivent pas être traités[5,7,14-19]. Cependant, une fibrose significative peut se voir avec des ALAT normales persistantes, si la charge virale reste élevée[20,21].

L’indication thérapeutique repose également sur d’autres facteurs tels que l’âge, les antécédents familiaux de cirrhose et de CHC, les comorbidités, les coinfections, la génétique, le désir du patient, l’efficacité du traitement et ses effets secondaires. Le profil de résistance du VHB, le coût et la disponibilité des traitements interviennent aussi dans la décision thérapeutique[22].

Objectifs du traitement :

La perte de l’AgHbs est l’objectif majeur du traitement. Comme cet objectif est rarement atteint, voire jamais, avec un traitement de durée définie, la perte de l’AgHbs ne constitue plus l’objectif primordial mais le facteur prédictif de bon pronostic de l’infection VHB à long terme [23].

Les traitements actuels ne peuvent pas éradiquer l’infection virale B mais seulement entrainer, par une virosuppression, un état de porteur inactif persistant, pouvant aboutir ensuite à la perte de l’AgHbs[24].

L’absence d’éradication virale est liée à la persistance, au niveau du foie, du cccDNAviral résiduel[25].

La perte de l’AgHbs n’est cependant pas synonyme d’une régression des lésions histologiques hépatiques ou de la prévention du CHC.

Choix du traitement :

Deux approches thérapeutiques sont disponibles pour les patients AgHBe positif et négatif :

Un traitement de durée définie par l’INF et un traitement suppressif au long cours par les AN.

L’objectif de la première stratégie est une suppression soutenue de la réplication virale à la fin du traitement par l’induction de l’état de porteur inactif du VHB (des ALAT normales, un ADN du VHB inférieur à 2000 UI/mL), et, en particulier pour les patients AgHBe positif, une séroconversion anti-HBe. C’est la stratégie de l’INF-PEG pendant 48 semaines, avec une seule dose 180µg/s en sous cutanée, indépendamment du statut AgHbe, positif ou négatif[5,6].

L’avantage de l’INF-PEG alpha est l’absence de développement d’une résistance du VHB et un taux élevé de séroconversion HBe et HBs. Cependant, il requiert une injection sous-cutanée, il est associé à des effets secondaires (fatigue, syndrome pseudo grippal, anémie, pancytopénie, et dépression) et il est contre-indiqué en cas de cirrhose avancée.

Les facteurs de bonne réponse au traitement par l’INF-PEG sont : une faible charge virale et des ALT élevées>2xLSN[5,6] ; les génotypes A et B[26,27] ; l’absence de cirrhose et de mutants VHB C ou pré-C et un polymorphisme IL28B CC[7]. D’autres facteurs peuvent influencer le choix thérapeutique en faveur de l’interferon, notamment le sujet jeune, une jeune femme projetant une grossesse dans un futur proche, l’absence de comorbidités, les préférences du patient en cas de coinfection VHC.

Chez les patients AgHBe négatif, le jeune âge, le sexe féminin, un taux sérique élevé des ALAT et un faible taux sérique de DNA VHB ont été associés à une meilleure réponse virologique soutenue[28].

L’autre option thérapeutique est de débuter par un AN qui a l’avantage d’être bien toléré, per os, avec peu ou pas de contre-indications, sans risque en cas de cirrhose décompensée et chez les patients transplantés. Les inconvénients sont le risque de résistance virale, le modeste taux de séroconversion Hbe et la séroconversion Hbs qui reste rare.

Les analogues oraux sont représentés par des médicaments de première génération, la lamivudine et l’adéfovir, tandis que l’entécavir (ETV), la telbivudine et le ténofovir (TDF) constituent les analogues de la nouvelle génération. Le traitement par les AN est de durée indéfinie, voire à vie [22,29-31].

Traitement par IFN-PEG alpha :

Dans un essai de 814 patients AgHBe positif, ayant reçu l’INF-PEG seul, la lamivudine seule ou la combinaison des deux durant 48 semaines, avec un suivi de 24 semaines post-traitement, la séroconversion Hbe était significativement plus élevée sous INF-PEG seul, comparativement à la lamivudine (32% vs 19% ; P <0,001) et au traitement combiné (27% v 19%, p=0,02)[32].

Concernant la durée du traitement, l’essai randomisé NEPTUNE a montré, chez 544 patients AgHBe positif, une réponse élevée associée à l’INF-PEG, à la dose de 180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines, comparativement à 180 µg ou 90 µg durant 24 semaines (25,8% et 14,1%, respectivement)[33].

Dans un autre essai contrôlé et randomisé, 128 patients AgHBe négatif, dont 94% de génotype D, ont été traités pendant 48 semaines par INF-PEG (180µg/semaine ; n=51),96 semaines par INF-PEG (48 semaines à 180 µg/semaine, puis 48 semaines à 135µg/semaine ; n=52), 48 semaines par INF-PEG (180µg/semaine) et lamivudine (100 mg/jour) ou 48 semaines par interféron pégylé seul (135µg/semaine) (n=25). À 1 an post-traitement, le taux  de  réponse  virologique  (DNA < 2000 UI/ml) était significativement plus marqué chez les patients traités 96 semaines par l’INF-PEG seul par rapport à ceux traités pendant 48 semaines (28,8% v 11,8% ; P = 0,03)[34].

L’addition de lamivudine au cours des 48 premières semaines de traitement n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport à l’INF seul.

L’INF peut, par le biais de son mode d’action immunologique, induire un contrôle soutenu du VHB post-traitement entraînant une perte de l’AgHbs chez 20 à 30% des patients traités[29,30,35-38]. Une sélection appropriée des patients peut augmenter ce pourcentage jusqu’à 40%[39].

Chez le sujet AgHBe négatif, l’INF-PEG a-2a à 180µg par semaine durant 48 semaines entraîne une normalisation des ALAT post-traitement dans 59% des cas, une réduction du DNA VHB < 2000UI/mL dans 43%, et la perte de l’AgHbs chez 3% des patients[40]. Dans une étude de 230 patients suivis à long terme, une réponse

virologique soutenue (ADN du VHB <2000UI/mL) a été observée chez 21% des patients à 5 ans post-traitement, et la clairance de l’AgHBs était de 5% à 1an et 12% à 5 ans après le traitement [41].

Si la combinaison Lamivudine-IFN-PEG permet une meilleure suppression du DNA du VHB, il n’y a cependant pas de différence en termes de réponse soutenue[42].

Traitement par les analogues :

Parmi les AN disponibles pour le traitement du VHB, notamment la lamivudine, l’adéfovir, la telbivudine, l’entécavir et le ténofovir, seuls l’ETV et le TDF sont recommandés en première ligne chez les patients naïfs par les guidelines internationaux. Ces deux médicaments sont généralement bien tolérés, avec peu d’effets indésirables. Chez les sujets AgHbe négatif traités 48 semaines par l’ETV ou le TDF, la perte du DNA du VHB sérique (< 60 à 80UI/mL) a été notée dans 90 et 93% des cas respectivement[43,44].

Ces deux analogues entraînent une rémission virologique biochimique avec une amélioration de l’activité nécrotico-inflammatoire et de la fibrose hépatique, voire une réversion de la cirrhose[45,46].

Le traitement par ces AN, puissants antiviraux à forte barrière génétique à la résistance, a permis d’obtenir, à long terme (5-6 ans), une régression significative de la fibrose et de la cirrhose, avec une amélioration histologique continue[45,46]. La perte de l’AgHBs à 12 mois de traitement était cependant négligeable[43,44,47-49].

Lequel choisir en première ligne, ETV ou TDF ? En réalité, il n’ya pas de différence significative chez les sujets AgHbe positif ou négatif sur la séroconversion et la perte de l’AgHbs[50].

Entecavir :

Dans un essai contrôlé randomisé de 715 patients AgHBe positif, l’ETV augmentait la proportion de patients avec un ADN du VHB indétectable (67% vs 36% ; P <0,001) et entraînait une normalisation des ALAT (68% vs 60% ; P = 0,02) [51].

Les effets indésirables comprenaient la diarrhée, la fatigue, les douleurs abdominales et la toux.

Dans un autre essai contrôlé de 648 patients AgHBe négatif, randomisés sous ETV ou lamivudine, l’ETV a considérablement augmenté la proportion de patients avec un taux de DNA du VHB indétectable (90% vs 72% ; P <0,001) et induit une normalisation des ALAT (78% vs 71% ; P = 0,045)[43].

Les effets secondaires étaient similaires entre les deux groupes (fatigue, céphalées, nausées). Ces résultats ont été confirmés dans un essai contrôlé randomisé, comparant la lamivudine et l’ETV chez 709 patients AgHBe positif sur 96 semaines, montrant une supériorité de l’ETV dans la réduction du DNA du VHB (80% vs 39% ; P <0,001) et dans la normalisation des ALAT (87% vs 79% ; P = 0,005), bien que le taux cumulatif de séroconversion AgHbe soit similaire entre les deux groupes[52].

Concernant les patients AgHBe négatif, un essai contrôlé randomisé de 648 patients a montré que l’ETV augmentait de manière significative la proportion de patients avec un DNA du VHB indétectable par rapport à la lamivudine (90% vs 72% ; P <0,001) et la normalisation des ALAT (78% vs 71% ; P = 0,045)[53].

Après un suivi de 5 ans, un seul cas de résistance était détecté, une séroconversion HBe était obtenue chez 23% des patients et une perte de l’AgHbs dans 1,4% des cas[53].

L’incidence cumulative à 3 ans de la résistance à l’ETV est de 1,2% chez le patient naïf AgHBe positif[54].

Une étude rétrospective a identifié 5 cas d’acidose lactique chez 16 patients en cirrhose avancée, traités par ETV, présentant tous un MELD égal ou supérieur à 22. Dans deux études ultérieures de patients avec cirrhose décompensée, aucun cas d’acidose lactique n’était rapporté[55,56].

Ténofovir :

Les essais randomisés contrôlés, comparant le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) à l’adéfovir chez 846 patients AgHBe positif et 603 patients AgHBe négatif, ont montré que le TDF augmentait de manière significative la normalisation des ALAT (68% vs 54% ; P = 0,03) et la perte de l’AgHBs (3% vs 0% ; P=0,02) sans preuve de résistance au TDF[44].

Après un suivi de 8 ans, aucune mutation de résistance n’a été détectée chez les patients AgHBe positif ou négatif [57].

Un essai randomisé de 379 patients naïfs, comparant l’ETV en monothérapie à la combinaison ETV-TDF chez les patients naïfs AgHbe positif et négatif, montrait que l’entécavir était aussi efficace que le traitement combiné [58].

D’autres études ont montré que le TDF en monothérapie avait une efficacité comparable au TDF combiné à l’emtricitabine (Truvada), à la fois chez le naïf et chez les patients préalablement traités par la lamivudine[59,60]. Dans la vraie vie, le TDF et l’ETV représentent le traitement de choix, non seulement pour la grande majorité des patients AgHBe négatif, mais aussi pour les sujets AgHbe positif non actifs ou inéligibles à l’INF-PEG et les patients au stade de cirrhose, indépendamment de leur statut AgHBe[6,7,61].

L’AASLD, L’APASL et l’EASL recommandent à long terme les analogues pour les patients AgHBe négatif[5,7]. Dans un essai prospectif, randomisé et contrôlé, la perte de l’AgHbs à 72 semaines de traitement était meilleure sous traitement combinant TDF et INF-PEG alfa-2a, durant 48s (groupe A), que dans les groupes traités par TDF + INF-PEG durant 16s, suivi de TDF durant 32s (groupe B), par TDF seul durant 120s (groupe C), ou par INF-PEG seul durant 12 mois (groupe D). Elle était de 9,1%, 2,8%, 0% et 2,8% dans les groupes A, B, C et D respectivement. Il y avait une différence significative entre le groupe A et les groupes C et D. Elle n’était pas significative entre le groupe B et les groupes C et D. Dans le groupe A, la perte de l’AgHbs survenait aussi bien chez les patients AgHbe positif que chez les patients AgHbe négatif. L’incidence des effets secondaires et le taux d’arrêt du traitement pour effets secondaires étaient similaires dans tous les groupes[62].

Une étude rétrospective de patients AgHBe positif et négatif, cirrhotiques ou non, avec biopsie hépatique avant et après 5 ans de traitement par le TDF (N=348), a montré qu’il y avait une réponse virologique, sérologique et histologique indépendamment de l’existence de cirrhose à l’état basal[63].

Un traitement de durée définie est réservé aux sujets AgHbe positif, avec un taux de séroconversion Hbe faible[22,29,30]. À long terme, le TDF est devenu le traitement de choix de la cirrhose, indépendamment du statut AgHBe[6,7].

Le problème des analogues au long cours chez les sujets AgHBe négatif est le faible taux de perte de l’AgHbs, limité à seulement 1-2% par année [64].

Traitement combiné :

Le traitement combiné n’a pas montré plus d’efficacité sur la suppression virale, ni un taux plus élevé de réponse virologique à long terme par rapport à la monothérapie, il ne peut, dans ce cas, être recommandé en première ligne [65].

Le traitement combiné de 2 analogues a été évalué dans une étude de superiorité portant sur 379 patients AgHBe positif ou négatif, après 96 semaines de traitement. Le groupe sous ETV seul avait un taux de DNA du VHB < 50 UI/mL similaire à celui sous traitement combiné ETV-TDF (83% vs 76%)[58].

Aucune différence dans l’efficacité entre le traitement combiné INF-PEG-Analogues et INF-PEG ou analogues seuls n’a été démontrée [66].

En raison du faible taux de perte de l’AgHbs sous analogues et le faible taux de réponse soutenue suite à leur arrêt après une durée définie, la tendance a été de rajouter l’INF-PEG alpha 2a, pour une durée variable, au traitement par analogues[67-69].

Chez les patients en immunotolérance, le traitement combiné TDF-emtricitabine permet une meilleure suppression virale par rapport auTDF seul. Dans une étude de 126 patients AgHBe positif avec un taux de DNA du VHB > 1,7x 107 UI/mL et un taux normal des ALAT, 55% des patients ayant reçu le TDF en monothérapie et 76% des patients ayant reçu TDF+emtricitabine ont eu un DNA VHB <69 UI/mL après 192 semaines de traitement [13]. Cependant, la séroconversion HBe a été obtenue chez seulement 3 patients (5%), tous sous TDF seul. La combinaison lamivudine-INF-PEG alfa n’a pas eu un impact virologique ou sérologique sur la réponse au traitement par rapport à l’INF-PEG seul[32].

L’ajout de la telbivudine à l’INF-PEG alfa est à éviter, en raison du risque accru de polyneuropathies sévères[70].

Résistance antivirale :

Les études cliniques à long terme avec ETV en monothérapie ont montré un risque de résistance très faible, de 1,2 % après 6 ans de traitement [71].

Aucun cas de résistance n’a été décrit à 6 ans chez 585 patients ni à 8 ans chez 412 patients sous TDF [44].

Une élévation du taux du DNA du VHB sous traitement d’au moins 1 log10 UI/ml par rapport au nadir à la réponse initiale chez un patient adhérant, suggère le développement de la résistance.

La résistance à l’un des analogues confère une résistance aux autres analogues. Les patients résistants à la lamivudine présentent un risque de résistance sous ETV de près de 51% à 5 mois ans de traitement[72].

En cas de résistance à la lamivudine, la telbivudine ou le TDF seul est suffisant ; ils n’ont pas de résistance croisée[60].

Le TDF ou l’ETV peuvent être suffisants en cas de résistance à l’adéfovir[73,74].

Malgré le risque rare de survenue de résistance à l’ETV, le traitement de substitution est le TDF en monothérapie, son efficacité est identique au traitement combiné TDF-ETV, avec 71% et 73% des patients obtenant un taux d’ADN du VHB indétectable à 48 semaines[75].

Initiation du traitement :

– En présence d’une cirrhose :

Idéalement, tous les patients atteints de cirrhose avec une charge virale détectable sont à traiter, quel que soit le taux des ALAT. On prescrit l’ETV (0,5 mg), ou le TDF (300 mg) ou l’INF-PEG avec prudence (Child- Pugh A).

La durée du traitement doit être prolongée, en raison du risque de rebond virologique après arrêt du traitement[5,7]. En cas de cirrhose décompensée, le traitement devrait être initié rapidement par un analogue, sans tenir compte des ALAT ou du DNA du VHB. Les analogues sont parfois insuffisants, justifiant l’évaluation simultanée de ces patients pour une transplantation hépatique. On prescrit l’ETV (1 mg/j) ou le TDF (300mg). L’INF- PEG est contre-indiqué. Le traitement à long terme est recommandé[5,7].

–  Hépatite Chronique Active AgHBe(+) :

Tout patient présentant un DNA VHB >20000UI/mL et des ALAT > LSN (limite supérieure de la normale) persistantes doit être traité. En l’absence de signe d’hépatopathie avancée, il est licite d’attendre 3 à 6 mois une séroconversion AgHbe spontanée [5,8].

–  Hépatite Chronique Active AgHBe(-):

Les patients avec un DNA du VHB supérieur à 2000UI/ mL et des ALAT supérieures à 2 fois la normale doivent être traités, la ponction biopsie hépatique (PBF) reste facultative. Un taux d’ALAT > LSN et/ou un DNA VHB entre 2000 et 20000UI/ml ou un Fibroscan> 6Kpa[76] justifient une biopsie hépatique et un traitement si nécessaire[6,8,76].

Quantification de l’AgHbs :

Elle reflète la concentration intra-hépatique du DNA du VHB et la productivité virale. Il existe une corrélation positive entre la concentration de l’AgHBs et la charge virale B, indépendamment de l’expression de l’antigène HBe[77]. Deux tests sont disponibles pour la quantification de l’AgHbs : le test architecte AgHbs (Abbott Diagnostics)[78] et le dosage quantitatif Elecsys HBsAg II (Roche Diagnostics)[79].

La quantification permet de distinguer les porteurs chroniques AgHbe négatif des patients en activité, les porteurs inactifs ayant des niveaux inférieurs à 1000 UI/ml [80]. Elle pourrait également prédire la réactivation chez les patients AgHBe négatifs asymptomatiques [81,82]. Un taux d’AgHbs>à 1000UI/ml et un DNA VHB> 2000 UI/ml prédisent la réactivation de la maladie, définie par un taux de DNA VHB >2000 UI/mL et une augmentation des taux d’ALAT avec une sensibilité de 92%, une spécificité de 51%, une valeur prédictive négative de 96% et une valeur prédictive positive de 30%[81].

La quantification de l’AgHbs et du DNA VHB est importante pour la décision et le suivi thérapeutique.

Évaluation des traitements :

– Évaluation de la réponse à l’interféron pégylé : La durée du traitement par l’INF-PEG alpha 2a est de 12 mois et la posologie est de 180µg une fois par semaine, quel que soit le statut AgHbe. L’évaluation de la réponse au traitement repose sur le taux de DNA du VHB et la quantification de l’AgHbs avant traitement, puis 3 et 6 mois après traitement[22,30].

Pour les patients AgHbe(+), la réponse à l’INF-PEG est définie par la perte de l’AgHbe, la séroconversion Ac anti-Hbe + et un DNA VHB < 2 000UI/mL, 6 mois après arrêt du traitement.

Pour les patients AgHBe (-) : la réponse au traitement correspond à la suppression soutenue du DNA VHB< 2 000UI/mL et la normalisation des ALAT, 12 mois après arrêt du traitement[5,6,83].

Chez le patient AgHbe(+), l’absence de réduction du taux d’AgHbs à S12 de traitement est un bon facteur prédictif de non réponse. Dans une analyse de 803 patients, le taux de réponse était bas, en l’absence de réduction à S12 de l’AgHbs, pour les génotypes A ou D (VPN de 97–100%), et si à S12, l’AgHbs était>20,000 UI/mL pour les génotypes B ou C (VPN 92–98%). À S24 de traitement, pratiquement tous les patients avec un AgHbs>20,000UI/mL ne répondront pas au traitement, quel que soit le génotype (VPN pour la réponse et la perte de l’AgHbs 99% et 100%). Il est recommandé d’arrêter le traitement dans de tels cas[83,84].

Chez le sujet AgHbe(-), l’absence de réduction de l’AgHbs et une réduction <2log du DNA du VHB à S12 de traitement réduisent considérablement les chances d’obtenir une réponse virologique soutenue[85,86].

Basée sur ces facteurs d’évaluation, la non réponse à l’interféron incite à switcher vers les analogues.

Les guidelines internationaux recommandent[5,8] l’arrêt du traitement, ou le switch vers un autre traitement en l’absence de réduction du DNA VHB à S12 supérieur à 2 logs. L’APASL 2012, quant à elle, préconise la poursuite du traitement pendant 12 mois sans tenir compte de la réponse du DNA VHB[5].

–  Évaluation de la réponse virologique aux analogues :

– Durée du traitement par les analogues :

AgHbe (+) : poursuite du traitement jusqu’a négativation du DNA VHB sérique et séroconversion AgHbe ; consolidation en poursuivant le traitement 12 mois après apparition des anticorps anti-Hbe.

AgHbe (-) : si l’AASLD et l’EASL recommandent les analogues indéfiniment, du moins jusqu’à la perte de l’AgHbs chez le non cirrhotique, l’APASL préconise son arrêt si le DNA VHB sérique devient indétectable durant 3 tests consécutifs à 6 mois d’intervalle[5,7].

L’évaluation doit distinguer la non adhérence, la résistance et la réponse partielle. Avec les nouveaux anti-viraux actuellement recommandés en première ligne (ETV et TDF), la résistance chez les patients naïfs est rare, la plupart des cas d’échappement étant liés à la non adhérence[87]. L’évaluation se fait par Ia mesure du taux de DNA du VHB à 12 semaines pour identifier la non réponse primaire et à 24 semaines pour évaluer la suppression virologique soutenue, puis tous les 3-6 mois lors de la première année, pour confirmer la suppression virale maintenue et détecter un échappement viral.

  • Échec ou non réponse primaire au traitement

Elle se définit par une réduction <1 log10UI/mL à 3 mois de traitement ; elle est rare avec l’ETV et le TDF. L’adhérence doit être vérifiée chez tout patient sans réponse à S12 ou S24. Si elle est confirmée, il est nécessaire de réaliser les tests de résistance à S24 et de proposer une stratégie thérapeutique adaptée[6].

  • Echappement viral

Il se définit par une augmentation du DNA du VHB > 1log par rapport au nadir ou un ADN du VHB>100UI/mL chez des patients indétectables sous analogues.

  • Réponse virologique partielle ou inadéquate Lorsque l’ADN VHB >2000 UI/mL à 24 semaines ou positif à 48 semaines de traitement, l’adhérence doit être vérifiée.
  • Virémie persistante

Elle se définit par une réduction en plateau du DNA VHB et/ou l’échec à obtenir un taux indétectable après 96 semaines de traitement. La prise en charge optimale

des patients avec un DNA VHB détectable après 48 semaines de traitement par ETV ou TDF est inconnue. En cas de réduction progressive de l’ADN du VHB sérique, on peut poursuivre le traitement, et il y a amélioration progressive des taux de réponse et un faible risque de résistance[88]. En cas de réponse partielle à 1an de traitement par ETV, si le DNA du VHB est <1000 UI/mL, une suppression virale est souvent obtenue en poursuivant, au moins pendant 2 ans, le traitement [88]. Si, par contre, le taux de DNA reste élevé (> 1000UI/ML), il est licite de switcher vers le TDF ou combiner TDF et ETV[89].

En cas de réponse partielle à l’ETV à 0,5 mg par jour, l’augmentation de la dose à 1 mg par jour ne semble pas aboutir à une suppression virale complète[87].

  • Évaluation de la toxicité rénale

À l’exception de la Telbivudine, une altération de la fonction rénale a été rapportée avec tous les analogues. Il est recommandé de faire systématiquement une clairance à la créatinine (eGFR) et la phosphatémie chez les patients à risque rénal. Pour les patients sous TDF, il est recommandé de faire la créatinine sérique, la phosphaturie et la chimie des urines avant traitement, puis tous les 3 mois la première année de traitement, ensuite tous les 6 mois s’il n’y a pas d’anomalie rénale[7,90]. Un ajustement des doses pourrait s’avérer nécessaire.

  • Évaluation de la densité osseuse

Durant les premières années de traitement sous TDF, une réduction de la densité osseuse a été rapportée.

Certains recommandent, avant de débuter un traitement par un analogue, une DMO et un suivi du taux de la 25-hydroxy vitamine D sous traitement avec supplémentation en cas de déficit[8].

Quand arrêter le traitement par analogues ?

– Sujet AgHbe négatif

La durée du traitement des sujets AgHbe négatif est indéterminée pour les analogues. Il est néanmoins recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à la perte de l’AgHBs[5,7]. Son arrêt prématuré peut entraîner une réactivation de la charge virale B dans la majorité des cas. À long terme, les analogues exposent au risque de la résistance et leur coût reste élevé. L’arrêt du traitement pourrait être une option chez certains patients, la décision doit prendre en considération la réponse virale et la sévérité des lésions hépatiques. Le traitement ne doit pas être arrêté en cas de cirrhose avancée, du fait du risque fatal de poussées hépatitiques et de décompensation hépatique.

L’arrêt peut être considéré après 2 ans de traitement si l’ADN du VHB est indétectable en trois occasions distinctes et à six mois d’intervalle [5]. Cette stratégie est indiquée en particulier chez les patients avec un DNA du VHB basal faible ≤ 20000 UI/ml.

Le suivi par les ALT et le DNA du VHB à intervalles réguliers est nécessaire pour détecter à temps les rechutes. Il est recommandé d’évaluer le DNA VHB sérique à intervalle mensuel les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la première année, ensuite tous les 3-6 mois. L‘intervalle le plus court est recommandé en cas de cirrhose[91].

La quantification de l’AgHbs pourrait avoir un rôle prédictif du contrôle de l’infection VHB après arrêt du traitement[82]. Un taux d’AgHbs≤ 200 IU/ml sous traitement et une réduction de l’AgHbs> 1 log10 IU/ml par rapport au taux basal, a une forte valeur prédictive de réponse soutenue au traitement. L’arrêt du traitement peut alors être considéré, car le risque de récidive est minime.

–  Sujet AgHbe positif

L’arrêt des analogues nucléos(t)ides peut être envisagé après 12 mois de consolidation succédant à la sérocon- version anti-HBe.[5,7]

Cas particuliers :

–  Co-infection VHB-VHC

Il n’y a pas d’interaction entre le TDF ou l’ETV et les agents antiviraux directs du VHC. Habituellement, l’un des virus prime, c’est le VHC, qui sera traité quel que soit le stade de fibrose par les nouveaux DAA durant 3 mois. Le VHB sera surveillé et traité selon l’indication, comme pour les mono infectés par des antiviraux[8].

–  Co-infection HIV

Parmi les 40 millions de personnes infectées par le VIH à travers le monde, 2 à 4.000.000 sont coinfectés par le VHB. L’infection HIV aggrave l’évolution naturelle de l’infection VHB en altérant les réponses immunitaires innées et adaptées au virus[92]. Cela va induire une augmentation des taux d’hépatite B chronique et la baisse des taux de séroconversion HBe ou de perte de l’AgHBs sous traitement[93].

Dans l’étude multicentrique de cohorte de 5.293 homosexuels, la mortalité liée au foie était plus élevée chez les coinfectés que chez les mono infectés, surtout quand le taux de CD4 basal était faible[94].

Si les deux infections VHB-VIH doivent être traitées, la combinaison TDF-emtricitabine est recommandée [5,6].

–  Hépatite delta (VHD)

Le traitement de l’infection VHD repose sur l’interféron. Dans un essai randomisé, comparant l’interféron pégylé seul (n=29), l’adéfovir seul (n=30) ou leur combinaison (n=31), l’INF-PEG, avec ou sans adéfovir, a permis une clairance soutenue du VHD chez 28% des patients, 24 semaines après traitement [95]. Cependant, à long terme, la moitié des répondeurs soutenus récidivent avec un RNA VHD positif [96].

Dans un autre essai randomisé en double aveugle, évaluant un traitement prolongé par l’INF-PEG (n=59) avec ou sans TDF (n=61), durant 96 semaines, l’efficacité était identique pour la réponse soutenue, 24 semaines après traitement (23-30%) [97].

–  Grossesse

Chez la femme en âge de procréer, le traitement vise à réduire la transmission mère-enfant du VHB. L’immunoprophylaxie active-passive réduit la transmission mère-enfant de 95% [98].

Elle consiste en l’administration au nouveau-né des immunoglobulines anti-Hbs dans les 12 heures suivant la naissance et la vaccination anti-VHB à la naissance, à 1 mois et 6 mois.

La transmission peut se produire même après immuno-prophylaxie, si le taux de DNA du VHB chez la mère est supérieur à 106UI/mL (200000 UI/mL, 1million de copies/mL) [99].

Une femme enceinte, avec un DNA du VHB ≥ 106UI/mL au 3ème trimestre, doit être traitée afin de prévenir la transmission au fœtus, à partir de 26 à 28 semaines de gestation jusqu’à 4 semaines du post partum [7]. Les analogues nucléos(t)ides préférées sont la lamivudine, la telbivudine ou le TDF ; l’administration de ces molécules aux mères très virémiques induit un risque de transmission du VHB de 0% au fœtus, tandis que ce risque est de 8% dans le groupe contrôle [100].

Les mères AgHbs(+) requièrent plus d’attention durant la grossesse et le post partum, en raison du risque de poussée hépatique lié aux modifications immunologiques ; une surveillance rigoureuse est ainsi recommandée (ALAT toutes les 12 semaines durant la grossesse, à 4–6 semaines du post partum, puis tous les 3-6mois). Le traitement doit être arrêté en post-partum chez les mères qui vont allaiter [101], et l’interféron est contre-indiqué [102].

Chez la femme enceinte ou planifiant une grossesse dans un proche avenir, les analogues nucléos(t)ides doivent être utilisés avec prudence, en raison du risque de toxicité mitochondriale. En cas de fibrose ou de cirrhose avancée, il a été suggéré d’initier le traitement et de le maintenir durant la grossesse [103].

–  Réactivation du VHB :

Les patients infectés par le VHB, sous traitement immunosuppresseur, sont à risque de réactivation virale. Cette dernière peut survenir après une greffe de la moelle osseuse ou de cellule souche, de transplantation d’organes solides, après une chimiothérapie ou après prise d’anti-corps anti-CD20 ou d’agents biologiques (anti TNF alpha) [104].

La symptomatologie varie d’une légère hypertransaminasémie à une hépatite fulminante.

La réactivation est prévenue par le dépistage et un traitement approprié. Tous les patients doivent être testés pour les anticorps anti HBc, l’AgHbs, et le taux du DNA du VHB s’il est positif, avant de débuter un traitement immunosuppresseur [105].

Le traitement antiviral sera introduit plusieurs semaines avant l’immunosuppression et maintenu durant 12 mois après arrêt de l’immunosuppression.

– Patients AgHbs(+)

Tous les patients AgHBs positif devraient bénéficier d’un traitement par analogues nucléos(t)idiques avant l’immunosuppression. Il sera maintenu 12 semaines après l’arrêt du traitement immunosuppresseur, quel que soit le taux du DNA du VHB [5,7,106].

La lamivudine est appropriée et rentable, en particulier si le traitement est de courte durée. L’ETV ou le TDF sont recommandés si le traitement immunosuppresseur est prescrit pour une durée indéterminée [107].

Le suivi reposera sur le dosage du DNA VHB tous les 3 mois, son augmentation devancera celle des ALAT.

– Patients AgHbs(-) et anti-HBc positif

Ces patients peuvent prétendre à un traitement prophylactique par les analogues nucléos(t)ides, même si le risque de réactivation est plus faible par rapport aux patients AgHBs(+), et variable selon le type d’immuno-suppresseur (de 5% à 20%). Néanmoins, le ritixumab augmente ce risque [108]. Le traitement prophylactique est recommandé en cas de DNA VHB détectable.

Si le DNA VHB est indétectable, un suivi seul est nécessaire, sauf dans certains cas (rituximab), où la prophylaxie est recommandée.

–  Carcinome Hépatocellulaire :

La réplication virale B est un facteur important du développement du CHC [109]. Le traitement antiviral a pour but de réduire son incidence [110]. La Lamivudine a entraîné une réduction du développement du CHC chez les patients cirrhotiques et non cirrhotiques, son efficacité était cependant limitée par le développement de la résistance au traitement [111-113].

Une étude cas-témoins a montré une incidence cumulative à 5 ans du CHC inférieure chez les patients traités par ETV par rapport au groupe témoin (3,7% vs 13,7%, P <0,001), avec un moindre risque de CHC dans le groupe ETV (HR = 0,37, IC à 95% : [0,15 -0,91], P=0,30) [114].

Des méta-analyses ont montré les avantages du traitement antiviral pour réduire le taux de développement du CHC [115,116]. Cependant, le traitement ne supprime pas complètement le risque de CHC, en particulier en cas de cirrhose établie où le foie est déjà sujet à la cancérogenèse, même en l’absence de réplication virale [117]. Une fois le CHC développé, le traitement anti-VHB dépendra du stade de la maladie. Idéalement, tous les patients doivent être sous analogues du fait de la cirrhose sous jacente. L’APASL recommande d’introduire le traitement antiviral chez tous les patients avec CHC si l’ADN du VHB est > 2000UI/mL avant et/ou après un traitement curatif, et le traitement doit être débuté en préemptif pour tous les patients subissant une chimio-embolisation transartérielle (TACE) [5].

–  Transplantation hépatique :

Les indications de la transplantation hépatique (TH) comprennent les poussées graves, les formes chroniques décompensées et le développement du CHC [118].

Le traitement antiviral par l’ETV ou le TDF est important avant la TH pour contrôler l’infection VHB et empêcher la récidive post-TH [119-121].

Après la TH, le traitement est associé aux immunoglobulines anti-Hbs (HBIG) pour éviter la récidive de l’infection VHB et prévenir la perte du greffon [122]. En combinant les HBIG et la lamivudine, plus de 95% de récidives ont pu être évitées [123].

Grâce à la disponibilité de puissants analogues, avec un faible taux de résistance, un régime seul par ETV ou TDF sans les HBIG s’est avéré suffisant [124,125].

Chez les patients DNA VHB négatif lors de la TH, il est recommandé de faire une courte cure d’HBIG (6–12 mois), associée à un traitement au long cours par ETV, TDF ou la combinaison des deux [126].

Chez les patients à haut risque de récidive, on associe les HBIG à l’ETV ou au TDF à long terme [121,127].

Le traitement anti viral du VHB est recommandé à vie après une TH.

Suivi à long terme :

Il est recommandé chez tous les porteurs chroniques du VHB. Le suivi des patients non traités est trimestriel, tous les 3 mois la première année, puis tous les 3 mois pour l’AgHBe(+) et tous les 6 mois pour l’AgHbe(-) l’année suivante.

Les patients AgHbe(-) avec un DNA VHB > 20000 UI/ ml et des ALAT normales persistantes nécessitent un contrôle tous les 3 mois [8].

Une surveillance étroite, tous les 3 mois au moins, est recommandée chez les sujets à risque élevé de réactivation par le taux du DNA VHB et des ALAT. Le dépistage du CHC s’effectue tous les 6 mois, par une échographie avec ou sans dosage de l’AFP ; chez l’homme de plus de 40 ans et la femme de plus de 50 ans, en présence d’une cirrhose hépatique ou d’antécédents familiaux de CHC [3].

Une surveillance du CHC reste recommandée même après une réponse virologique au traitement de l’hépatite B, car le risque de développer un CHC, même faible, persiste [117].

Une endoscopie digestive haute pour la surveillance des varices œsogastriques en vue d’une prophylaxie primaire par bêtabloquants en cas de varices de grade 2 à 3. En l’absence de varices, un contrôle tous les 2 à 3 ans doit être instauré.

Nouveaux traitements anti VHB :

Des traitements visant à inhiber les différentes étapes du cycle de vie du VHB sont en développement.

Plusieurs cibles thérapeutiques potentielles existent, comprenant l’inhibition de l’entrée virale dans l’hépatocyte, la perturbation de la nucléocapsidation virale, la dégénérescence de l’ADN circulaire et les thérapies immunes incluant des agonistes et des récepteurs.

D’autres traitements sont à différents stades de développement, comprenant :

  1. Les analogues anti-VHB phosphonatés, similaires à l’Adefovir, le TDF et les dérivés de TDF, avec des propriétés pharmacologiques améliorées ;
  2. Des molécules d’ADN anti-sens,
  3. Des molécules d’insertion à l’ARN,
  4. Les inhibiteurs de l’absorption du VHB par les hépatocytes,
  5. Les inhibiteurs de la formation de la capside,
  6. Les inhibiteurs de la RNase H,
  7. Les inhibiteurs de modification de l’histone [27,31,64,128-131].

Conclusion :

L’infection chronique par le VHB représente un fardeau pour la santé à l’échelle mondiale. Elle est associée à une morbidité et une mortalité élevées en l’absence de traitement. Les stratégies thérapeutiques comprennent l’interféron pégylé pendant une durée définie ou un traitement suppressif à long terme par les analogues. Le traitement combiné n’a pas démontré son efficacité. Les analogues offrent une excellente suppression du DNA VHB et la régression de la fibrose, mais de faibles taux de séroconversion HBe et un risque élevé de rechute à l’arrêt du traitement. La surveillance par quantification de l’AgHbs est utile pour prédire la réponse au traitement, en attendant le développement de nouvelles thérapies. Le traitement antiviral n’élimine pas le risque de survenue du CHC.

À long terme, le taux de perte de l’AgHbs est rare, estimé à 1-2% par an, incitant de ce fait à un traitement de longue durée, voire à vie.

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Médicaments innovants dans la sclérose en plaques

N. TOUBAL, Service de Neurologie, CHU Annaba, Hôpital Ibn Sina

Résumé : La sclérose en plaques est une affection démyélinisante du système nerveux central qui affecte 2,5 millions de personnes dans le monde ; elle est la cause majeure du handicap non traumatique du sujet jeune. A ce jour, aucun traitement curatif n’a été découvert mais différents traitements ont eu pour but essentiel de réduire le nombre de poussées notamment dans les formes récurrentes rémittentes qui demeurent les plus fréquentes (approximativement 85% des personnes ayant une sclérose en plaques ont été initialement diagnostiquées forme rémittente récurrente). Un traitement de première ligne peut être proposé dans une forme rémittente récurrente dont les symptômes sont apparus récemment ou chez un patient qui a présenté un seul événement démyélinisant aigu (syndrome cliniquement isolé), mais qui comporte des éléments de haut risque de conversion vers une sclérose en plaques définie. Un traitement de deuxième ligne est utilisé lorsque la maladie se manifeste malgré la mise en place d’un traitement de première ligne ou lorsque l’évolution est très agressive dès le début. Les stratégies thérapeutiques pour la sclérose en plaques ont évolué ces dernières années avec l’arrivée de médicaments innovants. Si le traitement de fond par les immunomodulateurs reste la base du traitement dit de première ligne, on dispose maintenant de nouvelles molécules par voie orale à utiliser d’emblée ou en deuxième ligne. Le passage de la forme injectable à la forme orale représente indéniablement une révolution pour la prise en charge de cette pathologie.

Mots-clés : Sclérose en plaques, médicaments innovants.

Abstract : Multiple sclerosis is a demyelinating disease of the central nervous system that affects 2.5 million people worldwide; it is the major cause of the non-traumatic disability of the young subject. To date, no curative treatment has been discovered, but various treatments have had the essential aim of reducing the number of relapses, especially in relapsing remitting forms, which remain the most frequent (approximately 85% of people with MS were initially diagnosed with relapsing remitting forms). A firstline therapy may be offered in relapsing remitting forms with recent symptoms or in a patient with a single acute demyelinating event (Clinically Isolated Syndrome) but with elements of high risk of conversion to defined multiple sclerosis. A second-line treatment is used when the disease occurs despite the implementation of a first-line treatment or when the evolution of MS is very aggressive from the beginning. Therapeutic strategies for multiple sclerosis have evolved in recent years with the arrival of innovative drugs. If the basic treatment by the immunomodulators remains the basis of the so-called first-line treatment, we now have new oral molecules to use immediately or in the second line. The transition from injectable to oral form undeniably represents a revolution in the management of this pathology.

Key-words : Multiple sclerosis, innovative drugs.

Introduction :

Le traitement de fond de la sclérose en plaques rémittente récurrente (SEP-RR) repose en première intention sur les interférons bêta et l’acétate de glatiramère. Les Interférons β-1a sont Rebif® 44µg de Merck® en injection sous-cutanée 3 fois par semaine et Avonex® 30 µg de Biogen® en injection intra musculaire une fois par semaine ; l’interféron β-1b est le Bétaféron® 250 µg de Bayer® en injection sous cutanée tous les 2 jours. L’acétate de glatiramère est représenté par la Copaxone® 40mg de Teva réduite récemment à 3 injections en sous cutanée par semaine ou son générique de Mylan®.

L’objectif de ces traitements est de diminuer la fréquence des poussées et la progression du handicap à court terme. A l’heure actuelle, il n’est pas démontré que ces produits modifient la progression du handicap à long terme. Les réactions cutanées au point d’injection et les syndromes grippaux sont les principaux effets secondaires de ces médicaments.

Le natalizumab ou Tysabri® de Biogen, anticorps anti- 4-intégrine humanisé et le Fingolimod Gilenya® ont une indication d’AMM restreinte aux formes très actives de SEP-RR.

Les nouveaux médicaments de la SEP

A.   Le Fingolimod

Une revue chronologique des différents médicaments innovants de SEP montre que le premier immunomo- dulateur pris par voie orale, approuvé par la FDA en 2010 est le Fingolimod ou Gilenya® de Novartis® qui se présente sous forme de gélules à 0,5mg à prendre quo- tidiennement.

Il fut le premier d’une nouvelle classe de médicaments, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate S1P.

Cet immunosuppresseur sélectif séquestre de façon réversible les lymphocytes au niveau des organes lymphoïdes secondaires en inhibant leur sortie par le biais d’une action antagoniste sur les récepteurs à la sphingosine-1-phosphate. Ces récepteurs sont nécessaires pour que les lymphocytes sortent des tissus lymphoïdes [1].

Lorsque le fingolimod se lie aux récepteurs, les lymphocytes sont retenus dans les tissus lymphoïdes. Il en résulte une réduction importante du nombre de lymphocytes circulants, de l’ordre de 20% à 30% des valeurs initiales, ce qui diminue la migration des lymphocytes vers d’autres organes, dont le système nerveux central (SNC) ; de ce fait la réduction du nombre de lymphocytes auto agressifs dans le SNC contribuerait ainsi à la diminution des lésions caractéristiques de la SEP.

Deux essais cliniques FREEDOMS et TRANSFORMS [2,3] ont prouvé l’efficacité du fingolimod dans la SEP- RR ; il réduit le taux annuel de poussées de 54% par rapport à un placebo et de 52% par rapport à un Interféron Béta1a. Il diminue le risque de handicap et permet une réduction du nombre de nouvelles lésions à l’IRM [4].

Le fingolimod est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de SEP-RR pour les patients adultes présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la SEP ou de patients présentant une SEP-RR sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Cependant, certaines précautions s’imposent notamment lors de la première prise qui doit se faire en milieu hospitalier. En effet, une bradycardie transitoire peut survenir 4 à 5 heures après la première gélule et s’associer à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, voire à la rare survenue de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs.

Des cas d’infections avec des pathogènes opportunistes, viraux (par ex. virus varicelle-zona [VZV], virus de John Cunningham [VJC] à l’origine de Leucoencéphalopathies multifocales progressives LEMP, virus de l’herpès simplex [VHS]), fongiques (méningites à cryptocoques) ou bactériens (par ex. mycobactéries atypiques) ont été rapportés.

Il est contre indiqué chez les patients ayant un syndrome d’immunodéficience connu et ceux qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, dans les infections chroniques actives (hépatite, tuberculose) et les cancers diagnostiqués en évolution.

Récemment, la persistance d’effets indésirables graves a conduit à contre-indiquer l’utilisation du fingolimod chez les patients à risque cardiaque ou présentant une affection cardiaque. (ANSM, 6 Nov. 2017).

Néanmoins, dans la SEP, le fingolimod reste la molécule per os la plus prescrite dans le monde. Aux USA, environ 73.00 patients ont été traités. Dans le monde 271.000 patients ont reçu cette molécule. (Novartis data on file).

En 2017, La FDA a approuvé le fingolimod dans la SEP pédiatrique chez l’enfant de 10 ans et plus dans la SEP-RR, l’étude PARADIGMS a prouvé que le traitement par fingolimod a réduit le taux annuel de poussées de 82% dans cette population, sur une période de 2 ans comparativement aux patients mis interféron β-1a en intra musculaire (p <0.001) [5].

Le fingolimod demeure une molécule intéressante, son indication s’étend actuellement à l’enfant si les précautions d’emploi et la surveillance sont rigoureusement respectées.

Deux nouveaux immunomodulateurs oraux ont suivi le fingolimod, il s’agit respectivement du tériflunomide ou Aubagio® et du diméthyl fumarate ou Tecfidera®

  1. Le tériflunomide (Aubagio® de Genzyme) C’est une substance immunomodulatrice, métabolite actif du leflunomide (Arava®) déjà utilisé par les rhumatologues car approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde depuis 1998. Le tériflunomide a été approuvé en 2012 pour la forme rémittente de SEP [6] ; il est une alternative aux interférons bêta et à l’acétate de glatiramère dans le traitement de fond de la SEP-RR.

Il se présente sous forme de comprimés pelliculés de 14mg, et est indiqué dans le traitement de fond des patients adultes atteints de formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR). La posologie recommandée est d’un comprimé de 14mg une fois par jour pris avec ou sans aliment. Le tériflunomide est un immunomodula- teur agissant par plusieurs mécanismes [7] :

  • Un effet cytostatique sur la prolifération des lymphocytes B.
  • Une inhibition de l’activation et de la sécrétion des cytokines, ayant le rôle d’envoyer le signal d’activation au système lymphocytaire, ce qui induit une baisse de la prolifération des lymphocytesT.
  • Une modification de l’interaction entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes (CPAg) par la fixation du tériflunomide sur les récepteurs des lymphocytes T. Ainsi, les cellules T activées produisent moins d’interférons-γ.

L’efficacité du tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO (Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral) et TOWER (Teriflunomide Oral in people With relapsing multiple sclerosis) [8], évaluant l’administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7mg et 14mg chez des patients atteints de SEP récurrente.

Les données de l’étude TEMSO démontrent que le tériflunomide réduit le taux annualisé de poussées de 31 % par rapport au placebo, le nombre des lésions visibles à IRM cérébrale et impacte de façon significative sur la progression du handicap.

Une autre étude : TOPIC [9] évaluant l’efficacité du tériflunomide dans le syndrome cliniquement isolé (CIS) a montré, au cours des deux ans de l’étude, une réduction de 43 % du risque d’évolution vers une SEP cliniquement définie, par rapport au placebo (p=0,0087).

Une nouvelle analyse suggère que le tériflunomide ralentit l’atrophie cérébrale chez les personnes atteintes de SEP-RR [10].

Les contre-indications du tériflunomide sont l’insuffisance hépatique grave, une maladie ou un traitement immunodépresseur, une anomalie préexistante de la numération formule sanguine, une infection grave, une baisse importante du taux de protéines dans le sang, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, la grossesse, la femme en âge de procréer sans contraception efficace et l’allaitement.

Les effets indésirables possibles du tériflunomide sont les céphalées, diarrhées, nausées, amincissement ou chute des cheveux, augmentation des transaminases (ALAT) , infections (grippe, infection des voies respiratoires, cystite, herpès buccal …), douleurs abdominales, vomissements, douleur dentaire, anxiété, picotements ou engourdissement des mains et des pieds, inflammation des tendons, hypertension artérielle, éruption cutanée, acné, douleur musculaire ou articulaire, perte de poids, baisse des globules blancs dans la sang, anémie. De très rares cas de pancréatite, d’atteinte pulmonaire, de réactions cutanées sévères, un cas de lymphome ont été rapportés avec le tériflunomide depuis sa commercialisation. Plus de 40.000 personnes ont été traitées par tériflunomide à travers le monde.

le diméthyl fumarate DMF : Tecfidera® (Biogen), Appelé aussi BG-12 a été récemment approuvé par la FDA en 2013 et par the European Medicines Agency (EMA) en 2014 [11] pour le traitement de la SEP-RR. Pour rappel, l’acide fumarique a été utilisé pour le traitement du psoriasis pendant plus de 50 ans et c’est sans aucun doute à cause de ses propriétés anti-inflammatoires bien connues que cet ester de l’acide fumarique, le DMF a été introduit dans les essais cliniques de la SEP.

C’est un immunomodulateur pris deux fois par jour sous forme de gélule gastrorésistante dosée à 120mg et 240mg. Le diméthyl fumarate a l’AMM dans le traitement des adultes atteints de formes rémittentes récurrentes de sclérose en plaques. Il est une alternative thérapeutique par voie orale aux autres médicaments indiqués dans le traitement de fond de la SEP-RR.

Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients SEP n’est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été mon- tré chez des patients que le DMF augmente l’expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 ; [NQO1]) [12].

Deux essais cliniques randomisés (DEFINE) pour (Determination of the efficacy and Safety of Oral Fumarate in RR-MS) et (CONFIRM) pour (Comparator and an Oral Fumarate in RR-MS ) ont démontré une efficacité significative dans la réduction du taux annuel des poussées (plus de 53%) comparé au placebo et du nombre de lésions qui prennent le gadolinium. La réduction de l’atrophie cérébrale >30% après 2 ans de traitement comparé au placebo montre que le DMF a un effet neuro protecteur et probablement restaurateur de la myéline à travers ses mécanismes immunomodulateurs [13,14].

La dose initiale est de 120mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose sera augmentée pour atteindre la dose recommandée de 240mg deux fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro- intestinaux. Il faut revenir à la dose recommandée de 240mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

Chez les patients présentant des réactions secondaires gastro-intestinales ou des bouffées congestives, la prise de DMF au moment des repas peut améliorer la tolérance. L’injection de vaccins contenant des germes vivants, l’allaitement et la grossesse sont déconseillés.

Les effets indésirables les plus fréquents sont : rougeur du visage, bouffée de chaleur, diarrhées, nausées, douleurs abdominales, vomissements, digestion difficile, brûlure d’estomac, démangeaisons, rougeur cutanée, baisse des globules blancs, sensation de brûlure et réaction allergique.

Les bouffées congestives, d’une sévérité légère à modérée, surviennent en début de traitement (premier mois) et peuvent ensuite se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par DMF.

Fin 2016, on comptait plus de 190.000 patients traités par diméthyl fumarate dans le monde ; les données cliniques et IRM des patients après 6 années d’exposition au DMF ont montré l’efficacité du DMF dans la SEP-RR avec une assez bonne tolérance à condition que la vigilance soit accrue.

  1. l’alemtuzumab ou (Lemtrada® de Genzyme), Un autre immunomodulateur, a été approuvé en 2014 comme traitement de seconde ligne indiqué chez les patients qui ne répondent pas à 2 ou plus immunomodulateurs [15].

L’alemtuzumab est un traitement à visée préventive des poussées et de la progression du handicap chez des patients ayant une forme sévère de SEP-RR qui est définie par la survenue de deux poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associée(s) à une activité inflammatoire à l’IRM cérébrale (une ou plusieurs lésions rehaussées après injection de Gadolinium), malgré un traitement de 1ère ligne ou de 2ème ligne.

Il s’agit d’un traitement de deuxième ligne ou de troisième ligne.

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui cible la protéine CD52, une protéine présente en grande quantité sur les lymphocytes T et B. Le traitement par alemtuzumab entraîne, après chaque cycle de traitement, l’épuisement des lymphocytes T et B circulants que l’on pense responsables du processus inflammatoire caractéristique de la SEP. Il se produit ensuite une forme distincte de repopulation des lymphocytes T et B qui se poursuit dans le temps.

Le mécanisme d’action de L’alemtuzumab dans la SEP n’est pas totalement élucidé. Cependant, des travaux de recherche suggèrent des effets immunomodulateurs avec une déplétion initiale suivie d’une repopulation lymphocytaire, notamment [16] :

  • Modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines sous populations lymphocytaires après traitement,
  • Augmentation des lymphocytes T régulateurs,
  • Augmentation des lymphocytes T et B mémoire,
  • Effets transitoires sur certaines cellules de l’immunité innée (à savoir, granulocytes neutrophiles, macrophages, cellules NK).

La déplétion en lymphocytes B et T périphériques induite par l’alemtuzumab et suivie d’une repopulation peuvent réduire le risque de poussée et donc ralentir la progression de la maladie.

Les patients récemment traités par interféron bêta et par acétate de glatiramère doivent interrompre leur traitement 28 jours avant l’instauration du traitement par alemtuzumab.

Sa grande efficacité dans la SEP-RR a été démontrée dans plusieurs études cliniques. La diminution du risque de poussées et le ralentissement de progression de la maladie ont été démontrés dans la phase II CAMMS223 et dans la phase III des essais cliniques CARE MS I and CARE MS II [17,18].

Il est administré initialement par perfusion pendant 5 jours consécutifs puis pendant 3 jours avec un intervalle d’une année entre les deux perfusions.

La posologie de l’alemtuzumab recommandée est de 12mg/ jour administrée en perfusion intraveineuse (solution diluée administrée en 4 heures) au cours de 2 cycles de traitement.

  • Cycle de traitement initial : 12mg/jour pendant 5 jours consécutifs (dose totale de 60mg).
  • Deuxième cycle de traitement : 12mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36mg), administrés 12 mois après le cycle de traitement initial.

Une surveillance particulière des patients depuis l’instauration du traitement et pendant une période de 48 mois après la dernière perfusion s’impose.

Une prémédication par corticoïdes, antihistaminiques et/ou antipyrétiques doit être administrée aux patients, juste avant la perfusion de l’alemtuzumab, ainsi qu’une prophylaxie par voie orale contre une infection par le virus de l’herpès du premier jour de chaque cycle de traitement et se poursuivre pendant au moins un mois après la fin du traitement par alemtuzumab.

Le traitement par alemtuzumab peut entraîner la formation d’auto anticorps et augmenter le risque de pathologies auto immunes : purpura thrombopénique immunologique (PTI), troubles thyroïdiens ou, dans de rares cas, des néphropathies (ex. maladie des anticorps anti membrane basale glomérulaire). Les effets indésirables les plus fréquents sont : éruptions cutanées, céphalées, fièvre et infections des voies respiratoires.

Après les deux cycles initiaux de traitement administrés dans le cadre des études CARE-MS (au mois zéro et au mois 12), 64 % des patients traités par Lemtrada® dans l’étude CARE-MS I et 55 % de ceux traités dans l’étude CARE-MS II n’ont pas reçu de traitement supplémentaire par Lemtrada® pendant les cinq années suivantes, jusqu’au mois 72.

Jusqu’au mois d’aout 2017, 13.000 personnes ont été traitées pat l’alemtuzumab dans le monde. Les deux cycles de perfusion espacés d’une année apportent un confort pour le patient à condition que la surveillance soit continue. Les récentes recommandations (Recommendations from European Multiple Sclerosis Experts) préconisent l’utilisation de l’alemtuzumab chez les patients naïfs de tout traitement en cas de SEP active et en deuxième ligne chez les patients qui ne répondent pas aux immunomodulateurs [19].

A.  Daclizumab, Zinbryta® de BIOGEN,

Avec ce nouveau médicament il y a un retour à la forme injectable sous cutanée mais avec une dose mensuelle ; la dose recommandée est de 150mg, injectée par voie sous-cutanée une fois par mois à l’aide d’un stylo ou d’une seringue préremplie.

Le daclizumab est un anticorps monoclonal ciblant la sous-unité CD25 du récepteur à l’interleukine-2 (IL-2) majoritairement présent à la surface des lymphocytes T activés. En modulant la voie de signalisation de l’IL-2, le daclizumab a une action immunosuppressive. Il a été précédemment exploité par un autre laboratoire dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe rénale avec une dose et une voie d’administration différente.

Le daclizumab a l’AMM dans le traitement de la SEP avec poussées chez l’adulte. L’évaluation du daclizumab dans la SEP repose essentiellement sur l’étude SELECT et l’étude DECIDE [20,21] :

  • Une étude randomisée, double aveugle, comparative versus placebo chez des patients atteints de SEP-RR (étude SELECT) ;
  • Une étude randomisée, double aveugle, comparative versus interféron (IFN) β-1a chez des patients atteints de SEP-RR (étude DECIDE) ;
  • Une méta-analyse en réseau dans laquelle l’efficacité et la tolérance du daclizumab a été comparée à celle des autres traitements de la SEP-RR.

Dans L’étude SELECT, au terme de 52 semaines de traitement, la supériorité du daclizumab versus placebo a été mise en évidence sur le taux annualisé de poussées (critères de jugement principal) : 0,22 versus 0,458 RR=0,461 IC95% = [0,32 ; 0,67] p<0,000.

Les pourcentages de patients ayant eu une progression du handicap confirmée à 12 et 24 semaines (critères exploratoires) ont été plus important dans le groupe placebo que dans le groupe daclizumab (13,3 % versus 5,9 % et 11,1 % versus 2,6 % respectivement).

La supériorité a également été démontrée sur les critères de jugement secondaires hiérarchisés : nouvelles lésions Gd+ entre les semaines 8 et 24, lésions T2 nouvelles ou en expansion à 52 semaines, et pourcentage de patients avec au moins une poussée.

Comme il a été prouvé dans l’étude DECIDE, phase III, une injection sous-cutanée mensuelle de daclizumab est plus efficace qu’une injection intra musculaire par semaine d’interféron (IFN) β-1a dans la réduction du taux annualisé des poussées 0,393 versus 0,216 RR=0,550 IC95% = [0,47 ; 0,65] p<0,0001 et les lésions IRM des patients souffrant de SEP-RR ; de plus, le daclizumab a démontré une efficacité dans la réduction de la progression du handicap (pourcentage de patients ayant eu une progression du handicap à 24 semaines plus élevé dans le groupe IFN β-1a que dans le groupe daclizumab (18,3 % versus 12,7 %).

Il améliore la qualité de vie des patients. L’efficacité du daclizumab se maintient au long terme (3 ans et plus), et il est bien toléré dans l’ensemble si des précautions sont prises.

Contre-indications : antécédents d’hypersensibilité au daclizumab, hépatopathie ou insuffisance hépatique. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des éruptions cutanées, une augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), une dépression, une nasopharyngite, une infection des voies respiratoires supérieures, une grippe, une douleur laryngopharyngée et une adénopathie.

A. L’ocrelizumab

Les formes primaires progressives (SEP-PP) touchent environ 15 % des personnes atteintes de SEP et se caractérisent par une progression dès le début de la maladie sans phase de rémission à laquelle se surajoutent ou non des poussées. L’âge moyen de début des SEP-PP est de 40 ans soit 10 années plus tard que les formes rémittentes et touchent autant les hommes que les femmes. L’atteinte médullaire y est prédominante. Elles étaient démunies de traitement jusqu’à 2017, date d’apparition de l’ocrelizumab.

L’ocrelizumab, commercialisé par Genentech/Roche sous le nom de Ocrevus® est un anticorps monoclonal entièrement humanisé ciblant la protéine CD20 située sur la surface des lymphocytes B.

Il montre un bénéfice non seulement dans la forme rémittente mais aussi, et pour la première fois, dans la forme progressive primaire. Il se présente sous forme de solution à 300mg à diluer pour perfusion. Les solutions d’ocrelizumab pour administration intraveineuse sont préparées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium isotonique à 0,9 %.

La première dose consiste en deux perfusions intraveineuses de 300mg, effectuées à deux semaines d’intervalle. Les doses suivantes sont administrées à raison d’une perfusion intraveineuse unique de 600mg tous les 6 mois.

Son efficacité dans la forme rémittente de la SEP a été démontrée par deux études de 96 semaines, comprenant des patients atteints de SEP rémittent. Il s’agit d’OPERA I et OPERA II [22]. L’évaluation de l’ocrelizumab à une dose de 600mg toutes les 24 semaines, par rapport à l’interféron β-1a à une dose de 44μg trois fois par semaine a montré un bénéfice significatif de l’ocrelizumab sur le taux de poussée annualisé ; l’ocrelizumab a réduit ce taux de 46 ou 47% par rapport à l’interféron β-1a. Le pourcentage de patients avec une progression du handicap et le nombre de lésions à l’IRM étaient également significativement plus bas dans le groupe ocrelizumab.

Dans la forme progressive primaire, l’ocrelizumab a permis, dans l’étude ORATORIO [23] versus placebo, de retrouver un risque relatif de progression du handicap d’environ 25% inférieur chez les patients qui ont reçu 600mg d’ocrelizumab toutes les 24 semaines pendant au moins 120 semaines. Les facteurs améliorant la réaction au traitement étaient : un âge inférieur à 45 ans et un début de la maladie datant de moins de 5 ans.

En plus de ralentir de manière significative la progression de l’invalidité, il réduit les signes d’activité pathologique au niveau cérébral par comparaison avec un placebo dans l’étude ORATORIO.

Les réactions liées à la perfusion sont l’effet indésirable le plus fréquent du traitement par ocrelizumab c’est pour cela qu’une prémédication (méthylprednisolone, antihistaminique, paracétamol) est recommandée.

Les patients atteints de SEP-RR qui recevaient l’ocrélizumab avaient plus de rhinopharyngites et d’infections des voies supérieures que ceux qui recevaient des interférons β-1a. En revanche, ils avaient moins d’infections sévères. Ceux qui étaient atteints de SEP-PP et qui recevaient de l’ocrélizumab avaient plus d’infections, mais des taux d’infections sévères comparables à ceux qui recevaient un placebo.

Les patients atteints de SEP–PP doivent utiliser des accessoires d’aide à la mobilité voire un fauteuil roulant, ils sont en invalidité car ne pouvant pas travailler. Ils recourent à des aides pour leur vie quotidienne beaucoup plus tôt que les patients à forme SEP-RR ; cette perte de leur autonomie a un impact économique et un retentissement psychologique certains. L’ocrelizumab, premier traitement à démontrer un ralentissement significatif de la progression du handicap dans la SEP-PP représente donc une nouvelle perspective de traitement de ces formes très invalidantes.

Les formes progressives secondaires ne sont pas en reste puisqu’elles répondent favorablement au Siponimod encore appelé BAF312 (Novartis) qui est au stade du programme de recherche.

B.   Siponimod,

Par voie orale, une fois par jour est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate [24] ; il appartient à la même catégorie de médicaments que le fingolimod.

Le siponimod fait l’objet d’études (essais cliniques de phase III), ayant pour but d’évaluer sa capacité à réduire les pertes fonctionnelles causées par la SP progressive secondaire. L’étude EXPAND [25] réalisée auprès de 1.651 personnes atteintes de SEP progressive secondaire, vivant dans 31 pays distincts contribue à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du siponimod chez des personnes atteintes de SEP progressive secondaire. Les résultats préliminaires montrent que chez les participants traités par le siponimod, comparativement à ceux qui ont reçu le placebo, le taux de poussées annualisé a été abaissé de 55,5 %, l’atrophie cérébrale était en moyenne inférieure de 23,4% et l’augmentation du volume des lésions cérébrales était en moyenne inférieure de 79,1 %.

Conclusion :

les nouvelles molécules de la sclérose en plaques enrichissent l’arsenal thérapeutique déjà existant constitué par les immunomodulateurs par voie injectable. Si la voie orale apporte un confort considérable aux patients, il est prudent d’en surveiller strictement le protocole. Le traitement de la forme primaire progressive représente un réel progrès et celui des formes secondairement progressives annonce des résultats assez encourageants.

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