OBSERVANCE THÉRAPEUTIQUE : Défi des maladies chroniques

F. ATOUI, K. DEGHDEGH, R. BENALI. Pneumo-Phtisiologie Faculté de Médecine Université Badji Mokhtar – Annaba.

Introduction :

Les progrès de la médecine ont un effet ambivalent. D’un côté, ils permettent d’éviter l’issue fatale de nombreuses pathologies aiguës ; de l’autre, ils ne permettent pas toujours leur guérison, mais seulement le soin d’une maladie devenue chronique.

De nos jours, nous ne devons plus désormais recevoir les patients une ordonnance et une seringue à la main ; les maladies chroniques nous imposent un changement de comportement de notre pratique. La communication, la négociation, l’explication, l’acceptation sont venues remplacer la prescription. S’il est facile de prescrire, connaître les médicaments pour une maladie donnée, il est difficile en revanche, d’évaluer l’impact social, professionnel, psychologique et financier d’un tel acte. Le suivi régulier et les rendez vous périodiques constituent des moments de renforcement des messages de santé et d’ajustement de nos actes. Aussi, ils sont l’occasion de revoir avec les patients les différents déterminants de leur maladie et de leur traitement, où la finalité est l’observance optimale en vue d’une prise en charge efficiente.

Mais qu’est-ce que l’observance ?

À la base, la notion d’observance a une origine religieuse : il s’agit de l’action de respecter une règle ou une loi religieuse.

Adapté au domaine médical, l’observance est « un comportement selon lequel la personne prend son traitement médicamenteux avec l’assiduité et la régularité optimales, selon les conditions prescrites et expliquées par le médecin ».

Or, nous sommes dans un monde de mesure où l’observance thérapeutique représente la mesure dans laquelle la conduite du malade coïncide avec l’avis médical.

Hippocrate affirmait déjà que les patients mentaient souvent quand ils disaient prendre leurs médicaments. Le problème de la non-observance thérapeutique n’est donc pas neuf.

Avec les dernières avancées de la science, nous n’attendons rien de miraculeux en termes de médicaments de l’hypertension, du diabète ou de l’asthme ; nous nous devons surtout d’optimiser l’utilisation des médicaments et moyens mis à disposition en favorisant l’observance qui reste le problème particulièrement redondant lors de pathologies chroniques telles l’HTA, le diabète et l’asthme, où les patients reconnaissent volontiers l’oubli fréquent d’une ou plusieurs médications.

Mais alors, comment évaluer le degré d’observance d’un patient ?

C’est le suivi de la pathologie qui nous permet d’évaluer le degré d’observance de notre patient.

Un contrôle tensionnel régulier, la surveillance de la courbe de poids, de la fréquence cardiaque, de l’apparition de signes de rétention, le dosage de l’hémoglobine glycosylée, la fréquence des appels ou consultations pour crises d’asthme, la coloration des urines après prise du traitement anti-tuberculeux (rifampicine) … etc, sont autant de signes permettant d’apprécier l’observance médicamenteuse.

Le rythme de renouvellement des ordonnances, l’absence de demande ou le contrôle du contenu des boites de médicaments en sont d’autres indices.

Des questionnaires ont aussi été élaborés à l’exemple du questionnaire du « Comité français de lutte contre l’hypertension » utilisable pour tout type de traitement : il comporte six questions auxquelles le patient doit répondre en dehors de la consultation (comme pour le test de Fagenström utilisé dans le dépistage de la dépendance tabagique). À partir de deux réponses positives, le problème d’inobservance mérite d’être abordé avec le patient.

À partir de trois réponses, il y a nécessité de mettre en œuvre des moyens d’action.

Test d’observance au traitement médicamenteux :

(Questionnaire du « Comité français de lutte contre l’hypertension)

  1. Ce matin, avez-vous oublié votre médicament ?
  2. Depuis la dernière consultation, avez-vous manqué de médicaments ?
  3. Avez-vous déjà pris votre traitement en retard par rapport à l’heure habituelle ?
  4. Vous est-il déjà arrivé de ne pas prendre votre médicament parce que votre mémoire vous a trahi ?
  5. Vous est-il arrivé de ne pas prendre votre médicament parce que vous aviez l’impression qu’il vous faisait plus de tort que de bien ?
  6. Pensez-vous que vous avez trop de comprimés à prendre ?

Si de tels questionnaires ont été élaborés, c’est bien que l’inobservance  pose   un  réel problème de prise en charge des patients chroniques. Alors, quelle est l’ampleur du problème « inobservance » ?

L’inobservance thérapeutique est un problème important de santé publique qui affecte autant l’espérance de vie du patient que les coûts des soins de santé.

Les premières études réalisées dans les années 1970 ont révélé que 50% des patients qui souffraient d’HTA ne suivaient pas correctement les prescriptions médicales. La raison impose une double observance : celle du médecin vis-à-vis des recommandations et celle du patient vis-à-vis des prescriptions.

Quelles sont les causes identifiées de l’inobservance ?

Bien que l’on retrouve de nombreuses causes favorisant le phénomène d’inobservance (liées au traitement, au patient et au médecin), il s’agit avant tout d’un problème de comportement qui doit être géré par une approche globale du patient considéré comme l’acteur principal de son traitement.

Les causes sont donc multiples, liées au traitement lui- même, au patient, au médecin et à la relation médecin- malade.

Les causes liées au traitement :

La polymédication : l’observance thérapeutique diminue avec le nombre de médicaments prescrits.

Le nombre de prises médicamenteuses : plus leur nombre est élevé plus le respect de la prescription diminue.

Les conditionnements : ils sont parfois inadaptés et insuffisants.

La galénique du produit : à prendre en considération : gouttes mal dosées, (tremblement ou erreur de comptage), sirops bus à la bouteille.

Le prix ou les conditions de remboursement : ils peuvent constituer un obstacle pour certains patients. Les effets secondaires vrais ou ressentis (effets de la notice) sont une autre cause d’arrêt de traitement ou de diminution de doses, voire de fenêtre thérapeutique instaurée par le patient lui-même.

L’ergonomie du conditionnement intervient surtout chez les personnes âgées : flacons difficiles à ouvrir, blisters trop durs à détacher, comprimés sécables impossibles à couper, aérosols doseurs ou Turbohaler® de maniement difficile.

Les causes liées au patient :

Le rythme de vie du patient (travail de nuit, voyages fréquents) peut expliquer la mauvaise observance, de même que les habitudes culturelles (ramadhan).

L’ignorance concernant les conséquences de la maladie entraîne un désintérêt pour le traitement, phénomène d’autant plus marqué que les symptômes sont absents. Le patient ne se sent pas malade et ne ressent donc pas le besoin de se soigner.

Cette ignorance n’est pas toujours due à un manque d’information : celle-ci a peut-être été donnée à un moment de déni où le patient n’y était pas réceptif. Une des formes d’adaptation du patient à sa maladie consiste en effet à la nier.

La représentation que le patient se fait de sa maladie (« j’ai un petit diabète ») joue un rôle non négligeable dans le respect du traitement de même que ses croyances par rapport au traitement («on a prescrit de l’insuline à ma grand-mère et elle est morte»).

L’information et la publicité conditionnent les réactions du patient au traitement et son comportement.

N’oublions pas les problèmes d’automédication et le recours aux médecines alternatives interférant avec le traitement.

Le doute face à la nécessité d’un traitement est un argument supplémentaire pour le patient, de ne pas suivre correctement son traitement (ostéoporose, traitement substitutif de la ménopause)

Les causes liées à la qualité de la relation du patient au médecin et vice-versa :

La réflexion sur le problème de l’observance lors de la maladie chronique conduit à questionner la relation médecin-malade.

La relation médecin-malade est à l’heure de l’alliance thérapeutique, relation égalitaire mais asymétrique ; où le patient vient chercher chez le médecin, d’une part, la compétence, d’autre part, l’aide au changement, dans un rapport adulte-adulte.

Grâce à l’éducation thérapeutique, le malade peut prendre en partie la place du médecin et grâce à l’empathie, le médecin peut prendre en partie la place du malade, chacun gardant la sienne : ni trop près, ni trop loin.

Quels sont les effets de l’inobservance ?

L’inobservance a pour effet de :

  • Prolonger la durée des maladies (10 à 20% des cas),
  • Contribuer à l’augmentation des arrêts de travail pour raison de santé (5 à 10% des cas),
  • Augmenter la fréquence des visites chez le médecin généraliste ou le spécialiste (5 à 10% des cas) et
  • Augmenter la durée des hospitalisations (en moyenne de 1 à 3 jours). En France, les problèmes de non-observance thérapeutique sont la cause de 10% des hospitalisations ; ce chiffre atteignant les 28% pour les personnes âgées (toutes causes confondues : automédication, complications).

Quelles solutions peuvent limi- ter les risques d’inobservance ?

  • Une première solution consiste à penser que le problème peut se résoudre par les modifications apportées au traitement : limiter le nombre de médicaments, diminuer les prises et offrir au patient la galénique qui lui est la plus adaptée ou une molécule moins chère sont des éléments de réponse au problème, de même que l’utilisation de dispositifs particuliers (patches transdermiques au lieu de comprimés, piluliers, blisters calendriers).
  • La deuxième alternative est le concept d’éducation à la santé (on apprend au patient à gérer sa pharmacie familiale) : Il est important d’intégrer le plan médicamenteux à la vie du patient, que ce soit chez lui ou sur son lieu de travail.

Mêmes toutes ces résolutions ne suffisent pas sans la motivation, qui reste un élément clé de l’observance !

La motivation sous-tend l’action ; certes , elle doit venir du patient mais elle dépend aussi et surtout de facteurs externes.

La motivation peut être suscitée : elle doit être nourrie et entretenue par le médecin.

Pour cela, il est nécessaire de :

  • Bien repérer l’étape de changement où se trouve le patient,
  • Privilégier les stratégies relationnelles adaptées à l’étape identifiée,
  • Éviter d’être en « décalage » avec son patient : en avance, il y a risque d’échec ; en retard, il y a risque d’incompréhension.

Le médecin doit être un « facilitateur de changement » :

  • Un patient qui comprend bien sa maladie et son traitement est davantage motivé,
  • Un patient qui a le sentiment d’être compris est davantage motivé : donner la parole au patient, l’autoriser à tout dire, adopter une écoute active et bienveillante, gérer les émotions de son patient (empathie),
  • Un patient qui a le sentiment d’être aidé est davantage motivé : prendre à deux les décisions thérapeutiques, travailler sur la résolution de problème, construire une « alliance » thérapeutique.

La solution réside en un programme éducatif basé sur la confiance partagée, la notion d’observance devant être remplacée par le concept d’adhésion.

Un problème majeur est celui de la formation des médecins à la relation médecin-malade dans la maladie chronique.

Lors de la formation médicale, les étudiants apprennent au début de leur cursus à se couper de leurs affects spontanés d’identification au patient, pour adopter une démarche scientifique objective, au risque de devenir des techniciens froids, infirmes de la relation et inaptes à l’empathie. Bien souvent, ils passent après une phase hypocondriaque par une phase plus ou moins dépressive contenue par l’identification au groupe et la représentation professionnelle.

Quelles informations faut-il don- ner au patient afin d’optimiser l’observance ou mieux encore son adhésion au traitement ?

Il convient donc d’informer le mieux possible le patient sur sa pathologie et ses conséquences mais aussi sur tous les effets du traitement à court et à long terme. C’est un travail de longue haleine, à remettre sur le tapis à chaque nouvelle rencontre avec le patient. Ce n’est pas au cours de la première prescription que nous saurons motiver un patient à suivre un traitement à vie, surtout lorsque les symptômes de la maladie ne sont pas visibles. Le médecin généraliste est le mieux placé car sa relation avec le patient s’inscrit dans un contexte de durée, favorable à l’éducation à la santé. La fréquence des contacts entre le médecin et son patient joue aussi un rôle non négligeable ; plus l’intervalle entre deux consultations sera grand, moins le traitement sera suivi. Le patient chronique a besoin d’un suivi chronique mais sans sombrer dans la routine, ni dans la répétition abusive des visites.

La prise en compte simultanée des perspectives médicales et des priorités du malade devrait déboucher sur un partenariat et une adhésion à des buts thérapeutiques partagés.

Il n’est pas question de faire endosser au médecin toute la responsabilité de la mauvaise adhésion du patient à son traitement. Placer le patient au cœur de l’action nécessite une confiance partagée et donc aussi le partage des croyances et représentations. Nous devons déterminer les besoins du patient et ses possibilités sur la base de ses caractéristiques (contexte socioprofessionnel, état des connaissances mais aussi et surtout stade d’acceptation de sa pathologie).

Il ne s’agit pas non plus de tout mettre entre les mains du patient : c’est pourquoi il convient de s’interroger sur les croyances et les représentations que le patient se fait de sa maladie et de son traitement, sous peine de ne pas comprendre ses intentions réelles.

La spirale de formation du médecin suivra ainsi la spirale d’éducation du patient pour mieux répondre à ces besoins. L’éducation du patient est encore plus efficace si on travaille au sein d’un « réseau » car on augmente le nombre d’intervenants et le temps de la prise en charge. Ne négligeons pas, et même suscitons l’aide de l’entourage du malade : famille, mais aussi infirmier (e), kinésithérapeute, pharmacien.

Enfin, les groupes de parole et groupes de patients sont également des outils pédagogiques importants à utiliser pour l’effet bénéfique des interactions des patients entre eux.

Des études aux USA ont démontré que les conseils par téléphone, les rappels de renouvellement d’ordonnances et les services téléphoniques augmentent et améliorent la fidélité des patients à leur traitement.

Conclusion :

Une bonne observance par le patient ne peut être obtenue qu’en se mettant à l’écoute de ce dernier pour le placer au centre du processus décisionnel.

Ce processus doit être envisagé à long terme : le facteur temps étant le meilleur ami du médecin et du patient. Patient et médecin doivent être unis par un contrat dont l’objectif est un nouvel équilibre de santé pour le patient.

L’observance de son traitement par le patient dépend de l’attention que nous portons aux problèmes et aux réserves que ce traitement suscite chez le patient.

Nous avons le devoir d’utiliser tous les moyens possibles pour aider le patient à surmonter les obstacles de l’observance mais c’est le patient qui détient le pouvoir de réussir cette gageure.

Bibliographie :

  1. Allenet B, Guignon A.-M, Maire P, Calop J : Intégration des représentations de la personne âgée face à ses médicaments pour améliorer son observance J Pharm Clin, vol.24 n°3.
  2. Dunbar J : Predictors of patient adherence : Patient characteris- tics. In S.A. Shumaker. The Handbook of Health Behavior Change. Springer Pub Co, New-York 1990.
  3. Hammond SL, Lambert BL Communicating about medications: Directions for research. Health Communication 1994;6(4):247-251.
  4. Huard. P, Schaller. P: Améliorer la prise en charge des pathologies chroniques. Pratiques et organisation des soins, vol 41, n°3, p. 237-255.
  5. Kruse W : Patient compliance with drug treatment new perspec- tives on an old problem. J Clin Invest 1992 ; 70 : 163-6.
  6. Legrain S : Consommation Médicamenteuse chez le Sujet Agé, Consommation, Prescription, Iatrogénie et Observance, HAS, 2005.
  7. Myers LB, Midence K : Adherence to treatment in medical condi- tions. Hardwood Academic 1998.
  8. Parekh.A.K, (2011) : Managing Multiple Chronic Conditions: A Strategic Framework for Improving Health Outcomes and Quality of Life. Public Health Reports, vol.126, p.460-471.
  9. Sermet C : Consommation et prescription de médicaments chez les personnes âgées. Les Cahiers Albert Le Grand, n°140, 06/05/1999.
  10. Tarquinio C, Fisher GN, Barrache C : Compliance et relation médecin-patient. In Fischer GN. Traité de psychologie de la santé. Dunod, Paris 2002 : 227-44.
  11. Wolff. J, Starfield.B, Anderson.G (2002): Prevalence, expenditures and complications of Multiple Chronic Conditions in the Elderly. Arch Intern Med, 162(20),p.2269-2276.

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Le raisonnement médical

R. YAKOUBI, F. ATOUI, R. BENALI Pneumo-Phtisiologie – Faculté de Médecine Université Badji Mokhtar, Annaba

Introduction :

La démarche opérationnelle

Lors de nos stages étudiants, une des tâches assignées est la rédaction de l’observation du malade.

« L’observation est mère du raisonnement » selon un proverbe guinéen.

Observer c’est regarder avec intelligence, pour recueillir les signes pertinents à l’élaboration du processus de raisonnement.

Dans les amphithéâtres, dans les salles de malades, la démarche d’abord du patient était standardisée.

Nous avons tous été formés de la même façon ; lors de la plainte du patient, nous devons l’observer, récolter le maximum d’informations en approfondissant chaque signe pour en faire un symptôme, par le moyen d’une anamnèse la plus exhaustive ; un examen clinique soigneux et complet à la recherche de la moindre anomalie, afin de réunir ces différents éléments en un syndrome qui nous permettra d’émettre des hypothèses diagnostiques et par la suite, motivera notre demande d’examens complémentaires pour établir le diagnostic final. Tout notre apprentissage, notre pratique s’opère de la façon suivante : plainte du malade (mal à la poitrine), traduite en signe par le médecin (douleur thoracique) ; puis il approfondit les caractéristiques de ce signe pour le rendre symptôme par un questionnement : où ? Quand ? Comment ? Avec quoi ? Est-elle fixe ou irradie-t-elle ? Vers où ? Cède-t-elle à des médicaments ? Lesquels?

Puis on réunit les symptômes pour en faire des syndromes. On élabore la première génération d’hypothèses diagnostiques, au nombre de quatre.

Pour confirmer ou infirmer ces hypothèses, on procède à des examens biologiques, morphologiques (radiologique), signal (électrique : ECG ;EMG…) Après interprétation des résultats et une confrontation avec la clinique, on élabore la deuxième génération d’hypothèses.

Une demande d’examens spécifiques est faite. Il y a une confirmation d’un diagnostic par un examen de certitude. La décision de prise en charge peut être prise après une stadification de la maladie et le choix d’une thérapeutique idoine.

La démarche expérimentale

Des études psychologiques ont démontré tout à fait le contraire.

Nous partons toujours d’un ensemble de diagnostics supposés, d’une idée préformée qu’elle soit motivée par notre expérience clinique ou connaissances enfouies, qui nous incitent inconsciemment à rechercher les informations correspondantes et guider notre démarche diagnostique(1,2).

Ce paradoxe est constaté par l’étudiant en médecine dès son passage de l’enseignement théorique à la vie pratique réelle.

Dès lors, la tâche de l’enseignant clinicien devient plus compliquée, non seulement il doit assurer la transmission du savoir médical à ses étudiants mais aussi les former à devenir des producteurs de soins en développant leur raisonnement médical face à des situations cliniques diverses survenant dans un contexte précis(4,6).

De ce fait, Il est indispensable pour les enseignants cliniciens de connaître les processus mis en route dans le raisonnement médical.

Définition du raisonnement

La définition littéraire du raisonnement est l’argumentation visant à établir une conclusion. Cette opération d’argumentation exige l’utilisation de données initiales, la détection de liaisons possibles entre ces données, l’établissement de théorème et la quête de nouvelles données pour la confirmation de l’hypothèse par le biais des règles logiques. Le raisonnement médical repose sur le même fondement, nous utilisons des données cliniques que nous complétons par des examens paracliniques pour confirmer un diagnostic et aboutir à une décision thérapeutique(5). En termes basiques, le raisonnement serait « le chemin emprunté pour trouver une solution à un problème donné ».

Le raisonnement clinique correspond aux processus de pensée et de prise de décision qui permettent au clinicien de prendre les actions les plus appropriées dans un contexte spécifique de résolution de problème de santé(4) Depuis les années 70, deux grandes approches ont été décrites :

  1. Approche descriptive basée sur la psychologie cognitive où le praticien fait appel instinctivement à un processus naturel et cartésien.
  2. Approche décisionnelle que le clinicien est tenu d’appliquer pour optimiser son raisonnement médical en se basant sur une approche probabiliste(4).

Quand les médecins raisonnent-ils ?

Le processus du raisonnement clinique est déclenché dès les premiers instants du contact avec le patient où le médecin : observe, accueille, sert la main au patient. C’est comme si il essayait de deviner la raison de sa visite et ce ‘pourquoi’ se poursuit après l’écoute de la plainte principale du patient en demandant au patient les compléments d’informations, son examen physique …

Le raisonnement médical ne s’arrête pas au moment de l’établissement du diagnostic mais il se prolonge au delà, accédant à l’étape thérapeutique voire pronostique. Schématiquement, nous pouvons identifier quatre stades de raisonnement médical(5) :

  1. Étape clinique
  2. Étape paraclinique
  3. Étape thérapeutique
  4. Étape pronostique

De quelle façon le personnel médical raisonne-t-il ?

En se basant sur la psychologie cognitive, nous décrivons trois types de processus : analytique, non analytique et mixte analytico-non analytique.

1.  Le processus analytique :

Le processus hypothético-déductif :

C’est grâce aux travaux d’Elstein et collaborateurs (3) que ce processus a été mis en exergue. Il stipule que dès l’écoute de la première plainte du patient et en tenant compte de son contexte, le clinicien génère des hypothèses diagnostiques qui tourneront souvent autour de 4 à 5 diagnostics. Le clinicien tentera après d’appuyer ses hypothèses par le recueil de données cliniques. Ces nouvelles données vont éliminer ou conforter le clinicien dans sa démarche diagnostique pour justifier la demande de certains examens complémentaires. La conduite sera la même vis-à-vis des différents diagnostics évoqués. (3,4,2). Nous sortons du cadre du schéma unidirectionnel allant de l’interrogatoire vers le diagnostic formel. Ce processus étant analytique dans son approche ou le clinicien vérifie à chaque étape la validité de ces résultats.

Nous partons d’une hypothèse et nous recueillerons des informations par la suite.

L’application de règles causales ou conditionnelles – raisonnement par analogie

Dans cette approche, toutes les données sont présentées au clinicien en vrac. L’approche se fait après de façon analytique rejoignant un mode déductif. L’inconvénient de cette application est l’impossibilité d’évaluer le raisonnement du clinicien dans la progression du cas : comment il a obtenu les données nécessaires ? Quels sont les éléments ayant motivé la recherche de ces éléments ? À quel moment le clinicien a-t-il songé à les demander ? Tous ces mécanismes qui aboutissent aux hypothèses diagnostiques ne peuvent être évalués(4).

Processus mixte analytico-non-analytique : raisonnement à base de cas :

Ce processus fait appel à notre expérience clinique. La similitude du cas avec un cas antérieurement vu, ou la présence de signes caractéristiques, stimulent directement notre mémoire ; et la conduite à tenir dégagée est appliquée de façon inconsciente. Il s’agit de situation familière. Dans ce cas de figure, le risque d’erreurs n’est pas sous estimé car le clinicien est parfois aveuglé par l’ancien cas et il ne relève pas les signes cliniques présents dans le cas échéant(1). Par conséquent, l’analyse sera erronée. Pour pallier à ce problème, une proposition a été faite représentée par le « listing » des différentes données au fur et à mesure pour ne pas les omettre (3).

2- Processus mixte analytico-non-analytique ; raisonnement heuristique :

Le plus souvent, le clinicien fait appel à ces deux processus en fonction du contexte et des conditions dans lesquelles le praticien se trouve. Les situations inhabituelles sont celles qui déclenchent le processus de génération des hypothèses et l’incitent à un raisonnement analytique (2).

Cependant, l’analyse du processus du raisonnement ne suffit pas à elle seule à expliquer la capacité de la résolution des problèmes. L’étude du raisonnement devrait être basée sur l’analyse du processus du raisonnement, l’étude de l’organisation des données et l’étude des stratégies impliquées par les cliniciens lors de ces processus.

3- L’analyse décisionnelle : raisonnement décisionnel

Ce modèle utilise un système basé sur la probabilité, où le praticien développe des relations de probabilité entre le signe et la maladie. Devant des signes cliniques, le clinicien évoque à priori un diagnostic évalué sur la probabilité de survenue de cette pathologie devant ces signes là. Selon le théorème de BAYES, l’addition d’un nouveau signe qu’il soit clinique ou paraclinique fait changer cette probabilité vers la hausse ou la baisse, concluant ainsi à une nouvelle probabilité, « probabilité à posteriori ». Nous remarquons ici que le processus mis en œuvre n’est pas analytique naturellement, basé sur des règles de logique physiopathologiques ou autres, mais se rapproche plutôt de celui d’une intelligence artificielle, où le clinicien avance selon une méthode prescriptive (5).

Ce modèle d’analyse nous expose à deux grands risques d’erreurs : la surestimation de la probabilité prétest et le poids donné au résultat d’un test (2). Afin de réduire ces risques, des alternatives ont été proposées représentées par les scores cliniques qui ont pour intérêt de rendre les plus objectifs possibles les signes cliniques subjectifs en leur attribuant des valeurs numériques.

Organisation des données

Après la première question, par quel processus le clinicien passe-t-il pour aboutir à un diagnostic. La seconde question s’est intéressé à la façon dont les cliniciens mobilisaient leurs connaissances durant ces processus. C’est l’organisation des connaissances dans leur mémoire qui reflétait le degré d’acquisition de l’expertise médicale. En effet, face à des symptômes, le clinicien mobilise des connaissances et des concepts qui vont lui permettre de générer des hypothèses diagnostiques et par la suite, suivant des stratégies données, il sera en mesure d’établir un diagnostic ou de prendre une décision médicale.

Cette organisation de connaissances est le résultat d’un tissage de liens que chaque clinicien établit entre le savoir médical acquis et les situations cliniques antérieurement vécues(2,5).

Selon les chercheurs, les médecins organisent leurs données en fonction des tâches qu’ils ont à accomplir(1). En fonction de l’utilisation de leurs données (André QUINTON), nous distinguons alors :

  • Connaissances accessibles et utilisables immédiatement, voire automatisées, car utilisées très fréquemment
  • Certaines sont mobilisées après un effort de réflexion, due à l’utilisation occasionnelle de ces données,
  • Les dernières, ne sont mobilisées que dans le cadre d’études de cas et entre experts de spécialités d’un domaine. Des moules d’organisation des données ont été proposés en s’appuyant sur : des cas concrets, des prototypes ou des cas complexes.

Si les pédagogues ont pu éclairer certaines zones d’ombres concernant les processus d’analyse impliqués dans le raisonnement médical et le type d’organisation des connaissances, ce n’est pas le cas des stratégies impliquées.

En définitive, les différentes études concluent à ce que le clinicien n’utilise pas un seul même mode d’analyse dans le raisonnement clinique même si le processus hypothético-déductif parait le plus utilisé. Les caractéristiques identifiées comme probantes pour l’établissement précoce et pertinent de décision médicale sont :

  1. La génération précoce d’hypothèses diagnostiques
  2. La description fine et détaillée de la plainte du patient
  3. La collecte pertinente et objective des informations (interrogatoire et examen clinique)
  4. La mise en route précoce des liens entre les connaissances et le cas
  5. La vérification de la validité des informations par une synthèse des données à chaque étape.

Conclusion :

Le raisonnement médical est un vaste domaine qui ne cesse d’évoluer et de nous surprendre. Faut-il favoriser l’organisation architecturale des connaissances dans la mémoire et se référer à un raisonnement analytique comme dans la psychologie cognitive ou au contraire propager l’approche décisionnelle caractérisée par une représentation des connaissances, de meilleures méthodes d’inférences ? Les études n’ont pu trancher sur la supériorité d’une méthode par rapport à l’autre.

Néanmoins, les deux approches valorisent la nécessité d’enrichir l’expérience médicale. Ceci n’est possible que par l’apprentissage au lit du patient.

Le passage des étudiants à la vie pratique est caractérisé par le développement d’une nouvelle organisation de leurs connaissances et l’établissement d’autres connexions que celles qui leur ont été enseignées. Des nouvelles méthodes d’enseignement tentent de répondre à cette problématique. Nous nous devons d’y être ouverts.

Références :

  1. CHARLIN. B. Le raisonnement clinique : quelques données issues de la recherche. Pédagogie médicale : éditorial. 2001; 2 (1): 5-5
  2. HOUSSET. B. Le raisonnement médical. Référentiel de sémiologie : collège des enseignants de pneumologie.2009.
  3. Kevin W. EVA. Ce que tout enseignant devrait savoir concernant le raisonnement clinique. Pédagogie médicale : 2005 ; 6 : 225-234
  4. NENDAZ.M et al. Le raisonnement clinique : données issues de la recherche et implications pour l’enseignement. Pédagogie médicale : 2005; 6: 235-254
  5. QUINTON.A. L’enseignement du raisonnement clinique : les straté- gies diagnostique et thérapeutique, l’établissement du pronostic. Docimo- logie sur le raisonnement clinique. Mémoire de diplôme universitaire de pédagogie.2007
  6. SENAND R. et al. L’extension de l’enseignement de la relation méde- cin/patient à l’apprentissage du professionnalisme est-elle possible ? Exer- cer : 2009;85:16-21.

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Radiothérapie

Dr M L. RAHOU, Pr S. OUKRIF, Service de Radiothérapie Oncologie, Centre de Pierre et Marie Curie. Alger

Résumé : La radiothérapie utilise des rayonnements à haute énergie, pour éradiquer les tumeurs et tuer les cellules cancéreuses. Les rayons X, les rayons gamma et les particules chargées sont des types de rayonnements utilisés pour le traitement du cancer. Le rayonnement peut être délivré par une machine à l’extérieur du corps (radiothérapie par faisceau externe), ou peut provenir de matières radioactives placées dans le corps en contact ou à l’intérieur de la tumeur (radiothérapie interne, également appelée curiethérapie). La radiothérapie systémique ou métabolique utilise des substances radioactives, comme l’iode radioactif, qui est injecté dans le sang pour tuer les cellules cancéreuses. 50 à 60 pour cents des patients atteints de cancer reçoivent un certain type de radiothérapie au cours de leur traitement (OMS).

Mots-clés : Radiothérapie, curiethérapie, rayons X et traitement du cancer.

Abstract : Radiation therapy uses high-energy radiation to shrink tumors and kill cancer cells. X-rays, gamma rays,  and  charged  particles  are  types  of  radiation used for cancer treatment. The radiation may be delivered by a machine outside the body (external-beam radiation therapy), or it may come from radioactive material placed in the body near cancer cells (internal radiation therapy, also called brachy- therapy).

Systemic radiation therapy uses radioactive substances, such as radioactive iodine, that travel in the blood to kill cancer cells.

About half of all cancer patients receive some type of radiation therapy sometime during the course of their treatment.

Key-words : Radiation therapy, brachytherapy, X-rays, cancer, treatment

Introduction :

La radiothérapie est un traitement locorégional des cancers. Elle consiste à utiliser des rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier.

L’irradiation a pour but de détruire les cellules cancéreuses tout en préservant le mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants. Plus de la moitié des patients atteints d’un cancer sont traités par radiothérapie à une étape de leur parcours de soin.

Elle peut être utilisée seule ou associée à la chirurgie et/ou à la chimiothérapie.

On distingue la radiothérapie externe et la curiethérapie :

– pour la radiothérapie externe, les rayons sont émis en faisceau par une machine située à proximité du patient ; ils traversent la peau pour atteindre la tumeur.

Figure 1 : Accélérateur linéaire

pour la curiethérapie, des sources radioactives sont au contact de la tumeur ; exemple : curie du col utérin.

Figure 2 : Curiethérapie vaginale

Ou implantée directement à l’intérieur de la tumeur comme la prostate.

Figure 3 : curiethérapie prostate

Il existe une troisième modalité de radiothérapie, la radio- thérapie métabolique. Elle consiste à administrer, par voie orale (boisson ou capsule) ou par injection intraveineuse, une substance radioactive, qui se fixe préférentiellement sur les cellules cancéreuses pour les détruire, qui est aujourd’hui le ressors de la médecine nucléaire.

2.  Radiobiologie :

La cible principale des rayons est l’ADN contenu dans le noyau des cellules tumorales(1). Un rayonnement ionisant est un flux de particules en mouvements, capable de créer des ions dans les tissus qu’il traverse, ce sont essentiellement des photons et des électrons.

La mort cellulaire, c’est l’action biologique des rayonnements. Elle est due aux altérations de l’ADN qui est la cible principale du rayonnement (1).

L’ADN subit des transformations, rendant la cellule incapable de se reproduire (mort différée), mais il existe une différence importante en terme de réparation tissulaire entre les tissus normaux et les tissus cancéreux entre chaque séance ; les tissus normaux peuvent se réparer plus facilement que les tissus tumoraux. Ceci explique, que la radiothérapie est administrée d’une façon fractionnée sur des périodes de plusieurs semaines de façon à créer un effet différentiel entre la destruction des tissus sains et celle des tissus tumoraux

Figure 4 : Effets des rayonnements ionisants sur l’ADN

La radiosensibilité est différente d’une lignée cellulaire à l’autre ; les cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches de la lignée germinale sont les plus radiosensibles. En général, moins une cellule est différenciée, plus elle est radiosensible.

Pour une même lignée, la radiosensibilité varie selon :

Caractéristiques cellulaires(2)

  • La position des cellules dans le cycle cellulaire, les phases G2 et M étant les plus radiosensibles,
  • Le degré d’oxygénation,
  • Le pH,
  • Le contenu en ADN,
  • La teneur en glutathion et thiols,
  • L’efficacité des systèmes de réparation des lésions radio-induites.

Les paramètres liés à la technique d’irradiation(2)

  • Nature du rayonnement,
  • Fractionnement, étalement débit de dose.

2. Appareils de radiothérapie :

L’irradiation est effectuée au moyen d’accélérateurs linéaires de particules produisant des faisceaux de photons ou d’électrons d’énergie comprise entre 4 et 25 méga-électron-volts (MeV) et délivrant des débits de dose élevés. Quelques appareils équipés d’une source de cobalt 60 (télégammathérapie) qui sont peu à peu remplacés par des accélérateurs de particules.

2-1 Technique de radiothérapie :

  • La Radiothérapie Conformationnelle Tridimensionnelle (RTC-3D) :

Afin de faire correspondre le volume irradié au volume de la tumeur, en épargnant au maximum les tissus sains avoisinants, 4 à 6 orientations de faisceau peuvent être utilisées. Pour chacune de ces orientations, la forme du champ irradié sera adaptée à la forme du volume tumoral grâce à des multi-lames intégrés à l’accélérateur.

C’est la technique la plus communément utilisée aujourd’hui.

  • La Radiothérapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité (RCMI) :

Le principe de la radiothérapie conformationnelle est ici amélioré en modulant en cours de séance le débit de dose délivré par chacun des faisceaux (3). Cette modulation est assurée par un collimateur multi-lames, dont les lames sont mises en mouvement au cours de la séance de traitement.

Cette technique, permet de mieux adapter le volume tumoral et d’épargner les tissus sains.

Aujourd’hui, elle est utilisée en routine dans les cancers ORL et les cancers de la prostate.

Figure 5 : RCMI de la prostate
  • La Radiothérapie Asservie à la Respiration :

Les séances de traitement pouvant durer plusieurs minutes, les organes du patient vont légèrement bouger en cours de séance, principalement à cause de la respiration. Ce sera également le cas de la tumeur, surtout si elle est située dans un organe mobile, les poumons par exemple. Afin d’améliorer la précision des traitements, des techniques d’asservissement du faisceau de rayonnement aux mouvements des organes sont en cours de développement et commencent à être utilisées dans certains services. (5,6)

Figure 6 : Radiothérapie asservie à la respiration
  • La Radiothérapie stéréotaxique :

La radiothérapie en condition stéréotaxique. Récemment, se sont développées des techniques de radiothérapie de haute précision par de fins faisceaux de photons ou de protons qui convergent au centre de la lésion(4). Le principe de ce traitement, appelé également radiochirurgie, est de délivrer une forte dose de rayonnements, dans une structure intracrânienne anormale en diminuant l’irradiation des tissus sains autour de la lésion.

Les principales indications de ce traitement sont les petites lésions (bénignes ou malignes) et certaines malformations vasculaires cérébrales.

Figure 7 : Radiothérapie stéréotaxique
  • Radiothérapie guidée par l’image :

Un protocole d’imagerie 2D ou 3D adapté à la technique et à l’équipement utilisé est établi pour confronter les images de référence reconstruites à partir du scanner (DRR) ou l’imagerie scannographique en coupes aux images en cours de traitement. De nouveaux systèmes d’imagerie couplés à l’accélérateur permettent d’acquérir des images scannographiques, qui autorisent une localisation très précise de la cible tumorale avant et/ou pendant la séance d’irradiation. Cette technique optimise la qualité du traitement, elle devient un prérequis indispensable pour la majorité des équipes, et suit la modernisation des équipements.

  • La Tomothérapie :

L’appareil se présente sous forme d’un anneau contenant un accélérateur linéaire qui tourne autour du malade pendant que la table se déplace. Il délivre ainsi la dose de manière dite hélicoïdale. Un tube à rayons X, identique à celui d’un scanner, est également inclus dans l’anneau de l’appareil. Il permet de contrôler en temps réel la position du patient.

2.   Les indications :

Sont en fonction du type de la tumeur, de sa localisation, de sa taille, de son extension et de son stade, de l’état général du patient et des symptômes associés.

On distingue deux situations très différentes dans lesquelles on va utiliser la radiothérapie dans des buts bien précis :

  1. Radiothérapie curative : l’objectif est d’irradier toutes les cellules cancéreuses afin d’entraîner le contrôle voire la guérison du cancer.
  2. Radiothérapie palliative : elle s’adresse aux cancers trop évolués localement ou métastatiques, le but est de soulager le patient.

3.  Effets secondaires de la radiothérapie :

– La radiotoxicité aiguë : regroupe les conséquences qui se font ressentir dans les quelques jours après le début du traitement et jusqu’à 6 mois après. Elle touche surtout les tissus à renouvellement rapide comme la peau, les muqueuses, la moelle osseuse.

– La radiotoxicité tardive : regroupe les effets secondaires qui apparaitront entre 6 mois et 30 ans après la fin de l’irradiation. Elle est irréversible et touche essentiellement les tissus de soutien, avec développement d’une fibrose.

5-1- Effets secondaires d’ordre non spécifique :

  • La fatigue : elle peut être causée par l’anémie, une perte d’appétit ou la dépression.
  • Le mal des rayons : caractérisé par une perte d’appétit, des nausées et des vomissements. C’est un effet secondaire courant de la radiothérapie si l’estomac et l’abdomen se trouvent dans la zone de traitement.

Il peut aussi se manifester comme effet secondaire général, peu importe la région traitée. Le mal des rayons est causé par la libération de substances toxiques par les cellules cancéreuses qui se décomposent et meurent. Cet effet secondaire se dissipe habituellement quelques semaines après la fin de la radiothérapie externe.

  • Aplasie médullaire : caractérisée par la diminution d’une ou de plusieurs lignées sanguines : anémie, leucopénie et thrombocytopénie.
  • Anxiété ou dépression : chaque personne réagit différemment à un diagnostic de cancer et s’y adapte de diverses façons. Commencer une radiothérapie peut engendrer de nouvelles inquiétudes ou peurs et causer de l’anxiété, de la tristesse et une dépression.
  • Troubles du sommeil : en particulier l’insomnie, la douleur, l’anxiété, la dépression et certains médicaments peuvent affecter les habitudes de sommeil :
  • Incapacité de s’endormir
  • Réveils fréquents la nuit
  • Réveil très tôt et incapacité de se rendormir
  • Somnolence le jour

– Changements de l’appétit

  • Changements sexuels : Il y en a qui sont moins intéressés par le sexe à cause du stress physique et affectif engendré par le cancer et la radiothérapie.

5-2 Effets secondaires d’ordre spécifique:

Concernant la région irradiée :

  • Peau : Les rayons provoquent parfois des réactions au niveau de la peau. Après deux semaines de traitement, la réaction la plus fréquente est une rougeur de la peau au niveau de la zone irradiée. Cette rougeur, appelée érythème cutané, est semblable à un coup de soleil. Elle varie selon le type de peau. La peau se met ensuite à peler et la rougeur disparaît (7,8).
  • Cerveau : une radiothur, appelée érythème cutané, est semblable à u provoquer des maux de tête (céphalées), accompagnés parfois de nausées et de vomissements. Des médicaments adaptés, antalgiques*, anti-œdémateux* ou antiateuxde vomissements. Des médicaments a Une radiothérapie de la tête s’accompagne d’une chute des cheveux, des cils et des sourcils. On parle d’alopécie. Elle est souvent progressive et commence 15 jours à trois semaines après la première séance de radiothérapie. Elle peut être définitive ou temporaire en fonction de la dose reçue. Lorsqu’elle est temporaire, les cheveux commencent à repousser environ huit semaines après la fin du traitement(7,8).

– Yeux : on peut avoir une opacification du cristallin (cataracte induite) à partir de 10 Gy.

La rétine est radio résistante (non sensible aux rayonnements ionisants).

Si la dose est supérieure à 50 Gy, un risque de nécrose de l’œil peut parvenir.

– Au niveau de la sphère ORL :

  • La toxicité aiguë : mucite (irritation de la muqueuse), épithélite, agueusie. La mucite commence à se manifester à partir de 15 à 25 Gy (10-20 jours) : mucite rouge puis blanche, douloureuse, s’accompagnant de dysphagie. Traitement par anti-inflammatoires, anesthésiques locaux et pulvérisations antiseptiques. Au niveau du larynx, on peut observer une dysphonie, voire une dyspnée à traiter par des corticoïdes (7,8).
  • La toxicité tardive : la xérostomie ou sécheresse buccale, qui peut s’observer à partir de 30 à 40 Gy. L’ostéoradionécrose est une complication sévère, peu fréquente et tardive de la radiothérapie, liée à un défaut de cicatrisation du tissu osseux.

Au niveau de l’œsophage et trachée :

Peuvent être irrités lors d’une radiothérapie du thorax. On peut avoir, une gêne pour manger et avaler. Cette gêne apparaît souvent après deux semaines de traitement. Une toux sèche (trachéite*) est également possible(7,8). Quelques précautions peuvent limiter l’apparition de certains effets secondaires ou diminuer leur intensité :

  • Ne pas manger trop chaud ;
  • Éviter les aliments acides et irritants (vinaigrette, épices, etc.),
  • Utiliser des pansements œsophagiens sous forme de sirop ou de gel

Œsophagite aiguë peut s’installer à des doses inferieures à 40 Gy et sténose tardive si la dose est supérieure à 60 Gy.

– Poumons :

  • toxicité aiguë : pneumopathie radique qui se manifeste par une toux, asthénie, dyspnée et état fébrile.
  • toxicité tardive : insuffisance respiratoire, variable en fonction du volume pulmonaire.

– Cœur :

  • toxicité aiguë : péricardite à partir de 50 Gy
  • toxicité tardive : risque d’insuffisance coronarienne

–  Intestins :

  • toxicité aiguë : diarrhée et douleurs abdominales.
  • toxicité tardive : grêle radique si dose supérieure à 45 Gy.
  • Organes de reproduction : stérilité définitive ou temporaire possible en fonction de la dose, à partir de 6 à 12 Gy
  • Testicules :Oligospermie transitoire : 0,2 Gy
  • Azoospermie transitoire : 2 Gy
  • Azoospermie définitive : 6 Gy
  • Ovaires :Stérilité temporaire : 3 Gy
  • Stérilité définitive : 12 Gy

– Vessie :

  • toxicité aiguë : pollakiurie et brulure mictionnelle.
  • toxicité tardive : fibrose de la vessie à partir de 60 Gy.
  • Reins : insuffisance rénale.
  • Moelle épinière : Myélite radique qui est exceptionnelle, si la dose est supérieure à 45Gy.
  • Cancer secondaire : un très petit nombre de personnes développent un cancer secondaire causé par une radiothérapie. En général, les avantages du traitement surpassent largement le risque de développer un cancer secondaire dû à la radiothérapie. Le risque le plus élevé d’être atteint d’un cancer secondaire affecte les personnes ayant reçu une chimiothérapie ainsi qu’une radiothérapie. Un cancer secondaire peut se manifester quelques années après une radiothérapie, mais la plupart n’apparaissent pas avant 10 ou 20 ans ou plus après le traitement.

Conclusion :

La radiothérapie possède une place importante dans l’arsenal thérapeutique du cancer. Elle s’articule le plus souvent avec la chirurgie et/ou la chimiothérapie ou les thérapies ciblées. L’avènement de nouvelles techniques de radiothérapie comme la radiothérapie en conditions stéréotaxiques ou la radiothérapie avec modulation d’intensité a permis une évolution dans la prise en charge du cancer.

Bibliographie :

  1. Jean-Jacques Mazeron, Alain Maugis, Christian Barret et Fran- çoise Mornex, Techniques d’irradiation des cancers : La radiothérapie conformationnelle, Paris, Éditions Maloine, 2008, 428 p.
  2. Emami, B., Lyman, J., Brown, A., Coia, L., Goitein, M., Munzen- rider, J.E., Sank, B., Solin, L.J., and Wesson, M. (1991). Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21, 109-122.
  3. Truntzer P, Antoni D, Santelmo N, Schumacher C, Falcoz PE, Quoix E, et al. Superior sulcus non-small cell lung carcinoma: A com- parison of IMRT and 3D-RT dosimetry. Reports of Practical Onco- logy and Radiotherapy 2016;21:427-34. [10] Guillerme F, Clavier JB, Schumacher C, Falcoz PE, Bourrhala
  4. Antoni D, Srour I, Noel G, Mornex F. [Stereotactic ablative irradia- tion for lung cancer.]. Cancer radiotherapie. 2014.
  5. Truntzer P, Antoni DN, Santelmo N, Schumacher C, Falcoz PE, Quoix E, et al. Superior sulcus non small cell lung carcinoma: retros- pective analysis of 42 patients. Radiation oncology 2014;9:259.
  6. Truntzer P, Antoni D, Santelmo N, Schumacher C, Falcoz PE, Quoix E, et al. Superior sulcus non-small cell lung carcinoma: A com- parison of IMRT and 3D-RT dosimetry. Reports of Practical Onco- logy and Radiotherapy 2016;21:427-34.
  7. Bentzen, S.M. (2006). Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: radiobiology meets molecular pathology. Nat Rev Cancer 6, 702-713.
  8. Coia, L.R., Myerson, R.J., and Tepper, J.E. (1995). Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31, 1213-1236.

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Histoire naturelle des hernies de l’aine de l’homme

Pr H. RABEHI, Dr N. NAIT SLIMANE, Dr R. KHIALI, Dr S. AMMARI, Dr E.H. HAICHEUR, Pr M. TAIEB. Service Universitaire de Chirurgie Générale, EPH Ain Taya, Alger.

Résumé : Dès lors de l’apparition des hernies de l’aine, elles n’ont cessé de susciter un intérêt majeur, les innombrables publications reflètent magistralement cet enthousiasme. Les papyrus égyptiens, les textes d’Hippocrate en parlent. Leur traitement a évolué à travers les âges. De l’antiquité à nos jours, il est passé du procédé le plus barbare – la castration – à la cautérisation, à la suture, puis aux réparations musculo-aponévrotiques pour aboutir à ce qui est devenu actuellement un gold standard : les réparations prothétiques. Tout au long de ces âges, les connaissances en matière d’hernies ont coïncidé avec les révolutions scientifiques sur les connaissances anatomiques, les progrès de la médecine – asepsie et antisepsie – l’anesthésie et enfin les techniques chirurgicales. Après bien des tâtonnements, Bassini (1887) a décrit le premier une technique, ancêtre des plasties modernes. Le traitement définitivement efficace et curatif des hernies n’a connu son apogée qu’avec l’avènement des prothèses.

Mots-clés : Hernies, antiquité, Bassini, raphies, prothèses

Abstract : From the time of the appearance of the groin hernias, they have not ceased to arouse a major interest, the innumerable publications reflect masterfully this enthusiasm. The Egyptian papyrus, the texts of Hippocrates, speak about it. Their treatment has evolved through the ages. From antiquity to the present day, he went from the most barbaric process castration to cauterization to suture and then to musculo-aponevrotic repairs to achieve what is now a gold standard: prosthetic repairs. Throughout these ages, knowledge of hernias coincided with scientific revolutions on anatomical knowledge, advances in medicine asepsis and antisepsis anesthesia and finally surgical techniques. After much groping, Bassini (1887) described the first, a technique ancestor of modern plasties. The treatment, definitively effective and curative, of the hernias reached its apogee only with the advent of the prostheses.

Key-words : Hernias, antique, Bassini, raphies, prostheses

Protrusion d’une partie du contenu abdominal à travers une défaillance de la ceinture pelvienne, les hernies de l’aine ont fait l’objet de publications innombrables depuis toujours.

En effet, ces hernies de l’aine sont apparues probablement dès l’acquisition de la station debout.

Dès l’antiquité, les papyrus égyptiens d’Ebers en parlent déjà, 3000 av J.C.

Si l’examen de la momie du pharaon Mérenptah montre une large blessure au niveau de l’aine, la momie de Ramsès V, 1147 av J.C, semble porter les traces d’une hernie étranglée fistulisée, probable cause de sa mort.

Mais ce sont  les ceintures  et bandages qui ont eu la plus longue fortune : une statuette phénicienne datant de 900 av J.C montre une hernie inguinale bilatérale traitée par bandage.

Papyrus égyptien représentant un traitement d’une hernie inguinale

Hippocrate, IVème siècle av. J.C, différencie l’hernie de l’hydrocèle. Pour les hernies inguino-scrotales, il propose la réduction des viscères après ouverture du sac avec ablation du testicule.

En reprenant l’œuvre d’Hippocrate, à Rome au IIIème siècle av. J.C, Aurélius Ornelius Celsus décrit et classifie les différentes hernies.

Claude Galien, IIème siècle av J.C, est le médecin des gladiateurs à Rome. Il décrit l’anatomie de la paroi abdominale, il rapporte l’hernie à une « rupture du péritoine ». Il préconise lui aussi la ligature du sac avec amputation du testicule. Il sera suivi par Paul d’Egine.

Les « siècles obscures » du moyen-âge en Europe ne laissent entrevoir aucune technique nouvelle digne d’être citée. On a recours souvent aux emplâtres, aux bandages et… aux prières, qui vont durer pendant près de 6 siècles.

Enfin, au XIIIème siècle, l’école de Salerne, en Italie, préconise le lavage des mains des praticiens avant tout acte thérapeutique. Pratique vite oubliée, et il faudra attendre le XIXème siècle pour la voir enfin remise à l’honneur par Semmelweis.

Cautérisation et amputation scrotale, souvent mortelles, sont les techniques à la mode.

Rogierus et Rolondus, XIIIème siècle, associent à la cautérisation un traitement postural, tête en bas en franche déclive !

Bandages et ceintures de contention herniaire
Traitement posturale de l’ hernie inguinale
Médecine arabo-musulmane : Examen – traitement d’une hernie inguinale

Le traitement des hernies de l’aine avait alors recours à la cautérisation et au scalpel.

La renaissance, XVème – XVIIIème siècle, grâce aux progrès de l’anatomie, voit apparaitre le renouveau chirurgical : Rosati (1507) publie les travaux d’Antonio Benivieni,

fondateur de l’anatomie pathologique « Les causes cachées de la maladie ». Décrit différents types de hernies après autopsie des malades.

Ambroise Paré (1510-1590), 1er chirurgien du roi, a voué un chapitre entier aux hernies.

Kit personnel de cautérisation d’Ambroise ParéŒuvres d’Ambroise Paré, 1ère édition

La chirurgie qu’il préconise consiste en une suture en bloc « muscle-saccordon spermatique » avec un fil d’or : « Punctus Aureus ».

” La suture doit être suffisamment étanche pour fermer le sac sans compromettre la vitalité du testicule ” disait-il ! Il a sévèrement condamné les procédés aboutissant à la castration.

L’image de ses instruments montre qu’il utilisait lui aussi la cautérisation.

C’est l’ère des pères de l’anatomie moderne :

  • Gabriel Fallope (1523-1562) professeur d’anatomie, s’intéresse particulièrement à l’arcade crurale. Partisan du bandage herniaire, il est peu interventionniste,
  • Kaspar Stromayr (1559) publie son livre « practica-coprosa » et distingue pour la 1ère fois la hernie directe de la hernie indirecte.

Pierre Dionis (1643-1718) préconise le « point royal » : incision scrotale haute et suture au fil d’or épargnant le testicule. Procédé qu’il décrit dans son ouvrage « cours d’opération de chirurgie ».

  • Zacharias Vogel (1746) publie son livre « Der Herniotomie ». Il fait la distinction entre hernies directes et indirectes.
Page de garde du livre de Zacharias Vogel
  • Mario Gimbernat (1793) décrit son ligament.
  • Ashley Cooper (1768-1841) décrit le ligament qui porte encore son nom. Il définit le fascia transversalis comme étant le principal obstacle à l’apparition de la hernie.
  • Percivall Pott (1714-1788) distingue les hernies acquises des hernies congénitales.John Hunter (1728-1793) décrit, non seulement le canal qui porte son nom, mais aussi le gubernaculum testis. Il signale la nature congénitale de certaines hernies obliques externes par la persistance du canal péritonéo-vaginal.
  • Antonio Scarpa (1752-1832) individualise le triangle vasculaire de la racine de la cuisse. En 1814, il décrit la hernie par glissement.
  • Franz Kaspar Hesselbach (1759-1816) décrit l’épaississement du fascia transversalis au niveau des vaisseaux épigastriques inférieurs.
  • Jules Germain Cloquet (1790-1883) décrit le processus vaginal. Il a observé qu’il était rarement fermé à la naissance.
  • Alfred Velpeau (1795-1867) s’intéresse particulièrement à la douleur post-opératoire, qui d’ailleurs jusqu’à nos jours pose toujours problème.
  • Thomas Morton (1819-1868) décrit le tendon conjoint.
  • De Friedrich Henlé (1809-1885) met l’accent sur le fait de différencier le tendon conjoint de l’arcade crurale et du ligament qui est tendu du 1èr vers la seconde : ligament de Henlé.

Au XIXème siècle, l’apparition de l’anesthésie va bouleverser les bases de la chirurgie anatomique moderne : morphine (Serturner, 1806), protoxyde d’azote (H. Wells, 1844), éther (W.T.G Morton, 1846), chloroforme (J.Y. Simpson, 1847) et le curare (C. Bernard, 1844). Ce dernier ne sera introduit en pratique chirurgicale qu’à la moitié du XXème siècle.

En même temps, la découverte des « microbes» par Louis Pasteur, 1863, ouvre la porte aux rigueurs de l’hygiène moderne.

L’introduction de la chirurgie antiseptique (Lister, 1868), des gants (Halsted, 1896) puis de la chirurgie aseptique (Mickulitz, 1904) ont permis la naissance des techniques de la chirurgie moderne.

La chirurgie de la hernie devient alors agressive et mieux raisonnée.

En 1902, CH. Monod et J. Vanverts rassemblent les techniques usuelles de traitement de la hernie dans le « traité de techniques opératoires ».

Pourtant Edoardo Bassini, (1844-1924), avait déjà décrit sa technique, au congrès de la Société Italienne de Chirurgie, 1887 à Gènes : Réparation en « triple couche » du canal inguinal,qui deviendra célèbre par la suite.

Opération de Bassini

Il a, le premier, tenté de fermer la porte aux hernies inguinales. Cependant, le grand nombre des échecs à court et moyen termes, laisse le champ ouvert aux travaux de recherche des chirurgiens.

Cependant, le rôle de Bassini comme le précurseur de la chirurgie herniaire moderne reste incontesté !

Marcy de Boston (1892) décrit sa technique par 2 surjets de catgut unissant aponévrose transverse – arcade crurale.

Chester Mac Vay (1911-1987) abaisse le tendon conjoint au ligament de Cooper, déjà préconisé par Georg Lotheissen (1868-1935).

Edward Earle Shouldice (1890-1965) décrit sa technique en 3 surjets aller-retour au fil d’acier.

Ces deux dernières sont encore parfois utilisées.

Lloyd Nyhus, dès 1960, publie son traité « HERNIA » qui devient pour un temps la bible de la chirurgie herniaire aux USA.

Les conditions des hernies les plus importantes et les plus complexes sont excellemment décrites par Henri Fruchaud (1894-1960) : « syndrome de l’éventration de l’aine ».

L’ère de l’herniologie était née.

Toutes les techniques, précédemment citées, consistaient à attirer les tissus mous de la paroi pelvienne vers le squelette du bassin. La fréquence des récidives est restée très importante, gêne et douleur post-opératoires sont fréquentes.

En pratique, l’abaissement de ces tissus était souvent difficile allant parfois jusqu’à se déchirer au moment des sutures. Le recours aux ceintures herniaires était fréquent.

Déjà des tentatives de prothèses internes ont été réalisées, d’abord métalliques « treillis d’acier ». Elles sont rapidement abandonnées dès l’apparition des matières « plastiques ».

Les premières plaques de « nylon » se montrent rapidement mal tolérées et éliminées au prix de suppurations importantes.

Apparait ensuite le « polyester ». D’abord utilisé pour les fils de sutures, il a conduit à la fabrication, par tissage, d’un « tulle » qui s’est révélé bien toléré, sauf au contact du péritoine viscéral qu’il ulcère.

Le polyester donne naissance à la technique de Rives (1965) et de Jean Henry Alexandre (1973), qui étalent le tulle en arrière du fascia transversalis et des muscles. Irving Lichtenstein (1920 -2000) utilise en 1986 une prothèse en deux pièces d’une matière nouvelle : le « polypropylène », qu’il étale en avant du fascia transversalis.

Rutkow et Robbins (1989), préfèrent l’utiliser en bouchon conique « Plug » pour obturer l’orifice herniaire.

Ce matériau connait une certaine fortune grâce à sa célèbre « mémoire de forme ». En effet, très utilisé en vidéo-chirurgie, enroulé en tube et introduit à travers le trocart, il va se dérouler de lui-même en face de la zone à renforcer.

C’est bien à partir du milieu du XXème siècle que les cures de hernies trouvent, grâce aux prothèses, des techniques aux résultats durables.

Bibliographie :

  1. J.H ALEXANDRE. Traitement des hernies inguinales à travers l’histoire du monde. The Surgical Practice : Vidéo-atlas Chirurgie herniaire. Tome I : Hernies de l’aine ; techniques ouvertes. ISBN : 978-2-8178-0147-6 Paris 2010 : p 1 à 13
  2. R.C READ. Milestones in the history of hernizsurgery : Prosthetic repair. Hernia (2004) 8 : 8 – 14.
  3. (DOI 10.1007/s10029-003-0169-2)
  4. P. BONNICHON. Les hernies inguinales et leurs traitements avant Edouardo Bassini. J. Chir 2008, 145
  5. L.M ZIMMERMAN, J.E ZIMMERMAN. The history of hernia treatment. Nyhus – Hernia 1978, p3 – 13
  6. W.Y LAU, M.D. History of treatment of groin hernia (Surgical History). World J. Surg. 26, 748-759, 2002
  7. S. LAKER. A Brief History of Hernia Surgery. michigansurgery. com/general-surgery/hernia-surgery/a-brief-history-of-hernia-surgery
  8. A. L. KOMOROWSKI. History of the Inguinal Hernia Repair. DOI : 10.5772/58533

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La diarrhée aiguë chez l’enfant

Pr Dahila BEKKAT BERKANI*; Pr Zoulikha ZEROUAL** Pédiatrie B CHU Béni Messous ; Pédiatrie CHU Nafissa Hamoud (ex Parnet) – Alger

Résumé : La diarrhée aiguë constitue un véritable problème de santé publique à l’échelle mondiale et elle représente toujours une cause importante de mortalité infantile. Les mécanismes physiopathologiques sont mieux compris depuis ces dernières années. Ce qui a amélioré incontestablement l’approche thérapeutique.

L’étiologie de cette affection est dominée par l’infection virale au Rotavirus. Les mesures préventives constituent l’arme thérapeutique principale dans la limitation de la propagation du Rotavirus. La réhydratation orale ainsi que la réalimentation précoce restent les deux mesures incontournables dans le traitement de la diarrhée aiguë dont le but est de prévenir la déshydratation, la malnutrition et le décès.

La formation des professionnels de la santé et l’éducation sanitaire des parents des enfants, doivent être constamment poursuivis afin de garantir une bonne prise en charge de la diarrhée aiguë.

Mots-clés : Diarrhée aiguë, sels de réhydratation, déshydratation.

Abstract : Acute diarrhea is a real public health problem on a global scale and represents one of the major causes of child mortality. Pathophysiological mechanisms are better understood in recent years. This has undoubtedly improved the therapeutic approach.

The etiology of this condition is dominated by the viral infection with Rotavirus. Preventive measures are the main therapeutic weapon in the limitation of the spread of Rotavirus. Oral rehydration and precocious re-feeding are the two essential measures in the treatment of acute diarrhea whose goal is to prevent dehydration, malnutrition and death. The training of health professionals and the health education of the parents’ children must be continuously pursued in order to guarantee a good medical care of the acute diarrhea.

Key-words : Acute diarrhea, rehydration salts, dehydration.

Introduction :

La diarrhée aiguë est une affection fréquente potentiellement grave et urgente chez le nourrisson et le jeune enfant. Elle représente un problème de santé publique majeur dans le monde. Selon les estimations, on recense chaque année chez les enfants de moins de 5 ans ; 1,3 milliards d’épisodes de diarrhée (OMS).

La déshydratation aiguë est la principale complication de cette affection. Sa survenue et sa répétition constituent les principales causes de malnutrition et de décès dans les pays en voie de développement. Le nombre estimatif de décès par diarrhée dans le monde est de 526.000 cas par an. Actuellement, la diarrhée aiguë occupe le 4ème rang dans la mortalité infantile (8,9% de décès) après les pneumonies, la prématurité et les pathologies de la période néonatale.(1)

En Algérie, il y a eu une nette amélioration de la situation avec un programme national de lutte contre les maladies diarrhéiques (PNLMD), initié à partir de 1996 et renforcé chaque saison estivale par une campagne nationale « diarrhée ». De 1995 à 2012, la prévalence de la diarrhée aiguë et l’utilisation des sels de réhydratation sont passées respectivement de 23 à 9 % et de 26 à 34% (2, 3).

Le taux d’allaitement maternel exclusif chez les moins de 6 mois n’est que de 25%(3). Il reste encore beaucoup à faire pour promouvoir l’allaitement maternel qui est l’un des axes de prévention de la diarrhée aiguë.

La formation des professionnels de la santé et l’éducation sanitaire de la population doivent être constamment poursuivis à savoir une consultation précoce en cas de diarrhée aiguë, leur connaissance des signes de gravité et des mesures à prendre pour la prévention.

Définition :

La diarrhée aiguë est définie comme l’émission brutale, depuis moins de 7 jours, de selles trop fréquentes ou trop liquides (Plus de 3 ou 6 selles par jour en cas d’allaitement maternel). Selon l’Organisation Mondiale de la santé (OMS), c’est l’émission d’au moins trois selles liquides par jour.

Physiopathologie :

Ces dernières années, les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la diarrhée aiguë sont mieux compris. Ceci a contribué à une meilleure approche thérapeutique.

Dans l’intestin, les mouvements de l’eau sont expliqués par des phénomènes d’absorption et de sécrétion de l’eau constituant le cycle entéro-systémique.

L’absorption de l’eau à travers la muqueuse intestinale est un phénomène passif selon un gradient osmotique dépendant des mouvements d’électrolytes. L’absorption des électrolytes a lieu au niveau des villosités de l’intestin grêle, avec comme moteur principal le sodium. Le sodium pénètre dans l’entérocyte par diffusion, et surtout par transport couplé avec le glucose, le chlore et les acides aminés.

Le Co transporteur sodium/glucose (SGLT1) situé sur la membrane apicale des entérocytes de l’intestin grêle est à la base de la réhydratation orale avec les solutés de réhydratation orale (SRO). Ainsi, l’absorption couplée du sodium et du glucose par les villosités de l’intestin grêle permet l’absorption de l’eau. Ce principe est la base scientifique de la réhydratation orale avec les SRO. Toute diarrhée aigüe est la conséquence d’une rupture du cycle entéro-systémique, causant une perte fécale anormale d’eau et d’électrolytes. La rupture de ce cycle peut résulter soit d’une :

– Diminution de l’absorption intestinale. Il existe plusieurs mécanismes : destruction de l’épithélium (Rota- virus), production de cytokines (Shigelles, E. Coli), invasion épithéliale (Salmonelles, Shigelles, Campylo- bacter), trouble de la motricité digestive.

– Hypersécrétion intestinale de chlore et d’eau suite à l’activation de l’adénylcyclase par une entérotoxine (toxine cholérique).

Ces deux phénomènes peuvent être associés dans la rupture du cycle entéro-systémique.

Évaluation clinique :

Elle repose essentiellement sur l’interrogatoire et l’examen clinique :

1.  L’interrogatoire doit préciser :

  • Les antécédents :
  • Personnels : Vaccination à jour ou non, épisodes antérieurs de diarrhée prolongée, interventions chirurgicales.
  • Familiaux : pathologies digestives.
  • Age, sexe.
  • Terrain particulier : malnutrition.
  • Régime alimentaire : allaitement maternel ou artificiel, mode de préparation des repas, âge de la diversification, nature des aliments proposés avec leur date d’introduction (protéines du lait de vache, gluten) et éventuels changements de diététique pratiqués depuis l’apparition des symptômes.
  • Cas similaires dans la fratrie, garderie.
  • Prise médicamenteuses : antibiotiques ou autres.
  • Conditions socio-économiques.
  • Mode de début : brutal ou progressif.
  • Durée d’évolution.
  • Le caractère des selles :
  • Consistance (molle, semi liquide, liquide).
  • Aspect (glaireuses, sanglantes).
  • Abondance et fréquence.
  • Signes associés : fièvre, vomissements, anorexie, éruption cutanée, convulsion, toux, rhinite, refus de boire ou de téter.

2.  L’examen clinique :

Il doit être complet et rigoureux à la recherche de :

  • Ballonnement abdominal, défense abdominale, examen des orifices herniaires.
  • Irritation du siège (liée à la macération dans la couche ou à des selles trop acides).
  • Un foyer infectieux extra digestif.
  • Des signes de déshydratation aiguë (DHA) :

Extracellulaires : yeux excavés, fontanelle antérieure déprimée, pli cutané, Intracellulaires : soif, sécheresse des muqueuses (muqueuses jugales, langue), fièvre, pleurs sans larmes.

– Des signes de choc d’hypovolémie :

  • Accélération de la fréquence cardiaque
  • TRC allongé (≥ 3 s)
  • Extrémités froides (marbrures)
  • Oligurie
  • Des signes cliniques d’acidose : marbrures, myosis, dyspnée sine materia.
  • Des troubles neurologiques, de conscience (apathie, somnolence), hypotonie.

1.  Les examens complémentaires :

Ils ont très peu ou pas de place pour le bilan car la diarrhée aigüe est le plus souvent d’origine virale.

  • La coproculture peut être discutée devant : une diarrhée glairo-sanglante avec fièvre, un terrain particulier de déficit immunitaire.
  • bilan infectieux : CRP, hémocultures, discuté devant un enfant qui présente une fièvre élevée avec état général altéré.
  • Ionogramme sanguin pratiqué en cas de DHA sévère qui nécessite une réhydratation orale. Elle a pour objectif d’évaluer l’importance du retentissement hydro-électrolytique (hyponatrémie, hypernatrémie, insuffisance rénale fonctionnelle).

1.  Évaluation de la gravité de la diarrhée

Toute diarrhée aiguë doit faire rechercher une DHA et entreprendre la prise en charge en urgence.

L’évaluation de la diarrhée permet de la classer en trois tableaux cliniques selon l’OMS :

  • Tableau A : Diarrhée sans déshydratation
  • Tableau B : Diarrhée avec déshydratation modérée
  • Tableau C : Diarrhée avec déshydratation sévère
Signes cliniquesTableau ATableau BTableau C
État GénéralNormalIrritéTrès irrité
YeuxNormauxEnfoncésTrès enfoncés
LarmesPrésentesAbsentesAbsentes
MuqueusesHumidesSèchesTrès sèches
SoifBoit normalementTrès assoifféIncapable de boire
Pli cutanéS’efface rapidementS’efface lentementS’efface très lentement
ConclusionPas de DHADHA modéréeDHA sévère

1.  Étiologies : dominées par les causes virales :

  • Virales : 80% :

Des vomissements et des symptômes respiratoires sont associés à une étiologie virale :

  • Rotavirus le plus fréquent (épidémies automno- hivernales),
  • Norovirus (tout âge, épidémies familiales ou en collectivité),
  • Dénovirus ou entérovirus.
  • Bactériennes :

L’association d’une fièvre supérieure à 40°C, du sang dans les selles et des douleurs abdominales, suggère un agent pathogène bactérien.

  • Germes entéro-invasifs : Salmonella, Schigelles
  • Germes toxiniques : E. Coli, Clostridium difficile
  • Autres :
  • Erreurs diététiques
  • Allergies alimentaires
  • Infections ORL, urinaire
  • Diarrhées sous antibiothérapie (association amoxicilline et acide clavulanique).

Traitement 4, 5 :

1.  Les objectifs :

  • Éviter la DHA par l’utilisation systématique des sels de réhydratation par voie orale (SRO)
  • Éviter la dénutrition et raccourcir la durée de la diarrhée par une renutrition précoce.
  • Poursuivre l’allaitement maternel
  • Poursuivre le lait artificiel
  • Poursuivre l’alimentation habituelle de l’enfant

1.  Les médicaments :

  • Sels de réhydratation par voie orale : SRO c’est le médicament du siècle.

Oral Rehydration Therapy

« The discovery that sodium transport and glucose transport are coupled in the small intestine so that glucose accelerate absorption of solute and water (is) potentially the most important medical advance this century”. The Lancet – 5th August 1978.

Figure 1 : SRO OMS/UNICEF

Les nouvelles SRO, avec une osmolarité plus faible (recommandées par l’OMS et par l’UNICEF) ont des concentrations réduites de sodium et de glucose ( osmolarité = 245 mosmole/l) et sont associées à moins de vomissements, moins d’émissions de selles, moins de risque d’hyper natrémie et un besoin réduit de perfusions intraveineuses en comparaison avec les solutions standard de réhydratation orale.

Les SRO permettent de compenser les pertes hydriques et électrolytiques en favorisant l’absorption passive de l’eau au niveau de l’entérocyte par l’apport simultané de sodium et de glucose.

Quel que soit l’agent étiologique et le mécanisme de la diarrhée, il persiste dans la quasi-totalité des cas des capacités d’absorption intestinale des électrolytes, en particulier du sodium, et de l’eau.

  • Les SRO sont efficaces et économiques car ils permettent de :
  1. Réduire la mortalité infantile par diarrhée
  2. Prévenir la DHA
  3. Réduire les hospitalisations, l’utilisation de perfusion.
  • Recommandations de l’OMS :

Les SRO doivent être

  1. Disponibles partout et de façon permanente
  2. Utilisés dès les premiers symptômes de diarrhée
  3. SRO disponibles en Algérie :

SRO Saidal : Un sachet à diluer dans 1 litre d’eau

Chaque sachet de SRO contient :
–  Glucose : 13.5 g/l
–  Chlorure de sodium : 2.6g/l
–  Bicarbonate de sodium : 2.5g/l ou
–  Citrate trisodique dihydraté : 2.9g/l
–  Chlorure de potassium : 1.5g/l
Figure 2 : Composition du SRO SAIDAL/OMS
  • SRO Celia : Un sachet à diluer dans 200cc d’eau

– SRO Celia : Un sachet à diluer dans 200cc d’eau

Figure 3 : Technique de préparation des sels de réhydratation
  • Autres médicaments :
  • Le Zinc permet de :
  • Réduire la durée de la diarrhée par la restauration de la barrière muqueuse entérocytaire.
  • Réduction de l’incidence de la diarrhée dans les 3 mois qui suivent.
  • Réduction de la mortalité de 50% par la production d’anticorps contre des pathogènes Intestinaux.
  • Recommandé surtout dans les pays en développement :
  • 10 mg/j chez les nourrissons de plus de 6 mois pendant 10 jours
  • 20 mg/j chez les enfants plus grands pendant 10 jours
  • Les médicaments anti diarrhéiques, antiémétiques n’ont pas fait la preuve de leur efficacité.
  • Les antibiotiques sont souvent inutiles puisque la majorité des diarrhées sont virales. Leurs indications sont réservées aux diarrhées glairo-sanglantes d’origine infectieuse.

1.  Conduite du TRT :

Évaluer le degré de gravité de la diarrhée pour décider de la prise en charge

  1. Tableau A= Diarrhée sans DHA,

Plan de traitement A : réhydratation orale à domicile

  • Prévenir la déshydratation :
  • Donner des sels de réhydratation orale (SRO) : 1 sachet dans un litre d’eau bouillie et refroidie.
  • Après chaque selle liquide, donner : ¼ à ½ tasse à la cuillère de SRO chez l’enfant de moins de 2 ans, ½ à 1 tasse chez l’enfant de plus de 2 ans.
  • Poursuivre l’allaitement maternel.
  • Si allaitement artificiel, le donner à concentration normale.
    • Poursuivre l’alimentation.

Contrôle à J2, J7, J30 sauf si signes de gravité

  • Faire examiner l’enfant si son état s’aggrave :
  • Persistance de selles liquides et/ou vomissements
  • Présence de signes de déshydratation : apathie, somnolence,
  • Refuse de boire
  • Tableau B : DHA modérée

Plan de traitement B : réhydratation orale en hôpital de jour

  • L’enfant sera traité dans la structure ou il a été amené : (coin SRO*)
  • La mère devra y rester pour participer au traitement.
  • La réhydratation se fait par voie orale durant 4 heures (dans un coin SRO) à raison de 75ml/Kg de SRO.

Il faut :

  • Observer soigneusement l’enfant et aider la mère à lui administrer les SRO.
  • Lui montrer comment les donner : à la cuillère 1 c à c/ toutes les 1 à 2 mn (enfant de moins de 2 ans).
  • Fréquentes gorgées à la tasse chez l’enfant plus grand.
  • Ne pas utiliser de biberon. En cas de vomissements : attendre 10 mn et continuer plus lentement.
  • Réévaluer l’état de l’enfant au bout de 4 heures.
  • Pas de signes de DHA : Continuer le traitement de la diarrhée à domicile.
  • Signes DHA : ré administrer le traitement pendant 4 h.
  • Poursuivre l’allaitement et l’alimentation.
  • Revoir l’enfant : 24h après puis à la fin de la 1ère semaine et à la fin du mois
  • Tableau C=DHA sévère

Plan de traitement C : schéma national de réhydratation par sonde nasogastrique ou réhydratation

intraveineuse en service d’hospitalisation Hospitaliser la mère avec l’enfant

  • Phase1 : H0 – H2 : 50cc/kg de SSI 9‰
  • Phase 2: H2 – H6: 50 ml /Kg SRH /PCA

Dès la résolution du collapsus, il est possible de passer directement aux sels de réhydratation per os sous surveillance.

Prévention :

  • Encourager l’allaitement maternel.
  • Hygiène individuelle : lavage des mains, biberons et aliments.
  • Hygiène collective : eau potable, élimination des eaux usées.
  • Éducation sanitaire : Informer les familles sur les caractères et les risques de la diarrhée aiguë.
  • Réhydratation avec du SRO et des apports caloriques en cas de diarrhée.
  • Utilisation systématique des SRO devant tout cas de diarrhée aiguë.

Bibliographie :

  1. Li Liu, Shefali Oza, Dan Hogan, Yue Chu, Jamie Perin, Jun Zhu, Joy E Lawn, Simon Cousens, Colin Mathers, Ro- bert E Black,. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000–15: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development                                                                     G o a l s . Lancet 2016 ; 17: 3027–3035.
  2. Guide de Prise en charge de la diarrhée chez l’enfant Ministre de la santé et de la population, Direction de la prévention sous-direction santé maternelle et infantile 2000
  3. MICS4. Enquête par Grappes à Indicateurs Multiples (MICS) 2012 – 2013 ; Ministère de la Santé, de la Population et de la Réforme Hospitalière Fonds des Nations Unies pour l’enfance 2015.
  4. Recommandations pratiques de l’organisation mondiale de la santé : diarrhée aiguë mars 2008
  5. Déclaration commune de l’OMSet l’UNICEF : prise en charge clinique de la diarrhée aiguë mai 2004.

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Démarche diagnostique en hématopathologie : Apport de l’immunohistochimie

Dr N. MOULAï(a, c), Pr W. OUAHIOUNE(a, c), Pr K. BOUALGA(b, c) Service d’Anatomie Pathologique, CHU Frantz-Fanon Blida ; Service de Radiothérapie Oncologie, CAC Blida ; Laboratoire de Recherche en Cancérologie, Université Blida -1-

Résumé : Le diagnostic de lymphome est un diagnostic pluridisciplinaire. Le rôle du pathologiste est crucial dans la démarche diagnostique en hématopathologie. L’immuno-histochimie est aujourd’hui un outil indispensable pour le diagnostic et la classification de la plupart des lymphomes. Sa prescription répond à un arbre décisionnel selon l’aspect morphologique ainsi que le contexte clinico-biologique. D’où l’importance de l’interaction étroite entre le pathologiste et le clinicien.

Mots-clés : Lymphome, immunohistochimie, anticorps, CD20, classification OMS

Abstract :

The diagnosis of lymphoma is multidisciplinary. The role of the pathologist is crucial in the diagnosis approach in hematopathology. Immunohistochemistry is now an indispensable tool for the diagnosis and classification of most lymphomas. Its prescription corresponds to a decision tree according to the morphological aspect as well at the clinico-biological context. Hence the close interaction with the clinician.

Key-words : Lymphoma, immunohistochemistry, antibodies, CD20, WHO classification

Introduction :

Les tumeurs hématopoïétiques correspondent à des entités anatomo-cliniques, définies par leurs caractéristiques morphologiques, immunophénotypiques, génétiques et moléculaires associées aux données cliniques [1]. Leur diagnostic repose sur une approche multidisciplinaire impliquant une interaction étroite entre pathologiste et hématologue. Le pathologiste a un rôle important en hématopathologie : il permet le diagnostic de lymphome, et de son type précis selon la classification OMS, participe au bilan d’extension et au choix thérapeutique. L’immunohistochimie (IHC) constitue une étape majeure dans la démarche diagnostique. Devant toute suspicion de lymphome, le pathologiste réalisera une batterie d’anticorps permettant de typer le lymphome selon sa cellule d’origine, d’évaluer le pronostic et guider le traitement. Cependant, l’étape préalable au diagnostic anatomo-pathologique est dépendante de la qualité du prélèvement qui peut influencer la qualité du résultat.

Grâce aux dernières avancées des techniques de biologie moléculaire, notamment au séquençage nouvelle génération (NGS) ; et aux données phénotypiques, cytogénétiques, microbiologiques, une édition révisée de la classification OMS 2008, va être prochainement publiée. Plusieurs nouvelles entités provisoires ont été définies, certaines entités provisoires sont devenues définitives [2].

Dans cette mise au point, nous aborderons la démarche diagnostique en pathologie lymphoïde.

Prise en charge diagnostique[3, 4]

1.  Étape pré-analytique

Cette étape est dépendante du clinicien qui orientera le préleveur sur le choix du type de prélèvement. Le prélèvement doit être correctement fixé au formol (privilégier le formol tamponné). La durée de fixation est de 6 heures pour les biopsies à l’aiguille et de 24 heures pour les ganglions. Le prélèvement doit contenir une quantité suffisante de matériel tumoral à analyser.

2.  Nature du prélèvement

L’examen diagnostique de choix est la biopsie exérèse ganglionnaire, qui permet d’apprécier l’architecture globale de la prolifération. Il faut éviter les ganglions des territoires de drainage des membres supérieurs et inférieurs, ganglions inguinaux et axillaires. Ces derniers, sont le siège de remaniements inflammatoires chroniques pouvant gêner l’interprétation histologique. La réalisation de biopsies à l’aiguille peut rendre l’interprétation difficile et le diagnostic imprécis. Leur indication est limitée en cas de masses ganglionnaires profondes (ganglions médiastinaux, rétro-péritonéaux, abdominales). Il faut demander au moins 3 cylindres biopsiques de bonne taille à l’aiguille de 14 à 16 Gauges. Il est préférable de mettre un cylindre biopsique par cassette afin de pouvoir demander plus de marqueurs immunohistochimiques et de permettre des études moléculaires. Si tous les critères de diagnostic de lymphome ne sont pas présents, il faut demander une biopsie exérèse[3].

3.  Renseignements cliniques

Tout prélèvement, doit être accompagné d’une fiche de demande d’examen anatomopathologique dûment remplie. L’âge du patient, et les renseignements cliniques sont fondamentaux pour une interprétation histologique fiable.

4.   Principaux anticorps de base en pathologie lymphoïde[4,6]

Il est important de connaître les structures reconnues par ces anticorps et le type de marquage attendu (nucléaire, membranaire ou cytoplasmique). Ce qui implique d’avoir des informations sur la biologie de l’antigène recherché.

  1. Marqueurs lymphoïdes B : le lymphocyte B exprime le CD19, CD20, CD79a, PAX5 et une immunoglobuline (Ig) de surface ou récepteur B (B-Cell receptor ou BCR) de type IgM. Les autres antigènes : CD10, CD23, Ig D sont exprimés selon le stade de différenciation du lymphocyte B.
  2. Marqueurs lymphoïdes T et NK : le lymphocyte T exprime les CD suivants : CD2, CD3ε, CD5, CD7 et peut être de type facilitant CD4 ou cytotoxique CD8. Il exprime le récepteur T (TCR=T-cell receptor) αβ ou ɣδ. Il peut être d’origine cytotoxique non activé (exprimant le Tia1) ou cytotoxique activé (exprimant les protéines Tia1, Granzyme B et Perforine). Le lymphocyte T peut être d’origine T folliculaire (TFH= T follicular helper) exprimant les antigènes CXCL13, ICOS, PD1, CD10, et bcl-6. Le lymphocyte d’origine NK exprime le CD3ε et le CD56.
  • Autres :

CD30 : c’est un antigène d’activation des cellules T et B. Exprimé par certains lymphomes à grandes cellules B, le lymphome anaplasique, le lymphome de Hodgkin classique…etc. Son expression est également à visée pronostique et thérapeutique.

CD138 : marque les plasmocytes et les lymphomes à différenciation plasmocytaire.

Cycline-D1 : est une protéine kinase impliquée dans le cycle cellulaire, son expression est caractéristique du lymphome à cellules du manteau.

Myc : est un proto-oncogène impliqué dans la prolifération cellulaire B et la régulation de l’apoptose. Il est indiqué dans les lymphomes de haut grade double et/ou triple hit selon la classification révisée de l’OMS 2016. Ces lymphomes présentent un réarrangement de Myc et Bcl-2 et/ou Bcl-6[2].

Figure 1 : Aspects immunohistochimiques d’un ganglion normal (a) Les follicules lymphoïdes expriment CD20, (b) les cellules du paracortex expriment CD3, (c) Bcl-2 exprimé par les cellules lymphoïdes T et B normales sauf par les cellules du centre germinatif, (d) le centre germinatif contient de nombreuses cellules folliculaires dendritiques CD23, (e) Bcl-6 exprimée par les cellules du centre germinatif, (f) les centres germinatifs expriment le CD10

Démarche diagnostique [3,4,5,6]

Quel que soit l’organe, et devant toute suspicion de lymphome sur l’aspect morphologique, le pathologiste doit répondre à des questions :

Architecture nodulaire, diffuse ou mixte (Organe reconnaissable ? Destruction ? Pattern infiltratif ?)

Densité de l’infiltrat ? Composition de l’infiltrat ?

  1. Polymorphe : Type cellulaire : lymphocytes, plasmocytes, histiocytes
  2. Follicules lymphoïdes : présence de centre germinatif, de zone marginale
  3. Monotonie cellulaire : cellules de petite ou grande taille ou mélange des deux.

Et en fonction de l’aspect cyto-architectural observé mais aussi du contexte clinique et des données biologiques ; le pathologiste va prescrire des anticorps selon un arbre décisionnel en fonction de l’hypothèse diagnostique et ceci en plusieurs étapes.

La première étape va faire appel à des anticorps incontournables permettant de reconnaitre les antigènes exprimés par les lymphocytes B (CD20) et T (CD3). Et devant une tumeur indifférenciée dont l’origine lymphoïde est incertaine, on pourra précéder cette étape par l’utilisation d’un marqueur panleucocytaire, le CD45.

La deuxième étape consiste à utiliser une batterie d’anticorps plus spécialisée afin de préciser le stade de différenciation du lymphocyte tumoral et de classer ainsi le lymphome. Schématiquement deux situations peuvent être envisagées :

Une prolifération lymphoïde à petites cellules et une prolifération lymphoïde à grandes cellules.

1. Conduite à tenir devant une prolifération lymphoïde à petites cellules

Une cellule lymphoïde tumorale de petite taille est une cellule dont la taille du noyau est voisine à celle d’un petit lymphocyte réactionnel. Sa taille ne dépasse pas 2 noyaux de lymphocytes (qui définit la grande taille[5]. Devant une prolifération lymphoïde à petites cellules (figure 2), les anticorps de base à utiliser sont le CD20 et le CD3.

  • Prolifération B CD20+ homogène : Si le CD20 est homogène, il faut envisager l’hypothèse d’une hémopathie lymphoïde à petites cellules après avoir éliminé une hyperplasie lymphoïde atypique.
  • Prolifération T CD3+ ou mixte CD3+/CD20+ (figure 3 et 4) Devant une prolifération à petites cellules T CD3+ ou mixte CD3+/CD20+ ; il faudra éliminer dans un premier temps les lymphomes à petites cellules de phénotype T ou NK.

Le Ki-67 est utile pour retenir ou éliminer un lymphome lymphoblastique T. Selon la classification révisée de l’OMS 2016 [2,10] ; le groupe des lymphomes T de phénotype T folliculaire auxiliaire (TFH) comporte plusieurs entités : le lymphome T angio-immunoblastique, le lymphome T folliculaire, le lymphome T périphérique ganglionnaire de phénotype TFH. Les critères diagnostiques sont inchangés. Ces lymphomes d’origine lymphoïde T folliculaire helper (TFH) doivent exprimer au moins deux marqueurs TFH parmi CD10, Bcl-6, PD1, CXCL13 [2]. Dans les cas difficiles, il faut s’aider d’une étude de la clonalité. La recherche des transcrits Ebers par hybridation in situ peut être également utile au diagnostic.

Figure 2 : Arbre décisionnel devant une prolifération lymphoïde à petites cellules
Figure 3 : Lymphome lymphoblastique T
(a, b) Biopsie à l’aiguille : prolifération lymphoïde d’architecture diffuse à petites cellules. Cellules monotones, denses à chromatine poussiéreuse, (c) CD20 négatif, (d) expression cytoplasmique intense du CD3, (e) expression nucléaire de la TDT, (f) le Ki-67 est à 100%.

Figure 4 : Lymphome T de phénotype TFH

(a) Prolifération lymphoïde d’architecture diffuse, composée de cellules de taille petite à moyenne au cytoplasme clair. (b) expression de quelques cellules tumorales au CD20. (c) expression intense du CD3. (d) PD1 positif. (e) expression nucléaire du Bcl-6. (f) positivité du CD10

Classification des hémopathies lymphoïdes B à petites cellules

Le diagnostic de lymphome à petites cellules n’est pas suffisant. Il est primordial de distinguer les principales entités qui ont une évolution et un pronostic différent. Elles sont classées selon l’architecture (nodulaire ou diffuse), la cytologie, le phénotype et les anomalies cytogénétiques et moléculaires [1,2]. Les anticorps de base qui permettent de les distinguer sont : CD5, CD10, Bcl-2, CD23 et Cycline-D1 (tableau1) [4,5]. Les principales entités sont :

  • Le lymphome lymphocytique / LLC-B (figure 5)
  • Le lymphome lympho-plasmocytaire
  • Le lymphome à cellules du manteau
  • Le lymphome folliculaire
  • Le lymphome de la zone marginale Leur profil phénotypique est le suivant :

LLC-B : CD20+/-, CD79+, CD5+, CD10-, CD23+,IgD+, Cycline-D1-

L. folliculaire : CD5-, CD10+ ET bcl-2+, CD23-, IgD-, Cycline-D1-, bcl-6+ et bcl-2+

L. à cellules du manteau : CD5+, CD10-, CD23-, IgD+, Cycline-D1+, bcl-2+

L. zone marginale (MALT, ganglionnaire, splénique) : CD5-, CD10-, CD23-, IgD+/-, Cyclin-D1-,bcl2+

L. lympho-plasmocytaire : CD138+, CD5-/+, CD10-, CD23-, IgD+/-, Cycline -D1-

CD20   CD5    CD10    CD23    Bcl-2    Cycline D1
L. lympho-plasmocytique  +/-+ /-+
LLCB                    ++++
L. Manteau            ++++
L. folliculaire       +++
L. zone marginale ++
Tableau 1 : phénotype des principales hémopathies lymphoïdes à petites cellules
Figure 5 : Prolifération lymphoïde à petites cellules : lymphome lymphocytique chronique B /LLC-B
(a) Architecture ganglionnaire effacée par une prolifération lymphoïde à petites cellules d’architecture vaguement nodulaire. Présence de zones sombres et claires HEX4, (b) cellules de petite taille à chromatine mottée au niveau des zones sombres HEX20,(c) zones claires : centres de prolifération composés de para-immunoblastes et pro-lymphocytes HEX40, (d) expression membranaire du CD20,
(e) le CD5 est positif, (f) expression membranaire intense du CD23.

Remarque :

– Le Bcl-2 est positif dans tous les lymphomes B à petites cellules. En fait, sa seule vraie valeur diagnostique est le diagnostic différentiel d’une hyperplasie folliculaire Bcl-2−/ L folliculaire Bcl-2+. Cependant, 15-20% des lymphomes folliculaires sont Bcl-2− d’où l’utilité de l’anticorps anti Bcl-2 clone E17 en deuxième intention qui est positif dans la majorité des cas.

Le CD5 peut être négatif dans un % de LLC-B et de L à cellules du manteau et quelques cas de L de la zone marginale sont CD5+

Le CD23 peut être positif dans :

  • Quelques L folliculaires
  • LDGC B du médiastin
  • Quelques L de la zone marginale
  • Rares cas de L à cellules du manteau

D’autres anticorps de deuxième intention peuvent être utiles en cas de difficulté diagnostique. Ils doivent être réservés aux services spécialisés en hématopathologie[9].

Exemples :

Le Lef1 : facteur de transcription positif jusqu’à 100% des LLC-B

Le SOX11 : est utile dans les lymphomes à cellules du manteau cycline-D1 négative

MYD88 : le lymphome lympho-plasmocytaire est associé jusqu’à 90% de mutation de MYD88.

LLC-BL.ManteauL.FolliculaireL.Zone marginaleL. Lympho-plasmocytaire
LEF1+
CD160+
CD200++
SOX11+
HGAL+
LMO2+
Stathmin++
CGET1+
IRTA1+
MNDA++++
MYD88+
Tableau 2 : Anticorps de deuxième intention devant une prolifération lymphoïde à petites cellules

2.  Conduite à tenir devant une prolifération lymphoïde à grandes cellules [4]

Devant une prolifération lymphoïde à grandes cellules (figure. 6), l’utilisation de 3 anticorps de base anti CD45, anti cytokératine et anti PS-100 permettent dans un premier temps d’orienter vers une origine lymphoïde CD45+.

Figure 6. Algorithme décisionnel devant une prolifération lymphoïde à grandes cellules
  • Prolifération lymphoïde à grandes cellules B (figure 7) : Une prolifération homogène de grandes cellules CD20+ permettra de porter le diagnostic de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). Dans la classification révisée de l’OMS 2016 [2], les LDGCB sans autre spécificité NOS sont classés en deux catégories selon la cellule d’origine : de type B du centre-germinatif (GCB) et de type B activé (non GCB ; ABC). Cette distinction est le fruit d’études moléculaires, cytogénétiques et phénotypiques. La classification selon la cellule d’origine est réalisée par technique d’immunohistochimie, selon l’algorithme de Hans,[2,7] (fig. 5) basé sur l’expression des anticorps CD10, BCL 6 et MUM1 avec un cut-off de 30% pour chaque anticorps. Il a été établi que les types GCB sont de meilleur pronostic [7]. Dans la nouvelle classification révisée, le phénotype double expresseur MYC+ Bcl2+ est un facteur de mauvais pronostic. L’évaluation de l’expression de CD30 dans les LDGCB, NOS est à visée pronostique et représente une cible thérapeutique[8]. Il faut aussi éliminer un lymphome de Burkitt devant un profil CD10+, Bcl6+, Bcl-2- et Ki-67 100%. Le recours à la FISH est indispensable. [11].
Figure 7 : LDGCB NOS de phénotype non GCB, ABC, selon l’algorithme de Hans
(a) Prolifération lymphoïde diffuse à grandes cellules, riche en centroblastes HEX10. (b) expression membranaire intense du CD20. (c) Le CD3 est négatif, positivité de quelques lymphocytes T réactionnels.
(d) Le CD 10 est négatif. (e) Bcl6 négatif, positivité de 5% des cellules lymphoïdes tumorales. (f ) Expression nucléaire intense du MUM1.
  • Prolifération lymphoïde à grandes cellules T [3] :

Dans le cas d’une prolifération à grandes cellules CD3+ [2,4,10] :

  • Lymphome T périphérique : une autre batterie d’anticorps spécialisée permettra de phénotyper plus précisément ce lymphome et de déterminer son origine TFH ou cytotoxique ou NK. [2,9]
  • Lymphome anaplasique : L’expression du CD30 (70% à 100%), de l’EMA et de la protéine ALK 1 ainsi que les protéines cytotoxiques Granzyme B, Perforine et Tia1 permettent de retenir le diagnostic d’un lymphome anaplasique.
  • Prolifération lymphoïde à grandes cellules de phénotype nul : Une prolifération lymphoïde à grandes cellules n’exprimant pas le CD20 et le CD3 ne doit pas faire éliminer un lymphome et plusieurs entités doivent être discutées :

Une prolifération à différenciation plasmocytaire : regroupant plusieurs entités individualisées. Ces lymphomes expriment les marqueurs plasmocytaires CD138, CD38, MUM1 et EMA[12]:

Lymphome plasmoblastique (figure 8) : CD79a+, CD138+, MUM1+, EMA+/-, le Ki67 est élevé. Une monotypie kappa ou lambda est retrouvée. Le CD30 et le CD56 sont négatifs. Eber+ en hybridation in situ.

Figure 8 : Prolifération lymphoïde à grandes cellules de phénotype nul à différenciation plasmocytaire : Lymphome plasmoblastique
(a)  Prolifération d’allure lymphoïde à grandes cellules HEX10, (b) cellules de grande taille, fortement nucléolées au cytoplasme abondant éosinophile, nombreuses figures de mitose HEX40, (c) négativité du CD20, (d) CD3 négatif, (e) expression membranaire du CD79a, (f) négativité du CD30, (g) forte expression membranaire du CD138, (h) expression nucléaire intense du MUM1, (i) expression cytoplasmique d’une chaine lourde IgG, (j, k) présence d’une monotypie Lambda.

Lymphome B diffus à grandes cellules B ALK+[2] : Est une entité définitive dans la classification révisée de l’OMS 2016.

Les cellules sont CD79-, Pax5-, CD138+, MUM1+, EMA+, ALK+. Il existe une monotypie kappa ou lambda et une forte expression d’IgA.

– Lymphome anaplasique à grandes cellules (figure 9) : CD30+, EMA+, ALK+/-[2,13]

– Le lymphome anaplasique à grandes cellules

ALK- est reconnu comme une entité définitive dans la classification révisée de l’OMS 2016. La majorité des cellules expriment l’EMA et les protéines cytotoxiques, et ont perdu l’expression des antigènes lymphoïdes T (CD2, CD3, CD5, CD7).

Figure 9 : Prolifération lymphoïde à grandes cellules de phénotype nul :
Lymphome anaplasique à grandes cellules
 
(a)  Prolifération lymphoïde à grandes cellules HEX10, (b) cellules de grande taille de type « horse cell) HEX40, (c) négativité du CD20, (d) le CD3 est négatif, (e) expression membranaire de l’EMA, (f) Le CD30 est positif, (g) CD2 négatif, (h) CD7 négatif, (e) Protéine ALK négative

–  Un lymphome de Hodgkin classique riche en cellules tumorales : CD30+ et CD15+

  • Sarcome myéloïde : CD68+, Myéloperoxydase+

Conclusion :

L’IHC est la première étape dans le diagnostic et la classification de la plupart des lymphomes. Elle doit être interprétée selon l’aspect morphologique, ainsi que les données clinico-biologiques. Il faut se rappeler qu’aucun anticorps n’est spécifique, et leur prescription doit répondre à un arbre décisionnel tout en tenant compte de certaines réactivités inhabituelles. Dans les cas difficiles, le recours à un deuxième avis par un expert spécialisé en hématopathologie est crucial.

Références bibliographiques :

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. IARC Press, Lyon ; 2008.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016 ; 127 (20) : 2375-90
  3. Brousse N, Bruneau J (Eds). Pathologie lymphoïde. Les lymphomes et leurs diagnostics différentiels. Sauramps Médical (Montpellier) 2014
  4. Copie-Bergmann C. Anticorps indispensables pour le diagnostic en hémato- pathologie. Bulletin AIP 2013, 57 : 137-42
  5. Molina T J, Bruneau J, Canioni D, Brousse N, pièges diagnostiques en héma- topathologie. Lympho-proliférations à petites cellules. Bulletin AIP 2014, 59 : 28-33
  6. Russell A. Higgins, MD; Jennifer E. Blankenship, MD; Marsha C. Kinney, MD. Application of Immunohistochemistry in the Diagnosis of Non-Hodgkin and Hodgkin Lymphoma. Arch Pathol Lab Med—Vol 132, March 2008
  7. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Müller-Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004 Jan 1;103(1):275-82
  8. Pierce JM, Mehta A. Diagnostic, prognostic and therapeutic role of CD30 in lymphoma. Expert Rev Hematol. 2017 Jan;10(1):29-37
  9. Xiaohong (Mary) Zhang, MD, PhD; Nadine Aguilera, MD. New Immunohis- tochemistry for B-Cell Lymphoma and Hodgkin Lymphoma. Arch Pathol Lab Med—Vol 138, December 2014
  10. Manli Jiang, N. Nora Bennani & Andrew L. Feldman (2017): Lymphoma classification update: T-cell lymphomas, Hodgkin lymphomas, and his- tiocytic/dendritic cell neoplasms, Expert Review of Hematology, DOI: 10.1080/17474086.2017.1281122
  11. Dennis P. O’Malley, MD; Aaron Auerbach, MD; Lawrence M. Weiss, MD. Practical Applications in Immunohistochemistry. Evaluation of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Related Large B-Cell Lymphomas. Arch Pathol Lab Med—Vol 139, September 2015
  12. Montes-Moreno S, Montalban C, Piris MA. Large B cell lymphoma with plasmablastic differentiation : a biological and therapeutic challenge. Leuk. Lymphoma 2012, 53(2) : 185-94
  13. Maria A. Pletneva, MD, PhD; Lauren B. Smith, MD. Anaplastic Large Cell Lymphoma Features Presenting Diagnostic Challenges. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:1290–1294

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Allogreffe de cellules souches hematopoïétiques

Pr M. BENAKLI, Pr R M. HAMLADJI, Pr R. AHMED NACER Service d’Hématologie-Greffe de moelle osseuse, Centre Pierre et Marie Curie, Alger

Résumé : L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (Allo- SCH), anciennement appelée greffe de moelle osseuse, est actuellement une option thérapeutique qui offre un grand espoir de guérison dans une large gamme de maladies hématologiques malignes et non malignes (aplasie médullaire acquise, hémoglobinopathies, déficit immunitaire congénital). Dans les hémopathies malignes, l’allo- SCH est utilisée pour éradiquer un clone malin, dans d’autres cas, elle remplace schématiquement la moelle osseuse par une moelle fonctionnelle. Depuis les années 1960 jusqu’à nos jours, de nombreux progrès ont été réalisés, ce qui a conduit au développement de nouvelles techniques et modalités de greffe pour améliorer la survie des patients et pour étendre les indications d’allogreffe. Ainsi, la meilleure compréhension du système HLA et le raffinement des techniques de typage HLA ont permis d’améliorer les résultats. L’utilisation de greffes de cellules souches périphériques (CSP) a simplifié la procédure pour le donneur. L’avènement des greffes de sang placentaire a permis l’extension des greffes aux patients sans donneur HLA entièrement compatible. L’utilisation d’un conditionnement à intensité réduite a permis d’élargir l’indication aux patients qui en ont été privés jusqu’à ce moment-là. En Algérie, le premier service de transplantation a été mis en place au Centre Pierre et Marie Curie, en Avril 1998. Plus de 2000 patients ont en bénéficié pour de multiples indications.

Abstract : Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT), formerly known as bone marrow transplantation, is currently a therapeutic option that provides great hope for cure in a wide range of malignant and non-malignant hematological diseases (acquired aplastic anemia, hemoglobinopathies, congenital immune deficiencies). In malignant hemopathies, allogeneic stem cells transplantation is used to eradicate a malignant clone, in other cases it is schematically replacing bone marrow deficient by a functional marrow. From the 1960s to the present, many advances have been made which have led to the development of new grafting techniques and modalities to improve Survival of patients and to extend allograft indications. Thus, the better understanding of the HLA system and the refinement of HLA typing techniques have resulted in an improvement in the results of unrelated transplants. The use of peripheral stem cell grafts (CSP) has simplified the procedure for the donor. The use of placental blood grafts and graft manipulations permits transplantation in patients without a fully compatible HLA donor. The use of an reduced intensity conditioning has allowed to widen the indication to patients who have been deprived of them until then. In Algeria, the first transplant department was set up at the Pierre and Marie Curie Center, in April 1998. More than 2000 patients underwent AHSCT for many indications.

Key-words : Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Hematological Diseases

Introduction :

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), anciennement appelée greffe de moelle osseuse, est actuellement une option thérapeutique qui apporte un grand espoir de guérison dans un grand nombre d’affections hématologiques malignes (hémopathies malignes) et non malignes (aplasie médullaire, hémoglobinopathies, déficits immunitaires congénitaux) ainsi que dans un certain nombre d’affections extra hématologiques de nature cancéreuse ou non.

Dans les hémopathies malignes, l’allogreffe a pour but d’éradiquer un clone malin, dans les autres cas, il s’agit schématiquement de remplacer une moelle osseuse déficiente par une moelle fonctionnelle.

Depuis l’avènement des greffes à la fin des années 60 (travaux de J. Mathé et ED. Thomas) à ce jour, de nombreux progrès ont été réalisés qui ont permis le développement de nouvelles techniques et modalités de greffe afin d’améliorer la survie des patients et d’étendre les indications des allogreffes. Ainsi, la meilleure compréhension du système HLA et l’affinement des techniques de typage HLA ont eu pour conséquence une amélioration des résultats des greffes non apparentées. L’utilisation de greffons de cellules souches périphériques (CSP) a permis d’alléger la procédure pour le donneur. Le recours à des greffons de sang placentaire et à des manipulations des greffons autorisent la greffe chez des patients ne présentant pas de donneur complètement HLA compatible. L’utilisation d’un conditionnement atténué à vocation essentiellement immunosuppressive a permis d’élargir l’indication des greffes à des patients qui en ont été privés jusque là.

En Algérie, a été créé au CPMC, le premier centre de greffe en Avril 1998, il a permis de réaliser à ce jour plus de 2000 allogreffes.

Concept général de la greffe :

Historiquement, la technique de l’allogreffe de CSH a été développée avec l’utilisation de conditionnements myéloablatifs et immunosuppresseurs. Conceptuellement, la myéloablation, à base d’irradiation corporelle totale (qui n’a actuellement que des indications très restreintes) ou d’agents radiomimétiques tels que le Busulfan, apparaissait indispensable pour vider la niche médullaire et ainsi permettre la prise de greffe. L’immunosuppression, quant à elle, a un double objectif : éliminer les cellules immunocompétentes du receveur afin d’empêcher le rejet du greffon et maîtriser les lymphocytes T du greffon afin de limiter ou empêcher les manifestations de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) durant quelques semaines ou mois, jusqu’à l’installation d’une immunotolérance entre le patient et le greffon. Cette immunosuppression est assurée durant le conditionnement par des drogues telles que le cyclophosphamide ou la fludarabine puis par l’administration d’inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) seuls ou en association avec d’autres drogues immunosuppressives.

Cependant, ces conditionnements myéloablatifs, pour efficaces qu’ils soient, sont très toxiques et pourvoyeurs de séquelles au long cours. Leur toxicité aiguë les rend inutilisables chez les patients présentant des comorbidités. Ainsi, se sont développés à la fin des années 1990 des conditionnements d’intensité réduite voire non myéloablatifs avec une moindre toxicité tant aiguë qu’au long cours.

Dans une hémopathie maligne, l’intérêt est double : d’abord, le patient bénéficie de l’effet-dose du conditionnement myéloablatif et immunosuppresseur réalisé avant la greffe, ensuite, l’injection d’un greffon provenant d’un donneur sain permet de remplacer le système hématopoïétique malade mais aussi le système immunitaire. Il existe donc un effet immunothérapique de la greffe. Les cellules immunocompétentes du donneur, essentiellement les lymphocytes T peuvent reconnaître, du fait de la disparité d’histocompatibilité, les cellules du receveur et les détruire.

Cet effet greffon vers le receveur est double : l’effet contre les cellules constitutives du donneur est toxique, il est appelé réaction du greffon contre l’hôte (Graft Versus Host : GVH) puisqu’il détruit les cellules somatiques du receveur. Mais il existe aussi un effet bénéfique, c’est l’effet greffe contre la maladie (Graft-versus-malignancy : GVM ou Graft-versus-leukemia : GVL) qui traduit la reconnaissance et la destruction par les cellules immunocompétentes du greffon des cellules tumorales résiduelles du receveur. Dans les hémopathies non malignes, l’utilisation de conditionnement myéloablatifs est nécessaire sans lesquels la fréquence de rejets primaires ou secondaires est importante. Seules les aplasies médullaires idiopathiques ou congénitales doivent faire l’objet d’un usage quasi systématique de conditionnements d’intensité réduite.

Sources de CSH :

Un greffon permettant une allogreffe de CSH peut provenir de trois sources : moelle, sang périphérique ou sang placentaire.

Moelle osseuse : le donneur est prélevé sous anesthésie générale au niveau des crêtes iliaques postérieures et si besoin des crêtes iliaques antérieures et du sternum sans dépasser 20 ml/kg du poids du donneur. Un minimum de 3×108 cellules nucléées/kg de poids du receveur est nécessaire. La moelle est ensuite transfusée au receveur qui a reçu au préalable le conditionnement.

Cellules souches périphériques (CSP) : un greffon de CSP allogénique peut être obtenu à partir d’un prélèvement sanguin après mobilisation par facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF) administré par voie sous-cutanée au donneur à une dose de 10 µg/kg/ jour. Le recueil de CSP par cytaphérèse (1 à 3) est commencé à partir du cinquième jour d’administration de G-CSF. Le greffon ainsi constitué contient en moyenne 4 fois plus de cellules souches CD34+ et 10 fois plus de lymphocytes T qu’un greffon médullaire.

Afin d’éviter le risque d’hémolyse en cas d’incompatibilité au niveau du système ABO et/ou Rhésus entre le donneur et le receveur, une manipulation ex-vivo du greffon médullaire est effectuée conduisant à sa désérythrocytation.

Sang placentaire (ou sang de cordon) : les cellules de sang placentaire sont prélevées à la naissance et congelées. Elles sont prélevées à partir du cordon dès qu’il est clampé alors que le placenta n’est pas encore expulsé. Bien que le nombre de cellules nucléées soit plus bas dans le sang placentaire, les cellules souches hématopoïétiques du sang de cordon ont des capacités de prolifération et d’expansion plus grandes. Son utilisation est cependant limitée par le poids du receveur. Une quantité de 3×107 cellules nucléées/kg est nécessaire à la greffe, ce qui nécessite parfois l’utilisation de 2 voire 3 greffons provenant de donneurs différents.

Choix du donneur :

Il est admis actuellement que tout patient a un donneur. La plupart des allogreffes sont réalisées à partir d’un donneur familial HLA identique. Le recours aux donneurs non apparentés est en déclin en raison de l’avènement des greffes haplo-identiques avec des résultats très intéressants.

Donneur apparenté :

L’identité HLA pour les antigènes de classe I (HLA A, B) et de classe II (HLA DR) est recherchée préférentiellement par biologie moléculaire. Elle permet un meilleur appariement entre donneur et receveur.

  • Donneur géno-identique (matched related) : s’il existe dans la fratrie plusieurs frères et soeurs HLA identiques avec le patient, le donneur sera choisi en fonction de son statut CMV et des facteurs de risque de GVHD chez le receveur (sexe du donneur, groupes sanguins, nombre de grossesses chez la femme donneuse).
  • Donneur phéno-identique : plus rarement le donneur est l’un des parents notamment en cas de consanguinité. Dans ce cas, le risque de GVH et rejet est relativement important.
  • Donneur haplo-identique : avec un haplotype commun (fratrie, père ou mère, enfants, oncles), il présente l’avantage d’être quasiment disponible pour tout patient (hormis le cas d’un patient adopté sans enfant) en sachant que ce type de greffe n’est validé actuellement que pour les hémopathies malignes.

Donneur non apparenté :

Les fichiers internationaux donneurs volontaires comptent plus de 10 millions d’individus et celui des banques de sang de cordon compte plus d’un million de greffons. Cependant, les patients originaires de populations peu représentées dans ces fichiers ont peu de chance de trouver un donneur à l’exemple de la population Algérienne.

En Algérie, statistiquement plus de 70 % des patients ont un donneur géno-identique en raison de la taille relativement élevée des familles.

Transfusion du greffon :

La greffe de CSH est une simple perfusion du produit de prélèvement du donneur. Elle a lieu à un jour prédéterminé J0 faisant suite au conditionnement.

Les greffons de moelle ou CSP non congelés sont injectés après prélèvement le plus tôt possible.

Les greffons congelés sont décongelés au pied du lit du patient par immersion dans de l’eau stérile à 37° et immédiatement injectés dans la circulation sanguine du malade.

Mesures prophylactiques :

Prophylaxie anti-infectieuse :

  • Chambre stérile et flux laminaire, nécessaires dans les greffes myéloablatives.
  • Principe de nourriture stérile avec décontamination digestive.
  • Prophylaxie primaire des candidoses.
  • Prophylaxie primaire de l’aspergillose : flux laminaire. Les patients ayant déjà eu une aspergillose doivent recevoir une prophylaxie secondaire.
  • Prophylaxie anti-CMV : produits sanguins filtrés (déleucocytés).
  • Prophylaxie antiHBS : traitement antiviral pour tout patient avec anticorps antiHBc et immunoglobulines anti HBS jusqu’à 6 mois si le donneur est HBS positif et receveur négatif.
  • Prophylaxie du Pneumocystis carinii : Bactrim® pour tout patient sous corticothérapie.
  • Prophylaxie antitoxoplasme : Bactrim® jusqu’à 6 mois chez tout patient positif avec donneur négatif pour le toxoplasme.

Prophylaxie de la GVH : l’association ciclosporine méthotrexate connue classiquement est la plus utilisée. La ciclosporine est poursuivie pendant au moins 6 mois puis, en l’absence de GVH, diminuée progressivement jusqu’à l’arrêt total. Dans la greffe non myéloablative, le Cellcept remplace généralement le méthotrexate.

Le traitement transfusionnel : Les produits sanguins, culots globulaires et concentrés plaquettaires sont filtrés et irradiés afin d’éviter le risque de GVH transfusionnelle.

Complications :

Les complications immunologiques :

Rejet ou non prise de greffe (Host versus Graft : HVG) : peut être lié à un processus immunologique ou à une inhibition de l’hématopoïèse toxique ou virale. Le rejet

est dû à la persistance, après conditionnement, de lymphocytes T de l’hôte capables de s’activer et de rejeter le greffon, rapidement après le conditionnement ou même après l’installation d’un chimérisme mixte. C’est une complication rare (moins de 2%), favorisée par la disparité HLA, le conditionnement non myéloablatif, un greffon pauvre en cellules souches CD34+ et une déplétion en cellules T du greffon.

La maladie du greffon contre l’hôte (Graft-versus-Host-Di- sease : GVHD) : c’est la complication principale et limitante de la greffe de moelle allogénique. Elle est décrite chez l’animal dès les années 50 sous le nom de maladie secondaire.

La GVH aiguë : sa physiopathologie est complexe. Elle fait intervenir l’immunité cellulaire, humorale et des phénomènes inflammatoires avec de nombreuses interactions entre ces différents types de réactions. Les lymphocytes T du donneur reconnaissent sur les tissus de l’hôte une différence des antigènes majeurs ou mineurs d’histocompatibilité. Il en résulte une activité cytotoxique avec secrétions de cytokines.

Elle survient généralement entre 2 à 5 semaines après la greffe avec une fréquence de 10 à 80 %. Les trois organes cibles sont la peau, le foie et le tube digestif. La GVH aiguë et son traitement retardent la reconstitution immunitaire et augmentent le risque d’infections opportunistes.

Une classification clinique en quatre grades (grades de Glucksberg), selon le degré d’atteinte de chaque organe cible, permet d’apprécier la sévérité de la GVH. La mortalité des GVH de grade IV dépasse 80 %.

Facteurs de risque :

Les facteurs favorisant la survenue d’une GVHA sont : l’âge élevé du receveur, maladie évolutive au moment de la greffe, le donneur féminin, surtout en cas de grossesses antérieures et si le receveur est un homme, l’utilisation d’un conditionnement myéloablatif, l’infection après la greffe, la disparité HLA (plus grande incidence de la GVH dans les greffes non apparentées) et le type du greffon. La fréquence et la gravité de la GVH aiguë imposent un traitement prophylactique systématique.

La GVH chronique : La GVH chronique est souvent considérée comme une maladie auto-immune. Les lymphocytes T impliqués reconnaissent des antigènes du CMH de classe II. Ils produisent des cytokines qui peuvent stimuler la production du collagène par les fibroblastes. Elle apparaît en règle à partir du troisième mois mais parfois plus tôt. Les formes précoces voire subaiguës intermédiaires, ne sont pas exceptionnelles.

Les principaux facteurs favorisants sont : l’âge et la survenue préalable d’une GVH aiguë. D’autres facteurs augmentent le risque de survenue de GVH chronique comme la disparité HLA, le type et la durée de la prophylaxie de la GVH aiguë, le greffon à partir de CSP. La meilleure prévention de la GVH chronique est celle de la GVH aiguë. Le traitement de référence en première intention associe, durant plusieurs mois, la ciclosporine et la corticothérapie. De nouvelles thérapeutiques représentent actuellement une alternative :

mycophénolate mofetil, photochimiothérapie, anticorps monoclonaux comme le Rituximab.

Il est certain que les traitements de la GVHD aggravent l’immunosuppression induite par le conditionnement pré-greffe et aggravent donc le risque infectieux pour le patient.

Les complications infectieuses :

Durant la période d’aplasie, la neutropénie, l’altération de la barrière digestive secondaire au conditionnement sont des facteurs contribuant à la survenue d’une infection. En aplasie, la symptomatologie d’une infection est souvent pauvre du fait de l’absence de signes inflammatoires.

La fièvre est souvent le seul stigmate d’infection. Les points d’appel cliniques les plus fréquents sont les foyers pulmonaires, les infections à point de départ buccal ou pharyngé.

Le conditionnement atténué permet la réduction de l’incidence et la sévérité des infections.

Les infections bactériennes sont fréquentes, peuvent être pulmonaires, buccales, digestives. Compte tenu de l’éventail très large des germes rencontrés, l’antibiothérapie doit comporter une association synergique rapidement bactéricide.

Le risque d’infection fongique augmente avec la durée d’aplasie. Les champignons les plus souvent en cause sont les Candida et l’Aspergillus. Elles peuvent survenir également chez les patients traités pour GVH par corticothérapie.

L’infection à Aspergillus se fait habituellement par inhalation de spores. Les localisations les plus fréquentes sont pulmonaires et sinusiennes. Les signes évocateurs sont la fièvre résistante aux antibiotiques, la toux, la dyspnée et douleur thoracique. La radiographie du thorax montre un ou plusieurs infiltrats non spécifiques mais c’est surtout le scanner thoracique qui peut mettre en évidence un signe évocateur précoce : le signe du halo qui réalise un flou périlésionnel en verre dépoli situé à la périphérie d’une lésion nodulaire le plus souvent. Le signe du croissant gazeux quant à lui qui correspond à une cavitation, est plus tardif.

Les infections à CMV sont dues soit à des réactivations virales chez les patients séropositifs avant la greffe, soit à des transmissions par le greffon ou beaucoup plus rarement par les produits sanguins maintenant systématiquement déleucocytés. Le virus peut être à l’origine d’une maladie à CMV en particulier pneumopathie ou colite potentiellement mortelle en l’absence de traitement. La détection des réactivations à CMV par antigénémie ou par PCR permet un diagnostic précoce et un traitement rapide par ganciclovir ou foscarnet.

D’autres infections (varicelle, zona, hépatite B et C), favorisées par le déficit immunitaire, sont dues à des réactivations virales ou à des transmissions par le greffon.

La maladie veino-occlusive (MVO) : La maladie veino-occlusive du foie, secondaire à la toxicité des traitements radio-chimiothérapiques, débute dans les 2 à 3 premières semaines post-greffe. Il s’agit d’une obstruction primitivement non thrombotique des petites veines centro-lobulaires hépatiques. Le diagnostic repose sur l’existence, dans les premières semaines après greffe, d’une bilirubine > 20 mg/l et deux des trois critères suivants : hépatomégalie ou douleur de l’hypochondre droit, ascite ou prise de poids (>5%). Les facteurs de risque sont : élévation des transaminases avant la greffe, hépatite virale, fibrose hépatique, dose et débit de l’irradiation, dose de busulfan orale non ajustée. Son incidence moyenne est de 5 à 30% et son évolution est parfois fatale par défaillance multiviscérale. Le traitement fait appel à des mesures non spécifiques pour maintenir une pression veineuse centrale et une perfusion rénale suffisantes et au defibrotide.

De nombreuses autres complications précoces (neurologiques, syndrome de fuite capillaire, pneumopathies interstitielles) et tardives (cataracte, hypothyroïdie, infertilité, troubles de la croissance, ostéonécrose, cardiopathie, néoplasies secondaires) peuvent se voir justifiant des contrôles réguliers à vie.

Les rechutes :

La très grande majorité des rechutes surviennent sur les cellules de l’hôte, témoignant de la persistance de cellules anormales résiduelles après le conditionnement. Certains facteurs favorisent les rechutes post-greffe : greffe syngénique (à partir d’un donneur monozygote), greffe réalisée en phase avancée de la maladie, prophylaxie de la GVH comportant une déplétion T, absence de GVH. L’injection des lymphocytes du donneur (DLI) a transformé le pronostic des rechutes post-greffe. Ces lymphocytes sont recueillis par cytaphérèses chez le donneur et injectés en une seule fois ou par paliers de doses croissantes.

Indications :

Maladies non malignes :

  • Aplasies médullaires constitutionnelle (Anémie de Fanconi) ou acquises,
  • Déficits immunitaires combinés sévères,
  • Hémoglobinopathies (thalassémie, drépanocytose),
  • Déficit enzymatique portant sur le tissu hématopoïétique (maladie de Gaucher…),
  • Autres pathologies (ostéopétrose).

Maladies malignes :

  • Leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes,
  • Leucémie myéloïde chronique et néoplasies myélopro-lifératives,
  • Syndromes myélodysplasiques,
  • Lymphomes, myélomes, leucémie lymphoïde chronique,
  • Certaines tumeurs solides.

Bibliographie:

  1. Mathé G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Adoptive immunothe- rapy of acute leukemia: experimental and clinical results. Cancer Res 1965;25:1525–31.
  2. Thomas E, Storb R, Clift RA, et al. Bone-marrow transplantation (first of two parts). N Engl J Med 1975;292:832–43.
  3. Gluckman E. History of cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44:621–6.
  4. Appelbaum F. Haematopoietic cell transplantation as immunothe- rapy. Nature 2001;411:385-9.
  5. Kolb HJ. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and do- nor lymphocytes. Blood 2008;112(12):4371-83.
  6. Storb R, Gyurkocza B, Storer BE, et al. Graftversus-host disease and graft-versus-tumor effects after allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2013;31(12): 1530-1538.
  7. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G, et al. Non myeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and non mali- gnant hematologic diseases. Blood 1998; 91:756-63.
  8. Sorror M, Maris M, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplant (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment be- fore allogeneic HCT. Blood 2005;106:2912-9.
  9. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using non myeloablative conditioning and high-dose, post transplantation cyclo- phosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641-650.

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L’autogreffe

Pr M A. BEKADJA, Service d’Hématologie, EHU 1er Novembre, Oran.

Résumé : L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est un procédé thérapeutique introduit vers les années soixante dans la prise en charge des hémopathies malignes, principalement les leucémies aiguës, les lymphomes et le myélome multiple (MM). Aujourd’hui, l’autogreffe de CSH est le standard de traitement dans le MM en 1ère intention et utilisée en rattrapage dans les formes réfractaires ou en rechute des lymphomes. La procédure d’autogreffe comprend plusieurs étapes dont la mobilisation, le recueil, la conservation des CSH, le conditionnement et enfin la perfusion des CSH. À l’EHU d’Oran, la particularité de l’autogreffe consiste en la conservation des CSH à +4°C au réfrigérateur durant 1 à 7 jours. En simplifiant la procédure, l’autogreffe de CSH non congelées, peut être implantée au niveau de l’ensemble des services d’hématologie du pays. Les résultats obtenus au niveau de l’EHU 1er Novembre sont très satisfaisants et nous encouragent à maintenir et poursuivre la même procédure.

Mots-clés : Autogreffe, cellules souches, hématopoïèse, hémopathies, malignes.

Abstract : Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a therapeutic procedure introduced in the sixties in the management of malignant hemopathies, mainly acute leukemias, lymphomas and multiple myeloma (MM). Today, HSCT is the standard of treatment in MM in front line and used in salvage therapy in refractory or relapsed forms of lymphomas. The procedure for autologous transplantation involves several steps, including mobilization, apheresis of HSC, storage of HSC, intensification and infusion of HSC. At Oran EHU, the particularity of the autograft consists in the preservation of CSH at + 4 ° C in the refrigerator for 1 to 7 days. By simplifying the procedure, the autograft of non-frozen HSC can be implanted in the whole hematology services of the country. The results obtained in the EHU 1st November are very satisfactory and encourage us to maintain and continue the same procedure.

Key-words : Autologous, stem cell, hematopoiesis, hemopathy, malignancy.

Introduction :

autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un procédé thérapeutique introduit vers les années soixante dans la prise en charge des hémopathies malignes dans un premier temps(1), puis secondairement dans les tumeurs solides(2) et les affections auto immunes (3). Le principe de l’autogreffe consiste en la réinjection des cellules hématopoïétiques du patient, après un traitement préalable par une polychimiothérapie utilisant de hautes doses supra létales. Ainsi, la chimiothérapie à hautes doses va réduire au maximum la masse tumorale mais également détruire les cellules normales et donc induire une aplasie médullaire sévère et profonde. L’autogreffe va permettre aux cellules injectées de rejoindre la moelle osseuse (Homing) et entrainer une reprise de l’hématopoïèse avec une remontée du taux des leucocytes, des globules rouges et des plaquettes. L’autogreffe est donc un traitement de support permettant d’éviter l’écueil de l’aplasie médullaire profonde secondaire à la chimiothérapie à fortes doses.

Cette technique a été introduite en Algérie en 1998 à Alger au niveau du service d’Hématologie et de greffe de moelle osseuse du CPMC, et en 2009 à Oran, au niveau du service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire de l’EHU1er Novembre d’Oran. L’autogreffe a permis le traitement en rattrapage des rechutes et des formes réfractaires de certaines hémopathies malignes, comme les lymphomes non Hodgkiniens (4), le lymphome de Hodgkin (5), le myélome multiple (MM) (6), la leucémie lymphoïde chronique (7) ou les leucémies aiguës (8). En raison du risque de contamination du greffon par les cellules tumorales et des difficultés de manipulations du greffon in vitro, l’autogreffe a été abandonnée dans les leucémies aiguës ; par contre, elle est devenue le standard de traitement en première intention au cours du MM (9), dans le lymphome du manteau (10) et dans le lymphome diffus à grandes cellules B de stade avancé(11).

Modalités de l’autogreffe :

Après une chimiothérapie dite d’induction en vue d’obtenir une réponse complète ou partielle, le patient est préparé en consultation pré greffe en vue de l’autogreffe, dont le processus comprend plusieurs étapes :

1.  Étape de mobilisation des cellules souches hématopoïétiques périphériques (CSH) :

La mobilisation des CSH est réalisée à l’aide d’injections en sous cutanée, d’un facteur de croissance cellulaire (G-CSF) pendant une durée de cinq jours à raison de 10 à 15 microgrammes/kg de poids/jour(12,13,14,15).

2.  Étape de recueil des cellules souches périphériques :

Le recueil des CSH est effectué à l’aide d’une machine de cytaphérèse, permettant de prélever les cellules souches CD34+, connectée au patient au niveau d’une veine périphérique (Figure 1). Le comptage des CSH CD34+ainsi que la viabilité des CD34+sont réalisés à l’aide d’un cytomètre en flux (Figure 2).

Figure 1 : Appareil de cytaphérèse de type OPTIA (CD34+).
Figure 2 : Cytomètre en flux.

1.  Étape de conservation des cellules souches périphériques :

Deux méthodes de conservation des cellules souches périphériques existent, la première consiste en la congé- lation des CSH à -180° C dans de l’azote liquide mais nécessitant un conservateur des cellules, le DMSO (dimethyl sulfone aldehyde), associé à de l’albumine et des équipements spécifiques, nécessaires à la cryopréservation (Figure3). La deuxième méthode, beaucoup plus simple, consiste à conserver les CSH sans préparation préalable dans un réfrigérateur à +4°C pendant une durée variant de 24H à 7 jours(16-17). À l’EHU d’Oran, nous avons opté pour la seconde méthode après une étude de viabilité des CSP in vivo à +4°C et une étude observationnelle de faisabilité (18-19).

Figure 3 : Unité de Congélation de l’Unité de greffe de l’EHU 1er Novembre.

Étape d’intensification ou conditionnement :

Le conditionnement ou l’intensification représente le véritable traitement, car il porte sur l’utilisation d’une polychimiothérapie à haute dose, différente selon les indications (Tableau 1). Le conditionnement est myéloablatif avec pour objectif l’éradication des cellules tumorales (20,21, 22, 23, 24).

ProtocoleCBV (=15)EAM (n=15)BEAM n=15)
BCNU (Mg/m2)400 j-3300 j-6
Etoposide (Mg/m2)800 j-3 à j-1200 j-5 à j-2200 j-5 à j-2
Aracytine (Mg/m2)1000 x 2/12H j-5 à j-2400 j-5 à j-2
Melphalan (Mg/m2)140 J-1140 J-1
Cyclophosphamide (Mg/m2)60 J-3 à j-2
Tableau 1 : Protocoles de chimiothérapies d’intensification utilisés

1.  Étape de perfusion des cellules souches périphériques :

24 à 48h après la fin de la chimiothérapie de conditionnement – durée nécessaire pour éviter la destruction ou l’altération des CD34+ à transfuser – les CSH sont per- fusées au patient après une prémédication préalable.

Au cours de cette phase, une prévention de la mucite, complication fréquente, en particulier avec l’utilisation du melphalan à haute dose, est réalisée à l’aide de la cryothérapie.

2.  Étape de l’aplasie médullaire :

La phase d’aplasie est caractérisée par la chute du taux de l’hémoglobine, une leuco-neutropénie et une thrombopénie. Cette phase incontournable, est « gérée » par la transfusion de culots globulaires, de plaquettes et l’utilisation des antibiotiques, des antiviraux et/ou des antifongiques, soit à titre préventif, soit à titre curatif. Les CSH jouent un rôle capital dans cette phase en permettant de réduire la durée de l’aplasie.

3.  Étape de prise de greffe :

La prise de greffe est la dernière étape du processus. Elle est attestée par la remontée du taux de l’hémoglobine, celle du taux des leucocytes, en particulier, des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes. L’évaluation de l’autogreffe est réalisée habituellement environ trois mois après la sortie d’aplasie (J 100) et la prise de greffe, sur l’examen clinique, les examens biologiques et l’imagerie, confrontés à ceux du diagnostic.

Résultats de l’autogreffe :

L’autogreffe est principalement indiquée dans les lymphomes et le MM. Les résultats que nous présentons dans ce travail ont été réalisés au niveau du centre de greffe de l’EHU 1er Novembre d’Oran, qui couvre l’ensemble des besoins du pays en dehors du centre de greffe d’Alger (Tableau 2). Ces résultats ont été publiés ou présentés lors des congrès nationaux ou internationaux.

Tableau

Les résultats au cours du myélome multiple MM, montrent un âge médian à la greffe de 54 ans (27-69), un sexe ratio de 1,5. Le nombre de cytaphérèses moyen est de 1, le taux moyen de CD34+ de 3.47×106/kg (1,22-13,22). En termes de prise de greffe, aucun échec n’a été enregistré, la durée moyenne de remontée du taux de PNN est de 10 jours et celle des plaquettes de 13 jours. Le nombre moyen de culots de globules rouges transfusés (CGR) est de 1,5 et celui des concentrés plaquettaires d’aphérèse (CPA) de 2. La mucite de grade 3-4 a été observée chez 28% des patients n’ayant pas reçu de cryothérapie préventive versus 13% chez ceux l’ayant reçue (p=0.04). À J 100, le taux de décès lié à la procédure (TRM) est de 3%. Avec une durée médiane de suivi de 37 mois (Mai 2009- Décembre 2015), la probabilité de survie globale à 5,5 ans est de 59% et la durée médiane de survie sans progression (SSP) est de 35 mois. (25,26, 27). Au cours des lymphomes de Hodgkin (LH), 82 autogreffes ont été réalisées. L’âge moyen des patients au diagnostic est de 27 ans, avec un sexe ratio de 1,05. Le nombre de cytaphérèses moyen est de 2, le taux moyen de CD34+recueilli est de 3,73×106/kg. Après conservation à +4°C, entre 4 et 7 jours, le taux moyen de viabilité des CD34+ est de 82% (73%-89%). Aucun échec de prise de greffe n’a été enregistré, la durée moyenne de remontée du taux de PNN est de 11,5 jours et celle des plaquettes de 13 jours. La durée moyenne d’aplasie est de 12 jours (8-23 jours). Le nombre moyen de CGR transfusés est de 3 unités et celui des CPA de 2 unités. Le taux de TRM est de 4%. Avec une durée médiane de suivi de 26 mois (2009-2014), la probabilité de survie globale à 36 mois est de 75%. (28).

Concernant les lymphomes non hodgkiniens (LNH), 32 autogreffes ont été réalisées au 31/12/2016, avec un âge médian des patients de 30,5 ans et un sexe ration de 0,66. Le nombre de cytaphérèses moyen est de 2, le taux moyen de CD34+, de 4,12×106/kg. Aucun échec de prise de greffe n’a été également observé. La durée moyenne de remontée du taux de PNN est de 15,5 jours et celle des plaquettes de 15 jours. Le nombre moyen de CGR transfusés est de 3 unités et celui des CPA de 3 unités. La TRM est de 6%. À la date du 31/12/2015, la probabilité de survie globale à 27 mois est de 68% (29).

Commentaires :

La mise en place de la technique d’autogreffe en hématologie à l’EHU 1er Novembre, a été validée à deux niveaux. Le premier, est celui de l’utilisation des CSH non congelées, par les études de viabilité effectuées au niveau du laboratoire du service et dont les résultats positifs, contrôlés et validés nous ont permis leurs utilisations in vivo chez le patient. Le deuxième niveau de validation a été basé sur les résultats de la sortie d’aplasie, la prise de greffe et le taux de décès lié à la procédure (TRM), autrement dit, sur l’étude de la sécurité, de la faisabilité et de l’efficacité de la procédure chez le patient. Ainsi, depuis son introduction en thérapeutique en hématologie, l’autogreffe a permis d’apporter une valeur sur ajoutée en matière de réponse et d’allongement de la survie au cours des hémopathies malignes, aussi bien, au cours du MM, avec des durées de SG et de SSP significativement supérieures à celles obtenues sans autogreffe chez les patients âgés de moins de 65 ans (30), qu’au cours des lymphomes (31). Malheureusement, le nombre insuffisant de lits d’autogreffe et le nombre très important des patients éligibles à l’autogreffe aussi bien en première intention (MM) qu’au cours des rattrapages des lymphomes, ne permettent pas de satisfaire tous les besoins exprimés, créant ainsi un grave problème d’éthique et d’équité d’accès aux soins des patients à travers le territoire national.

Conclusion :

La technique d’autogreffe de CSH implantée au niveau de l’EHU 1er Novembre d’Oran, a permis de répondre aux objectifs de soins de niveau tertiaire et aux projets de l’Établissement et du Service d’Hématologie et de Thérapie Cellulaire. Par ailleurs, l’utilisation de cellules souches non cryopréservées à l’EHU 1er Novembre d’Oran, est devenue de pratique courante, vu qu’en termes de faisabilité, de sécurité et d’efficacité, nos résultats sont très satisfaisants et permettent de ce fait l’extension de cette procédure dans le pays, au niveau des différents centres d’Hématologie ne pouvant pas pratiquer la congélation.

Références :

  1. W. McFarland, NB. Granville, W. Dameshek. Autologous bone marrow infusion as an adjunct in therapy of malignant disease. Blood. 1959; 14 (5):503-521.
  2. L. Boudin, C. Chabannon, P. Sfumato, R. Sabatier, F. Bertucci,
  3. C. Tarpin et al. Impact of Her2 and BRCA1/2 status in high-dose chemotherapy and autologous stem cells transplantation in the treat- ment of breast cancer: The Institut Paoli Calmettes’ experience. Bull Cancer. 2017 Apr;104(4):332-343.
  4. D. Farge, L. Terriou, M. Badoglio, A. Cras, P. Desreumaux, S. Hadj-Khelifa, Z et al. SFGM-TC. Autologous stem cell transplanta- tion for autoimmune diseases : recommendations from the SFGM- TC. Pathol Biol (Paris). 2014 Aug; 62(4):204-8.
  5. G. Visani, P. Picardi, P. Tosi, R. Gonella, F. Loscocco, T. Ricciardi et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Aggressive Lympho- mas. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4.
  6. AM. Carella. Role of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4.
  7. 6/ M. Martino, RM. Lemoli, C. Girmenia, L. Castagna, B. Bruno, F. Cavallo, M. Offidani, et al. Italian consensus conference for the out- patient autologous stem cell transplantation management in multiple myeloma. Bone Marrow Transplantation (2016) 51, 1032–1040.
  8. MA. Kharfan-Dabaja, A. Kumar, M. Behera, B. Djulbegovic. Sys- tematic review of high dose chemotherapy and autologous haemato- poietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia : what is the published evidence ?.Br J Haematol. 2007 Oct;139(2):234-42.
  9. A. Nagler, M. Labopin, NC. Gorin, F. Ferrara, MA. Sanz, D. Wu. Intravenous busulfan for autologous stem cell transplantation in adult patients with acute myeloid leukemia: a survey of 952 patients on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica, 2014, 99 : 1380-1386.Hnnnn| 201499(
  10. L. Kumar, N. Iqbal, A. Mookerjee, RK. Verma, OD. Sharma, A. Batra, et al. Complete response after autologous stem cell transplant in multiple myeloma. Cancer Med. 2014 Aug;3(4):939-46.
  11. S. Guibert, A. Jaccard, M. Bernard, P. Turlure, D. Bordessoule,
  12. T. Lamy. Rituximab and DHAP followed by intensive therapy with autologous stem-cell transplantation as first-line therapy for mantle cell lymphoma. Haematologica 2006; 91:425-426.
  13. H. Kaneko, Y. Tsutsumi, T. Fujino, S. Kuwahara, M. Ohshiro,
  14. T. Iwai. Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission. Hematology Reports 2015; 7:5812.
  15. S. Talhi, S. Osmani, M. Brahimi, N. Yafour, R.A. Bouhass, A. Arabi, MA. Bekadja.
  16. The use of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) (Filgras- tim) alone in the mobilization of stem cell in the autologous stem cell transplantation. Transfus Apher Sci. 2013 Aug; 49(1): 97-9.
  17. N. Yafour, M. Brahimi, S. Osmani, A. Arabi, R.A. Bouhass, MA. Bekadja. Biosimilar G-CSF (filgrastim) is effective for peripheral blood stem cell mobilization and non-cryopreserved autologous transplantation.Transfus Clin Biol. 2013 Dec;20(5-6):502-504.
  18. S. Soufi, M. Brahimi, S. Talhi, K. Amani, H. Ouldjeriouat, S. Bouchama, L. Charef, MA. Mazari, B. Entasoltan, N. Yafour, A. Krim, R.A. Bouhass, A. Arabi, MA. Bekadja. A comparison of efficacy following two different doses of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) alone for mobilization of peripheral blood stem cells in 221 multiple myeloma patients. Blood 2016 128:5732.
  19. MA. Bekadja, R.A. Bouhass, S. Osmani, M. Brahimi, S. Talhi, N. Yafour, A. Arabi. Plerixafor in the treatment of progenitor cell mobi- lization failure: First experience in Algeria. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015 Jun;8(2): 93-4.
  20. L. Wannesson, T. Panzarella, J. Mikhael, et al. Feasibility and safety of auto transplants with non cryopreserved marrow or peri- pheral blood stem cells: A systematic review. (2007) Ann Oncol 18(4): 623-632.
  21. M. Mabed, S. Shamaa. High-dose chemotherapy plus non-cryo- preserved autologous peripheral blood stem cell transplantation res- cue for patients with refractory or relapsed Hodgkin disease. (2006) Biology of Blood and Marrow Transplantation 12(9): 942-948.
  22. Brahimi M, Osmani S, Yafour N, Bekadja S, Bekadja MA. Via- bilité et fonctionnalité des greffons de cellules souches périphériques non cryopréservées à une température de + 4°C.(2011) Revue Algé- rienne d’Hématologie 5: 46-48.
  23. M. Brahimi, MA. Bekadja. Autologous stem cell transplant with non-cryopreserved grafts. J Hematol Thromb Dis 2013.
  24. MA. Bekadja, M. Brahimi, S. Osmani, A. Arabi, B. Entasoltan et al. Intensification thérapeutique selon le protocole CBV suivie d’auto- greffe de cellules souches hématopoïétiques non cryopreservées au cours des lymphomes Hodgkiniens : Résultats préliminaires. Revue Algérienne d’Hématologie, Sept 2011, N°5, 50-53.
  25. MA. Bekadja, S. Osmani, S. Talhi, N. Yafour, M. Brahimi, RA. Bouhass et al. Safety and efficacy of EAM regimen followed by auto- logous peripheral blood stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma adults. Haematologica 2012 Vol 97, e-Supplement 1, June 14-17, 2012, 836.
  26. MA. Bekadja. EAM as a new conditioning regimen for lympho- ma patients Undergoing autologous progenitor cell transplantation. J. Blood Lymp, 2014, 43.
  27. S. Chantepie, E. Tchernonog, F. Peyrade, MV. Larcher, M. Diouf MA. Bekadja et al. Bendamustine-based (BeEAM) conditio- ning before autologous stem cell transplantation: Result of a French
  28. multicenter study of 386 patients from LYSA Centers. Blood 2016 128:3450.
  29. K. Amani, S. Talhi, S. Osmani, M. Brahimi, S. Bouchama, L. Charef, H. Ouldjeriouet, B. Entasoltan, MA. Mazari, N.Yafour, A. Krim, A. Arabi, R.A. Bouhass, MA. Bekadja.
  30. Étude de la toxicité et de la tolérance du protocole Be-EAM dans les lymphomes non Hodgkiniens à grandes cellules B : expérience de l’EHU 1er Novembre d’Oran. XIIIème Congrès Maghrébin d’Hé- matologie, 26-28 mai 2016, Alger, Algérie.
  31. MA. Bekadja, M. Brahimi, S. Osmani, A. Arabi, R. Bouhass, N. Yafour, B. Entasoltan, W. Rasheed, F. Attaf. A simplified method for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematol Oncol Stem Cell Ther.2012;5(1):49-53.
  32. MA. Bekadja, S.Talhi, H. Ouldjeriouat, S. Osmani, M. Brahimi,R.A. Bouhass, N. Yafour, A. Arabi. Non-cryopreserved hematopoietic stem cell transplantation in Multiple Myeloma. A Single center expe- rience in Oran (Algeria). Blood 2015 126:1990.
  33. S. Talhi, S. Osmani, M. Brahimi, K. Amani, H. Ouldjeriouat,S. Bouchama, L. Charef, MA. Mazari, B. Entasoltan, N. Yafour, A. Krim, R.A. Bouhass, A.Arabi, MA. Bekadja. Bortezomib-based regi- mens as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma: A single center experience from Oran (Algeria). Blood 2016 128:5121.
  34. MA. Bekadja, S. Osmani, S. talhi, M. Brahimi, N. Yafour, A. Arabi et al. L’autogreffe de cellules souches périphériques (CSP) non cryopréservées dans les lymphomes de Hodgkin (LH). Expérience de l’EHU1erNovembred’Oran.Revue Algérienne d’Hématologie, 2015, n°10-11, 40-45.
  35. S. Talhi, K. Amani, M. Brahimi, S. Osmani, S. Bouchama, MA. Mazari, H. Ouldjeriouat ; N. Yafour, A. Krim, R.A. Bouhass,A. Arabi, MA. Bekadja. Apport de l’autogreffe de CSH au cours des lymphomes diffus à grandes cellules de phénotype B (LDGCB): Expérience de l’EHU 1er Novembre d’Oran. XIIIème Congrès Maghrébin d’Hématologie, 26-28 mai 2016, Alger, Algérie.
  36. MA. Bekadja1, S. Talhi1, H. Ouldjeriouat1, N. Mesli2, F. Ben- dahman2, D. Saidi3, R. Mrabet3, H. Touhami3, Z. Zouaoui4, A. Mestari4, A. Bachiri5, S. Abderrahmani5, T. Yachkour5, N. Mehal- hal6, M. Talbi7. Évaluation de la prise en charge du myélome multiple (MM) du sujet jeune à l’ère des nouvelles molécules : étude multicentrique Ouest. Congrès Maghrébin Mai, 2017, Marrakech (communication orale personnelle).
  37. MA. Bekadja, R.A. Bouhass. Non-Cryopreserved Peripheral Stem Cell (PSC) Autograft for Multiple Myeloma and Lymphoma in Developing Countries. (2015) Int J Hematol and Therap | vol (1):1-6.

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Syndromes MyéloDysplasiques (SMD) Critères de diagnostic, classification, stratégie de prise en charge

Pr Z. KACI, Pr N. BOUDJERRA, Service d’Hématologie, CHU Béni Messous, Alger

Résumé : Le SMD est une maladie clonale avec transformation des cellules souches hématopoïétiques et prolifération, différentiation et apoptose anormales. Le SMD affecte le plus souvent les sujets âgés. Dans 90% des cas, les symptômes sont liés à une anémie au premier plan, cela explique la terminologie d’anémie réfractaire.

Le diagnostic est cytologique évoqué sur le frottis sanguin et confirmé par le myélogramme. Il existe deux classifications : FAB et OMS.

L’International MDS Workshop (IPSS) définit 4 groupes de risque : Risque faible, Intermédiaire 1, Intermédiaire 2 et Risque élevé.

L’évolution peut se faire dans 30 % des cas vers une leucémie aiguë. Le traitement comporte des soins de support, une chimiothérapie et une allogreffe de moelle osseuse.

Les décisions thérapeutiques sont basées sur l’âge, l’état général et les comorbidités du patient ainsi que sur l’échelle des risques (IPSS).

Mots-clés : Myélodysplasie, cellules souches hématopoïétiques, insuffisance médullaire qualitative.

Abstract : The Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal disease with transformation of hematopoietic stem cells and proliferation, differentiation and apoptosis abnormal.

SMD affects most of the time the old subjects. In 90 % of the cases, the symptoms are bound to an anaemia in the foreground, it explains the terminology of refractory anaemia.

The diagnosis is cytological evoked on the blood smear and confirmed by Smear of bone marrow. There are two classifications FAB and WHO.

The international MDS Workshop (IPSS) defines 4 groups of risks: low risk, Intermediary 1, Intermediary 2 and high risk.

The evolution towards acute leukeamia is noted in 30 % of the cases. The treatment is symptomatic and specific. The therapeutic decisions are based on the age, the general state and the comorbidity of the patient as well as on the scale of the risks (IPSS).

Key-words : Myelodysplastic syndrome, hematopoietic stem cells

Introduction :

Les syndromes myélodysplasiques sont des anomalies qualitatives et quantitatives du fonctionnement médullaire, se traduisant par des degrés divers d’hématopoïèse inefficace avec probabilité variable d’évolution en leucémie aiguë. Il s’agit de désordres clonaux. Ils sont caractérisés par l’existence d’anémie, de neutropénie, de thrombopénie, isolées ou diversement associées, contrastant avec une moelle normo ou hyper cellulaire.

Épidémiologie :

Ces affections touchent principalement le sujet âgé avec une augmentation de fréquence après 65 ans et un âge moyen de 60 à 75 ans. Le sexe ratio est de 1. L’incidence est de 3–5 cas pour 100 000 habitants. Elle est de 20 cas/100 000 chez les patients de plus de 70 ans.

Syndromes myélodysplasiques primaires :

Les anomalies génétiques et épigénétiques semblent

Anomalies moléculaires

TypeFréquence (%)
Anomalies chromosomiques
Fréquentes :
anomalies numériques ou structurelles : monosomie 7, 5q−, 7q−, 20q− ; trisomie 8, 14, ou 19 ; anomalies complexes, perte du chromosome X
Non fréquentes : translocations « typiques de la LAM » : t(6;9), t(8;21), inv(16) ou t(9;22) ; translocations t(1;3), t(5;12).
40
 
 
 
 
10
 
Anomalies génétiques
Activation des oncogènes
(N-ras, moins fréquemment K-ras, H-ras).
Mutations p53
10-15
 
5-10
Anomalies épigénétiques
Hyperméthylation/ inactivation (par ex., p15)
Surexpression de bc12
40-70
 
30

Syndromes myélodysplasiques secondaires :

  • Après une chimiothérapie (en particulier par agents alkylants).
  • Rayonnements ionisants (radiothérapie, exposition aux radiations).
  • Benzène et autres solvants organiques.
  • Insecticides

Signes cliniques :

Les signes sont ceux d’une insuffisance médullaire. Dans 90% des cas, les symptômes sont liés à une anémie au premier plan, cela explique la terminologie d’anémie réfractaire. Les manifestations infectieuses ou hémorragiques sont souvent plus tardives. L’examen clinique est pauvre.

Signes biologiques :

On retrouve des anomalies quantitatives et qualitatives des éléments sanguins et médullaires.

Moelle osseuse                            Sang
Lignée érythropoïèse :
Dysérythropoïèse :

Mégaloblastose – de maturation nucléocytoplasmique-
Fragmentation nucléaire – Multinucléarité – Cytoplasme irrégulier, Hyperplasie érythrocytaire

Sidéroblastose : Coloration de Perls : Type 1 (1à 5 granules) -Type 2 (5 à
10 granules) -Type 3 (en couronne)

Microscope électronique : fer augmenté dans les mitochondries.
 
Anémie arégénérative normochrome macrocytaire.

Aniso-poïkilocytose, ponctuation basophile
Lignée granulocytaire : Dysgranulopoïèse

Anomalies de maturation de la lignée granuleuse (dégranulation des myélocytes et métamyélocytes, promyélocytes anormaux, excès de blastes et myéloblates).
Neutropénie

Polynucléaires dégranulés, un noyau segmenté (anomalie de Pelger acquise).
Lignée plaquettaire : Dysmégacaryocyto- poïèse

 
Petits mégacaryocytes basophiles à noyau non lobulé (micromégacaryocytes)

Grands mégacaryocytes multinucléés
Thrombopénie.

Plaquettes géantes ou dégranulées.

Anomalies fonctionnelles (agrégation)

La biopsie ostéomédullaire n’a pas d’utilité diagnostique.

Classification des SMD :

Classification FAB (French-American-British Cooperative Group, 1982) :

ARAnémie réfractaire
ARSCAnémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne
AREBAnémie réfractaire avec excès de blastes
AREB-TAREB en transformation (en leucémie aiguë)
LMMCLeucémie chronique myélomonocytaire

Classification selon l’OMS (2001) :

AR/ AR-SCAnémie réfractaire (avec/sans sidéroblastes en couronne)
CRDM/ CRDM-SCCytopénie réfractaire avec dysplasie multi-lignée (avec/sans sidéroblastes en couronne)
AREB-1Anémie réfractaire avec excès de blastes (5–9 %)
AREB-2Anémie réfractaire avec excès de blastes (10–19 %)
5q–                  Syndrome 5q−
InclasséeSyndrome myélodysplasique, non classé.
–  Maladies myélodysplasiques/ myéloprolifératives

Diagnostic :

Le diagnostic est cytologique évoqué sur le frottis sanguin et confirmé par le myélogramme.

Facteurs pronostiques :

Pourcentage de blastes médullaires :

  • Un taux supérieur à 10 % constitue un mauvais pronostic.

Anomalies chromosomiques :

  • Mauvais pronostic : caryotype complexe, monosomie 7/7q−
  • Bon pronostic : caryotype normal ; 5q−/20q−/−Y en tant qu’anomalie isolée.

Niveau de cytopénie :

  • Mauvais pronostic : hémoglobine < 10 g/dl, plaquettes < 100 000/μl, neutrophiles < 1800/μl.

Taux de LDH augmenté : mauvais pronostic

Pronostic des syndromes myélodysplasiques (selon la classification FAB)

Type               Risque de transformation (%)Temps de survie (moyenne)(mois)
AR1037
ARSC550
AREB2510
AREB T 505
LMMC2022

Score de risque d’après l’International MDS Workshop IPSS (système international de score pronostique) :

Facteurs pronostiqueScoreScoreScoreScoreScore
00,5 1,0   1,5     2,0
Pourcentage de blastes< 5%5 – 10% 11-20%21 –30%
CaryotypeBonIntermédiaireMauvais
Lignées cellulaires atteintes0 – 1 2 – 3

Blastes donnés en pourcentage de la population des cellules de la moelle osseuse

Bon : caryotype normal, −Y, 5q−, 20q−.

Mauvais : caryotype complexe, anomalies du chromosome 7.

Intermédiaire : toutes autres anomalies.

Nombre de lignées cellulaires atteintes (granulo-/ erythro-/thrombopoïèse)

Score de risque d’après l’International MDS Workshop (IPSS) : groupes de risque

Groupe de risque  Score globalRisque de transformation maligne (années)Médiane de survie (mois)
Risque faible0>1865
Intermé- diaire 1 (int1)0,5 – 1,0840
Inter- médiaire 2(int2)1,5 – 2,0314
Risque élevé>2,50,55

Causes de décès les plus communes :

  • Infections, hémorragies.
  • Complications après transformation en leucémie aiguë myéloblastique.

Principe de traitement :

  1. Les décisions thérapeutiques sont basées sur l’âge, l’état général et les comorbidités du patient, ainsi que sur l’échelle des risques (IPSS).
  2. Un traitement à visée curative est possible chez les patients de moins de 60 ans, il s’agit d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
  3. Les patients âgés de 60-70 ans et plus sont généralement traités en intention palliative, par des traitements symptomatiques et des soins de support.
  4. Transformation en leucémie aiguë : traitement par polychimiothérapie comme pour une leucémie de novo chez les jeunes patients, suivi d’une allogreffe de moelle.

Soins de support :

  • Transfusion de globules rouges, transfusion de plaquettes, chez les patients symptomatiques.
  • Traitement des complications infectieuses (antibiotiques, antifongiques).
  • Traitement de l’hémosidérose secondaire par des ferrioxamine mesylate, déferasirox ou déferiprone.
  • L’administration de facteurs de croissance (EPO, G-CSF) n’influence pas le temps de survie, leur utilisation palliative améliore la qualité de vie du patient.

Traitement des SMD à faible risque :

  • Inhibiteurs de l’ADN-methyltransferase (decitabine, 5-azacytidine).
  • Thalidomide, lenalidomide (traitement par lenalidomide, particulièrement dans le syndrome 5q–).
  • Traitement immunosuppresseur : cyclosporine, globuline antithymocytaire (ATG), globuline antilymphocytaire (SAL), particulièrement en cas de SMD hypoplasique.
  • Traitement expérimental : induction de la différentiation par acide rétinoïque ou inhibiteurs de l’histone deacétylase (acide tout trans-retinoïque, phenylbutarate, acide valproïque, SAHA/vorinostat, depsipeptide).

Traitement des SMD à risque élevé :

  • Inhibiteurs de l’ADN méthyltransferase (decitabine, 5-azacytidine). 50% de rémission avec l’administration de decitabine (réponse précoce sur la lignée plaquettaire), dans 30% des cas, réponse sur les 3 lignées et rémission cytogénétique.
  • Allogreffe avec conditionnement myéloablatif ou conditionnement d’intensité réduite (dépendant de la disponibilité de donneurs compatibles, de l’état général et de l’âge du patient).
  • Traitement expérimental : induction de différentiation par acide rétinoïque ou inhibiteurs de l’histone deacétylase (acide tout trans-retinoïque, phenylbutarate, acide valproïque, depsipeptide).

Diagramme thérapeutique des syndromes myélodysplasiques :

Conclusion :

On sépare les différents SMD en deux groupes de pronostic et de traitement différents : les SMD de faible risque et les SMD de haut risque. Une prise en charge précoce permet de mieux apprécier les risques d’évolution et d’adopter la meilleure attitude thérapeutique. L’objectif principal des traitements est de prolonger la survie en allongeant le délai entre le traitement reçu et la progression de la maladie. Les thérapeutiques actuelles ont permis d’atteindre cet objectif de manière statistiquement significative. De plus, quel que soit le traitement spécifique mis en place, les traitements symptomatiques et les transfusions gardent une place majeure.

Références :

  1. Aul C, Giagounidis A, Germing U et al. A. Evaluating the pro- gnosis of patients with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2002; 81:485–97
  2. Bowen D, Culligan D, Jowitt S et al. Guidelines for the diagno- sis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Hematol 2003; 120:187–200
  3. Corey SJ, Minden MD, Barber DL et al. MDS: the complexity of stem-cell diseases. Nat Rev Cancer 2007; 7:118–29
  4. Golshayan AR, Jin T, Maciejewski J et al. Efficacy of growth factors compared to other therapies for low risk MDS. Br J Hae- matol 2007,137:125–32
  5. Howe RB, Porwit-MacDonald A, Wanat R et al. The WHO classification of MDS does make a difference. Blood 2004; 103:3265–70
  6. Ardiman JW, et al. The 2008 revision of the World Health Orga- nization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leu- kemia: Rationale and important changes. Blood. 2009; 114:937.
  7. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evo- lution in MDS. J Clin Oncol 2007; 25:3503–10
  8. Olney HJ, LeBeau MM. Evaluation of recurring cytogenetic ab- normalities in the treatment of MDS. Leukemia Res 2007;31:427– 34
  9. Valent P, Horny HP, Bennet JM et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of MDS: Consensus statements and report from a working conference.Leukemia Res 2012; 31:727–36
  10. Norbert. G, Ulrich G. Advanced workshop on myelodysplastic syndrome. March2015

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La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

Dr Zohra OUCHENANE, Dr Sihem KEBAILI, Pr Noureddine Sidi MANSOUR. Service d’Hématologie, CHU Constantine

Résumé : La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne clonale affectant les cellules souches hématopoïétiques, caractérisée par une anomalie chromosomique acquise : la translocation t(9,22) (q34,q11), définissant le chromosome Philadelphie ; le gène de fusion BCR–ABL présente alors une activité tyrosine kinase anormale, de ce fait la LMC constitue un modèle physiopathologique unique, et avec les progrès accomplis ces dernières années dans le domaine de la biologie moléculaire, son traitement a connu un bouleversement par l’introduction d’inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiques de BCR-ABL, tels l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib et dernièrement le Ponatinib.

Mots-clés : LMC, Philadelphie, BCR-ABL, antityrosines kinases

Abstract : Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal hematopoiesis malignancy affecting hematopoietic stem cells, characterized by an acquired chromosomal abnormality translocation t(9,22) (q 34,q11) defining the Philadelphia chromosome ; the BCR-ABL fusion gene has a abnormal tyrosine kinase activity, thus the CML constitutes a unique physiopathological model, the progress made in the last years in the field of molecular biology, his treatment has been disrupted by the introduction of tyrosine kinase inhibitors specific BCR-ABL, such as imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib and lately Ponatinib.

Key-words : CML, Philadelphia, BCR-ABL, tyrosine kinase inhibitors.

Abréviations : BCR=breakpoint cluster region ; ABL=Abelson ; ARNm=ARN messager ; STAT=signal transducer and activator of transcription ; PI3k=phosphatidyiinositol3-kinase ; JAK=januskinase.

Introduction – Définition :

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif des cellules souches hématopoïétiques, appartenant au groupe des syndromes myéloprolifératifs. Cette maladie clonale est caractérisée par la présence d’un chromosome anormal, le chromosome Philadelphie (Ph). Il s’agit dans sa forme classique d’une translocation entre le chromosome 9 et le chromosome 22 t(9;22) (q34;q11), mettant en continuité les gènes BCR et ABL, ceci a pour conséquence la production d’un ARN de fusion et d’une protéine chimérique BCR-ABL tyrosine kinase anormale [1].

Historique : des dates sont importantes dans la LMC :

  • Décrite pour la première fois en 1945 par Bennett en Ecosse et Virchow en Allemagne.
  • Mise en évidence en 1960 par Peter Nowell et David Hungerford d’un chromosome 22 anormalement raccourcis portant le nom de la ville d’origine (Philadelphia)
  • En 1973, Rowley montre l’existence d’un échange de fragments entre les chromosomes 9 et 22 : il s’agit de la translocation respectivement en q34 et q11 : t(9,22) (q34, q11).
  • Durant les années 1980, la biologie moléculaire a montré que les points de cassure se situent au niveau des gènes ABL (oncogène Abelson) du chromosome 9 et BCR (Break point cluster région) du chromosome 22.
  • Dans les années 1990, George Daley et ces collaborateurs démontrent que le gène anormal BCR-ABL est responsable de la LMC et dont la protéine générée est à l’origine de son potentiel oncogénique [2].

Épidémiologie :

La LMC est peu fréquente. Elle représente approximativement 7 à 15% des leucémies de l’adulte selon les séries publiées. L’incidence varie en fonction des pays, en Algérie, l’incidence est plus faible mais croissante, elle passe de 0,19/100.000 habitants en 1994 à 0,44/100.000 habitants en 2009 et à 0,53/ 100.000 habitants en 2016. La prévalence en 2017 est de 1669 cas. La LMC est une

pathologie qui survient surtout entre 30 et 40 ans, mais peut se voir à tout âge, y compris chez l’enfant [3]. En Algérie, l’âge moyen au diagnostic est de 44 ans. Cette maladie touche préférentiellement les hommes avec un sex-ratio H/F de 1,12 [3].

L’étiologie de la LMC semble inconnue. Il a été rapporté quelques observations de LMC familiale mais aucun facteur génétique n’a pu être identifié. Il existe des facteurs favorisants tels que les radiations ionisantes, l’exposition prolongée au benzène ou à certaines thérapies anticancéreuses.

Physiopathologie :

Réarrangement chromosomique de la LMC

Chromosome Philadelphie :

Le chromosome Philadelphie est présent dans la quasi-totalité des LMC et dans environ 25% des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte. Il résulte d’une translocation réciproque équilibrée entre les bras longs des chromosomes 9 et 22.

La translocation t(9 ;22) (13)

Gènes impliqués dans la LMC :

Gène ABL et sa protéine :

Structure : Chez l’homme, ce gène est localisé au niveau du chromosome 9(q34), son extrémité 5’ étant orientée vers le centromère. Il comporte 11 exons dont 2 alternatifs (1a et 1b) séparés par un intron de 200 Kb où se situe la plupart des cassures observées dans la LMC.

La protéine ABL qui en dérive contenant l’exon 1a (majoritaire), a une localisation nucléaire prédominante et celle contenant l’exon 1b, a une localisation membranaire. C’est une protéine appartenant à la famille des tyrosines kinases (TK), de 1454 kDa et qui possède des domaines d’homologie SH (Srchomology). Ces domaines d’homologie sont le site catalytique responsable de la phosphorylation des résidus tyrosines.

Le gène BCR et sa protéine :

Structure : Le gène BCR se positionne sur le bras long du chromosome 22. Il s’étend sur 135 kb et comprend 23 exons, il est transcrit en ARNm qui code pour une protéine cytoplasmique de 160 kb d’expression ubiquitaire.

Le réarrangement BCR-ABL : la translocation t(9,22) entraine un réarrangement des gènes situés au voisinage des points de cassure et la constitution sur le chromosome 22 d’un gène de fusion hybride comportant la partie 5’ (N-terminale) du gène BCR et la partie 3′ (C-terminale) du gène ABL. La fusion se fait entre l’exon b2 ou b3 de BCR et l’exon a2 d’ABL. Ce gène BCR-ABL est transcrit en ARN messager de 8,5 kb, lequel est traduit en une protéine hybride BCR-ABL. Les points de cassure sur ABL sont très variables, et peuvent se situer en trois endroits :

M-BCR (major BCR) : La coupure se produit préférentiellement entre les exons b2 et b3 ou b3 et b4 et permet la formation des produits de fusion b2a2 et b3a2. Les ARNm produits codent pour une protéine de 210 kDa, observée au cours de la LMC.

m-BCR (minor BCR) : Le point de cassure se situe entre les exons e1 et e2. L’ARNm qui en résulte code pour une protéine chimérique de 190 kDa, retrouvée dans

les leucémies aigues lymphoblastiques Ph+, les syndromes myélodysplasiques et exceptionnellement la LMC.

u-BCR (micro break point) : Le point de cassure se situe entre les exons 10 et 20 du gène BCR (transcrit dérivé e19a2). L’ARNm code pour une protéine de 230 kDa, observée dans la leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles (4).

Oncogenèse induite par BCR-ABL : la dérégulation de l’activité tyrosine kinase interfère avec les signaux cellulaires normaux impliqués dans le processus de prolifération, d’adhésion cellulaire, de différenciation et d’apoptose, en phosphorylant différents complexes protéiques. Les principales voies de signalisation affectées sont les voies RAS, JAK/STAT, PI3K [5]. Les conséquences induites par cette protéine chimériques sont [6] :

  • Inhibition de l’apoptose
  • Inhibition de l’adhésion des progéniteurs LMC au stroma
  • Dégradation des protéines de régulation par le protéasome
  • Modification de la régulation par les cytokines
  • Instabilité génique

Étude clinique LMC en phase chronique :

Circonstances de découverte : Le début est insidieux et les signes menant à la découverte de la maladie sont peu caractéristiques :

La découverte fortuite à l’occasion d’un examen systématique est retrouvée dans 40% des cas, la sensation de pesanteur ou de douleur au niveau de l’hypocondre gauche en rapport avec une splénomégalie est retrouvée dans 50% des cas, une altération de l’état général avec asthénie, amaigrissement, anorexie, fébricule et sueurs nocturnes, ou bien à l’occasion d’une complication inaugurale telle un priapisme, une crise de goutte, une lithiase urinaire.

Examen clinique : la splénomégalie (SPM)) est le signe majeur retrouvé dans 50 à 70% des cas, elle est ferme, indolore, mobile avec la respiration. Sa surface est lisse et le bord antérieur est crénelé. Sa longueur se mesure sur la ligne médio-claviculaire en cm de débord sous costal (débord splénique ou DS). Une hépatomégalie (HPM) modérée peut s’observer dans 10 à 40% des cas.

Biologie :

Bilan hématologique :

  • Hémogramme : l’étude de l’hémogramme et l’analyse du frottis sanguin (FS) suffisent pour évoquer la maladie.
  • Une  hyperleucocytose  franche  comprise  entre 20.10^9 leucocytes/l et 500.10^9 leucocytes/l ; faite d’une polynucléose neutrophile vraie (30% à 40%), d’une éosinophilie (5% à 10%), et d’une basophilie (3 à 10%).
  • Une myélémie > 20% (métamyélocytes, myélocytes, promyélocytes et rares myéloblastes <5%). Il n’y a pas d’hiatus de maturation.
  • Une anémie très modérée, normocytaire normochrome peu régénérative, peut se voir.
  • Une thrombocytose avec un taux plaquettaire entre 500 et 800.10^9 thrombocytes/l, parfois supérieur à 1000.10^9/l. La thrombopénie est rare en phase chronique.
  • Myélogramme : le frottis médullaire est très riche avec augmentation de la densité cellulaire prédominant sur la lignée granulocytaire (80 à 90%). Le médullogramme est inutile pour le diagnostic, mais il reste indispensable car il permet de définir le pourcentage des blastes et de déterminer ainsi la phase de la maladie et également la réalisation du caryotype.
  • Biopsie ostéo-médullaire (BOM) : on constate une moelle très riche avec raréfaction ou disparition des adipocytes, une hyperplasie mégacaryocytaire avec une fibrose modérée au début pouvant s’aggraver au cours de l’évolution.

Techniques d’identification de la translocation t(9,22) : Le diagnostic de la LMC repose sur la mise en évidence du chromosome Philadelphie (Ph) ou de son équivalent moléculaire le transcrit BCR-ABL.

  • Cytogénétique conventionnelle (caryotype) : c’est l’examen de référence pour mettre en évidence le chromosome Ph présent dans 95% des cas. Il est retrouvé dans les précurseurs granuleux, les mégacaryocytes, les érythroblastes, les monocytes ainsi que dans les lymphocytes T et B médullaires. Il permet également La recherche des variants du Ph, et les autres anomalies chromosomiques additionnelles (ACA) qui sont retrouvées dans 5 à 10% des cas au diagnostic [7,24].
  • FISH (Hybridation In Situ en Fluorescence) : recommandée en cas d’absence du chromosome Ph au caryotype conventionnel, ou de chromosome Ph masqué et en cas d’échec du caryotype médullaire (pas de mitoses).[8]

Biologie moléculaire : PCR (Polymérase Chain Réaction) :

Dans la LMC, elle permet de mettre en évidence l’équivalent moléculaire du chromosome Philadelphie : le transcrit BCR- ABL à partir des cellules médullaires ou plus facilement sur un prélèvement sanguin, deux techniques sont utilisées : la RT- PCR (Reverse Transcriptase Polymérase Chain Réaction) classique qualitative et la RQ- PCR (quan- titative) ou RT- PCR en temps réel qui permet de quantifier la maladie résiduelle[9].

Autres examens complémentaires : Acide urique, LDH, Histaminémie, thrombopathie, Score PAL, taux de vitamine B12.

Évolution :

L’évolution naturelle de la LMC passe par 3 phases, la phase chronique, la phase accélérée et enfin la phase blastique. En absence de traitement, l’évolution est inéluctablement mortelle.

La phase chronique sus-décrite, dure en moyenne 3 à 4 ans.

La phase accélérée correspond à la transition entre la phase chronique et la phase blastique. Sa durée est de 12 à 18 mois. Chez certains patients, cette phase passe inaperçue ou est inexistante [10].

La phase blastique c’est la dernière phase de la LMC dont l’espérance moyenne de vie est de 3 à 6 mois. La transformation aiguë s’effectue en transformation myéloïde chez 70% des patients et en transformation lymphoïde chez les autres [11]. On constate de nombreuses anomalies chromosomiques portant sur le nombre des chromosomes, décrites dans environ 80% des cas.

Pronostic :

Pour une meilleure évaluation du pronostic et afin de choisir le traitement le mieux adapté aux patients, il a été instauré un certain nombre de grilles d’évaluation qui permettent d’établir des scores pronostiques ou index pronostiques très fiables. Il s’agit du :

Score de Sokal : Quatre paramètres sont utilisés : L’âge, la taille de la rate en centimètres du rebord costal, le taux des plaquettes et le pourcentage des blastes circulants. Cet indice permet de séparer trois groupes (faible, intermédiaire, élevé) dont la médiane de survie est significativement différente [12].

Score d’EUTOS : Il s’agit d’un facteur prédictif de la RCyC à 18 mois. Il tient compte de deux paramètres, le débord splénique (DS) et le pourcentage des PN basophiles. Le calcul se fait selon la formule suivante : (DS x 4) + (% PNB x 7). Les patients sont classés en 2 groupes, haut risque (score >87) et bas risque (score= 87).

Score d’Hasford : Ce score est calculé à partir de données suivantes :

Age, taille de la rate en cm, pourcentage des blastes circulants, pourcentage d’éosinophiles et basophiles circulants ainsi que le taux des plaquettes [13].

Score de Gratwohl : Qui permet d’estimer la survie à 5 ans des patients qui sont proposés pour une allogreffe de moelle osseuse. Il dépend de l’âge, du stade de la LMC, de l’intervalle entre la greffe et le diagnostic, du sexe du receveur et du type de donneur. Sept cotes ont été ainsi établies de 0 à 6, sachant que 0 représente le pronostic le plus favorable [14].

Diagnostic différentiel :

  • Myélémies réactionnelles
  • Splénomégalie myéloïde (SM)
  • Thrombocytémie essentielle
  • Leucémie myélomonocytaire chronique
  • Leucémie à polynucléaires neutrophiles : Le chromosome Ph et le transcrit BCR-ABL sont absents.
  • Leucémie myéloïde chronique atypique (a-LMC): les critères diagnostiques selon l’OMS sont: Hyperleucocytose persistante, myélémie >10%, basophilie < 20% et monocytose < 1.109/L, blastose médullaire < 20%,signes de dysplasie affectant plusieurs lignées, absence de gènes de fusion BCR-ABL.
  • LAL à chromosome Ph : Elle constitue le diagnostic différentiel possible d’une LMC en phase de transformation aiguë [15].

Traitement :

Mesures d’urgence : On recommande une hospitalisation en cas d’hyperleucocytose symptomatique, pour faire une cytoréduction, mettre un hypo-uricémiant ou instaurer une hyperhydratation alcaline. Il peut exister des indications de cytaphérèse thérapeutique en cas de leucostase ou de priapisme.

Chimiothérapie conventionnelle : Hydroxy-urée : Le traitement cytoréducteur par l’Hydroxy-urée garde toute sa place en cas d’hyperleucocytose symptomatique et/ou de thrombocytose >100.109/L avant de

débuter un traitement spécifique de la maladie[16]. Interféron : Les IFN-α 2a et 2b recombinants, utilisés aujourd’hui dans le traitement de la LMC en phase chronique chez les patients qui ne pouvaient pas bénéficier d’une greffe mais les ITK sont désormais le traitement de première intention et l’IFN est quelquefois associé à l’imatinib en cas de résistance [17]. Greffe de moelle osseuse : Aujourd’hui, la greffe de cellules souches allogéniques est le seul traitement éradicateur de la LMC quel que soit le stade de la maladie. Grace au conditionnement et à l’effet greffon versus leucémie, elle permet l’élimination des cellules leucémiques et la reconstitution d’une hématopoïèse normale [18]. Cependant, malgré les progrès qui permettent de réduire la toxicité et la mortalité liées à la greffe (immunosuppresseurs, anti infectieux, conditionnements moins agressifs, nouvelles sources de CSH), elle s’accompagne toujours d’un taux de mortalité non négligeable qui limite son indication. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) :

Objectifs thérapeutiques et définition des critères de réponse aux traitements par les ITK :

Trois niveaux de réponses sont observés au cours du traitement de la LMC selon les recommandations de l’ELN (European Leukemia Net) [19] :

  • La réponse hématologique complète (RHC) : rate non palpable, taux de GB < 10.109/l, absence de myélémie, basophilie sanguine < 5% et taux de plaquettes < 450.000.109/l.
  • La réponse cytogénétique (RCy) : RCy complète : 0% de cellules médullaires Ph positives, RCy partielle : 1 à 35%, RCy majeure < 35%, RCy mineure : 36% à 65 %, RCy minime : 66% à 95 %, Absence de réponse > 95 %.
  • La réponse moléculaire : dite majeure (RMM) quand il y a réduction d’au moins 3 log du taux de BCR par rapport aux valeurs initiales, BCR-ABL/ ABL < 0,1% par RQ-PCR, la réponse est complète (RMC) si le transcrit BCR-ABL est indétectable.

Recommandations de l’ELN : Depuis le début du traitement par les antityrosines kinases, le groupe ELN n’a cessé de stratifier des recommandations quant à l’évaluation de la réponse sous ces différentes formes (hématologique, cytogénétique et moléculaire) et la recherche de signes annonciateurs de la progression de la maladie (tableau).

Recommandations de l’ELN 2013[20].

6 moisRMM : BCR -ABL<1% et/ou Ph+ 0%BCR-ABL : 1-10% et/ ou Ph+ : 1 -35%BCR- ABL>10% et/ou Ph+> 35%
12 moisBCR-ABL ≤ 0,1%BCR-ABL > 0,1-1%BCR-ABL>1%
Après et à tout momentBCR-ABL ≤ 0,1%ACA/Ph- (-7 ou 7q-)Perte RHCPerte RCyCPerte RMM*MutationsACA/Ph+
TempsRéponse OptimaleAlerteEchec
Diagnos- ticN/ASokal élevé ACA / Ph+N/A
3 moisRHC BCR-ABL ≤10% et/ou Ph+ ≤ 36%BCR-ABL >10% et/ou Ph+ : 36-95%Pas RHC et/ou Ph+>95%

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) :

Mésylate d’imatinib (GLIVEC) : son mécanisme d’action repose sur la neutralisation de l’activité tyrosine kinase de la protéine BCR-ABL par inhibition compétitive de l’ATP au niveau du site catalytique. Il en résulte une inhibition de l’autophosphorylation, une inhibition de la prolifération et l’induction de l’apoptose. La posologie varie selon la phase de la maladie, phase chronique 400 mg/j, phase d’accélération 600 mg/ j, 600 à 800 mg/j pendant la phase blastique [21].

Résistance primaire et secondaire à l’imatinib : Résistances secondaires : sont définies par des critères cliniques, cytogénétiques et moléculaires. Elles sont observées chez des patients ayant déjà obtenu une réponse à l’imatinib et leur fréquence augmente avec l’évolution de la maladie.

Résistances primaires : rares, correspondent à une maladie réfractaire d’emblée et aux critères d’échec définis dans le tableau des recommandations de l’ELN.

Mécanismes de résistance : Le mécanisme de résistance est bien souvent lié à une mutation biologique du gène BCR-ABL, dans le cas contraire, la cause est pharmacologique.

–  Les mécanismes BCR-ABL dépendants sont :

  • La mutation du domaine BCR-ABL kinase : Elle représente 50 à 90% de la résistance secondaire. Plus de 50 mutations BCR-ABL ont été détectées chez des patients résistants. Elles intéressent toutes les régions de l’ABL kinase. Néanmoins 4 régions ont été mises en avant et qui sont : la boucle P, la thréonine 315, la méthionine 351 et la boucle A.
  • Amplification ou la surexpression de BCR- ABL : qui est observé dans 10% des cas.

–   Les mécanismes BCR-ABL indépendants :

sont d’origine pharmacologique et sont :

  • Une augmentation du transport de l’imatinib qui dé- pend du gène MDR1, si celui-ci est muté ou amplifié, les protéines exprimées ABC1 et BCRP, responsables de l’efflux d’imatinib, vont voir leur activité augmenter et donc diminuer la concentration d’imatinib. Il y a également diminution de l’influx d’imatinib dans les cellules par inhibition de la pompe hOCT1,
  • Un taux d’imatinib plasmatique insuffisant par inobservance ou interaction médicamenteuse (mécanisme extracellulaire), ce qui souligne l’intérêt du dosage de l’imatinib,
  • Une activation d’autres voies de signalisation indépendantes de BCR-ABL (SRC kinases, Ras),
  • Une instabilité génomique avec une évolution clonale de la maladie constamment associée à l’apparition d’anomalies cytogénétiques additionnelles.

Inhibiteurs de 2ème génération :

Dasatinib (SPRYCEL) : c’est un inhibiteur puissant, 300 fois l’activité in vitro de l’imatinib, de BCR-ABL et la voie Src. Il est actif sur la plupart des mutations de la protéine BCR-ABL, sauf la T315I. Il est indiqué dans la LMC en phase chronique, accélérée ou blastique, en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib. La posologie recommandée est de 100 mg/ j en phase chronique, elle est de 140 mg/j dans les phases accélérée ou blastique.

Nilotinib (TASIGNA) : c’est un puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase ayant une forte affinité pour le site ATP de la kinase. Il est 25 fois plus puissant in vitro que l’imatinib. Il est indiqué dans la LMC en phase chronique et accélérée, chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib [23]. Indiqué à la dose de 400 mg x 2/j à 12h d’intervalle.

Bosutinib : c’est un inhibiteur des Src kinases et de BCR-ABL. Il est 200 fois plus puissant que l’imatinib in vitro, mais inactif sur la T315I [22].

Inhibiteurs de 3ème génération : Ponatinib : La mutation T315I est retrouvée chez 4% à 19% des patients résistants à l’imatinib [23]. Le Ponatinib représente l’espoir de ces patients.

Conclusion :

Actuellement, le traitement de la LMC est de mieux en mieux codifié, les recommandations récentes de l’European Leukemia Net (ELN) permettent maintenant de mieux positionner la greffe de cellules souches et d’envisager la place des inhibiteurs de deuxième génération. La surveillance moléculaire et l’interprétation des résultats permettent d’ajuster avec précision les doses d’inhibiteurs.

Références bibliographiques :

  1. Flandrin G. La nouvelle classification OMS des hémopathies malignes. Hématologie 2001;7: 136-41.
  2. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 1960 ; 132 : 1497.
  3. Djouadi-Lahlou K. Etude épidémiologique nationale de la leu- cémie myéloïde chronique : travail coopératif et multicentrique sur une période de 16 ans. A propos de 1927 cas (1994-2009)
  4. Abdennebi-Mansour N. Le traitement de la leucémie myéloïde chronique en première phase chronique par l’imatinib chez les pa- tients n’ayant pas de donneur HLA compatible. Thèse de doctorat en sciences médicales ; Alger ; Novembre 2010.
  5. Herlet S. Les inhibiteurs de tyrosine kinase dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique chez l’adulte, du Glivec aux traitements de deuxième génération, conséquence de la sortie de la réserve hospitalière pour le pharmacien d’officine. Thèse de docto- rat en sciences médicales ; Nancy; mars 2010.
  6. Arkesteijn G-I-A, Martens A-C-M, Hagenbeek A. Bivariate flow ka- ryotyping in human Philadelphia-positive chronic myelocytic leukemia. Blood 1998;72: 282-286.
  7. Fabarius A, et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML study IV. Blood 2011;26: 6760- 68.
  8. Amare PS, Baisane C, et al. FISH: a highly efficient of mole- cular diagnosis and prediction for disease course in patients with myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet2001;131: 125-134.
  9. GabertJ, Beillard E, Vander Velden VH et al. Standardization and quality control studies of real time quantitative reverse trans- criptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease in leukemia. A Europe Against Cancer Program. Leukemia;2003;17: 2318- 2357.
  10. James W- Vardiman, Nang lee Harris and Richard D-Brun- ning. The world health organisation (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100: 2292- 2303.
  11. Calabretta B, Perrotti D. The biology of CML-blast crisis. Blood 2004 ; 103 : 4010-4022.
  12. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discremina- tion in good risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63: 789- 99.
  13. Hasford J, Pfirman M, Helmann R, et al. A new pronostic score for survival of patients with CML treated with interferon alfa. J. Nat. Ins 1998;90: 850-8.
  14. Gratwohl A, Herman J, Goldman JM et al. Risk assessment for patients with CML working party of the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Lancet 1998 ; 352 : 1087-92.
  15. Benakli M, Hamladji RM, Ahmed-Nacer R. leucémie myé- loïde chronique. Nouvelle revue médicale 2010 ;8 :46-56.
  16. Hehlmann R, Berger V, Pfirrmann M et al. Randomised comparaison of interferon alpha and hydroy-urea, wiyh hydroxy urea monotherapy by the combination of interferon alpha and hydroxyl-urea. Leukemia 2003;17:1529-37.
  17. Talpaz M, Kantarjian HM, Mc Credie KB, Trujillo JM, Kea- ting JM, Gutterman JU. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha in CML. N. Eng. J. Med 1986;314: 1065-1069.
  18. Goldman JM, Gale RP, Fefer A. Bone marrow transplantation for CML in chronic phase. Ann Intern Med; 1988 :806-814.
  19. Baccarani M, Cortes J, Niederwieser D, Saglio G, Apperly J, Cervantes F, Deninger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowits M, Hugues T, Kantarjian H, Larson R, Rachid J, Simons- son B, Silveira RT, Gldman J, Helmann R. Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. Journ of clini oncolo 2009 ; 35 : 6041-51. : Baccarani ELN 2009
  20. Baccarani M et al, Blood 2013 Aug 22 ;122(8) : 872-84.
  21. Goldman JM, et al. Chronic myeloid leukemia- advances in biology and new approaches to treatment. N Eng J Med 2003;349: 1451-64.
  22. Brummendorf TH, Cervantes F, Kim D. Bosutinib is safe and active in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2008;26: 372.
  23. Cortes JE, et al. Phase I study of Ponatinib, best response to therapy CP-CML. Blood 2011; (11892): abstract 602.24 :

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